JP2853227B2 - ７置換‐ヘプト‐６‐エン酸、ヘプタン酸及び誘導体並びにそれらの中間体の製法 - Google Patents

７置換‐ヘプト‐６‐エン酸、ヘプタン酸及び誘導体並びにそれらの中間体の製法

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JP2853227B2 JP1510605A JP51060589A JP2853227B2 JP 2853227 B2 JP2853227 B2 JP 2853227B2 JP 1510605 A JP1510605 A JP 1510605A JP 51060589 A JP51060589 A JP 51060589A JP 2853227 B2 JP2853227 B2 JP 2853227B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−置換されたヘプト−６−エン酸及び−ヘ
プタン酸並びにその誘導体及び中間体に関する。
1.目的 本発明は式Ｉ 式中、Ｘは−CH2CH2−または−CH＝CH−であり； R1は反応条件に不活性なエステル基であり；そして Ｒは還元条件下で不活性である基を有する有機基であ
る、 の化合物の製造方法に関する。
また本発明は従来の中間体（式V a及びVII、下記参
照）の製造方法からなる。
これらの種々な製造工程に関する共通の特徴は、コレ
ステロール生合成阻害剤である７−置換された−ヘプト
−６−エン酸及び−ヘプタン酸目的生成物並びにその誘
導体の製造における種々な工程で全ての改善をもたらす
ことである。この関連を１つの特定なコレステロール生
合成阻害剤、即ち、ラセミまたは光学的に純粋な型；遊
離酸、エステルもしくはδ−ラクトン、即ち、分子内エ
ステル型におけるエリスロー（Ｅ）−3,5−ジヒドロキ
シ−７−［３′−（４″−フルオロフエニル）−１′−
（１″−メチルエチル）−インドル−２−イル］ヘプト
−６−エン酸の製造に関する特定の具体例について以下
に述べる。
式Ｉの化合物の製造に対する本発明の方法は式II 式中、Ｒ、R1及びＸは上に定義したとおりであり、そし
て Z1及びZ2の１つは酸素であり、他はヒドロキシ及び水素
である、 のラセミまたは光学的に純粋な化合物を立体選択的に還
元し、式Ｉの対応する化合物を製造することからなる。
式Ｉから明らかなように、該化合物はシン、即ち、エ
リスロ立体配置を有する。
式の始めまたは名称中に示す記号（Ｅ）は二重結合が
トランス立体配置であることを示す。
また本発明はエリスロ対スレオ異性体の比が99.1:0.9
またはこれ以上、好ましくは99.5:0.5またはこれ以上；
特に99.7:0.3またはこれ以上であるような光学的に純粋
な状態における上に定義した式Ｉの化合物からなる。
エステルである式Ｉの化合物並びに対応する遊離酸、
塩及び環式エステル（δ−ラクトン）は殊にHMG−CoA還
元酸素阻害剤、即ち、コレステロール生合成阻害剤とし
ての薬剤であり、従つて、該化合物は過コレステリン血
症、高リポタンパク質血症及びアテローム性動脈硬化症
の処置に対する用途を示している。
2.好ましい意味 エステル基R1は好ましくは、所望の目的生成物がエス
テルである場合、生理学的に許容し得る且つ加水分解さ
れ得るエステル基である。
「生理学的に許容し得る且つ加水分解され得るエステ
ル基」なる用語は、結合した−COO−基と一緒になつ
て、生理学的に許容し得る且つ生理学的条件下で加水分
解されて対応する式Ｉの化合物のカルボン酸（即ち、R1
が水素で置換される）及びそれ自体生理学的に許容し得
る、即ち所望の投薬量レベルで無毒性なアルコールを生
成する基、好ましくは不斉中心を含まぬ基を意味する。
R1は好ましくはR2であり、ここでR2はＣ１〜４アルキ
ルまたはベンジル、特にR2′であり、ここで、R2′はＣ
１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル
またはベンジル、例えばエチル、好ましくはイソプロピ
ルまたはｔ−ブチル、特にｔ−ブチルである。
Ｘは好ましくはＸ′であり、ここで、Ｘ′は−CH＝CH
−、好ましくは（Ｅ）−CH＝CH−である。
Ｒは好ましくは次の如き基Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ea、Eb、
Ec、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭまたはＮから選ばれ
る： Ａ R1a、R2a及びR3a、または−OR4aで置換されたフエ
ニル、ここで、R1a、R2a及びR3aは独立に、水素；ハロ;
C１〜４アルキル;C１〜４ハロアルキル；フエニル；ハ
ロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜８アルカノイルオキ
シ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルで置
換されたフエニルであり;R4aは水素、Ｃ２〜８アルカノ
イル、ベンゾイル、フエニル、ハロフエニル、フエニル
（Ｃ１〜３アルキル）、Ｃ１〜９アルキル、シンナミ
ル、Ｃ１〜４ハロアルキル、アリル、シクロアルキル
（Ｃ１〜３アルキル）、アダマンチル（Ｃ１〜３アルキ
ル）または置換されたフエニルであり、該置換基はハ
ロ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ
１〜４ハロアルキルから選ばれ；ここで、ハロゲン原子
はフルオロまたはクロロであり、そしてシクロアルキル
にはシクロヘキシルが含まれ； 式中、R1b及びR2bは一緒になつて、式 の基を形成し； R3bは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり;R4bは水素、Ｃ１〜３アルキ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ
−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フル
オロ、クロロ、フエノキシまたはベンジルオキシであ
り； R5bは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり； 条件として、R4b及びR5bの多くて１つがトリフルオロメ
チルであり、R4b及びR5bの多くて１つがフエノキシであ
り、そしてR4b及びR5bの多くて１つがベンジルオキシで
あるものとする； R6bは水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、
フルオロまたはクロロであり； R7bは水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、トリフルオロ
メチル、フルオロ、クロロ、フエノキシまたはベンジル
オキシであり； R8bは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり； 条件として、R7b及びR8bの多くて１つがトリフルオロメ
チルであり、R7b及びR8bの多くて１つがフエノキシであ
り、そしてR7b及びR8bの多くて１つがベンジルオキシで
あり； 更に条件として、環Ba及びBbにおける遊離原子価は各々
相互にオルトである； 式中、R1c及びR2cの１つはR5c、R6c及びR7cで置換され
たフエニルであり、そして他はＣ１〜３アルキル、ｎ−
ブチルまたはｉ−ブチルであり； R3cは水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、
ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロ
ロ、フエノキシまたはベンジルオキシであり； R4cは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり； 条件として、R3c及びR4cの多くて１つがトリフルオロメ
チルであり、R3c及びR4cの多くて１つがフエノキシであ
り、そしてR3c及びR4cの多くて１つがベンジルオキシで
あり； R5cは水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、
ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、、クロ
ロ、フエノキシまたはベンジルオキシであり； R6cは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり； 条件として、R5c及びR6cの多くて１つがトリフルオロメ
チルであり、R5c及びR6cの多くて１つがフエノキシであ
り、そしてR5c及びR6cの多くて１つがベンジルオキシで
あり、 R7cは水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、
フルオロまたはクロロである； 式中、R1dは水素または不斉炭素原子を含まぬ第一もし
くは第二Ｃ１〜６アルキルであり； R2dは不斉炭素原子を含まぬ第一もしくは第二Ｃ１〜６
アルキルであるか、または R1d及びR2dは一緒になつて、−（CH2）ｍ−または
（Ｚ）−CH2−CH＝CH−CH2−であり、ここで、ｍは２、
３、４、５または６であり、 R3bは水素、Ｃ１〜６アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、
ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロ
ロ、フエノキシまたはベンジルオキシであり、 R4dは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり、条件として、R2d及びR3dの
多くて１つがトリフルオロメチルであり、R2d及びR3dの
多くて１つがフエノキシであり、そしてR2d及びR3dの多
くて１つがベンジルオキシである； R5dは水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり、 R6dは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり、条件として、R5d及びR6dの
多くて１つがトリフルオロメチルであり、R5d及びR6dの
多くて１つがフエノキシであり、そしてR5d及びR6dの多
くて１つがベンジルオキシであり、 R7dは水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、
フルオロまたはクロロである； 式中、R1e、R2e及びR3eの各々は独立に、フルオロ、
クロロ、水素またはＣ１〜４アルキルであり、R1eは好
ましくはメチルである； 式中、R1fは不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキルで
あり、 R2f及びR5fの各々は独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチ
ル、フルオロ、クロロ、フエノキシまたはベンジルオキ
シであり、 R3f及びR6fの各々は独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、
Ｃ１〜３アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、
クロロ、フエノキシまたはベンジルオキシであり、そし
て R4f及びE7fの各々は独立に、水素、Ｃ１〜２アルキル、
Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはクロロであり、 条件として、R2f及びR3fの多くて１つがトリフルオロメ
チルであり、R2f及びR3fの多くて１つがフエノキシであ
り、R2f及びR3fの多くて１つがベンジルオキシであり、
R5f及びR6fの多くて１つがトリフルオロメチルであり、
R5f及びR6fの多くて１つがフエノキシであり、そしてR5
f及びR6fの多くて１つがベンジルオキシであり； 条件として、 （ｉ） ピラゾール環の遊離原子価は４−または５−位
置であり、そして （ii） R1f基及び遊離原子価は相互にオルトである； 式中、RagはＸに対する単結合であり、RbgはR2gであ
り、RcgはR3gであり、RdgはR4gであり、Ｋは またはTagはR1gであり、RbgはＸに対する単結合であ
り、RcgはR2gであり、RdgはR3gであり、そしてＫはＯ、
Ｓまたは R1g、R2g、R3g及びR4gは独立に、不斉炭素原子を含まぬ
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはR
5g、R6g及びR7gで置換されたフエニルであるか、或いは
R3g及びR4gの場合、追加的に水素であるか、またはＫが
ＯまたはＳである場合である場合のR3gに対して、Ｘは
Ｘ′、追加的にGaであり、 Gaは−Ｃ（R17g）＝Ｃ（R18g）R19gであり、ここで R17gは水素またはＣ１〜３アルキルであり、そして R18g及びR19gは独立に、水素、Ｃ１〜３アルキルまたは
フエニルであり、 各R5gは独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ
−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フル
オロ、クロロ、ブロモ、フエニル、フエノキシまたはベ
ンジルオキシであり； 各R6gは独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、フエノキシまたはベンジルオキシであり；そして 各R7gは独立に、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ア
ルコキシ、フルオロまたはクロロであり、 条件として、トリフルオロメチル、各フエニル環におい
てR5g、R6g及びR7gで置換されたフエノキシ及びベンジ
ルオキシの各１個のみが存在するものとする； 式中、R1hは不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、アダマンチル−１またはR
4h、R5h及びR6hで置換されたフエニルであり； R2hは不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ
３〜７シクロアルキル、アダマンチル−１またはR7h、R
8h及びR9hで置換されたフエニルであり； R3hは水素、不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、アダマンチル−１、スチリル
またはR10h、R11h及びR12hで置換されたフエニルであ
り、 各R4h、R7h及びR10hは独立に、水素、Ｃ１〜３アルキ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３ア
ルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロ
メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、フエニル、フエノ
キシまたはベンジルオキシであり、 各R5h、R8h及びR11hは独立に、水素、Ｃ１〜３アルキ
ル、Ｃ１〜３アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、−COOR17h、−Ｎ（R19h）２、フ
エノキシまたはベンジルオキシであり、ここで、 R17hは水素、R18hまたはＭであり、ここで、 R18hはＣ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ
−ブチルまたはベンジルであり、そして Ｍは上に定義したとおりであり、 各R19hは独立に、不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキ
ルであり、 各R6h、R9h及びR12hは独立に、水素、C1〜C2アルキル、
Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはクロロであり、 条件として、各フエニル環における置換基の多くとも１
つが独立に、トリフルオロメチルであり、各フエニル環
における置換基の多くとも１つが独立にフエノキシであ
り、その各フエノキシ環における置換基の多くとも１つ
が独立にベンジルオキシである； 式中、R1j及びR2jの各々は独立に、不斉炭素原子を含ま
ぬC1〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフエ
ニル−（CH2）ｍ−であり、ここで、ｍは０、１、２ま
たは３であり、そしてフエニル基は未置換またはR3j、R
4j及びR5jのいずれかで置換され、ここで R3j、R4j及びR5hは下に定義したとおりであり； R2jは−Yj−ベンジル、−Ｎ（R8j）２またはJaであり、
ここで、 Yjは−Ｏ−または−Ｓ−であり； 各R8jは独立に、不斉炭素原子を含まぬC1〜C4アルキル
であるか、または５−、６−もしくは７−員環Jbの部分
を形成することができ、環Jbは置換されるか、または未
置換であり、そしてまた随時１個またはそれ以上のヘテ
ロ原子を含んでいてもよく；そしてJaはJa′またはJa″
