CN1214048A - 具有白细胞三烯拮抗作用的苯并吡喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(Ⅰ)苯并吡喃衍生物,其中A为氧或硫原子或亚甲基基团;B和C为:a)当B为苯并稠合杂环(a)时(其中U为O,S或N氮原子,Z－Y为通过双键和单键连接的两个碳原子,且T为单键,亚甲基或羰基),C可以为－CONR7,－CSNR7－,－SO2NR7－,－CH2O－,－CH=CH－基团;b)当B为苯基(b)时,C可以为－SO2NR7－,－CH2O－,－CH=CH－基团;D为5－四唑基或－COOR8基团,其中R8为氢,(C1－C4)－烷基或苯基烷基;以及m和n为整数0—4。所述化合物显示出白细胞三烯拮抗活性,它们是有价值的消炎或止痛药,或在治疗心血管疾病方面具有价值。

Description

具有白细胞三烯拮抗作用的苯并吡喃衍生物
本发明涉及具有白细胞三烯拮抗活性的新型苯并吡喃衍生物，其可药用盐和溶剂化物，以及含有它们的药物组合物。本发明还涉及制备这种新型苯并吡喃衍生物的方法以及它们的治疗用途。
众所周知，大部分类二十烷酸，前列腺素，白细胞三烯和相关化合物都衍生自具有20个碳原子和4个不饱和键的脂肪酸，这种脂肪酸称为花生四烯酸(AA)，它们主要酯化细胞膜中磷脂甘油中2-位上的羟基。受脂肪酶、磷脂酶A2(PLA2)作用，AA从含有它们的磷脂中释出(“类二十烷酸和相关脂质的CRC手册”，Vol.Ⅱ,Ed.A.L.Willis,CRS Press Inc.,Florida(1090))。AA一经释出之后，它们在哺乳动物体内主要通过两种不同途径或酶系统代谢。通过环加氧酶途径，它们产生前列腺素和血栓烷，最重要的为PEG2和TxA2，它们都直接参与炎症过程(Higgs等人，临床研究年报(Annals of Clinical Redearch),16,287(1984))。通过脂氧合酶途径，花生四烯酸产生白细胞三烯(最重要的为LTB4)，以及肽类白细胞三烯LTC4,LTD4和LTE4。它们也都参与炎症反应，显示出趋化活性，刺激溶酶体酶分泌并在速发型超敏反应中起着重要作用(Bailey和Casey,Ann.Rep.Med.Chem.,17,203(1982))。白细胞三烯LTB4是强烈的趋化剂，能够促进白细胞渗入和它们的后续脱粒作用(Salmon等人，药物研究进展(Prog.Drug Res.),37,9(1991))。现已广泛证明，LTC4和LTD4对人支气管具有强烈的收缩作用(Dahlen等，自然(Nature),288,484(1980))，通过产生炎症和粘液导致气道阻塞(Marom等人，美国呼吸疾病综述，126,449(1982))，因此它们与支气管哮喘，慢性支气管炎，过敏性鼻炎等病症的发病机理有关。肽类白细胞三烯通过增高血管通透性而引起血液外渗(Camp等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.),80,497(1883))，而且还与某些炎性疾病有关，如特应性湿疹和牛皮癣。另一方面，还观测到肽类白细胞三烯对人心血管系统具有数种作用；它们主要参与局部缺血性心脏病的发病机理。这种关系已经由冠状动脉可以产生这些基质这一事实证实(Piomelli等人，临床研究杂志(J.Clin.Res.),33,521A(1985))。在心脏组织中观测到的由LTC4和LTD4引起的这些作用以及强烈的收缩作用表明，这些基质还可能影响其它心血管疾病，如冠状动脉痉挛，心脏过敏反应，大脑水肿和内毒素性休克。
根据上面所述，由此可见，通过利用能抑制白细胞三烯释放或拮抗它们作用的化合物控制白细胞三烯的生物活性，从而提供了一种新的预防、消除或改善与这类介质有关的各种变应性、过敏性、炎性和血栓形成病症的合理方法。
文献中已经记载了一些可以认为与本发明化合物结构相关的化合物，它们也对白细胞三烯具有抑制作用。Toda M.等人公开了N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺及其衍生物(EP 173,516)，这些化合物为强效白细胞三烯拮抗剂。所有这些衍生物的结构中都含有酰胺或硫代酰胺作为亲油部分与含有酸部分的碳环之间的桥连部分。因此，除含有其它官能团作为其它亲油和极性部分之间的桥基外，本发明化合物也可以含有酰胺，在任何情况下，这类衍生物都不包括在Toda等人的专利的通式范围内。另一方面，本发明衍生物显示出非常高的口服生物利用度优点，这归于它们的代谢和/或化学稳定性。
另一方面，Huang F.C.等人(US 4977162和US 5082849)公开了4-氧代-7-[[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基]甲氧基]-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃及其衍生物，它们为强有效的白细胞三烯拮抗剂。所有这些所述化合物都为喹啉衍生物，它们含有醚、硫醚、亚砜、砜、酰胺、酮、亚乙烯基和胺作为苯并二氢吡喃杂环或含有酸官能团的等同物与含喹啉的亲油部分之间的桥连部分。因此，这些化合物不同于本发明化合物，区别在于这些化合物的通式结构内含有喹啉，而本发明化合物的通式中绝对不含这种杂环。
但是，在至今所知的各种拮抗剂中，得到具有高白细胞三烯拮抗活性和良好的口服生物利用度的化合物仍为一有待解决的难题。本发明提供了一系列显示有上述拮抗作用的新化合物，这些化合物还显示出良好的口服吸收作用，因而可用于治疗。
本发明提供了新的通式Ⅰ苯并吡喃衍生物：
Figure A9719319300141
其中：-A为氧或硫原子或为亚甲基；-B可以为：a)苯并稠合杂环：
Figure A9719319300142
其中：
-U为氧或硫原子或为NR5，其中R5为氢或(C1-C4)-烷基，当含A的取代基键合在苯并稠合杂环的1-位上时，R5基团任选被该所述取代基取代；
-Z和Y代表通过单键或双键相互连接的两个碳原子；
-T为单键，亚甲基或羰基基团；而且其中：
-含A取代基键合在苯并稠合杂环的可能的1-,2-,3-或4-位置中的任一位置上；
-含C取代基键合在苯并稠合杂环的6-或7-位上；b)苯基：
Figure A9719319300143
其中含C取代基键合在苯基的3-,4-或5-位上；-C为代表下列基团的二价基：
a)当B为苯并稠合杂环时，代表-CONR7-,-CSNR7,-SO2NR7-.
-CH2O-,-CH=CH-基团，其中R7为氢或甲基；
b)当B为苯基时，代表-SO2NR7-,-CH2O-,-CH=CH-基团，其中R7为氢或甲基；-D为5-四唑基或-COOR8基团，其中R8为氢，(C1-C4)-烷基或少于10个碳原子的苯基烷基；-R1,R2,R3,R4和R6独立地为氢，卤素，(C1-C4)-烷基，-OCH3或-OH；-m和n为整数0-4。
本发明还提供了上述新型吡喃衍生物的制备方法，以及它们的治疗用途。
本发明还涉及式Ⅰ化合物特别是式Ⅰa所示的溶剂化物及可药用盐：其中M+为碱金属阳离子(如Na+,K+)，或者代表半量碱土金属阳离子(如1/2 Ca2+,1/2 Mg2+)或代表衍生自胺或铵盐(如乙醇铵，二乙醇铵，三乙醇铵，三(羟甲基)甲铵)的阳离子。
式Ⅰ化合物的结构中可含有一个或多个不对称碳。本发明包括所有可能的立体异构体以及它们的混合物。
优选的化合物为其中R1和R2为氢，氟或氯，且D为5-四唑基或COOR8基团，其中R8为氢，甲基，乙基或苄基的化合物。
优选的化合物还包括其中B为苯并稠合杂环且C为-CO-NR7-或-CH=CH-基团的化合物。
进一步优选的化合物为通式Ⅰ化合物，其中B为苯基，且C为-CH=CH-,-CH2O-或-SO2NR7-基团。
特别优选的式Ⅰ化合物中，R3为氢或甲基，C为-CO-NR7-或-CH=CH-基团，m和n为整数1-2,B为苯并稠合杂环，其中Y-Z代表通过双键连接的两个碳原子，T为单键或羰基，且U为NR5，其中R5为氢或甲基，或可被含A取代基取代，而且其中的含C取代基键合在苯并稠合杂环的6-位上，含A取代基则键合在苯并稠合杂环的1-或2-位上。
还特别优选这些式Ⅰ化合物，其中R3为氢，R4为氢，氟，氯，甲基或甲氧基，C为-CONR7-或-CH=CH-基团，m和n为整数1-2，B为稠合杂环，其中Y-Z代表通过单键或双键连接的两个碳原子，T为单键或亚甲基以及U为氧原子，且其中的含C取代基键合在苯并稠合杂环的6-位上，含A取代基则键合在苯并稠合杂环的2-位上，其中的位号按上所述编号。
还特别优选这些式Ⅰ化合物，其中C为-CH=CH-,-CH2O-或-SO2NR7基团，n为0,m为整数3-5，以及B为苯基，其中含A和C的取代基分别连接在苯基的相应对位上。
最优选的本发明式Ⅰ化合物为下列化合物：8-[2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺；8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺；8-[2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-(2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；8-(2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[2-(4’-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并吡喃-5-甲酰胺；8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-1-(苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酰胺；8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]磺酰基氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；8-[(E)-2-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氯苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲基苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(异丙基)苯基]丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(叔丁基)苯基]丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氯苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲基苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(异丙基)苯基]丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；8-[(E)-2-[4-[4-[4-(叔丁基)苯基]丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；以及实施例部分所述的甲酸酯。
根据本发明，通式Ⅰ化合物可通过下列方法之一制得：
a)当通式Ⅰ中的D为-COOR8时，将通式Ⅱ起始化合物：其中R1,R2,A,B,C,m和n的定义同上，在诸如甲醇钠或乙醇钠之类的金属醇盐存在下，在合适的有机溶剂(如相应碱的共轭醇，乙醚，四氢呋喃或其混合物)中，于50-85℃下与市售化合物Ⅲ反应3-18小时：
Figure A9719319300192
其中R9为残基R8，但不为氢。随后将所得的化合物Ⅳ：
Figure A9719319300193
在适宜溶剂(如乙醇，甲醇，四氢呋喃或其混合物)中，于25℃-溶剂回流温度下与浓或稀盐酸反应，得到化合物Ⅴ：该化合物等同于其中D为COOR8的式Ⅰ化合物，或者当式Ⅰ中的D为COOH时，可以通过在含有适宜有机溶剂(如甲醇，乙醇或四氢呋喃)的水溶液中，于0℃至溶剂回流温度下用合适的碱(如氢氧化锂、钠或钾)进行碱水解处理除去基团R9而转化为Ⅰ，反应时间为30分钟至18小时。
b)当通式Ⅰ中的D为5-四唑基时，可以在温和酸如氯化铵或盐酸吡啶鎓存在下，在适宜溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，于25℃至溶剂回流温度下使式Ⅵ起始化合物：其中R1,R2,A,B,C,m和n的定义同上，与叠氮化钠反应1-24小时，由此得到化合物Ⅶ：
Figure A9719319300203
该产物与其中D为5-四唑基的化合物Ⅰ相同。
c)在制备其中C为-CO-NR7-的通式Ⅰ化合物的另一方法中，使起始化合物Ⅷ：
Figure A9719319300211
其中R1,A,B,m和n的定义同上，与化合物Ⅸ反应：其中R2和R7的定义同上，且E可以等同于Ⅰ中的基团D，当Ⅰ中的D为COOH时，则E包括适当的羧基保护基，例如甲基、乙基或苄基酯。Ⅶ与Ⅸ间的反应如下进行：先通过与过量草酰氯在50-80℃温度下反应30分钟-1,5小时制备酰氯，随后在碱如三乙胺，4-二甲基氨基吡啶或吡啶存在下，在适当的非质子溶剂(如氯仿，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺)中，于0-40℃的温度下与化合物Ⅸ反应3-24小时。随后通过除去E中所存在的任何羧基保护基，得到式Ⅹ化合物：
Figure A9719319300213
该化合物等同于其中C为-CO-NR7-的化合物Ⅰ，或者通过除去E中存在的任何羧基保护基而转化为其中C为-CO-NR7-的化合物Ⅰ。例如，当E为例如甲基或乙基酯时，它们可通过如上面由Ⅴ制备其中D=COOH的Ⅰ部分所述的那样碱水解除去。
d)在制备其中C为-CH2O-的通式Ⅰ化合物的方法中，使式Ⅺ起始化合物：其中R1,A,B,m和n的定义同上，且Ⅹ为氯或溴原子或为烷基-或芳基-磺酸酯基(盐)，在碱(如金属氢氧化物、醇盐或碳酸盐)存在下在适当溶剂如乙醇，甲醇或N,N-二甲基甲酰胺中于25℃-80℃的温度下与化合物Ⅻ反应5-48小时；
Figure A9719319300222
其中R2和E的定义同上，得到式Ⅻ化合物：该化合物等同于其中C为-CH2O-的化合物Ⅰ，或者通过除去E中存在的任何羧基保护基将上述化合物转化为其中C为-CH2O-的化合物Ⅰ。例如，当E为例如甲基或乙基酯时，它们可通过如上面由Ⅴ制备其中D=COOH的Ⅰ部分所述的那样碱水解除去。
e)在制备其中C为-SO2NR7-和A为氧或硫的通式Ⅰ化合物的方法中，使起始化合物ⅩⅣ：
Figure A9719319300231
其中R2,R7,B,E和n的定义同上，且A为氧或硫原子，与化合物ⅩⅤ反应：
Figure A9719319300232
其中R1,X和m的定义同上。
ⅩⅣ与ⅩⅤ间的反应通过先与适合醇或硫醇pKa的碱(如金属氢化物、醇盐、氢氧化物或碳酸盐)反应制备ⅩⅣ的盐然后在适宜的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中于25℃-80℃下反应2-18小时进行。得到式ⅩⅥ化合物：
