RO109732B1 - Acideritro-(e)-3,5-dihidroxi-7-[3,-(4"-fluorefenil) -1,-(1"-metiletil) indol-2,-il]hept-6-enoic si procedeu de preparare a acestuia - Google Patents
Acideritro-(e)-3,5-dihidroxi-7-[3,-(4"-fluorefenil) -1,-(1"-metiletil) indol-2,-il]hept-6-enoic si procedeu de preparare a acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- RO109732B1 RO109732B1 RO145326A RO14532689A RO109732B1 RO 109732 B1 RO109732 B1 RO 109732B1 RO 145326 A RO145326 A RO 145326A RO 14532689 A RO14532689 A RO 14532689A RO 109732 B1 RO109732 B1 RO 109732B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ester
- reaction
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 156
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 37
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- -1 triphenylmethyl (trityl) Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 24
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-1-propan-2-ylindole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZDZJOIIBECYKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 abstract 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 56
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- YLMOTKLYENPQLK-VMPITWQZSA-N (e)-3-(n-methylanilino)prop-2-enal Chemical compound O=C/C=C/N(C)C1=CC=CC=C1 YLMOTKLYENPQLK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 8
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 3
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N hept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC=C RWNJOXUVHRXHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVWWPUHSJYHELM-QPJJXVBHSA-N (e)-3-anilinoprop-2-enal Chemical compound O=C\C=C\NC1=CC=CC=C1 QVWWPUHSJYHELM-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMOWAIVXKJWQBJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(CC)C(C)=CC2=C1 XMOWAIVXKJWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)CC(O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical compound C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl bromide Chemical compound CS(Br)(=O)=O ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
- C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Invenția se referă la acidul eritro(E)-3,5 dihidroxi-7- (3’-(4”- fluorfenil)l’-(l-metiletil)indol- 2’-il)- hept- 6-enoic de înaltă puritate, la procedeul de preparare a acestuia și a compusului intermediar pentru acesta.
Acidul eritro-(E)- 3,5-dihidroxi- 7(3’-(4-fluorfenil)- l’-(l-metiletil) indol2’-il)- hept-6-enoic se utilizează ca inhibitor de biosinteză specifică a colesterolului, în formă optic pură sau racemică, sub formă de acid liber, sub formă de sare, sub formă de ester sau d-lactonă.
Acidul eritro-(E)- 3,5-dihidroxi- 7(3’-(4-fluorfenil)- 1’-(Γ- metiletil) indol-2’-il)- hept-6-enoic, cu formula Ia:
sub formă de acid liber, sare, ester sau d-lactonă și procedeele pentru transformarea acestuia din forma sa de ester în d-lactonă, acidul liber sau sărurile corespunzătoare sunt cunoscute.
Se cunosc, de asemenea, boranii (primari sau secundari Ci-4 alcoxi sau aliloxidi-(primar C2-4 alchil), cu formula III:
R4O-B-(R3)2 (III) ce pot fi utilizați ca materii prime în procedeul conform prezentei invenții. Aceștia se prepară in situ din boranii tri -(primari sau secundari C2-4 alchil) corespunzători, prin reacția cu un alcanol Ci-4 primar sau secundar sau cu un alilalcool, concentrația primului reactant în cel de-al doilea fiind de la aproximativ 0,2 M la aproximativ 1,2 M, de preferință 0,5 M.
De asemenea, se cunosc compușii
în care Ri reprezintă o grupă ester inertă, și procedee de preparare a acestora (USP 4739073 și EP 216785).
Compușii cu formula Ila se pot prepara prin reacția dintre compusul cu formula V:
R-X-CHO (V) în care R este un radical organic cu grupări inerte în condițiile de reacție, iar X este o grupare -CH2-CH2 sau o grupare -CH=CH-, cu dianionul compusului cu formula VI:
CH3-CO-CH2-COOR1 (VI) în care radicalul Rl a fost definit mai sus.
Procedeele cunoscute pentru reducerea grupării cetonice a compusului cu formula II utilizează agenți de reducere blânzi, ca, de exemplu, borohidrură de sodiu sau complexul t- butilamină și boran, într-un solvent organic inert, cum este, de exemplu, un alcanol cu un număr redus de atomi de carbon, pentru a se produce un amestec de forme diastereoizomere din compusul inițial optic pur sau alternativ, diastereoizomerii racemici din materialul inițial racemic.
Compușii cu formula V pot fi preparați pornind de la o subgrupă de compuși cu formula VIIc:
(E)-OHC-CH=CH-N(Ri2b)R13 (VIIc) în care radicalul R12b este alchil având de la 1 la 3 atomi de carbon, fenil sau fenil substituit cu 14-3 substituenți, fiecare din aceștia fiind, independent, alchil cu 14-3 atomi de caibon, alcoxi cu 14-3 atomi de carbon, fluor, clor, brom sau nitro cu un maxim de două grupări nitro, iar radicalul R13 are, în mod independent, semnificația indicată pentru radicalul R12bCompușii cu formula Vile sunt cunoscuți din LJSP 4739073, care descrie compusul cu formula Vile, utilizarea sa pentru sinteza indolului analog cu mevalonolactona și derivații ei, care se utilizează drept inhibitor ai HM6-C0A reductazei. Dat fiind că ei inhibă sinteza colesterolului, ei scad nivelul colesterolului din sânge și de aceea sunt indicați a fi utilizați în tratamentul hipercolesterolului, hiperlipoproteineniei și aterosclerozei.
Compusul cu formula Vile și un procedeu de sinteză a acestuia a fost descris în brevet GB 945536 și în brevet Czech, 90045.
