EA001680B1 - Производные бензопирана, обладающие антагонистическим действием в отношении лейкотриена - Google Patents

Производные бензопирана, обладающие антагонистическим действием в отношении лейкотриена Download PDF

Info

Publication number
EA001680B1
EA001680B1 EA199800738A EA199800738A EA001680B1 EA 001680 B1 EA001680 B1 EA 001680B1 EA 199800738 A EA199800738 A EA 199800738A EA 199800738 A EA199800738 A EA 199800738A EA 001680 B1 EA001680 B1 EA 001680B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzopyran
oxo
compound
phenyl
tetrazolyl
Prior art date
Application number
EA199800738A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800738A1 (ru
Inventor
Хермано Карганико
Давид Маулеон Касельяс
Хайме Паскуаль Авельяна
Мария Луиса Гарсия Перес
Альберт Паломер Бенет
Original Assignee
Лабораториос Менарини С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториос Менарини С.А. filed Critical Лабораториос Менарини С.А.
Publication of EA199800738A1 publication Critical patent/EA199800738A1/ru
Publication of EA001680B1 publication Critical patent/EA001680B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным бензопирана формулы (I), где А является атомом кислорода или серы или метиленовой группой; В и С являются: а) когда В является сконденсированным с бензолом гетероциклом (а), где U является атомом О, S или NR, где Rявляется водородом или (С-С)алкилом, причем Rможет быть замещен заместителем, содержащим А, когда указанный заместитель связан с положением 1 сконденсированного с бензолом гетероцикла, Z-Y являются двумя углеродными атомами, связанными двойной или простой связью, и Т является простой связью, метиленовой или карбонильной группой, С может быть -CONR-, -CSNR-, -SONR-, -CHO-, -CH=CH- группой; б) когда В является фенильной группой (б), С может быть -SONR-, -СНО-, -СН=СН- группой; D является 5-тетразолилом или -COORгруппой, где Rявляется водородом, (С-С)алкильной или фенилалкильной группой; и m и n являются целыми числами от 0 до 4. Указанные соединения проявляют лейкотриен-антагонистическую активность и являются полезными в качестве противовоспалительных и антиаллергических лекарственных средств, а также полезны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным бензопирана, их фармацевтически приемлемым солям и сольватам и фармацевтическим композициям, их содержащим, обладающим антагонистической активностью в отношении лейкотриена. Настоящее изобретение также относится к способу получения новых производных бензопирана, а также к их терапевтическому применению.
Технологические предпосылки
Хорошо известно, что большинство эйкозаноидов, простагландинов, лейкотриенов и родственных соединений происходят от жирной кислоты, имеющей 20 углеродов и 4 ненасыщенные связи, называемой арахидоновой кислотой (АК), которая существенно этерифицирует гидроксил во 2-м положении глицерина фосфолипидов, содержащихся в клеточных мембранах. АК высвобождается из содержащего ее фосфолипида под действием липазы, фосфолипазы А2 (РЬА2) («СВС НаибЬоок ок Еюокаио1бк аиб Ве1а1еб Ыр1бк», уо1. II, Еб. А.Ь.^Шк, СВ8 Ргекк 1ис., Б1опба (1989)). Будучи высвобожденной, АК метаболизируется у млекопитающих главным образом двумя различными метаболическими путями или ферментными системами. При помощи циклооксигеназы из нее получаются простагландины и тромбоксаны, наиболее значимые из них - РСЕ2 и ТхА2, которые непосредственно вовлечены в воспаление (Н1ддк е1 а1. Аииа1к ок С1ш1са1 Векеагсй, 16, 287 (1984)). При помощи липоксигеназы из нее получаются лейкотриены, наиболее значимый из них -ЬТВ4, и пептид-лейкотриены ЬТС4, ЬТЭ4 и ЬТЕ4. Все они также вовлечены в воспалительные реакции, проявляя хемотаксические активности, стимулируя секрецию лизосомных ферментов и играя важную роль в реакциях гиперчувствительности немедленного типа (Вайеу аиб Сакеу, Аии. Вер. Меб. Сйеш., 17, 203 (1982)). Лейкотриен ЬТВ4 является сильным хемотаксическим агентом, который способствует инфильтрации лейкоцитов и их последующей дегрануляции. (8а1шои е1 а1., Ргод. Эгид Век., 37,9 (1991)). Было с очевидностью показано, что ЬТС4 и ЬТП4 оказывают сильное сужающее действие на бронхи человека (БаЫеи е1 а1., №11иге. 288, 484 (1980)), вызывая обструкцию дыхательных путей путем воспаления и выработки слизи (Магот е1 а1., Ат. Веу. Векр. Όίκ., 126, 449 (1982)), являясь таким образом вовлеченными в патогенез бронхиальной астмы, хронического бронхита, аллергического ринита и так далее. Пептидлейкотриены также приводят к экстравазации крови, вызываемой увеличением сосудистой проницаемости (Сатр е1 а1., Вг. I. Рйагтасок, 80, 497 (1883)) и вовлечены в некоторые воспалительные заболевания, такие как атопическая экзема и псориаз. С другой стороны, наблюдали ряд эффектов, оказываемых пептид-лейкотриенами на сердечно-сосудистую систему человека; они главным образом вовлечены в патогенез ишемической кардиопатии. Эта связь была подтверждена тем фактом, что коронарные артерии могут продуцировать эти медиаторы (РютеШ е1 а1., I. Сйи. Век., 33, 521А (1085)). Эти эффекты, вместе с сильными сокращениями, наблюдаемыми в сердечной ткани и вызываемыми ЬТС4 и ЬТО4, дали возможность предположить, что эти медиаторы могут способствовать другим сердечно-сосудистым нарушениям, таким как коронарный спазм, сердечная анафилаксия, церебральный отек и эндотоксический шок.
Из вышесказанного следует, что регулирование биологической активности лейкотриенов с помощью соединений, которые ингибируют их высвобождение или антагонизируют их действие, представляет собой новый рациональный подход к предотвращению, элиминации или улучшению различных аллергических, анафилактических, воспалительных и тромботических состояний, в которые вовлечены такие медиаторы.
В литературе были описаны некоторые соединения, которые могут рассматриваться как структурно родственные соединениям по настоящему изобретению и, кроме того, оказывающие ингибирующее действие на лейкотриены. Известны (Тоба М. е1 а1., ЕР 173, 516) N-[4оксо-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8ил]-4-(4-фенилбутокси)бензамид и его производные как сильные антагонисты лейкотриенов. Все эти производные имеют в своей структуре амидную или тиоамидную группу в качестве моста между липофильной группировкой и углеродным циклом, содержащим кислотную группировку. Таким образом, соединения, описанные в настоящем изобретении, помимо других функциональных групп в качестве мостов между другими липофильными и полярными группировками, могут с таким же успехом иметь амиды, в любом случае такие производные не включены в общую формулу патента Тоба е1 а1. С другой стороны, производные по настоящему изобретению обладают преимуществом, заключающемся в очень высокой пероральной биологической доступности благодаря их метаболической и/или химической стабильности.
С другой стороны, известны (Ниаид Б. С. е1 а1., И8 4977162 и И8 5082849) 4-оксо-7-[[3-(2хинолинилметокси)фенил]метилокси]-2-(1Н-5тетразолил)-4Н-1-бензопиран и его производные как сильные антагонисты лейкотриенов. Все названные соединения являются производными хинолина, содержащими простые эфиры, тиоэфиры, сульфоксиды, сульфоны, амиды, кетоны, винилены и амины в качестве мостов между гетероциклом хромана или его эквивалентом с кислотной функцией и хинолинсодержащей липофильной группировкой. Таким образом, такие соединения отличаются от соединений по настоящему изобретению тем, что содержат в их общей формуле хинолин, причем этот гетероцикл никогда не присутствует в общей формуле и формуле изобретения настоящего изобретения.
Однако получение соединений с высокой антагонистической активностью в отношении лейкотриенов и хорошей биодоступностью при пероральном введении все еще остается нерешенной до настоящего времени проблемой в ряду антагонистов. В настоящем изобретении предложены серии новых соединений, которые оказывают вышеупомянутое антагонистическое действие, показывают хорошую адсорбцию при пероральном введении и применимы в терапии.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предложены новые производные бензопирана общей формулы I
о
I где
- А является атомом кислорода или серы или метиленовой группой;
- В может быть:
а) сконденсированным с бензолом гетероциклом
8 где
- и является атомом кислорода или серы или ΝΚ5 группой, где Я5 является водородом или (С1 -С4)алкилом, причем Я5 группа является возможно замещенной заместителем, содержащим А, когда указанный заместитель связан с 1м положением сконденсированного с бензолом гетероцикла;
- Ζ и Υ представляют собой два атома углерода, связанных вместе простой или двойной связью;
- Т является простой связью, метиленовой группой или карбонильной группой;
и где:
- заместитель, содержащий А, связан с любым одним из возможных 1-, 2-, 3- или 4-го положений сконденсированного с бензолом гетероцикла;
- заместитель, содержащий С, связан с 6-м или 7-м положением сконденсированного с бензолом гетероцикла;
б) фенильной группой П6
где заместитель, содержащий С, связан с фенильной группой по 3-, 4- или 5-му положению;
- С является бирадикалом, который представляет собой:
а) когда В является сконденсированным с бензолом гетероциклом, то -СΟNЯ7-, -С8ЯЯ7-, -8О2ЯЯ\ -СН2О-, -СН=СН- группу, где Я7 является водородом или метилом;
б) когда В является фенильной группой, то -8О2ЯЯ7-, -СН2О-, -СН=СН- группу, где Я7 является водородом или метилом;
- Ό является 5-тетразолилом или -СООЯ8 группой, где Я8 представляет собой водород, (С1-С4)алкильную или фенилалкильную группу из менее чем 10 атомов углерода;
- Я1, Я2, Я3, Я4 и Я6 являются независимо водородом, галогеном, (С1-С4) алкилом, -ОСН3 или -ОН;
-т и η являются целыми числами от 0 до 4.
В настоящем изобретении также предложен способ получения новых производных бензопирана, а также их терапевтическое примене ние.
Настоящее изобретение также относится к сольватам и фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I и, в частности, к солям, представленным формулой 1а,
1а где М' является катионом щелочного металла (например Να', К+), или он представляет собой половинное количество катиона щелочноземельного метала (например 1/2 Са2+, 1/2 Мд24), или катион, полученный из соли амина или аммония (например этаноламмония, диэтаноламмония, триэтаноламмония, трис(гидроксиметил)метиламмония).
Соединения формулы I могут иметь в своей структуре один или более чем один асимметричный углерод. Настоящее изобретение включает в себя все возможные стереоизомеры, так же как и их смеси.
Предпочтительными соединениями являются те, в которых Я1 и Я2 являются водородом, фтором или хлором, и Ό является 5-тетразолилом или СООЯ8 группой, где Я8 является водородом, метилом, этилом или бензилом.
Предпочтительными соединениями также являются те, в которых В является сконденсированным с бензолом гетероциклом, а С является -СО-ЯЯ7- или -СН=СН- группой.
Дополнительными предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы I, в которых В является фенильной группой, и С является -СН=СН-, -СН2О- или -8О2ЯЯ7- группой.
Наиболее предпочтительными являются соединения формулы I, где Я3 является водородом или метилом, С является -СО-ЯЯ7- или -СН=СН- группой, т и η являются целыми чис лами от 1 до 2, В является сконденсированным с бензолом гетероциклом, где Υ-Ζ представляет собой два атома углерода, связанных двойной связью, Т является простой связью или карбонильной группой, и и является ΝΚ5 группой, где К5 является водородом или метилом или может быть замещен заместителем, содержащим А, и где заместитель, содержащий С, связан с 6-м положением сконденсированного с бензолом гетероцикла, и заместитель, содержащий А, связан с 1- или 2- положением сконденсированного с бензолом гетероцикла.
Наиболее предпочтительными также являются соединения формулы I, где К3 является водородом, К4 является водородом, фтором, хлором, метилом или метоксидом, С является -ΟΘΝΚ7- или -СН=СН- группой, т и η являются целыми числами от 1 до 2, В является сконденсированным с бензолом гетероциклом, где Υ-Ζ представляет собой два атома углерода, связанных простой или двойной связью, Т является простой связью или метиленовой группой, и и является атомом кислорода, и где заместитель, содержащий С, связан с 6- положением сконденсированного с бензолом гетероцикла, и заместитель, содержащий А, связан со 2- положением сконденсированного с бензолом гетероцикла согласно вышеприведенной нумерации.
Наиболее предпочтительными также являются соединения общей формулы I, где С является -СН=СН-, -СН2О- или -8Θ2ΝΚ7- группой, η является 0, т является целым числом от 3 до 5, и В представляет собой фенильную группу, в которой заместители, содержащие А и С, связаны с фенильной группой в соответственном относительном пара положении.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются следующие:
8-[2-(бензило ксиметил)хроман-6 -карбо ксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота
Ы-[4-оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил]-2-(бензилоксиметил)хроман-6карбоксамид;
8-[2-(3-фенилпропил)хроман-6-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота;
Ы-[4-оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил] -2-(3 -фенилпропил)хроман-6карбоксамид;
8-[2-(бензилоксиметил)бензофуран-5карбоксамидо] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновая кислота;
8-(2-бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамидо)-4-оксо -4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
Ы-[4-оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил]-2-бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамид;
8-[2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
Ы-[4-оксо-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1 -бензопиран-8 -ил]-2-(3-фенилпропил) -2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид;
8-(2-бензилтиометил-2,3 -дигидробензо фуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновая кислота;
Ы-[4-оксо-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1 бензопиран-8-ил] -2-(4' -фторбензило ксиметил) 2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид;
8-[7-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-6-фтор-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[4-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[6-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
Ы-[4-оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил] -1 -(4-фенилбутил)-3 -метилиндол5-карбоксамид;
8-[[4-(4-фенилбутокси)фенил]метилокси]4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[[4-(4-фенилбутокси)фенил]сульфониламино]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбуто кси) фенил] этен-1 ил] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этен-1ил]-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси)фенил]этен-1 -ил]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[(Е)-2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси)фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) -4Н1-бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)-2-фторфенил] этен-1-ил]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[(Е)-2-[2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3дигидробензофуран-5-ил]этен-1-ил]-4-оксо-4Н1-бензопиран-2-карбоновая кислота;
8-[(Е)-2-[2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3дигидробензофуран-5-ил]этен-1-ил]-4-оксо-2-(51 Н-тетразолил)-4Н-1 -бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-(4-хлорфенил)бутокси]фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) -4Н1-бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-(4-метилфенил)бутокси]фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) -4Н1-бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-(4-метоксифенил)бутокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) 4Н-1 -бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-[4-(изо-пропил)фенил)бутокси]фенил]-этен-1-ил]-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1 -бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-[4-(трет-бутил)фенил)бутокси] фенил] -этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5- 1Н-тетразолил)-4Н-1 -бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-(4-хлорфенил)пропилокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) 4Н-1-бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-(4-фторфенил)пропилокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) 4Н-1-бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-(4-метилфенил)пропилокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) 4Н-1-бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-(4-метоксифенил)пропилокси]фенил]этен-1-ил]-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1 -бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-[4-(изо-пропил)фенил]пропилокси] фенил] -этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5- 1Нтетразолил)-4Н-1-бензопиран;
8-[(Е)-2-[4-[4-[4-(трет-бутил)фенил]пропилокси] фенил] -этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5- 1Нтетразолил)-4Н-1-бензопиран;
а также эфиры карбоновых кислот, описанные в примерах.
Согласно настоящему изобретению, соединения общей формулы I получают посредством одного из следующих способов:
а) когда в общей формуле I Ό является -СООК8, исходное соединение общей формулы
II,
Н3С
II где К1, К2, А, В, С, т и η имеют вышеупомянутые значения, подвергают взаимодействию с имеющимся в продаже соединением III, о о о II II 5 н9о-с—с-он9
III где К9 является остатком К8 с исключением водорода, в присутствии алкоксида металла, такого как метоксид или этоксид натрия, в подходящем органическом растворителе, таком как сопряженный спирт соответствующего основания, этиловый эфир, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре, варьирующей от 50° до 85°С, в течение периода времени между 3 и 18 ч. Полученное в результате соединение IV
о о подвергают обработке концентрированной или разбавленной соляной кислотой в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, тетрагидрофуран или их смеси, при температуре, варьирующей от 25°С до температуры флегмообразования растворителя, в течение времени от 1 до 24 ч, с получением соединения V,
которое соответствует I, где Ό является -СООК8 или, когда Ό является -СООН в формуле I, превращают в I, удаляя группу К9 щелочным гидролизом путем обработки подходящим основанием, таким как гидроксид лития, натрия или калия, в водном растворе в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол или тетрагидрофуран, при температуре, варьирующей между 0°С и температурой флегмообразования растворителя, в течение промежутка времени от 30 мин до 18 ч.
б) когда в общей формуле I Ό является 5тетразолильной группой, исходное соединение
где К1, К2, А, В, С, т и η имеют вышеупомянутые значения, подвергают взаимодействию с азидом натрия в присутствии слабой кислоты, такой как хлорид аммония или гидрохлорид пиридиния, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между 25°С и температурой флегмообразования растворителя, в течение промежутка времени от 1 до 24 часов, таким образом получая соедине
тетразолильной группой.
в) в другом способе получения соединения общей формулы I, где С является -СО-ΝΒ7-, исходное соединение VIII В —(СНг)т—а—(СН2)П—в—соон
VIII
IV где К1, А, В, т и η имеют вышеупомянутые значения, подвергают взаимодействию с соединением IX о
IX где К2 и К7 имеют вышеупомянутые значения, и Е может быть эквивалентно группе Ό в I или, когда Ό в формуле I является СООН, тогда Е содержит подходящую карбокси-защищающую группу, например метиловый, этиловый или бензиловый эфир. Реакцию между VIII и IX проводят, предварительно получая кислый хлорид или соединение VIII путем реакции взаимодействия с избытком оксалилхлорида при температуре, варьирующей между 50 и 80°С, в течение промежутка времени от 30 мин до 1,5 ч, и впоследствии подвергая его взаимодействию с соединением IX в присутствии основания, такого как триэтиламин, 4-диметиламинопиридин или пиридин, в подходящем апротонном растворителе, таком как хлороформ, метиленхлорид или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре, варьирующей между 0° и 40°С, в течение промежутка времени от 3 до 24 ч. Полученное в результате соединение формулы X,
Е
X которое соответствует I, где С является -ΟΟΝΚ7, или превращается в I, где С является -ΟΟΝΚ7-, путем удаления любых СООН защищающих групп, присутствующих в Е, так, когда Е является, например, метиловым или этиловым эфиром, она может быть удалена путем щелочного гидролиза, как описано выше для получения I, где О=СООН, начиная с V.
г) В способе получения соединения общей формулы I, где С является -СН2О-, исходное соединение формулы XI,
(СНг)т—А—(СНг)п—В—СНг—X
XI где К1, А, В, т и η имеют вышеупомянутые значения, и Х является атомом хлора или брома либо группой алкил- или арилсульфоната, подвергают взаимодействию с соединением XII, о
он
XII где К2 и Е имеют вышеупомянутые значения, в присутствии основания, такого как гидроксид, алкоксид или карбонат металла, в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол или Ν,Ν-диметилформамид при температуре, варьирующей между 25° и 80°С, в течение периода времени от 5 до 48 ч. Полученное в результате
которое соответствует I, где С является -СН2О-, или превращается в I, где С является -СН2О-, путем удаления любых СООН - защищающих групп, присутствующих в Е, так, когда Е является, например, метиловым или этиловым эфиром, она может быть удалена путем щелочного гидролиза, как описано выше для получения I, где О=СООН. начиная с V.
д) В способе получения соединения общей формулы I, где С является -8Ο2NК7-, и А является кислородом или серой, исходное соединение XIV
где К2, К7, В, Е и η имеют вышеупомянутые значения, и А является атомом кислорода или серы, подвергают взаимодействию с соединением XV
XV где К1, X и т имеют вышеупомянутые значения. Реакцию между XIV и XV проводят, предварительно получая соль XIV путем реакции взаимодействия с основанием, подходящим для рка спирта или тиола, таким как гидрид, алкоксид, гидроксид или карбонат металла, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре, варьирующей между 25 и 80°С, в течение промежутка времени от 2 до 18 ч. Полученное в результате соединение XVI
Е
XVI которое соответствует I, где С является -ί5Ο2NК7-, и А является кислородом или серой, или превращается в I, где С является -8Ο2NК7-, и А является кислородом или серой, путем удаления любых СООН - защищающих групп, присутствующих в Е, так, когда Е является, например, метиловым или этиловым эфиром, она может быть удалена путем щелочного гидролиза, как описано для получения I, где Э=СООН. начиная с V.
е) Соединения общей формулы I, где С является -С8ИК7-, получают, начиная с соединений формулы I, где А является -СОИК7-, путем обработки реактивом Лавессона (Ьа^еххоп'х) в условиях, описанных в литературе (СЕ-шхсп К. Е1 а1., Тейайебгои, 1981, 37, 3635).
Когда желаемая специфическая соль общей формулы 1а, соединение I может быть обработано основанием или ионообменной смолой, подходящей для этой цели, согласно обычным химическим методам. Так например, I может быть обработано гидроксидом натрия или трис (гидроксиметил)метиламином в подходящем растворителе, таком как смеси водаметанол или этанол, в течение периода времени от 15 мин до 2 ч, при температуре, варьирующей между 25°С и температурой флегмообразования растворителя.
Исходное соединение формулы VI может быть получено, начиная с соединения формулы V, посредством способа, представленного на схеме 1.
Схема 1
В этой последовательности соединение VI может быть получено путем дегидратации карбоксамида XVII, например, с помощью фосфористого оксихлорида, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре, варьирующей между 0° и 50°С, в течение промежутка времени от 3 до 24 ч (стадия 2). Карбоксамид XVII может быть получен путем аминолиза сложного эфира V, например, путем обработки газообразным аммиаком в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран или их смесь, при температуре, варьирующей от -30 и 25°С, в течение промежутка времени от 15 мин до 24 ч (стадия 1).
Исходное соединение формулы Иа, то есть общей формулы II, где С является -СО-ΝΚ7, может быть получено, например, путем реакции взаимодействия соединения VIII с соединением XVIII в2
он
XVIII где К2 и К7 имеют вышеупомянутые значения, следуя тому же способу, что описан для получения соединения X, начиная с VIII и IX.
Исходное соединение формулы 11б, то есть общей формулы II, где С является -СН=СН-, может быть получено, например, с помощью способа, представленного на схеме 2.
В этой последовательности исходное соединение XX может быть получено, например, посредством реакции Виттига (Αίΐίί^) между соединением XIX и имеющейся в продаже солью метилфосфония в присутствии подходящего основания, такого как бутиллитий, амид натрия или бис(триметилсилил)амид лития, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или этиловый эфир, при температуре, варьирующей между 0 и 25°С, и в течение промежутка времени от 45 мин до 36 ч (стадия 3).