であり、ここで、 Ja′は複素環式基であり、該基は未置換であるか、また
は１個もしくは２個Ｃ１〜２アルキルまたはＣ１〜２ア
ルコキシ基で置換され、そして Ja″はJa″ａまたはJa″ｂ であり、ここで、 R3jは水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、
ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロ
ロ、フエノキシまたはベンジルオキシであり、 R4jは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはペンジルオキシであり、そして R5jは水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
フルオロまたはクロロであり； 条件として、R3j及びR4jの多くとも１つがトリフルオロ
メチルであり、R3j及びR4jの多くとも１つはフエノキシ
であり、そしてR3j及びR4jの多くとも１つがベンジルオ
キシである； 式中、各R1k及びR2kは独立に、 （ａ） R5k、R6k及びR7kで置換されたフエニル、ここ
でR5kは水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、ｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、ク
ロロ、フエノキシまたはベンジルオキシであり； R6kは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
フルオロまたはクロロであり；そして R7kは水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、
フルオロまたはクロロであり； （ｂ） 水素、または不斉炭素原子を含まぬ第一もしく
は第二Ｃ１〜６アルキル； （ｃ） Ｃ３〜６シクロアルキル；または （ｄ） フエニル−（CH2）ｍ−、ここで、ｍは１、２
または３である、 である； 式中、Ylは−CH＝CH−CH＝Ｎ−、−CH＝CH−Ｎ＝CH−、
−CH＝Ｎ−CH＝CH−または−Ｎ＝CH−CH＝CH−であり、 R1lは不斉炭素原子を含まぬ第一Ｃ１〜６アルキル；ま
たはイソプロピルであり； R2lは次のものである： ａ）R5l、R6l及びR7lで置換されたフエニル、ここで、 R5lはｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、ク
ロロ、フエノキシまたはベンジルオキシであり； R6lは水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり； 条件として、R5l及びR6lの多くとも１つがトリフルオロ
メチルであり、R5l及びR6lの多くとも１つがフエノキシ
であり、そして R5l及びR6lの多くとも１つがベンジルオキシであり、 R7lは水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、
フルオロまたはクロロであり、 ｂ）不斉炭素原子を含まぬ第一または第二Ｃ１〜６アル
キル、 ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキル、或いは ｄ）フエニル−（CH2）ｍ−、ここで、ｍは１、２また
は３である； 式中、R1mは不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ５〜７シクロアルキル）
メチル、フエニル−（CH2）ｍ−、ピリジル−２、ピリ
ジル−３、ピリジル−４、チエニル−２、チエニル−
３、またはR3m、R6m及びR7mで置換されたフエニルであ
り； R2mは不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ
５〜７シクロアルキル、（Ｃ５〜７シクロアルキル）メ
チル、フエニル−（CH2）ｍ−、ピリジル−２、ピリジ
ル−３、ピリジル−４、チエニル−２、チエニル−３ま
たはR8m、R9m及びR10mで置換されたフエニルであり、 条件として、R1m及びR2mの多くとも１つがピリジル−
２、ピリジル−３、ピリジル−４、チエニル−２、チエ
ニル−３、R5m、R6m及びR7mで置換されたフエニル並び
にR8m、R9m及びR10mで置換されたフエニルからなる基の
一員である； R3mは不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ
５〜７シクロアルキルまたはR11m、R12m及びR13mで置換
されたフエニルであり； R4mは不斉炭素原子を含まぬＣ１〜６アルキル、Ｃ
５〜７シクロアルキルまたはR14m、R15m及びR16mで置換
されたフエニルであり：ここで 各R5m、R8m、R11m及びR14mは独立に、水素、Ｃ１〜３ア
ルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ
１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリ
フルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、フエニ
ル、フエノキシまたはベンジルオキシであり、 各R6m、R9q、R12m及びR15mは独立に、水素、Ｃ１〜３ア
ルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、トリフルオロメチル、フ
ルオロ、クロロ、フエノキシまたはベンジルオキシであ
り、そして 各R7m、R10m、R13m及びR16mは独立に、水素、Ｃ１〜２
アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、フルオロまたはクロロ
であり、 条件として、各フエニル環における置換基の多くとも１
つが独立に、トリフルオロメチルであり、各フエニル環
における置換基の多くとも１つが独立に、フエノキシで
あり、そして各フエニル環における置換基の多くとも１
つが独立に、ベンジルオキシである； 式中、R1n、R2n及びR3nは独立に、炭素原子１〜４個の
アルキル；またはフエニルであり、該フエニルは未置換
であるか、或いは炭素原子１〜３個のアルキルまたはア
ルコキシ基１個または２個、クロロで、または１個のフ
ルオロ、ブロモもしくはトリフルオロメチル置換基で置
換されていてもよく； R4nは水素または炭素原子１〜３個のアルキル、例えば
メチルであり； R5nは水素、低級アルキルまたはアルコキシ；ハロ、ト
リフルオロメチル；或いはフエニル、ベンジルまたはベ
ンジルオキシであり、ここで、芳香族部分は未置換であ
るか、また２個までの基、その１つはフルオロ、ブロモ
もしくはトリフルオロメチル；低級アルキルまたはアル
コキシであつてもよい１個または２個の基、またはクロ
ロで置換されていてもよく； R6nは水素、低級アルキルもしくはアルコキシ、ハロま
たはトリフルオロメチルであり；そして R7nは水素、低級アルキルもしくはアルコキシ、ハロま
たはトリフルオロメチルであり； R4n＋R5n、R5n＋R6n、またはR6n＋R7nのいずれかは−CH
＝CH−CH＝CH−または−CH2）４−は構成し、環を形成
することができ、該環は水素；ハロまたは低級アルキル
もしくはアルコキシであるR8nで置換され； 条件として、分子においてトリフルオロメチル基の多く
とも１個、そしてブロモ置換基の多くとも２個の置換基
が存在する。
式Ｉの化合物をＲの意味に応じて13群、即ち、群I A
〜I Nに分けることができる、即ち： Ｒ＝Ａの場合、I A、 Ｒ＝Ｂの場合、I B、 Ｒ＝Ｃの場合、I C、 Ｒ＝Ｄの場合、I D、 Ｒ＝Ea、EbまたはEcの場合、I E、 Ｒ＝Ｆの場合、I F、 Ｒ＝Ｇの場合、I G、 Ｒ＝Ｈの場合、I H、 Ｒ＝Ｊの場合、I J、 Ｒ＝Ｋの場合、I K、 Ｒ＝Ｌの場合、I L、 Ｒ＝Ｍの場合、I M及び Ｒ＝Ｎの場合、I N。
3.立体化学 一般に、式IIのヒドロキシ−ケト化合物を式Ｉのジヒ
ドロキシ化合物に還元する場合、追加の不斉中心を生ず
る。従つて、式IIのラセミ化合物を用いる場合、生ずる
式Ｉの化合物と４種の立体異性体（エナンチオマーの２
対、即ち、エリスロエナンチオマーの対及びスレオエナ
ンチオマーの対からなる）を生成する。また、式IIの化
合物の光学的に純粋な化合物を用いる場合、式Ｉの化合
物の２種のジアステレオ異性体（即ち、１つのエリスロ
及び１つのスレオ異性体）、例えば3R、5S及び3S、5Sジ
アステレオ異性体を生成し、これらのものは5SLヒドロ
キシ化合物の還元により生ずる。ジアステレオ異性体を
普通の方法によつて、例えば分別結晶、カラムクロマト
グラフイー、分取薄層クロマトグラフイーまたはHPLCに
よつて分離することができる。これらの方法によつて得
られるエリスロ対スレオ異性体の割合は通常変わり、例
えば約98:1までであることができる。
本発明の立体選択的方法により、式IIのラセミ化合物
を用いる場合、生ずる式Ｉの化合物の２種の立体異性体
のみ（エナンチオマーのエリスロ対からなる）をほとん
ど排他的に生ずる。また、式IIの光学的に純粋な化合物
を用いる場合、式Ｉの化合物の１つのエナンチオマーの
みをほとんど排他的に生成し、このエナンチオマーは対
応するエリスロエナンチオマーである。例えば3R,5Sエ
ナンチオマーはＸが−CH＝CH−である5Sヒドロキシ化合
物の還元によつて得られる。
本発明の方法によつて得られるエリスロ対スレオ異性
体の割合は約99.1:0.9またはこれ以上、殊に約99.5:0.5
またはこれ以上、特に、約99.7:0.3またはこれ以上であ
る。
本明細書に用いた如き「立体選択的」なる用語は、エ
リスロ対スレオ型の割合が99.1:0.9またはこれ以上であ
ることを意味する。
本発明によるＸが−CH＝CH−である式Ｉの化合物の立
体異性体は3R,5S及び3S,5R異性体並びにこれらの双方か
らなるラセミ体であり、その3R,5S異性体及びラセミ体
が好ましい。
本発明によるＸが−CH2CH−である式Ｉの化合物の立
体異性体は3R,5S及び3S,5S異性体並びにこれらの双方か
らなるラセミ体であり、その3R,5S異性体及びラセミ体
が好ましい。
4.技術分野 式IIの化合物のケト基の還元に対する普通の方法で、
不活性有機溶媒、例えば低級アルカノール中で温和な還
元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはｔ−ブチル
アミン及びボランの錯体を用い、光学に純粋な出発化合
物からジアステレオマー型の混合物、また、ラセミ出発
物質からラセミ性ジアステレオマーを生成させる。
三工程の部分的立体選択的還元法を用い、ラセミ性出
発物質から主としてエリスロラセミ体を得る。第一工程
において、式IIの化合物を、アルコール及びテトラヒド
ロフラン（THF）からなる反応媒質中で、トリアルキル
ボラン化合物または式III R4O−Ｂ−（R3）２ （III） 式中、R4はアリルまたは好ましくは第三でない炭素原子
１〜４個を有する低級アルキルであり、そしてR3は好ま
しくは第三でない炭素原子２〜４個を有する第一または
第二アルキルである、 の化合物と接触させる。かかる方法の第二工程におい
て、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）を反応媒質に加
え、反応がケト基の還元と共に進行し、そしてまた、式
Ｉの化合物の環式ボロネートまたはボラン錯体を生成す
る。第三工程において、ボロン錯体及び／または環式ボ
ロネートエステルを含む反応混合物をメタノールまたは
エタノールと共沸させるか、或いはまた、有機溶媒中に
てパーオキシ化合物、例えば過酸化物、例えば、過酸化
水素、または過ホウ素、酸塩、例えば過ホウ素酸ナトリ
ウムで処理し、式Ｉの化合物を生成させる。上記の方法
は例えばスレオ異性体に関する約98％選択性を有するエ
リスロラセミ体を提供する［チン（Chen）等、テトラヘ
ドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）28、155（19
87）］。
5.詳細な説明 本発明の方法は、式Ｉのエリスロ異性体をほとんど排
他的に得るために、式IIのラセミ性及び光学的に純粋な
化合物を立体選択的に還元する方法からなる。有利に
は、式IIの化合物のケト基の還元が実際に即座に起こ
る。式Ｉの化合物、即ち、エリスロ異性体が追加的に化
学的純度の増加した状態で得られ、更に、簡単な再結晶
化によつて約99％の化学的純度に高めることができる。
本発明の方法は第一工程［工程（ａ）］に従い、式II
Iの化合物を、アルコール及びテトラヒドロフランから
なる反応媒質中で水素化ホウ素ナトリウムNaBH4と混合
する。
第二工程［工程（ａ）］において、式IIの化合物を適
当な条件下で、工程（ａ）で得られた混合物で処理し、
式IV（ａ） の環式ボロネート化合物及び／または式IV（ｂ） 式中、Ｒ、R1、R3及びＸは上に定義したとおりであ
る、 のホウ素錯体が得られる。反応停止前は後者が主であ
る。しかしながら、反応停止はホウ素錯体をボロネート
エステルに転化する。
第三工程［工程（ｃ）］において、式Ｉの対応する化
合物を得るために、工程（ｂ）で得られた生成物を開裂
させる。
工程（ａ）は好ましくは本質的に無水条件下で、好ま
しくは不活性雰囲気下にて約−100℃乃至＋30℃、好ま
しくは約−80℃乃至−60℃、特に、−78℃乃至−70℃で
行われる。工程（ａ）に用いる反応媒質はアルコール及
びテトラヒドロフランの混合物からなり、ここで、アル
コールは式AlkOHであり、Alkは炭素原子１〜４個のアル
キル、例えばメチルまたはエチルであり、好ましくは第
三ではない。
工程（ａ）の生成物の１つは、用いた式IIIの化合物
に由来するR4OHである。しかしながら、Alkの全てまた
は一部がR4と同一であることは必要でない。一般に、水
素化ホウ素ナトリウムは式IIの化合物と少なくとも等モ
ル量で存在すべきであり、好ましくはやや過剰量、例え
ばケトン１モル当りNaBH4約1.1〜1.5モルである。式III
の化合物対式IIの化合物のモル比は少なくとも約0.5:
1、より好ましくは、ケトン１モル当り、ボラン化合物
約0.7:1乃至1.5:1である。
また工程（ｂ）は好ましくは低温で行われ、内部温度
を約−100℃乃至−40℃、特に約−78℃乃至−70℃に保
持する。式IIの化合物は好ましくは溶媒、例えばアルコ
ール/THFまたはTHF中にある。好ましくは、工程（ａ）
の反応媒質及び工程（ｂ）で加える式IIの化合物の溶媒
は、アルコール対テトラヒドロフランの比（v/v）が約
1:3乃至1:6、特に約1:3乃至1:4になるように選ぶ。ケト
基の還元は発熱的であり、速かに起こり、従つて、ケト
化合物の添加を約−78℃乃至−70℃の範囲に内部温度を
保持するように行うことが望ましい。還元は殆んど即座
に起こり、次に反応混合物に例えば水性重炭酸ナトリウ
ム、塩化アンモニウムまたは酢酸を加えて反応を止め、
そして所望の環式ボロネート中間体の混合物が得られ
る。
工程（ｃ）において、工程（ｂ）の反応生成物を本質
的に無水条件下にて、例えば約60℃乃至80℃でメタノー
ルまたはエタノールと共に共沸蒸留する。またそして好
ましくは、殊にＸが−CH＝CH−である場合、重炭酸ナト
リウム（NaHCO3）の添加によつて中和した生成物を有機
溶媒、例えば酢酸エチルに溶解し、最初に低温、例えば
約＋10℃で、次に適度な温度、例えば約20℃乃至30℃に
加温しながら、水性（例えば30％）過酸化水素または水
性過ホウ素酸ナトリウム（NaBO3・4H2O）で処理し、式
Ｉの対応する化合物が得られる。
また、工程（ｂ）による環式ボロネートエステルを有
機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、次にパーオキシ化
合物の水溶液、例えば30％過酸化水素水溶液または過ホ
ウ素酸ナトリウム水溶液で直接処理し、式Ｉの対応する
化合物が得られる。
還元条件が本発明を実行する際に起こるために、Ｒと
して用いた基における置換基または官能基は不活性であ
ること、即ち、かかる条件下で反応性または変化しやす
い置換基または官能基を、例えばかかる官能基をマスキ
ングまたは保護するか、或いは該官能基を後の段階で導
入する公知の方法によつて含ませぬことは理解できよ
う。
式Ｉの化合物、対応するδ−ラクトン、遊離酸及び
塩、R1が１つの意味を有する式Ｉの化合物のR1が異なる
意味を有する対応する化合物及び／または対応するδ−
ラクトン、遊離酸または塩への転化方法は公知である。
式Ｉの化合物を、必要に応じて、普通の方法によつて
対応する遊離酸または塩型に、即ち、R1を水素またはカ
チオン、例えばアルカリ金属カチオンまたはアンモニウ
ム、好ましくはナトリウムまたはカリウム、特にナトリ
ウムで置換する場合、他のエステル型に、或いは対応す
るδ−ラクトン、即ち、分子内エステルに転化すること
ができる。
上記の如く、本発明の方法に従つて得られる式Ｉの化
合物は薬剤である。しかしながら、更に具体例におい
て、本発明の方法をまた例えば式II u 式中、ｕはトリフエニルメチル（トリチル）であり、そ
してRuはアリルまたは反応条件下で不活性なエステルを
生成する基、好ましくはアリルまたはＣ１〜３アルキ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルもしくはベン
ジル、特にｔ−ブチルであり、そしてZ1及びZ2は上に定
義したとおりである、 のラセミ体または光学的に純粋な化合物を立体選択的に
還元することにより、例えば式I u 式中、ｕ及びRuは上に定義したとおりである、 のキラル中間体の製造に適用することができる。
かかるキラル中間体は例えばヨーロツパ特許第244364
号に記載されている。該中間体は薬剤を製造する際に用
い得ることが指示されている。
6.出発物質 本発明の方法において出発物質として用いる式IIIの
（第一または第二Ｃ１〜４アルコキシまたはアリルオキ
シ）−ジ−（第一Ｃ２〜４アルキル）ボランは公知であ
る［コスター（Kostre）等、Ann．（1975）、352;Chen
等、Tetrahedron Letters 28、155（1987）；及びChe
n等、ケミストリイ−レターズ（Chemistry Letters）
（1987）、1923〜1926］。しかしながら、これらのもの
は対応するトリ−（第一または第二Ｃ２〜４アルキル）
ボランから、第一または第二Ｃ１〜４アルカノールまた
はアリルアルコールとの反応によつてその場で製造する
ことができ、後者中の前者の濃度は好ましくは約0.2M乃
至1.2M、特に約0.5Mである。
式IIの化合物は公知であるか、或いは例えば米国特許
第4739073号（例えばZ2＝酸素）またはヨーロツパ特許
第216875号（例えばZ1＝酸素）に記載された如くして、
式IIの公知の化合物と同様にして製造することができ
る。
かくして、Z2が酸素である式IIの化合物は式Ｖ Ｒ−Ｘ−CHO （Ｖ） 式中、Ｒ及びＸは上に定義したとおりである、 の化合物と式VI CH3−CO−CH2−COOR1 （VI） 式中、R1は上に定義したとおりである、 の化合物のジアニオンとの反応によつて標準的に製造さ
れる。
7.更にこれまでの中間体に関する具体例 また式Ｖ及びVIの化合物は公知である。しかしなが
ら、更に具体例においては、また本発明は式VII （Ｅ）−OHC−CH＝CH−Ｎ（R12）R13 （VII） 式中、R12はＣ１〜３アルキル、フエニルまたは１〜３
個の置換基で置換されたフエニルであり、該置換基の各
々は独立に、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはニトロであり、２個の
ニトロ基が最大であり；そして R13は独立にR12に対して上に示した意味を有する、 の化合物の亜群から出発して、式Ｖの化合物の亜群、即
ち、式V a 式中、R5は水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリ
フルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシまたは
ベンジルオキシであり； R6は水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ト
リフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシまた
はベンジルオキシであり；条件として、R5及びR6の多く
とも１つはトリフルオロメチルであり、R5及びR6の多く
とも１つがフエノキシであり、そしてR5及びR6の多くと
も１つがベンジルオキシであり； R7及びR8の１つはR8、R10及びR11で置換されたフエニル
であり、そして他は不斉炭素原子を含まぬ第一または第
二Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフ
エニル−（CH2）ｍ−であり、ここで、R9は水素、Ｃ
１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキ
シ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキ
シまたはベンジルオキシであり;R10は水素、Ｃ１〜３ア
ルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、トリフルオロメチル、フ
ルオロ、クロロ、フエノキシまたはベンジルオキシであ
り;R11は水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキ
シ、フルオロまたはクロロであり、そして ｍは１、２または３であり； 条件として、R9及びR10の多くとも１つがトリフルオロ
メチルであり、R9及びR10の多くとも１つがフエノキシ
であり、そしてR9及びR10の多くとも１つがベンジルオ
キシである、 の化合物の新規な製造方法並びに式VIIの化合物自体の
新規な製造方法からなる。
式VIIの化合物の製造方法を以下に「方法Ａ」として
示し、そして式V aの化合物の製造方法を以下に「方法
Ｂ」として示す。
式V a、VII及びXVII（後記の7.2.参照）の化合物は、
なかでも、米国特許第4739073号により公知であり、こ
れにはR12がＣ１〜３アルキルである式VIIの化合物及び
式V aの化合物の合成に対するその用途、式XVIIの化合
物、並びにHMG−CoA還元酵素阻害剤として用途を示すメ
バロノラクトンのインドール同族体及びその誘導体の合
成に対する式V aの化合物の用途が開示されている。こ
れらの化合物はコレステロール合成を阻害するために、
該化合物は血中コレステロールレベルを降下し、従つ
て、過コレステリン血症、高リポタンパク質血症及びア
テローム性動脈硬化症の処置における用途を示唆してい
る。
また式VIIの化合物及びその合成は英国特許第945536
号及びチエコスロバキア国特許第90045号に開示されて
いる。しかしながら、これに開示された方法は、例えば
シユウ酸誘導体よりもむしろ、ホスゲンまたは三塩化リ
ン、五塩化リンもしくはオキシ塩化リンの使用に関し
て、方法Ａとは異なる。
7.1.方法Ａ（式VIIの化合物の製造） 式VIIの化合物の製造方法（方法Ａ）は、 （ｉ） 式（VII） OHC−Ｎ（R12）R13 （VIII） 式中、R12及びR13は上に定義したとおりである、 の化合物を随時不活性な無水有機媒質中で式IX X a−CO−CO−X a （IX） 式中、X aは１価の離脱性基である、 の化合物と反応させて対応する式Ｘ X a−CH＝N+（R12）R13 X a- （Ｘ） 式中、X a、R12及びR13は上に定義したとおりである、 の化合物を生成させ、 （ii） 式Ｘの化合物を随時不活性な無水有機媒質中で
式（XI） R14O−CH＝CH2 （XI） 式中、R14はこれが結合している酸素原子を不活性化し
ない１価の基である、 の化合物と反応させて対応する式XII （Ｅ）−R14O−CH＝CH−CH＝N+（R12）R13 X a- （XII） 式中、R12、R13、R14及びX aは上に定義したとおりであ
る、 の化合物を生成させ、そして （iii） 遊離塩基または酸付加塩型における式VIIに対
応する化合物を得るために、式XIIの化合物を加水分解
し、そして酸付加塩型の場合、酸付加塩を塩基で中和す
る、 ことからなる。
方法Ａにおいて、工程（iii）を省略し、式XIIの化合
物を例えば方法Ｂにおいて直接用いることができる。
工程（ｉ）及び（ii）を同時に行うことができるか、
または工程（ｉ）に続いて工程（ii）を行うことができ
る；工程（ii）に続いて工程（iii）を行い、そして工
程（iii）に続いて、用いる場合、工程（iv）（後記参
照）を行う。
R12はR12a、但し、R12aはＣ１〜３アルキルである；
またはR12bであり、R12bはＣ１〜３アルキルを除いて、
R12に対して上に示した意味を有する（即ち、フエニル
または１〜３個の置換基で置換されたフエニルであり、
該置換基の各々は独立に、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３
アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはニトロで
あり、２個のニトロ基が最大である）。
R12aは好ましくはＣ１〜２アルキル、最も好ましくは
メチルである。
R12bは好ましくはR12b′、但し、R12b′はフエニルま
たは各々独立にＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ
またはクロロである１または２個の置換基で置換された
フエニルである、より好ましくはR12b″はフエニルまた
は１個もしくは２個のメチル基で置換されたフエニルで
ある、そして最も好ましくはフエニルである。
R13は好ましくはＣ１〜２アルキル、最も好ましくは
メチルである。
R14は好ましくはＣ１〜６アルキル、好ましくは第一
または第二Ｃ２〜４アルキル、より好ましくはｎ−Ｃ
２〜４アルキル、最も好ましくはエチルまたはｎ−ブチ
ルである。
各X aは好ましくはクロロまたはブロモ、特にクロロ
である。各X a-は好ましくはクロライドまたはブロマイ
ド、特にクロライドである。工程（iii）の加水分解ま
たは中和に用いる塩基は好ましくは無機塩基、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムであり、最も好ましくは炭酸ナトリウム
または炭酸カリウムである。
方法Ａに対する好ましい条件は次のとおりである： 工程（ｉ）［工程（ii）の前に行う場合］： 温度:20℃乃至＋50℃ 時間:1.5〜５時間 反応媒質：液体のハロゲン化した低級アルカン、例え
ば1,2−ジクロロエタン及び塩化メチレン；またはアセ
トニトリル；塩化メチル及びアセトニトリルが最も好ま
しい 反応体のモル比:VII1モル当りIX1〜1.5モル 工程（ii）［工程（ｉ）に続いて行う場合］： 温度:10℃乃至60℃、10℃乃至40℃が最も好ましい 時間:0.5〜３時間 反応媒質：工程（ｉ）と同様 反応体のモル比：工程（ｉ）に用いたVIII1モル当りX
I1〜1.5モル 工程（ｉ）及び（ii）［同時に行う場合］： 温度：−15℃乃至＋35℃ 時間:2〜６時間 反応媒質：工程（ii）の前に行う場合、工程（ｉ）に
同じ 反応体のモル比:VIIIの１モル当りIX1〜1.5モル及びX
I1〜1.5モル 工程（iii）： 温度:0℃乃至65℃ 時間:0.5〜３時間 反応媒質：水または水と工程（ii）に用いた反応媒質
との混合物 反応のモル比：工程（ｉ）に用いたIX1モル当り塩基
２〜４当量 工程（iii）の加水分解を塩基によつて行うことが好
ましい。
工程（ｉ）及び（ii）に体する反応媒質は、また及び
好ましくは、ニート（neat）な試薬、即ち、いずれの溶
媒も含まぬ試薬、即ち、工程（ｉ）に対しては式VII及
びIXの化合物、そして工程（ii）に対しては式Ｘ及びXI
の化合物からなる。このことは例えば生態学的観点から
極めて有利であり、その理由は、廃水中のアセトニトリ
ルの如き溶媒の存在または例えば塩化メチレンの蒸気の
大気中への発散がこれによつて避けられるためである。
それぞれ式VIII及びIXまたはＸ及びXIの化合物を溶媒な
しに反応させることができ、その理由は、これらの化合
物は一緒にした場合、固体ブロツクをつくらず、驚くべ
きことに、懸濁液を生ずるためである。
方法ＡをR12及びR13の意味に応じて、２つのサブプロ
セス（subproces）に分けることができる。
（１） R12及びR13は独立に、Ｃ１〜３アルキルである
（サブプロセスAa）及び （２） R12及びR12の少なくとも１つがＣ１〜３アルキ
ル以外のものである（サブプロセスAb）。
サブプロセスAaの工程（iii）の生成物は、式VIIの得
られた化合物に応じて、式XIIIの化合物の認められるほ
どの量をしばしば含んでおり、式VIIの化合物対式XIII
の化合物のモル比は典型的に約2:1である。勿論、普通
の分離法によつて式XIIIの化合物から式VIIの化合物を
分離することができるが、工程（iii）の生成物、即
ち、式VIIの粗製の化合物（式VIIの化合物と対応する式
XIIIの化合物との混合物）を工程（iv）に付すことが好
ましい、即ち、 （iv） 式VII a （Ｅ）−OHC−CH＝CH−Ｎ（R12a）R13 （VII a） 式中、R12a及びR13は上に定義したとおりである、 の化合物を含む粗製の混合物を対応する式XIV Ｈ−Ｎ（R12a）R13 （XIV） 式中、R12a及びR13は上に定義したとおりである、 の化合物で処理し、これに存在する式XIIIの化合物を式
VII aの追加の化合物に転化する。
サブプロセスAaにおける好ましい反応体は次のもので
ある： （ａ） 但し、R12aがＣ１〜２アルキルであり、R13が
Ｃ１〜２アルキルであり、R14が第一または第二Ｃ
２〜４アルキルであり、各X aがクロロであり、そして
各X a-がクロライドである； （ｂ） （ａ）と同様、但し、R14はｎ−Ｃ２〜４アル
キルである； （ｃ） （ｂ）と同様、但し、R12aはメチルであり、R
13はメチルであり、そしてR14はエチルである； （ｄ）〜（ｆ） （ａ）〜（ｃ）と同様、但し、工程
（iii）に用いた塩基は炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムである；そして （ｇ）〜（ｉ） （ｄ）〜（ｆ）と同様、但し、工程
（iii）に用いた塩基は炭酸カリウムである。
サブプロセスAaに対する好ましい反応条件は、殊に、
反応体が亜群（ａ）、（ｄ）及び（ｇ）である場合、更
に反応体が亜群（ｂ）、（ｅ）及び（ｈ）である場合、
そして特に、反応体が亜群（ｃ）、（ｆ）及び（ｉ）で
ある場合、次のとおりである： 工程（ｉ）： 温度:0℃乃至20℃、０℃乃至15℃が好ましく、そして
５℃乃至15℃がより好ましい 時間:1.5〜４時間 反応媒質：液体のハロゲン化した低級アルカンまたは
アセトニトリル、または混ぜ物のない試薬；塩化メチレ
ンまたは混ぜ物のない試薬が最も好ましい 反応体のモル比:VIIIの１モル当りIX1〜1.2モル、VII
I1モル当りIX1.1〜1.2モルがより好ましい； 工程（ii）： 工程:25℃乃至40℃ 時間:0.7〜2.5時間 反応媒質：工程（ｉ）と同様 反応体のモル比：工程（ｉ）に用いたVIII1モル当りX
I1〜1.2モル、VII1モル当りIX1.1〜1.2モルが最も好ま
しい； 工程（iii）： 温度:20℃乃至65℃、20℃乃至30℃がより好ましい 時間:0.75〜２時間 反応媒質：水性 反応体のモル比：工程（ｉ）に用いたIX1モル当り塩
基２〜４当量； 工程（iv）： 温度:0℃乃至20℃、10℃乃至20℃がより好ましい 時間:0.3〜１時間 反応媒質:C１〜４アルカノール、メタノールが最も好
ましい 反応体のモル比：工程（ｉ）に用いたVIII1モル当XIV
0.15〜１モル。
サブプロセスAaにおいて、好ましい工程（ii）を工程
（ｉ）の後に行う。
好ましくは、サブプロセスAaは次の工程からなる： （ｉ） N,N−ジメチルホルムアミド（R12及びR13がメ
チルである式VIIIの化合物）をニートで、または塩化メ
チレン中にて０℃乃至15℃の温度で塩化オキザリル（X
aがクロロである式IXの化合物と反応させて式X a Cl−CH＝X+（CH3）２ Cl- （X a） の化合物を生成させ、 （ii） 式X aの化合物をニートでまたは塩化メチレン
中にて25℃乃至40℃の温度でエチルビニルエーテル（R
14がエチルである式XIの化合物）と反応させて式XII a （Ｅ）−C2H5O−CH＝CH−CH＝N+（CH3）２ Cl- （XII a） の化合物を生成させ、 （iii） 式XII aの化合物を20℃乃至30℃の温度で、水
性媒質中にて炭酸カリウムで加水分解して式VIII aa （Ｅ）−OHC−CH＝CH−Ｎ（CH3）２ （VII aa） 及び式VIII a （Ｅ）−OHC−CH＝CH−OC2H5 （XIII a） の化合物の混合物を生成させ、 （iv） 式VII aa及びXIII aの化合物の混合物を10℃乃
至20℃の温度で、メタノール中にてジメチルアミン（R
12a及びR13がメチルである式XIVの化合物）で処理して
式XIII aの化合物を式VII aaの追加の化合物に転化す
る。
更に好ましくは、サブプロセスAaにおいて、 （１） 工程（ｉ）における塩化オキザリル対N,N−ジ
メチルホルムアミドのモル比は1:1〜1.2:1であり、そし
て工程（ｉ）を温度が５℃乃至15℃に保持されるような
速度で、1.5〜４時間にわたつて塩化オキザリルをニー
トでN,N−ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレン中
の溶液に加えることによつて行う； （２） 工程（ii）において、工程（ｉ）に用いるエチ
ルビニルエーテル対N,N−ジメチルホルムアミドのモル
比は1:1〜1.2:1であり、そして工程（ii）を温度が30℃
を越えないような速度で0.4〜1.5時間にわたつて、エチ
ルビニルエーテルを反応混合物に加え、添加終了後、反
応混合物を35℃乃至40℃で0.3〜１時間還流させ、そし
て指示があれば、45℃を越えない温度で可能な限り塩化
メチレンを回収することによつて行う。
（３） 工程（iii）において、工程（ｉ）に用いた炭
酸カリウム対塩化オキザリルのモル比は1:1〜2:1であ
り、そして工程（iii）を、20℃乃至30℃に撹拌された
工程（ii）の生成物に水を加え、温度を45℃乃至60℃に
上昇させ、この温度を水の添加の残り時間中及び更に0.