Totuși, procedeele descrise în brevetele de mai sus diferă de cel de față, de exemplu, prin utilizarea mai degrabă a fosgenului sau a triclorurii de fosfor, pentaclorură sau oxiclorurii de fosfor decât a unui derivat de acid oxalic.
Compusul conform invenției este acidul eritro-(E)- 3,5-dihidroxi- 7-(3’-(4fluorfenil)- r-(l-metiletil) indol-2’-il)hept-6- enoic cu formula Ia:
sodiu ca amestec racemic, care este într-o stare de puritate la care raportul dintre izomerii eritro:treo este de minimum 99,1:0,9.
Procedeul de obținere a acidului eritro-(E)- 3,5-dihidroxi- 7- (3’-(4-fluorfenil)- l’-(l-metiletil) indol-2’-il)- hept-
6- enoic, conform invenției, constă în reducerea stereoselectivă a compușilor racemici optic puri, cu formula Ha:
pentru obținerea exclusivă a izomerilor eritro cu formula Ia:
în mod avantajos, reducerea grupării cetonice a compusului cu formula Ila se produce virtual instantaneu.
în plus, compusul cu formula Ia, adică izomerul eritro, este de o puritate chimică crescută, care poate fi mărită în continuare până la aproximativ 99% puritate chimică prin simplă recristalizare.
în general, când compusul ceto-hidroxi cu formula Ila este redus la compusul dihidroxi cu formula Ia, este generat un centru suplimentar de asimetrie. In consecință, când este utilizat un compus racemic cu formula Ila se formează 4 stereoizomeri (cuprinzând două perechi de enantiomeri, adică o pereche de eritro sub formă de racemic sau optic pur, sub formă de acid liber, de sare, de ester sau ύ-lac tonă. respectiv de ester intermediar, având temperatura de topire de 2044207°C, când este sub formă de sare de §i o pereche de enantiomeri treo) ai compusului rezultat cu formula Ia. în mod alternativ, când compusul optic pur cu formula Ila este utilizat, 2 diastereoizomeri (adică un izomer eritro și un izomer treo) din compusul cu formula Ia se formează, de exemplu, diastereoizomerii 3R, 5S și 3S, 5S, care rezultă din reducerea compusului hidroxi 5S. Diastereoizomerii pot fi separați prin procedee cunoscute, de exemplu, prin cristalizare fracționată, cromatografie pe coloană, cromatografie preparativă în strat subțire sau cromatografie lichidă de înaltă performanță. Proporția dintre izomerii eritro față de izomerii treo, obținută prin aceste procedee, este de obicei variabilă și poate fi, de exemplu, de peste aproximativ 98:1.
în procedeul stereoselectiv al prezentei descrieri de invenție, când este utilizat compusul racemic cu formula Ila se formează aproape exclusiv numai 2 stereoizomeri (cuprinzând perechea eritro- de enantiomeri) ai compusului rezultat cu formula Ia. în mod alternativ, când este utilizat un compus optic pur cu formula Ila, numai un compus enantiomer cu formula Ia este format aproape exclusiv și acest compus enantiomer este enantiomerul eritro corespunzător. De exemplu, enantiomerul 3R, 5S rezultă din reducerea compusului hidroxi 5S. Proporția de izomer eritro față de izomer treo obținută prin procedeul conform invenției de față este de minimum 99,1:0,9, în special de minimum 99,5:0,5, în special de minimum 99,7:0,3. Termenul de stereoselectivitate este utilizat în prezenta descriere a invenției pentru a arăta că proporția dintre izomerul eritro față de forma treo este de minimum 99,1:0,9. Stereoizomerii compusului cu formula Ia, conform invenției de față, sunt izomerii 3R, 5S și 3S, 5S și racematul constă din ambii stereoizomeri, din care izomerul 3R, 5S și racematul sunt preferați.
Procedeul de obținere a acidului eritro-(E)- 3,5-dihidroxi- 7- (3’-(4-fluorfenil)- l’-(l”-metiletil) indol-2’-il)- hept6
6- enoic, conform prezentei invenții, cuprinde mai multe etape.
într-o primă etapă (a), se supun reacției un compus cu formula III:
R4O-B-(R3)2 (III) în care R4 este o grupare alil sau alchil inferior, având 1 4-4 atomi de carbon, iar R3 este o grupare alchil primar sau secundar, având 2 4-4 atomi de carbon, cu borohidrură de sodiu NaBH4, într-un mediu de reacție care conține un alcool și tetrahidrofuran.
în a doua etapă (b), se tratează un compus cu formula Ila:
F k JJ /1 CH-CH2-CH-CH2-C.OOR.1
Ν Η I II ZCTI OH O
HjC C'Hj în care Ri este o grupă ester internă față de condițiile de reacție, cu amestecul rezultat în urma etapei (a), în condițiile în care se obține un amestec ce conține un compus ciclic cu bor cu formula IVa: R3
I(IVa)
OO
TT
R-X-CH-CH2-CH-CH2COOR1 și/sau un complex de bor cu formula IVb:
R3 R3
X / (IVb)
B
O'' O
1
R-X-CH-CH2-CH-CH2COOR1 în care R este (3-(4’-fluorfenil)- 1-(Γmetiletil-lH-indol)-2-il, Xeste -CH=CH-, iar Ri și R3 sunt definiți mai înainte, într-o a treia etapă (c), se scindează produșii obținuți în cea de-a doua etapă (b), cu obținerea compusului Ia sub formă de ester, în stare de racemic sau de compus optic pur.
In cazul în care se dorește, se poate transforma, prin procedee cunoscute, compusul Ia sub formă de ester, în compusul corespunzător în starea de acid liber, de sare, de alt ester sau de d -lactonă, respectiv de ester intramolecular.