Figure A9719319300241
该化合物等同于其中C为-SO2NR7-且A为氧或硫的化合物Ⅰ，或者通过除去E中存在的任何羧基保护基将上述化合物转化为其中C为-SO2NR7-和A为氧或硫的化合物Ⅰ。例如，当E为例如甲基或乙基酯时，它们可通过如上面由Ⅴ制备其中D=COOH的Ⅰ部分所述的那样碱水解除去。
f)其中C为-CSNR7-的通式Ⅰ化合物以其中A为-CONR7-的式Ⅰ化合物为原料通过在文献(Clausen K．等人在四面体(Tetrahedron),1981,37,3635)中所述条件下用Lawesson试剂处理得到。
当需要通式Ⅰa的具体盐时，可以用适合此目的的碱或离子交换剂按照常规化学方法处理。例如，在25℃-溶剂回流温度下，在适宜的溶剂如水-甲醇或乙醇混合物中用氢氧化钠或三(羟甲基)甲胺处理Ⅰ 15分钟-2小时。
式Ⅵ起始化合物可以式Ⅴ化合物为原料通过路线1中所示方法制得。
                      路线1
Figure A9719319300251
在这一反应路线中，化合物Ⅵ可通过在诸如N,N-二甲基甲酰胺中于0-50℃温度下用例如磷酰氯脱水甲酰胺ⅩⅦ3-24小时得到(步骤2)。甲酰胺ⅩⅦ可通过在适宜溶剂(如甲醇，乙醇，四氢呋喃或其混合物)中于-30至25℃的温度下用例如气体氨氨解酯Ⅴ15分钟至24小时获得(步骤1)。
例如，式Ⅱa起始化合物(即其中C为-CO-NR7-的通式Ⅱ化合物)可按照和由Ⅷ和Ⅸ制备化合物Ⅹ所速相同的方法通过反应化合物Ⅷ和化合物ⅩⅧ制得：
Figure A9719319300261
其中R2和7的定义同上。
例如，式Ⅱb起始化合物(即其中C为-CH=CH-的通式Ⅱ化合物)可通过路线2中所示的方法制备。
                         路线2
Figure A9719319300262
在这一反应路线中，起始化合物ⅩⅩ可通过例如在适宜碱如丁基锂，氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂存在下在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中，于0-25℃温度下使化合物ⅩⅨ与市售甲基磷鎓盐之间进行Wittig反应45分钟-36小时制得(步骤3)。
式Ⅱb化合物的制备如下：在适合钯(0)配合物催化的烯烃插入反应(Heck反应)的常规条件下，化合物ⅩⅩ与化合物ⅩⅪ反应。然后，在乙酸钯(Ⅱ)和三乙胺存在下在适宜溶剂如乙腈中，于溶剂回流温度下进行ⅩⅩ与ⅩⅪ之间的反应10至48小时(步骤4)。
例如，式Ⅷa起始化合物(即其中B为苯并稠合杂环：
Figure A9719319300271
其中R3,R4,Y-Z和T的定义同上，U为氧或硫原子，且-COOH基团键合在苯环上与U原子成对-位关系的位置上)可按照路线3中所示的任一合成方法由化合物ⅩⅫ为原料制得，其中R3,R4,Y-Z,T和n的定义同上，G为氢，氯，溴原子或基团COOR9，其中R9的定义同上。
Figure A9719319300281
在这一反应路线中，其中R1,R3,R4,T,Y-Z,G,m和n所代表的基团和数值同上，且U为氧或硫，A=氧的化合物ⅩⅩⅤ例如可按下所述制得：将化合物ⅩⅫ用诸如氢化钠或氢化钾之类的碱处理，随后在适宜的有机溶剂如苯，N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中于0-25℃温度下与市售或易通过类似化学方法制得的化合物ⅩⅩⅣ反应3-24小时(步骤6)，其中R1的定义同上，当A为氧时，M为溴或氯原子或烷基-或芳基-磺酸酯基。
例如，其中A为硫的化合物ⅩⅩⅤ可通过在碱如氢氧化钾，甲醇钠或乙醇钠存在下，在适宜的溶剂如乙醇，甲醇，二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中于0-25℃温度下，使化合物ⅩⅩⅢ(其中R3,R4,G和n的定义同上，且TfO代表三氟甲磺酸酯基)与市售或易通过类似化学方法制得的化合物ⅩⅩⅣ(其中M为SH基团(硫醇))反应4-24小时制得(步骤7)。
其中A为亚甲基的化合物ⅩⅩⅤ的制备如下：在催化量铜(Ⅰ)盐存在下，在适宜溶剂如乙醚或四氢呋喃中，于0℃-溶剂回流温度下，使化合物ⅩⅩⅢ(其中R3,R4,G和n的定义同上)与其中M为MgBr基团的化合物ⅩⅩⅣ反应2-24小时(步骤7)。其中M=MgBr的化合物ⅩⅩⅣ可按照已知的格利雅试剂的制备方法由市售的溴化物和镁制备。
化合物ⅩⅩⅢ的制备如下：以化合物ⅩⅩⅡ为原料，在吡啶或三乙胺存在下在二氯甲烷中，于-10至25℃的温度下与三氟甲磺酸酐反应4-24小时(步骤5)。
如由Ⅴ制备其中D=COOH的化合物Ⅰ所述的那样，以其中G=COOR9的ⅩⅩⅤ化合物为原料，通过碱水解可以制得化合物Ⅷa(步骤8)。
化合物Ⅷa可以以其中G为氢的化合物ⅩⅩⅤ为原料通过下述反应制得：在Vilsmeier-Haack反应条件下反应，然后利用如Jones试剂氧化所得醛ⅩⅩⅥ成相应的甲酸。化合物ⅩⅩⅥ可通过使ⅩⅩⅤ在N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基甲酰苯胺中于25-100℃的温度下与磷酰氯反应1-24小时制得(步骤9)。在硫酸和水存在下，在适宜溶剂如丙酮中于0-25℃下用三氧化铬处理ⅩⅩⅥ 4-24小时可以得到化合物Ⅷa(步骤10)。
化合物Ⅷa还可以以其中G为氯或溴的ⅩⅩⅤ为原料按下所述得到：在Rosenmund-von Braun反应条件下用腈取代卤素，随后水解氰基得到甲酸。因此，化合物ⅩⅧ可通过下述反应得到：在合适的高沸点溶剂如N-甲基吡咯烷酮中，于150-230℃温度下使其中G为氯或溴原子的化合物ⅩⅩⅤ与氰化亚铜反应2-18小时(步骤11)。另一方面，其中A为氧的化合物ⅩⅩⅦ可通过颠倒其中进行的步骤6和11的顺序得到。最后，通过在氢氧化钠或氢氧化钾存在下在适当溶剂如乙醇，四氢呋喃或二噁烷中于25℃-溶剂回流温度下碱水解起始化合物ⅩⅩⅦ 2-24小时制得(步骤12)。
式Ⅷb起始化合物：
Figure A9719319300301
即其中B为苯并稠合杂环：其中R3,R4,Y-Z和T的定义同上，U为氧或硫原子，且-COOH基团键合在苯并稠合杂环7-位上的通式Ⅷ化合物，可按照和由ⅩⅩⅤ化合物按照步骤(11)和(12)制备Ⅷa所述相同的合成方法由化合物ⅩⅩⅧ制得：
Figure A9719319300311
通过上面所述的由ⅩⅫ制备ⅩⅩⅤ的合成方法中的任一种方法，可以由化合物ⅩⅩⅨ：
Figure A9719319300312
其中R3,R4,T,Y-Z和n的定义同上，U为氧或硫，且G为氯或溴原子，来制备式ⅩⅩⅧ化合物。
例如，按照路线4中所述的合成顺序，可以制得式Ⅷc化合物，即其中B为苯并稠合杂环：其中U为被含A取代基N-取代的氮原子，T为单键，Y-Z为CH=CH,R1,R3,R4,A,m和n的定义同上，R3为位于杂环3-位上的(C1-C4)-烷基。
                          路线4
Figure A9719319300321
在这一反应路线中，化合物ⅩⅩⅪ可按照已知合成方法酯化市售化合物ⅩⅩⅩ制得(步骤13)。以ⅩⅩⅪ为原料，在Vilsmeier-Haack反应所述的常规条件下，通过甲酰化作用，可以制得化合物ⅩⅩⅫ。
化合物ⅩⅩⅩⅣ可按下所述制得：在适当碱如叔丁醇钾存在下，在适当溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，于25-100℃的温度下，用市售的或通过类似的化学转换反应易获得的化合物ⅩⅩⅩⅢ(其中Q为好的离去基团如氯或溴或烷基-或芳基-磺酸酯盐)N-烷基化化合物ⅩⅩⅫ2-24小时(步骤15)。
通过还原化合物ⅩⅩⅩⅣ中的甲酰基能够得到其中R3为甲基的化合物ⅩⅩⅩⅤ(步骤16)。例如，所述转化可以在碘化锌存在下在适当溶剂中，于25-90℃的温度下，用氰基硼氢化钠处理1-18小时来进行。其中R3为(C1-C4)-烷基(但不为甲基)的化合物ⅩⅩⅩⅤ可按下所述制得：与适当的磷鎓盐进行Wittig反应，然后在钯催化剂存在下在适当溶剂中于氢气氛下氢化还原所得烯烃。
如由Ⅴ制备其中D=COOH的化合物Ⅰ部分所述，通过碱水解，可以由ⅩⅩⅩⅤ化合物制得化合物Ⅷc(步骤17)。
例如，按照路线5中所示的合成顺序，可以制得式Ⅷd起始化合物，即其中B为苯并稠合杂环：
Figure A9719319300331
其中U为NR5基团，T为羰基，Y-Z为CH=CH基团，R3为氢，R5为(C1-C4)-烷基，且R1,R2,X,m和n所代表的基团和数值同上的通式Ⅷ化合物。
                       路线5
Figure A9719319300341
Figure A9719319300351
在这一合成路线中，化合物ⅩⅩⅩⅥ很容易按照文献中所述的方法通过市售Meldrum酸和二硫化碳反应，继之用甲基碘甲基化而得到。按照由ⅩⅩⅢ制备其中A=CH2的ⅩⅩⅤ中所述的方法，通过ⅩⅩⅩⅥ和格利雅试剂ⅩⅩⅩⅦ(由相应的溴按照已知的有机镁化合物的制备方法制得)反应，可以得到化合物ⅩⅩⅩⅧ(步骤18)。ⅩⅩⅩⅧ与化合物ⅩⅩⅩⅨ的反应能够制备4-喹啉酮ⅩL(步骤19)。在适当碱如氢化钠或氢化钾存在下，在合适溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或苯中，于0-100℃温度下N-烷基化化合物ⅩL 4-24小时，可以得到化合物ⅩLⅠ(步骤20)。按照上面由Ⅴ制备其中D=COOH的Ⅰ中所述的方法，碱水解化合物ⅩLⅠ能够制备化合物Ⅷd(步骤21)。
按照由ⅩⅫ制备Ⅷa所用的任一合成方法，可以由市售或通过类似化学方法容易得到的化合物ⅩLⅡ：
Figure A9719319300361
其中R6和n的定义同上，且K可以为G或为甲酰基(K=CHO)，制得式Ⅶe起始化合物：即其中B为R6基团在苯环上的任一空位置上取代的苯基的式Ⅷ化合物。
具体地，当n为0时，化合物Ⅷe可按照两步法制备。第一步包括在Mitsunobu反应的一般条件下将其中n=0和K=COOR9的化合物ⅩLⅡ(为市售品或或者容易按照类似化学方法制得)与其中M为-OH的化合物ⅩⅩⅣ反应；也即在偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦存在下，在适当溶剂如四氢呋喃中于室温下反应ⅩLⅡ(n=0)和ⅩⅩⅣ(其中M=OH)24-72小时。另一方面，也可以用Williamson O-烷基化反应代替Mitsunobu反应，使其中n=0和K=COOR9的化合物ⅩLⅡ用碱如金属氢氧化物或碳酸盐处理，进而将其与其中M为氯或溴原子或烷基-或芳基-磺酸酯基的化合物ⅩⅩⅣ在适当有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中于0-100℃下反应2-24小时。在第二步中，按照由Ⅴ制备其中D=COOH的化合物Ⅰ中所述的方法，水解前一步得到的酯，制得化合物Ⅷe。
例如，按照路线6中所示的合成方法，可以制得起始化合物Ⅺ和ⅩⅨ。
                          路线6
在这一反应路线中，化合物ⅩLⅢ可按下所述制备：例如，在惰性溶剂如乙醚或四氢呋喃中于25℃-溶剂回流温度下用氢化铝锂还原化合物Ⅷ 2-24小时(步骤22)。其中Ⅹ为烷基-或芳基-磺酸酯基的化合物Ⅺ制备如下：采用吡啶作为溶剂，或在三乙胺存在下在适当溶剂如氯仿或二氯甲烷中于-20至25℃的温度下，以化合物ⅩLⅢ为原料，与烷基-或芳基-磺酰氯(例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯)反应8-24小时(步骤23)。化合物ⅩⅨ则可按照文献中广泛描述的化学方法通过氧化化合物ⅩLⅢ制得，例如，按下所述反应制得：在惰性溶剂如二氯甲烷中于室温下用氯铬酸吡啶鎓盐或二氧化锰氧化2-24小时(步骤24)。另一方面，其中A为氧的化合物ⅩⅨ则可按照由ⅩLⅡ和ⅩⅩⅣ制备Ⅷe中所述的方法之一，通过其中K=CHO(甲酰基)的化合物ⅩLⅡ与化合物ⅩⅩⅣ反应制得。
按照路线7中所示的合成方法，可以制备式ⅩLⅦ起始化合物，即其中E为-COOR9的通式ⅩⅣ化合物。
在这一反应路线中，可以在由Ⅷ和ⅩⅧ为原料制备Ⅱa中所述的条件下，将其中B和n定义同上，A为氧或硫原子且R10为合适的羟基-或硫醇-保护基(例如当B为苯基，n=0时，R10可以是甲基)的化合物ⅩLⅣ与化合物ⅩⅧ反应(步骤25)，以得到化合物ⅩLⅤ。化合物ⅩLⅥ则可按照上面由Ⅱ为原料制备Ⅴ中所述的方法，通过使化合物ⅩLⅤ与化合物Ⅲ反应，继之用盐酸处理来制备(步骤26)。断裂ⅩLⅥ中的保护基R10(步骤27)得到化合物ⅩLⅦ。当B为苯基，n=0以及R10为甲基时，所述转变通过用三溴化硼在诸如二氯甲烷或乙醚之类的溶剂中于-40℃至室温温度下处理4-24小时完成。
当起始化合物ⅩLⅣ为非市售品时，它们可以通过类似化学方法以市售化合物为原料制得。例如，氯磺酰基基团可按照文献中所述的方法，由二氧化硫气体置换相应重氮盐获得(Cornish E.J．等人，J.Pharm.Pharmac.,1966,18,65)。重氮盐可以相应的芳族胺为原料制得，当所述的芳族胺为非市售品时，其可由相应的甲酸为原料，根据文献中所述的方法，通过Curitius重排酰基叠氮得到(Campiani G.等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.),1993,58,7665)。
起始化合物ⅩⅫa：即其中T=CH2,Y-Z=CH2CH2,U=氧，G=氢和n=1的通式ⅩⅫ化合物，可按照文献中所述的方法，以市售品2-羟基乙酰苯为原料制得。例如，羟甲基在二氢苯并吡喃环2-位上的化合物ⅩⅫa可按照下列文献中所述的方法制备：例如，Augstein J.等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.),1968,11,844和Urban F.J．等人，杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),1991,29,431。羟甲基在二氢苯并吡喃环3-位上的化合物ⅩⅫa可按照例如，Okumura K.等人，药物化学通报(Chem.Pharm.Bull.),1974,22,331中所述的方法制备。羟甲基在二氢苯并吡喃环4-位上的化合物ⅩⅫa可按照例如Solladie G.等人在合成(Synthesis),1991,569中所述的方法制备。
按照文献中所述的方法(Eggler J.F．等人，US 4703052)，以适当的市售品4-羟基苯甲酸酯为原料，可以制得起始化合物ⅩⅫb：即，其中T=单键，Y-Z=CH2CH2,G=COOR9,U=O,n=1以及羟甲基位于二氢苯并呋喃环2-位上的通式ⅩⅫ化合物。
起始化合物ⅩⅫc，即其中T=单键，Y-Z=CH2CH2,G=Br或Cl,U=O,n=1以及羟甲基位于二氢苯并呋喃环3-位上的通式ⅩⅫ化合物，可按下面所述制备：在诸如甲醇，乙醇或四氢呋喃的溶剂中，在催化量水存在下，于20℃至溶剂回流温度下用适当的金属氢化物(如硼氢化钠)处理化合物ⅩLⅧ3-24小时(步骤28)。
化合物ⅩLⅧ可按照文献中的方法制备(Boyle E.A.等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.),1986,29,894).