3〜１時間保持し、この反応混合物を15℃乃至25℃に冷
却し、この温度で0.3〜1.25時間にわたつて炭酸カリウ
ムの水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出し、45
℃を越えない温度で可能な限り塩化メチレンを留去する
ことによつて行う； （４） 工程（iv）において、工程（ｉ）で用いたジメ
チルアミン対N,N−ジメチルホルムアミドのモル比は0.1
5:1〜0.4:1であり、そして工程（iv）を、10℃乃至20℃
で撹拌されたメタノール中の工程（iii）の生成物の溶
液に、温度が20℃を越えないような速度で無水ジメチル
アミンに加え、そして120℃を越えない温度で溶媒及び
過剰量のジメチルアミンを留去することによつて行われ
る。
サブプロセスAbに好ましい反応体は次のものである： （ａ） R12bがR12b′であり、R13がＣ１〜２アルキル
であり、R14が第一または第二Ｃ２〜４アルキルであ
り、各X aがクロロであり、そして各X a-がクロライド
であり； （ｂ） （ａ）と同様、但し、R12bはR12b″であり、そ
してR14はｎ−Ｃ２〜４アルキルである； （ｃ） （ｂ）と同様、但し、R12bはフエニルであり、
R13はメチルであり、そしてR14はエチルまたはｎ−ブチ
ル、特にｎ−ブチルである； （ｄ）〜（ｆ） （ａ）〜（ｃ）と同様、但し、工程
（iii）に用いた塩基は炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムである、そして （ｇ）〜（ｉ） （ｄ）〜（ｆ）と同様、但し、工程
（iii）に用いた塩基は炭酸ナトリウムである。
サブプロセスAbに対する好ましい反応条件は、殊に、
反応体が亜群（ａ）、（ｄ）及び（ｇ）の場合、更に反
応体が亜群（ｂ）、（ｅ）及び（ｈ）の場合、そして特
に反応体が亜群（ｃ）、（ｆ）及び（ｉ）の場合、次の
とおりである： 工程（ｉ）［工程（ii）の前に行う場合］： 温度：−20℃乃至＋45℃ 時間:1.5〜５時間 反応媒質：液体のハロゲン化した低級アルカンまたは
アセトニトリル、塩化メチレン及びアセトニトリルがよ
り好ましく、そしてアセトニトリルが最も好ましいか；
または最も好ましくは、ニートの試薬； 反応対のモル比:VIII1モル当りIX1〜1.2モル、VIII1
モル当りIX1.1〜1.2モルがより好ましい； 工程（ii）［工程（ｉ）に続いて行う場合］： 温度:10℃乃至40℃ 時間:0.5〜３時間 反応媒質：工程（ｉ）と同様 反応体のモル比：工程（ｉ）に用いたVIII1モル当りX
I1〜1.3モル、VIII1モル当りXI1.1〜1.25モルがより好
ましい； 工程（ｉ）及び（ii）［同時に行う場合］： 温度：−15℃乃至＋35℃ 時間:2〜６時間 反応媒質：工程（ii）の前に行う場合、工程（ｉ）と
同様 反応体のモル比:VIII1モル当りIX1〜1.5モル及びXI1
〜1.5モル 工程（iii）： 温度:0℃乃至35℃、０℃乃至30℃がより好ましい 時間:0.5〜1.5時間 反応媒質：水及び工程（ii）の反応媒質の混合物 反応体のモル比：工程（ｉ）に用いるIX1モル当り塩
基２〜４当量。
サブプロセスAbに３つの好ましい方法、即ち、Ab1、A
b2及びAb3がある。方法Ab1において、R14はエチルであ
り、工程（ｉ）及び（ii）に体する反応媒質は塩化メチ
レンまたは、好ましくはニートな試薬であり、そして方
法Ab2及びAb3においては、R14はｎ−ブチルであり、そ
して工程（ｉ）及び（ii）に対する反応媒質はアセトニ
トリルまたは、好ましくはニートの試薬である。方法Ab
1及びAb2において、工程（ii）を工程（ｉ）の後に行
い、方法Ab3においては、工程（ｉ）及び（ii）を同時
に行う；各方法において、工程（iii）は工程（ｉ）及
び（ii）の後に続いて行う。
サブプロセスAbの方法Ab1は好ましくは次の工程から
なる： （ｉ） Ｎ−メチルホルムアニリド（R12がフエニルで
あり、そしてR13がメチルである式VIIIの化合物）を15
℃乃至45℃の温度でニートまたは塩化メチレン中の塩化
オキザリル（X aがクロロである式IXの化合物）と反応
させて式X b Cl−CH＝N+（C6H5）CH3 Cl- （X b） の化合物を生成させ、 （ii） 式X bの化合物を15℃乃至40℃の温度でニート
または塩化メチレン中のエチルビニルエーテル（R14が
エチルである式XIの化合物）と反応させて式XII b1 （Ｅ）−C2H5O−CH＝CH−CH＝N+（C6H5）CH3 Cl- （XII b1） の化合物を生成させ、 （iii） 式XII b1の化合物を20℃乃至30℃の温度で塩
化メチレン及び水の混合物中にて炭酸ナトリウムで加水
分解して式VII a （Ｅ）−OHC−CH＝CH−Ｎ（C6H5）CH3 （VII b） の化合物が得られる。
より好ましくは、サブプロセスAbの方法Ab1におい
て、 （１） 工程（ｉ）における塩化オキザリル対Ｎ−メチ
ルホルムアニリドのモル比は1:1〜1.2:1であり、そして
工程（ｉ）を、15℃乃至20℃の温度で１〜２時間にわた
つて、塩化オキザリルをニートまたは塩化メチレン中の
溶液におけるＮ−メチルホルムアニリドに加え、添加終
了後、反応混合物の温度を0.75〜1.25時間にわたつて40
℃乃至45℃に徐々に上昇させ、次に混合物を0.75〜1.25
時間還流させることによつて行い； （２） 工程（ii）において、工程（ｉ）で用いたエチ
ルビニルエーテル対Ｎ−メチルホルムアニリドのモル比
は1:1〜1.3:1であり、工程（ii）を、工程（ｉ）の生成
物を15℃乃至20℃に冷却し、温度が30℃を越えないよう
な速度でエチルビニルエーテルを0.5〜1.5時間にわたつ
て加え、添加終了後、反応混合物を0.3〜0.7時間還流さ
せることによつて行い；そして （３） 工程（iii）において、工程（ｉ）に用いた炭
酸ナトリウム対塩化オキザリルのモル比は1:1〜1.2:1で
あり、そして工程（iii）を、工程（ii）の生成物を15
℃乃至20℃に冷却し、0.5〜１時間にわたり炭酸ナトリ
ウム水溶液を、反応混合物の温度が20℃乃至30℃である
ような速度で加え、添加終了後、混合物を20℃乃至30℃
で0.2〜0.5時間撹拌し、混合物を２相に分離させ、２相
を分離し、そして有機相から生成物を回収することによ
つて行う。サブプロセスAbの方法Ab2は好ましくは次の
工程からなる： （ｉ） ニートまたはアセトニトリル中にて−20℃乃至
＋20℃の温度でＮ−メチルホルムアニリドを塩化オキザ
リルと反応させれ式X bの化合物を生成させ、 （ii） 式X bの化合物とｎ−ブチルビニルエーテル（R
14がｎ−ブチルである式XIの化合物）とをニートまたは
アセトニトリル中にて10℃乃至40℃の温度で反応させて
式XII b2 （Ｅ）−ｎ−C4H9O−CH＝CH−CH＝N+（C6H5）CH3 Cl
- （XII b2） の化合物を生成させ、そして （iii） アセトニトリル及び水の混合物中で０℃乃至2
5℃の温度で式XII b2の化合物を炭酸ナトリウムで加水
分解して式VII bの化合物を得る。より好ましくはサブ
プロセスAbの方法Ab2において、 （１） 工程（ｉ）における塩化オキザリル対Ｎ−メチ
ルホルムアニリドのモル比は1:1〜1.2:1であり、そして
工程（ｉ）を、−18℃乃至＋８℃の温度で１〜２時間に
わたつて、塩化オキザリルをニートまたはアセトニトリ
ル中の溶液におけるＮ−メチルホルムアニリドに加え、
添加終了後、反応混合物の温度を12℃乃至20℃に0.4〜
0.75時間にわたつて徐々に上昇させ、次にこの温度で0.
2〜0.4時間撹拌することによつて行い； （２） 工程（ii）において、工程（ｉ）で用いたｎ−
ブチルビニルエーテル対Ｎ−メチルホルムアニリドのモ
ル比は1:1〜1.2:1であり、そして工程（ii）を、ｎ−ブ
チルビニルエーテルを12℃乃至20℃で撹拌された工程
（ｉ）の生成物に温度が30℃を越えない速度で0.5〜1.5
時間にわたつて加え、添加終了後、反応混合物を25℃乃
至35℃で0.3〜0.7時間撹拌することによつて行い；そし
て （３） 工程（iii）において、工程（ｉ）で用いた炭
酸ナトリウム対塩化オキザリルのモル比は1:1〜1.3:1で
あり、そして工程（iii）を、工程（ii）の生成物を０
℃乃至５℃に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液を反応混合
物の温度が５℃乃至15℃であるような速度で0.5〜1.2時
間にわたつて加え、添加終了後、トルエンを加え、混合
物を15℃乃至25℃で0.2〜0.5時間撹拌し、混合物を２相
に分離させ、２相を分離し、有機相から生成物を回収す
ることによつて行う。
サブプロセスAbの方法Ab3は（ｉ）及び（ii）からな
り、ｎ−ブチルビニルエーテルの存在下において−10℃
乃至＋30℃の温度でＮ−メチルホルムアニリドと塩化オ
キザリルとをニートまたはアセトニトリル中で反応させ
て式X bの化合物を生成させ、次に該化合物を反応混合
物中でｎ−ブチルビニルエーテルと反応させて式XII b2
の化合物を生成させ、そして （iii） 式XII b2の化合物をアセトニトリル及び水の
混合物中にて０℃乃至25℃の温度で炭酸ナトリウムで加
水分解して式VII bの化合物が得られる。
より好ましくは、サブプロセスAbの方法Ab3におい
て、 （１） 工程（ｉ）及び（ii）において、各々塩化オキ
ザリル対Ｎ−メチルホルムアニリドのモル比は1:1〜1.
2:1であり、そして工程（ｉ）及び（ii）を、ニートの
Ｎ−メチルホルムアニリド及びｎ−ブチルビニルエーテ
ルまたはアセトニトリル中の溶液を−10℃乃至＋10℃で
撹拌されたニートの塩化オキザリルまたはアセトニトリ
ル中の溶液に２〜３時間にわたつて加え、添加終了後、
反応混合物の温度を0.4〜1.5時間にわたつて徐々に20℃
乃至30℃に上昇させ、次に反応混合物をこの温度で0.5
〜1.5時間撹拌することによつて行い；そして （２） 工程（iii）において、工程（ｉ）で用いた炭
酸ナトリウム対塩化オキザリルのモル比は1:1〜1.3:1で
あり、そして工程（iii）を、工程（ii）の生成物を０
℃乃至５℃に冷却し、反応混合物の温度が０℃乃至12℃
であるような速度で炭酸ナトリウム水溶液を0.5〜1.2時
間にわたつて加え、添加終了後、トルエンを加え、混合
物を15℃乃至25℃で0.2〜0.5時間撹拌し、混合物を２相
に分離させ、２相を分離し、そして有機相から生成物を
回収することによつて行う。
サブプロセスAbの工程（iii）の生成物をサブプロセ
スAaの工程（iv）と同様に工程（iv）に付すことができ
る。
7.2.方法Ｂ（式VII cの化合物から式V aの化合物の製
造） 式V aの化合物の製造方法（方法Ｂ）は、 （ｉ） 式VII c （Ｅ）−OHC−CH＝CH−Ｎ（R12b）R13 （VII c） 式中、R12b及びR13は上に定義したとおりである、 の化合物を式XV PO（Xb）３ （XV） 式中、Xbはクロロまたはブロモである、 の化合物或いは 塩化または臭化オキザリル；ホスゲンまたは臭化カルボ
ニル； 三塩化または三臭化リン；五塩化または五臭化リン；及
び塩化または臭化アルキル−またはアリールスルホニ
ル、例えば塩化もしくは臭化ｐ−トルエンスルホニルま
たは塩化もしくは臭化メタンスルホニルから選んだ化合
物と反応させて式XVI （Ｅ）−Xb−CH＝CH−CH＝NH（R12b）R13 （XVI） の対応する化合物及び対応するアニオン、例えば−PO2
（Xb）２、但し、Xb、R12b及びR13は上に定義したとお
りである、を生成させ、 （ii） 式XVIの化合物を式XVII 式中、R5、R6、R7及びR8は上に定義したとおりである、 の化合物と反応させて式XVIII の対応する化合物及び対応するアニオン、例えば−PO2
（Xb）２、但し、R5、R6、R7、R8、R12b、R13及びXbは
上に定義したとおりである、 を生成させ、そして （iii） 式XVIIIの化合物を加水分解して対応する式V
aの化合物を得ることからなる。
方法Ａに対して述べた如く、工程（ｉ）において、方
法Ａに従つて得られた式XIIの化合物を式VII cの化合物
の代りに直接用いることがでかる。
R12b及びR13に対する好ましい意味は上に述べた、そ
してR5、R6、R7及びR8に対する好ましい意味は米国特許
第4739073号においてそれぞれR0、Ｒ、R2及びR3に対し
て述べられたものである。Xbは好ましくはクロロであ
る。
式VII cの化合物を好ましくは式XVの化合物と反応さ
せる。
工程（ｉ）及び（ii）を好ましくは不活性の無水有機
媒質中で行う。
好ましい反応体（及び目的生成物）は次のものであ
る： （ａ）〜（ｄ） 反応体、但し、R12bはR12b′であり、
R13はＣ１〜２アルキルであり、各Xbはクロロであり、
そしてR5〜R8は米国特許第4739073号の群（ｉ）、（i
i）、（xxi）及び（xxii）の対応する可変の意味を有
し； （ｅ）〜（ｈ） （ａ）〜（ｄ）の反応体、但し、R12b
はR12b″であり、そしてR5〜R8は米国特許第4739073号
の群（ｖ）、（vi）、（xxv）及び（xxvi）の対応する
可変の意味を有し； （ｉ）及び（ｊ） （ｅ）及び（ｆ）の反応体、但し、
R7はＣ１〜３アルキルであり、R8はフエニル、メチルフ
エニル、フルオロフエニル、ジメチルフエニルまたはメ
チル−フルオロフエニルであり、R5は水素、Ｃ１〜３ア
ルキルまたは４−もしくは６−ベンジルオキシであり、
そしてR6は水素またはメチルであり； （ｋ）及び（ｌ） （ｇ）及び（ｈ）の反応体、但し、
R7はフエニル、メチルフエニル、フルオロフエニル、ジ
メチルフエニルまたはメチル−フルオロフエニルであ
り、R8はＣ１〜３アルキルであり、R5は水素、Ｃ１〜３
アルキルまたは４−もしくは６−ベンジルオキシであ
り、そしてR6は水素またはメチルであり； （ｍ）〜（ｐ） （ｉ）〜（ｌ）の反応体、但し、R5は
水素であり、そしてR6は水素であり； （ｑ）〜（ｔ） （ｍ）〜（ｐ）の反応体、但し、R12b
はフエニルであり、そしてR13メチルであり； （ｕ）（ｑ）の反応体、但し、R7は１−メチルエチルで
あり、そしてR8は４−フルオロフエニルであり；そして （ｖ） （ｓ）の反応体、但し、R7は４−フルオロフエ
ニルであり、そしてR8は１−メチルエチルである。
最も好ましくは、R5及びR6は水素であり、R7は１−メ
チルエチルであり、そしてR8はｐ−フルオロフエニルで
ある。
工程（ｉ）に用いて式VII cの化合物は遊離塩基型で
あるか、或いは、好ましくは、酸付加塩型、例えば炭酸
塩酸付加塩型であることができる。
工程（iii）に対する好ましい塩基は無機水酸化物、
例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、特に水酸
化カリウムである。しかしながら、下記の如く、工程
（iii）に塩基を用いぬことが最も好ましい。
方法Ｂに対する好ましい反応条件は次のとおりであ
る： 工程（ｉ） 温度：−10℃乃至＋25℃、−10℃乃至＋10℃がより好
ましい 時間:0.1〜1.2時間、0.5〜１時間がより好ましい 反応媒質：低級アルキルニトリル、アセトニトリルが
最も好ましい 反応対のモル比:VII c1モル当りXV1〜1.5モル、VII c
1モル当りXV1.1〜1.3モルがより好ましい 工程（ii） 温度:60℃乃至100℃、65℃乃至85℃がより好ましい 時間:2〜30時間、３〜24時間がより好ましい 反応媒質：工程（ｉ）と同様 反応対のモル比:XVII1モル当りXVII1〜５モル、XVII1
モル当りXVII1〜３モルがより好ましい（各場合に仮定