Faza (a) este, de preferință, efectuată în condițiile speciale anhidre, de preferință într-o atmosferă inertă, de la aproximativ -100°C până la aproximativ -30°C, de preferință de la aproximativ -80°C la aproximativ -60°C, în special de la aproximativ -78°C până la aproximativ - 70°C. Amestecul de reacție utilizat în faza (a) cuprinde un amestec de alcool și tetrahidrofuran, în care alcoolul are formula ALCOH, în care Ale este alchil având de la 1 la 4 atomi de carbon, de exemplu metil, etil, de preferință neterțiar. Unul din produșii din faza (a) poate fi R4OH derivat de la compusul cu formula III utilizat Mai mult decât atât, nu este necesar ca toți radicalii Ale să fie aceiași cu radicalul R4. Borohidrura de sodiu va fi, în general, prezentă în cantitate de cel puțin echimoleculară cu compusul cu formula Ila și mult mai preferabil întrun mic exces, de exemplu de la aproximativ 1,1:1 la aproximativ 1,5:1 moli de borohidrură de sodiu NaBEU/moleculă de cetonă. Raportul molecular al compusului cu formula III față de compusul cu formula Ila este de cel puțin 0,5:1 și, mult mai preferabil, de la aproximativ 0,7:1 laaproximativ 1,5:1 moli de compus boran/ moleculă de cetonă.
Faza (b) este preferabil a fi efectuată la temperaturi reduse, temperatura internă fiind menținută de la aproximativ -100°C până la aproximativ -40°C, în special de la aproximativ - 78°C până la aproximativ -70°C. Compusul cu formula Ila se preferă a fi într-un solvent, ca, de exemplu, un amestec de alcool și tetrahidrofuran sau tetrahidrofuran.
De preferință, amestecul de reacție din faza (a) și solventul compusului cu formula Ila, care este adăugat în faza (b), sunt selectați pentru a realiza un mediu combinat, în care raportul volum/volum de alcool/tetrahidrofuran este de la aproximativ 1:3 până la aproximativ 1:6, de preferință de la aproximativ 1:3 până la aproximativ 1:4. Reducerea grupării cetonice este exotermică și se produce rapid și, de aceea, adiția compusului cetonic este de dorit să se efectueze treptat în vederea menținerii temperaturii interne în intervalul cuprins de la aproximativ - 78°C până la aproximativ -70°C. Reducerea este aproape instantanee și amestecul de reacție este apoi răcit prin adăugarea, de exemplu, a unei soluții de bicarbonat de sodiu apos, clorură de amoniu sau acid acetic, obținându-se astfel un amestec care conține compusul intermediar dorit, și anume, boronatul ciclic.
In faza (c) produsul de reacție din faza (b) poate fi azeotropat cu metanol sau etanol, la o temperatură, de exemplu, de la aproximativ -60°C până la aproximativ -80°C, în condiții esențiale anhidre. Alternativ și de preferință, produsul care a fost neutralizat prin adăugare de bicarbonat de sodiu apos (NaHCO3) este dizolvat într-un solvent organic, cum este, de exemplu, acetatul de etil și tratat cu o soluție apoasă de peroxid de hidrogen (de exemplu, de 30% concentrație) sau cu o soluție apoasă de perborat de sodiu (NaBO3.4H2O), inițial la o temperatură redusă, de exemplu, la aproximativ -10°C, și apoi se lasă să se încălzească până la o temperatură moderată, de exemplu, de la aproximativ 20°C până la aproximativ 30°C, pentru a se obține compusul corespunzător cu formula Ia. In mod alternativ, esterul boronat ciclic din faza (b) poate fi extras cu un solvent organic, ca, de exemplu, acetatul de etil și apoi este tratat direct cu o soluție apoasă de compus peroxid, cum ar fi, de exemplu, o soluție apoasă de peroxid de hidrogen 30% concentrație sau o soluție apoasă de perborat de sodiu, pentru a se obține compusul corespunzător cu formula Ia.
Un alt obiect al prezentei cereri de brevet de invenție constă într-un procedeu de obținere a compusului cu formula Ha:
F
zcfi oh
HiC CH3 compus intermediar în procedeul de obținere a acidului eritro- (E)- 3,5-dihidroxi- 7-(3’-(4-fluorfenil)- l’-(l-metiletil) indol-2’-il)- hept-6-enoic.
Procedeul cuprinde mai multe etape, într-o primă etapă (a), se supun reacției un compus cu formula VUIa:
OHC - N(Ri2b)R13 (VlIIa) cu un compus cu formula IX:
Xa-CO-CO-Xa (IX) în care Xa este o grupare labilă monovalentă, de preferință într-un mediu organic anhidru inert, obținându-se compusul corespunzător cu formula Xc:
Xa-CH = N + (R12b)R13Xa (Xc) într-o a doua etapă (b), compusul cu formula Xc reacționează cu un compus cu formula XI:
R14-O-CH=CH2 (XI) în care R14 este o grupare monovalentă, care nu dezactivează atomul de oxigen de care este atașată, de preferință întrun mediu organic anhidru inert, cu formarea compusului corespunzător cu formula XIIc:
E-R14O-CH=CH-CH=N+(R12b)R13 Xa (XIIc)
A treia etapă (c) constă în hidroliza compusului cu formula XIIc, obținânduse compusul corespunzător cu formula Vile:
E-OHC-CH =CH-N(Ri2b)R13 (Vile) în etapa a patra (d) se supune reacției compusul cu formula Vile cu un compus cu formula XV:
PO(Xb)3 (XV) în care Xb este clor sau brom sau cu un compus ales dintre clorură sau bromură de oxalil, fosgen sau bromură de carbonil, triclorura sau tribromura de fosfor, pentaclorura sau pentabromura de fosfor și o clorură sau bromură de alchil sau arilsulfonil, ca, de exemplu, clorură sau bromură de p- toluensulfonil sau clorură sau bromură de metansulfonil, obținânduse compusul corespunzător cu formula XVI:
(E)-Xb-CH=CH-CH=N+ (Ri2b)R13 (xvi) și anionul corespunzător, de exemplu PO2(Xb)2.