Соединение Иб может быть получено посредством реакции взаимодействия соединения XX с соединением XXI в условиях, общих для реакции внедрения олефинов, катализируемой комплексами палладия (0) (реакция Хека (Неск)). Затем реакцию между XX и XXI проводят в присутствии ацетата палладия (II) и триэтиламина в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре флегмообразования растворителя, в течение промежутка времени от 10 до 48 ч (стадия 4).
Исходное соединение формулы VIIIа, то есть общей формулы VIII, где В является сконденсированным с бензолом гетероциклом
где Я3, Я4, Υ-Ζ и Т имеют вышеупомянутые значения, и является атомом кислорода или серы, и -СООН группа связана с бензольным кольцом в иора-положении к и атому, может быть получено, например, начиная с соединения XXII, где Я3, Я4, Υ-Ζ, Т и η имеют вышеупомянутые значения, и С является атомом водорода, хлора, брома или группой СООЯ9, где Я9 представляет собой группы, определенные выше, согласно любому из способов синтеза, представленных на схеме 3.
Схема 3
В этой последовательности соединение XXV, в котором А = кислород, где Я1, Я3, Я4, Т, Υ-Ζ, С, т и η представляют собой группы и величины, определенные выше, и и является кислородом или серой, получают, например, подвергая соединение XXII действию основания, такого как гидрид натрия или гидрид калия, и затем подвергая его взаимодействию с соединением XXVI, имеющемся в продаже или легко получаемым через схожие химические способы, где Я1 представляет собой группы, определенные выше, и М является, когда А является кислородом, атомом брома или хлора или алкилили арил-сульфонатной группой, в подходящем органическом растворителе, таком как бензол, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре, варьирующей между 0° и
25°С, в течение промежутка времени от 3 до 24 ч (стадия 6).
Соединение XXV, где А является серой, может быть получено, например, путем реакции взаимодействия соединения XXIII, где Я3, Я4, С и η имеют вышеупомянутые значения, и ТЮ представляет собой трифторметансульфонатную группу, с соединением XXIV, где М является 8Н группой (тиол), имеющемся в продаже или легко получаемым через схожие химические способы, в присутствии основания, такого как гидроксид калия, метоксид натрия или этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, диметилсульфоксид или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре, варьирующей от 0 до 25°С, в течение промежутка времени от 4 до 24 ч (стадия 7).
Соединение XXV, где А является метиленовой группой, получают посредством реакции взаимодействия соединения XXIII, где Я3, Я4, С и η имеют вышеупомянутые значения, с соединением XXIV, где М является МдВг группой, в присутствии каталитических количеств соли меди (I), в подходящем растворителе, таком как этиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре между 0°С и флегмообразованием растворителя, и в течение промежутка времени от 2 до 24 ч (стадия 7). Соединение XXIV с М = МдВг получают, начиная с имеющегося в продаже бромида и магния, согласно способам, разработанным для получения реагентов Гриньяра (Сгщпагб).
Соединение XXIII получают, начиная с соединения XXII, посредством его реакции с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии пиридина или триэтиламина в метиленхлориде, при температуре между -10 и 25°С, в течение промежутка времени от 4 до 24 ч (стадия 5).
Соединение УШа может быть получено, начиная с XXV с С, равным группе СООЯ9 (стадия 8), посредством щелочного гидролиза, как описано для получения I с Ό = СООН, начиная с V.
Соединение АШа может быть получено, начиная с XXV, где С является водородом, путем его помещения в условия реакции Вильсмайера-Хаака (V^18те^е^-Нааск) и затем окисления полученного в результате альдегида XXVI до соответствующей карбоновой кислоты с помощью, например, реагента Джонса (1опс5). Соединение XXVI, таким образом, получают посредством реакции взаимодействия XXV с фосфористым оксихлоридом в Ν,Ν-диметилформамиде или Ν-метилформанилиде при температуре между 25 и 100°С, и в течение промежутка времени от 1 до 24 ч (стадия 9). Обработка XXVI триоксидом хрома в присутствии серной кислоты и воды в подходящем растворителе, таком как ацетон, при температуре между 0 и 25°С и в течение промежутка времени от 4 до 24 ч позволяет получить соединение УШа (стадия 10).
Соединение У111а может быть получено, начиная с ХХУ, где С является хлором или бромом, путем замещения галогена нитрильной группой в условиях реакции Розенмунда-Брауна (Вокептииб-уои Вгаип) и последующего гидролиза нитрильной группы до карбоновой кислоты. Таким образом, соединение XXVII получают путем реакции взаимодействия соединения ХХУ, где С является атомом хлора или брома, с цианидом меди (I) в подходящем высококипящем растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон, при температуре, варьирующей от 150 до 230°С, в течение промежутка времени от 2 до 18 ч (стадия 11). Иначе соединение XXVII, где А является кислородом, может быть получено путем проведения стадий 6 и 11 в обратном порядке. Наконец, соединение УШа может быть получено, начиная с XXVII, путем щелочного гидролиза в присутствии гидроксида натрия или калия в подходящем растворителе, таком как этанол, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре между 25 и флегмообразованием растворителя, за период времени от 2 до 24 ч (стадия 12).
Исходное соединение формулы У1Пб
VIII то есть общей формулы VIII, где В является сконденсированным с бензолом гетероциклом
где В3, В4, Υ-Ζ и Т имеют вышеупомянутые значения, и является атомом кислорода или серы, и -СООН группа связана с 7- положением сконденсированного с бензолом гетероцикла, может быть получено, начиная с соединения XXVIII
XXVIII где С является атомом хлора или брома, согласно тому же способу синтеза, что и описанный для получения ΥΒ^, начиная с XXV, согласно стадиям (11) и (12).
Соединение формулы XXVIII может быть получено, начиная с соединения XXIX
где В3, В4, Т, Υ-Ζ и η имеют вышеуказанные значения, и является кислородом или серой, и С является атомом хлора или брома, посредством одного из способов синтеза, описанных выше для получения XXV, начиная с XXII.
Исходное соединение формулы УШв, то есть общей формулы VIII, где В является сконденсированным с бензолом гетероциклом,
где и является атомом азота, Ν-замещенным заместителем, содержащим А, Т является простой связью, и Υ-Ζ является СН=СН, В1, В3, В4, А, т и η имеют вышеупомянутые значения, и В3 является (С1-С4)алкилом в 3- положении гетероцикла, может быть получено, например, согласно последовательности синтеза, представленной на схеме 4.
Схема 4
В этой последовательности соединение XXXI может быть получено путем этерификации имеющегося в продаже соединения XXX согласно разработанным способам синтеза (стадия 13). Начиная с XXXI, соединение XXXII может быть получено (стадия 14) посредством формилирования в условиях, обычно описываемых для реакции Вилсмайера-Хаака ^П^техетНааск).
Соединение XXXIV может быть получено путем Ν-алкилирования соединения XXXII соединением XXXIII, имеющимся в продаже или легко получаемым посредством сходных химических превращений, где О является хорошей уходящей группой, такой как атом хлора или брома или алкил- или арилсульфонатная группа, в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между 25 и 100°С, в течение промежутка времени от 2 до 24 ч (стадия 15).
Соединение XXXV, где В3 является метилом, получают путем восстановления формильной группы соединения XXXIV (стадия 16). Указанное превращение может быть проведено, например, с цианоборгидридом натрия в при
XXIX сутствии иодида цинка в подходящем растворителе, при температуре между 25 и 90°С и в течение промежутка времени от 1 до 18 ч. Соединение XXV, где Я3 является (С1-С4)алкильной группой, отличной от метильной группы, может быть получено в посредством реакции Виттига (\νί11φ) с подходящей солью фосфония с последующим восстановлением полученного олефина путем гидрогенолиза в атмосфере водорода в присутствии палладиевого катализатора и в подходящем растворителе (стадия 16).
Соединение νΊΙΙβ может быть получено, начиная с XXXV (стадия 17), посредством щелочного гидролиза как описано для получения Ι с И=СООН, начиная с V.
Исходное соединение формулы У111г. например, общей формулы VIII, где В является сконденсированным с фенолом гетероциклом
где и является ΝΚ5 группой, Т является карбонильной группой, и Υ-Ζ является СН=СН группой, Я3 является водородом, Я5 является (С1-С4) алкилом, и Я1, Я2, X, т и η представляют собой группы и значения, определенные выше, может быть получено, например, согласно последовательности синтеза, представленной на схеме 5.
Схема 5
В этой последовательности синтеза соединение XXXVI может быть легко получено путем реакции взаимодействия имеющейся в продаже кислоты Мелдрума (МеИгцт) с сульфидом углерода с последующим метилированием с помощью метилйодида согласно способам, описанным в литературе. Соединение XXXVIII получают путем реакции взаимодействия XXXVI с реагентом Гриньяра (Сгщпагб) XXXVII, получаемого начиная с соответствующего бромида, следуя способам, разработанным для получения органических соединений магния, согласно способу, описанному для получения XXV с А=СН2, начиная с XXIII (стадия 18). Реакция взаимодействия XXXVIII с соединением XXXIX позволяет получить 4-хинолон КЬ (стадия 19). Соединение Υυ получают путем Ν-алкилирования соединения УЬ в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или калия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или бензол, при температуре между 0° и 100°С и в течение промежутка времени от 4 до 24 ч (стадия 20). Щелочной гидролиз соединения ΑΓΙ согласно способам, описанным выше, например, в получение I, где И=СООН, начиная с V, позволяет получить соединение У111г (стадия 21).
Исходное соединение формулы VIII д
VIII» то есть общей формулы VIII, где В является фенильной группой, замещенной в любом одном из своих свободных положений Я6 группой, может быть получено, начиная с соединения νΕΙ!
XIII имеющегося в продаже или легко получаемого с помощью сходных химических способов, где Я6 и η имеют вышеупомянутые значения, и К может представлять собой С или формильную группу (К=СНО), следуя одному из способов синтеза, используемых для получения УШа, начиная с XXII.
В частности, когда η равно 0, соединение формулы МШд может быть получено, следуя двухстадийному способу. Первая стадия включает в себя реакцию взаимодействия соединения X^II, где η=0 и к=СООЯ9, имеющегося в продаже или легко получаемого, начиная со схожих химических способов, с соединением XXIV, где М является -ОН, в общих условиях реакции Мицунобу (МйъипоЬи); то есть путем реакции взаимодействия X^II (с п=0) с XXIV (с М=ОН) в присутствии диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре и в течение промежутка времени от 24 до 72 ч. С другой стороны, реакция Мицунобу может быть заменена реакцией Оалкилирования Вильямсона (^Ийаткоп), подвергая соединение X^II с п=0 и к=СООЯ9 действию основания, такого как гидроксид или карбонат металла, и впоследствии подвергая его реакции взаимодействия с соединением XXIV, где М является атомом хлора или брома или группой алкил- или арилсульфоната, в подхо19 дящем органическом растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между 0° и 100°С, в течение промежутка времени от 2 до 24 ч. На второй стадии соединение УШд получают путем гидролиза эфира, полученного на предыдущей стадии, следуя способу, описанному для получения I с О=СООН. начиная с V.
Исходные соединения XI и XIX могут быть получены, например следуя способам синтеза, показанным на схеме 6.
В этой последовательности соединение ХЬШ может быть получено путем восстановления соединения VIII, например алюмогидридом лития или бораном в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре, варьирующей от 25°С до флегмообразования растворителя, в течение промежутка времени от 2 до 24 ч (стадия 22). Соединение XI, где Х является группой алкилили арилсульфоната, получают, начиная с соединения X ИIII, путем реакции взаимодействия с хлоридом алкил- или арилсульфоната, например мезил- или тозилхлоридом, применяя пиридин в качестве растворителя, или в присутствии триэтиламина, в подходящем растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан, при температуре между -20 и 25°С, в течение промежутка времени от 8 до 24 ч (стадия 23). Соединение XIX может быть получено путем окисления соединения X ИНЕ следуя химическим способам, широко описанным в литературе, например, путем реакции взаимодействия с хлорхроматом пиридиния или с диоксидом марганца в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в течение промежутка времени от 2 до 24 ч (стадия 24). С другой стороны, соединение XIX, где А является кислородом, может быть получено путем реакции взаимодействия соединения X^II, в котором К=СНО (формил), с соединением XXIV, следуя одному из способов, описанных для получения УЩд, начиная с ДЕИ и XXIV.
Исходное соединение формулы X^VII. например общей формулы XIV, где Е является -СООК9, может быть получено, следуя способу синтеза, представленному на схеме 7.
В этой последовательности соединение X^IV, где В и η имеют вышеобозначенные значения, А является атомом кислорода или серы, и К10 является подходящей гидрокси- или тиолзащищающей группой, например, когда В является фенильной группой и п=0, К10 может быть метильной группой, взаимодействует с соединением XVIII (стадия 25) в условиях, описанных для получения Па, начиная с VIII и XVIII, с получением соединения X^V. Соединение X^VI может быть получено путем реакции взаимодействия соединения X^V с соединением III с последующей обработкой соляной кислотой согласно способу, описанному выше для получения V, начиная с II (стадия 26). Отщепление защитной группы К10 в (стадия 27) дает соединение X^VII. Когда В является фенильной группой, η=0, и К10 является метильной группой, упомянутое превращение осуществляют путем обработки трибромидом бора в таком растворителе, как дихлорметан или этиловый эфир, при температуре, варьирующей от -40°С до комнатной температуры, и в течение промежутка времени от 4 до 24 ч.
Исходное соединение X^IV, если оно отсутствует в продаже, может быть получено, начиная с имеющихся в продаже соединений, посредством сходных химических способов. Например, хлорсульфонильная группа может быть получена путем замещения соответствующей соли диазония газообразным диоксидом серы согласно способам, описанным в литературе (Согшкб Ε.Ι. е! а1., I. РЬагт. Рбагтас., 1966, 18, 65). Соль диазония может быть получена, начи ная с приготовления соответствующего арома тического амина, если он отсутствует в продаже, начиная с соответствующей карбоновой кислоты, посредством перегруппировки Куртиуса (Сигбик) ацилазидов согласно способам, описанным в литературе (Сатр1аш 6. Ε! а1., I. Огд. Сбет., 1993, 58, 7665).
Исходное соединение XXIIа
ХХИа то есть общей формулы XXII, в которой Т=СН2, Υ-Ζ^Η^Η2, и=кислород, 6=водород и п=1, может быть получено, начиная с имеющегося в продаже 2-гидроксиацетофенона согласно способам синтеза, описанным в литературе. Таким образом, соединение XXIIа с гидроксиметильной группой во 2-положении дигидробензопиранового кольца может быть получено согласно известным (Андрею I. е! а1., I. Меб. СНет., 1968, 11, 844; ИгЬап Е.Е е! а1., I. Не1егосусйе СНет., 1991, 29, 431) способам. Соединение XXIIа с гидроксиметильной группой в 3-м положении дигидробензопиранового кольца может быть получено, например, согласно известному (Окитига К. е! а1., СНет. Рйагт. Ви11., 1974, 22, 331) способу. Соединение XXIIа с гидроксиметильной группой в 4-м положении дигидробензопиранового кольца может быть получено, например, согласно известному (8о11аб1е
6. е! а1., 8уп!йе5Щ, 1991, 569) способу.
Исходное соединение ХХ11б
то есть общей формулы XXII, в которой Т=простая связь, ¥-2=СН2СН2, 6=СООВ9, и=0, п=1, с гидроксиметильной группой во 2-м положении дигидробензофуранового кольца, может быть получено, начиная с подходящего имеющегося в продаже эфира 4-гидроксибензойной кислоты, следуя способам, описанным в литературе (Едд1ег ЕЕ. е! а1., И8 4703052).
Исходное соединение ХХ11в, то есть общей формулы XXII, в которой Т=простая связь, Υ-Ζ=ί.Ή2ί.Ή2. 6=Вг или С1, и=О, п=1, с гидроксиметильной группой в 3- положении дигидробензофуранового кольца, может быть получено посредством воздействия на соединение ΚΕνΗ! подходящим гидридом металла, таким как боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, этанол или тетрагидрофуран, в присутствии каталитического количества воды при температуре между 20°С и флегмообразованием растворителя, в течение промежутка времени от 3 до 24 ч (стадия 28).
Соединение X^VΊII может быть получено, следуя способам, описанным в литературе (Воу1е Е.А. е! а1. I. Меб. СНет., 1986, 29, 894). Исходное соединение XXIIг
то есть общей формулы XXII, в которой Т=простая связь, Υ-Ζ^^^, 6=Вг или С1, и=О, п=1, может быть получено согласно способам, описанным в литературе, или путем сходных превращений продуктов, описанных в литературе. Таким образом, соединение XXIIг с гидроксиметильной группой во 2- положении бензофуранового кольца может быть получено, например, согласно известному (Иапп О. Е! а1., ЫеЫдк Апп. СНет., 1982, 1836) способу. Соединение XXIIг с гидроксиметильной группой в 3м положении бензофуранового кольца может быть получено согласно условиям, описанным на стадии 28, путем восстановления подходящего эфира бензофуран-3-карбоновой кислоты, получаемого в свою очередь согласно способам, описанным в литературе (Мп51аГа А., С Нет. Не!егосус1. Сотрб., \Уе155Ьегдег-Тау1ог Еб§., 1ойп \УПеу апб 8оп§, Ν.Υ., 1974, уо1. 29, 114117).
Исходное соединение XXIX может быть получено согласно одному из способов, описанных выше для получения соединений XXII, начиная с имеющихся в продаже или легко доступных соединений, путем схожих способов синтеза.
Исходное соединение IX, где В7 является водородом, может быть получено, например, согласно способу синтеза, представленному на схеме 8.
чаемого согласно способу синтеза, описанному в литературе (ЕР 03095144, 1991), где В2 представляет собой группы, определенные выше, и может быть атомом брома или хлора, соединение Ь может быть получено путем реакции взаимодействия с соединением III (стадия 29) в условиях, описанных для получения ν, начиная с II и III. Путем дегалогенирования соединения Ь, например, муравьиной кислотой в присутствии каталитических количеств 10% палладияна-угле, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между 100°С и температурой флегмообразования растворителя, в течение промежутка времени от 2 до 8 ч, может быть получено соединение Ы (стадия 30). Восстановление нитрогруппы соединения Ы, например путем гидрогенизации в присутствии каталитических количеств 5% палладия-на-угле, при комнатном давлении и температуре, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол или смеси метанола и хлороформа, в течение промежутка времени от 1 до 8 ч, приводит к соединению IX с Е=СООЯ9 (стадия 31). Превращение Ы в соединение тетразола ЫУ включает в себя трехстадийный способ (32, 33 и 34), идентичный способу, описанному выше для получения VII, начиная с V. Соединение IX, где Е является 5-тетразолильной группой, может быть получено путем гидрогенизации соединения ЫУ в условиях, описанных выше для получения IX с И=СООЯ9, начиная с Ы.
Исходное соединение XVIII, где Я7 является водородом, получают согласно способу, описанному в литературе ИР 03095144, 1991).
Исходное соединение XXI может быть получено, начиная с соединения XVIII, где Я7 является водородом, путем реакции взаимодействия сначала с нитритом натрия в смеси концентрированной серной кислоты и воды при температуре между -10° и 10°С, в течение промежутка времени от 20 мин до 2 ч, а затем путем обработки указанной реакционной смеси иодидом калия в присутствии порошка меди при 75°С в течение 2 ч.
Соединения IX и XVIII, где Я7 является метильной группой, могут быть получены, начиная с соответствующих соединений, где Я7 является водородом, согласно схожим химическим способам моноалкилирования первичных аминов, описанным в литературе (1ойп8!опе Я.Л.№. е! а1. I. Сйет. 8ос. С, 1969, 2223).
Исходное соединение XII может быть получено согласно способам, описанным в литературе (Ниап Е.С. е! а1., I. Меб. Сйет., 1991, 34, 1704).
Соединения по настоящему изобретению проявляют заметную антагонистическую активность по отношению к эффектам лейкотриенов и демонстрируют хорошую биодоступность при пероральном введении, и поэтому они обладают противовоспалительными и противоаллергическими свойствами, которые делают их полезными в лечение заболеваний, в которые вовлечены указанные медиаторы. Указанные соединения поэтому могут быть применимы в терапии человека для предотвращения и лечения аллергического ритинита, бронхиальной астмы, реакций гиперчувствительности, таких как аллергический конъюктивит, различных воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, тендинит, бурсит, псориаз и схожие воспаления.
Соединение по настоящему изобретению также может быть применимо в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как сердечная ишемия, инфаркт миокарда, коронарный спазм, сердечная анафилаксия, церебральный отек и эндотоксический шок.
Для предполагаемых терапевтических применений соединения по изобретению приготавливают в подходящих фармацевтических композициях, применяя общепринятые способы и методы, как описано в Яетшд!оп'8 Рйагтасеийса1 8с1епсе Напбйоок, Маск Рий. Со., Ν.Υ. И.8.Л. Примеры указанных препаратов включают в себя капсулы, таблетки, сиропы и тому подобное, содержащие от 1 до 1000 мг активного начала в стандартной дозе.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению.
Пример 1. 8-[2-(Бензилоксиметил)хроман6-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоновая кислота.
1А. Этиловый эфир 4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.
2,68 М раствор этоксида натрия в этаноле (21,9 мл) медленно добавляют к раствору 2гидроксиацетофенона (1,76 мл, 14,7 ммоль) и диэтилоксалата (3.98 мл, 29,4 ммоль) в смеси сухого этилового эфира (20 мл) и абсолютного этанола (20 мл). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Впоследствии ее разбавляют этиловым эфиром (40 мл), добавляют 1М НС1 (25 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (3х40 мл). Объединенные эфирные фазы сушат и растворители удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в абсолютном этаноле (60 мл) и добавляют 0,380 мл концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь оставляют при перемешивании при 75°С на 1 ч. После прохождения этого промежутка времени 50 мл воды выливают на смесь, которую экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Органическую фазу последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором №1С1. сушат и растворители выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают путем кристаллизации из этилового эфира, таким образом получая 2,660 г продукта, указанного в заголовке (83%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ ррт: 1.41 (ΐ, 3Н); 4.43 (ф 2Н); 7.08 (8, 1Н); 7.42 (ΐ, 1Н); 7.59 (6, 1Н); 7.71 (ΐ, 1Н); 8.16 (бб, 1Н).
1Б. Этиловый эфир 2-хроманкарбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 4-оксо-4Н-1 бензопиран-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,17 ммоль) в метаноле (60 мл), хлороформе (25 мл) и ледяной уксусной кислоте (20 мл) добавляют 10% палладий-на-угле и смесь оставляют при перемешивании при комнатном давлении и температуре в течение 24 ч в атмосфере водорода. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают до сухости. Остаток повторно растворяют в этиловом эфире и последовательно промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Смесь сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 1,575 г продукта, указанного в заголовке (84%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.38 (1, 3Н); 2.01- 2.29 (кс, 2Н); 2.78 (т, 2Н); 4.21 ©, 2Н); 4.69 (44, 1Н); 6.82 (1, 1Н); 6.90 (4, 1Н); 7.01 (4, 1Н); 7.09 (1,1Н).
1В. 2-Хроманметанол.