した工程（ｉ）における100％収率） 工程（iii） 温度：塩基を用いる場合、10℃乃至40℃、そして塩基
を用いぬ場合、35℃乃至60℃ 時間：塩基を用いる場合、0.1〜１時間、塩基を用い
ぬ場合、２〜４時間 溶媒：水及び工程（ii）の反応媒質 反応体のモル比：塩基を用いる場合、工程（ｉ）に用
いたXV1モル当り塩基好ましくは水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウム４〜８当量。
方法Ｂに対する更に好ましい反応条件は、殊に、反応
体及び目的生成物が亜群（ａ）〜（ｖ）、特に亜群
（ｉ）、（ｊ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｒ）及び
（ｕ）である場合、次のとおりである： 工程（ｉ）： 温度：−10℃乃至＋10℃ 時間:0.75〜１時間 反応媒質：アセトニトリル 反応体のモル比:VII c1モル当りXV1.1〜1.3モル 工程（ii）： 温度:65℃乃至85℃、80℃乃至83℃がより好ましい 時間:3〜16時間、３〜10時間がより好ましい 反応媒質：アセトニトリル 反応体のモル比:XVII1モル当りXVI2〜３モル、XVII1
モル当りXVI2.1〜2.5モルがより好ましい（各場合に仮
定した工程（ｉ）における100％収率） 工程（iii）： 温度:20℃乃至55℃；塩基を用いる場合、25℃乃至35
℃が好ましく、そして塩基を用いぬ場合、35℃乃至55℃
が好ましい 時間：塩基を用いる場合、0.3〜0.7時間、そして塩基
を用いぬ場合、２〜３時間 反応媒質：水及び工程（ii）の反応媒質 反応体のモル比：塩基を用いる場合、工程（ｉ）に用
いたXV1モル当り塩基、好ましくは水酸化ナトリウム４
〜６当量。
工程（iii）において塩基を用いぬことが最も好まし
い。
8.全ての方法に適用し得る一般的な条件 本明細書に列挙したモル量（比）のほとんどは単なる
例示であり、当該分野に精通せる者にとつては明らかな
如く、変えることができる。
方法Ａ（サブプロセスAa及びAb並びにその変法を含
む）の工程（ｉ）及び（ii）、方法Ｂの工程（ｉ）及び
（ii）並びに、好ましくはサブプロセスAaを好ましくは
無水条件及び不活性雰囲気下で、好ましくは乾燥ヘリウ
ム、アルゴンまたは窒素或いはその混合物、通常乾燥窒
素下で行う。方法Ａ（サブプロセスAa及びAb並びにその
変法を含む）の工程（iii）をしばしば、但し、必要で
はないが、不活性雰囲気下で行う。
同様に、上記の温度範囲のほとんどが単なる例であ
る。全ての温度は、特記せぬ限り、内部温度である。
「反応媒質」なる用語には液体の混合物が含まれ、そし
て反応媒質が所望の反応温度で液体であることを意味す
る。従つて、特定の工程に示した液体の全てが全体の列
挙した反応温度に利用し得ぬことを理解すべきである。
また反応媒質は用いた反応条件下で、使用した反応体、
生成した中間体及び目的生成物に対して少なくとも実質
的に不活性でなければならないことを理解すべきであ
る。反応温度は、還流冷却器または密閉系（反応ボン
ベ）を用いる場合、反応体または反応媒質の沸点を越え
得ることを理解すべきである。
また上記の反応時間は単なる例であつて、そして変え
ることができる。
また普通の処理方法を用い得ることも理解できよう。
本明細書に用いた如き「溶媒」なる用語には溶媒の混合
物が含まれ、そして反応溶媒が所望の反応温度で液体で
あることを意味する。特記せぬ限り、全ての溶媒混合物
は容量による。「不活性雰囲気」なる用語は、反応体、
中間体または目的生成物のいずれとも反応せぬか、或い
は反応を妨害せぬ雰囲気を意味する。
必要に応じて、各方法の生成物を普通の方法、例えば
再結晶化、クロマトグラフイーまたは分留によつて精製
することができる。
全ての温度は℃であり、室温は、特記せぬ限り、20℃
乃至30℃、通常20℃乃至25℃である；蒸発を最少限の加
熱を用いて真空下で行い、有機相の乾燥を無水硫酸マグ
ネシウム上で行い、そして特記せぬ限り、全てのカラム
クロマトグラフイーに対してシリカゲルを用いた。
本発明によつて開示した種々な方法は公知の同様な方
法よりも改善されることが明白である；例えば普通の方
法で得られるよりもより容易に、または例えば化学的も
しくは光学的純度のよい高い状態で所望の目的生成物、
即ち、７−置換された−ヘプト−６−ヘプト−６−エン
酸及び−ヘプタン酸並びにその誘導体を得るために本方
法を用いることができる。
上記の種々な方法を普通の方法と一緒に個々に、或い
は必要に応じてまたは指示した場合には、組み合わせて
使用し、所望の目的生成物を得ることができる。
9.特定の具体例 上記の種々な方法の基本となる一般的な発明の概念の
特定の実例は、上記の種々な方法の全て、即ち、方法
Ａ、Ｂ及び式IIの化合物の立体選択的還元を用いる多工
程法において、ラセミまたは光学的に純粋な型；遊離
酸、塩、エステルまたはδ−ラクトン、即ち、分子内エ
ステル型における式I a のエリスロ−（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−［３′
−（４″−フルオロフエニル）−１′−（１″−メチル
エチル）インドル−２′−イル］−ヘプト−６−エン酸
に関し、そして次の工程からなる： −方法Ａに従い： ａ）式VIII A OHC−Ｎ（R12b）R13 （VIII a） 式中、R12b及びR13は上に定義したとおりである、 の化合物を随時不活性な無水有機媒質中で式IXの化合物
と反応させて対応する式X c Xa−CH＝N+（R12b）R13 Xa - （Xc） 式中、Xa、R12b及びR13は上に定義したとおりである、 の化合物を生成させ； ｂ）式X cの化合物を、随時不活性な無水有機媒質中で
式XIの化合物と反応させて対応する式XII c （Ｅ）−R14O−CH＝CH−CH＝N+（R12b）R13 Xa - （XII c） 式中、R12b、R13、R14及びXaは上に定義したとおりであ
る、 の化合物を生成させ； ｃ）式XII cの化合物を加水分解し、遊離塩基または酸
付加塩型における対応する式VII cの化合物を生成さ
せ、そして酸付加塩型における場合、酸付加塩を塩基に
よつて中性にし； −方法Ｂに従い： ｄ）式VII cの化合物を式XVの化合物或いは 塩化または臭化オキザリル；ホウゲンまたは臭化カル
ボニル；三塩化または三臭化リン；五塩化または五臭化
リン；及び塩化または臭化アルキル−もしくはアリール
スルホニル、例えば塩化または臭化ｐ−トルエンスルホ
ニル或いは塩化または臭化メタンスルホニルから選ばれ
る化合物と反応させて対応する式XVIの化合物及び対応
するアニオン、例えば−PO2（Xb）２を生成させ； ｅ）式XVIの化合物を３−（４′−フルオロフエニル）
−１−（１′−メチルエチル）−1H−インドール（R5及
びR6が水素であり、R7が１−メチルエチルであり、そし
てR8がｐ−フルオロフエニルである式XVIIの化合物と反
応させて対応する式XVIII a の化合物及び対応するアニオン、例えば−PO
2（Xb）２、但し、R12b、R13及びXbは上に定義したとお
りである、を生成させ； ｆ）式XVIII aの化合物を加水分解して（Ｒ）−３−
［３′−（４″−フルオロフエニル）−１′−（１″−
ルメチメチルエチル）−1H−インドル−２′−イネル］
−プロプ−２−エナール（R5及びR6が水素であり、R7が
１−メチルエチルであり、そしてR8がｐ−フルオロフエ
ニルであり式V aの化合物）を生成させ； ｇ）式V aの化合物を式CH3COCH2COOR1、但し、R1は上に
定義したとおりである、のアセト酢酸エステルのジアニ
オンと反応させてラセミまたは光学的に純粋な型におけ
る対応する式II a 式中、R1は上に定義したとおりである、 の化合物を生成させ； −立体選択的還元法に従い： ｈ）第一工程［＝上記5.の工程（ａ）］において、式II
Iの化合物をアルコール及びテトラヒドロフランからな
る反応媒質中で水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）と混
合し； 第二工程［＝上記5.の工程（ｂ）］において、ラセミま
たは光学的に純粋な型における式II aの化合物を適当な
条件下にて上記の混合物で処理して式IV aの環式ボロネ
ート化合物及び／または式IV bのボロン錯体、但し、 Ｒは［３−（４′−フルオロフエニル）−１−（１′−
メチルエチル）−1H−インドル］−２−イルであり、 Ｘは−CH＝CH−であり、 R1及びR2は上に定義したとおりである、 を含む混合物を生成させ； 第三工程［＝上記5.の工程（ｃ）］において、第二工程
で得られる生成物を開裂させてラセミまたは光学的に純
粋な型における式I aの化合物を得るために、 式II aのラセミまたは光学的に純粋な化合物を立体選択
的に還元し；そして ｉ）必要に応じて、エステル型における式I aの化合物
を普通の方法によつて遊離酸型、塩型、更に、エステル
型またはδ−ラクトン、即ち、分子内エステル型に転化
する。
式I aの化合物は遊離酸、塩、エステルまたはδ−ラ
クトン、即ち、分子内塩型であることができる。好まし
くは、該化合物は遊離酸または塩、好ましくはアルカリ
塩、特にナトリウム塩型である。好ましくは該化合物は
ラセミ型である。式I aから明らかな如く、その型はエ
リスロ型である。
9.で説明した特定の具体例は本発明による開示された
方法に従つて、またある工程に対しては、該当該におい
て公知の方法に従つて行われることが理解されよう。
かくして、 −工程ａ）、ｂ）及びｃ）はサブプロセスAb、特にその
工程（ｉ）、（ii）及び（iii）に対して7.1.に述べた
如くして、例えばサブプロセスAbの方法Ab1、Aa2及び／
またはAb3に従つて行われる；かくして、工程ａ）及び
ｂ）を方法Ａに対して上に述べた方法と同様にして行う
ことができる； −工程ｄ）、ｅ）及びｆ）は方法Ｂ、特にその工程
ｉ）、ii）及びiii）に好ましくて上記7.2.に述べた如
くして行われる； −工程ｇ）は例えば米国特許第4739070号、特にコラム
８における反応式及びそのコラム47における実施例５、
工程５に従つて行れる； −工程ｈ）は上記5.に述べた如くて行うわれる。
−工程ｉ）は普通の方法において普通の方法において、
例えば米国特許第4739073号に、特にコラム９における
反応式Ｉ（反応Ｃ、Ｄ及びＥ）；コラム11における反応
式II（反応Ｌ）；コラム16における反応式（VIII）（反
応EE）に記載された如して行われ；そしてそのコラセム
49.50.52及び53における実施例６（ａ）、６（ｂ）、６
（ｃ）、８及び９において、THFをエタノールに有利に
取り替えることができる。
上記の立体選択的還元工程ｈ）の第二部分において、
好ましくは、R1がイソプロピルまたは、特に、ｔ−ブチ
ルである式II aの化合物を用い、これによつて、基R1が
例えばメチルであるものよりも、式Ｉのより比較的純粋
な化合物の単離が促進される。更に、驚くべきことに、
これによつて得られる式Ｉの化合物は完全に無色であ
り、一方、従来の合成法で得られるものは常に淡黄色で
ある。
すでに述べた如く、上記の工程ｈ）による立体選択的
還元を式II aのラセミまたは光学的に純粋な化合物を用
いて行うことができる。式II aの光学的に純粋な化合物
は、例えば工程ｇ）で得られる式II aのラセミ化合物の
クロマトグラフ的分割または、好ましくは、不斉合成に
よつて得られる。また、分割を次の工程で、またはラセ
ミ性の目的生成物において行うことができる。
また本発明の特定の具体例に対する出発物質は公知で
あるか、或いは公知の方法に従つて製造することができ
る。３−（４′−フルオロフエニル）−１−（１′−メ
チルエチル）−1H−インドール［式XVIIの化合物、上記
の工程ｅ）参照］は、フルオロベンゼンから出発して、
コラム44及び45において実施例５、工程１〜３として米
国特許第4739073号に開示されている。
勿論、また本発明は、特に上に述べてない普通の方法
との組み合わせにおいて式I aの化合物の製造に適用す
る場合の上記方法Ａ、Ｂ及び立体選択的還元法に個々に
関する。
10.実施例 以下の実施例は本発明を説明するものである。全ての
温度は０℃である。光学的純度を％として示し、かくし
て、「純度99.9％エリスロ異性体」は得られる化合物中
に多くとも0.9％スレオ型が存在することを意味する。
10.1.式Ｉの化合物を得るための式IIの化合物の立体選
択的還元に対する実施例 実施例1:（±）−エリスロ−（Ｅ）−７−［３′−
（４″−フルオロフエニル）−１′−（１″−メチルエ
チル）インドル−２′−イル］−3,5−ジヒドロキシヘ
プト−６−エン酸tert.−ブチルエステル ［式I:R＝３−（４′−フルオロフエニル）−１−
（１′−メチルエチル）インドル−２−イル;X＝（Ｅ）
−CH＝CH−;R1＝ｔ−ブチル；ラセミ型］ （ａ） 水素化ホウ素ナトリウム47.67g（1.26モル）を
窒素下にて約−77℃で、乾燥テトラヒドロフラン（TH
F）1.32及びメタノール356mlからなる溶媒に加えた。
得られた溶液にTHF中の50％（4.09M）ジエチルメトキシ
ボラン102mlを15分間にわたつて加え、生じた混合物を
更に10分間撹拌した。
（ｂ） THF104ml及びメタノール26ml中の純度71.88％
の（±）−（Ｅ）−７−［３′−（４″−フルオロフエ
ニル）−１′−（１″−メチルエチル）インドル−２′
−イメ］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エ
ン酸tert.−ブチルエステル300.5g（0.464モル）を約−
74℃乃至−77℃の温度で1.5時間にわたり、（ａ）が得
られた混合物に滴下し、生じた混合物を更に30分間撹拌
した。飽和重炭酸ナトリウム溶液720ml及びヘプタン1.7
5を加えて反応を止めた。次に酢酸エチル500mlを加
え、生じた混合物を15分間撹拌しながら水3.5で希釈
し、混合物の温度は約10℃であつた。上部の有機層を分
離し、合計2.4のpH値7.5の飽和塩化ナトリウム溶液で
数回洗浄し、有機層を最大外部温度約45℃にて20〜30mm
Hgで濃縮した。有機残渣にトルエン375mlを加え、溶媒
を最大外部温度約45℃にて20〜30mmHgで蒸留した。
（ｃ） 得られた濃い油（主として環式ボロネート）に
酢酸エチル3.73を加えた。次に25〜30℃の内部温度を
保持しながら、酢酸エチル溶液に30％過酸化水素溶液50
0ml（4.41モル）を加え（添加は最初に発熱的であつ
た）、薄層クロマトグラフイーによつてボロネートの存
在が示されなくなるまで、反応混合物を20乃至25℃で約
２時間撹拌した。上部有機層を合計2.22のpH値7.5の
飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。次に有機層を
分離し、内部温度25℃を保持しながら、合計2.61の10
％亜硫酸ナトリウムで３回（有機層が過酸化物を含まな
くなるまで）洗浄した。次に上部有機層を合計1.72の
pH値7.5の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、溶媒
を最大外部温度約45℃にて20〜30mmHgで蒸留した。残渣
を還流している酢酸エチル1.17に溶解し、混合物を熱
時濾過し、濾液を20℃乃至25℃で18時間撹拌した。固体
を濾過によつて捕集し、減圧下（約20〜30mmHgにて25℃
で乾燥し、酢酸エチル／ヘプタン（1:4）550mlで洗浄
し、酢酸エチル880mlに再溶解し、周囲温度で18時間撹
拌した。固体を濾過によつて捕集し、酢酸エチル／ヘプ
タン（1:2）480mlで洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、