起始化合物ⅩⅫd：
Figure A9719319300423
即其中T=单键，Y-Z=CH=CH,G=Br或Cl,U=O以及n=1的通式ⅩⅫ化合物，可按照文献方法或通过文献中所述的类似产物的转变方法制得。因此，其中羟甲基位于苯并呋喃环2-位上的化合物ⅩⅫd可按照例如Dann O．等人在Liebigs Ann.Chem.,1982,1836中所述的方法制备。其中羟甲基位于苯并呋喃环3-位上的化合物ⅩⅫd可按下所述制备：在步骤28所述的条件下，还原合适的苯并呋喃-3-羧酸酯，再依次按照文献中所述方法制得(Mustafa A.,Chem.Heterocycl.Compd.,Weissberger-Taylor Eds.,John Wiley&Sons,N.Y.,1974,vol.29.114-117)。
起始化合物ⅩⅩⅨ可以按照上面以市售品或易通过类似合成方法得到的化合物为原料制备化合物ⅩⅫ部分所述的任一方法制得。
例如，其中R7为氢的起始化合物Ⅸ可按照路线8中所示的合成方法制备。
                           路线8
Figure A9719319300441
以化合物ⅩLⅨ为原料(该化合物容易按照文献(JP 03095114,1991)中所述的合成方法制得)，其中R2的定义同上，W可以为溴或氯原子，通过在以Ⅱ和Ⅲ为原料制备化合物Ⅴ中所述的条件下与化合物Ⅲ反应(步骤29)，可以制得化合物L。在催化量10％钯-炭存在下，在适当溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，于100℃至溶剂回流温度下，通过用甲酸使化合物L脱卤2-8小时，可以得到化合物LⅠ(步骤30)。例如，通过在催化量5％钯-炭存在下，在常压和室温下，在适当溶剂如甲醇，乙醇或甲醇与氯仿混合物中，氢化还原化合物LⅠ中的硝基1-8小时，可以得到其中E=COOR9的化合物Ⅸ(步骤31)。采用和上面由Ⅴ制备Ⅶ中所述相同的方法，化合物LⅠ也可以通过三步法(32，33和34)转变为四唑化合物LⅣ。其中E为5-四唑基的化合物Ⅸ可通过在上面由LⅠ制备其中D=COOR9的化合物Ⅸ部分所述的条件下氢化化合物LⅣ得到。
其中R7为氢的起始化合物ⅩⅧ可按照文献(JP 03095144,1991)中所述的方法制备。
起始化合物ⅩⅪ可以其中R7为氢的化合物ⅩⅧ为原料通过下列反应制得：首先在浓硫酸和水的混合物中于-10至10℃的温度下与亚硝酸钠反应20分钟-2小时，然后在铜粉存在下于75℃下用碘化钾处理所述反应混合物2小时。
按照文献(Johnstone R.A.W.等人，英国化学会志(J.Chem.Soc.C,),1969,2223)中所述的单烷基化伯胺的类似化学方法，以相应的化合物(其中R7为氢)为原料，可以制得其中R7为甲基的化合物Ⅸ和ⅩⅧ。
起始化合物ⅩⅡ可以按照文献(Huan F.C．等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.),199l,34,1704)所述方法制备。
本发明化合物显示出惊人的白细胞三烯作用的拮抗活性，并且还显示出良好的口服生物利用度，因而它们具有抗炎症和抗变应性性质，这使得它们可用于治疗与这些介质有关的疾病。因此，所述化合物可在人类疾病的治疗方面用于预防和治疗过敏性鼻炎，支气管哮喘，超敏反应如变应性结膜炎，各种炎症如类风湿性关节炎，骨关节炎，腱炎，粘液囊炎，牛皮癣和相关炎症。
本发明化合物还可用于治疗心血管系统疾病，如心脏局部缺血，心肌梗塞，冠状痉挛，心脏过敏反应，大脑水肿和内毒素性休克。
考虑到预定的治疗用途，可以采用如Remington′s PharmaceuticalScience Handbook,Mack Pub.Co.N.Y.U.S.A.中所述的常规技术和方法，将本发明化合物配制成适当的药物组合物。所述制剂的实例包括胶囊剂，片剂，糖浆等，而且每单位剂量含1-1000mg活性成分。
实施例
下列实施例用于说明本发明化合物的制备。实施例1：8-[2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸1A 4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
将2.68M乙醇钠的乙醇溶液(21.9ml)缓慢加到2-羟基乙酰苯(1.76ml,14.7mmol)和草酸二乙酯(3.98ml,29.4mmol)在无水乙醚(20ml)和无水乙醇(20ml)混合液中的溶液内。在回流下搅拌混合物3小时。然后用乙醚(40ml)稀释，加入1M HCl(25ml)，并用乙醚(3×40ml)提取。干燥合并的乙醚相，并减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于无水乙醇(60ml)，加入0.380ml浓盐酸。将所得混合物在75℃下搅拌1小时。尔后向混合物中倒入50ml水，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。有机相依次用碳酸氢钠饱和溶液和NaCl饱和溶液洗涤，干燥并减压蒸除溶剂，得到粗产物，用乙醚结晶纯化，由此得到2.660g标题产物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.41(t,3H)；4.43(q,2H)；7,08(s,1H)；7.42(t,1H)；7.59(d,1H)；7.71(t,1H)；8.16(dd,1H).1B 2-苯并二氢吡喃甲酸乙酯
在4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(2.0g,9.17mmol)在甲醇(60ml)，氯仿(25ml)和冰乙酸(20ml)中的溶液内加入10％钯-炭，并将混合物于室压和室温下在氢气氛中搅拌24小时。然后滤出催化剂，并蒸发滤液至干。将残留物再溶于乙醚，依次用5％碳酸氢钠溶液和氯化钠饱和溶液洗涤。干燥混合物并减压蒸除溶剂，得到1.575g标题产物(84％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.38(t,3H)；2.01-2.29(sc,2H)；2.78(m,2H)；4.21(q,2H)；4.69(dd,1H)；6.82(t,1H)；6.90(d,1H)；7.01(d,1H)；7.09(t,1H).1C 2-苯并二氢吡喃甲醇
在2-苯并二氢吡喃甲酸乙酯(1.575g,7.68mmol)在四氢呋喃(75ml)和水(2ml)混合液中的溶液内小批量分批加入硼氢化钠(0.686g,18.2mmol)，并在室温下搅拌混合物48小时。然后冷却混合物至-10℃，加入丙酮(47ml)，并在室温下搅拌0.5小时。随后加入水(100ml)，并用二氯甲烷提取混合物。合并有机相，干燥，并减压蒸除溶剂，从而得到1.218g标题产物(97％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.87(m,1H)；1.94(m,1H)；2.18(br s,1H)；2.76(m,1H)；2.90(m,1H)；3.76(dd,1H)；3.85(dd,1H)；4.13(m,1H)；6.84(sc,2H)；7.07(sc,2H).1D 2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃
惰性气氛下，在60％氢化钠的矿物油分散物(0.711g,17.8mmol，用无水石油醚预洗涤)的无水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)悬浮液内加入2-苯并二氢吡喃甲醇(1.218g,7.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。随后加入苄基溴(2.12ml,17.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液和一些碘化四丁铵结晶，并在室温下搅拌18小时。尔后加入10ml水，并减压蒸除溶剂。将所得残留物分配到水(70ml)与乙醚(70ml)混合物内。分离各相，并用乙醚(3×70ml)提取水相。干燥合并的有机相，并减压蒸除溶剂，得到粗产物，采用硅胶柱快速色谱纯化，用石油醚∶乙醚(9∶1)洗脱，分离到1.569g标题产物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.85(m,1H)；2.04(m,1H)；2.74(m,1H)；2.87(m,1H)；3.61(dd,1H)；3.71(dd,1H)；4.21(m,1H)；4.62(s,2H)；6.79-6.85(sc,2H)；7.00-7.10(sc,2H)；7.25-7.36(sc,5H)1E 2-(苄氧基甲基)-6-苯并二氢吡喃甲醛
惰性气氛下，将磷酰氯(0.863ml,9.26mmol)非常缓慢地加到N-甲基甲酰苯胺(1.14ml,9.26mmol)内，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃(1.569g,6.18mmol)，并在65℃下搅拌1.5小时。随后用二氯甲烷(30ml)稀释混合物，并加入15％乙酸钠溶液(20ml)，分离各相，依次用1M盐酸溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相。干燥并减压蒸发溶剂，并所得残留物通过硅胶柱快速色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，分离到0.921g标题产物(53％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.92(m,1H)；2.04(m,1H)；2.89(m,2H)；3.70(dd,1H)；3.76(dd,1H)；4.38(m,1H)；4.68(s,2H)；6.98(d,1H)；7.32-7.41(sc,5H)；7.64(sc,2H)；9.87(s,1H).1F 2-(苄氧基甲基)-6-苯并二氢吡喃甲酸
0℃下，在2-(苄氧基甲基)-6-苯并二氢吡喃甲醛(0.921g,3.27mmol)的丙酮(5ml)溶液内加入由三氧化铬(0.326g,3.27mmol)，、水(0.95ml)和浓硫酸(0.27ml)混合物构成的Jones试剂。将混合物在室温下搅拌18小时，然后加入异丙醇(10ml)和水(50ml)混合液，用乙醚(3×30ml)提取。干燥有机相并减压蒸除溶剂，将得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得到0.580g标题化合物(60％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.87(m,1H)；2.08(m,1H)；2.84(m,2H)；3.65(dd,1H)；3.72(dd,1H)；4.29(m,1H)；4.62(s,2H)；6.88(d,1H)；7.32-7.40(sc,5H)；7.82(sc,2H).1G乙酸4-溴苯酯
0℃下，在4-溴苯酚(25g,0.145mmol)在100ml氯仿中的溶液内加入三乙胺(20.1ml)和乙酐(16.4ml)，并在室温下搅拌2小时。尔后用0.2MHCl溶液洗涤混合物，干燥并减压蒸除溶剂，从而得到标题化合物，为无色油状物(定量收率)。1H 5-溴-2-羟基乙酰苯
将乙酸4-溴苯酯(31.3g,0.145mol)和AlCl3(47.3g)混合物在120℃加热2小时。然后冷却混合物至大约50℃，小心地加入冰(70g)与浓盐酸(15ml)混合物。将所得混合物在100℃加热以制备均相溶液。然后冷却至室温，用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥有机相并减压蒸除溶剂，得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶氯仿=9∶1洗脱，从而得到23.7g标题化合物(76％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.56(s,3H)；6.78(d,1H)；7.43(dd,1H)；7.72(d,1H)；12.10(s,1H).1I 5-溴-2-羟基-3-硝基乙酰苯
在5-溴-2-羟基乙酰苯(23.7g,0.110mol)的四氯化碳(90ml)溶液中加入浓硝酸(17.2ml)。在75℃下搅拌混合物50分钟，然后使之冷却至室温。过滤回收沉淀固体，用冷四氯化碳洗涤。真空干燥后，得到20.9g标题产物，为亮黄色固体(73％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.73(s,3H)；8.14(d,1H)；8.31(d,1H)；12.92(s,1H).1J 3-氨基-2-羟基乙酰苯
按照B部分所述的方法，以溶在甲醇∶二氯甲烷(9∶1)中的5-溴-2-羟基-3-硝基乙酰苯为原料，制得标题化合物，为氢溴酸盐形式(定量产率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:2.72(s,3H)；7.13(t,1H)；7.69(dd,1H)；8.08(dd,1H).1K N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺
将2-(苄氧基甲基)-6-苯并二氢吡喃甲酸(0.700g,2.35mmol)的草酰氯(5.98ml)悬浮液在75℃下加热35分钟。用氮气流蒸去过量草酰氯，并将所得残留物溶于少量无水二氯甲烷中。0℃及惰性气氛下，将这一溶液加到包含3-氨基-2-羟基乙酰苯(0.550g,2.37mmol)，吡啶(7ml)和无水二氯甲烷(40ml)的溶液内。将所得混合物在室温下搅拌18小时，然后加二氯甲烷(40ml)稀释，依次用1M HCl和氯化钠饱和溶液洗涤，干燥并减压蒸除溶剂。所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用极性不断增强的石油醚∶氯仿混合物洗脱，在洗脱剂含40％氯仿比例时，洗脱出0.732g标题化合物(72％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm: 1.92(m,1H)；2.14(m,1H)；2.70(s,3H)；2.93(m,2H)；3.70(dd,1H)；3.78(dd,1H)；4.33(m,1H)；4.62(s,2H)；7.00(m,2H)；7.30-7.42(sc,5H)；7.51(d,1H)；7.70(sc,2H)；8.09(s,1H)；8.80(d,1H)；13.01(s,1H).1L 8-[2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照A部分所述的方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制得标题化合物，并通过在乙酸乙酯中温热结晶纯化(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.47(t,3H)；1.90(m,1H)；2.11(m,1H)；2.89(m,2H)；3.67(dd,1H)；3.75(dd,1H)；4.32(m,1H)；4.49(q,2H)；4.65(s,2H)；6.95(d,1H)；7.15(s,1H)；7.30-7.40(sc,5H)；7.47(t,1H)；7.70(dd,1H)；7.78(d,1H)；7.88(dd,1H)；8.74(s,1H)；8.93(dd,1H).1M 8-[2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
在8-[2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(0.240g,0.47mmol)在甲醇(15ml)和四氢呋喃(15ml)混合液中的悬浮液内加入0.510 ml1M NaOH溶液，在室温下搅拌1.30小时。然后蒸发混合物至干，将所得残留物悬浮在水中，加入02M盐酸至弱酸性pH(pH=4-5)。过滤回收固体，用甲醇洗涤，并在真空下用五氧化磷干燥，从而得到0.221g标题化合物，为白色固体，在高于283℃的温度下下分解(97％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3 混合物)δppm: 1.82(m,1H)；2.12(m,1H)；2.85(m,2H)；3.62(dd,1H)；3.67(dd,1H)；4.23(m,1H)；4.57(s,2H)；6.85(d,1H)；7.01(s,1H)；7.20-7.30(sc,5H)；7.38(t,1H)；7.69(m,2H)；7.83(dd,1H)；8.48(dd,1H).实施例2:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺2A 6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述的方法，以5-溴-2-羟基-3-硝基乙酰苯和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物，并在四氢呋喃∶乙醇混合物中结晶纯化(77％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.45(t,3H)；4.49(q,2H)；7.21(s,1H)；8.48(d,1H)；8.58(d,1H).2B 8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
惰性气氛下，将6-溴-8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(5.0g,14.6mmol),10％钯-炭(0.541g)，甲酸(7.90ml)和N,N-二甲基甲酰胺(42ml)的混合物在145℃下搅拌5.75小时。然后冷却混合物并滤除催化剂，催化剂用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将所得滤液蒸发至干，并通过硅胶柱色谱纯化所得残留物，使用己烷∶氯仿(85∶15)洗脱，得到2.019g标题产物(55％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.46(t,3H)；4.50(q,2H)；7.21(s,1H)；7.61(t,1H)；8.41(dd,1H)；8.49(dd,1H).2C 8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺
向8-硝基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(2.109g,8.02mmol)的无水乙醇(50ml)和无水四氢呋喃(50ml)溶液内通氨气30分钟。然后蒸发混合物至干，并将所得的固体残渣悬浮在浓盐酸(20ml)中，在室温下搅拌4小时。然后加水稀释混合物，过滤回收固体，反复用水洗涤，并在真空下用五氧化磷干燥，得到1.515g标题产物(81％收率)。1HN.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:7.01(s,1H)；7.75(t,1H)；8.01(br s,1H)；8.37(br s,1H)；8.43(dd；1H)；8.61(dd,1H).2D 8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈
0℃下，将磷酰氯(2.86ml)非常缓慢地加到无水N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中，并在室温下搅拌混合物35分钟。然后加入8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺(1.515g,6.47mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌18小时。随后将反应混合物倒入冰水混合物(100ml)中，用乙酸乙酯(4×40ml)提取。干燥并减压除去溶剂，所得残留物通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷∶氯仿(7∶3)洗脱，分离到1.094g标题产物(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm: 7.01(s,1H)；7.70(t,1H)；8.38(dd,1H)；8.56(dd,1H).2E 8-硝基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃
将8-硝基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈(1.094g,5.06mmol)，叠氮化钠(1.638g,25.3mmol)，氯化铵(1.349g,25.3mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(50ml)混合物在100℃搅拌1.25h。然后冷却混合物至室温，并倾入到1M盐酸溶液(50ml)内，过滤回收所形成的沉淀物。将所得固体悬浮在浓盐酸(12ml)中，在室温下搅拌2.5小时。随后加水(50ml)稀释此酸性混合物，并用乙酸乙酯(4×30ml)提取。干燥有机相并减压蒸除溶剂，由此得到0.896g标题产物(69％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:7.21(s,1H)；7.73(t,1H)；8.41(dd,1H)；8.55(dd,1H).2F 8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃
按照实施例1(B部分)所述的方法，通过在甲醇(65ml)，氯仿(20ml)和浓盐酸(2ml)混合物中借助5％钯-炭(91mg)氢化8-硝基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃(0.896g,3.46mmol)8小时，制得标题化合物，为相应的盐酸盐形式(定量产率)。1HN.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:7.25(s,1H)；7.62(t,1H)；7.94(d,1H)；8.14(d,1H).2G N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述的方法，以2-(苄氧基甲基)-6-苯并二氢吡喃甲酸和8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃为原料，制备标题化合物，为白色固体，熔点214-216℃，将其用甲醇结晶纯化(57％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3 混合物)δppm: 1.82(m,1H)；2.12(m,1H)；2.85(m,2H)；3.62(dd,1H)；3.67(dd,1H)；4.23(m,1H)；4.58(s,2H)；6.89(d,1H)；7.18(s,1H)；7.20-7.34(sc,5H)；7.44(t,1H)；7.72(dd,2H)；7.87(dd,1H)；8.59(dd,1H)；8.80(broad s,1H).实施例3:8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸3A三氟甲磺酸2-苯并二氢吡喃甲酯
0℃及惰性气氛下，在2-苯并二氢吡喃甲醇(0.765g,4.67mmol)和吡啶(1.05ml)在无水二氯甲烷(25ml)的混合物内加入三氟甲磺酸酐(1.10ml,6.53mmol)，并将混合物在0℃下搅拌18小时，然后用二氯甲烷(20ml)稀释，加入25ml水，并将水相用二氯甲烷(3×20ml)提取。合并的有机相依次用1N HCl,5％NaHCO3和NaCl饱和溶液洗涤。干燥并除去溶剂，将所得残留物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯=9∶1混合物洗脱，从而得到1.381g标题化合物(82％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.90(m,1H)；2.05(m,1H)；2.82(m,1H)；2.93(m,1H)；4.33(m,1H)；4.64(d,2H)；6.86(m,2H)；7.07(m,2H).3B 2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃
惰性气氛下，在含碘结晶的镁(0.304g,12.6mmol)的无水四氢呋喃(5ml)悬浮液中逐滴加入2-溴乙基苯(1.72ml,12.6mmol)的无水四氢呋喃(12ml)溶液。自加入溴化物开始，将反应在室温下进行2.5h。然后在0℃下依次加入CuBr.(CH3)2S(163mg,0.79mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液和三氟甲磺酸2-苯并二氢吡喃甲酯(1.381g,4.67mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，并将混合物在0℃下搅拌2.5h。随后将混合物慢慢倒入二氯甲烷(25ml)和氯化铵饱和水溶液(20ml)混合物中。分离各相，将水相用二氯甲烷(4×25ml)提取。干燥合并的有机提取液并减压蒸除溶剂，得到的粗产物再通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷∶二氯甲烷=9∶1洗脱，分离到0.990g标题产物(85％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 1.60-2.00(sc,6H)；2.67(t,2H)；2.70-2.88(sc,2H)；3.98(m,1H)；6.80(m,2H)；7.03(m,2H)；7.17-7.28(sc,5H).3C 2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氢吡喃甲醛