К раствору этилового эфира 2-хроманкарбоновой кислоты (1,575 г, 7,68 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (75 мл) и воды (2 мл) маленькими порциями добавляют боргидрид натрия (0,686 г, 18,2 ммоль) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 48 ч. Впоследствии смесь охлаждают при -10°С и соединяют с ацетоном (47 мл), перемешивая при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляют воду (100 мл) и смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат и растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, таким образом получая 1,218 г продукта, указанного в заголовка (97%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.87 (т, С|Н); 1.94 (т, 1Н); 2.18 (широкий к, 1Н); 2.76 (т, 1Н); 2.90 (т, 1Н); 3.76 (44, 1Н); 3.85(44, 1Н);
4.13 (т, 1Н); 6.84 (кс, 2Н); 7.07 (кс, 2Н).
1Г. 2-(Бензилоксиметил)хроман.
К суспензии 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (0,711 г, 17,8 ммоль, предварительно промытой сухим петролейным эфиром) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) добавляют в инертной атмосфере 2-хлороманметанол (1,218 г, 7,43 моль), растворенный в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) и смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого добавляют раствор бензилбромида (2,12 мл, 17,8 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и несколько кристаллов тетрабутиламмонийиодида, перемешивая при комнатной температуре в течение 18 ч. Впоследствии добавляют воду (10 мл) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток фракционируют в смеси воды (70 мл) и этилового эфира (70 мл), фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром (3х70 мл). Объединенные огранические фазы сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают путем флэш-хроматографии через колонку с диоксидом кремния. Элюируя смесью петролейный эфир: этиловый эфир, 9:1, выделяют 1,569 г соединения, указанного в заголовке (83%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт: 1.85 (т, 1Н); 2.04 (т, 1Н); 2.74 (т, 1Н); 2.87 (т, 1Н);
3.61 (44, 1Н); 3.71 (44, 1Н); 4.21 (т, 1Н); 4.62 (к, 2Н); 6.79-6.85 (кс,2Н); 7.00-7.10 (кс, 2Н); 7.25-
7.36 (кс, 5Н)
1Д. 2-(Бензилоксиметил)-6-хроманкарбальдегид.
Фосфористый оксихлорид (0,863 мл, 9,26 моль) очень медленно и в инертной атмосфере добавляют к Ν-метилформанилиду (1,14 мл. 9,26 моль) и смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого добавляют 2-(бензилоксиметил)хроман (1,569 г, 6,18 моль), перемешивая при 65°С в течение 1,5 ч. Последовательно смесь разбавляют дихлорметаном (30 мл), соединяют с 15%-ным раствором ацетата натрия (20 мл), фазы разделяют и органическую фазу последовательно промывают 1 М раствором соляной кислоты и насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания и удаления растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают остаток, который очищают путем флэш-хроматографии через колонку с силикагелем. Элюируя смесью гексан:этилацетат, 10:1, выделяют 0,921 г продукта, указанного в заголовке (53%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.92 (т, 1Н); 2.04 (т, 1Н); 2.89 (т, 2Н); 3.70 (44, 1Н);
3.76 (44, 1Н); 4.38 (т, 1Н); 4.68 (к, 2Н); 6.98 (4, 1Н); 7.32-7.41 (кс,5Н); 7.64 (кс,2Н); 9.87 (к, 1Н).
1Е. 2-(Бензилоксиметил)-6-хроманкарбоновая кислота.
К раствору 2-(бензилоксиметил)-6хроманкарбальдегида (0,921 г, 3,27 моль) в ацетоне (5 мл) добавляют при 0°С реагент Джонса (1оиек), состоящий из смеси триоксида хрома (0,326 г, 3,27 ммоль), воды (0,95 мл) и концентрированной серной кислоты (0,27 мл). Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого добавляют смесь изопропилового спирта (10 мл) и воды (50 мл), экстрагируя этиловым эфиром (3х30 мл). Органическую фазу сушат и растворители выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают путем хроматографии через колонку силикагеля. Элюируя смесью гексан: этилацетат 7:3, получают 0,580 г соединения, указанного в заголовке (60%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.87 (т, 1Н); 2.08 (т, 1Н); 2.84 (т, 2Н); 3.65 (44, 1Н);
3.72 (44, 1Н); 4.29 (т, 1Н); 4.62 (к, 2Н); 6.88 (4, 1Н); 7.32-7.40 (кс, 5Н); 7.82 (кс, 2Н).
1Ж. 4-Бромфенилацетат.
К раствору 4-бромфенола (25 г, 0,145 моль) в 100 мл хлороформа добавляют при 0°С триэтиламин (20,1 мл) и уксусный ангидрид (16,4 мл), перемешивая при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого смесь промывают 0,2М раствором НС1, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, таким образом получая соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (количественный выход).
1З. 5-Бром-2-гидроксиацетофенон.
Смесь 4-бромфенилацетата (31,3 г, 0,145 моль) и А1С13 (47,3 г) греют при 120°С в течение 2 ч. Впоследствии смесь оставляют охлаждаться при температуре около 50°С и осторожно смешивают со смесью льда (70 г) и концентрированной соляной кислоты (15 мл). Полученную в результате смесь греют при 1 00°С, получая гомогенный раствор. После этого смесь охлаждают при комнатной температуре и экстрагируют этилацетатом (4х100 мл). Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан:хлороформ 9:1, таким образом выделяя 23,7 г соединения, указанного в заголовке (76%ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 2.56 (8, 3Н); 6.78 (б, 1Н); 7.43 (бб, 1Н); 7.72 (б, 1Н);
12.10 (8, 1Н).
1И. 5-Бром-2-гидрокси-3-нитроацетофенон.
К раствору 5-бром-2-гидроксиацетофенона (23,7 г, 0,110 моль) в четыреххлористом углероде (90 мл) добавляют концентрированную азотную кислоту (17,2 мл). Смесь оставляют при перемешивании при 75°С в течение 50 мин, затем оставляют ее охлаждаться при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество выделяют путем фильтрации, промывая холодным четыреххлористым углеродом. После высушивания под вакуумом, получают 20,9 г соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (73%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 2.73 (8, 3Н); 8.14 (б, 1Н); 8.31 (б, 1Н); 12.92 (8, 1Н).
1К. 3-Амино-2-гидроксиацетофенон.
Следуя способу, описанному в пункте Б, начиная с 5-бром-2-гидрокси-3-нитроацетофенона, растворенного в смеси метанол: дихлорметан 9:1, получают соединение, указанное в заголовке, в виде гидробромида (количественный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ;ОЭ) δ ррт: 2.72 (8, 3Н); 7.13 (1, 1Н); 7.69 (бб, 1Н); 8.08(бб,1Н).
1Л. Ы-(3-Ацетил-2-гидроксифенил)-2(бензилоксиметил)хроман-6-карбоксамид.
Суспензию 2-(бензилоксиметил)-6-хроманкарбоновой кислоты (0,700 г, 2,35 ммоль) в оксалилхлориде (5,98 мл) греют при 75°С в течение 35 мин. Избыток оксалилхлорида выпаривают в потоке азота и полученный остаток растворяют в минимальном количестве сухого метиленхлорида. Этот раствор добавляют при 0°С и в инертной атмосфере к раствору 3-амино-2гидроксиацетофенона (0,550 г, 2,37 ммоль), пи ридина (7 мл) и сухого метиленхлорида (40 мл). Полученную в результате смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляют метиленхлоридом (40 мл), последовательно промывают 1М НС1 и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесями петролейный эфир: хлороформ увеличивающейся полярности. При 40%-ном содержании хлороформа элюируют 0,732 г соединения, указанного в заголовке (72%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.92 (т, 1Н); 2.14 (т, 1Н), 2.70 (8, 3Н); 2.93 (т,2Н); 3.70 (бб, 1Н); 3.78 (бб, 1Н); 4.33 (т, 1Н); 4.62 (8, 2Н); 7.00 (т, 2Н); 7.30-7.42 (8С, 5Н); 7.51 (б, 1Н); 7.70 (8С, 2Н); 8.09 (8, 1Н); 8.80 (б, 1Н); 13.01 (8, 1Н).
1М. Этиловый эфир 8-[2-(бензилоксиметил)хроман-6 -карбоксамидо]-4 -оксо-4Н-1 бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в пункте А, начиная с №(3-ацетил-2-гидроксифенил)-2(бензилоксиметил)хроман-6-карбоксамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем теплой кристаллизации в этилацетате (66%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.47 (1, 3Н); 1.90 (т, 1Н); 2.11 (т, 1Н); 2.89 (т, 2Н);
3.67 (бб, 1Н); 3.75 (бб, 1Н); 4.32 (т, 1Н); 4.49 (ф 2Н); 4.65 (8, 2Н);6.95(б, 1Н); 7.15 (8, 1Н); 7.30-
7.40 (8С, 5Н); 7.47 (1, 1Н); 7.70 (бб, 1Н); 7.78 (б, 1Н); 7.88 (бб, 1Н); 8.74 (8, 1Н); 8.93 (бб, 1Н).
1Н. 8-[2-(Бензилоксиметил)хроман-6-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота.
К суспензии этилового эфира 8-[2(бензилоксиметил)хроман-6-карбоксамидо]-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты (0,240 г, 0,47 ммоль) в смеси метанола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляют 0,510 мл 1М раствора ЫаОН, перемешивая при комнатной температуре в течение 1,30 ч. После этого смесь выпаривают до сухости и полученный остаток суспендируют в воде, добавляя 0,2 М соляную кислоту до слабо кислого значения рН (рН=4-5). Твердое вещество восстанавливают путем фильтрации, промывают метанолом и сушат на пентоксиде фосфора под вакуумом, таким образом получая 0,221 г соединения, указанного в заголовке в виде белого твердого вещества, которое разлагается при температуре выше 283°С (97%-ный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, СЭ;ОЭ/СЭС1; смеси) δ ррт: 1.82 (т, 1Н); 2.12 (т, 1Н); 2.85 (т, 2Н);
3.62 (бб, 1Н); 3.67 (бб, 1Н); 4.23 (т, 1Н); 4.57 (8, 2Н); 6.85 (б, 1Н); 7.01 (8, 1Н); 7.20-7.30 (8С, 5Н);
7.38 (1, 1Н); 7.69 (т, 2Н); 7.83 (бб, 1Н); 8.48 (бб, 1Н).
Пример 2. №[4-Оксо-2-(1Н-5-тетразолил)4Н-1 -бензопиран-8-ил] -2-(бензилоксиметил) хроман-6 -карбоксамид.
2А. Этиловый эфир 6-бром-8-нитро-4оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с 5-бром-2-гидрокси-3нитроацетофенона и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем кристаллизации из смесей тетрагидрофуран: этанол (77%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.45 (ΐ, 3Н); 4.49 (ф 2Н); 7.21 (8, 1Н); 8.48 (б, 1Н);8.58(б, 1Η).
2Б. Этиловый эфир 8-нитро-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Смесь этилового эфира 6-бром-8-нитро-4оксо-4Н-1 -бензопиран-2 -карбоновой кислоты (5,0 г, 14,6 моль), 10% палладия-на-угле (0,541 г), муравьиной кислоты (7,90 мл) и Ν,Νдиметилформамида (42 мл) перемешивают при 145°С в течение 5,45 ч в инертной атмосфере. По истечении указанного времени смесь оставляют охладиться и катализатор удаляют путем фильтрации, промывая ее Ν,Ν-диметилформамидом. Полученный фильтрат выпаривают до сухости и полученный остаток очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем. Элюцией смесью гексан:хлороформ, 85:15, выделяют 2,109 г соединения, указанного в заголовке (55%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.46 (ΐ, 3Н); 4.50 (ф 2Н); 7.21 (8, 1Н); 7,61 (1,1Н);8.41 (бб, 1Н); 8.49(бб,1Н).
2В. 8-Нитро-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоксамид.
Газообразный аммиак барботируют в течение 30 мин в растворе этилового эфира 8нитро-4-оксо-4Н-бензопиран-2-карбоновой кислоты (2,109 г, 8,02 ммоль) в безводном этаноле (50 мл) и безводном тетрагидрофуране (50 мл). После этого смесь выпаривают до сухости и полученной твердый остаток суспендируют в концентрированной соляной кислоте (20 мл), перемешивая при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь разбавляют водой, твердое вещество выделяют путем фильтрации, многократно промывают водой и сушат под вакуумом на пентоксиде фосфора, получая 1,515 г продукта, указанного в заголовке (81 %-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 7.01 (8, 1Н); 7.75 (ΐ, 1Н); 8.01 (широкий 8, 1Н); 8,37 (широкий 8, 1Н); 8,43 (бб, 1Н); 8.61 (бб, 1Н).
2Г. 8-Нитро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбонитрил.
Фосфористый оксихлорид (2,86 мл) очень медленно добавляют при 0°С к сухому Ν,Νдиметилформамиду (40 мл) и смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 35 мин. После этого добавляют рас твор 8-нитро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксамида (1,515 г, 6,47 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 ч. По истечении этого времени реакционную смесь выливают на смесь лед-вода (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (4х40 мл). После высушивания и удаления растворителей при пониженном давлении получают остаток, который очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем. Элюцией смесью гексан:хлороформ 7:3, выделяют 1,094 г соединения, указанного в заголовке (78%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 7.01 (8, 1Н); 7.70 (ΐ, 1Н); 8,38 (бб, 1Н); 8.56 (бб, 1Н).
2Д. 8-Нитро-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)4Н-1 -бензопиран.
Смесь 8-нитро-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбонитрила (1,094 г, 5,06 ммоль), азида натрия (1,638 г, 25,3 ммоль), хлорида аммония (1,349 г, 25,3 ммоль) и сухого Ν,Νдиметилформамида (50 мл) оставляют при перемешивании при 100°С в течение 1,25 ч. После этого смесь охлаждают при комнатной температуре и выливают на раствор 1М соляной кислоты (50 мл), выделяя образованный осадок путем фильтрации. Полученное твердое вещество суспендируют в концентрированной соляной кислоте (12 мл), перемешивая при комнатной температуре в течение 2,5 ч. По истечении этого времени кислую смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (4х30 мл). Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, таким образом получая 0,906 г продукта, указанного в заголовке (69%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 7.21 (8, 1Н); 7.73 (ΐ, 1Н); 8,41 (бб, 1Н); 8.55 (бб, 1Н).
2Е. 8-Амино-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)4Н-1 -бензопиран.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Б), путем гидрогенизации в течение 4 ч 8-нитро-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1бензопирана (0,896 г, 3,46 ммоль) с 5% палладием-на-угле (91 мг) в смеси метанола (65 мл), хлороформа (20 мл) и концентрированной соляной кислоты (2 мл), получают соединение, указанное в заголовке, в виде его соответствующего гидрохлорида (количественный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ ррт: 7.25 (8, 1Н); 7.62 (ΐ, 1Н); 7,94 (б, 1Н); 8.14 (б,1Н).
2Ж. И-[4-Оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1бензопиран-8-ил]-2-(бензилоксиметил)хроман6-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 2-(бензилоксиметил)-6хроманкарбоновой кислоты и 8-амино-4-оксо-2(5-1Н-тетразолил)-4Н-1-бензопирана, получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 214
216°С, которое очищают путем кристаллизации в метаноле (57%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1ГС1)С1; смеси) δ ррт: 1.82 (т, 1Н); 2.12 (т, 1Н); 2.85 (т, 2Н);
3.62 (бб, 1Н); 3.67 (бб, 1Н); 4.23 (т, 1Н); 4.58 (8, 2Н); 6.89 (б, 1Н); 7.18 (8, 1Н); 7.20-7.34 (8С, 5Н);
7.44 (1, 1Н); 7,72 (бб, 2Н); 7.87 (бб, 1Н); 8.59 (бб, 1Н); 8.80 (широкий 8, 1Н).
Пример 3. 8-[2-(3-Фенилпропил)хроман-6карбоксамидо] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
3А. 2-Хроманметилтрифторметансульфонат.
К смеси 2-хроманметанола (0,765 г, 4,67 ммоль) и пиридина (1,05 мл) в сухом дихлорметане (25 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,10 мл, 6,53 ммоль) и смесь оставляют при перемешивании в течение 18 ч при 0°С, затем ее разбавляют дихлорметаном (20 мл), добавляют воду (25 мл) и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3х20 мл). Объединенные органические фазы последовательно промывают 1Н НС1, 5%-ным №1НСО3 и насыщенным раствором №101. После высушивания и удаления растворителей, получают остаток, который очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан: этилацетат 9:1, таким образом получая 1,381 г соединения, указанного в заголовке (82%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 1.90 (т, 1Н); 2.05 (т, 1Н); 2.82 (т, 1Н); 2.93 (т,1Н); 4.33 (т,1Н); 4.64 (б, 2Н); 6.86 (т, 2Н); 7.07 (т, 2Н).
3Б. 2-(3-Фенилпропил)хроман.
К суспензии магния (0,304 г, 12,6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) с кристаллом иода добавляют капля за каплей и в инертной атмосфере раствор 2-бромэтилбензола (1,72 мл, 12,6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (12 мл). Реакцию, начавшуюся в процессе добавления бромида, оставляют при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После этого при 0°С последовательно добавляют раствор СиВт-(СН3)2§ (163 мг, 0,79 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и раствор 2-хроманметилтрифторметансульфоната (1,381 г, 4,67 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь оставляют при перемешивании при 0°С в течение 2,5 ч. По истечении этого времени смесь медленно выливают на смесь дихлорметана (25 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (20 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (4х25 мл). Объединенные органические экстракты сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан:дихлорметан 9:1 с выделением 0,990 г продукта, указанного в заголовке (85%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 1.60-2.00 (8С, 6Н); 2.67 (1, 2Н); 2.70-2.88 (8С, 2Н); 3.98 (т, 1Н); 6.80 (т, 2Н); 7.03 (т, 2Н); 7.17-7.28 (8С, 5Н).
В. 2-(3-Фенилпропил)-6-хроманкарбальдегид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Д), начиная с 2-(3-фенилпропил)хромана, получают соединение, указанное в заголовке (66%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 1.60-2.00 (8С, 6Н); 2.68 (1, 2Н); 2.82 (т, 2Н); 4.08 (т,1Н);
6.88 (б, 1Н); 7.18 (т, 3Н); 7.26 (т, 2Н); 7.60 (т, 2Н); 9.81 (8, 1Н).
3Г. 2-(3-фенилпропил)-6-хроманкарбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Е), начиная с 2-(3-фенилпропил)-6хроманкарбальдегида, получают соединение, указанное в заголовке (66%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц СБС13) δ ррт: 1.70-2.10 (8С, 6Н); 2.73 (1, 2Н); 2.88 (т, 2Н); 4.12 (т,1Н);
6.87 (б, 1Н); 7.20 (т, 3Н); 7.31 (т, 2Н); 7.88 (т, 2Н).
Д. N-(3 -ацетил-2 -гидроксифенил) -2-(3фенилпропил)хроман-6-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 2-(3-фенилпропил)-6хроманкарбоновой кислоты и 3-амино-2гидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке (45%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 1.65-2.10 (8С, 6Н); 2.70 (8, 3Н); 2.73 (т, 2Н); 2.88 (т, 2Н);
4.10 (т, 1Н); 6.89 (б, 1Н); 6.99 (1, 1Н); 7.20-7.35 (8С, 5Н); 7.51 (б, 1Н); 7,68 (т, 2Н); 8.58 (широкий 8, 1Н); 8.79 (б, 1Н); 13.01 (8, 1Н).
3Е. Этиловый эфир 8-[2-(3-фенилпропил) хроман-6-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с Ы-(3-ацетил-2-гидроксифенил)-2-(3-фенилпропил)хроман-6-карбоксамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя хлороформом (47%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 1.48 (1, 3Н); 1.65-2.10 (8С, 6Н); 2.71 (1, 2Н); 2.89 (т, 2Н);
4.10 (т, 1Н); 4.50 (φ 2Н); 6.90 (б, 1Н); 7.17 (8, 1Н); 7.20-7.35 (8С, 5Н); 7.48 (1, 1Н); 7,70 (бб, 1Н);
7.79 (б, 1Н); 7.88 (бб, 1Н); 8.74 (8, 1Н); 8.93 (бб, 1Н).
3З. 8-[2-(3-Фенилпропил)хроман-6-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[2-(3фенилпропил)хроман-6-карбоксамидо]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 325-326°С (80%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1МПСЪ смеси) δ ррт: 1.65-2.10 (кс, 6Н); 2.73 (1, 2Н); 2.90 (т, 2Н);
4.10 (т, 1Н); 6.89 (б, 1Н); 7.09 (к, 1Н); 7.20-7.35 (ке, 5Н); 7.47 (1, 1Н); 7,77 (т, 2Н); 7.92 (бб, 1Н);
8.56 (бб, 1Н).
Пример 4. Ы-[4-Оксо-2-(1Н-5-тетразолил)4Н-1 -бензопиран-8-ил] -2-(3 -фенилпропил)хроман-6-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 2 (пункт Л), начиная с 2-(3-фенилпропил)-6хроманкарбоновой кислоты и 8-амино-4-оксо-2(5- 1Н-тетразолил)-4Н-1 -бензопирана, получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества, которое разлагается при температурах выше 370°С, и которое очищают путем кристаллизации в метаноле (65%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОП/СПС13 смеси) δ ррт: 1.65-2.10 (кс, 6Н); 2.71 (1, 2Н); 2.90 (т, 2Н);
4.11 (т, 1Н); 6.89 (б, 1Н); 7.15-7.35 (кс, 6Н); 7.49 (1, 1Н); 7,79 (т, 2Н); 7.95 (б, 1Н); 8.60 (б, 1Н).
Пример 5. 8-[2-(Бензилоксиметил) бензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
5А. (4-Бром-2-формил)фенилоксиацетонитрил.
К смеси 5-бромсалицилового альдегида (5 г, 24,8 ммоль), карбоната калия (3,78 г, 26,8 ммоль) и Ν.Ν-диметилформамида (70 мл) добавляют раствор хлорацетонитрила (1,87 г, 24,8 ммоль) в Ν.Ν-диметилформамиде (10 мл), затем каталитическое количество иодида калия. Полученную в результате смесь оставляют перемешиваться при 80°С в течение 1,5 ч, затем добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (4х75 мл). Объединенные органические фазы сушат и растворители удаляют при пониженном давлении, получая 5,126 г соединения, указанного в заголовке (98%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ ррт: 4.93 (к, 2Н); 7.01 (б, 1Н); 7.73 (бб, 1Н); 8.00 (б,1Н).
5Б. 5-Бром-2-бензофуранкарбоновая кислота.
Смесь (4-бром-2-формил)фенилоксиацетонитрила (5,11 г, 21,3 ммоль), гидроксида калия (6,0 г) и абсолютного этанола (250 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, после чего разбавляют водой (75 мл) и подкисляют 1М соляной кислотой. Летучие компоненты выпаривают при пониженном давлении и полученный в результате водный остаток экстрагируют этилацетатом (4х100 мл). Объединенные органические фазы сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 249252°С (98%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СП3ОП/СПС13 смеси) δ ррт: 7.50 (т, 3Н); 7.80 (к, 1Н).
5В. Этиловый эфир 5-бром-2-бензофуранкарбоновой кислоты.