în a ducea etapă (c), se supune reacției compusul cu formula XVI cu 3’-(4’-fluorfenil)- l’-(l’-metiletil)- lH-indolul (compus VII), obținându-se compusul cu formula XVIIIa:
și anionul corespunzător ’PO2(Xb)2109732 în a șasea etapă (b), compusul cu formula XVIIIa este supus hidrolizei, obținându-se (E)-3-(3’-(4-fluorfenil)- Γ(1- metiletil)- lH-indol-2-il) prop-2enonul.
în ultima etapă (g), se supune reacției compusul obținut în etapa anterioară (f) cu un dianion al esterului acetoacetic cu formula CH3COCH2COOR1, în care R1 a fost definit mai sus, obținându-se compusul corespunzător cu formula Ila, sub formă de racemic sau optic pur.
Compusul cu formula XIIc obținut în faza (b) poate fi utilizat direct în faza (d) în locul compusului cu formula Vile, dar, de preferință, compusul Vile reacționează cu un compus cu formula XV.
Fazele (a) și (b) se efectuează simultan sau faza (b) poate urma fazei (a); faza (c) urmează fazei (b) și faza (d), când se utilizează, urmează fazei (c).
Radicalul Ri2b este, de preferință R12b, unde Ri2b reprezintă o grupare fenil sau fenil substituit cu unul sau doi substituenți, din care fiecare reprezintă în mod independent o grupare alchil având de la 1 la 3 atomi de carbon, alcoxi având 1 sau 2 atomi de carbon sau clor, mult mai preferabil fiind radicalul Ri2b, unde Rt2b” reprezintă o grupare fenil sau fenil substituit cu una sau două grupări metilice, și cel mai preferabil este gruparea fenil. Radicalul R13 este, de preferință, o grupare alchil având 1 sau 2 atomi de carbon și mult mai preferabil este gruparea metil. Radicalul R14 reprezintă, de preferință, o grupare alchil având de la 1 la 6 atomi de carbon, de preferință o grupare alchil primară sau secundară având de la 2 la 4 atomi de carbon, mult mai preferată fiind gruparea n-alchilavând de la 2 la 4 atomi de carbon și mult mai preferată fiind gruparea etil sau n -butii.
Fiecare grupare Xa este, de preferință, clor sau brom, în special clor. Fiecare radical Xa este, de preferință, clorură sau bromură, în special clorură. Baza utilizată la hidroliza sau neutralizarea din faza (c) este, de preferință, o bază anorganică, cum ar fi, carbonatulde sodiu, carbonatul de potasiu, hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu, de preferință carbonatul de sodiu sau carbonatul de potasiu.
Condițiile de reacție preferate pentru fazele (a), (b), (c) ale procedeului sunt următoarele:
Faza (a), când se efectuează înainte de faza (b): temperatura de la -20 până la -50°C. Timp de reacție 1,5 până la 5 h; mediul de reacție: lichid halogenat alean cu un număr redus de atomi de carbon, de exemplu, 1,2-dicloretan și clorurâ de metilen sau acetonitrilul, clorura de metilen și acetonitrilul fiind cele mai preferate. Raportul molar al reactanților: 1 până la 1,5 moli compus IX per mol compus VUIa. Faza (b) (când se efectuează ulterior fazei (a): temperatura este de 10-^60°C, de preferință 10-h4()°C. Timpul de reacție este de 0,5 până la 3 h, mediul de reacție fiind același ca în faza (a).
Raportul molar al reactanților: 1... 1,5 moli compus XI/1 mol compus VlIIa utilizat în faza (a).
Fazele (a) și (b) când se efectuează simultan.
Temperatura: -15 până la +35°C, timpul de reacție de la 2 la 6 h, mediul de reacție este același ca în faza (a), când faza (a) se efectuează înainte de faza (b). Raportul molar al reactanților:
1...1,5 moli compus IX/1...1,5 moli compus XI/1 mol compus VHIa.
Faza (c): temperatura este de la 0 la 65°C, timpul de reacție de la 0,5 la 3 h, mediul de reacție: apă sau amestec format din apă și mediul de reacție utilizat în faza (b), raportul molar al reactanților: 2 până la 4 echivalenți bază per mol IX utilizat în faza (a). Se preferă a se efectua hidroliza în faza (c) cu bază.
Mediul de reacție pentru fazele (a) și (b) poate în mod alternativ și preferabil să constea în reactivii puri, adică reactivi în absența vreunui solvent, adică pentru faza (a) compușii cu formula VlIIa și IX pentru faza (b) compușii cu formulele Xc și XI. Acest lucru este foarte avantajos din punct de vedere ecologic, de exemplu, deoarece prezența solvenților, ca, de exemplu, prezența acetonitrilului în apă reziduală sau degajarea de vapori, ca, de exemplu, clorură de metilen în atmosferă sunt evitate. Compușii cu formulele VlIIa și IX sau, respectiv, compușii Xc și XI pot fi puși să reacționeze în absența solventului, deoarece aceștia nu formează un bloc solid când se amestecă, dar, în mod surprinzător, formează o suspensie.