生成物114.5gを得た（融点135〜137℃）。
母液から第二の収穫物が得られた、合計収量は149.5g
となつた。この生成物は化学的純度99.44％を有し、純
度99.6％のエリスロ異性体であつた。このものを２種の
光学的活性エナンチオマー、3R、5S及び3S、5Rに分割す
ることができ、この中で前者が好ましい。
またそして好ましくは工程ａ）において、水素化ホウ
素ナトリウムの示した量の半分を用いることができる。
また、工程（ｃ）において、30％過酸化水素溶液の代
りに、過ホウ素酸ナトリウム水溶液を用いることができ
る。
実施例2:（±）−エリスロ−（Ｅ）−７−［３′−
（４″−フルオロフエニル）−１′−（１″−メチルエ
チル）インドル−２′−イル］−3,5−ジヒドロキシヘ
プト−６−エン酸メチルエステル ［式I:R、Ｘ＝実施例１と同様;R1＝メチル；ラセミ型］ （ａ） 水素化ホウ素ナトリウムを実施例１、工程
（ａ）に述べた方法と同様にして、但し、THF中の15％
ジエチルメトキシボランを用いて処理した。
（ｂ） （±）−（Ｅ）−［７−（３′−（４″−フル
オロフエニル）−１′−（１″−メチルエチル）インド
ル−２′−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト
−６−エン酸メチルエステル118.5g（0.28モル）を実施
例１、工程（ｂ）と同様にして処理するが、但し、希釈
を3.5の水単独の代りに、水1.42及びヘプタン1.185
で行った。
（ｃ） 有機残渣（主に環式ボロネート）に酢酸エチル
2.375を加え、混合物を30％過酸化水素264ml（2.328
モル）で処理し、実施例１、工程（ｃ）に述べた如くし
て処理した。残渣をイソプロパノール130mlに溶解し
た。混合物を還流温度に加熱した。熱時、ホウ酸14gを
加え、撹拌を15分間続けた。次に混合物を濾過し、濾液
を20℃乃至25℃で18時間撹拌した。固体を濾過によつて
捕集し、イソプロパノール100mlで洗浄し、減圧下で乾
燥し、生成物110g（収率80％）を得た。生成物をメタノ
ールに再溶解し、そして再結晶させた（融点124〜126
℃）。生成物は純度99.07％のエリスロラセミ体であ
り、このものを２種の光学的エナンチオマー、3R,5S及
び3S,5Rに分割することができ、この中で前者が好まし
い。
実施例3:（±）−エリスロ−（Ｅ）−3,5−ジヒドロ−
７−［１′−（４″−フルオロフエニル）−４−（１″
−メチルエチル）−２′−フエニル−1H−イミダゾル−
５′−イル］−ヘプト−６−エン酸tert.−ブチルエス
テル ［式I:R＝１−（４′−フルオロフエニル）−４−
（１′−メチルエチル）−２−フエニル−1H−イミダゾ
ル−５−イル； Ｘ＝（Ｅ）−CH＝CH−;R1＝tert−ブチル；（3R,
5S）−エナンチオマー型］ （ａ） 水素化ホウ素ナトリウム10.27g（0.27モル）を
窒素下にて約−76℃で乾燥THF1.67及びメタノール513
mlからなる溶媒に加えた。生じた溶液に、内部温度を−
77.5℃以下に保持しながら、THF中の15％ジエチルメト
キシボラン387mlを30分間にわたつて加え、生じた混合
物を更に５分間撹拌した。
（ｂ） THF304ml及びメタノール76ml中の（5S）−
（Ｅ）−７−［１′−（４″−フルオロフエニル）−
４′−（１″−メチルエチル）−２′−フエニル−1H−
イミダゾル−５′−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキ
ソヘプト−６−エン酸tert.−ブチルエステル110g（0.2
23モル）を約−74℃乃至−77℃の温度で２時間にわた
り、（ａ）が得られた混合物に滴下し、生じた黄色溶液
を−76.5℃で６時間撹拌した。次に飽和塩化ンモニウム
425mlを加えて反応を止め、温度を約−65℃に保持し
た。酢酸エチル950ml、ヘキサン950ml及び水1.13を加
え、混合物の温度は約５℃であり、混合物を15分間撹拌
し、混合物の生じた温度は約５℃であつた。上部の有機
層を分離し、合計1.4の飽和塩化ナトリウム溶液（pH
値7.5）で続けて洗浄し、溶媒を最大外部温度約45℃に
て20〜30mmHgで蒸留した。
（ｃ） 得られた油（主として環式ボロネート）に酢酸
エチル3.25を加えた。次に内部温度が20℃乃至25℃に
保持されるようにして、30％過酸化水素340ml（３モ
ル）を徐々に加え、反応混合物を20℃乃至25℃で、薄層
クロマトグラフイーによつてボロネートの存在が示され
なくなるまで、約３時間撹拌した。上部の有機層を合計
1.6のpH値7.5の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し
た。次に上部の有機層を分離し、内部温度を25℃を保持
しながら、合計1.5の10％亜硫酸ナトリウム溶液で３
回（約10分間）（有機層が過酸化物を含まなくなるま
で）洗浄した。上部の有機層を飽和塩化ナトリウム溶液
（pH値7.5）600mlで洗浄した。溶媒を最大外部温度約45
℃にて20〜30mmHgで蒸留した。粗製の物質106gが得られ
た。粗製のジヒドロキシエステル0.68gの粗製を、溶離
剤として酢酸エチル／ヘキサン（1:2）を用いてカラム
クロマトグラフイーによつて行い、490mgが得られ、こ
のものはNMR分析により、純度98.7％でエリスロ異性体
を含むことが示された（スレオ異性体は存在しなかつ
た）； ▲［α］20 D▼＝＋6.49゜（ｃ＝0.77、CH2Cl2）。
実施例4:（3R,5S）−エリスロ−ジヒドロキシ−６−ト
リチルオキシヘキサン酸tert−ブチルエステル ［式I u:トリチル;Ru＝ｔ−ブチル；（−）−エナンチ
オマー型］ （ａ） 水素化ホウ素ナトリウム5.61g（148.4ミリモ
ル）を窒素下にて約−76℃で乾燥THF990ml及びメタノー
ル280mlからなる溶媒に加えた。温度が約−74℃に上昇
した。生じた溶液にTHF中の15％ジエチルメトキシボラ
ン129.7mlを20分間にわたつて滴下し、生じた混合物を
−77℃乃至−76℃で更に10分間撹拌した。
（ｂ） THF165ml及びメタノール41ml中の（Ｓ）−５−
ヒドロキシ−６−トリチルオキシ−３−オキソ−ヘキサ
ン酸ｔ−ブチルエステル56g（0.122ミリモル）を約−77
℃乃至−75℃の温度で40分間にわたり、（ａ）で生じた
混合物を滴下し、生じた混合物を−77℃乃至−75℃で更
に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニイウム溶液156ml
を加えて反応を止めた。次に酢酸エチル500ml、ヘプタ
ン500ml及び水500mlを加えた。上部の有機層を分離し、
合計600mlの飽和塩化ナトリウム溶液（pH値7.5）で洗浄
し、有機層を最大外部温度約45℃にて20〜30mmHgデ濃縮
した。
（ｃ） 得られた有機残渣（主に環式ボロネートを含
む）に酢酸エチル793mlを加えた。次に30％過酸化水素7
9ml（0.7モル）を徐々に加え、反応混合物を、薄層クロ
マトグラフイーがボロネートの存在を示さなくなるま
で、約３時間撹拌した。上部の有機層を合計400mlのpH
値7.5の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次に上部
の有機層を分離し、内部温度を25℃に保持しながら、合
計576mlの10％亜硫酸ナトリウム溶液で３回（各10分
間）洗浄した（有機層が過酸化物を含まなくなるま
で）。次に上部の有機層を合計200mlのpH値7.5の飽和塩
化ナトリウム溶液で順次洗浄し、溶媒を最大外部温度約
45℃にて20〜30mmHgで蒸留した。粗製のジヒドロキシ化
合物（融点84〜86℃）54.3gが得られ、このものは99.19
％エリスロ異性体を含んでいた；▲［α］20 D▼＝−5.5
9゜（ｃ＝1.6、CH2Cl2）。
10.2.方法Ａによる式VIIの中間体の製造に対する実施例 実施例5:3−（N,N−ジメチルアミノ）アクロレイン ［＝（Ｅ）−３−（N,N−ジメチルアミノ）プロプ−２
−エナール］ ［式VII:R12,R13＝メチル］ ［サブプロセスAa］ 工程（ｉ）：撹拌機、塩水−充填した冷却器、温度計、
苛性スクラツバー、添加ロート及び冷却浴を備えた容量
12の４つ朽ち丸底フラスコに、窒素雰囲気下で塩化メ
チレン4.0及びN,N−ジメチルホルムアミド438g（5.99モ
ル）を入れた。この溶液を７℃に冷却し、塩化オキザリ
ル860g（6.8モル）を2.5時間にわたり、反応混合物の温
度を５℃乃至10℃に保持しながら、少量または全く溶媒
及び／または試薬が冷却器に吹き払われないような速度
で加えた。白色固体を生じた。
工程（ii）：エチルビニルエーテル483g（6.7モル）
を、最大温度25℃乃至28℃を保持しながら30〜60分間に
わたつて加え、添加は極めて発熱的であつた。反応混合
物を37℃乃至38℃に30分間加熱し、還流が起こった。塩
化メチレンを45℃にて30〜40mmHgで蒸留によつてできる
だけ回収し、蒸留が終了した後、反応混合物を45℃にて
30mmHgで30分間保持し、暗褐色の撹拌可能な油を得た。
工程（iii）：反応混合物を20℃に冷却し、水450mlを約
30分間にわたつて加えた；発熱反応が温度を60℃に上昇
させ、この温度を残りの添加中保持した。混合物を50℃
乃至60℃で30分間撹拌し、そして冷却した。水3.6中
の無水炭酸カリウム1.71kgの溶液を、温度を20℃乃至22
℃に保持しながら、30〜45分間にわたつて加えた。水層
を塩化メチレン４で抽出し、底の塩化メチレン層を分
離し、上部の水層を塩化メチレン各１で４回抽出し
た。５回の塩化メチレン層を合液し、無水硫酸ナトリウ
ム500g上で乾燥し、濾過し、固体分を塩化メチレン各25
0mlで２回洗浄した。洗液及び濾液を合液し、塩化メチ
レンを45℃にて20〜40mmHgで蒸留によつてできるだけ回
収し、濃い撹拌可能な油を得た。
工程（iv）：この油を20℃に冷却し、メタノール500ml
を加え、この混合物を10℃に冷却し、最高温度20℃を保
持しながら無水ジメチルアミン60g（1.33モル）を加え
た。溶媒を20〜30mmHg及び70℃で蒸留によつてできるだ
け回収し、圧力を３〜4mmHgに降下させ、温度が120℃に
なるまで徐々に上昇させながら蒸留を続け、蒸気温度が
115℃になり、油として純度89.7％の生成物を得た［412
g;収率62％；純粋な生成物の沸点271℃〜272.8℃］。
実施例6:3−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）アク
ロレイン ［＝（Ｅ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）
プロプ−２−エナール］ ［式VII:R12＝フエニル;R13＝メチル］ ［サブプロセスAb、方法Ab1］ 工程（ｉ）：撹拌機、塩水−充填した冷却器、温度計、
苛性スクラツバー、添加ロート及び冷却浴を備えた容量
12の４つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で塩化メチ
レン3.0及びＮ−メチルホルムアニリド1.02kg（7.4モ
ル）を入れた。溶液を15℃に冷却し、塩化オキザリル1.
10g（8.67モル）を1.5時間にわたり、温和な還流下にて
温度を15℃乃至17℃に保持しながら、少量または全く溶
媒及び／または試薬が冷却器に吹き払われないような速
度で加えた。反応混合物を１時間にわたつて徐々に43℃
に加温し、43℃乃至45℃で１時間還流させ、透明な黄色
溶液が得られ、これを15℃に冷却した。
工程（ii）：最大温度28℃乃至29℃に保持しながら、エ
チルビニルエーテル648g（8.99モル）を40〜60分間にわ
たつて加え、反応は極めて発熱的であつた。生じた褐−
赤色溶液を38℃乃至39℃に30分間加熱し、還流が起こ
り、これを15℃に冷却した。
工程（iii）：水4.5中の無水炭酸ナトリウム960g（9.
05モル）の溶液を、22℃乃至30℃の温度を保持しなが
ら、40〜60分間にわたつて加え、添加は極めて発熱的で
あつた。混合物を22゜乃至25℃で15分間撹拌し、15分間
放置して２相に分離させた。有機相を分離し、水相を塩
化メチレン1.25で抽出した。塩化メチレン抽出液を前
の有機相を合液し、合液した溶液を水１で抽出した。
水性抽出液を塩化メチレンで250mlで逆抽出し、この塩
化メチレン抽出液を前の有機相と合液した。塩化メチレ
ンを20〜40mmHg及び60℃で蒸留によつてできるだけ回収
し、残った油を20〜30mmHg及び60℃乃至65℃で４時間加
熱し、油として純度83.5％の生成物が得られ［1.295g;
収率90.7％；純粋な生成物の沸点244℃（分解）；イソ
プロパノール／ホキサン1:1から再結晶した純粋な生成
物の融点46〜47℃］。
実施例7:3−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）アク
ロレイン ［＝（Ｅ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）
プロプ−２−エナール］ ［式VII:R12,R13＝実施例６と同様］ ［サブプロスAb、方法Ab］ 工程（ｉ）：撹拌機、塩水−充填した冷却器、温度計、
苛性スクラツバー、添加ロート及び冷却浴を備えた容量
５の４つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下でアセトニ
トリル350ml及びＮ−メチルホルムアニリド425g（3.8モ
ル）を入れた。この溶液を−15℃に冷却し、塩化オキザ
リル440g（3.46モル）を1.5時間にわたり、温和な還流
下にて温度を−15℃乃至−10℃に保持しながら、少量ま
たは全ての溶媒及び／または試薬が冷却器に吹き払われ
ないような速度で加えた。反応混合物を30分間にたつて
徐々に15℃に加温し、15℃乃至18℃で15分間撹拌した。
工程（ii）:n−ブチルビニルエーテル339.5g（3.39モ
ル）を最大温度28℃乃至30℃を保持しながら、45分間に
わたつて加え、反応は極めて発熱的であつた。反応混合
物を30℃乃至35℃で30分間撹拌し、赤−褐色の溶液が得
られ、この溶液を０℃に冷却した。
工程（iii）：水1.75中の無水炭酸ナトリウム395g
（3.73モル）の溶液を、温度８℃乃至10℃に保持しなが
ら、40〜60分間にわたつて加え、添加は極めて発熱的で
あつた。トルエン1.75を加え、混合物を20℃乃至22℃
で15分間撹拌し、15分間放置して２相に分離させた。有
機相を分離し、水各150mlで２回洗浄した。トルエンを2
0〜80mmHg及び60℃乃至90℃で蒸留によつてできるだけ
回収し、残った油を20〜30mmHgで89℃乃至90℃に30分間
加熱し、油として純度86.6％の生成物が得られた［492
g;収率85.7％；純粋な生成物の沸点244℃（分解）；イ
ソプロパノール／ヘキサン1:1から再結晶させた純粋な
生成物の融点46〜47℃］。
反応混合物を30℃乃至35℃の代りに、28℃乃至30℃で
撹拌した場合、純度92.3％の生成物が収率90.7％で得ら
れた。
実施例7a:3−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）アク
ロレイン ［＝（Ｅ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）
プロプ−２−エナール］ ［式VII:R12,R13＝実施例６と同様］ ［サブプロセスAb、方法Ab2、ニート試薬］ 工程（ｉ）：実施例７、工程（ｉ）の如く備えた容量2.