К раствору 5-бром-2-бензофуранкарбоновой кислоты (5,01 г, 20,8 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (15 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. По истечении этого времени летучие компоненты выпаривают при пониженном давлении и полученный в результате остаток нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром (4х100 мл). Смесь сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 5,19 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 58-60°С (93%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.34 (1, 3Н); 4.35 (ф 2Н); 7.39 (т, 3Н); 7.71 (б, 1Н).
5Г. (5-Бром-2-бензофуранил)метанол.
К раствору этилового эфира 5-бром-2бензофуранкарбоновой кислоты (2,20 г, 8,19 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) добавляют боргидрид натрия (1,24 г) и несколько капель воды. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч и после этого добавляют несколько капель концентрированной НС1. Летучие компоненты выпаривают и полученный остаток разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром (3х75 мл). После высушивания и выпаривания растворителя при пониженном давлении, получают неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:хлороформ, 60:40. Выделяют 1,19 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 101-103°С (64%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 2.10 (широкий к, 1Н); 4.76 (к, 2Н); 6.60 (к, 1Н); 7.33 (т, 2Н); 7.66 (к, 1Н).
Д. 2-(Г идроксиметил)бензофуран-5 -карбонитрил.
Раствор 5-бром-2-бензофуранилметанола (1,19 г, 5,24 ммоль), цианида меди (I) (0,470 г, 5,25 ммоль) и Ν-метилпирролидинона (15 мл) оставляют при перемешивании при 200°С в течение 3,5 ч, затем выливают на раствор этилендиамина (6 г) в воде (80 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х75 мл). Органическую фазу сушат и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное в результате неочищенное соединение очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесями н-гексан: этилацетат увеличивающейся полярности, таким образом получая 0,671 г продукта, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 113114°С (74%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 4.82 (к, 2Н); 6.74 (к, 1Н); 7.54 (т, 2Н); 7.87(8, 1Н).
5Е. 2-(Бензилоксиметил)бензофуран-5карбонитрил.
Дисперсию гидрида калия (0,990 г, 5,04 ммоль) в 20%-ном минеральном масле промывают путем декантации безводным гексаном, затем повторно суспендируют в безводном бензоле (25 мл). Эту суспензию смешивают при 0°С и в инертной атмосфере с раствором 2(гидроксиметил)бензофуран-5-карбонитрила (0,671 мг, 3,89 ммоль) в бензоле (10 мл), перемешивая при комнатной температуре в течение 15 мин, затем с бензилбромидом (0,825 мл) и каталитическим количеством иодида тетрабутиламмония. Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (4х50 мл). Органическую фазу сушат и удаляют растворитель, получая неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесями н-гексан:этилацетат увеличивающейся полярности, таким образом выделяя 1,087 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтоватого масла (82%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 4.54 (8, 2Н); 4.55 (8, 2Н); 6.66 (8, 1Н); 7.28 (т, 5Н); 7.45 (8, 2Н); 7.79 (8, 1Н).
5Ж. 2-(Бензилоксиметил)бензофуран-5карбоновая кислота.
К раствору 2-(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбонитрила (1,087 г, 4,13 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляют 35%-ный №ЮН (55 мл) и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. После этого смесь подкисляют 1М НС1, летучие компоненты выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом (4х100 мл). Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 1,165 г соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 129-132°С (количественный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 4.67 (8, 4Н); 6.81 (8, 1Н); 7.40 (т, 5Н); 7.56 (6, 1Н); 8.12 (6, 1Н); 8.41 (8, 1Н).
5З. №(3-Ацетил-2-гидроксифенил)-2(бензилоксиметил)бензофуран-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 2-(бензилоксиметил) бензофуран-5-карбоновой кислоты и 3-амино-2гидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтоватого твердого вещества с точкой плавления 92-94°С, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем (98%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 2.58 (8,
3Н); 4.60 (8, 4Н); 6.74 (6, 1Н); 6.91 (ΐ, 1Н); 7.34 (т, 5Н); 7.41 (6, 1Н); 7.51 (6, 1Н); 7.82 (6, 1Н);
8.10 (6, 1Н); 8.63(8, 1Н);8.73(6, 1Н).
5И. 8-[2-(Бензилоксиметил)бензофуран-5карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с №(3-ацетил-2-гидроксифенил)-2-(бензилоксиметил)бензофуран-5карбоксамида и диэтилоксалата, получают этиловый эфир 8-[2-(бензилоксиметил)бензофуран5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоновой кислоты, который последовательно гидролизуют согласно способу, описанному в примере 1 (пункт Н), получая соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 215-218°С (65%-ный общий выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 4.61 (8, 2Н); 4.72 (8, 2Н); 6.97 (8, 1Н); 7.11 (8, 1Н); 7.38 (т, 5Н); 7.57 (ΐ, 1Н); 7.76 (6, 1Н); 7.93 (6, 1Н); 8.02 (6, 1Н); 8.09 (6, 1Н);8.38(6, 1Н).
Пример 6. 8-(2-Бензилоксиметил-2.3дигидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
6А. Этиловый эфир 4-аллилоксибензойной кислоты.
К смеси этилового эфира 4гидроксибензоата (10,0 г, 60,2 ммоль) и карбоната калия (8,32 г, 60,2 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляют аллилбромид (7,22 мл, 66,2 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После этого карбонат калия отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении, таким образом получая 12,3 г неочищенного продукта, содержащего только соединение, указанное в заголовке (99%ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.36 (ΐ, 3Н); 4.32 (ф 2Н); 4.54 (6, 2Н); 5.28 (66, 1Н); 5.40 (66, 1Н); 6.03 (т, 1Н); 6.90 (6, 2Н); 7.98 (6, 2Н).
6Б. Этиловый эфир 3-аллил-4-гидроксибензойной кислоты.
Смесь этилового эфира 4-аллилоксибензойной кислоты (10,0 г, 48,5 ммоль) и Ν,Νдиметиланилина (20 мл) оставляют при перемешивании при 200°С в течение 48 ч, затем разбавляют этилацетатом (150 мл) и промывают 1М НС1. После высушивания и выпаривания растворителя, получают неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью н-гексан: этилацетат, 95:5, таким образом выделяя 6,85 г соединения, указанного в заголовке (69%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.37 (ΐ, 3Н); 3.45 (6, 2Н); 4.35 (ф 2Н); 5.14(6,2Н); 6.02 (т,1Н); 6.89(6,1Н); 7.81 (66, 1Н); 7.83 (8, 1Н).
6В. Этиловый эфир 2-гидроксиметил-2,3дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-аллил-4гидроксибензойной кислоты (6.74 г, 32,7 ммоль) в хлороформе (105 мл) добавляют метахлорпербензойную кислоту (11,40 г, 66,1 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. После этого растворитель выпаривают, неочищенное соединение повторно растворяют в этилацетате и промывают раствором 1М ΝαΟΗ. После высушивания и удаления растворителя, получают неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью н-гексан:этилацетат, 90:10, выделяя 5,95 г соединения, указанного в заголовке (82%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.35 (1, 3Н); 3.02 (бб, 1Н); 3.20 (бб, 1Н); 3.74(бб, 1Н); 3.84(бб,1Н); 4.29 (ф 2Н); 4.95 (т,1Н); 6.69 (б,1Н); 7.78 (8,1Н); 7.79 (б,1Н).
6Г. Этиловый эфир 2-бензилоксиметил-
2.3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Г), начиная с этилового эфира 2гидроксиметил-2,3-дигидробензофуран-5карбоновой кислоты и бензилбромида, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью нгексан:этилацетат, 95:5 (65%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.32 (1, 3Н); 2.93 (бб, 1Н); 3.13 (бб, 1Н); 3.55(бб,1Н); 3.59(бб,1Н); 4.27 (ф 2Н); 4.51 (бб, 1Н); 4.94 (т, 1Н); 6.75 (б, 1Н); 7.19-7.27 (8С,5Н); 7.78 (8,1Н); 7.85(бб,1Н).
6Д. 2-Бензилоксиметил-2.3 -дигидробензо фуран-2-карбоновая кислота.
К раствору этилового эфира 2бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-2карбоновой кислоты (1,62 г, 5,47 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляют раствор 1М гидроксида лития (54,7 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч, после чего нейтрализуют 1М НС1 и метанол выпаривают при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение суспендируют в воде (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (4х25 мл). Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 1,436 г соединения, указанного в заголовке, которое очищают путем кристаллизации в метаноле (97%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 3.02 (бб, 1Н); 3.26 (бб, 1Н); 3.65 (бб, 1Н); 3.68(бб,1Н); 4.60(бб,2Н); 5.05 (т, 1Н); 6.82 (б, 1Н); 7.22-7.33 (8С, 5Н); 7.90 (8,1Н); 7.94 (б,1Н).
6Е. Ы-(3-Ацетил-2-гидроксифенил)-2-бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 2-бензилоксиметил-2,3дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты и 3амино-2-гидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтоватого твердого вещества с точкой плавления
103-105°С, и очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем (74%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 2.64 (8, 3Н); 3.06 (бб, 1Н); 3.31 (бб, 1Н); 3.66 (бб, 1Н);
3.70 (бб, 1Н); 4.61 (бб, 2Н); 5.06 (т, 1Н); 6.86 (б, 1Н); 6.85 (1, 1Н); 7.26-7.34 (8С, 5Н); 7.46 (б, 1Н);
7.72 (б, 1Н); 7.74 (8, 1Н); 8.53 (8, 1Н); 8.74 (б, 1Н); 12.96(8, 1Н).
6Ж. Этиловый эфир 8-(2-бензилоксиметил-
2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид)-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с Ы-(3-ацетил-2-гидроксифенил)-2-бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 166-168°С, и очищают путем кристаллизации в этаноле (73%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.47 (1, 3Н); 3.12 (бб, 1Н); 3.36 (бб, 1Н); 3.70 (бб, 1Н);
3.73 (бб, 1Н); 4.50 (ф 2Н); 4.63 (бб, 2Н); 5.11 (т, 1Н); 6.91 (б, 1Н); 7.15 (8,1Н); 7.30-7.38 (8С, 5Н);
7.47 (1, 1Н); 7.79 (б, 1Н); 7.87 (8, 1Н); 7.88 (б, 1Н); 8.73 (8, 1Н); 8.92 (б, 1Н).
6З. 8-(2-Бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-(2бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-кар боксамид)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 184-188°С (60%-ный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, СЭ;ОЭ/СЭС1; смеси) δ ррт: 3.12 (бб, 1Н); 3.36 (бб, 1Н); 3.70 (бб, 1Н);
3.73 (бб, 1Н); 4.63 (8, 2Н); 5.11 (т, 1Н); 6.91 (б, 1Н); 7.10 (8, 1Н); 7.30-7.38 (8С, 5Н); 7.49 (1, 1Н);
7.82 (б, 1Н); 7.85 (8, 1Н); 7.90 (бб, 1Н); 8.73 (бб, 1Н).
Пример 7. Ы-[4-Оксо-2-(1Н-5-тетразолил)4Н-1 -бензопиран-8-ил] -2-бензилоксиметил-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамид.
7А. Ы-[4-Оксо-2-карбамоил-4Н-1-бензопиран-8-ил]-2-бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид.
В растворе этилового эфира 8-(2бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилата (528 мг, 1,06 ммоль) в метаноле (25 мл) и безводном тетрагидрофуране (25 мл), барботируют газообразный аммиак в течение 30 мин. После выпаривания до сухости, полученный в результате твердый -остаток растворяют в смеси тетрагидрофуран: метанол, 1:1 (15 мл) и добавляют концентрированную НС1 (0,5 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1,5 ч, затем растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное в результате неочищенное соединение суспендируют в воде и нерастворимое твердое вещество выделяют путем фильтрации, многократно промывают водой и сушат в вакууме на пентаоксиде фосфора, таким образом получая 527 мг соединения, указанного в заголовке (количественный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 3.08 « 1Н); 3.36 (аа, 1Н); 3.70 (т, 2Н); 4.57 (8, 2Н); 5.12 (т, 1Н); 6.84 (8, 1Н); 6.92 (а, 1Н); 7.28-7.38 (8с, 5Н); 7.53 (ΐ, 1Н); 7.83-7.89 (8с, 4Н); 8.24 (широкий 8, 1Н); 8.32 (а, 1Н); 8.65 (широкий 8, 1Н).
7Б. Ν-14-Оксо -2 -циано -4Н -1 -бензопиран-8 ил] -2-бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 2 (пункт Г), начиная с №[4-оксо-2-карбамоил-4Н1 -бензопиран-8-ил]-2-бензилоксиметил-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамида, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесями петролейный эфир:хлороформ увеличивающейся полярности (56%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 3.12 (аа, 1Н); 3.35 (аа, 1Н); 3.71 (т, 2Н); 4.64 (аа, 2Н);
5.10 (т, 1Н); 6.85 (8, 1Н); 6.92 (а, 1Н); 7.28-7.35 (8с, 5Н); 7.50 (ΐ, 1Н); 7.73 (а, 1Н); 7.77 (8, 1Н);
7.88 (аа, 1Н); 8.30 (8, 1Н); 8.83 (а, 1Н).
7В. Ν- [4-Оксо-2-( 1Н-5 -тетразолил) -4Н-1 бензопиран-8-ил] -2-бензилоксиметил-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамид.
Смесь №[4-оксо-2-циано-4Н-1-бензопиран-8-ил]-2-бензилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамида (300 мг, 0,66 ммоль), азида натрия (129 мг, 1,99 ммоль), хлорида аммония (107 мг, 1,99 ммоль) и сухого Ν,Νдиметилформамида (10 мл) оставляют при перемешивании при 100°С в течение 1,25 ч. После этого смесь, охлажденную при комнатной температуре, выливают на 1М раствор соляной кислоты (10 мл), выделяя путем фильтрования образованный осадок, таким образом получая 111 мг соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 200-202°С, которое очищают путем кристаллизации в смесях метанол:дихлорметан (68%-ный выход).
'н ямр (300 МГц, дмсо) δ ррт: 3.09 (аа, 1Н); 3.37 (аа, 1Н); 3.70 (т, 2Н); 4.58 (8, 2Н); 5.13 (т, 1Н); 6.94 (а, 1Н); 7.14 (8, 1Н); 7.28-7.35 (8с, 5Н); 7.57 (ΐ, 1Н); 7.87-7.95 (т, 3Н); 8.25 (аа, 1Н); 10.00 (8, 1Н).
Пример 8. 8-[2-(3-Фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновая кислота.
8А. Этиловый эфир 2-трифторметансульфонилметил-2,3 -дигидробензофуран-5 -карбо но вой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 3 (пункт А), начиная с этилового эфира 2-гидроксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (88%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 1.38 (ΐ, 3Н); 3.07 (аа, 1Н); 3.44 (аа, 1Н); 4.34 (Ф 2Н);
4.60 (аа, 1Н); 4.67 (аа, 1Н); 5.17 (т, 1Н); 6.84 (а, 1Н); 7.90 (8, 1Н); 7.91 (а, 1Н).
8Б. Этиловый эфир 2-(3-фенилпропил)-2.3дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 3 (пункт Б), начиная с этилового эфира 2трифторметансульфонилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты и 2бромэтилбензола, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью н-гексан:этилацетат, 95:5 (75%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 1.31 (ΐ, 3Н); 1.60-1.83 (т, 4Н); 2.60 (ΐ, 2Н); 2.73(аа,1Н); 3.15(аа,1Н); 4.29 (ф 2Н); 4.74 (т,1Н); 6.70 (а,1Н); 7.10-7.29 (8с, 5Н); 7.80 (8, 1Н); 7.82 (а, 1Н).
8В. 2-(3-Фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт Д), начиная с этилового эфира 2-(3фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (98%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБзОБ) δ ррт: 1.60-
1.85 (т, 4Н); 2.62 (ΐ, 2Н); 2.76 (аа, 1Н); 3.21 (аа, 1Н); 4.78 (т, 1Н); 6.65 (а, 1Н); 7.10-7.29 (8с, 5Н);
7.81 (8с, 2Н).
8Г. Ν-(3 - Ацетил-2-гидроксифенил)-2-(3фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 2-(3-фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты и Замино-2-гидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке (60%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 1.60-1.85 (т, 4Н); 2.55 (8, 3Н); 2.63 (ΐ, 2Н); 2.80(аа,1Н); 3.22(аа,1Н); 4.79 (т, 1Н); 6.71 (а, 1Н); 6.86 (ΐ, 1Н); 7.11-7.25 (8с, 5Н); 7.38 (а, 1Н); 7.62 (а, 1Н);
7.64 (8, 1Н), 8.34 (8, 1Н), 8.66 (а, 1Н).
8Д. Этиловый эфир 8-[2-(3-фенилпропил)-
2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с №(3-ацетил-2-гидроксифенил)-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем кристаллизации в горячем этаноле (67%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ ррт: 1.45 (ΐ,
3Н); 1.70-1.92 (т, 4Н); 2.71 (ΐ, 2Н); 2.93(аа,1Н);
3.38(аа,1Н); 4.50 (ф 2Н); 4.93 (т, 1Н); 6.85 (а,
1Н); 7.16 (8, 1Н); 7.18-7.32 (8с, 5Н); 7.47 (ΐ, 1Н);
7.77 (άά, 1Н); 7.84 (δ, 1Н), 7.87 (άά, 1Н), 8.71 (δ, 1Н), 8,93(άά,1Π).
8Е. 8-[2-(3-Фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[2-(3фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 184-185°С, которое очищают путем варки в метаноле (41 %-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.65-
1.85 (т, 4Н); 2.68 (ΐ, 2Н); 2.91 (άά, 1Н); 3.38 (άά, 1Н); 4.95 (т, 1Н); 6.88 (ά, 1Н); 6.94 (δ, 1Н); 7.15-
7.32 (8с, 5Н); 7.54 (ΐ, 1Н); 7.83 (άά, 1Н); 7.88 (т, 2Н), 8.07 (άά, 1Н), 10.01 (δ, 1Н).
Пример 9. №[4-Оксо-2-(1Н-5-тетразолил)4Н-1 -бензопиран-8-ил] -2-(3 -фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамид.
9А. №[4-Оксо-2-карбамоил-4Н-1-бензопиран-8-ил]-2-(3-фенилпропил) -2,3-дигидробензо фуран-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 7 (пункт А), начиная с этилового эфира 8-[2-(3фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (количественный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.65-
1.85 (т, 4Н); 2.68 (ΐ, 2Н); 2.91 (άά, 1Н); 3.38 (άά, 1Н); 4.95 (т, 1Н); 6.85 (δ, 1Н); 6.88 (ά, 1Н); 7.15-
7.32 (8с, 5Н); 7.55 (ЦН); 7.82-7.95 (т, 3Н), 8.24 (широкий δ, 1Н); 8.30 (ά, 1Н); 8.75 (широкий 8,1Н).
9Б. Ы-[4-Оксо-2-циано-4Н-1-бензопиран-8ил]-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 2 (пункт Г), начиная с №[4-оксо-2-карбамоил-4Н1 -бензопиран-8-ил]-2-(3-фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамида, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесями петролейный эфир: этилацетат увеличивающейся полярности (55%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.70-1.95 (т, 4Н); 2.71 (ΐ, 2Н); 2.90 (άά, 1Н); 3.34 (άά, 1Н); 5.00 (т, 1Н); 6.80 (δ, 1Н); 6.84 (ά, 1Н); 7.15-7.32 (8С, 5Н); 7.48 (ΐ, 1Н); 7.70 (ά, 1Н); 7.74 (δ, 1Н);
7.86 (ά, 1Н); 8.32 (δ, 1Н); 8.80 (ά, 1Н).
9В. Ν- [4-Оксо-2-( 1Н-5 -тетразолил) -4Н-1 бензопиран-8-ил]-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 2 (пункт В), начиная с №[4-оксо-2-циано-4Н-1бензопиран-8-ил]-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамида, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желто ватого твердого вещества с точкой плавления 234-235°С, которое очищают путем кристаллизации в смесях метанол:дихлорметан (61%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.65-
1.85 (т, 4Н); 2.66 (ΐ, 2Н); 2.92 (άά, 1Н); 3.39 (άά, 1Н); 4.96 (т, 1Н); 6.90 (ά, 1Н); 7.14 (δ, 1Н); 7.15-
7.32 (8с, 5Н); 7.56 (ЦН); 7.87 (άά, 1Н); 7.90 (ά, 1Н); 7.92 (δ, 1Н); 8.24(άά,1Π|; 9.98 (δ, 1Н).
Пример 10. 8-(2-Бензилтиометил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновая кислота.
10А. Этиловый эфир 2-бензилтиометил-
2,3-дигидробензофуран-2-карбоксилат.
К раствору бензилмеркаптана (0,992 мл, 8,47 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл) в инертной атмосфере добавляют раствор гидроксида калия (0,712 г, 12,7 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл). Через 15 мин, при перемешивании при комнатной температуре, добавляют раствор этилового эфира трифторметансульфонилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты (3,00 г, 8,47 ммоль) в этаноле (15 мл). Полученную в результате смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого летучие компоненты выпаривают при пониженном давлении, полученный в результате остаток фракционируют в смеси воды (50 мл) и этилацетата (50 мл), и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3х40 мл). Объединенные органические фазы сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 2,810 г соединения, указанного в заголовке, в виде темного масла (количественный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.34 (ΐ, 3Н); 2.68 (άά, 1Н); 2.77 (άά, 1Н); 2.98 (άά, 1Н);
3.25 (άά, 1Н); 3.78 (δ, 2Н); 4.31 (φ 2Н); 4.92 (т, 1Н); 6.76 (ά, 1Н); 7.19-7.27 (8с, 5Н); 7.82 (δ, 1Н);
7.86 (άά, 1Н).
10Б. 2-Бензилтиометил-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновая кислота.
К раствору этилового эфира 2-бензилтиометил-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты (2,70 г, 8,53 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют раствор 1М гидроксида калия (42,6 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч, после чего нейтрализуют 1М НС1 и этанол выпаривают при пониженном давлении. Полученное в результате неочищенное соединение суспендируют в воде (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (4х30 мл). Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 2,172 г соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого твердого вещества с точкой плавления 125-127°С (85%-ный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 2.70 (άά,
1Н); 2.81 (άά, 1Н); 3.02 (άά, 1Н); 3.32 (άά, 1Н);
3.79 (δ, 2Н); 4.98 (т, 1Н); 6.80 (ά, 1Н); 7.20-7.27 (8С, 5Н); 7.89(8, 1Н); 7.97 (ά, 1Н).
10В. N-(3 -Ацетил-2-гидроксифенил)-2-бензилтиометил-2,3 -дигидробензофуран-5 -карбо ксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 2-бензилтиометил-2,3дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты и 3амино-2-гидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 119121°С, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью н-гексан: этилацетат, 90:10 (86%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С17С13) δ ррт: 2.61 (к, 3Н), 2.68 (бб, 1Н); 2.80 (бб, 1Н); 3.06 (66, 1Н); 3.34 (бб, 1Н); 3.79 (к, 3Н); 4.95 (т, 1Н); 6.83 (б, 1Н); 6.93 (ΐ, 1Н); 7.21-7.35 (кс, 5Н); 7.46 (б, 1Н);
7.72 (б, 1Н); 7.73 (к, 1Н); 8.53 (к, 1Н); 8.74 (б, 1Н).