按照实施例1(E部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃为原料，制备标题化合物(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-2.00(sc,6H)；2.68(t,2H)；2.82(m,2H)；4.08(m,1H)；6.88(d,1H)；7.18(m,3H)；7.26(m,2H)；7.60(m,2H)；9.81(s,1H).3D 2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氢吡喃甲酸
按照实施例1(F部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氢吡喃甲醛为原料，制备标题化合物(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 1.70-2.10(sc,6H)；2.73(t,2H)；2.88(m,2H)；4.12(m,1H)；6.87(d,1H)；7.20(m,3H)；7.31(m,2H)；7.88(m,2H).3E N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氢吡喃甲酸和3-氨基-2-羟基乙酰苯为原料，制备标题化合物(45％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm: 1.65-2.10(sc,6H)；2.70(s,3H)；2.73(m,2H)；2.88(m,2H)；4.10(m,1H)；6.89(d,1H)；6.99(t,1H)；7.20-7.35(sc,5H)；7.51(d,1H)；7.68(m,2H)；8.58(br s,1H)；8.79(d,1H)；13.01(s,1H).3F 8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用氯仿洗脱(47％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.48(t,3H)；1.65-2.10(sc,6H)；2.71(t,2H)；2.89(m,2H)；4.10(m,1H)；4.50(q,2H)；6.90(d,1H)；7.17(s,1H)；7.20-7.35(sc,5H)；7.48(t,1H)；7.70(dd,1H)；7.79(d,1H)；7.88(dd,1H)；8.74(s,1H)；8.93(dd,1H).3H 8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述的方法，以8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得白色固体标题化合物，熔点325-326℃(80％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3 混合物)δppm:1.65-2.10(sc,6H)；2.73(t,2H)；2.90(m,2H)；4.10(m,1H)；6.89(d,1H)；7.09(s,1H)；7.20-7.35(sc,5H)；7.47(t,1H)；7.77(m,2H)；7.92(dd,1H)；8.56(dd,1H).实施例4:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺
按照实施例2(K部分)中所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-6-苯并二氢吡喃甲酸和8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃为原料，制得白色固体标题化合物，该产物在高于370℃的温度下分解。将产物用甲醇结晶纯化(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:1.65-2.10(sc,6H)；2.71(t,2H)；2.90(m,2H)；4.11(m,1H)；6.89(d,1H)；7.15-7.35(sc,6H)；7.49(t,1H)；7.79(m,2H)；7.95(d,1H)；8.60(d,1H).实施例5:8-[2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸5A(4-溴-2-甲酰基)苯氧基乙腈
在5-溴水杨醛(5g,24.8mmol),碳酸钾(3.78g,26.8mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(70ml)的混合物内加入氯乙腈(1.87g,24.8mol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，然后加入催化量碘化钾。将所得混合物在80℃下搅拌1.5h，随后加入水(50ml)，并用乙酸乙酯(4×75ml)提取。干燥合并的有机相并减压除去溶剂，得到5.126g标题化合物(98％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm: 4.93(s,2H)；7.01(d,1H)；7.73(dd,1H)；8.00(d,1H).5B 5-溴-2-苯并呋喃甲酸
将(4-溴-2-甲酰基)苯氧基乙腈(5.11g,21.3mmol)，氢氧化钾(6.0g)和无水乙醇(250ml)的混合物回流24小时，然后加水75ml稀释，用1M盐酸酸化。减压蒸去挥发物，所余含水残留物用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥合并的有机相并减压蒸除溶剂，得到黄色固体标题化合物，熔点249-252℃(98％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:7.50(m,3H)；7.80(s,1H).5C 5-溴-2-苯并呋喃甲酸乙酯
向5-溴-2-苯并呋喃甲酸(5.01g,20.8mmol)的无水乙醇(150ml)溶液中加入浓硫酸(15ml)，并搅拌回流混合物2小时。然后减压蒸除挥发物，所余残留物用碳酸氢钠饱和溶液中和并用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥混合物并减压蒸除溶剂，得到5.19g标题化合物，为白色固体，熔点58-60℃(93％收率)。1H N,M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 1.34(t,3H)；4.35(q,2H)；7.39(m,3H)；7.71(d,1H).5D(5-溴-2-苯并呋喃基)甲醇
在5-溴-2-苯并呋喃甲酸乙酯(2.20g,8.19mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液中加入硼氢化钠(1.24g)和数滴水。搅拌回流混合物18小时，然后再加入数滴浓盐酸。蒸去挥发物，所余残留物加水稀释并用乙醚(3×75ml)提取。干燥和减压蒸除溶剂后，将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚∶氯仿=60∶40洗脱，分离到1.19g标题产物，为白色固体，熔点101-103℃(收率64％)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 2.10(br s,1H)；4.76(s,2H)；6.60(s,1H)；7.33(m,2H)；7.66(s,1H).5E 2-(羟甲基)苯并呋喃-5-甲腈
将5-溴-2-苯并呋喃基甲醇(1.19g,5.24mmol)，氰化亚铜(0.470g,5.25mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15ml)的溶液在200℃搅拌3.5小时，然后倒入乙二胺(6g)的水(80ml)溶液内，用乙酸乙酯(3×75ml)提取。干燥有机相并减压蒸除溶剂。将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用极性不断增强的正己烷∶乙酸乙酯混合物洗脱，从而得到0.671g标题产物，为黄色固体，熔点113-114℃(74％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 4.82(s,2H)；6.74 (s,1H)；7.54(m,2H)；7.87(s,1H).5F 2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲腈
将氢化钾(0.990g,5.04mmol)在20％矿物油的分散物用无水己烷滗析洗涤，然后再悬浮在无水苯(75ml)中。0℃及惰性气氛下，向这一悬浮液中加入2-(羟甲基)苯并呋喃-5-甲腈(0.671mg,3.89mmol)的苯(10ml)溶液，并在室温下搅拌15分钟，然后加入苄基溴(0.825ml)和催化量碘化四丁铵。将混合物在室温下搅拌4小时，然后加入50ml水，用乙酸乙酯(4×50ml)提取。干燥有机相并除去溶剂，并将所得的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用极性不断增强的正己烷∶乙酸乙酯混合物洗脱，从而得到1.087g标题化合物，为淡黄色油状物(82％油状物)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 4.54(s,2H)；4.55(s,2H)；6.66(s,1H)；7.28(m,5H)；7.45(s,2H)；7.79(s,1H).5G 2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸
在2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲腈(1.087g,4.13mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入35％NaOH(55ml)，并在搅拌下回流3小时。然后将混合物用1M HCl酸化，蒸发挥发物并将残留物用乙酸乙酯(4×100ml)提取。干燥有机相，并减压蒸除溶剂，得到1.165g标题化合物，为白色固体，熔点129-132℃(产率定量)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 4.67(s,4H)；6.81(s,1H)；7.40(m,5H)；7.56(d,1H)；8.12(d,1H)；8.41(s,1H).5H N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述的方法，以2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酸和3-氨基-2-羟基乙酰苯为原料，制得淡黄色固体标题化合物，熔点92-94℃，将它们通过硅胶柱色谱纯化(98％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 2.58(s,3H)；4.60(s,4H)；6.74(d,1H)；6.91(t,1H)；7.34(m,5H)；7.41(d,1H)；7.51(d,1H)；7.82(d,1H)；8.10(d,1H)；8.63(s,1H)；8.73(d,1H).5I 8-[2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(A部分)所述的方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制得8-[2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，随后再按照实施例1(M部分)所述的方法，进行水解，得到白色固体标题化合物，熔点215-218℃(总收率65％)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm: 4.61(s,2H)；4.72(s,2H)；6.97(s,1H)；7.11(s,1H)；7.38(m,5H)；7.57(t,1H)；7.76(d,1H)；7.93(d,1H)；8.02(d,1H)；8.09(d,1H)；8.38(s,1H).实施例6:8-(2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸6A 4-烯丙氧基苯甲酸乙酯
在4-羟基苯甲酸乙酯(10.0g,60.2mmol)和碳酸钾(8.32g,60.2mmol)的丙酮(50ml)混合物中加入烯丙基溴(7.22ml,66.2mmol)，并回流混合物18小时。然后滤出碳酸钾并减压蒸除溶剂，从而得到12.3g仅含标题化合物的粗产物(99％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 1.36(t,3H)；4.32(q,2H)；4.54(d,2H)；5.28(dd,1H)；5.40(dd,1H)；6.03(m,1H)；6.90(d,2H)；7.98(d,2H).6B 3-烯丙基-4-羟基苯甲酸乙酯
将4-烯丙氧基苯甲酸乙酯(10.0g,48.5mmol)和N,N-二甲基苯胺(20ml)的混合物在200℃下搅拌48小时，然后加150ml乙酸乙酯稀释，并用1M HCl洗涤。干燥并蒸除溶剂，将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用正己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱，由此得到6.85g标题化合物(69％收率)。1HN.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.37(t,3H)；3.45(d,2H)；4.35(q,2H)；5.14(d,2H)；6.02(m,1H)；6.89(d,1H)；7.81(d,1H)；7.83(s,1H).6C 2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯
在3-烯丙基-4-羟基苯甲酸乙酯(6.74g,32.7mmol)的氯仿(105ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(11.40g,66.1mmol)，并在搅拌下回流混合物4小时。然后蒸发溶剂，将所得粗产物再溶于乙酸乙酯，用1M NaOH溶液洗涤。干燥并除去溶剂，所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(90∶10)洗脱，分离到5.95g标题化合物(82％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.35(t,3H)；3.02(dd,1H)；3.20(dd,1H)；3.74(dd,1H)；3.84(dd,1H)；4.29(q,2H)；4.95(m,1H)；6.69(d,1H)；7.78(s,1H)；7.79(d,1H).6D 2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(D部分)所述的方法，以2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯和苄基溴为原料制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用正己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.32(t,3H)；2.93(dd,1H)；3.13(dd,1H)；3.55(dd,1H)；3.59(dd,1H)；4.27(q,2H)；4.51(dd,2H)；4.94(m,1H)；6.75(d,1H)；7.19-7.27(sc,5H)；7.78(s,1H)；7.85(dd,1H).6E 2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸
在2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.62g,5.47mmol)的甲醇(70ml)溶液中加入1M氢氧化锂溶液(54.7ml)。搅拌下回流混合物3小时，然后用1M HCl中和，并减压蒸除甲醇。将所得粗产物悬浮于水(20ml)中，用乙酸乙酯(4×25ml)提取。于燥有机相，减压蒸除溶剂后得到1.436g标题化合物，进一步用甲醇结晶纯化(97％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.02(dd,1H)；3.26(dd,1H)；3.65(dd,1H)；3.68(dd,1H)；4.60(dd,2H)；5.05(m,1H)；6.82(d,1H)；7.22-7.33(sc,5H)；7.90(s,1H)；7.94(d,1H).6F N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例1(E部分)所述的方法，以2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸和3-氨基-2-羟基乙酰苯为原料，制得淡黄色固体标题化合物，熔点103-105℃。将它们通过硅胶柱色谱纯化(74％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.64(s,3H)；3.06(dd,1H)；3.31(dd,1H)；3.66(dd,1H)；3.70(dd,1H)；4.61(dd,2H)；5.06(m,1H)；6.86(d,1H)；6.85(t,1H)；7.26-7.34(SC,5H)；7.46(d,1H)；7.72(d,1H)；7.74(s,1H)；8.53(s,1H)；8.74(d,1H),12.96(s,1H).6G 8-(2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述的方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点166-168℃，并用乙醇结晶纯化(73％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.47(t,3H)；3.12(dd,1H)；3.36(dd,1H)；3.70(dd,1H)；3.73(dd,1H)；4.50(q,2H)；4.63(dd,2H)；5.11(m,1H)；6.91(d,1H)；7.15(s,1H)；7.30-7.38(sc,5H)；7.47(t,1H) 7.79(d,1H)；7.87(s,1H)；7.88(d,1H)；8.73(s,1H)；8.92(d,6H 8-(2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述方法，以8-(2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点184-188℃(60％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:3.12(dd,1H)；3.36(dd,1H)；3.70(dd,1H)；3.73(dd,1H)；4.63(s,2H)；5.11(m,1H)；6.91(d,1H)；7.10(s,1H)；7.30-7.38(sc,5H)；7.49(t,1H)；7.82(d,1H)；7.85(s,1H)；7.90(dd,1H)；8.73(dd,1H).实施例7:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺7A N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
在8-(2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(528mg,1.06mmol)在甲醇(25ml)和无水四氢呋喃(25ml)中的溶液内通氨气30分钟。然后蒸发至干，将所得固体残渣溶于四氢呋喃∶甲醇1∶1混合物(15ml)中，并加入0.5ml浓盐酸。在搅拌下回流此混合物1.5h，然后减压蒸除溶剂。将所得粗产物悬浮在水中，通过过滤回收不溶固体，反复用水洗涤，真空下用五氧化磷干燥，从而得到527mg标题化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.08(dd,1H)；3.36(dd,1H)；3.70(m,2H)；4.57(s,2H)；5.12(m,1H)；6.84(s,1H)；6.92(d,1H)；7.28-7.38(sc,5H)；7.53(t,1H)；7.83-7.89(sc,4H)；8.24(br s,1H)；8.32(d,1H)；8.65(br s,1H).7B N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例2(D部分)所述的方法，以N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺为原料，制备标题化合物，并将它们通过硅胶柱色谱纯化，使用极性不断增强的石油醚：氯仿混合物洗脱(56％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.12(dd,1H)；3.35(dd,1H)；3.71(m,2H)；4.64(dd,2H)；5.10(m,1H)；6.85(s,1H)；6.92(d,1H)；7.28-7.35(sc,5H)；7.50(t,1H)；7.73(d,1H)；7.77(s,1H)；7.88(dd,1H)；8.30(s,1H)；8.83(d,1H).7C N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
将N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺(300mg,0.66mmol)，叠氮化钠(129mg,1.99mmol)，氯化铵(107mg,1.99mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在100℃搅拌1.25h。然后冷却混合物至室温，倒入1M盐酸溶液(10ml)内，过滤回收所形成的沉淀物，从而得到111mg标题化合物，为白色固体，熔点200-202℃，将它们用甲醇∶二氯甲烷混合物结晶纯化(68％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.09(dd,1H)；3.37(dd,1H)；3.70(m,2H)；4.58(s,2H)；5.13(m,1H)；6.94(d,1H)；7.14(s,1H)；7.28-7.35(sc,5H)；7.57(t,1H)；7.87-7.95(m,3H)；8.25(dd,1H)；10.00(s,1H).实施例8；8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸8A 2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯
按照实施例3(A部分)所述的方法，由2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯制备标题化合物(88％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.38(t,3H)；3.07(dd, 1H)；3.44(dd,1H)；4.34(q,2H)；4.60(dd,1H)；4.67(dd,1H)；5.17(m,1H)；6.84(d,1H)；7.90(s,1H)；7.91(d,1H)8B 2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯
按照实施例3(B部分)所述的方法，以2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯和2-溴乙基苯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用正己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱(75％收率)。1H N.M.R. (300 MHz, CDCl3)δPpm:1.31(t,3H)；1.60-1.83(m,4H)；2.60(t,2H),2.73(dd,1H)；3.15(dd,1H)；4.29(q,2H)；4.74(m,1H)；6.70(d,1H)；7.10-7.29(sc,5H)；7.80(s,1H)；7.82(d,1H)．8C 2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸
按照实施例6(E部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯为原料，制备标题化合物(98％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.60-1.85(m,4H)；2.62(t,2H),2.76(dd,1H)；3.21(dd,1H)；4.78(m,1H)；6.65(d,1H)；7.10-7.29(sc,5H)；7.81(sc,2H).8D N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述的方法，以2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸和3-氨基-2-羟基乙酰苯为原料，制备标题化合物(60％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.85(m,4H)；2.55(s,3H)；2.63(t,2H)；2.80(dd,1H)；3.22(dd,1H)；4.79(m,1H)；6.71(d,1H)；6.86(t,1H)；7.11-7.25(sc,5H)；7.38(d,1H)；7.62(d,1H)；7.64(s,1H)；8.34(s,1H)；8.66(d,1H).8E 8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制得标题化合物，并将它们用热乙醇结晶纯化(67％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.45(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.71(t,2H)；2.93(dd,1H)；3.38(dd,1H)；4.50(q,2H)；4.93(m,1H)；6.85(d,1H)；7.16(s,1H)；7.18-7.32(sc,5H)；7.47(t,1H)；7.77(dd,17.84(s,1H)；7.87(dd,1H)；8.71(s,1H)；8.93 (dd,1H).8F 8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述的方法，以8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点184-185℃，将它们用甲醇浸提纯化(41％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm.1.65-1.85(m,4H)；2.68(t,2H)；2.91(dd,1H)；3.38(dd,1H)；4.95(m,1H)；6.88(d,1H)；6.94(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.54(t,1H)；7.83(dd,1H)；7.88(m,2H)；8.07(dd,1H)；10.01(s,1H)实施例9:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺9A N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例7(A部分)所述的方法，以8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制备标题化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.65-1.85(m,4H)；2.68(t,2H)；2.91(dd,1H)；3.38(dd,1H)；4.95(m,1H)；6.85(s,1H)；6.88(d,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.55(t,1H)；7.82-7.95(m,3H)；8.24(br s,1H)；8.30(d,1H)；8.75(br s,1H).9B N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例2(D部分)所述的方法，以N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺为原料，制得标题化合物，并将它们通过硅胶柱色谱进一步纯化，使用极性不断增强的石油醚∶乙醚混合物洗脱(55％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.70-1.95(m,4H)；2.71(t,2H)；2.90(dd,1H)；3.34(dd,1H)；5.00(m,1H)；6.80(s,1H)；6.84(d,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.48(t,1H)；7.70(d,1H)；7.74(s,1H)；7.86(d,1H)；8.32(s,1H)；8.80(d,1H)9C N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例7(C部分)所述的方法，以N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺为原料，制得淡黄色固体标题化合物，熔点234-235℃。将它们进一步用甲醇：二氯甲烷混合物结晶纯化(61％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.65-1.85(m,4H)；2.66(t,2H)；2.92(dd,11)；3.39(dd,1H)；4.96(m,1H)；6.90(d,1H)；7.14(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.56(t,1H)；7.87(dd,1H)；7.90(d,1H)；7.92(s,1H)；8.24(dd,1H)；9.98(s,1H).实施例10:8-(1-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸10A 2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯
惰性气氛下，在苄硫醇(0.992ml,8.47mmol)的无水乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钾(0.712g,12.7mmol)的无水乙醇(10ml)溶液。15分钟后，在室温及搅拌下，再加入三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯(3.00g,8.47mmol)的乙醇(15ml)溶液。在室温下搅拌所得混合物24小时。然后减压蒸除挥发性物质，将所余残留物分配到水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)混合物内，水相用乙酸乙酯(3×40ml)提取。干燥合并的有机相，并减压蒸除溶剂，得到2.810g标题化合物，为黑色油状物(定量产率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.34(t,3H)；2.68(dd,1H)；2.77(dd,1H)；2.98(dd,1H)；3.25(dd,1H)；3.78(s,2H)；4.31(q,2H)；4.92(m,1H)；6.76(d,1H)；7.19-7.27(sc,5H)；7.82(s,1H)；7.86(dd,1H)10B 2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸
在2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯(2.70g,8.53mmol)的乙醇(100ml)溶液内加入1M氢氧化钾溶液(42.6ml)。搅拌下回流混合物3小时，然后用1M HCl中和，并减压蒸除乙醇。将所余残留物悬浮在水(30ml)中，用乙酸乙酯(4×30ml)提取。干燥有机湘，并减压蒸除溶剂，得到2.172g标题化合物，为棕色固体，熔点125-127℃(85％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm: 2.70(dd,1H)；2.81(dd,1H)；3.02(dd,1H)；3.32(dd,1H)；3.79(s,2H)；4.98(m,1H)；6.80(d,1H)；7.20-7.27(sc,5H)；7.89(s,1H)；7.97(d,1H).10C N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述的方法，以2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸和3-氨基-2-羟基乙酰苯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点119-121℃。将它们通过硅胶柱色谱进一步纯化，使用正己烷-乙酸乙酯(90∶10)洗脱(86％收率)。1HN.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.61(s,3H)；2.68(dd,1H)；2.80(dd,1H)；3.06(dd,1H)；3.34(dd,1H)；3.79(s,3H)；4.95(m,1H)；6.83(d,1H)；6.93(t,1H)；7.21-7.35(sc,5H)；7.46(d,1H)；7.72(d,1H)；7.73(s,1H)；8.53(s,1H)；8.74(d,1H).10D 8-(2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述的方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制得标题化合物，为浅黄色固体，熔点175-177℃，并将它们通过硅胶柱色谱进一步纯化，使用氯仿洗脱(81％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.47(t,3H)；2.72(dd,1H)；2.34(dd,1H)；3.09(dd,1H)；3.38(dd,1H)；3.80(s,3H)；4.49(q,2H)；4.99(m,1H)；6.85(d,1H)；7.12(s,1H)；7.21-7.35(sc,5H)；7.43(t,1H)；7.76(d,1H)；7.80(s,1H)；7.85(d,1H)；8.70(s,1H)；8.89(d,1H).10E 8-(2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述的方法，以8-(2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点122-125℃(81％收率)1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm: 2.80(d,2H)；3.05(dd,1H)；3.20(dd,1H)；3.85(s,3H)；5.08(m,1H)；6.91(s,1H)；6.92(d,1H)；7.27(m,1H)；7.34(d,4H)；7.54(t,1H)；7.86(d,1H)；7.88(d,1H)；7.90(s,1H)；8.08(dd,1H)；10.04(s,1H).实施例11:8-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸11A 2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(D部分)所述的方法，以2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯和4＇-氟苄基溴为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用正己烷；乙酸乙酯(95∶5)洗脱(68％收率)1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.34(t,3H)；2.99(dd,1H)；3.23(dd,1H)；3.62(dd,1H)；3.68(dd,1H)；4.30(q,2H)；4.52(dd,2H)；5.03(m,1H)；6.79(d,1H)；7.00(t,2H)；7.26(dd,2H)；7.83(s,1H)；7.87(dd,1H).11B 2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸
按照实施例6(E部分)所述的方法，以2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯为原料，制备标题化合物，并用甲醇结晶纯化(94％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.01(dd,1H)；3.27(dd,1H)；3.65(m,2H)；4.58(dd,2H)；5.05(m,1H)；6.81(d,1H)；7.00(t,2H)；7.27(dd,2H)；7.86(s,1H)；7.92(dd,1H)；12.20(宽信号,1H).11C N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述的方法，以2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用正己烷∶氯仿(1∶1)洗脱(81％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.60(s,3H)；3.05(dd,1H)；3.30(dd,1H)；3.65(m,2H)；4.58(dd,2H)；5.05(m,1H)；6.84(d,1H)；6.92(t,1H)；7.01(t,2H)；7.27(m,2H)；7.43(d,1H)；7.71(d,1H)；7.73(s,1H)；8.51(s,1H)；8.71(d,1H)；12.96(s,1H).11D 8-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二-氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述的方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物，并将它们通过硅胶柱色谱进一步纯化，使用正己烷∶氯仿(1∶2)洗脱(53％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm 1.46(t,3H)；3.10(dd,1H)；3.35(dd,1H)；3.70(m,2H)；4.49(q,2H)；4.58(dd,2H)；5.10(m,1H)；6.88(d,1H)；7.01(t,2H)；7.13(s,1H)；7.30(m,2H)；7.44(t,1H)；7.77(dd,1H)；7.83(s,1H)；7.87(d,1H)；8.71(s,1H)；8.90(d,1H).11E 8-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述的方法，以8-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点195-197℃。将它们用甲醇结晶纯化。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.10(dd,1H)；3.37(dd,1H)；3.68(d,2H)；4.56(s,2H)；5.12(m,1H)；6.91(d,1H)；6.95(s,1H)；7.17(t,2H)；7.38(t,2H)；7.54(t,1H)；7.88(sc,3H)；8.08(dd,1H)；10.03(s,1H).实施例12；N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺12A N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
-20℃下，在8-[2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(1.219g,2.36mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液内加入饱和氨/甲醇溶液(12ml，大约为4M浓度溶液)。在0℃下搅拌所得混合物4小时，然后除去溶剂，得到1.158g标题化合物(定量产率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.09(dd,1H)；3.35(dd,1H)；3.67(s,2H)；4.56(s,2H)；5.11(m,1H)；6.87(s,1H)；6.92(d,1H)；7.18(t,2H)；7.38(t,2H)；7.53(t,1H)；7.84(sc,3H)；8.25(br s,1H)；8.38(d,1H)；8.60(br s,1H)；10.25(s,1H).12B N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例2(D部分)所述方法，通过在0℃下于DMF中反应N-[4-氧代-2-氨基甲酰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4′-氟苄氧基甲基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺与磷酰氯0.5小时，制得标题化合物，将它们通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶氯仿(1∶1)洗脱(77％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.10(dd,1H)；3.33(dd,1H)；3.70(m,2H)；4.59(dd,2H)；5.10(m,1H)；6.82(s,1H)；6.89(d,1H)；7.02(t,2H)；7.38(m,2H)；7.48(t,1H)；7.72(dd,1H)；7.78(s,1H)；7.88(d,1H)；8.35(s,1H)；8.79(d,1H).12C N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例7(C部分)所述的方法，以N-[4-氧代-2-氰基-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺为原料，制得白色固体标题化合物(熔点229-232℃)，并用乙醚浸提纯化(77％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.12(dd,1H)；3.40(dd,1H)；3.72(d,2H)；4.60(dd,2H)；5.12(m,1H)；6.93(d,1H)；7.05(t,2H)；7.25(s,1H)；7.33(m,2H)；7.52(t,1H)；7.89(d,1H)；7.92(s,1H)；7.96(dd,1H)；8.73(d,1H)；10.05(s,1H).实施例13:8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸13A 3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯
按照实施例5(C部分)所述方法，以3-氯-4-羟基苯甲酸为原料，制备标题化合物(87％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.39(t,3H)；4.37(q,2H)；7.04(d,1H)；7.89(dd,1H)；8.06(d,1H).13B 4-烯丙氧基-3-氯苯甲酸乙酯
按照实施例6(A部分)所述方法，以3-氯-4-羟基苯甲酸乙酯为原料，制备标题化合物(91％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.39(t,3H)；4.37(q,2H)；4.69(d,2H)；5.35(dd,1H)；5.49(dd,1H)；6.07(m,1H)；6.94(d,1H)；7.91(dd,1H)；8.07(d,1H).13C 3-烯丙基-5-氯-4-羟基苯甲酸乙酯
按照实施例6(B部分)所述方法，以4-烯丙氧基-3-氯苯甲酸乙酯为原料，制备标题化合物，并通过减压(0.2托)蒸馏纯化(定量产率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.38(t,3H)；3.45(d,2H)；4.35(q,2H)；5.09(d,1H)；5.14(d,1H)；6.01(m,1H)；7.76(d,1H)；7.92(d,1H).13D 7-氯-2-羟基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯
按照实施例6(C部分)所述方法，以3-烯丙基-5-氯-4-羟基苯甲酸乙酯为原料，制备标题化合物(80％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.37(t,3H)；3.19(dd,1H)；3.33(dd,1H)；3.78(dd,1H)；3.97(dd,1H)；4.33(q,2H)；5.09(m,1H)；7.74(d,1H)；7.85(d,1H).13E 7-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯
按照实施例3(A部分)所述方法，以7-氯-2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯为原料，制备标题化合物(定量产率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.38(t,3H)；3.20(dd,1H)；3.53(dd,1H)；4.32(q,2H)；4.67(dd,1H)；4.77(dd,1H)；5.28(m,1H)；7.76(d,1H)；7.88(d,1H).13F 7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯
按照实施例3(B部分)所述方法，以7-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯和2-溴乙基苯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱(58％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.36(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.68(t,2H),2.91(dd,1H)；3.34(dd,1H)；4.32(q,2H)；4.95(m,1H)；7.15-7.30(sc,5H)；7.71(d,1H)；7.86(d,1H).13G 2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸
按照实施例6(E部分)所述方法，以7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸乙酯为原料，制备标题化合物(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.70-1.92(m,4H)；2.70(t,2H),2.95(dd,1H)；3.40(dd,1H)；4.99(m,1H)；7.15-7.30(sc,5H)；7.73(d,1H)；7.,83(d,1H).13H N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述方法，以7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸为原料，制备标题化合物，并将它们通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚∶氯仿(1∶1)洗脱(84％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.88(m,4H)；2.50(s,3H)；2.63(t,2H)；2.82(dd,1H)；3.24(dd,1H)；4.84(m,1H)；6.79(t,1H)；7.11-7.25(sc,5H)；7.29(d,1H)；7.45(s,1H)；7.63(s,1H)；8.38(s,1H)；8.58(d,1H).13I 8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺为原料，制备标题化合物，并利用硅胶柱色谱进一步纯化，使用极性不断增强的石油醚：氯仿混合物洗脱(57％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)uδppm:1,47(t,3H)；1.76-1.96(m,4H)；2.72(t,2H)；3.01(dd,1H)；3.44(dd,1H)；4.51(q,2H)；5.03(m,1H)；7.16(s,1H)；7.19-7.33(sc,5H)；7.47(t,1H)；7.71(s,1H)；7.79(s,1H)；7.89(dd,1H)；8.66(s,1H)；8.88(dd,1H).13J 8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述方法，以8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得白色固体标题化合物，熔点224-225℃，并将它们通过硅胶柱色谱纯化，使用氯仿∶甲醇(98∶2)洗脱(54收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3混合物)δppm:1.75-1.95(m,4H)；2.73(t,2H)；3.02(dd,1H)；3.46(dd,1H)；504 (m,1H)；7.15(s,1H)；7.19-7.32(sc,5H)；7.50(t,1H)；7.74(d, 1H)；7.85(d,1H)；7.94(dd,1H)；8.53(dd,1H).实施例14:8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸14A乙酸4-氟苯酯
按照实施例1(G部分)所述方法，以4-氟苯酚为原料，制得标题化合物，为无色油状物(94％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.29(s,3H)；7.06(d,4H).14B 5-氟-2-羟基乙酰苯
按照实施例1(H部分)所述方法，以乙酸4-氟苯酯为原料，制得白色固体标题化合物，熔点55-58℃，并将它们通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚∶氯仿(9∶1)洗脱(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.62(s,3H)；6.95(dd,1H)；7.22(dt,1H)；7.40(dd,1H)；11.98(s,1H).14C 5-氟-2-羟基-3-硝基乙酰苯