Compusul cu formula Vile utilizat în faza (d) poate fi sub formă de bază liberă sau, de preferință, în formă de sare acidă de adiție, de exemplu, sub formă de sare de adiție acidă hidroclorică. Bazele preferate pentru faza (f) sunt hidroxizii anorganici, ca, de exemplu, liidroxidul de sodiu și hidroxidul de potasiu, în special hidroxidul de sodiu. Mai mult decât atât, și așa cum s-a stabilit, cel mai preferabil este ca să nu se utilizeze orice bază din faza (f).
Condițiile de reacție preferate pentru fazele (d), (e), (f) ale procedeului sunt următoarele: Faza (d): temperatura 10 până la 25°C, cel mai preferat fiind intervalul de la -10 până la +10°C, timp de reacție de la 0,1 până la 1,2 h, preferându-se intervalul de la 0,5 la 1 h. Mediul de reacție: nitril alchil având un număr mic de atomi de carbon, acetonitrilul fiind cel mai preferat Raportul molar al reactivilor este de la 1 la 1,5 moli compus XV/1 mol compus Vile, de preferință 1,1...1,3 moli compus XV/1 mol compus Vile. Faza (e): temperatura este de 60-h100°C, de preferință 65 80°C; timpul de reacție de la 2 la 30 h, de preferință de la 3 la 24 h, mediul de reacție este același din faza (d). Raportul molar al reactivilor: 1...5 moli compus XVI/1 mol compus XVII, de preferință
2...3 moli compus XVI/1 mol compus XVII (randament de 100% în faza (d) atribuit în fiecare caz). Faza (f): temperatura 10...40°C, când se utilizează baza, §i 35...60°C, când nu este utilizată baza; timpul de reacție este de la 0,1 până la h, când se utilizează baza, și de la 2 la 4 h, când nu se utilizează baza. Solventul este un amestec de apă și mediu de reacție din faza (c). Raportul molar al reactivilor, atunci când se utilizează baza, este de la 4 la 8 echivalenți bază, de preferință hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu per mol XV utilizat în faza (d).
Referitor la condițiile generale de procedeu, majoritatea raporturilor molare menționate mai sus, sunt doar pentru exemplificare; ele pot fi variate așa cum reiese din literatura de specialitate.
Fazele (a), (b), (d), (e) ale procedeului, de preferință, sunt efectuate în condiții anhidre și în atmosferă inertă, de preferință în heliu uscat, argon sau azot, sau amestecul acestora, de obicei azot uscat
Fazele (c), (b), (g) ale procedeului sunt adesea efectuate, dar fără a fi absolut necesar, în atmosferă inertă.
în mod asemănător, majoritatea intervalelor de temperatură prezentate mai sus sunt prezentate numai ca exemple. Toate temperaturile sunt temperaturi interne, mai puțin atunci când sunt anumite indicații. Așa cum se utilizează mai sus, termenul de mediu de reacție include amestecurile de lichide și implică faptul că mediul de reacție este un lichid la temperatura de reacție dorită. Se înțelege că nu toate lichidele menționate pentru o fază specială pot fi utilizate pentru întregul interval de temperatură menționat mai sus. Se înțelege, de asemenea, că mediul de reacție trebuie să fie cel puțin substanțial inert față de reactivii utilizați, compușii intermediari generați și produșii finali în condițiile de reacție utilizate. Se înțelege că temperatura de reacție trebuie să crească peste temperatura sau punctul de fierbere a reactivului sau a mediului de reacție, dacă se utilizează un condensator sau un sistem închis. Timpii de reacție menționați mai sus sunt prezentați numai ca exemple și pot fi variați.
Este, de asemenea, înțeles că se pot utiliza procedeele convenționale de lucru.
Termenul de solvent utilizat în prezenta descriere de invenție include amestecuri de solvenți și înseamnă că mediul de reacție este un lichid la temperatura de reacție dorită. în afară de atunci când există indicații speciale, toate amestecurile de solvenți sunt prezentate în volume. Termenul de atmosferă inertă desemnează o atmosferă care nu reacționează cu oricare dintre reactivi, compuși intermediari sau produși finali sau alte substanțe care interferează cu reacția. Produsul fiecărui procedeu poate, dacă se dorește, să fie purificat prin procedee cunoscute, cum ar fi, de exemplu, prin recristalizare, cromatografie sau distilare fracționată. Toate temperaturile sunt ecprimate în grade Centigrade și temperatura camerei este de 20 până la 30°C, de obicei de 20 până la 25°C, în afară de atunci când se fac indicații speciale; evaporările sunt efectuate prin utilizarea vacuumului cu minim de încălzire, uscarea fazelor organice este efectuată peste sulfat de magneziu anhidru și, în afară de cazul în care există indicații speciale, silicagelul este utilizat pentru toate coloanele cromatografice.
Este de apreciat faptul că procedeele din prezenta invenție prezintă îmbunătățiri față de procedeele similare cunoscute, ele pot fi utilizate pentru obținerea produselor finite dorite, adică a acizilor 7-substituit- hept-6-enoic și 7 substituit- heptanoic și a derivaților acestora, de exemplu, într-un mod mult mai simplu cu un grad de puritate chimică sau optică mai mare decât cel obținut prin procedeele cunoscute.
Procedeul de mai sus poate fi utilizat separat sau la un loc cu procedeele cunoscute sau, dacă se dorește sau se indică, în combinație, pentru a se ajunge la produsul dorit.