10Г. Этиловый эфир 8-(2-бензилтиометил-
2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо)-4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с №(3-ацетил-2-гидроксифенил)-2-бензилтиометил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, в виде слегка желтоватого твердого вещества с точкой плавления 175-177°С, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя хлороформом (81 %-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.47 (ΐ, 3Н), 2.72 (бб, 1Н); 2.34 (бб, 1Н); 3.09 (бб, 1Н);
3.38 (бб, 1Н); 3.80 (к, 3Н); 4.49 (ф 2Н); 4.99 (т, 1Н); 6.85 (б, 1Н); 7.12 (к, 1Н); 7.21-7.35 (кс, 5Н);
7.43 (ΐ, 1Н); 7.76 (б, 1Н); 7.80 (к, 1Н); 7.85 (б, 1Н); 8.70(8, 1Н); 8.89 (б, 1Н).
Д. 8-(2-Бензилтиометил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-(2бензилтиометил-2,3-дигидробензофуран-5карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 122-125°С (81%ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 2.80 (б, 2Н), 3.05 (бб, 1Н); 3.20 (бб, 1Н); 3.85 (к, 3Н); 5.08 (т, 1Н); 6.91 (к, 1Н); 6.92 (б, 1Н); 7.27 (т, 1Н); 7.34 (б, 4Н); 7.54 (!,1Н); 7.86 (б,1Н); 7.88 (б, 1Н); 7.90 (к, 1Н); 8.08(бб,1Н); 10.04(к,1Н).
Пример 11. 8-[2-(4'-Фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4оксо-4Н-1 -бензопиран-2 -карбоновая кислота.
11А. Этиловый эфир 2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Г), начиная с этилового эфира 2гидроксиметил-2,3-дигидробензофуран-5карбоновой кислоты и 4'-фторбензилбромида, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью нгексан:этилацетат, 95:5 (68%-ный выход).
'11 ЯМР (300 МГц, ОСТ) δ ррт: 1.34 (ΐ, 3Н), 2.99 (бб, 1Н); 3.23 (бб, 1Н); 3.62 (бб, 1Н);
3.68 (бб, 1Н); 4.30 (ф 2Н); 4.52 (бб, 2Н); 5.03 (т, 1Н); 6.79 (б, 1Н); 7.00 (!,2Н); 7.26(бб,2Н); 7.83 (к, 1Н); 7.87(бб,1Н).
11Б. 2-(4'-Фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт Д), начиная с этилового эфира 2-(4'фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-
2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем кристаллизации в метаноле (94%-ный выход).
'11 ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 3.01 (бб, 1Н); 3.27 (бб, 1Н); 3.65 (т, 2Н); 4.58 (бб, 2Н); 5.05 (т, 1Н); 6.81 (б, 1Н); 7.00 (ΐ, 2Н); 7.27 (бб, 2Н); 7.86 (к, 1Н); 7.92 (бб, 1Н); 12.20 (широкий сигнал, 1Н).
11В. №(3-Ацетил-2-гидроксифенил)-2-(4'фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран2-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью н-гексан: хлороформ, 1:1 (81 %-ный выход).
'11 ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 2.60 (к, 3Н); 3.05 (бб, 1Н); 3.30 (бб, 1Н); 3.65 (т, 2Н);
4.58 (бб, 2Н); 5.05 (т, 1Н); 6.84 (б, 1Н); 6.92 (ΐ, 1Н); 7.01 (ΐ, 2Н); 7.27 (т, 2Н); 7.43 (б, 1Н); 7.71 (б, 1Н); 7.73 (к, 1Н); 8.51 (к, 1Н); 8.71 (б, 1Н);
12.96 (к, 1Н).
11Г. Этиловый эфир 8-[2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с №(3-ацетил-2-гидроксифенил)-2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-2-карбоксамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью нгексан:хлороформ, 1:2 (53%-ный выход).
'11 ЯМР (300 МГц, ОСТ) δ ррт: 1.46 (ΐ, 3Н); 3.10 (бб, 1Н); 3.35 (бб, 1Н); 3.70 (т, 2Н);
4.49 (ф 2Н); 4.58 (бб, 2Н); 5.10 (т, 1Н); 6.88 (б, 1Н); 7.01 (ΐ, 2Н); 7.13 (к, 1Н); 7.30 (т, 2Н); 7.44 (ΐ, 1Н); 7.77 (бб, 1Н); 7.83 (к, 1Н); 7.87 (б, 1Н);
8.71 (к,1Н);8.90(б, 1Н).
11Д. 8-[2-(4'-Фторбензилоксиметил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[2-(4'фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 195-197°С, которое очищают путем кристаллизации в метаноле.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 3.10 (бб, 1Н); 3.37 (бб, 1Н); 3.68 (б, 2Н); 4.56 (8,2Н); 5.12 (т, 1Н); 6.91 (б, 1Н); 6.95 (8,1Н); 7.17 (ΐ, 2Н);
7.38 (ΐ, 2Н); 7.54 (ΐ, 1Н); 7.88 (8с, 3Н); 8.08 (бб, 1Н); 10.03 (8, 1Н).
Пример 12. Ы-[4-Оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил]-2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид.
12А. №[4-Оксо-2-карбамоил-4Н-1 -бензопиран-8-ил]-2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамид.
К раствору этилового эфира 8-[2-(4'фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоновой кислоты (1,219 г, 2,36 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при -20°С добавляют насыщенный раствор аммиака в метаноле (12 мл, приблизительно 4М раствор). Полученную в результате смесь оставляют при перемешивании при 0°С в течение 4 ч, затем растворители удаляют с получением 1,158 г соединения, указанного в заголовке (количественный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 3.09 (бб, 1Н); 3.35 (бб, 1Н); 3.67 (8, 2Н); 4.56 (8,2Н); 5.11 (т, 1Н); 6.87 (8, 1Н); 6.92 (б, 1Н); 7.18(ΐ, 2Н);
7.38 (ΐ, 2Н); 7.53 (ΐ, 1Н); 7.84 (8с, 3Н); 8.25 (широкий 8, 1Н); 8.38 (б, 1Н); 8.60 (широкий 8, 1Н); 10.25(8,1Н).
12Б. Ν- [4-Оксо-2-циано-4Н-1 -бензопиран8-ил]-2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 2 (пункт Г), путем взаимодействия Ы-[4-оксо-2карбамоил-4Н-1-бензопиран-8-ил]-2-(4'-фторбензилоксиметил) -2,3-дигидробензофуран-5 карбоксамида с оксихлоридом фосфора в ДМФ в течение 0,5 ч при 0°С, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: хлороформ, 1:1 (77%-ный выход)
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 3.10 (бб, 1Н); 3.33 (бб, 1Н); 3.70 (т, 2Н); 4.59 (бб, 2Н);
5.10 (т, 1Н); 6.82 (8, 1Н); 6.89 (б, 1Н); 7.02 (ΐ, 2Н); 7.38 (т, 2Н); 7.48 (ΐ, 1Н); 7.72 (бб, 1Н); 7.78 (8, 1Н); 7.88 (б, 1Н); 8.35 (8, 1Н); 8.79 (б, 1Н).
12В. Ν-[4-Оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1бензопиран-8-ил]-2-(4'-фторбензилоксиметил)-
2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 7 (пункт В), начиная с Ы-[4-оксо-2-циано-4Н-1 бензопиран-8-ил]-2-(4'-фторбензилоксиметил)-
2.3- дигидробензофуран-5-карбоксамида, получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 229-232°С, которое очищают путем варки в этиловом эфире (77%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 3.12 (бб, 1Н); 3.40 (бб, 1Н); 3.72 (б, 2Н); 4.60 (бб,2Н); 5.12 (т, 1Н); 6.93 (б, 1Н); 7.05 (ΐ, 2Н); 7.25 (8, 1Н);
7.33 (т, 2Н); 7.52 (!,1Н); 7.89 (б,1Н); 7.92 (8, 1Н); 7.96(бб,1Н); 8.73 (б, 1Н); 10.05(8,1Н).
Пример 13. 8-[7-Хлор-2-(3-фенилпропил)-
2.3- дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
13А. Метиловый эфир 3-хлор-4гидроксибензойной кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 5 (пункт В), начиная с 3-хлор-4-гидроксибензойной кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (87%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.39 (ΐ, 3Н); 4.37 (ф 2Н); 7.04 (б, 1Н); 7.89 (бб, 1Н); 8.06 (б, 1Н).
13Б. Этиловый эфир 4-аллилокси-3хлорбензойной кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт А), начиная с этилового эфира 3-хлор-4гидроксибензойной кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (91%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.39 (ΐ, 3Н); 4.37 (ф 2Н); 4.69 (б, 2Н); 5.35 (бб, 1Н); 5.49 (бб, 1Н); 6.07 (т, 1Н); 6.94 (б, 1Н); 7.91 (бб, 1Н); 8.07 (б, 1Н).
13В. Этиловый эфир 3-аллил-5-хлор-4гидроксибензойной кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт Б), начиная с этилового эфира 4аллилокси-3-хлорбензойной кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем перегонки при пониженном давлении (0,2 торр) (количественный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.38 (ΐ, 3Н); 3.45 (б, 2Н); 4.35 (ф 2Н); 5.09 (б, 1Н); 5.14 (б, 1Н); 6.01 (т, 1Н); 7.76 (б, 1Н); 7.92 (б, 1Н).
13Г. Этиловый эфир 7-хлор-2-гидроксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт В), начиная с этилового эфира 3-аллил-5хлор-4-гидроксибензойной кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (80%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС1;) δ ррт: 1.37 (ΐ, 3Н); 3.19(бб,2Н); 3.33(бб,1Н); 3.78 (бб, 1Н); 3.97 (бб, 1Н); 4.33 (ф 2Н); 5.09 (т, 1Н); 7.74 (б, 1Н);
7.85 (б, 1Н).
3 Д. Этиловый эфир 7-хлор-2-трифторметансульфонилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 3 (пункт А), начиная с этилового эфира 7-хлор-247 гидроксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (количественный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт: 1.38 (ΐ, 3Н); 3.20 (бб, 1Н); 3.53 (бб, 1Н); 4.32 (ф 2Н);
4.67 (бб, 1Н); 4.77 (бб, 1Н); 5.28 (т, 1Н); 7.76 (б, 1Н); 7.88 (б, 1Н).
13Е. Этиловый эфир 7-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 3 (пункт Б), начиная с этилового эфира 7-хлор-2трифторметансульфонилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты и 2бромэтилбензола, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку силикагеля, элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат, 95:5 (58%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт: 1.36 (ΐ,
3Н); 1.70-1.92 (т, 4Н); 2.68 (ΐ, 2Н); 2.91 (бб,1Н); 3.34(бб,1Н); 4.32 (ф 2Н); 4.95 (т, 1Н); 7.15-7.30 (8с, 5Н); 7.71 (б, 1Н);7.86(б, 1Н).
13Ж. 2-(3 -Фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт Д), начиная с этилового эфира 7-хлор-2(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (92%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ ррт: 1.70-
1.92 (т, 4Н); 2.70 (ΐ, 2Н); 2.95 (бб, 1Н); 3.40 (бб, 1Н); 4.99 (т, 1Н); 7.15-7.30 (8с, 5Н); 7.73 (б, 1Н);
7.83 (б, 1Н).
13З. №(3-Ацетил-2-гидроксифенил)-7хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 7-хлор-2-(3-фенилпропил)-
2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:хлороформ, 1:1 (84%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С0С13) δ ррт: 1.60-1.88 (т, 4Н); 2.50 (8, 3Н); 2.63 (ΐ, 2Н); 2.82 (бб, 1Н);
3.24 (бб, 1Н); 4.84 (т, 1Н); 6.79 (ΐ, 1Н); 7.11-7.25 (8с, 5Н); 7.29 (б, 1Н); 7.45 (8, 1Н); 7,63 (8, 1Н);
8.38 (8, 1Н); 8.58 (б, 1Н).
13И. Этиловый эфир 8-[7-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с №(3-ацетил-2-гидроксифенил)-7-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамида, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесями петролейный эфир:хлороформ увеличивающейся полярности (57%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13)и δ ррт: 1.47 (ΐ, 3Н); 1.76-1.96 (т, 4Н); 2.72 (ΐ, 2Н); 3.01 (бб, 1Н); 3.44(бб, 1Н); 4.51 (ф 2Н); 5.03 (т, 1Н); 7.16 (8, 1Н); 7.19-7.33 (8с, 5Н); 7.47 (ΐ, 1Н); 7.71 (8, 1Н);
7,79 (8, 1Н); 7.89 (бб, 1Н); 8.66 (8, 1Н); 8.88 (бб, 1Н).
13К. 8-[7-Хлор-2-(3-Фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[7-хлор2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5 карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 224-225°С, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью хлороформ:метанол, 98:2 (54%-ный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, С1);О1М!)С1; смеси) δ ррт: 1.75-1.95 (т, 4Н); 2.73 (ΐ, 2Н); 3.02(бб,1Н); 3.46 (бб, 1Н); 5.04 (т, 1Н); 7.15 (8, 1Н); 7.19-7.32 (8с, 5Н); 7.50 (ΐ, 1Н); 7.74 (б, 1Н); 7,85 (б, 1Н);
7.94 (бб, 1Н); 8.53 (бб, 1Н).
Пример 14. 8-[2-(3-Фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-6-фтор-4оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
4А. 4-Фторфенилацетат.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Ж), начиная с 4-фторфенола, получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного масла (94%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, С0С13) δ ррт: 2.29 (8, ЗН); 7.06 (б, 4Н).
14Б. 5-Фтор-2-гидроксиацетофенон.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт 3), начиная с 4-фторфенилацетата, получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 55-58°С, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:хлороформ, 9:1 (78%ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, С0С13) δ ррт: 2.62 (8, 3Н); 6.95 (бб, 1Н); 7.22 (6ϊ, 1Н); 7.40 (бб, 1Н);
11.98(8, 1Н).
14В. 5-Фтор-2-гидрокси-3 -нитроацетофенон.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт И), начиная с 5-фтор-2-гидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:хлороформ, 1:1 (52%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, С0С13) δ ррт: 2.72 (8, 3Н); 7.81 (бб, 1Н); 7.96 (б, 1Н); 12.62(8, 1Н).
14Г. 3 - Амино -5 -фтор-2 -гидроксиацетофе нон.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Б), начиная с 5-фтор-2-гидрокси-3нитроацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке (количественный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт: 2.55 (к, 3Н); 6.68 (бб, 1Н); 7.84 (бб, 1Н).
Д. N-(3 - Ацетил-5 -Фтор -2 -гидроксифе нил)-2 -(3-фенилпропил) -2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 2-(3-фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты и 3амино-5-фтор-2-гидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:хлороформ, 1:1 (79%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.70-1.95 (т, 4Н); 2.58 (к, 3Н); 2.70 (ΐ, 2Н); 2.89 (бб, 1Н);
3.31 (бб, 1Н); 4.79 (т, 1Н); 6.72 (б, 1Н); 7.11-7.25 (кс, 5Н); 7.40(б,1Н); 7.62 (б,1Н); 7.65(к,1Н); 8.19(к,1Н); 8.66(б,1Н).
14Е. Этиловый эфир 8-[2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамидо]6-фтор-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с №(3-ацетил-5-фтор-2гидроксифенил)-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем кристаллизации в этаноле (55%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 148 (ΐ, 3Н); 1.70-1.92 (т, 4Н); 2.79 (ΐ, 2Н); 2.90(бб,1Н); 3.32(бб,1Н); 4.48 ф, 2Н); 4.90 (т, 1Н); 6.80 (б, 1Н); 7.08 (к, 1Н); 7.18-7.32 (кс, 5Н); 7.42 (бб, 1Н);
7.69 (бб, 1Н); 7.77 (к, 1Н); 8.70 (бб, 1Н); 8.71 (к,1Н).
14Ж. 8-[2-(3-Фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-6-фтор-4-оксо-4Н1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[2-(3фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-6-фтор-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 183-185°С, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью хлороформ:метанол, 95:5 (66%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.65-
1.85 (т, 4Н); 2.64 (ΐ, 2Н); 2.87 (бб, 1Н); 3.31 (бб, 1Н); 4.91 (т, 1Н); 6.83 (б, 1Н); 6.87 (к, 1Н); 7.15-
7.32 (кс, 5Н); 7.49(бб,1Н); 7.80(б,1Н); 7.82(к,1Н); 8.14(бб,1Н); 10.17(к,1Н).
Пример 15. 8-[4-Хлор-2-(3-фенилпропил)-
2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
15А. 4-Аллилокси-2-хлорбензонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт А), начиная с 2-хлор-4-гидроксибензонитрила, получают соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества с точкой плавления 50-52°С (98%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 4.59 (т, 2Н); 5.35 (бб, 1Н); 5.40 (бб, 1Н); 6.00 (т, 1Н);
6.88 (бб, 1Н); 7.03 (б, 1Н); 7.59 (б).
15Б. 5-Аллил-2-хлор-4-гидроксибензонитрил и 3-аллил-2-хлор-4-гидроксибензонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт Б), начиная с 4-аллилокси-2-хлорбензонитрила, получают смесь 5-аллил-2-хлор-4гидроксибензонитрила и 3-аллил-2-хлор-4гидроксибензонитрила. Два изомера разделяют путем хроматографии через колонку с силикагелем. Элюируя смесью петролейный эфир:этиловый эфир, 8:2, выделяют изомер 5аллил-2-хлор-4-гидроксибензонитрил (39%-ный выход) и, элюируя смесью петролейный эфир:этиловый эфир, 6:4, выделяют изомер 3аллил-2-хлор-4-гидроксибензонитрил (51 %-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт (изомер
5): 3.39 (б, 5.12-5.28) (т, 2Н); 5.98 (т, 1Н); 7.03(8, 1Н); 7.44 (к, 1Н).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт (изомер З): 3.61 (б, 5.07-5.18) (т, 2Н); 5.95 (т, 1Н); 6.86 (б, 1Н); 7.46 (б, 1Н).
15В. 4-Хлор-4-гидроксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт В), начиная с 3-аллил-2-хлор-4гидроксибензонитрила, получают соединение, указанное в заголовке (92%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 3.14 (бб, 1Н); 3.32 (бб, 1Н); 3.79 (бб, 1Н); 3.91 (бб, 1Н); 5.08 (т, 1Н); 6.72 (б, 1Н); 7.41 (б, 1Н).
5Г. 4-Хлор-2-трифторметансульфонилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 3 (пункт А), начиная с 4-хлор-2-гидроксиметил-
2,3-дигидробензофуран-5-карбонитрила, получают соединение, указанное в заголовке (64%ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 3.19 (бб, 1Н); 3.50 (бб, 1Н); 4.68 (бб, 1Н); 4.70(бб,1Н);
5.30 (т, 1Н); 6.81 (б, 1Н); 7.50 (б, 1Н).
15Д. 4-Хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 3 (пункт Б), начиная с 4-хлор-2-трифторметансульфонилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5карбонитрила и 2-бромэтилбензола, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:этиловый эфир, 95:5 (68%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ ррт: 1.65-1.90 (т, 4Н); 2.68 (1, 2Н); 2.87 (бб, 1Н); 3.12(бб,1Н);
4.92 (т, 1Н); 6.69 (б, 1Н); 7.14-7.32 (8С, 5Н); 7.40 (б, 1Н).
15Е. 4-Хлор-2-(3 -фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 5 (пункт Ж), начиная с 4-хлор-2-(3-фенилпропил)-
2.3- дигидробензофуран-5-карбонитрила, получают соединение, указанное в заголовке (89%ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт: 1.65-1.90 (т, 4Н); 2.70 (1, 2Н); 2.91 (бб, 1Н); 3.38(бб,1Н); 4.93(т,1Н); 6.69 (б, 1Н); 7.14-7.32 (8С, 5Н); 7.98 (б, 1Н).
15Ж. Ы-(3-Ацетил-2-гидроксифенил)-4хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 4-хлор-2-(3-фенилпропил)-
2.3- дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты и 3 -амино-2-гидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке (93%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ ррт: 1.60-1.85 (т, 4Н); 2.60 (8, 3Н); 2.65 (1, 2Н); 2.90 (бб, 1Н);
3.32 (бб, 1Н); 4.88 (т, 1Н); 6.71 (б, 1Н); 6.92 (1, 1Н); 7.15-7.30 (8С, 5Н); 7.43 (б, 1Н); 7.67 (б, 1Н);
8.75 (б, 1Н); 8.80 (8, 1Н); 12.92 (8, 1Н).
15З. Этиловый эфир 8-[4-хлор-2-(3фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с №(3-ацетил-2-гидроксифенил)-4-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: хлороформ, 4:6 (61 %-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ ррт: 1.40 (1, 3Н); 1.70-1.92 (т, 4Н); 2.68 (1, 2Н); 2.91 (бб, 1Н); 3.35 (бб, 1Н); 4.42 (ф 2Н); 4.92 (т, 1Н); 6.72 (б, 1Н); 7.10 (8, 1Н); 7.15-7.32 (8С, 5Н); 7.40 (1, 1Н);
7.85 (бб, 1Н); 7.90 (б, 1Н); 8.93 (б, 1Н); 9.42 (8, 1Н).
15И. 8-[4-Хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[4-хлор2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоксилата, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтоватого твердого вещества, которое распадается при 265°С (81 %-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1ЕО1ЕСЕС1; смеси) δ ррт: 1.65-1.92 (т, 4Н); 2.70 (1, 2Н); 2.94 (бб, 1Н); 3.41 (бб, 1Н); 4.92 (т, 1Н); 6.75 (б, 1Н); 7.11 (8, 1Н); 7.15-7.35 (8С, 5Н); 7.48 (т, 2Н); 7.94 (б, 1Н); 8.79 (б, 1Н).
Пример 16. 8-[6-Хлор-2-(3-фенилпропил)-
2.3- дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
16А. 6-Хлор-2-гидроксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт В), начиная с 5-аллил-2-хлор-4-гидроксибензонитрила, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: хлороформ, 1:4 (79%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ ррт: 3.10 (бб, 1Н); 3.29 (бб, 1Н); 3.77 (бб, 1Н); 3.92 (бб, 1Н); 5.08 (т, 1Н); 6.88 (б, 1Н); 7.41 (8, 1Н).
16Б. 6-Хлор-2-трифторметансульфонилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 3 (пункт А), начиная с 6-хлор-2-гидроксиметил-
2.3- дигидробензофуран-5-карбонитрила, получают соединение, указанное в заголовке (76%ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ ррт: 3.13 (бб, 1Н); 3.49 (бб, 1Н); 4.68 (бб, 1Н); 4.69 (бб, 1Н);
5.30 (т, 1Н); 6.93 (8, 1Н); 7.44 (8, 1Н).
16В. 6-Хлор-2-(3 -фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 3 (пункт Б), начиная с 6-хлор-2-трифторметансульфонилоксиметил-2,3-дигидробензофуран-5-карбонитрила и 2-бромэтилбензола, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: этиловый эфир, 9:1 (20%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ ррт: 1.65-1.90 (т, 4Н); 2.66 (1, 2Н); 2.78 (бб, 1Н); 3.23 (бб, 1Н);
4.89 (т, 1Н); 6.78 (б, 1Н); 7.14-7.30 (8С, 6Н).