按照实施例1(Ⅰ部分)所述方法，以5-氟-2-羟基乙酰苯为原料，制得黄色固体标题化合物，并将它们通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚∶氯仿(1∶1)洗脱(52％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm:2.72(s,3H)；7.81(dd,1H)；7.96 (d,1H)；12.62(s,1H).14D 3-氨基-5-氟-2-羟基乙酰苯
按照实施例1(B部分)所述方法，以5-氟-2-羟基-3-硝基乙酰苯为原料，制备标题化合物(定量产率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:2.55(s,3H)；6.68(dd,1H)；7.84(dd,1H).14E N-(3-乙酰基-5-氟-2-羟基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述方法，以2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸和3-氨基-5-氟-2-羟基乙酰苯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶氯仿(1∶1)洗脱(79％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.70-1.95(m,4H)；2.58(s,3H)；2.70(t,2H)；2.89(dd,1H)；3.31(dd,1H)；4.79(m,1H)； 6.72(d,1H)；7.11-7.25(sc,5H)；7.40(d,1H)；7.62(d,1H)；7.65(s,1H)；8.19(s,1H)；8.66(d,1H).14F 8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙酰基-5-氟-2-羟基苯基)-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物，并用乙醇结晶纯化(55％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.48(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.79(t,2H)；2.90(dd,1H)；3.32(dd,1H)；4.48(q,2H)；4.90(m,1H)；6.80(d,1H)；7.08(s,1H)；7.18-7.32(sc,5H)；7.42(dd,1H)；7.69(dd,1H)；7.77(s,1H)；8.70(dd,1H)；8.71(s,1H).14G 8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述方法，以8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得白色固体标题化合物，熔点183-185℃，并将它们通过硅胶柱色谱纯化，用氯仿∶甲醇(95∶5)洗脱(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.65-1.85(m,4H)；2.64(t,2H)；2.87(dd,1H)；3.31(dd,1H)；4.91(m,1H)；6.83(d,1H)；6.87(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.49(dd,1H)；7.80(d,1H)；7.82(s,1H)；8.14(dd,1H)；10.17(s,1H).实施例15:8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸15A 4-烯丙氧基-2-氯苄腈
按照实施例6(A部分)所述方法，以2-氯-4-羟基苄腈为原料，制得白色固体标题化合物，熔点50-52℃(98％收率)。1H N.M.R(300MHz,CDCl3)δppm:4.59(m,2H)；5.35(dd,1H)；5.40(dd,1H)；6.00(m,1H)；6.88(dd,1H)；7.03(d,1H)；7.59(d).15B 5-烯丙基-2-氯-4-羟基苄腈和3-烯丙基-2-氯-4-羟基苄腈
按照实施例6(B部分)所述方法，以4-烯丙氧基-2-氯苄腈为原料，制得5-烯丙基-2-氯-4-羟基苄腈和3-烯丙基-2-氯-4-羟基苄腈混合物。利用硅胶柱色谱法分离这两种异构体，用石油醚∶乙醚(8∶2)洗脱，分离到异构体5-烯丙基-2-氯-4-羟基苄腈(39％收率)，在用石油醚∶乙醚(6∶4)洗脱时，分离到异构体3-烯丙基-2-氯-4-羟基苄腈(51％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm(异构体3):3.61(d,5.07-5.18(m,2H)；5.95(m,1H)；6.86(d,1H)；7.46(d,1H).15C 4-氯-2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈
按照实施例6(C部分)所述方法，以3-烯丙基-2-氯-4-羟基苄腈为原料，制备标题化合物(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.14(dd,1H)；3.32(dd,1H)；3.79(dd,1H)；3.91(dd,1H)；5.08(m,1H)；6.72(d,1H)；7.41(d,1H).15D 4-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈
按照实施例3(A部分)所述方法，以4-氯-2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈为原料，制备标题化合物(64％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.19(dd,1H)；3.50(dd,1H)；4.68(dd,1H)；4.70(dd,1H)；5.30(m,1H)；6.81(d,1H)；7.50(d,1H).15E 4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈
按照实施例3(B部分)所述方法，以4-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈和2-溴乙基苯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶乙醚(95∶5)洗脱(68％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.65-1.90(m,4H)；2.68(t,2H),2.87(dd,1H)；3.12(dd,1H)；4.92(m,1H)；6.69(d,1H)；7.14-7.32(sc,5H)；7.40(d,1H).15F 4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸
按照实施例5(G部分)所述方法，以4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈为原料，制备标题化合物(89％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.65-1.90(m,4H)；2.70(t,2H),2.91(dd,1H)；3,38(dd,1H)；4.93(m,1H)；6.69(d,1H)；7.14-7.32(sc,5H)；7.98(d,1H).15G N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述方法，以4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸和3-氨基-2-羟基乙酰苯为原料，制备标题化合物(93％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.85(m,4H)；2.60(s,3H)；2.65(t,2H)；2.90(dd,1H)；3.32(dd,1H)；4.88(m,1H)；6.71(d,1H)；6.92(t,1H)；7.15-7.30(sc,5H)；7.43(d,1H)；7.67(d,1H)；8.75(d,1H)；8.80(s,1H)；12.92(s,1H).15H 8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶氯仿(4∶6)洗脱(61％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.40(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.68(t,2H)；2.91(dd,1H)；3.35(dd,1H)；4.42(q,2H)；4.92(m,1H)；6.72(d,1H)；7.10(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.40(t,1H)；7.85(dd,1H)；7.90(d,1H)；8.93(d,1H)；9.42(s,1H).15I 8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述方法，以8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得淡黄色固体标题化合物，该固体在265℃下分解(81％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3 混合物)δppm:1.65-1.92(m,4H)；2.70(t,2H)；2.94(dd,1H)；3.41(dd,1H)；4.92(m,1H)；6.75(d,1H)；7.11(s,1H)；7.15-7.35(sc,5H)；7.48(m,2H)；7.94(d,1H)；8.79(d,1H).实施例16:8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸16A 6-氯-2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈
按照实施例6(C部分)所述方法，以5-烯丙基-2-氯-4-羟基苄腈为原料，制得标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚∶氯仿(1∶4)洗脱(79％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3)δppm:3.10(dd,1H)；3.29(dd,1H)；3.77(dd,1H)；3.92(dd,1H)；5.08(m,1H)；6.88(d,1H)；7.41(s,1H).16B 6-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈
按照实施例3(A部分)所述方法，以6-氯-2-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈为原料，制备标题化合物(76％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.13(dd,1H)；3.49(dd,1H)；4.68(dd,1H)；4.69(dd,1H)；5.30(m,1H)；6.93(s,1H)；7.44(s,1H).16C 6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈
按照实施例3(B部分)所述方法，以6-氯-2-三氟甲磺酰氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈和2-溴乙基苯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶乙醚(9∶1)洗脱(20％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.65-1.90(m,4H)；2.66(t,2H),2.78(dd,1H)；3.23(dd,1H)；4.89(m,1H)；6.78(d,1H)；7.14-7.30(sc,6H).16D 6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸
按照实施例5(G部分)所述方法，以6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲腈为原料，制备标题化合物(77％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.65-1.90(m,4H)；2.62(m,3H),3.07(m,1H)；4.76(m,1H)；6.68(s,1H)；7.14-7.32(sc,5H)；7.71(s,1H).16E N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述方法，以6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸和3-氨基-2-羟基乙酰苯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱(42％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60-1.85(m,4H)；2.56(s,3H)；2.63(t,2H)；2.74(dd,1H)；3.18(dd,1H)；4.80(m,1H)；6.72(d,1H)；6.87(t,1H)；7.15-7.30(sc,5H)；7.38(dd,1H)；7.59(s,1H)；8.71(d,1H)；8.86(s,1H)；12.92(s,1H).16F 8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚∶氯仿(4∶6)洗脱(75％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.42(t,3H)；1.70-1.92(m,4H)；2.68(t,2H)；2.85(dd,1H)；3.29(dd,1H)；4.45(q,2H)；4.92(m,1H)；6.81(s,1H)；7.12(s,1H)；7.15-7.32(sc,5H)；7.43(t,1H)；7.85(dd,1H)；7.86(s,1H)；8.93(d,1H)；9.52(s,1H).16G 8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述方法，以8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得淡黄色固体标题化合物，该固体在265℃下分解(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD/CDCl3 混合物)δppm:1.65-1.92(m,4H)；2.70(t,2H)；2.80(dd,1H)；3.22(dd,1H)；4.80(m,1H)；6.73(s,1H)；7.11(s,1H)；7.15-7.35(sc,5H)；7.42(t,1H)；7.65(s,1H)；7.86(dd,1H)；8.81(d,1H).实施例17:N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-1-(4-苯基丙基)-3-甲基吲哚-5-甲酰胺17A吲哚-5-甲酸甲酯
按照实施例13(A部分)所述方法，以吲哚-5-甲酸为原料，制备标题化合物(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.98(s,3H)；6.64(t,1H)；7.26(t,1H)；7.40(d,1H)；7.91(dd,1H)；8.43(s,1H)；8.53(bt s,1H).17B 3-甲酰基吲哚-5-甲酸甲酯
按照实施例1(E部分)所述方法，以吲哚-5-甲酸甲酯为原料，制备标题化合物(90％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.90(s,3H)；6.63(d,1H)；7.90(d,1H)；8.45(s,1H)；8.80(s,1H)；10.00(s,1H)；12.46(br s,1H).17C 1-(4-苯基丁基)-3-甲酰基吲哚-5-甲酸甲酯
在3-甲酰基吲哚-5-甲酸甲酯(2.234g,11.0mmol)和叔丁醇钾(1.259g,11.2mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液内加入1-溴-4-苯基丁烷(2.385g,11.2mmol)，并在室温下搅拌18小时。然后减压蒸除溶剂，将所得残留物分配到NaCl饱和溶液(50ml)和氯仿(50ml)内，并将水相用氯仿(3×50ml)提取。干燥并减压蒸除溶剂，将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用正己烷∶乙酸乙酯(70∶30)洗脱，从而得到2.847g标题化合物(87％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.66(m,2H)；1.91(m,2H)；2.64(t,2H)；3.93(s,3H)；4.16(t,2H)；7.11 (d,2H)；7.19(m,1H)；7.25(d,2H)；7.33(d,1H)；7.70 (s,1H)；8.01(dd,1H)；8.99(s,1H)；9.98(s,1H).17D 1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酸甲酯
在1-(4-苯基丁基)-3-甲酰基吲哚-5-甲酸甲酯(600mg,1.79mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液内依次加入碘化锌(857mg,2.69mmol)和氰基硼氢化钠(843mg,13.41mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌1.5h。然后通过硅藻土过滤，用二氯甲烷(200ml)洗涤固体。减压蒸除溶剂，将所得粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用正己烷∶乙酸乙酯(98∶2)洗脱，由此分离到459mg标题化合物(80％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.59(m,2H)；1.80(m,2H)；2.32(s,3H)；2.58(t,2H)；3.91(s,3H)；4.00(t,2H)；6.84(d,1H)；7.08(d,2H)；7.17(m,1H)；7.20-7.27(m,3H)；7.87(dd,1H)；8.34(d,1H).17E 1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酸
按照实施例6(E部分)所述方法，以1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酸甲酯为原料，制备标题化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.60(m,2H)；1.80(m,2H)；2.34(s,3H)；2.59(t,2H)；4.02(t,2H)；6.86(s,1H)；7.10(d,2H)；7.18(d,1H)；7.22-7.26(m,3H)；7.97(dd,1H)；8.45(d,1H).17F N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酰胺
按照实施例1(K部分)所述方法，以1-(4-苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-羧酸和8-氨基-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点186-187℃，并将它们在甲醇中进一步结晶纯化(54％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.53(m,2H)；1.78(m,2H)；2.35(s,3H)；2.59(t,2H)；4.21(t,2H)；7.13-7.18(sc,4H)；7.23-7.29(sc,3H)；7.57(m,2H)；7.83(dd,1H)；8.87(dd,1H)；8.33(s,1H)；8.38(d,1H)；10.05(s,1H).实施例18:8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸18A 4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯
在4-羟基苯甲酸甲酯(3g,19.7mmol)，4-苯基丁醇(3.04ml,19.7mmol)和三苯膦(7.74g,29.6mmol)在无水四氢呋喃(110ml)中的混合物内加入偶氮二羧酸二乙酯(4.65ml,29.6mmol)。在室温下搅拌所得混合物36小时，然后加入乙醚(500ml)，并使之在0℃下结晶24小时。然后滤出固体，将滤液用0.2M盐酸、5％碳酸氢钠和氯化钠饱和溶液依次洗涤。干燥并减压除去溶剂，并将所得残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用极性不断增强的石油醚∶氯仿混合物洗涤，从而分离到3.856g标题化合物(70％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.82(m,4H)；2.69(t,2H)；3.87(s,3H)；4.00(t,2H)；6.88(d,2H)；7.18-7.31(sc,5H)；7.98(d,2H).18B 4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸
按照实施例10(B部分)所述方法，以4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯为原料，制备标题化合物，并将它们用乙醚浸提纯化(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.81(m,4H)；2.68 (t,2H)；4.01(t,2H)；6.90(d,2H)；7.16-7.31(sc,5H)；7.97(d,2H).18C 4-(4-苯基丁氧基)苄醇
惰性气氛下，在氢化铝锂(309mg,7.62mmol)的无水四氢呋喃(65ml)悬浮液内加入4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸(1.03g,3.81mmol)在20ml无水乙醚中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，然后缓慢加入氯化钠饱和水溶液(80ml)。将两相分离开，水相用乙酸乙酯(3×50ml)提取。干燥合并的有机提取液，并蒸发溶剂，得到的粗产物用乙醚浸提。减压蒸发浸提提取液，得到556mg标题化合物(57％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.79(m,4H)；2.65(t,2H)；3.92(t,2H)；4.54(s,2H)；6.85(d,2H)；7.13-7.28(sc,7H).18D 4-(4-苯基丁氧基)苄基氯
在4-(4-苯基丁氧基)苄醇(556mg,2.17mmol)的氯仿(10ml)溶液内加入亚硫酰氯(0.288ml)，并在室温下搅拌24小时，然后减压蒸发至干，得到595mg标题化合物(定量产率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.76(m,4H)；2.64(t,2H)；3.89(t,2H)；4.49(s,2H)；6.81(d,2H)；7.13-7.28(sc,7H).18E 2-(2,3-二甲氧基苯基)乙-2-醇
0℃下，在2,3-二甲氧基苯甲醛(10.0g,60.2mmol)的无水乙醚(100ml)溶液内加入3M甲基溴化镁乙醚溶液(35ml)，并在0℃下搅拌0.5h。随后在反应混合物中加入包含乙醚和氯化铵饱和溶液的两相混合物，水相用乙醚提取。干燥有机提取液，并减压蒸除溶剂，从而得到10.06g标题化合物(92％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.45(d,3H)；3.02(br s,1H)；3.83(s,3H)；3.84(s,3H)；5.12(m,1H)；6.81(dd,1H)；6.96-7.06(sc,2H).18F 2′,3＇-二甲氧基乙酰苯
在重铬酸钾(24.76g)，水(124ml)和浓硫酸(12ml)的溶液内加入2-(2,3-二甲氧基苯基)乙-2-醇(10.06g,55.3mmol)并将它们在室温下搅拌15分钟。然后将混合物用乙醚提取，依次用5％碳酸钾溶液(2×150ml)和氯化钠饱和溶液(1×00ml)洗涤。干燥并减压蒸发溶剂，得到一残留物，将其通过高真空蒸馏纯化。在0.3托压力和85℃温度下，馏出6.47g标题化合物(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.62(s,3H)；3.88(s,3H)；3.90(s,3H)；7.05-7.10(sc,2H)；7.21(dd,1H).18G 2′,3′-二羟基乙酰苯