Invenția deci se referă la prepararea acidului eritro-(E)- 3,5- dihidroxi- 7-(3’(4-fluorfenil)- r-(l-metiletil) indol-2’il)- hept-6-enoic cu formula Ia:
| F | 16 | |
| II | ||
| V | ||
| ΪΪ7 | -C=C | |
| I / | 1 'CH-CH2-CH-CH2-COOH | |
| Η Ξ Ξ | ||
| ,ςπ | OH OH ^la) |
HjC CH?
în formă racemică sau în formă optic pură; sub formă de acid liber, sare, ester sau o lactonă, adică sub formă de ester intern, printr-un procedeu ce constă din mai multe faze prin reducerea stereoselectivă a compusului cu formula Ha și cuprinde:
a) reacția compusului cu formula VlIIa: OHC- N(Ri2b)R13 (VUIa), în care radicalii Ri2b și R13 sunt definiți ca mai înainte, cu un compus cu formula IX, de preferință într-un mediu organic anhidru inert, pentru a se forma compusul corespunzător cu formula Xc:
Xa-CH=N+ (R12b)R13Xa- (Xc) în care Xă/ &12b și R13 sunt definiți ca mai înainte;
b) reacția acestui compus cu formula Xc, cu un compus cu formula XI, de preferință într-un mediu organic anhidru inert, pentru a se forma compusul corespunzător cu formula XIIc:
(E)-R14O-CH=C.H-CH=N+ (R12b)R13Xa* (XIIc) în care radicalii Ri2b, R13, R14 și Xa sunt definiți ca mai sus.
c) hidrolizarea acestui compus cu formula XIIc, pentru a se obține un compus corespunzător cu formula VIIc, ca bază liberă sau sare de adiție acidă, iar dacă se utilizează această sare solidă de adiție, se va neutraliza cu o bază;
d) reacția acestui compus cu formula VIIc, cu un compus cu formula XV sau cu un compus selectat dintre clorură sau bromură de oxalil, fosgen sau bromură de carbonil, triclorură de fosfor sau tribromură; pentaclorura de fosfor sau pentabromura de fosfor §i o clorură sau o bromură de alchilsulfonil sau bromură de arii sulfonil, ca, de exemplu, clorură sau bromură de para- toluensulfonil sau metansulfonil, pentru a se forma compusul corespunzător cu formula XVI și anionul corespunzător, de exemplu anionul: PO2(Xb)2;
e) reacția acestui compus cu formula XVI, cu 3-(4’-fluorfenil)-1 -(l’-metiletil)1H-îndoi, pentru a se forma compusul corespunzător cu formula XVIIIa:
/H
C=C 1 C=N’r(Ri2b)Rix
H 1 H (XVIIIa) și anionul corespunzător, de exemplu -PO2(Xb)2, în care radicalii Ri2b, R13 și Xa sunt definiți ca mai înainte;
f) hidrolizarea compusului cu formula XVIIIa, pentru a se obține (E)-3-(3’-(4fluorfenil)- l’-(l-metiletil)- lH-indol-2’il)- prop-2-enal;
g) reacția compusului obținut în faza (f) cu dian ionul unui ester acetoacetic cu formula CH3CO-CH2COOR1, în care radicalul Ri este definit ca mai sus, pentru a se obține un compus corespunzător cu formula Ha:
H3C. CH3 optic pură;
i) dacă se dorește, transformarea compusului cu formula Ia în formă de ester, prin procedee cunoscute, în forma 5 de acid liber, sub formă de sare, apoi în formă de ester sau de d- lactonă, adică sub formă de ester intern.
Compusul cu formula Ia poate fi sub formă de acid liber, sare, ester sau 10 d-lactonă, adică sub formă de ester intern.
Aceasta este, de preferință, sub formă de acid liber sau sare, de preferință o sare alcalină, în special o sare de sodiu. Se preferă sub formă racemică sau alternativ 15 în formă optic pură 3R, 5S forma enantiomeră, mai ales în forma sa racemică. Așa cum apare din formula Ia, această formă este forma eritro. Este de apreciat că întruchiparea invenției ilustrată la 20 punctul 9 este efectuată conform cu procedeele descrise în prezenta invenție sau pentru unele faze, în conformitate cu procedeele cunoscute în literatura de specialitate.
în a doua parte a fazei de reducere stereoselective h), de preferință un compus cu formula Ha este utilizat având radicalul Ri izopropil sau în special ί-butil, care facilitează izolarea compu30 sului relativ pur din formula Ia, față de o grupare Ri, ca, de exemplu, metil. Mai mult decât atât, surprinzător este faptul că compusul cu formula Ia obținut din compusul de mai sus este complet incolor, 35 acesta fiind obținut în alte reacții de sinteze ca produs galben-pal. Așa cum s-a menționat mai înainte, reducerea stereoselectivă, conform fazei (b) de mai sus, se poate efectua cu un compus cu 40 formula Ha racemic sau optic pur. Un compus cu formula Ha optic pur este obținut, de exemplu, prin rezoluție cromatografică din compusul racemic cu formula Ha obținut în faza (g) sau, de preferință, prin sinteză asimetrică. în mod alternativ, rezoluția are loc într-o fază ulterioară sau dintr-un compus racemic finit
Materiile prime utilizate prin reali50 zarea procedeului conform prezentei inîn care radicalul Ri este definit ca mai sus, în formă racemică sau în formă venții sunt așadar cunoscute sau pot fi preparate prin procedeele cunoscute. Prepararea compusului 3-(4’- fluorfenil)- l-(î’-metiletil)- ΙΗ-indol este descrisă, de asemenea, îh literatura de specialitate.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor acizi 7- substituit-Aepi-6enoic și 7-substituit-heptanoic având un grad de puritate chimică sau optică mărit, printr-un procedeu simplu.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Toate temperaturile sunt exprimate în grade Centrigrade. Puritatea optică este exprimată în termeni procentuali și astfel, de exemplu, 99,9 procente izomer eritro pur reprezintă mai mult de 0,9 procente formă threo în compusul obținut
Exemplul 1. Esterul (+)-eritro-(E)-
7-(3’-(4-fluorfenil)- 1’- (Γ-metiletil) indol-2’-il)- 3,5-dihidroxihept-6-enoic acid terțiar butilic
a) O cantitate de 47,67 g (1,26 moli) de borohidrură de sodiu se adaugă la un solvent care conține 1,321 de tetrahidrofuran uscat și 356 ml de metanol în atmosferă de azot la aproximativ - 77°C. La soluția rezultată se adaugă 102 ml de dietilmetoxiboran (4,09 M) soluție de concentrație 50% în tetrahidrofuran întro perioadă de 15 min și amestecul format este agitat încă 10 min.