16Г. 6-Хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 5 (пункт Ж), начиная с 6-хлор-2-(3-фенилпропил)-
2.3- дигидробензофуран-5-карбонитрила, получают соединение, указанное в заголовке (77%ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ ррт: 1.65-1.90 (т, 4Н); 2.62 (т, 3Н); 3.07 (т, 1Н); 4.76 (т, 1Н);
6.68 (8, 1Н); 7.14-7.32 (8С, 5Н); 7.71 (8, 1Н).
Д. N-(3 -Ацетил-2-гидроксифенил)-6 хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 6-хлор-2-(3-фенилпропил)-
2.3- дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты и
З-амино-2-гидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан:этиацетат, 1:1 (42%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СБСЕ) δ ррт: 1.60-1.85 (т, 4Н); 2.56 (к, 3Н); 2.63 (Е, 2Н); 2.74 (бб, 1Н);
3.18 (бб, 1Н); 4.80 (т, 1Н); 6.72 (б, 1Н); 6,87 (Е, 1Н); 7.15-7.30 (кс, 5Н); 7.38 (бб, 1Н); 7.59 (к, 1Н);
8.71 (б, 1Н); 8.86 (к, 1Н); 12,92(8, 1Н),
16Е. Этиловый эфир 8-[6-хлор-2-(3фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с №(3-ацетил-2-гидроксифенил)-6-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:хлороформ, 4:6 (75%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СБСЕ) δ ррт: 1,42 (Е, 3Н); 1,70-1,92 (т, 4Н); 2,68 (Е, 2Н); 2,85 (бб, 1Н);
3,29 (бб, 1Н); 4,45 (ф 2Н); 4,92 (т, 1Н); 6,81 (к, 1Н); 7,12 (к, 1Н); 7,15-7,32 (кс, 5Н); 7,43 (Е, 1Н);
7.85 (бб, 1Н); 7,86 (к, 1Н); 8,93 (б, 1Н); 9,52 (к, 1Н),
16Ж. 8-[6-Хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[6-хлор2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5карбоксамидо] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтоватого твердого вещества, которое распадается при 265°С (78%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СБ;ОБ/СБСЕ смеси) δ ррт: 1,65-1,92 (т, 4Н); 2,70 (Е, 2Н); 2,80(бб,1Н); 3,22(бб, 1Н); 4,80 (т, 1Н); 6,73 (к, 1Н); 7,11 (к, 1Н); 7,15-7,35 (кс, 5Н); 7,42 (Е, 1Н); 7,65 (к, 1Н);
7.86 (бб, 1Н); 8,81 (б, 1Н),
Пример 17, Ы-[4-Оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил]-1-(4-фенилбутил)-3-метилиндол-5-карбоксамид.
17А. Метиловый эфир индол-5-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 13 (пункт А), начиная с индол-5-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (92%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СБСЕ) δ ррт: 3,98 (к, 3Н); 6,64 (Е, 1Н); 7,26 (Е, 1Н); 7,40 (б, 1Н); 7,91 (бб, 1Н); 8,43 (к, 1Н); 8,53 (широкий к, 1Н),
17Б. Метиловый эфир 3-формилиндол-5карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Д), начиная с метилового эфира индол-5карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (90%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 3,90 (к, 3Н); 6,63 (б, 1Н); 7,90 (б, 1Н); 8,45 (к, 1Н); 8,80 (к, 1Н); 10,00 (к, 1Н); 12,46 (широкий к, 1Н),
17В. Метиловый эфир 1-(4-фенилбутил)-3формилиндол-5-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 3формилиндол-5-карбоновой кислоты (2,234 г, 11,0 ммоль) и трет-бутоксида калия (1,259 г, 11,2 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) добавляют 1-бром-4-фенилбутан (2,385 г, 11,2 ммоль) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток фракционируют между насыщенным раствором №1С1 (50 мл) и хлороформом (50 мл), и водную фазу экстрагируют хлороформом (3х50 мл). После высушивания и выпаривания растворителя при пониженном давлении, получают неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью н-гексан:этилацетат, 70:30, таким образом получая 2,847 г соединения, указанного в заголовке (87%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1,66 (т, 2Н); 1,91 (т, 2Н); 2,64 (Е, 2Н); 3,93 (к,3Н); 4,16 (Е,2Н); 7,11 (б, 2Н); 7,19 (т, 1Н); 7,25 (б, 2Н);
7.33 (б, 1Н); 7,70(к, 1Н); 8,01 (бб, 1Н); 8,99 (к, 1Н); 9,98 (к, 1Н),
17Г. Метиловый эфир 1-(4-фенилбутил)-3метилиндол-5-карбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 1 -(4фенилбутил)-3-формилиндол-5-карбоновой кислоты (600 мг, 1,79 ммоль) в сухом дихлорметане (15 мл) последовательно добавляют иодид цинка (857 мг, 2,69 ммоль) и цианоборгидрид натрия (843 мг, 13,41 ммоль). Полученную смесь оставляют при перемешивании при 85°С в течение 1,5 ч. После этого смесь фильтруют через броунмиллерит, промывая твердое вещество дихлорметаном (200 мл). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное неочищенное соединение очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью н-гексан:этилацетат, 98:2, таким образом выделяя 459 мг соединения, указанного в заголовке (80%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБСЕ) δ ррт: 1,59 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н); 2,32 (к, 3Н); 2,58 (Е, 2Н); 3,91 (к, 3Н); 4,00 (Е, 2Н); 6,84 (к, 1Н); 7,08 (б, 2Н);
7,17 (т, 1Н); 7,20-7,27 (т, 3Н); 7,87 (бб, 1Н);
8.34 (б, 1Н),
Д. 1 -(4-Фенилбутил)-3 -метилиндол-5 карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 6 (пункт Д), начиная с метилового эфира 1 -(4фенилбутил) -3 -метилиндол-5 -карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (количественный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СБСЕ) δ ррт: 1,60 (т, 2Н); 1,80 (т, 2Н); 2,34 (к, 3Н); 2,59 (Е, 2Н); 4,02 (1, 2Н); 6.86 (к, 1Н); 7,10 (б, 2Н); 7.18 (б, 1Н); 7.22-7.26 (т, 3Н); 7.97(бб,1Н); 8.45 (б, 1Н).
17Е. Ы-[4-Оксо-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1 бензопиран-8-ил]-1-(4-фенилбутил)-3-метилиндол-5-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Л), начиная с 1-(4-фенилбутил)-3метилиндол-5-карбоновая кислоты и 8-амино-4оксо-2-(5- 1Н-тетразолил)-4Н-1 -бензопирана, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 186-187°С, которое очищают путем кристаллизации в метаноле (54%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт: 1.53(т,2Н); 1.78 (т, 2Н); 2.35 (к, 3Н); 2.59 (1, 2Н); 4.21 (1, 2Н); 7.13-7.18 (кс, 4Н); 7.23-7.29 (кс, 3Н); 7.57 (т, 2Н); 7,83(бб,1Н); 8.87(бб,1Н); 8.33 (к, 1Н); 8.38 (б, 1Н); 10.05(к,1Н).
Пример 18. 8-[[4-(4-Фенилбутокси)фенил] метилокси]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота.
18А. Метиловый эфир 4-(4-фенилбутокси) бензойной кислоты.
К смеси метилового эфира 4гидроксибензойной кислоты (3 г, 19,7 ммоль), 4фенилбутанола (3,04 мл, 19,7 ммоль) и трифенилфосфина (7,74 г, 29,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (110 мл) добавляют диэтил азодикарбоксилат (4.65 мл, 29,6 ммоль). Полученную в результате смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 36 ч, затем добавляют этиловый эфир (500 мл) и оставляют кристаллизоваться в течение 24 ч при 0°С. После этого твердое вещество отфильтровывают и фильтрат последовательно промывают 0,2М соляной кислотой, 5%-ным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания и удаления растворителя при пониженном давлении, получают остаток, который очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесями петролейный эфир:хлороформ увеличивающейся полярности, таким образом выделяя 3,856 г соединения, указанного в заголовке (70%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.82 (т, 4Н); 2.69 (1, 2Н); 3.87 (к, 3Н); 4.00 (1,2Н); 6.88 (б,2Н); 7,18-7.31 (кс, 5Н); 7.98 (б, 2Н).
18Б. 4-(4-Фенилбутокси)бензойная кислота.
Следуя способу, описанному в примере 10 (пункт Б), начиная с метилового эфира 4-(4фенилбутокси)бензойной кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем варки в этиловом эфире (92%ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)3О1)) δ ррт: 1.81 (т, 4Н); 2.68 (1, 2Н); 4.01 (1, 2Н); 6.90 (б, 2Н); 7,16-
7.31 (кс, 5Н); 7.97 (б, 2Н).
18В. 4-(4-Фенилбутокси)бензиловый спирт.
К суспензии алюмогидрида лития (309 мг, 7,62 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (65 мл) добавляют в инертной атмосфере раствор 4(4-фенилбутокси)бензойной кислоты (1,03 г, 3,81 ммоль) в 20 мл сухого этилового эфира. Смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего медленно добавляют насыщенный раствор №1С1 в воде (80 мл), две фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Органические экстракты сушат и растворитель выпаривают, получая неочищенное соединение, которое варят с этиловым эфиром. Экстракты после варки выпаривают при пониженном давлении, получая 556 мг соединения, указанного в заголовке (57%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.79 (т, 4Н); 2.65 (1, 2Н); 3.92 (1, 2Н); 4.54 (к,2Н); 6.85 (б, 2Н); 7,13-7.28 (кс, 7Н).
18Г. 4-(4-Фенилбутокси)бензилхлорид.
Раствор 4-(4-фенилбутокси)бензилового спирта (556 мг, 2,17 ммоль) в хлороформе (10 мл) смешивают с тионилхлоридом (0,288 мл) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выпаривают до сухости при пониженном давлении, получая 595 мг соединения, указанного в заголовке (количественный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.76 (т, 4Н); 2.64 (1, 2Н); 3.89 (1, 2Н); 4.49 (к, 2Н); 6.81 (б, 2Н); 7.13-7.28 (кс, 7Н).
18Д. 2-(2,3-Диметилфенил)этан-2-ол.
К раствору 2,3-диметоксибензальдегида (10,0 г, 60,2 ммоль) в сухом этиловом эфире (100 мл) добавляют при 0°С 3М раствор бромида метилмагния в этиловом эфире (35 мл) и оставляют при перемешивании при 0°С в течение 0,5 ч. Затем к реакционной смеси добавляют двухфазную смесь этилового эфира и насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагируя водную фазу этиловым эфиром. Органические экстракты сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, таким образом получая 10,06 г соединения, указанного в заголовке (92%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ ррт: 1.45 (б, 3Н); 3.02 (широкий к, 1Н); 3.83 (к, ЗН); 3.84 (к, 3Н); 5.12 (т, 1Н); 6.81 (бб, 1Н); 6.96-7.06 (кс, 2Н).
18Е. 2',3'-Диметоксиацетофенон.
К раствору дихромата калия (24,76 г), воды (124 мл) и концентрированной серной кислоты (12 мл) добавляют 2-(2,3-диметоксифенил)этан2-ол (10,06 г, 55.3 ммоль) и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 15 мин. После этого смесь экстрагируют этиловым эфиром и последовательно промывают 5%-ным раствором карбоната калия (2х150 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (1х100 мл). Растворитель сушат и выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают путем перегонки при высоком вакууме. При давлении 0,3 торр и темпера туре 85°С отгоняется 6,47 г соединения, указанного в заголовке (65%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 2.62 (8, 3Н); 3.88 (8, 3Н); 3.90 (8, 3Н); 7.05-7.10 (8с,2Н);
7.21 (бб, 1Н).
18Ж. 2',3'-Дигидроксиацетофенон.
К раствору 2',3'-диметоксиацетофенона (4,85 г, 26,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют при -70°С раствор 1М трибромида бора в дихлорметане (68 мл). Смесь оставляют охлаждаться, продолжая перемешивать в течение 2,5 ч при комнатной температуре, затем добавляют метанол (70 мл), оставляют перемешиваться в течение 1 ч, после чего выпаривают до сухости. Остаток растворяют в этилацетате (250 мл), промывают 2%-ным NаНСО3 (1х30 мл), сушат и растворитель выпаривают, получая неочищенное соединение, которое очищают путем кристаллизации в метаноле, таким образом получая 3,10 г соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (76%-ный выход) 'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 2.61 (8, 3Н); 7.05-6.77 (!, 1Н); 7.02 (бб, 1Н); 7.36 (бб, 1Н).
183. Этиловый эфир 8-гидрокси-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с 2',3'-дигидроксиацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке (83%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.47 (!, 3Н); 4.52 (ф 2Н); 7.10 (8, 1Н); 7.30 (т,2Н); 7.61 (бб, 1Н).
18И. Этиловый эфир 8-[[4-(4-фенилбутокси)фенил]метилокси]-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновой кислоты.
К раствору карбоната калия (330 мг. 2,39 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляют этиловый эфир 8-гидрокси-4-оксо4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты (520 мг, 2,39 ммоль), перемешивая при комнатной температуре в течение 10 мин. После этого к реакционной смеси добавляют 4-(4-фенилбутокси)бензилхлорид (595 мг, 2,17 ммоль) и оставляют при перемешивании при 60°С в течение 18 ч, затем добавляют воду (25 мл), экстрагируют этиловым эфиром (3х50 мл), сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: хлороформ, 7:3, выделяя 740 мг соединения, указанного в заголовке (66%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.40 (!, 3Н); 1.80 (т, 4Н); 2.66 (!, 2Н); 3.95 (!,2Н); 4.41 (ф2Н); 5.16 (8, 2Н); 6.89 (б, 2Н); 7.09 (8,1Н); 7.16-7.29 (8с, 7Н); 7.40 (б,2Н); 7.71 (бб, 1Н).
18К. 8-[[4-(4-Фенилбутокси)фенил]метилокси]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[[4-(4фенилбутокси)фенил]метилокси]-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде слегка желтоватого полутвердого вещества (78%ный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт: 1.78 (т, 4Н); 2.66 (широкий !, 2Н); 3.95 (широкий !, 2Н); 5.20 (8,2Н); 6.87 (б, 2Н); 7.10(8,1Н); 7.14-7.34 (8с, 7Н); 7.40 (б,2Н); 7.69 (бб, 1Н).
Пример 19. 8-[[4-(4-Фенилбутокси)фенил] сульфониламино]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновая кислота.
19А. №(3-Ацетил-2-гидроксифенил)-4метоксибензолсульфонамид.
К раствору 3'-амино-2'-гидроксиацетофенона гидробромида (1,282 г, 5,52 ммоль) в пиридине (25 мл) при 0°С добавляют 4метоксибензолсульфонилхлорид (1,18 г, 5,71 ммоль), растворенный в минимальном количестве пиридина, и смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Затем ее выпаривают до сухости, снова растворяют в дихлорметане, промывают 1М НС1, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении, таким образом получая 1,479 г соединения, указанного в заголовке (81 %-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 2.58 (8, 3Н); 3.80 (8, 3Н); 6.85 (б, 2Н); 6.86 (!, 1Н); 7.11 (8, 1Н); 7.45 (б, 1Н); 7.72 (б, 2Н); 7.77 (б, 1Н); 12.59 (8, 1Н).
19Б. Этиловый эфир 8-[(4-метоксифенил) сульфониламино] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с N-(3-ацетил-2гидроксифенил)-4-метоксибензолсульфонамида и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: хлороформ 4:6 (90%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.43 (!, 3Н); 3.74 (8, 3Н); 4.45 (ф 2Н); 6.77 (б, 2Н); 6.99 (8, 1Н); 7.34 (бб, 1Н); 7.71 (б, 2Н); 7.80 (бб, 1Н);
7.88 (б, 1Н); 8.66 (8, 1Н).
19В. Этиловый эфир 8-[(4-гидроксифенил) сульфониламино)]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 18 (пункт Ж), начиная с этилового эфира 8-[(4метоксифенил)сульфониламино]-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:хлороформ 25:75 (67%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.43 (!, 3Н); 4.47 (д, 2Н); 6.80 (б, 2Н); 6,99 (8, 1Н); 7.24 (8, 1Н); 7.38 (ΐ, 1Н); 7.61 (б, 2Н); 7.85 (б, 1Н);
7.96 (б, 1Н); 12.51 (8, 1Н).
19Г. 8-[[4-(4-фенилбутокси)фенил]сульфониламино]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
К раствору этилового эфира 8-[(4гидроксифенил)сульфониламино)]-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют 5,3 М раствор метоксида натрия в метаноле (0,194 мл, 1,04 ммоль), и смесь оставляют перемешиваться при 50°С в течение 2 ч, затем охлаждают при 0°С, добавляют 1-бром-4-фенилбутан (57 мг, 0,26 ммоль), перемешивают при 50°С 2 ч и при комнатной температуре 18 ч. Затем смесь выпаривают до сухости, фракционируют в смеси вода:этилацетат, 1:1, экстрагируют эилацетатом (3х25 мл), промывают 0,2 М НС1, сушат и выпаривают растворитель, получая неочищенное соединение, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесями хлороформ:метанол с возрастающей полярностью, получая 70 мг соединения, указанного в заголовке (54%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)-С1)С1; смеси) δ ррт: 1.76 (т, 4Н); 2.65 (широкий !, 2Н); 3.95 (широкий !, 2Н); 6.83 (б, 2Н); 6.99 (8, 1Н); 7.14-
7.25 (8с, 5Н); 7.42 (!, 1Н); 7.68 (б, 2Н); 7.87 (б, 1Н); 7.97 (б, 1Н).
Пример 20. 4-Оксо-8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)-фенил] -этен-1 -ил] -4Н-1 -бензопиран-2 карбоновая кислота.
А. 2'-Г идрокси-3 '-иодацетофенон.
К суспензии 3'-амино-2'-гидроксиацетофенона гидробромида (2,5 г, 10,8 ммоль) в воде (10 мл) при 0°С последовательно добавляют концентрированную серную кислоту (0,70 мл) и нитрит натрия (0,783 г, 11,3 ммоль), растворенный в воде (1,5 мл), смесь оставляют перемешиваться при 0°С на 20 мин. Затем добавляют концентрированную серную кислоту (0,2 мл) и получившуюся смесь выливают на раствор иодида калия (2,2 г) в воде (2 мл), охлажденный до 0°С. Через несколько минут добавляют медный порошок (11 мг) и смесь оставляют на 2 ч при 75°С. По прошествии этого времени смеси дают остыть при комнатной температуре, а затем экстрагируют хлороформом (3х50 мл), органическую фазу промывают 5%-ным раствором тиосульфата натрия, сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученную смесь очищают путем колоночной хроматографии, элюируя смесью петролейный эфир:хлороформ, 6:4, получая 1,95 г соединения, указанного в заголовке (69%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 2.64 (8, 3Н); 6.69 (!, 1Н); 7.71 (б, 1Н); 7.90 (б, 1Н); 13.15(8, 1Н).
20Б. 4-(4-Фенилбутокси)бензальдегид.
Следуя способу, описанному в примере 18 (пункт А), начиная с 4-гидроксибензальдегида и
4-фенил-1-бутанола, получают соединение, указанное в заголовке (63%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.80 (т, 4Н); 2.66 (ΐ, 2Н); 4.00 (ΐ, 2Н); 6.93 (б, 2Н); 7.16 (8с, 5Н); 7.78 (б, 2Н); 9.83 (8, 1Н).
20В. 4-(4-Фенилбутокси)стирол.
К раствору метилтрифенилфосфонийбромида (4,98 г, 13,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (130 мл) при 0°С и в инертной атмосфере добавляют 1,6М раствор бутиллития в гексане (8,69 мл) и смесь оставляют перемешиваться при 0°С на 2 ч. Затем добавляют раствор 4-(4-фенилбутокси)бензальдегида (2,5 г, 9,84 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 36 ч, затем осторожно добавляют воду (20 мл) и экстрагируют этиловым эфиром (4х50 мл). Органические экстракты сушат и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: этиловый эфир, 95:5, выделяя 4,20 г соединения, указанного в заголовке (62%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.78 (т, 4Н); 2.67 (широкий !, 2Н); 3.95 (широкий !, 2Н);
5.10 (б, 1Н); 5.58 (б, 1Н); 6.64 (бб, 1Н); 6.82 (б, 2Н); 7.17-7.33 (8с, 7Н).
20Г. 3'-[(Е)-2-[4-(4-Фенилбутокси)фенил] этен-1-ил]-2'-гидроксиацетофенон.
Смесь 4-(4-фенилбутокси)стирола (742 мг, 2,92 ммоль), 2'-гидрокси-3'-иодацетофенона (612 мг, 2,33 ммоль), триэтиламина (0,408 мл, 3,01 ммоль), ацетата палладия (II) (14 мг, 0,06 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) оставляют перемешиваться при 1 00°С на 24 ч. Затем к смеси добавляют воду (15 мл), экстрагируют этиловым эфиром (4х30 мл), сушат и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: этиловый эфир, 9:1, получая 633 г соединения, указанного в заголовке (70%ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.79 (т, 4Н); 2.62 (8, 3Н); 2.68 (широкий !, 2Н); 3.95 (широкий !, 2Н); 6.85 (б, 2Н); 6.86 (!, 1Н); 7.08-7.36 (8с, 7Н); 7.45 (б, 2Н); 7.59 (бб, 1Н); 7.73 (бб, 1Н); 12.51 (8, 1Н).
20Д. Этиловый эфир 4-оксо-8-[(Е)-2-[4-(4фенилбутокси) фенил] этен-1 -ил] -4Н-1 бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с 3'-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этен-1-ил]-2'-гидроксиацетофенона и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:хлороформ, 6:4 (66%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ ррт: 1.41 (ΐ, 3Н); 1.80 (т, 4Н); 2.67 (широкий ΐ, 2Н); 3.95 (широкий ΐ, 2Н); 4.39 (ф 2Н); 6.85 (6, 2Н); 7.03 (8, 1Н); 7.17-7.32 (8с, 8Н); 7.44 (6, 2Н); 7.77 (6, 1Н); 7.93 (66, 1Н).
20Е. 4-Оксо-8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси) фенил] этен-1 -ил]-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 4-оксо-8[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этен-1-ил]-4Н1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 159161 °С (78%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.74 (широкий т, 4Н); 2.65 (широкий ΐ, 2Н); 4.03 (широкий ΐ, 2Н); 6.94 (8, 1Н); 6.99 (6, 2Н); 7.17-
7.32 (8с, 5Н); 7.40 (6, 1Н); 7.52 (ΐ, 1Н); 7.54 (6, 2Н); 7.67 (6, 1Н); 7.92 (66, 1Н); 8.13 (66, 1Н).
Пример 21. 8-[(Е)-2-[4-(4-Фенилбутокси) фенил] этен-1 -ил]-4 -оксо-2 -(5 - 1Н-тетразолил)4Н-1 -бензопиран.