5の４つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下でＮ−メチ
ルホルムアニリド223.2ml（1.81モル）を入れた。溶液
を15℃に冷却し、塩化オキザリル177.6ml（2.07モル）
を、同一温度を保持しながら、20分間にわたつて加え
た。自然のガス発生が起こり、橙色の均等溶液が生じ
た。
工程（ii）:n−ブチルビニルエーテル278.4ml（2.16モ
ル）を、内部温度を25℃乃至30℃に保持しながら、45分
間にわたつて加え、反応は発熱的であつた。有機懸濁液
を40℃乃至45℃で30分間撹拌し、そして０℃に冷却し
た。
工程（iii）：工程（ii）の生成物に温度が５℃を越え
ないようにして、4N NaOH溶液を約90分間にわたつて徐
々に加えた。混合物を室温まで加温し、更に60分間撹拌
した。有機層を容量３のロートに移し、水相をｎ−ブ
タノール100mlで抽出した。合液した有機層を塩水200ml
で２回洗浄し、溶媒を80℃/15Torrで２時間にわたつて
留去し、濃い褐−黒色の油を得た［295g;収率92％；化
学的純度＞98％；純粋な生成物の沸点244℃（分解）；
イソプロパノール／ヘキサン1:1から再結晶した純粋な
生成物の融点46〜47℃］。
実施例8:3（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）アクロ
レイン ［＝（Ｅ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）
プロプ−２−エナール］ ［式VII:R12,R13＝実施例６と同様］ 「サブプセスAb、方法Ab3］ 工程（ｉ）及び（ii）：撹拌機、塩水−充填した冷却
器、温度計、苛性フクラツバー、添加ロート及び冷却浴
を備えた容量12の４つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気
下にて塩化オキザリル1.056kg（8.15モル）及びアセト
ニトリル480mlを入れた。この溶液を−10℃に冷却し、
Ｎ−メチルホルムアニリド1.02g（7.395モル）、ｎ−ブ
チルビニルエーテル816g（7.98モル）及びアセトニトリ
ル360mlの混合物を2.5時間にわたり、温和な還流下にて
温度を−10℃乃至−５℃に保持しながら、少量または全
ての溶媒及び／または試薬が塩水−充填した冷却器（−
25℃乃至−20℃に保持した）の底に吹き払われないよう
な速度で加えた。生じた均等の橙色反応混合物を30分間
にわたつて20℃の温度に徐々に加温した；やさ発熱的
で、30分間にわたつて温度が28℃に上昇した。反応混合
物を28℃乃至30℃で１時間撹拌し、褐色の均等混合物が
得られ、このものを０℃に冷却した。
工程（iii）：水4.20中の無水炭酸ナトリウム948g
（8.94モル）の溶液を、８℃乃至10℃の温度を保持しな
がら、45〜60分間にわたつて加え、添加は最初に極めて
発熱的であつた。トルエン3.60を加え、混合物を20℃
乃至22℃で15分間撹拌し、15分間放置して２相に分離さ
せた。有機相を分離し、水各360mlで２回洗浄した。ト
ルエンを20〜80mmHg及び60℃乃至90℃で蒸留によつてで
きるだけ回収し、残った油を20〜300mmHgで89℃乃至90
℃に30分間加熱し、油として純度89.1％の生成物が得ら
れた［1.16kg;収率86.6％；純粋な生成物の沸点244℃
（分解）；イソプロパノール／ヘキサンから再結晶した
純粋な生成物の融点46〜47℃］。
10.3.方法Ｂによる式V aの中間体の製造に対する実施例 実施例9:（Ｅ）−３−［３′−（４″−フルオロフエニ
ル）−１′−（１″−メチルエチル）−1H−インドル−
２′−イル］プロプ−２−エナール ［式V a:R5,R6＝H;R7＝１−メチルエチル;R8＝４−フル
オロフエニル］ （ｉ） 撹拌機、冷却器、温度計、添加ロート及び冷却
浴を備えた容量５の４つ口丸底フラスコに、乾燥窒素
雰囲気下にて、乾燥アセトニトリル100ml及びオキシ塩
化リン174.4g（1.14モル）を入れ、混合物を−５℃に冷
却し、乾燥アセトニトリル156ml中の純度83.5％の３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルアミノ）アクロレイン（実
施例６〜８の生成物）184g（0.96モル）を、温度−５℃
乃至＋５℃に保持しながら、45分間にわたつた加えた。
反応混合物を０℃乃至５℃で10分間撹拌した。
（ii） １−（４′−フルオロフエニル）−１−（１′
−メチルエチル）−1H−イントール（式XVIIの化合物）
115.2g（0.45モル）を、温度を焼く５℃に保持しなが
ら、20分間にわたつて加えた。反応混合物を83℃で９時
間還流させ、そして10分間に冷却した。
（iii） 水2.0中の水酸化ナトリウム228g（5.7モ
ル）の溶液を、温度を25℃乃至30℃に保持しながら、30
分間にわたつて徐々に加え、添加は極めて発熱的であつ
た。トルエン1.6を加え、混合物を25℃で30分間撹拌
し、フイルターパツドを通して濾過した。フイルターケ
ーキをトルエン100mlで洗浄し、洗液を前の濾液と合液
した。有機層を分離し、濃塩基93.4g及び水２の混合
物、次に飽和塩化ナトリウム溶液400mlを加えた。混合
物を25℃で30分間撹拌し、生じたスラリをフイルターパ
ツドを通して濾過した。このタールをトルエン100mlで
洗浄し、洗液を濾液を合液した。有機層を分離し、脱イ
オン水２で２回洗浄し、フイルターパツドを通して濾
過した。トルエンを30〜50mmHg及び内部温度60゜乃至65
℃で蒸留によつてできるだけ回収し、濃い撹拌可能な油
が得られた。95％エタノール100mlを加え、エタノール
を30〜80mmHg及び60℃乃至65℃で蒸留によつてできるだ
け回収し、この操作を２回くり返し行った。95％エタノ
ール180mlを加え、混合物を78℃で15分間還流させ、２
時間にわたつて20℃に徐々に冷却し、約55℃で結晶化が
開始した。このスラリを30分間にわたつて０℃乃至５℃
に徐々に冷却し、０℃乃至２℃に１時間保持し、そして
濾過した。フイルターケーキを冷（０℃乃至５℃）95％
エタノール各50mlで３回洗浄し、60℃乃至65℃で16時間
真空乾燥して一定重量にし、純度98.7％の生成物を得た
（101g;収率71.3％；融点127℃〜128℃）。
別法として、95％エタノールの代りにイソプロパノー
ルを用いた。
実施例10:（Ｅ）−３−［３′−（４″−フルオロフエ
ニル）−１′−（１″−メチルエチル）−1H−インドル
−２′−イル］プロプ−２−エナール ［式V a:R5,R6,R7,R8＝実施例９と同様］ ［方法Ｂ、変法］ ｉ） 撹拌機冷却器、温度計、添加ロート及び冷却浴を
備えた容量５の４つ丸底フラスコに、乾燥窒素雰囲気
下にて、乾燥アセトニトリル263ml及びオキシ塩化リン4
54g（2.96モル）を入れ、混合物を−５℃に冷却し、乾
燥アセトニトリル406ml中の純度85.5％の３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−フエニルアミノ）アクロレイン471.6g（2.49
モル）の溶液を、温度５℃乃至７℃を保持しながら、45
分間にわたつて加えた。反応混合物を５℃乃至７℃で10
分間撹拌した。
ii） ３−（４′−フルオロフエニル）−１−（１′−
メチルエチル）−1H−インドール（式XVIIの化合物）30
0g（1.18モル）を、約７℃の温度に保持しながら、10分
間にわたつて加えた。反応混合物を83℃で３時間還流さ
せ、そして22℃に冷却した。
iii） 水2.7を、22℃乃至35℃の温度を保持しなが
ら、15分間にわたつて加え、添加は発熱的であつた。反
応混合物を35℃乃至50℃で30分間撹拌し、50℃乃至55℃
に1.5時間加熱し（完全な加水分解のために長期間の加
熱を必要とする）、22℃に冷却し、22℃に15分間保持
し、そして濾過した。フイルターケーキを水各600mlで
３回洗浄し、アスピレーターによる減圧下で６〜16時間
吸引乾燥した（Ｎ−メチルアニリンを合液した水層及び
洗液から回収することができた）。湿ったフイルターケ
ーキを最初の５フラスコに移し、トルエン2.5及び2
0μ粉末セルロース180gを加え、混合物を50℃乃至55℃
に1.5時間加熱し、22℃に冷却し、22℃に15分間保持
し、随時ロ布で覆われた70〜230メツシユA.S.T.M.シリ
カゲル91gのパツドを通して濾過した。セルロース及び
シリカゲルのパツドをトルエン各200mlで洗浄した。ト
ルエン濾液及び洗液を合液し、トルエンを30〜50mmHg及
び50℃乃至65℃（外部温度）で蒸留によつてできるだけ
回収した。残った濃い油に95％エタノール280mlを加
え、エタノールを20〜30mmHg及び60℃乃至65℃で蒸留
し、95％エタノール280mlを加え、エタノールを30〜80m
mHg及び60℃乃至65℃で可能な限り蒸留した。95％エタ
ノール700mmHgを加え、混合物を78℃で15分間還流さ
せ、１時間にわたつて徐々に20℃に冷却し、約55℃で結
晶化を開始した。生じたスラリを30分間にわつて０℃乃
至５℃に冷却し、０℃乃至２℃に30分間保持し、固体を
濾過によつて捕集し、冷（０℃乃至５℃）95％エタノー
ル各120mで３回洗浄し、一定重量になるまで、60℃乃至
65℃で16時間真空乾燥し、純度99.4％の生成物を得た
（276.6g;収率75.5％；融点129℃〜130℃）。
変法として、95％エタノールの代りに、イソプロパノ
ールを用いた。
シリカゲルのパツドを省略すること、即ち、粉末セル
ロースを含む液体を簡単な濾過に付し、これによる残渣
をトルエン各200mlで３回洗浄することが好ましい。
実施例10a:（Ｅ）−３−［３′−（４″−フルオロフエ
ニル）−１′−（１″−メチルエチル）−1H−インドル
−２′−イル］プロプ−２−エナール ［式V a:R5,R6,R7,R8＝実施例９と同様］ ［方法Ｂ、変法］ （ｉ） 実施例10、工程（ｉ）に述べた如く装備した容
量1.5のフラスコに、乾燥窒素雰囲気下にて室温で乾
燥アセトニトリル170ml及び３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
エニルアミノ）アクロレイン塩酸塩105.3gを入れた。こ
の混合物に５分間にわたつてオキシ塩化リン96.6gを加
えた。暗色の溶液が得られた。
ii） ３−（４′−フルオロフエニル）−１−（１′−
メチルエチル）−1H−インドール（式XVIIの化合物）90
gを約30℃で加えた。混合物を4.5時間75℃乃至83℃に過
熱して還流させ、次に22℃に冷却した。
iii） 水250mlを５℃で加え、次に室温で15分間にわた
つて水500mlを加えた。混合物を35℃乃至50℃で30分間
撹拌し、次に50℃乃至50℃に1.5時間加熱した。暗色の
スラリが得られた。この混合物を30℃に冷却し、30℃に
15分間保持し、褐色のスラリを濾過した。フイルターケ
ーキを合計540mlの水で３回洗浄した。フイルターケー
キを真空下で約４時間吸引乾燥した。固体を最初の1.5
フラスコに移し、トルエン750ml及び20μ粉末セルロ
ース54gを加え、続いての処理を実施例10、工程（iii）
に述べた如くして行い、生成物を得た（89g;収率81％；
融点123〜129℃）。
10.4.特定の具体例に対する実施例 実施例11:（±）−エリスロ−（Ｅ）−3,5−ジヒドロ−
７−［３′−（４″−フルオロフエニル）−１′−
（１″−メチルエチル）インドル−２′−イル］ヘプト
−６−エン酸ナトリウム塩 ［式I a:ラセミ型；ナトリウム塩型］ 工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）：方法Ａ、サブプロセス
Abに従つて、Ｎ−メチルホルムアニリドを塩化オキザリ
ル及びエチルまたはｎ−ブチルビニルエーテルと反応さ
せ、実施例６、７、7aまたは８［工程（ｉ）、（ii）及
び（iii）］に述べた如くして３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
フエニルアミノ）アクロレインを製造した。
工程（ｄ）：上記の生成物、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フ
エニルアミノ）アクロレインを、実施例９、10または10
a、工程（ｉ）に述べた如く、オキシ塩化リンと反応さ
せ、X aがクロロであり、R12bがフエニルであり、そし
てR13がメチルである式XVIの化合物を製造した。
工程（ｅ）：上記式XVIの化合物を、実施例９、10また
は10a、工程（ii）に述べた如く、３（４′−フルオロ
フエニル）−１−（１′−メチルエチル）−1H−インド
ールと反応させ、X aがクロロであり、R12bがフエニル
であり、そしてR13がメチメである式XVIII aの化合物を
製造した。
工程（ｆ）：上記式XVIII aの化合物を、実施例９、10
または10a、工程（iii）に述べた如くして加水分解し、
（Ｅ）−３−［３′−（４″−フルオロフエニル）−１
−（１′−メチルエチル）−1H−インドル−２−プロプ
−２−エナールを製造した。
工程（ｇ）：窒素雰囲気下にて、反応器にテトラヒドロ
フラン0.5を入れ、溶液を−10℃に冷却し、水素化ナ
トリウム（鉱油中の60％分散体）60gを注意して加え
た。次に温度を２℃以下に保持しながら、THF250ml中の
アセト酢酸ｔ−ブチル237.3gを45分間にわたつて注意し
て加えた。生じた溶液を−10℃乃至20℃で１時間撹拌し
た。混合物を−10℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの1.6M溶液を938mlを、温度が０℃を越えない
ような速度で加えた（約60分間にわたつた）。混合物を
この温度で10分間撹拌し、次に−10℃に冷却し、THF650
ml中の上記の工程（ｆ）の生成物230gの溶液を、温度が
０℃を越えないような速度で加えた（約70分間にわたつ
た）。反応混合物を０℃で15分間撹拌し、濃塩酸248ml
及び氷2.5kgの混合物中にはげしく撹拌しながら５〜10
分間にわたつて注いだ。混合物を更に15分間はげしく撹
拌し、有機相を分離し、飽和NaCl溶液各500mlで２回洗
浄し、減圧下（約25mmHg）で濃縮した。残渣にトルエン
200mlを加え、この溶液を再濃縮した。得らたれ粗製の
（±）−（Ｅ）−７−［３′−（４″−フルオロフエニ
ル）−１′−（１″−メチルエチル）インドル−２′−
イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン
酸ｔ−ブチルエステル（R1がｔ−ブチルである式II aの
化合物、ラセミ型）（503.6g;純度70.04％）を更に精製
させずに次の工程に用いた。
工程（ｈ）：上記の粗製の生成物を実施例１、工程
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に述べた如して立体選択的に
還元し、（±）−エリスロ−（Ｅ）−７−［３′−
（４″−フルオロフエニル）−１′−（１″−メチルエ
チル）インドル−２′−イル］−3,5−ジヒドロキシ−
６−エン酸ｔ−ブリルエステルを製造した。
工程（ｉ）:THF275ml中の上記（ｈ）で得られたエステ
ル42.5gに、温度を10℃に保持しながら、1N水酸化ナト
リウム90mlを５分間にわたつて加えた。この溶液を室温
で１時間撹拌し、メタノール275mlを加え、混合物を25m
mHg及び45℃で濃縮し、次に脱イオン水300mlを加え、蒸
留を残りの容量140mlになるまで続け、次に脱イオン水3
80mlを再び加え、溶液を合計640mlのｎ−ブチルメチル
エーテルで３回に分けて洗浄した。水層を25mmHg及び45
℃で約300mlの容量に濃縮し、脱イオン水220mlを加え、
透明な水溶液を３日間凍結乾燥した。表題の化合物が得
られた（35.9g;収率91％；化学的純度98.9％；純粋なエ
リスロ異性体99.9％；ホウ素濃度は検出限界以下）。
工程（ｉ）に対する別法：エタノール175ml中の上記工
程（ｈ）で得られたエｇに、温度を12℃以下に保持しな
がら、1N水酸化ナトリウム溶液74mlを５分間にわたり撹
拌しながら加えた。この溶液を１時間撹拌し、混合物を
25mmHg及び45℃で濃縮し、次に脱イオン水250mlを加
え、蒸留を残りの容量が115mlになるまで続け、次に脱
イオン水315mlを加え、この溶液を合計525mlのｔ−ブチ
ルメチルエーテルで３回に分けて洗浄した。水層を25mm
Hg及び45℃で約245mlの容量に濃縮し、脱イオン水185ml
を加え、透明な水溶液を３日間凍結乾燥した。表題の化
合物が得られた（29.75g;純白色；収率91％；融点204〜
207℃（分解）；化学的純度100％；純粋なエリスロ異性
体99.61％；ホウ素濃度3.96ppm）。
実施例12:（±）−エリスロ−（Ｅ）−3,5−ジヒドロキ
シ−７−［３′−（４″−フルオロフエニル）−１′−
（１″メチルエチル）インドル−２′−イル］ヘプト−
６−エン酸ナトリウム塩 ［式I a:ラセミ型；ナトリウム塩型］ 表題の化合物が、次のことを除いて、実施例11と同様
の方法で得られた： −工程（ｇ）において、アセト酢酸ｔ−ブチルの代りに
アセト酢酸メチルのジアニオンとの反応により、メチル
エステルを製造し； −工程（ｈ）を実施例２、工程（ａ）、（ｂ）及び
（ｃ）に述べた如くして行い； −工程（ｉ）を、米国特許第4739073号、コラム50にお
ける実施例６（ｂ）に記載された如く、工程（ｈ）で得
られたメチルエステルを加水分解することによつて行っ
た。
本発明の特徴及び代表的な態様は次のとおりである。
1.式Ｉ 式中、Ｘは−CH2CH2−または−CH＝CH−であり； R1は反応条件に不活性なエステル基であり；そして Ｒは還元条件下で不活性である基を有する有機基であ
る、 の化合物を製造するにあたり、 第一工程［工程（ａ）］に従つて、式III R4O−Ｂ−（R3）２ （III） 式中、R4はアリルまたは炭素原子１〜４個を有する低級
アルキルであり、そして R3は炭素原子２〜４個を有する第一または第二アルキル