-70℃下，在2′,3′-二甲氧基乙酰苯(4.85g,26.9mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液内加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(68ml)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，然后再冷却，加入甲醇(70ml)，并搅拌1小时，随后蒸发至干。将残留物溶于乙酸乙酯(250ml)，用2％NaHCO3(1×30ml)洗涤，干燥并蒸去溶剂，所得粗产物通过用甲醇结晶纯化，从而得到3.10g标题化合物，为黄色固体(76％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.61(s,3H)；7.05-6.77(t,1H)；7.02(dd,1H)；7.36(dd,1H).18H 8-羟基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以2′,3′-二羟基乙酰苯为原料，制备标题化合物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.47(t,3H)；4.52(q,2H)；7.10(s,1H)；7.30(m,2H)；7.61(dd,1H).18I 8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
在碳酸钾(330mg,2.39mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液内加入8-羟基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(520mg,2.39mmol)，并在室温下搅拌10分钟。然后在反应混合物内加入4-(4-苯基丁氧基)苄基氯(595mg,2.17mmol),并在60℃搅拌18小时，其后加入25ml水，用乙醚(2×50ml)提取，干燥并减压蒸除溶剂，将所得残留物进行硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶氯仿(7∶3)洗脱，分离到740mg标题化合物(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.40(t,3H)；1.80(m,4H)；2.66(t,2H)；3.95(t,2H)；4.41(q,2H)；5.16(s,2H)；6.89(d,2H)；7.09(s,1H)；7.16-7.29(sc,7H)；7.40(d,2H)；7.71(dd,1H).18J 8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述方法，以8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得标题化合物，为略带黄色的半固体(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.78(m,4H)；2.66(br t,2H)；3.95(br t,2H)；5.20(s,2H)；6.87(d,2H)；7.10(s,1H)；7.14-7.34(sc,7H)；7.40(d,2H)；7.69(dd,1H).实施例19:8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸19A N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
0℃下，在3＇-氨基-2＇-羟基乙酰苯氢溴酸盐(1.282g,5.52mmol)的吡啶(25ml)溶液内加入溶在少量吡啶中的4-甲氧基苯磺酰氯(1.18g,5.71mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。然后蒸发至干，残留物再溶于二氯甲烷，用1M HCl洗涤，干燥并减压蒸除溶剂，由此得到1.479g标题化合物(81％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.58(s,3H)；3.80(s,3H)；6.85(d,2H)；6.86(t,1H)；7.11(s,1H)；7.45(d,1H)；7.72(d,2H)；7.77(d,1H)；12.59(s,1H).19B 8-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用石油醚∶氯仿(4∶6)洗脱(90％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.43(t,3H)；3.74(s,3H)；4.45(q,2H)；6.77(d,2H)；6.99(s,1H)；7.34(dd,1H)；7.71(d,2H)；7.80(dd,1H)；7.88(d,1H)；8.66(s,1H).19C 8-[(4-羟基苯基)磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例18(G部分)所述方法，以8-[(4-甲氧基苯基)磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶氯仿(25∶75)洗脱(67％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.43(t,3H)；4.47(q,2H)；6.80(d,2H)；6.99(s,1H)；7.24(s,1H)；7.38 (t,1H)；7.61(d,2H)；7.85(d,1H)；7.96(d,1H)；12.51(s,1H).19D 8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
在8-[(4-羟基苯基)磺酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯(200mg,0.26mmol)的DMF(3ml)溶液内加入5.3M甲醇钠的甲醇溶液(0.194ml,1.04mmol)，并将混合物在50℃搅拌2小时，然后在0℃冷却，加入1-溴-4-苯基丁烷(57mg,0.26mmol)，在50℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。随后蒸发混合物至干，残留物分配到水∶乙酸乙酯(1∶1)混合物内，用乙酸乙酯(3×25ml)提取，并用0.2M HCl洗涤，干燥并蒸去溶剂。所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用极性不断增强的氯仿∶甲醇混合物洗脱，从而得到70mg标题产物(54％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CD3OD-CDCl3 混合物)δppm:1.76(m,4H)；2.65(br t,2H)；3.95(br t,2H)；6.83(d,2H)；6.99(s,1H)；7.14-725(sc,5H)；7.42(t,1H)；7.68(d,2H)；7.87(d,1H)；7.97(d,1H).实施例20: 4-氧代-8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-苯基]-乙烯-1-基]-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸20A 2＇-羟基-3＇-碘乙酰苯
0℃下，在3＇-氨基-2＇-羟基乙酰苯氢溴酸盐(2.5g,10.8mmol)的水(10ml)悬浮液内依次加入浓硫酸(0.70ml)和溶在水(1.5ml)中的亚硝酸钠(0.783g,11.3mmol)，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后再加入0.2ml浓硫酸，将所得混合物倾入到在0℃冷却的碘化钾(2.2g)/水(2ml)溶液内。在数分钟内加入11g铜粉，然后将混合物在75℃放置2小时。随后在室温下冷却混合物，用氯仿(3×50ml)提取。有机相用5％硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥并减压蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶氯仿(6∶4)洗脱，从而分离到1.95g标题化合物(69％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.64(s,3H)；6.69(t,1H)；7.71(d,1H)；7.90(d,1H),13.15(s,1H).20B 4-(4-苯基丁氧基)苯甲醛
按照实施例18(A部分)所述方法，以4-羟基苯甲醛和4-苯基-1-丁醇为原料，制备标题化合物(63％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(m,4H)；2.66(t,2H)；4.00(t,2H)；6.93(d,2H)；7.16(sc,5H)；7.78(d,2H)；9.83(s,1H).20C 4-(4-苯基丁氧基)苯乙烯
惰性气氛及0℃下，在溴化甲基三苯磷鎓盐(4.98g,13.9mmol)的无水四氢呋喃(130ml)溶液内加入1.6M丁基锂己烷溶液(8.69ml)，并在此混合物在0℃下搅拌2小时。然后加入4-(4-苯基丁氧基)苯甲醛(2.5g,9.84mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，在室温下搅拌混合物36小时，然后小心加入20ml水，用乙醚(4×50ml)提取。干燥有机提取液，并减压蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶乙醚(95∶5)洗脱，从而分离到4.20g标题化合物(62％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(m,4H)；2.67(brt,2H)；3.95(br t,2H)；5.10(d,1H)；5,58(d,1H)；6.64(dd,1H)；6.82(d,2H)；7.17-7.33(sc,7H).20D 3′-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-2′-羟基乙酰苯
将4-(4-苯基丁氧基)苯乙烯(742mg,2.92mmol)，2′-羟基-3′-碘乙酰苯(612mg,2.33mmol)，三乙胺(0.408ml,3.01mmol)，乙酸钯(Ⅱ)(14mg,0.06mol)在乙腈(15ml)中的混合物于100℃下搅拌24小时。然后在混合物内加入15ml水，用乙醚(4×30ml)提取，干燥并减压蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶乙醚(9∶1)洗脱，分离到633g标题化合物(70％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.79(m,4H)；2.62(s,3H)；2.68(br t,2H)；3.95(br t,2H)；6.85(d,2H)；6.86(t,1H)；7.08-7.36(sc,7H)；7.45(d,2H)；7.59(dd,1H)；7.73(dd,1H),12.51(s,1H).20E 4-氧代-8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以3′-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-2′-羟基乙酰苯和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶氯仿(6∶4)洗脱(66％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.41(t,3H)；1.80(m,4H)；2.67(br t,2H)；3.95(br t,2H)；4.39(q,2H)；6.85(d,2H)；7.03(s,1H)；7.17-7.32(sc,8H)；7.44(d,2H)；7.77(d,1H)；7.93(dd,1H).20F 4-氧代-8-[(E)-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述方法，以4-氧代-8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点159-161℃(78％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.74(br m, 4H)；2.65(br t,2H)；4.03(br t,2H)；6.94(s,1H)；6.99(d,2H)；7.17-7.32(sc,5H)；7.40(d,1H)；7.52(t,1H)；7.54(d,2H)；7.67(d,1H)；7.92(dd,1H)；8.13(dd,1H).实施例21:8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃21A 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺
按照实施例12(A部分)所述方法，通过氨解8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯反应，制得黄色固体标题化合物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.73(br m,4H)；2.65(br t,2H)；4.03(br t,2H)；6.91(s,1H)；6.99(d,2H)；7.17-7.32(sc,5H)；7.49(d,1H)；7.51(t,1H)；7.70(d,2H)；7.72(d,1H)；7.93(d,1H)；8.21(d,1H)；8.28(br s,1H)；8.53(br s,1H).21B 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈
按照实施例2(D部分)所述方法，通过使8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺与磷酰氯在DMF中于0℃下反应0.5h，制得标题化合物(97％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(br m,4H)；2.67(br t,2H)；3.93(br t,2H)；6.70(s,1H)；6.85(d,2H)；7.08-7.30(sc,7H)；7.38(t,1H)；7.43(d,2H)；7.91(d,1H)；7.98(d,1H).21C 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-2-4-氧代-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃
按照实施例7(C部分)所述方法，以8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点191.4-192.1℃，并将它们用甲醇浸提进一步纯化(95％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.74 (br m, 4H)；2.66(br t,2H)；4.03(br t,2H)；7.01(d,2H)；7.12(s,1H)；7.18-7.32(sc,5H)；7.53(t,1H)；7.61(s,2H)；7.65(d,2H)；7.95(dd,1H)；8.19(dd,1H).实施例22 8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸22A 4-(4-氟苯基)-1-丁醇
0℃下，在三氯化铝(10.2g,76.5mmol)的二氯甲烷(250ml)悬浮液内加入硼烷-叔丁胺配合物(13.2g,153mmol),并将此混合物在0℃下搅拌15分钟。然后在该混合物中加入3-(4-氟苯甲酰基)丙酸(5g,25.5mmol)，在室温下搅拌20小时。然后缓慢加入0.2M HCl(75ml)，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。合并的有机相用0.2M HCl和NaCl溶液洗涤，干燥并减压蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱，从而分离到2.70g标题产物，为无色油状物(63％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.59(m,4H)；2.58(t,2H)；3.60(t,2H)；6.90-7.12(m,5H).22B 4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯甲醛
按照实施例18(A部分)所述方法，以4-羟基苯甲醛和4-(4-氟苯基)-1-丁醇为原料，制备标题化合物(43％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(m,4H)；2.65(t,2H)；4.03(t,2H)；6.95(m,3H)；7.12(m,2H)；7.81(d,2H)；9.85(s,1H).22C 4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯乙烯
按照实施例20(C部分)所述方法，以4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯甲醛为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶乙醚(98∶2)洗脱(58％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.75(m,4H)；2.56(t,2H)；3.87(t,2H)；5.06(dd,1H)；5.56(dd,1H)；6.60(m,1H)；6.79(m,2H)；6.91(m,2H)；7.05(m,2H)；7.26(m,2H).22D 3′-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-2′-羟基乙酰苯
按照实施例20(D部分)所述方法，以4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯乙烯和2′-羟基-3′-碘乙酰苯为原料，制备标题化合物，并进行硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶乙醚(95∶5)洗脱(70％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(m,4H)；2.63(t,2H)；3.95(t,2H)；6.84-6.99(sc,5H)；7.14(m,3H)；7.34(d,1H)；7.45(d,2H)；7.62(d,1H)；7.75(d,1H),12.55(s,1H).22E 8-[(E)-2-[4-[4-(氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以3＇-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-2＇-羟基乙酰苯和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物，并进行硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶氯仿(8∶2)洗脱(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.42(t,3H)；1.79(m,4H)；2.65(br t,2H)；3.97(br t,2H)；4.42(q,2H)；6.87(d,2H)；6.95(t,2H)；7.05(s,1H)；7.13(t,2H)；7.28(d,1H)；7.33(br s,2H)；7.46(d,2H)；7.81(d,1H)；7.97(d,1H).22F 8-[(E)-2-[4-[4-(氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述方法，以8-[(E)-2-[4-[4-(氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点161-162℃，并将它们进一步用甲醇结晶纯化(71％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.73(m,4H)；2.65(br t,2H)；4.04(bt t,2H)；6.96(s,1H)；7.01(d,2H)；7.11(t,2H)；7.27(t,2H)；7.43(d,1H)；7.53(m,3H)；7.68(d,1H)；7.94(d,1H)；8.15(d,1H).实施例23：8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃23A 8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺
按照实施例12(A部分)所述方法，通过氨解8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯反应，制得黄色固体标题化合物(93％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.75(bt m, 4H)；2.67(bt t,2H)；4.06(bt t,2H)；6.93(s,1H)；7.01(d,2H)；7.13(t,2H)；7.29(t,2H)；7.50(d,1H)；7.56(t,1H)；7.71(d,2H)；7.76(d,1H)；7.98(dd,1H)；8.25(dd,1H)；8.28(br s,1H)；8.55(br s,1H)23B 8-[(E)-2-[4[4-(4-氟苯基)丁氢基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈
按照实施例2(D部分)所述方法，通过使8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺与磷酰氯在DMF中于0℃下反应0.5h，制得标题化合物(95％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.82(br m,4H)；2.68(br t,2H)；4.01(br t,2H)；6.81(s,1H)；6.90-7.52(SC,11H)；8.02(t,2H).23C 8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃
按照实施例7(C部分)所述方法，以8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点173.6-174.7℃，并将它们进一步用甲醇结晶纯化(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:1.74(br m,4H)；2.66(br t,2H)；4.04(br t,2H)；7.01(d,2H)；7.13(m,3H)；7.27(m,2H)；7.53(t,1H)；7.61(s,2H)；7.65(d,2H)；7.95(dd,1H)；8.19(dd,1H).实施例2 4:8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸24A 2-氟-4-羟基苯甲酸
按照实施例5(G部分)所述的方法，以2-氟-4-羟基苄腈为原料，制备标题化合物(定量收率)。1H .M.R.(300MHz,CD3OD)δppm: 6.61(dd,1H)；6.69(dd,1H)；7.87(t,1H),12.51(s,1H).24B 2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯
按照实施例5(C部分)所述方法，以2-氟-4-羟基苯甲酸为原料，制备标题化合物(86％收率)。1H .M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:3.83(s,3H)；6.55(dd,1H)；6.65(dd,1H)；7.80(t,1H),12.35(s,1H).24C 4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
按照实施例18(A部分)所述方法，以2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯和4-苯基-1-丁醇为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱(97％收率)。1H .M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.80(m,4H)；2.67(t,2H)；3.87(s,3H)；3.96(t,2H)；6.58(dd,1H)；6.67(dd,1H)；7.17-7.29(m,5H)；7.87(t,1H).24D 4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苄醇
按照实施例1(C部分)所述方法，以4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯甲酸甲酯为原料，制备标题化合物(定量收率)。1H .M.R.(300MHz,CD3OD)δppm:1.69(m,4H)；2.57(t,2H)；3.81(t,2H)；4.59(s,2H)；6.57(dd,1H)；6.64(dd,1H)；7.09-7.24(m,5H)；7.28(t,1H).24E 4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯甲醛
在4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苄醇(1.38g,5.03mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓盐(1.63g,7.54mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤。干燥和除去溶剂后，将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，从而分离到1.02g标题化合物(74％收率)。1H .M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.83(m,4H)；2.69(t,2H)；4.01(t,2H)；6.57(dd,1H)；6.73(dd,1H)；7.17-7.31(m,5H)；7.79(t,1H)；10.18(s,1H).24F 4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯乙烯