А. 8-[(Е)-2-[4-(4-Фенилбутокси)фенил] этен-1 -ил] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2 -карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 12 (пункт А), путем реакции аминолиза этилового эфира 8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этен1 -ил]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества (83%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.73 (широкий т, 4Н); 2.65 (широкий ΐ, 2Н); 4.03 (широкий ΐ, 2Н); 6.91 (8, 1Н); 6.99 (6, 2Н); 7.17-
7.32 (8с, 5Н); 7.49 (6, 1Н); 7.51 (ΐ, 1Н); 7.70 (6, 2Н); 7.72 (6, 1Н); 7.93 (6, 1Н); 8.21 (6, 1Н); 8.28 (широкий 8, 1Н); 8.53 (широкий 8, 1Н).
21Б. 8-[(Е)-2-[4-(4-Фенилбутокси)фенил] этен-1 -ил] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2 -карбонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 2 (пункт Г), путем реакции взаимодействия 8-[(Е)2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этен-1-ил]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоксамида с оксихлоридом фосфора в ДМФ в течение 0,5 ч при 0°С получают соединение, указанное в заголовке (97%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт: 1.80 (широкий т, 4Н); 2.67 (широкий ΐ, 2Н); 3.93 (широкий ΐ, 2Н); 6.70 (8, 1Н); 6.85 (6, 2Н); 7.08-
7.30 (8с, 7Н); 7.38 (ΐ, 1Н); 7.43 (6,2Н); 7.91 (6,1Н); 7.98 (6,1Н).
21В. 8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил] этен-1 -ил]-2-4-оксо-(5- 1Н-тетразолил)-4Н-1 бензопиран.
Следуя способу, описанному в примере 7 (пункт В), начиная с 8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этен-1-ил]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрила, получают соединение, ука занное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 191,4-192,1°С, которое очищают путем варки с метанолом (95%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.74 (широкий т, 4Н); 2.66 (широкий ΐ, 2Н); 4.03 (широкий ΐ, 2Н); 7.01 (6, 2Н); 7.12 (8, 1Н); 7.18-
7.32 (8с, 5Н); 7.53 (ΐ, 1Н); 7.61 (8,2Н); 7.65 (6,2Н); 7.95 (66, 1 Н); 8.19(66,1Н).
Пример 22. 8-[(Е)-2-[4-(4-Фторфенил) бутокси)фенил]этен-1-ил]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота.
22А. 4-(4-Фторфенил)-1-бутанол.
К суспензии трихлорида алюминия (10,2 г, 76,5 ммоль) в дихлорметане (250 мл) при 0°С добавляют комплекс боран-трет-бутиламин (13,2 г, 153 ммоль) и смесь оставляют при перемешивании при 0°С в течение 15 мин. После этого к смеси добавляют 3-(4-фторбензоил) пропионовую кислоту (5 г, 25,5 ммоль), перемешивая при комнатной температуре в течение 20 ч, затем медленно добавляют 0,2 М НС1 (75 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные органические фазы промывают 0,2 М НС1 и насыщенным раствором №С1, сушат и растворители удаляют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан: этилацетат, 8:2, таким образом выделяя 2,70 г соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (63%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, δ ррт: 1.59 (т,
4Н); 2.58 (ΐ, 2Н); 3.60 (ΐ, 2Н); 6.90-7.12 (т, 5Н).
22Б. 4-[4-(4-Фторфенил)бутокси]бензальдегид.
Следуя способу, описанному в примере 18 (пункт А), начиная с 4-гидроксибензальдегида и 4-(4-фторфенил)-1-бутанола, получают соединение, указанное в заголовке (43%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, δ ррт: 1.80 (т,
4Н); 2.65 (ΐ, 2Н); 4.03 (ΐ, 2Н); 6.95 (т, 3Н); 7.12 (т, 2Н); 7.81 (6, 2Н); 9.85 (8, 1Н).
22В. 4-[4-(4-Фторфенил)бутокси]стирол.
Следуя способу, описанному в примере 20 (пункт В), начиная с 4-[4-(4-фторфенил) бутокси]бензальдегида, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают хроматографически через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:этиловый эфир, 98:2 (58%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, δ ррт: 1.75 (т,
4Н); 2.56 (ΐ, 2Н); 3.87 (ΐ, 2Н); 5.06 (66, 1Н); 5.56 (66, 1Н); 6.60 (т, 1Н); 6.79 (т, 2Н); 6.91 (т, 2Н); 7.05 (т, 2Н); 7.26 (т,2Н).
22Г. 3'-[(Е)-2-[4-[4-Фторфенил)бутокси] фенил] этен-1 -ил]-2 '-гидроксиацетофенон.
Следуя способу, описанному в примере 20 (пункт Г), начиная с 4-[4-(4-фторфенил)бутокси] стирола и 2'-гидрокси-3'-иодацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке, кото рое очищают хроматографически через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир:этиловый эфир, 95:5 (70%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт: 1.78 (т, 4Н); 2.63 (1, 2Н); 3.95 (1, 2Н); 6.84-6.99 (кс, 5Н);
7.14 (т, 3); 7.34 (4, 1Н); 7.45 (4, 2Н); 7.62 (4, 1Н); 7.75 (4, 1Н); 12.55(8, 1Н).
22Д. Этиловый эфир 8-[(Е)-2-[4-[4фторфенил)бутокси]фенил]этен-1-ил]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с 3'-[(Е)-2-[4-[4-фторфенил) бутокси]фенил]этен-1 -ил]-2'-гидроксиацетофенона и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: хлороформ, 8:2 (65%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, δ ррт: 1.42 (1,
3Н); 1.79 (т, 4Н); 2.65 (широкий 1,2Н); 3.97 (широкий 1, 2Н); 4.42 ©, 2Н); 6.87 (4, 2Н); 6.95 (1, 2Н); 7.05 (к,1Н); 7.13 (1, 2Н); 7.28 (4, 1Н); 7.33 (широкий к, 2Н); 7.46 (4, 2Н); 7.81 (4, 1Н); 7.97 (4,1Н).
22Е. 8-[(Е)-2-[4-[(4-Фторфенил)бутокси] фенил] этен-1 -ил]-4 -оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[(Е)-2[4-[(4-фторфенил)бутокси] фенил] этен-1 -ил] -4оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 161 -1 62°С, которое очищают путем кристаллизации в метаноле (71 %-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.73 (т, 4Н); 2.65 (широкий 1, 2Н); 4.04 (широкий 1, 2Н);
6.96 (к, 1Н); 7.01 (4, 2Н); 7.11 (1, 2Н); 7.27 (1, 2Н);
7.43 (4, 1Н); 7.53 (т,3Н); 7.68 (4, 1Н); 7.94 (4, 1Н); 8.15 (4, 1Н).
Пример 23. 8-[(Е)-2-[4-[4-(4-Фторфенил) бутокси]фенил]этен-1-ил]-4-оксо-2-(5-1Нтетразолил)-4Н-1 -бензопиран.
23А. 8-[(Е)-2-[4-[4-(4-Фторфенил)бутокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 12 (пункт А), путем реакции аминолиза этилового эфира 8-[(Е)-2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси] фенил] этен-1 -ил]-4 -оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновой кислоты получают соединение, указанное в заголовке (93%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.75 (широкий т, 4Н); 2.67 (широкий 1, 2Н); 4.06 (широкий 1, 2Н); 6.93 (к, 1Н); 7.01 (4, 2Н); 7.13 (1, 2Н); 7.29 (1, 2Н); 7.50 (4, 1Н); 7.56 (1, 1Н); 7.71 (4, 2Н); 7.76 (4, 1Н); 7.98 (44, 1Н); 8.25 (44, 1Н); 8.28 (широкий к, 1Н); 8.55 (широкий к, 1Н).
23Б. 8-[(Е)-2-[4-[4-(4-Фторфенил)бутокси) фенил] этен-1 -ил]-4 -оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбонитрил.
Следуя способу, описанному в примере 2 (пункт Г), путем реакции взаимодействия 8-[(Е)2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этен-1-ил]4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоксамида с оксихлоридом фосфора в ДМФ в течение 0,5 ч при 0°С, получают соединение, указанное в заголовке (95%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, δ ррт: 1.82 (широкий т, 4Н); 2.68 (широкий 1, 2Н); 4.01 (широкий 1, 2Н); 6.81 (к, 1Н); 6.90-7.52 (кс, 11 Н); 8.02 (1, 2Н).
23В. 8-[(Е)-2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси] фенил] этен-1 -ил]-4 -оксо-2 -(5 - 1Н-тетразолил] 4Н-1 -бензопиран.
Следуя способу, описанному в примере 7 (пункт В), начиная с 8-[(Е)-2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси] фенил] этен-1 -ил] -4-оксо -4Н-1 бензопиран-2-карбонитрила, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 173,6174,7°С, которое очищают путем кристаллизации в метаноле (83%-ный выход).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ ррт: 1.74 (широкий т, 4Н); 2.66 (широкий 1, 2Н); 4.04 (широкий 1, 2Н); 7.01 (4, 2Н); 7.13 (т, 3Н); 7.27 (т, 2Н); 7.53 (1,1Н); 7.61 (к,2Н); 7.65 (4,2Н); 7.95(44,1Н); 8.19(44,1Н).
Пример 24. 8-[(Е)-2-[4-(4-Фенилбутокси)2-фторфенил]этен-1 -ил]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
24А. 2-Фтор-4-гидроксибензойная кислота.
Следуя способу, описанному в примере 5 (пункт Ж), начиная с 2-фтор-2-гидроксибензонитрила, получают соединение, указанное в заголовке (количественный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ ррт: 6.61 (44, 1Н); 6.69 (44, 1Н); 7.87 (1, 1Н); 12.51 (к, 1Н).
24Б. Метиловый эфир 2-фтор-4гидроксибензойной кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 5 (пункт В), начиная с 2-фтор-4-гидроксибензойной кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (86%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ ррт: 3.83 (к, 3Н); 6.55 (44, 1Н); 6.65 (44, 1Н); 7.80 (1,1Н); 12.35(к,1Н).
24В. Метиловый эфир 4-(4-фенилбутокси)2-фторбензойной кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 18 (пункт А), начиная с метилового эфира 2-фтор4-гидроксибензойной кислоты и 4-фенил-1бутанола, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан:этилацетат, 95:5 (97%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, δ ррт: 1.80 (т,
4Н); 2.67 (1, 2Н); 3.87 (к, 3Н); 3.96 (1, 2Н); 6.58 (44, 1Н); 6.67 (44, 1Н); 7.17-7.29 (т, 5Н); 7.87 (1, 1Н).
24Г. 4-(4-Фенилбутокси)-2-фторбензиловый спирт.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт В), начиная с метилового эфира 4-(4фенилбутокси)-2-фторбензойной кислоты, получают соединение, указанное в заголовке (количественный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ ррт: 1.69(т,4Н); 2.57 (ΐ, 2Н); 3.81 (ΐ, 2Н); 4.59 (8, 2Н);
6.57 (бб, 1Н); 6.64 (бб, 1Н); 7.09-7.24 (т, 5Н);
7.28 (ΐ, 1Н).
24Д. 4-(4-Фенилбутокси)-2-фторбензальдегид.
К раствору 4-(4-фенилбутокси)-2фторбензилового спирта (1,38 г, 5,03 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют хлорхромат пиридиния (1,63 г, 7,54 ммоль), перемешивая при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого реакционную смесь фильтруют на броунмиллерите, промывая дихлорметаном. После высушивания и удаления растворителя, полученное в результате неочищенное соединение очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, таким образом выделяя 1,02 г соединения, указанного в заголовке (74%ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.83 (т, 4Н); 2.69 (ΐ, 2Н); 4.01 (ΐ, 2Н); 6.57 (бб, 1Н); 6.73 (бб, 1Н); 7.17-7.31 (т, 5Н); 7.79 (ΐ, 1Н); 10.18 (8, 1Н).
24Е. 4-(4-Фенилбутокси)-2-фторстирол.
Следуя способу, описанному в примере 20 (пункт В), начиная с 4-(4-фенилбутокси)-2фторбензальдегида и соли метилтрифенилфосфония, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью гексан:этилацетат, 1:1 (65%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.78 (т, 4Н); 2.66 (ΐ, 2Н); 3.90 (ΐ, 2Н); 5.21 (бб, 1Н); 5.65(бб,1Н); 6.55 (бб, 1Н); 6.62 (бб, 1Н); 6.78 (бб, 1Н); 7.17-7.31 (т,5Н); 7.35 (ΐ, 1Н).
24Ж. 3'-[(Е)-2-[4-(4-Фенилбутокси)-2фторфенил] этен-1 -ил] -2 '-гидроксиацеофенон.
Следуя способу, описанному в примере 20 (пункт Г), начиная с 4-(4-фенилбутокси)-2фторстирола и 2'-гидрокси-3'-иодацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем флэш-хроматографии через колонку, элюируя смесью петролейный эфир: этилацетат, 95:5 (67%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.78 (т, 4Н); 2.59 (8, 3Н); 2.66 (ΐ, 2Н); 3.91 (Д2Н); 6.56(бб,1Н); 6.64(бб,1Н); 6.86 (ΐ, 1Н); 7.17-7.30 (т, 6Н); 7.40 (б, 1Н); 7.53 (Д1Н); 7.59(бб,1Н);
7.74 (бб, 1Н); 12.88(8,1Н).
24З. Этиловый эфир 8-[(Е)-2-[4-(4фенилбутокси)-2-фторфенил]этен-1-ил]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с 3'-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)-2-фторфенил]этен-1-ил]-2'-гидроксиацео фенона и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке (количественный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.40 (ΐ, 3Н); 1.79 (т, 4Н); 2.66 (ΐ, 2Н); 4.40 (ф 2Н); 3.91 (ΐ, 2Н); 6.57 (бб, 1Н); 6.64 (бб, 1Н); 7.02 (8, 1Н); 7.17-7.32 (т, 6Н); 7.37 (б,2Н); 7.46 (ΐ, 1Н); 7.78 (б, 1Н); 7.95 (б, 1Н).
24И. 8-[(Е)-2-[4-(4-Фенилбутокси)-2фторфенил]этен-1 -ил] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран 2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[(Е)-2[4-(4-фенилбутокси)-2-фторфенил]этен-1-ил]-4оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 73,4-73,5°С, которое очищают путем кристаллизации в метаноле (52%-ный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;/С1);О1) смеси) δ ррт: 1.81 (широкий т, 4Н); 2.69 (широкий ΐ, 2Н); 3.95 (широкий ΐ, 2Н); 6.60 (б,1Н); 6.69 (б, 1Н); 7.17-7.32 (т, 6Н); 7.41 (ΐ, 1Н); 7.52 (8, 2Н);
7.58 (ΐ, 1Н); 7.94 (б, 1Н); 8.06 (б, 1Н).
Пример 25. 8-[(Е)-2-[2-(4'-Фторбензилоксиметил) -2,3-дигидробензофуран-5 -ил] этен-1 ил] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота.
А. 2-(4'-Фторбензилоксиметил)-5-гидроксиметил-2,3-дигидробензофуран.
Следуя способу, описанному в примере 18 (пункт В), начиная с этилового эфира 2-(4'фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран2-карбоновой кислоты (7,00 г, 23,2 ммоль), Ь1Л1Н4 (3,51 г, 92,6 ммоль) и сухого этилового эфира (300 мл), получают соединение, указанное в заголовке (83%-ный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 2.90 (бб, 1Н); 3.08 (широкий 8, 1Н); 3.14 (бб, 1Н);3.55(бб, 1Н); 3.61 (бб, 1Н); 4.44 (8, 2Н); 4.50 (бб, 2Н);
4.90 (т, 1Н); 6.70 (б, 1Н); 6.98 (т, 3Н); 7.08 (8, 1Н); 7.26 (т, 2Н).
25Б. 2-(4'-Фторбензилоксиметил)-5-формил-2,3-дигидробензофуран.
Следуя способу, описанному в примере 24 (пункт Д), начиная с 2-(4'-фторбензилоксиметил) -5 -гидроксиметил-2,3 -дигидробензо фурана, получают соединение, указанное в заголовке (72%-ный выход).
'Н ЯМР (300 МГц, С1ХЧ3) δ ррт: 3.06 (бб, 1Н); 3.30 (бб, 1Н); 4.56 (б, 2Н); 4.44 (8, 2Н); 5.09 (т, 1Н); 6.89 (б, 1Н); 7.01 (ΐ, 2Н); 7.27 (т, 2Н);
7.67 (б, 1Н); 7.71 (8, 1Н); 9.82(8, 1Н).
25В. 2-(4'-Фторбензилоксиметил)-5-винил2,3-дигидробензофуран.
Следуя способу, описанному в примере 20 (пункт В), начиная с 2-(4'-фторбензилоксиметил)-5-формил-2,3-дигидробензофурана, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: этилацетат, 95:5 (58%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 2.98 (бб, 1Н); 3.21 (бб, 1Н); 4.58 (бб, 1Н); 4.66 (бб, 1Н);
4.52 (б, 1Н); 4.56 (б, 1Н); 4.95 (т, 1Н); 5.06 (б, 1Н); 5.55 (б, 1Н); 6.62 (бб,1Н); 6.73 (б,1Н); 7.00 (ΐ, 2Н); 7.12(бб,1Н); 7.23-7.29 (т, 3Н).
25Г. 3'-[(Е)-2-[2-(4'-Фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-5 -ил] этен-1 -ил] -2'гидроксиацетофенон.
Следуя способу, описанному в примере 20 (пункт Г), начиная с 2-(4'-фторбензилоксиметил)-5-винил-2,3-дигидробензофурана и 2'гидрокси-3'-иодацетофенона, получают соединение, указанное в заголовке, которое очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем, элюируя смесью петролейный эфир: этилацетат, 85:15 (63%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ ррт: 2.58 (к, 3Н); 2.96 (бб, 1Н); 3.22 (бб, 1Н); 3.63 (т, 2Н);
4.50 (б, 1Н); 4.56 (б, 1Н); 4.96 (т, 1Н); 6.76 (б, 1Н); 6.85 (ΐ, 1Н); 6.99 (!,2Н); 7.08 (б, 1Н); 7.22-
7.32 (т, 4Н); 7.37 (к, 1Н); 7.57 (б, 1Н); 7.70 (б, 1Н); 12.88 (к, 1Н).
25Д. Этиловый эфир 8-[(Е)-2-[2-(4'фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран5-ил] этен-1 -ил]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновой кислоты.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт А), начиная с 3'-[(Е)-2-[2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-5 -ил] этен-
1- ил]-2'-гидроксиацетофенона и диэтилоксалата, получают соединение, указанное в заголовке (количественный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ ррт: 1.43 (ΐ, 3Н); 3.01 (бб, 1Н); 3.26 (бб, 1Н); 3.66 (т, 2Н);
4.42 (ф 2Н); 4.53 (б, 1Н); 4.58 (б, 1Н); 6.78 (б, 1Н); 7.01 (т, 3Н); 7.27-7.38 (т, 7Н); 7.81 (бб, 1Н); 7.96 (б, 1Н).
25Е. 8-[(Е)-2-[2-(4'-Фторбензилоксиметил)2,3-дигидробензофуран-5 -ил] этен-1 -ил] -4-оксо4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота.
Следуя способу, описанному в примере 1 (пункт Н), начиная с этилового эфира 8-[(Е)-2[2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]этен-1 -ил] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-
2- карбоновой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 203,6-205,4°С, которое очищают путем варки с этиловым эфиром (53%-ный выход).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;/С1);О1) смеси) δ ррт: 3.03 (бб, 1Н); 3.31 (бб, 1Н); 3.69 (т, 2Н);
4.55 (б, 1Н); 4.60 (б, 1Н); 5.02 (т, 1Н); 6.79 (б, 1Н); 7.03 (ΐ, 2Н); 7.14(к, 1Н); 7.32 (т, 3Н); 7.38-
7.45 (т, 4Н); 7.92 (бб, 1Н); 8.01 (бб, 1Н).
Пример 26. 8-[(Е)-2-[2-(4'-Фторбензилоксиметил)-2.3-дигидробензофуран-5 -ил] этен-1 ил] -4-оксо-2-(5- 1Н-тетразолил]-4Н-1 -бензопиран.
26А. 8-[(Е)-2-[2-(4'-фторбензилоксиметил)2,3-дигидробензофуран-5 -ил] этен-1 -ил] -4-оксо 4Н-1-бензопиран-2-карбоксамид.
Следуя способу, описанному в примере 12 (пункт А), путем реакции аминолиза этилового эфира 8-[(Е)-2-[2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3дигидробензофуран-5-ил] -этен-1 -ил] -4-оксо-4Н-
1- бензопиран-2-карбоновой кислоты получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества (83%-ный выход).
' Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О) δ ррт: 3.02 (бб, 1Н); 3.31 (бб, 1Н); 3.67 (т, 2Н); 4.55 (к, 2Н); 5.04 (т, 1Н); 6.81 (б, 1Н); 6.93 (к, 1Н); 7.17 (ΐ, 2Н);
7.35- 7.53 (т, 5Н); 7.65-7.72 (т, 2Н); 7.94 (б, 1Н);
8.17 (б, 1Н); 8.28 (широкий к, 1Н); 8.53 (широкий к,1Н).
26Б. 8-[(Е)-2-[2-(4'-Фторбензилоксиметил)-
2.3- дигидробензофуран-5-ил]этен-1-ил]-4-оксо4Н-1-бензопиран-2-карбонитрил.
Следуя процессу, описанному в примере 2 (пункт Г), путем взаимодействия 8-[(Е)-2-[2-(4'фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран5-ил] этен-1 -ил]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоксамида с оксихлоридом фосфора в ДМФ в течение 0,5 ч при 0°С, получают соединение, указанное в заголовке (76%-ный выход).
!ЯМР (300 МГц, СЭС1) δ ррт: 3.06 (бб, 1Н); 3.32 (бб, 1Н); 3.67 (т, 2Н); 4.55 (б, 1Н); 4.61 (б, 1Н); 5.03 (т, 1Н); 6.80 (к, 1Н); 6.82 (б, 1Н); 7.03 (ΐ, 2Н); 7.16 (б, 1Н); 7.26-7.33 (т, 4Н); 7.42-
7.45 (т, 2Н); 7.98 (б, 1Н); 8.02 (б, 1Н).
26В. 8-[(Е)-2-[2-(4'-Фторбензилоксиметил)-
2.3- дигидробензофуран-5 -ил] эте н-1 -ил] -4-оксо -
2- (5-1 Н-тетразолил]-4Н-1-бензопиран.
Следуя процессу, описанному в примере 7 (пункт В), начиная с 8-[(Е)-2-[2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил] этен-1-ил]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбонитрила, получают соединение, указанное в заголовке, в виде желтого твердого вещества с точкой плавления 137,5-140,8°С, которое кристаллизуют из смесей пентан: хлороформ и перекристаллизовывают в бензоле (42%-ный выход).
!ЯМР (300 МГц, ЭМ8О) δ ррт: 3.05 (бб, 1Н); 3.33 (бб, 1Н); 3.67 (т, 2Н); 4.55 (к, 2Н); 5.04 (т, 1Н); 6.84 (б, 1Н); 7.11 (к, 1Н); 7.18 (ΐ, 2Н);
7.35- 7.40 (т, 2Н); 7.45 (б, 1Н); 7.52 (ΐ, 1Н); 7.54-
7.61 (т, 3Н); 7.94 (б, 1Н); 8.17 (б, 1Н).