である、 の化合物をアルコール及びテトラヒドロフランを含有し
てなる反応媒質中の水素化ホウ素ナトリウムNaBH4と混
合し、 第二工程［工程（ｂ）］において、式II 式中、Ｒ、R1及びＸは上に定義したとおりであり、そし
て Z1及びZ2の１つは酸素であり他はヒドロキシ及び水素で
ある、 のラセミまたは光学的に純粋な化合物を適当な条件下に
て、工程（ａ）で得られる混合物で処理し、式IV（ａ） の環式ボロネート化合物及び／または式IV（ｂ） 式中、Ｒ、R1、R3及びＸは上に定義したとおりである、 のホウ素錯体を含む混合物を生成させ、そして 第三工程［工程（ｃ）］において、工程（ｂ）で得られ
る生成物を開裂させて対応する式Ｉの化合物を得る ことを特徴とする該式IIのラセミまたは光学的に純粋な
化合物の立体選択的還元による上記式Ｉの化合物の製造
方法。
2.式II u 式中、ｕはトリフエニルメチル（トリチル）であり、そ
して Ruはアリルまたは反応条件下で不活性なエステルを生成
する基、好ましくはアリルまたはＣ１〜３アルキル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルもしくはベンジル、
特にベンジルであり、そして Z1及びZ2は前記１に定義したとおりである、 のラセミ体または光学的に純粋な化合物を立体選択的に
還元することによる式I u 式中、ｕ及びRuは上に定義したとおりである、 の化合物を製造する前記１に記載の方法。
3.ラセミまたは光学的に純粋な型；遊離酸、塩、エステ
ルまたはδ−ラクトン、即ち、分子内エステル型におけ
る式I a の化合物を製造する前記１に記載の方法。
4.エリスロ対スレオ異性体の比が99.1:0.9またはそれ以
上であるような光学的に純粋な状態である前記１に定義
した如き式Ｉの化合物。
5.式VII （Ｅ）−OHC−CH＝CH−Ｎ（R12）R13 （VII） 式中、R12はＣ１〜３アルキル、フエニルまたは１〜３
個の置換基で置換されたフエニルであり、該置換基の各
々は独立に、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはニトロであり、ここで
該ニトロは２個のニトロ基が最大であり；そして R13は独立にR12に対して上に示した意味を有する、 の中間体を製造するにあたり、 （ｉ） 式（VIII） OHC−Ｎ（R12）R13 （VIII） 式中、R12及びR13は上に定義したとおりである、 の化合物を、随時不活性な無水有機媒質中で式IX Xa−CO−CO−X a （IX） 式中、X aは１価の離脱性基である、 の化合物と反応させて対応する式Ｘ X a−CH＝N+（R12）R13 X a-1 （Ｘ） 式中、X a、R12及びR13は上に定義したとおりである、 の化合物を生成させ、 （ii） 式Ｘの化合物を随時不活性な無水有機媒質中で
式（XI） R14O−CH＝CH2 （XI） 式中、R14はこれが結合している酸素原子を不活性化し
ない１価の基である、 の化合物と反応させて対応する式XII （Ｅ）−R14O−CH＝CH−CH＝N+（R12）R13 X a- （XII） 式中、R12、R13、R14及びX aは上に定義したとおりであ
る、 の化合物を生成させ、 （iii） 遊離塩基または酸付加塩型における式VIIに対
応する化合物を得るために、式XIIの化合物を加水分解
し、そして酸付加塩型の場合、酸付加塩を塩基で中和す
る ことを特徴とする上記式VIIの中間体の製造方法。
6.工程（iii）を省略し、そして更なる処理をするため
に、式XIIの化合物を式VIIの化合物の代りに直接用いる
前記５に記載の方法。
7.工程（ｉ）及び（ii）を同時に行う前記５に記載の方
法。
8.R12及びR13が独立にＣ１〜３アルキルである前記５に
記載の方法。
9.R12及びR13の少なくとも１つがＣ１〜３アルキル以外
のものである前記５に記載の方法。
10.工程（ｉ）及び／または（ii）において、試剤をニ
ートで用いる前記５に記載の方法。
11.式XIIの化合物が酸付加塩型である前記５に記載の方
法。
12.式VIIの粗製の化合物を工程（iv）、即ち、 （iv） 式VII a （Ｅ）−OHC−CH＝CH−Ｎ（R12a）R13 （VII a） 式中、R12a及びＲ１〜３アルキルであり、そしてR13は
請求の範囲５に定義したとおりである、 の化合物を含む粗製の混合物を対応する式XIV Ｈ−Ｎ（R12a）R13 （XIV） 式中、R12aは上に定義したとおりである、そして R13は前記５に定義したとおりである、 の化合物で処理し、その中に存在する式XIIIの化合物を
式VII aの追加の化合物に変える 工程に付す前記８に記載の方法。
13.式V a 式中、R5は水素、Ｃ１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ
１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリ
フルオロメチル、フルオロメチル、フルオロ、クロロ、
フエノキシまたはベンジルオキシであり； R6は水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ト
リフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシまた
はベンジルであり； 条件として、R5及びR6の１つ以下はトリフルオロメチル
であり、R5及びR6の１つ以下がフエノキシであり、そし
てR5及びR6の１つ以下がベンジルオキシであり； R7及びR8の１つはR9、R10及びR11で置換されたフエニル
であり、そして他は不斉炭素原子を含まぬ第一または第
二Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはフ
エニル−（CH2）ｍ−であり、ここで、R9は水素、Ｃ
１〜３アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、Ｃ１〜３アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキ
シ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキ
シまたはベンジルオキシであり； R10は水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フエノキシま
たはベンジルオキシであり； R11は水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、
フルオロまたはクロロであり、そして ｍは１、２または３であり； 条件として、R9及びR10の１つ以下がトリフルオロメチ
ルであり、R9及びR10の１つ以下がフエノキシであり、
そしてR9及びR10の１つ以下がベンジルオキシである、 の中間体を製造するにあたり、 （ｉ） 式VII c （Ｅ）−OHC−CH＝CH−Ｎ（R12b）R13 （VII c） 式中、R12bは、Ｃ１〜３アルキルを除いて、R12に対し
て請求の範囲５に示した意味を有し、そして R13は前記５に定義したとおりである、 の化合物を式XV PO（Xb）３ （XV） 式中、Xbはクロロまたはブロモである、 の化合物或いは 塩化または臭化オキザリル；ホスゲンまたは臭化カルボ
ニル；三塩化または三臭化リン；五塩化または五臭化リ
ン；及び塩化または臭化アルキル−またはアリールスル
ホニル、例えば塩化もしくは臭化ｐ−トルエンスルホニ
ルまたは塩化もしくは臭化メタンルスホニルから選んだ
化合物と反応させて式XVI （Ｅ）−Xb−CH＝CH−CH＝N+（R12b）R13 （XVI） の対応する化合物及び対応するアニオン、例えば−PO2
（Xb）２、但し、Xb及びR12bは上に定義したとおりであ
る、そしてR13は前記５に定義したとおりである、を生
成させ、 （ii） 式XVIの化合物を式XVII 式中、R5、R6、R7及びR8は上に定義したとおりである、 の化合物と反応させて式XVIII の対応する化合物及び対応するアニオン、例えば−PO2
（Xb）２、但し、R5、R6、R7、R8、R12b及びXbは上に定
義したとおりであり、そして R13は前記５に定義したとおりである、を生成させ、そ
して（iii）式XVIIIの化合物を加水分解して対応する式
V aの化合物を得る ことを特徴とする上記式V aの中間体の製造方法。
14.式XVIIの化合物が３−（４′−フルオロフエニル）
−１−（１′−メチルエチル）−1H−インドールである
前記13に記載の方法。
15.方法Ａに従い、 ａ）式VIII a OHC−Ｎ（R12b）R13 （VIII a） 式中、R12bは前記13に定義したとおりであり、そして R13は前記５に定義したとおりである、 の化合物を随時不活性な無水有機媒質中で式IXの化合物
と反応させて対応する式X c X a−CH＝N+（R12b）R13 X a- （X c） 式中、X a及びR13は前記５に定義したとおりであり、そ
して R12bは前記13に定義したとおりである、 の化合物を生成させ； ｂ）式X cの化合物を、随時不活性な有機媒質中で式XI
の化合物と反応させて対応する式XII c （Ｅ）−R14O−CH＝CH−CH＝N+（R12b）R13 X a- （XII c） 式中、R12bは前記13に定義したとおりであり、そして R13、R14及びXaは前記５に定義したとおりである、 の化合物を生成させ； ｃ）式XII cの化合物を加水分解し、遊離塩基または酸
付加塩型における対応する式VII cの化合物を生成さ
せ、そして酸付加塩型における場合、酸付加塩を塩基に
よつて中性にし； −方法Ｂに従い： ｄ）式VII cの化合物を式XVの化合物或いは 塩化または臭化オキザリル；ホスゲンまたは臭化カルボ
ニル；三塩化または三臭化リン；五塩化または五臭化リ
ン；及び塩化または臭化アルキル−もしくはアリールス
ルホニル、例えば塩化または臭化ｐ−トルエンスルホニ
ル或いは塩化または臭化メタンスルホニルから選ばれる
化合物と反応させて対応する式XVIの化合物及び対応す
るアニオン、例えば−PO2（Xb）２を生成させ； ｅ）式XVIの化合物を３−（４′−フルオロフエニル）
−１−（１′−メチルエチル）−1H−インドール（R5及
びR6が水素であり、R7が１−メチルエチルであり、そし
てR8がｐ−フルオロフエニルである式XVIIの化合物と反
応させて対応する式XVIII a の化合物及び対応するアニオン、例えば−PO
2（Xb）２、但し、R12bは前記13に定義したとおりであ
り、そしてR13及びXaは請求の範囲５に定義したとおり
である、を生成させ； ｆ）式XVIII aの化合物を加水分解して（Ｒ）−３−
［３′−（４″−フルオロフエニル）−１′−（１″−
メチルエチル）−1H−インドール−２′−イネル］−プ
ロプ−２−エナール（R5及びR6が水素であり、R7が１−
メチルエチルであり、そしてR8がｐ−フルオロフエニル
である式V aの化合物）を生成させ； ｇ）式V aの化合物を式CH3COCH2COOR1、但し、R1は前記
１に定義したとおりである、のアセト酢酸エステルのジ
アニオンと反応させてラセミまたは光学的に純粋な型に
おける対応する式II a 式中、R1は前記１に定義したとおりである、 の化合物を生成させ； −立体選択的還元法に従い： ｈ）第一工程において、前記１に定義した如き式IIIの
化合物をアルコール及びテトラヒドロフランを含有して
なる反応媒質中で水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）と
混合し； 第二工程において、ラセミまたは光学的に純粋な型にお
ける式II aの化合物を適当な条件下にて上記の混合物で
処理して式IV（ａ）の環式ボロネート化合物及び／また
は式IV（ｂ）のホウ素錯体、但し、 Ｒは［３−（４′−フルオロフエニル）−１−（１′−
メチルエチル）−1H−インドル］−２−イルであり、 Ｘは−CH＝CH−であり、 R1及びR3は前記１に定義したとおりである、 を含む混合物を生成させ； 第三工程において、第二工程で得られる生成物を開裂さ
せてラセミまたは光学的に純粋な型における式I aの化
合物を得るために、式IIのラセミまたは光学的に純粋な
化合物を立体選択的に還元し；そして ｉ）必要に応じて、エステル型における式I aの化合物
を普通の方法によつて遊離酸型、塩型、更に、エステル
型またはδ−ラクトン、即ち、分子内エステル型に転化
する、 ことからなることを特徴とするラセミまたは光学的に純
粋な型；遊離酸、塩、エステルまたはδ−ラクトン、即
ち、分子内エステル型における式I a のエリスロ−（Ｅ）−3,5−ジヒドロキシ−７−［３′
−（４″−フルオロフエニル）−１′−（１″−メチル
エチル）インドル−２′−イル］ヘプト−６−エン酸を
製造するための前記１、５及び13に記載の方法。
16.式I aの化合物をラセミ型で得る前記15に記載の方
法。
17.式I aの化合物を（3R,5S）エナンチオマー型で得る
前記15に記載の方法。
18.式I aの化合物をナトリウム塩型で得る前記15に記載
の方法。
19.R12bがフエニルであり、そしてR13がメチルである前
記15に記載の方法。
20.R1がｔ−ブチルである前記15に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４０ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４０ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 リー，ジヨージ・テイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07003 ブルームフイールド・マクレオ ドレイン16 (72)発明者 レピク，オルジヤン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07843 ホパトコング・キースロード10 エイ (72)発明者 ヘス，ペトル スイス国シーエイチ‐4148プフエフイン ゲン・クレプゼンバツハベーク10 (72)発明者 クルボワジエ，ミシエル スイス国シーエイチ‐4107エツテインゲ ン・マルバツハシユトラーセ11 (56)参考文献 特開 昭63−22056（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（1987），ｐ. 1923−1926 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 69/732 C07C 69/675 C07C 223/02 C07D 209/24 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 式中、Ｘは−CH2CH2−または−CH＝CH−であり； R1は反応条件に不活性なエステル基であり；そして Ｒは還元条件下で不活性である基を有する有機基であ
    る、但し、Ｒがトリフエニルメチルである場合には、R1
    はさらにアリル基を含み、そしてＸは−OCH2−である、 の化合物を製造するにあたり、 第一工程［工程（ａ）］に従つて、式III R4O−Ｂ−（R3）２ （III） 式中、R4はアリルまたは炭素原子１〜４個を有する低級
    アルキルであり、そして R3は炭素原子２〜４個を有する第一または第二アルキル
    である、 の化合物をアルコール及びテトラヒドロフランを含有し
    てなる反応媒質中の水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）
    と混合し、 第二工程［工程（ｂ）］において、式II 式中、Ｒ、R1及びＸは上に定義したとおりであり、そし
    て Z1及びZ2の１つは酸素であり他はヒドロキシ及び水素で
    ある、 のラセミまたは光学的に純粋な化合物を適当な条件下に
    て、工程（ａ）で得られる混合物で処理し、式IV（ａ） の環式ボロネート化合物及び／または式IV（ｂ） 式中、Ｒ、R1、R3及びＸは上に定義したとおりである、 のホウ素錯体を含む混合物を生成させ、そして 第三工程［工程（ｃ）］において、工程（ｂ）で得られ
    る生成物を開裂させて対応する式Ｉの化合物を得て、必
    要により、式（Ｉ）の得られた化合物を常法により遊離
    酸もしくは塩に転化するか、あるいはさらにエステルも
    しくはδ−ラクトンに転化する、 ことを特徴とする該式IIのラセミまたは光学的に純粋な
    化合物の立体選択的還元による上記式Ｉの化合物の製造
    方法。
  2. 【請求項２】式II u 式中、ｕはトリフエニルメチルであり、そして Ruはアリルまたは反応条件下で不活性なエステルを生成
    する基であり、そして Z1及びZ2は請求項１に定義したとおりである、 のラセミ体または光学的に純粋な化合物を立体選択的に
    還元することによる式I u 式中、ｕ及びRuは上に定義したとおりである、 の化合物を製造するための請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】必要により、別の形態で得られた式（I
    a）の化合物を、常法により遊離酸、塩、エステルまた
    はδ−ラクトン、即ち、分子内エステル型に転化するこ
    とを含む、ラセミまたは光学的に純粋な型；遊離酸、
    塩、エステルまたはδ−ラクトン、即ち、分子内エステ
    ル型にある式I a の化合物を製造するための請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】式I aの化合物をナトリウム塩型で得る請
    求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】R1がｔ−ブチルである請求項３に記載の方
    法。
  6. 【請求項６】エリスロ対スレオ異性体の比が99.5対0.5
    またはそれ以上であるような状態にある請求項３に記載
    されている式I aの化合物。
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