按照实施例20(C部分)所述方法，以4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯甲醛和甲基三苯磷鎓盐为原料，制备标题化合物，并进一步通过硅胶柱色谱纯化，用己烷；乙酸乙酯(1∶1)洗脱(65％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(m,4H)；2.66(t,2H)；3.90(t,2H)；5.21(dd,1H)；5.65(dd,1H)；6.55(dd,1H)；6.62(dd,1H)；6.78(dd,1H)；7.17-7.31(m,5H)；7.35(t,1H).24G 3＇-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-2′-羟基乙酰苯
按照实施例20(D部分)所述的方法，以4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯乙烯和2＇-羟基-3＇-碘乙酰苯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱快速色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱(67％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.78(m,4H)；2.59(s,3H)；2.66(t,2H)；3.91(t,2H)；6.56(dd,1H)；6.64(dd,1H)；6.86(t,1H)；7.17-7.30(m,6H)；7.40(d,1H)；7.53(t,1H)；7.59(dd,1H)；7.74(dd,1H),12.88(s,1H).24H 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]-乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述的方法，以3′-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-2′-羟基乙酰苯和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.40(t,3H)；1.79(m,4H)；2.66(t,2H)；4.40(q,2H)；3.91(t,2H)；6.57(dd,1H)；6.64(dd,1H)；7.02(s,1H)；7.17-7.32(m,6H)；7.37(d,2H)；7.46(t,1H)；7.78(d,1H)；7.95(d,1H).24I 8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]-乙烯-1-基]二4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述的方法，以8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]-乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点73.4-73.5℃，并将它们进一步用甲醇结晶纯化(52％收率)。1H N.M.R.(300MHz, CDCl3/CD3OD 混合物)δppm:1.81(br m,4H)；2.69(br t,2H)；3.95(br t,2H)；6.60(d,1H)；6.69(d,1H)；7.17-7.32(m,6H)；7.41(t,1H)；7.52(s,2H)；7.58(t,1H)；7.94(d,1H)；8.06(d,1H).实施例25:8-[(E)-2-[2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸25A 2-(4＇-氟苄氧基甲基)-5-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃
按照实施例18(C部分)所述方法，以2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲酸乙酯(7.00g,23.2mmol),LiAlH4(3.51g,92.6mmol)和无水乙醚(300ml)为原料，制备标题化合物(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.90(dd,1H)；3.08(br s,1H)；3.14(dd,1H)；3.55(dd,1H)；3.61(dd,1H)；4.44(s,2H)；4.50(dd,2H)；4.90(m,1H)；6.70(d,1H)；6.98(m,3H)；7.08(s,1H)；7.26(m,2H).25B 2-(4′-氟苄氧基甲基)-5-甲酰基-2,3-二氢苯并呋喃
按照实施例24(E部分)所述方法，以2-(4′-氟苄氧基甲基)-5-羟甲基-2,3-二氢苯并呋喃为原料，制备标题化合物(72％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.06(dd,1H)；3.30(dd,1H)；4.56(d,2H)；4.44(s,2H)；5.09(m,1H)；6.89(d,1H)；7.01(t,2H)；7.27(m,2H)；7.67(d,1H)；7.71(s,1H)；9.82(s,1H).25C 2-(4＇-氟苄氧基甲基)-5-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃
按照实施例20(C部分)所述的方法，以2-(4′-氟苄氧基甲基)-5-甲酰基-2,3-二氢苯并呋喃为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱(58％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.98(dd,1H)；3.21(dd,1H)；4.58(dd,1H)；4.66(dd,1H)；4.52(d,1H)；4.56(d,1H)；4.95(m,1H)；5.06(d,1H)；5.55(d,1H)；6.62(dd,1H)；6.73(d,1H)；7.00(t,2H)；7.12(dd,1H)；7.23-7.29(m,3H).25D 3＇-[(E)-2-[2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-2′-羟基乙酰苯
按照实施例20(D部分)所述方法，以2-(4′-氟苄氧基甲基)-5-乙烯基-2,3-二氢苯并呋喃和2′-羟基-3′-碘乙酰苯为原料，制备标题化合物，并通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(85∶15)洗脱(63％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:2.58(s,3H)；2.96(dd,1H)；3.22(dd,1H)；3.63(m,2H)；4.50(d,1H)4.56(d,1H)；4.96(m,1H)；6.76(d,1H)；6.85(t,1H)；6.99(t,2H)；7.08(d,1H)；7.22-7.32(m,4H)；7.37(s,1H)；7.57(d,1H)；7.70(d,1H)；12.88(s,1H).25E 8-[(E)-2-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯
按照实施例1(A部分)所述方法，以3′-[(E)-2-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-2′-羟基乙酰苯和草酸二乙酯为原料，制备标题化合物(定量收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:1.43(t,3H)；3.01(dd,1H)；3.26(dd,1H)；3.66(m,2H)；4.42(q,2H)；4.53(d,1H)；4.58(d,1H)；6.78(d,1H)；7.01(m,3H)；7.27-7.38(m,7H)；7.81(dd,1H)；7.96(d；1H).25F 8-[(E)-2-[2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸
按照实施例1(M部分)所述方法，以8-[(E)-2-[2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点203.6-205.4℃，并进-步通过用乙醚浸提纯化(53％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3/CD3OD 混合物 )δppm:3.03(dd,1H)；3.31(dd,1H)；3.69(m,2H)；4.55(d,1H)；4.60(d,1H)；5.02(m,1H)；6.79(d,1H)；7.03(t,2H)；7.14(s,1H)；7.32(m,3H)；7.38-7.45(m,4H)；7.92(dd,1H)；8.01(dd,1H).实施例26:8-[(E)-2-[2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃26A 8-[(E)-2-[2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺
按照实施例12(A部分)所述方法，通过氨解8-[(E)-2-[2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯反应，制备标题化合物，为黄色固体(83％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.02(dd,1H)；3.31(dd,1H)；3.67(m,2H)；4.55(s,2H)；5.04(m,1H)；6.81(d,1H)；6.93(s,1H)；7.17(t,2H)；7.35-7.53(m,5H)；7.65-7.72(m,2H)；7.94(d,1H)；8.17(d,1H)；8.28(br s,1H)；8.53(br s,1H).26B 8-[(E)-2-[2-(4＇-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈
按照实施例2(D部分)所述方法，通过使8-[(E)-2-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺与磷酰氯在DMF中于0℃下反应0.5h，制得标题化合物(76％收率)。1H N.M.R.(300MHz,CDCl3)δppm:3.06(dd,1H)；3.32(dd,1H)；3.67(m,2H)；4.55(d,1H)；4.61(d,1H) 5.03(m,1H)；6.80(s,1H)；6.82(d,1H)；7.03(t,2H)；7.16(d,1H)；7.26-7.33 (m,4H)；7.42-7.45(m,2H)；7.98(d,1H)；8.02(d,1H).26C 8-[(E)-2-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃
按照实施例7(C部分)所述方法，以8-[(E)-2-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲腈为原料，制得黄色固体标题化合物，熔点137.5-140.8℃，并将它们用戊烷∶氯仿混合物结晶，然后进一步用苯重结晶(42％收率)。1H N.M.R.(300MHz,DMSO)δppm:3.05(dd,1H)；3.33(dd,1H)；3.67(m,2H)；4.55(s,2H)；5.04(m,1H)；6.84(d,1H)；7.11(s,1H)；7.18(t,2H)；7.35-7.40(m,2H)；7.45(d,1H)；7.52(t,1H)；7.54-7.61(m,3H)；7.94(d,1H)；8.17(d,1H).生物活性试验
利用在豚鼠肺膜上进行的[3H]-LTD4受体结合抑制试验，测定本发明化合物对LTD4的拮抗活性。豚鼠肺膜上的[3H]-LTD4受体结合抑制试验
按照Mong和Col所述的方法(Mong等人，前列腺素(Prostaglandins),1984,28,805)，纯化含LTD4受体的豚鼠肺膜。将这些纯化膜(150 μg/ml)加到包含下列组分的保温混合物中：10mM PIPES缓冲液(哌嗪-N,N＇-双(2-乙磺酸)(pH 7.4),10mM CaCl2,10mMMgCl2,2mM半胱氨酸，2mM甘氨酸，0.5 nM[3H]-LTD4(4700-6400GBq/mmol)和不同浓度受试化合物，最终体积达到310μl。将反应混合物在25℃温育30分钟。
借助Brandel细胞收获器，通过用4ml洗涤缓冲液(10mM Tris-HCl(pH7.4)和100 mM NaCl)在0℃下稀释和用Whatman GF/B滤器过滤，使与膜结合的放射性配体与游离的放射性配体分离。在0℃下用总体积为16ml的洗涤缓冲液洗涤滤器4次。采用液体闪烁法测定滤器中存在的放射性活度。
特异性结合定义为在1μM LTD4存在下测定的[3H]-LTD4总结合量与非特异性结合量的差值。通过计算程序分析竞争性试验中得到的数据，进而按照Cheng-Prusoff方程(Cheng等人，Biochem.Pharmacol.,1973,22,3094)测定每一化合物的抑制常数(Ki)。
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)其中IC50为化合物置换50％结合放射性配体的浓度，[L]为试验中游离[3H]LTD4的浓度，以及Kd为在独立方法中通过Scatchard分析法测得的LTD4的解离常数。
在所述的受体结合抑制试验中，通式Ⅰ的特定化合物显示出介于1000-0.1 nM之间的抑制常数(Ki)。一些代表性化合物的活性数据示于下表1中。
            表1化合物       [3H]-LTD4受体结合实施例号       抑制常数Ki(nM)1                 145±342                 12.0±43                 5.6±0.54                 2.3±0.25                 24.0±36                 6.0±2.17                 1.88±0.28                 1.73±0.29                 1.1±0.210                9.0±0.811                1.9±0.0412                0.39±0.113                9.3±314                4.2±1.115                102±4816                169±2417                1200±44018                174±4319                6.0±1.020                6.2±1.321                0.5±0.222                6.0±323                0.39±0.124                22.3±0.125                1.25±0.326                0.46±0.1

Claims (19)

1．式Ⅰ化合物及其溶剂化物和可药用盐，以及它们的所有可能的立体异构体或其混合物：
Figure A9719319300021
其中：
-A为氧或硫原子或为亚甲基基团；
-B可以为：
a)苯并稠合杂环：
其中：
-U为氧或硫原子或为NR5基团，其中R5为氢或(C1-C4)-烷基，当含A的取代基键合在苯并稠合杂环的1-位上时，R5基团任选被该取代基取代；
-Z和Y代表通过单键或双键相互连接的两个碳原子；
-T为单键，亚甲基或羰基基团；
而且其中：
-含A取代基键合在苯并稠合杂环的可能的1-,2-,3-或4-位置中的任一位置上；
-含C取代基键合在苯并稠合杂环的6-或7-位上；
b)苯基：
Figure A9719319300031
其中含C取代基键合在苯基的3-,4-或5-位上；
-C为代表下列基团的二价基：
a)当B为苯并稠合杂环时，代表-CONR7-,-CSNR7,-SO2NR7-．-CH2O-,-CH=CH-基团，其中R7为氢或甲基；
b)当B为苯基时，代表-SO2NR7-,-CH2O-,-CH=CH-基团，其中R7为氢或甲基；
-D为5-四唑基或-COOR8基团，其中R8为氢，(C1-C4)-烷基或少于10个碳原子的苯基烷基；
-R1,R2,R3,R4和R6独立地为氢，卤素，(C1-C4)-烷基，-OCH3或-OH；
-m和n为整数0-4。
2．权利要求1的化合物，其中R1和R2为氢，氟或氯，且D为5-四唑基或COOR8基团，其中R8为氢，甲基，乙基或苄基。
3．权利要求1或2的化合物，其中B为苯并稠合杂环：
Figure A9719319300032
且C为-CONR7-或-CH=CH-。
4．权利要求3的化合物，其中R3为氢或甲基，U为NR5基团，其中R5为氢或甲基，或可以被含A取代基取代。
5．权利要求3的化合物，其中R3为氢，R4为氢，氟，氯，甲基或甲氧基，以及U为氧。
6．权利要求3的化合物，其中含C取代基键合在中心苯并稠合杂环的6-位上。
7．权利要求4和6的化合物，其中T为单键或羰基，Y-Z为-CH=CH-基团，且含A取代基键合在中心苯并稠合杂环的1-或2-位上。
8．权利要求5和6的化合物，其中含A取代基键合在中心苯并稠合杂环的2-位上。
9．权利要求3-8中任一项的化合物，其中m和n为整数1-2。
10．权利要求1或2任一项的化合物，其中B为取代苯基：
Figure A9719319300041
且C为-CH=CH-,-CH2O-或-SO2NR7-，其中R7为氢或甲基。
11．权利要求10的化合物，其中含A和C的取代基分别连接在苯基的相应对位上。
12．权利要求10和11的化合物，其中R6为氢，氟，氯，甲基或甲氧基，n为0,A为氧或硫，以及m为3-5。
13．权利要求1的化合物，所述化合物选自：
8-[2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(苄氧基甲基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺；
8-[2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺；
8-[2-(苄氧基甲基)苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-(2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-苄氧基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
8-(2-苄硫基甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[2-(4’-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并吡喃-5-甲酰胺；
8-[7-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-6-氟-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[4-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[6-氯-2-(3-苯基丙基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
N-[4-氧代-2-(1H-5-四唑基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-1-(苯基丁基)-3-甲基吲哚-5-甲酰胺；
8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]甲氧基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[[4-(4-苯基丁氧基)苯基]磺酰基氨基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-(4-苯基丁氧基)-2-氟苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[(E)-2-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-甲酸；
8-[(E)-2-[2-(4′-氟苄氧基甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-氯苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲基苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(异丙基)苯基]丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(叔丁基)苯基]丁氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-氯苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-氟苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲基苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-(4-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(异丙基)苯基]丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃；
8-[(E)-2-[4-[4-[4-(叔丁基)苯基]丙氧基]苯基]乙烯-1-基]-4-氧代-2-(5-1H-四唑基)-4H-1-苯并吡喃。
14．权利要求1的通式Ⅰ化合物及其可药用盐的制备方法，该方法包括：
a)当通式Ⅰ中的D为-COOR8时，将通式Ⅱ化合物：
Figure A9719319300071
其中R1,R2,A,B,C,m和n的定义同上，
在碱存在下，与市售化合物Ⅲ反应：
Figure A9719319300072
其中R9为残基R8，但不为氢，
得到化合物Ⅳ：
Figure A9719319300073
用酸处理上述化合物Ⅳ，得到化合物Ⅴ：
Figure A9719319300081
该化合物等同于其中D为COOR8的式Ⅰ化合物，或者当式Ⅰ中的D为COOH时，通过碱水解断裂基团R9而转化为Ⅰ；
b)当通式Ⅰ中的D为5-四唑基时，使式Ⅵ化合物：
Figure A9719319300082
其中R1,R2,A,B,C,m和n的定义同上，与叠氮化钠反应，得到化合物Ⅶ：该产物等同于其中D为5-四唑基的化合物Ⅰ；
c)另一方面，当通式Ⅰ中的C为-CO-NR7-时，使化合物Ⅷ：
Figure A9719319300084
其中R1,A,B,m和n的定义同上，
与化合物Ⅸ反应：
Figure A9719319300091
其中R2和R7的定义同上，且E可以等同于Ⅰ中的基团D，或者，当Ⅰ中的D为COOH时，则E包含适当的羧基保护基；上述反应通过首先按常规方法制备化合物Ⅷ的酰氯，随后在碱存在下，再将酰氯与化合物Ⅸ反应，从而得到式Ⅹ化合物：
Figure A9719319300092
该化合物等同于其中C为-CO-NR7-的化合物Ⅰ，或者通过除去E中存在的任何羧基保护基而转化为其中C为-CO-NR7-的化合物Ⅰ；
d)在通式Ⅰ的C为-CH2O-时，使式Ⅺ化合物：其中R1,A,B,m和n的定义同上，且Ⅹ为氯或溴原子或为烷基-或芳基-磺酸酯基，
在碱存在下与化合物Ⅻ反应；
其中R2和E的定义同上，
得到式Ⅻ化合物：
该化合物等同于其中C为-CH2O-的化合物Ⅰ，或者通过除去E中存在的任何羧基保护基而转化为其中C为-CH2O-的化合物Ⅰ；
e)当式Ⅰ中的C为-SO2NR7-和A为氧或硫时，使化合物ⅩⅣ：
Figure A9719319300102
其中R2,R7,B,E和n的定义同上，且A为氧或硫原子，
在碱存在下与化合物ⅩⅤ反应：
Figure A9719319300103
其中R1,X和m的定义同上，
得到式ⅩⅥ化合物：
Figure A9719319300111
该化合物等同于其中C为-SO2NR7-以及A为氧或硫的化合物Ⅰ，或者通过除去E中存在的任何羧基保护基而转化为其中C为-SO2NR7-和A为氧或硫的化合物Ⅰ；
f)并且，如果需要的话，按照常规方法用碱或适当的离子交换剂处理，将式Ⅰ化合物转化为所需要的盐。
15．权利要求1-12中任一项的化合物在制备治疗白细胞三烯介导的疾病的药物中的应用。
16．根据权利要求14的应用，其中白细胞三烯介导的疾病为炎症或变应性种类疾病。
17．根据权利要求15的应用，其中所述的炎症或变应性疾病包括：支气管性哮喘，过敏性鼻炎，变应性结膜炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，腱炎，粘液囊炎或牛皮癣。
18．根据权利要求14的应用，其中白细胞三烯介导的疾病为心血管类疾病。
19．根据权利要求17的应用，其中所述的心血管类疾病包括：心脏局部缺血，心肌梗塞，冠状痉挛，心脏过敏反应，大脑水肿和内毒素性休克。
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