Тесты на биологическую активность
Антагонистическую активность соединений по настоящему изобретению в отношении ЬТЭ4 определяют посредством теста на ингибирование связывания с [3Н]-ЬТЭ4 рецептором в легочных мембранах морской свинки.
Тест на ингибирование связывания с [3Н]ЬТБ4 рецептором в легочных мебранах морской свинки
Легочные мембраны морской свинки, содержащие ЕТО4-рецепторы, очищают следующим способом, описанном у Монд с сотрудниками. (Мопд еΐ а1., Рго/ад1ап0т8, 1984, 28.805). Эти очищенные мембраны (150 мкг/мл) добавляют в инкубационную смесь, содержащую 10 мМ буфера РШЕ8 (пиперазин-^№-бис(2 этансульфокислота) (рН 7,4), 10 мМ СаС12, 10 мМ МдС12, 2 мМ цистеина, 2 мМ глицина, 0,5 нМ [3Н]-ЬТБ4 (4700-6400 СВц/ммоль) и различные концентрации тестируемого продукта в окончательном объеме 310 мкл. Реакционную смесь инкубируют в течение 30 мин при 25°С.
Радиолиганд, связанный с мембранами, отделяют от свободного лиганда путем разбавления 4 мл промывочного буфера (10 мМ ТрисНС1 (рН 7,4) и 100 мМ №1С1) при 0°С и фильтрации через фильтры 6Е/В А11а1тап при помощи коллектора клеток Брандэла (Вгапбе1 Се11 Ьагуе81ег). Фильтры промывают 4 раза общим объемом 16 мл промывочного буфера при 0°С. Присутствие радиоактивности в фильтрах определяют путем жидкостной сцинтилляции.
Специфическое связывание определяют как разницу между общим связыванием [3Н]ЬТБ4 и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии 1 мкМ ЬТБ4. Данные, полученные в конкурентных тестах, анализируют при помощи компьютерной программы, которая определяет константу ингибирования для каждого соединения (К!) при помощи уравнения Ченга-Прусова (Сйепд-Рги8оГГ) (Сйепд е1 а1., ВюСЙет. РйагтаСо1., 1973, 22, 3094).
К1 = ИК50/(1 + [Ь]/Кб) где ИК50 представляет собой концентрацию соединения, замещающего 50% связанного радиолиганда, [Ь] представляет собой концентрацию свободного [3Н]ЬТБ4 в тесте, Кб является константой диссоциации ЬТБ4, полученной независимым способом путем анализа Скэтчарда (§Са1СЙагб).
Отобранные соединения общей формулы I показывают в описанном тесте на ингибирова ние связывания с рецептором значения констант ингибирования (К1) между 1000 и 0,1 нМ. Значения активностей некоторых репрезентативных соединений приведены в таблице 1.
Таблица 1
Соединение № примера
Ингибирование связывания с рецептором [3Н]-ЬТБ4 К1(нМ) 145±34 12,0±4 5,6±0,5 2,3±0,2 24,0±3 6,0±2,1 1,88±0,2 1,73±0,2
1,1 ±0,2 9,0+0,8 1,9±0,04 0,39+0,1 9,3+3 4,2±1,1 102±48 169+24 1200+440 174+43
6,0±1,0
6,2±1,3
0,5±0,2
6,0±3
0,39±0,1
22,3±0,1
1,25±0,3
0,46±0,1

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    А является атомом кислорода или серы или метиленовой группой;
    В может быть
    а) сконденсированным с бензолом гетероциклом
    1 8 где и является атомом кислорода или серы или ΝΚ5 группой, где В5 является водородом или (С1 -С4)алкилом, причем В5 группа является возможно замещенной заместителем, содержащим А, когда указанный заместитель связан с 1 -м положением сконденсированного с бензолом гетероцикла;
    Ζ и Υ представляют собой два атома углерода, соединенных вместе простой или двойной связью;
    Т является простой связью, метиленовой группой или карбонильной группой;
    и где заместитель, содержащий А, связан с любым из возможных 1-, 2-, 3- или 4-положением сконденсированного с бензолом гетероцикла;
    заместитель, содержащий С, связан с 6или 7- положением сконденсированного с бен золом гетероцикла;
    б) фенильной группой где заместитель, содержащий С, связан с фенильной группой в 3-, 4- или 5-м положении;
    С является бирадикалом, который представляет собой
    а) когда В является сконденсированным с бензолом гетероциклом, то группу ^ΟΝΒ7-, ^δΝΕ7-, -5Ο;ΝΗ -. -СН2О-, -СН=СН-, где В7 является водородом или метилом;
    б) когда В является фенильной группой, то группу -§О2ИВ7-, -СН2О-, -СН=СН-, где В7 является водородом или метилом;
    Ό является 5-тетразолилом или группой -СООВ8, где В8 представляет собой водород, (С1-С4)алкильную или фенилалкильную группу из менее чем 10 атомов углерода;
    В1, В2, В3, В4 и В6 являются независимо водородом, галогеном, (С1-С4) алкилом, -ОСН3 или -ОН;
    т и η являются целыми числами от 0 до 4; а также его сольваты и фармацевтически приемлемые соли и все возможные стереоизомеры или их смеси.
  2. 2. Соединение по п.1, где В1 и В2 являются водородом, фтором или хлором, и Ό является 5тетразолилом или группой СООВ8, где В8 является водородом, метилом, этилом или бензилом.
  3. 3. Соединение по любому из п.1 или 2, где В является сконденсированным с бензолом гетероциклом
  4. 4 4 п4 и С является -СОЫВ7- или -СН=СН-.
    4. Соединение по п.3, где В3 является водородом или метилом, и и является группой ИВ5, где В5 является водородом или метилом или может быть замещен заместителем, содержащим А.
  5. 5. Соединение по п.3, где В3 является водородом, В4 является водородом, фтором, хлором, метилом или метоксидом и и является кислородом.
  6. 6. Соединение по п.3, где заместитель, содержащий С, связан с 6-м положением центрального сконденсированного с бензолом гетероцикла.
  7. 7. Соединение по пп. 4 и 6, где Т является простой связью или карбонильной группой, Υ-Ζ является группой -СН=СН- и заместитель, содержащий А, связан с 1 -м или 2-м положением центрального сконденсированного с бензолом гетероцикла.
  8. 8. Соединение по пп.5 и 6, где заместитель, содержащий А, связан со 2-м положением центрального сконденсированного с бензолом гетероцикла.
  9. 9. Соединение по любому из пп.3-8, где т и η являются целыми числами от 1 до 2.
  10. 10. Соединение по любому из п. 1 или 2, где В является замещенным фенилом 3 н® и С является -СН=СН-, -СН2О- или -§О2ИВ7-, где В7 является водородом или метилом.
  11. 11. Соединение по п.10, где заместители, содержащие А и С, связаны с фенильной группой в соответствующем пара положении.
  12. 12. Соединение по пп.10 и 11, где В6 является водородом, фтором, хлором, метилом или метоксидом, η равно 0, А является кислородом или серой и т равно от 3 до 5.
  13. 13. Соединение по п.1, выбранное из числа следующих
    8-[2-(бензилоксиметил)хроман-6-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
    №[4-оксо-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1 -бензопиран-8-ил]-2-(бензилоксиметил)хроман-6карбоксамид;
    8-[2-(3-фенилпропил)хроман-6-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
    №[4-оксо-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1 -бензопиран-8-ил]-2-(3-фенилпропил)хроман-6карбоксамид;
    8-[2-(бензилоксиметил)бензофуран-5карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2карбоновая кислота;
    8-(2-бензилоксиметил-2,3 -дигидро бензофуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновая кислота;
    №[4-оксо-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1 бензопиран-8-ил] -2-бензилоксиметил-2.3 дигидробензофуран-5-карбоксамид;
    8-[2-(3-фенилпропил) -2,3-дигидро бензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновая кислота;
    №[4-оксо-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1 бензопиран-8-ил]-2-(3-фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамид;
    8-(2-бензилтиометил-2,3 -дигидробензо фуран-5-карбоксамидо)-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновая кислота;
    8- [2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
    №[4-оксо-2-( 1Н-5-тетразолил)-4Н-1 бензопиран-8-ил] -2-(4' -фторбензило ксиметил) 2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамид;
    8-[7-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-4-оксо4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
    8-[2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5-карбоксамидо]-6-фтор-4-оксо-4Н-1бензопиран-2-карбоновая кислота;
    8-[4-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 бензопиран-2-карбоновая кислота;
    8-[6-хлор-2-(3-фенилпропил)-2,3-дигидробензофуран-5 -карбоксамидо]-4-оксо-4Н-1 бензопиран-2-карбоновая кислота;
    №[4-оксо-2-(1Н-5-тетразолил)-4Н-1-бензопиран-8-ил]-1-(4-фенилбутил)-3-метилиндол-5карбоксамид;
    8- [[4-(4-фенилбутокси)фенил] метилокси]4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота;
    8-[[4-(4-фенилбутокси)фенил]сульфониламино]-4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
    8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этен-1ил] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2-карбоновая кислота;
    8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбуто кси) фенил] этен-1 ил]-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н -1 бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил] этен-1 -ил]-4 -оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновая кислота;
    8-[(Е)-2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил] этен-1 -ил]-4 -оксо-2 -(5 - 1Н-тетразолил)-4Н1-бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-(4-фенилбутокси)-2-фторфенил] этен-1 -ил] -4-оксо-4Н-1 -бензопиран-2карбоновая кислота;
    8-[(Е)-2-[2-(4'-фторбензилоксиметил) -2,3дигидробензофуран-5 -ил] этен-1 -ил] -4-оксо -4Н1-бензопиран-2-карбоновая кислота;
    8-[(Е)-2-[2-(4'-фторбензилоксиметил)-2,3дигидробензофуран-5 -ил] этен-1 -ил] -4-оксо -2-(51 Н-тетразолил)-4Н-1-бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-(4-хлорфенил)бутокси]фенил] этен-1 -ил]-4 -оксо-2 -(5 - 1Н-тетразолил)-4Н1-бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-(4-метилфенил)бутокси]фенил] этен-1 -ил]-4 -оксо-2 -(5 - 1Н-тетразолил)-4Н1-бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-(4-метоксифенил)бутокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) 4Н-1 -бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-[4-(изо-пропил)фенил]бутокси] фенил]-этен-1 -ил] -4-оксо-2-(5- 1Нтетразолил)-4Н-1 -бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-[4-(трет-бутил)фенил]бутокси] фенил] -этен-1 -ил]-4 -оксо-2 -(5 - 1Н-тетразолил)-4Н-1 -бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-(4-хлорфенил)пропилокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) 4Н-1 -бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-(4-фторфенил)пропилокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) 4Н-1 -бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-(4-метилфенил)пропилокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5 - 1Н-тетразолил) 4Н-1 -бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-(4-метоксифенил)пропилокси] фенил] этен-1 -ил]-4-оксо-2-(5-1Н-тетразолил)-4Н-1 -бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-[4-(изо-пропил)фенил]пропилокси]фенил]-этен-1-ил]-4-оксо-2-(5-1Нтетразолил)-4Н-1 -бензопиран;
    8-[(Е)-2-[4-[4-[4-(трет-бутил)фенил]пропилокси]фенил]-этен-1-ил]-4-оксо-2-(5-1Нтетразолил)-4Н-1 -бензопиран.
  14. 14. Способ получения соединений общей формулы I по п. 1 и их фармацевтически приемлемых солей, при котором когда в общей формуле I Ό является -СООЯ8, соединение общей формулы II где Я1, Я2, А, В, С, т и η имеют вышеупомянутые значения, подвергают взаимодействию с имеющимся в продаже соединением III о о в9о—с—с-оя9
    III где Я9 является остатком Я8, исключая водород, в присутствии основания с получением соединения IV о о
    IV которое подвергают обработке кислотой с получением соединения V которое соответствует I, в котором Ό является СООЯ8 или, когда Ό является СООН в формуле I, превращают в I путем отщепления группы Я9 посредством щелочного гидролиза;
    и, если необходимо, соединение формулы I превращают в желаемую соль путем обработки основанием или подходящим ионообменником согласно обычным способам.
  15. 15. Способ получения соединений общей формулы I по п. 1 и их фармацевтически приемлемых солей, при котором когда в общей формуле I Ό является 5-тетразолильной группой, где Я1, Я2, А, В, С, т и η имеют вышеупомянутые значения, подвергают взаимодействию с азидом натрия с получением соединения VII которое соответствует I, в котором Ό является 5-тетразолильной группой;
    и, если необходимо, соединение формулы I превращают в желаемую соль путем обработки ос нованием или подходящим ионообменником согласно обычным способам.
  16. 16. Способ получения соединений общей формулы I по п. 1 и их фармацевтически приемлемых солей, при котором когда в общей формуле I С является -ί.Ό-ΝΚ\ соединение VIII где Я, А, В, С, т и η имеют вышеупомянутые значения, подвергают взаимодействию с соединением IX где Я2 и Я7 имеют вышеупомянутые значения, и Е может быть эквивалентен группе Ό в I или, когда Ό в формуле I является СООН, тогда Е содержит подходящую карбокси-защищающую группу, причем реакцию проводят, предварительно получая кислый хлорид соединения VIII согласно обычным способам, затем подвергают его взаимодействию с соединением IX в присутствии основания с получением таким образом соединения формулы X которое соответствует I, в котором С является -СΟNЯ7-, или превращают его в I, в котором С является -СΟNЯ7-, путем удаления любой СООН-защищающей группы, присутствующей в Е; и, если необходимо, соединение формулы I превращают в желаемую соль путем обработки основанием или подходящим ионообменником согласно обычным способам.
  17. 17. Способ получения соединений общей формулы I по п. 1 и их фармацевтически приемлемых солей, при котором когда в общей формуле I С является -СН2О-, соединение формулы XI где Я1, А, В, т и η имеют вышеупомянутые значения и Х является атомом хлора или брома или алкил- или арилсульфонатной группой, подвергают взаимодействию с соединением XII где Я2 и Е имеют вышеупомянутые значения, в присутствии основания с получением соедине- которое соответствует I, в котором С является -СН2О-, или превращают его в I, в котором С является -СН2О-, путем удалением любых СООН-защищающих групп, присутствующих в Е;
    и, если необходимо, соединение формулы I превращают в желаемую соль путем обработки основанием или подходящим ионообменником согласно обычным способам.
  18. 18. Способ получения соединений общей формулы I по п.1 и их фармацевтически приемлемых солей, при котором, когда в формуле I С является -8Ο2ΝΚ7- и А является кислородом или серой, соединение XIV
    НА— (СН2)П — В — 3Ο2ΝΗ7
    XIV где Я2, Я7, В, Е и η имеют вышеупомянутые значения, и А является атомом кислорода или серы, подвергают взаимодействию с соединением XV
    XV где Я1, X и т имеют вышеупомянутые значения, в присутствии основания с получением соеди- которое соответствует I, в котором С является -8Ο2ΝΚ7-, и А является кислородом или серой, или превращают его в I, в котором С является -8Ο2ΝΚ7-, и А является кислородом или серой, путем удаления любых СООН-защищающих групп, присутствующих в Е;
    и, если необходимо, соединение формулы I превращают в желаемую соль путем обработки основанием или подходящим ионообменником согласно обычным способам.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-12 в приготовлении лекарственного средства для терапевтического лечения опосредованных лейкотриеном заболеваний.
  20. 20. Применение по п.19, отличающееся тем, что опосредованные лейкотриеном заболе77 вания являются заболеваниями воспалительного или аллергического типа.
  21. 21. Применение по п. 20, отличающееся тем, что воспалительными или аллергическими заболеваниями являются: бронхиальной астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, ревматоидный артрит, остеоартрит, тендинит, бурсит или псориаз.
  22. 22. Применение по п.19, отличающееся тем, что опосредованные лейкотриеном заболе- вания являются заболеваниями сердечнососудистого типа.
  23. 23. Применение по п.22, отличающееся тем, что заболеваниями сердечно-сосудистого типа являются: сердечная ишемия, инфаркт миокарда, коронарный спазм, сердечная анафилаксия, церебральный отек или эндотоксический шок.
EA199800738A 1996-03-21 1997-03-20 Производные бензопирана, обладающие антагонистическим действием в отношении лейкотриена EA001680B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009600682A ES2127106B1 (es) 1996-03-21 1996-03-21 Derivados benzopiranicos con accion antagonista de los leucotrienos, procedimiento para su preparacion y utilizacion de los mismos.
PCT/EP1997/001418 WO1997034885A1 (en) 1996-03-21 1997-03-20 Benzopyran derivatives having leukotriene-antagonistic action

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800738A1 EA199800738A1 (ru) 1999-06-24
EA001680B1 true EA001680B1 (ru) 2001-06-25

Family

ID=8294261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800738A EA001680B1 (ru) 1996-03-21 1997-03-20 Производные бензопирана, обладающие антагонистическим действием в отношении лейкотриена

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5990142A (ru)
EP (1) EP0888327B1 (ru)
JP (1) JP3914575B2 (ru)
KR (1) KR100378892B1 (ru)
CN (1) CN1182129C (ru)
AT (1) ATE219073T1 (ru)
AU (1) AU707282B2 (ru)
BG (1) BG63433B1 (ru)
BR (1) BR9708215A (ru)
CA (1) CA2249402C (ru)
CU (1) CU22777A3 (ru)
CZ (1) CZ296260B6 (ru)
DE (1) DE69713300T2 (ru)
DK (1) DK0888327T3 (ru)
EA (1) EA001680B1 (ru)
EE (1) EE03526B1 (ru)
ES (2) ES2127106B1 (ru)
GE (1) GEP20012416B (ru)
HK (1) HK1018701A1 (ru)
HU (1) HUP9901326A3 (ru)
IL (1) IL126296A (ru)
NO (1) NO319612B1 (ru)
NZ (1) NZ331953A (ru)
PL (1) PL189562B1 (ru)
PT (1) PT888327E (ru)
RS (1) RS49588B (ru)
SI (1) SI0888327T1 (ru)
SK (1) SK282979B6 (ru)
TR (1) TR199801857T2 (ru)
UA (1) UA65535C2 (ru)
WO (1) WO1997034885A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE397672T1 (de) 1999-11-24 2008-06-15 Univ New York State Res Found Katalytische rnas mit aminoacylierender aktivität
DE60328587D1 (de) * 2002-02-15 2009-09-10 Univ New York State Res Found RIBOZYME MIT BREITER tRNA-AMINOACYLIERUNGSWIRKUNG
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
WO2004035741A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2583087C (en) 2003-09-19 2012-07-10 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives
JP3997255B2 (ja) 2004-02-13 2007-10-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンレセプターモジュレーター
CN100475781C (zh) * 2004-02-13 2009-04-08 沃尼尔·朗伯有限责任公司 雄激素受体调节剂
BRPI0509759A (pt) 2004-04-13 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
MX2007001248A (es) * 2004-08-18 2007-03-23 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US20090170886A1 (en) * 2005-08-08 2009-07-02 Pfizer Inc Androgen modulators
JP5119444B2 (ja) * 2005-12-06 2013-01-16 国立大学法人 東京大学 多目的アシル化触媒とその用途
ITMI20061606A1 (it) * 2006-08-09 2008-02-10 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di composti nitrilici
CN102304052A (zh) * 2011-07-28 2012-01-04 浙江大学 一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法
CN103980257B (zh) * 2014-05-28 2016-04-27 苏州开元民生科技股份有限公司 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
CN104402711A (zh) * 2014-11-12 2015-03-11 平湖优康药物研发有限公司 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN113651788B (zh) * 2021-09-16 2023-11-21 东华理工大学 一种3-胺烷基色酮化合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977162A (en) * 1989-07-13 1990-12-11 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments
JPH0395144A (ja) * 1989-08-04 1991-04-19 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノフェノール誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2127106A1 (es) 1999-04-01
EA199800738A1 (ru) 1999-06-24
BG102775A (en) 1999-08-31
JP2000506878A (ja) 2000-06-06
CN1214048A (zh) 1999-04-14
UA65535C2 (en) 2004-04-15
EE03526B1 (et) 2001-10-15
EE9800318A (et) 1999-04-15
KR100378892B1 (ko) 2005-11-14
CZ296260B6 (cs) 2006-02-15
PL329027A1 (en) 1999-03-01
US5990142A (en) 1999-11-23
PT888327E (pt) 2002-11-29
JP3914575B2 (ja) 2007-05-16
HK1018701A1 (en) 1999-12-30
ES2176719T3 (es) 2002-12-01
CA2249402C (en) 2006-10-24
CU22777A3 (es) 2002-07-24
NZ331953A (en) 1999-03-29
DK0888327T3 (da) 2002-09-16
SK127298A3 (en) 1999-03-12
SK282979B6 (sk) 2003-01-09
IL126296A0 (en) 1999-05-09
DE69713300T2 (de) 2002-09-26
CZ299598A3 (cs) 1999-03-17
RS49588B (sr) 2007-06-04
CN1182129C (zh) 2004-12-29
AU2158797A (en) 1997-10-10
HUP9901326A3 (en) 2000-12-28
PL189562B1 (pl) 2005-08-31
GEP20012416B (en) 2001-04-25
DE69713300D1 (de) 2002-07-18
IL126296A (en) 2002-08-14
CA2249402A1 (en) 1997-09-25
EP0888327B1 (en) 2002-06-12
SI0888327T1 (en) 2002-10-31
EP0888327A1 (en) 1999-01-07
AU707282B2 (en) 1999-07-08
BG63433B1 (bg) 2002-01-31
KR20000064682A (ko) 2000-11-06
ES2127106B1 (es) 1999-11-16
TR199801857T2 (xx) 1998-12-21
YU40798A (en) 1999-11-22
ATE219073T1 (de) 2002-06-15
WO1997034885A1 (en) 1997-09-25
BR9708215A (pt) 2000-01-04
NO984330L (no) 1998-10-09
NO319612B1 (no) 2005-08-29
HUP9901326A2 (hu) 1999-08-30
NO984330D0 (no) 1998-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001680B1 (ru) Производные бензопирана, обладающие антагонистическим действием в отношении лейкотриена
RU2128655C1 (ru) Бензопирановые и бензоконденсированные соединения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования
PL135822B1 (en) Method of obtaining novel triple-substituted imidazole derivatives
JP2009544675A (ja) 置換されたイミダゾロン誘導体、製造方法及び使用
JPH1029962A (ja) カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
US6117874A (en) Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4 ) antagonists
US5175173A (en) Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
RU2012554C1 (ru) Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот
US5684046A (en) Hydrogenated naphthalenes and related LTB4 antagonists
CZ280133B6 (cs) Substituovaný fenylfenolleukotrienový antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4548948A (en) Anti-inflammatory and analgesic benzothiophene and benzafuran derivatives, compositions, and method of use therefor
US4962203A (en) 2-substituted quinolines useful as leukotriene antagonists
AU761327B2 (en) Fused benzene heterocycle derivatives and utilization thereof
WO1996004267A1 (en) Naphthalene amides having leukotriene-antagonistic action
JPH0250113B2 (ru)