b) O cantitate de 300,5 g (0,464 moli) de 71,00% ester pur al acidului (+)-(E)-
7-(3’-(4-fluorfenil)- l’-(l-metiletil)- indol-2’-il)- 5-hidroxi-1 -oxohept-6-enoic acid terțiar butilic în 104 ml de tetrahidrofuran și 26 ml metanol la temperatura de aproximativ -74 până la -77°C se adaugă sub formă de picături peste amestecul format în etapa (a) într-o perioadă de 1,5 h și amestecul rezultat este agitat încă 30 min; 720 ml de soluție de bicarbonat de sodiu saturată și 1,75 1 de heptan se adaugă pentru blocarea reacției; se adaugă apoi 500 ml de acetat de etil și amestecul obținut este diluat cu 3,5 1 de apă, sub agitare, timp de 15 min, în timp ce temperatura amestecului se menține la aproximativ 10°C. Stratul organic de vârf este separat și spălat de mai multe ori cu 2,4 1 soluție saturată de clorură de sodiu, pH-ul fiind de 7,5 și stratul organic este concentrat la o presiune de 20-=30 mm Hg la o temperatură externă maximă de aproximativ 45°C. La reziduul organic astfel obținut se adaugă 375 ml toluen și solventul este distilat la o presiune de 204-30 mm Hg, la o temperatură externă de maximum 45°C.
c) 3,73 1 de acetat de etil se adaugă la uleiul consistent obținut (care conține, în special, boronat ciclic); 500 ml soluție peroxid de hidrogen de concentrație 30% (4,41 moli) se adaugă apoi la o soluție de acetat de etil, în timp ce temperatura internă este menținută de la 25 până la 30°C (adiția inițială fiind exotermă) și amestecul de reacție este agitat la temperatura de 20 4-25°C timp de aproximativ 2 h, până ce analiza cromatografică în strat subțire arată că boronatul nu mai este prezent Stratul organic de vârf este apoi spălat de două ori cu un total de 2,22 1 de soluție saturată de clorură de sodiu, la pH de 7,5. Stratul organic de vârf este apoi separat, spălat de trei ori cu un total de 2,61 1 de soluție de sulfit de sodiu de concentrație 10% (până ce stratul organic este liber de peroxid), în timp ce se menține temperatura internă de 25°C. Stratul organic este apoi spălat de două ori cu un total de 1,721 de soluție saturată de clorură de sodiu la pH = 7,5 și solventul este distilat la o presiune de 204-30 mm Hg, la o temperatură externă maximă de aproximativ 45°C. Reziduul este apoi dizolvat în 1,17 1 de acetat de etil refluxat, apoi amestecul este filtrat în timp ce este fierbinte și filtratul este agitat la o temperatură de 204-2S°C, timp de 18 h. Substanțele solide sunt apoi colectate prin filtrare, uscate sub presiune redusă (204-30 mm Hg) la temperatura de 25°C, spălate cu 550 ml de acetat de etil/heptan (1:4), după care se redizolvă în 880 ml de acetat de etil și se agită la temperatura ambiantă timp de 18 h. Produsul solid este colectat prin filtrare și spălat cu 480 ml de acetat de etil o parte și două părți heptan. Produsele solide se usucă sub presiune redusă, rezultând 114,5 g produs cu punctul de topire la temperatura de 135-+137°C.
O a doua cantitate se obține din apele mume, rezultând o cantitate totală de
149.5 g. Produsul este de un grad de puritate chimică de 99,44% și este 99,67% izomer optic pur. Produsul poate fi, de asemenea, obținut ca doi enantiomeri optic activi, 3R, 5S și 3S, 5R. fiind preferată prima formă.
In mod alternativ, și de preferință în faza (a), se utilizează o jumătate din cantitatea indicată de hidroxid de sodiu. Tot alternativ, în faza (c) se poate utiliza o soluție apoasă de perborat sodic, în locul soluției de peroxid de hidrogen de concentrație 30%.
Exemplul 2.Esterul metilic al acidului (±) -eritro-(E)- 7-(3’-(4-fluorfenil)- Γ(T-metiletil)- indol-2'- ii)- 3,5-dihidroxihept-6-enoic (a) Borohidrura de sodiu este tratată într-o manieră asemănătoare ca în exemplul 1, faza (a), dar se utilizează 15% dietilmetoxiboran în tetrahidrofuran.
(b) O cantitate de 118,5 g (0,28 moli) de ester metilic al acidului (±)-(E)7-(3’-(4-fluorfenil)- l’-(l-metiletil)- indol-2’-il)- 5-hidroxi- 3-oxohept-6-enoic este tratată în mod analog ca în exemplul 1, faza (b), dar diluarea este efectuată cu 1,42 1 de apă și 1,185 1 de heptan, în loc de numai 3,5 1 de apă.
(c) La reziduul organic (format predominant din boronat ciclic) se adaugă 2,375 1 de acetat de etil și amestecul este tratat cu 264 ml de soluție de peroxid de hidrogen de concentrație 30% (2,328 moli) și apoi se continuă reacția așa cum s-a descris în exemplul 1. faza (c). Reziduul este apoi dizolvat în 130 ml de izopropanol. Amestecul este încălzit apoi până la temperatura de reflux în timp ce soluția este fierbinte, se adaugă 14 g de acid boric și se continuă refluxarea timp de 15 min. Amestecul este apoi filtrat și filtratul este agitat la tempera- tura de 20-+25°Q timp de 18 h. Substanțele solide sunt colectate prin filtrare, spălate cu 100 ml de izopropanpol, după care sunt uscate sub presiune redusă, pentru a se obține o cantitate de 100 g produs (randament 80%). Produsul este apoi redizolvat în metanol și recristalizat; punctul de topire este de 124+-126°C. Produsul este racemat eritro pur 99,07%, care poate fi descompus în doi enantiomeri optici, 3R, 5S și 3S, 5R, fiind preferată însă prima formă.
Exemplul 3. Esterul lerțiar-butilic al acidului (+)-eritro- (E)~ 3,5-dihidroxi7- (1 (4”-fluorfenil)- 4- (1 -metiletiT)- 2 fenil-ΙΗ- imidazol-5’-il)~ hept-6-enoic (a) O cantitate de 10,27 g (0,27 moli) de borohidrură de sodiu se adaugă într-un solvent format din 1,67 1 de tetrahidrofuran uscat și 513 ml metanol în atmosferă de azot la aproximativ -76°C. La soluția rezultată se adaugă 387 ml de dietilmetoxiboran de concentrație 15% în tetrahidrofuran într-o perioadă de 30 min, în timp ce temperatura internă este menținută sub -77,5°C și apoi amestecul obținut este agitat încă 5 min.
(b) O cantitate de 110 g (0,223 moli) de ester terțiar-butilic al acidului (5S)(E)-7- (l’-(4-fluorfenil)- 4’-(r'-metiletil)-2’- fenil-ΙΗ- imidazol-5’-il)- 5-hidroxi-3-oxohept-6-enoic în 304 ml de tetrahidrofuran și 76 ml de metanol la temperatura de aproximativ -74 până la -77°C se adaugă sub formă de picături la un amestec format în faza (a) într-o perioadă de 2h. Soluția galbenă rezultată este agitată la temperatura de -76,5°C, timp de 6 h. Se adaugă apoi 425 ml de clorură de amoniu saturată pentru controlul reacției, temperatura fiind menținută la aproximativ -65°C. Se adaugă 950 ml de acetat de etil, 950 ml de hexan și 1,13 1 de apă, temperatura amestecului fiind menținută la aproximativ 5°C și amestecul este agitat timp de 15 min, temperatura rezultată a amestecului fiind de aproximativ 5°C. Stratul organic superior este separat și spălat succesiv cu un total de 1,4 1 de soluție saturată de clorură de sodiu (pH=7,5) și solventul este apoi distilat la 20+30 mm Hg, la o temperatură externă maximă de aproximativ 45°C.
(c) 3,25 1 de acetat de etil se adaugă la produsul uleios astfel obținut (în care predomină boronatul ciclic). Se adaugă apoi încet 340 ml de soluție peroxid de hidrogen de concentrație 30% (3 moli), astfel încât să se mențină o temperatură internă de 20+25°C și amestecul de reacție este agitat la temperatura de 20+25°C, timp de aproximativ 3 h, până ce cromatografia în strat subțire demonstrează absența boronatului. Stratul superior organic este spălat de două ori cu un total de 1,6 1 de soluție saturată de clorură de sodiu la pH=7,5. Stratul organic superior este apoi separat, spălat de trei ori (câte 10 min de fiecare dată) cu un total de 1,5 1 soluție de sulfit de sodiu de concentrație 10% (până ce stratul organic este liber de peroxid), în timp ce temperatura internă se menține la 25°C. Stratul organic superior este spălat cu 600 ml de soluție saturată de clorură de sodiu (pH=7,5). Solventul este distilat la o presiune de 20+30 mm Hg, la o temperatură maximă externă de aproximativ 45°C Se obțin astfel 106 g de produs brut Purificarea a 0,68 g de ester dihidroxi brut este efectuată cu ajutorul unei coloane cromatografice, utilizând-se un amestec format din acetat de etil/hexan (1:2) ca eluant, când se obține o cantitate de 490 mg produs, cu punctul de topire de 143+145°C, care se analizează prin rezonanță magnetică nucleară, arătânduse că produsul conține izomerul eritro de puritate 98,78% (nu este prezent izomerul treo); («)D2 = 4-6,49° (¢=0,77, CH2CI2).
Exemplul 4. 3-(N-metil-N- fenilamino) aer o terna·, (=(E)-3-(N- metil-N-fenilamino) prop-2-enal)
Faza (i): se utilizează un balon cu fund rotund, de 121 capacitate, prevăzut cu patru gâturi, cu un agitator, un condensator umplut cu soluție salină, un termometru, un scruber caustic, o pâlnie de adiție și o baie de răcire, care este încărcat în atmosferă de azot, cu 3 1 de clorură de metilen și 1,02 kg (7,4 moli) de N-metilformanilidă. Soluția este apoi răcită la temperatura de 15°C, după care se adaugă 1,10 kg (8,67 moli) de clorură de oxalil într-o perioadă de 1,5 h, astfel încât la partea inferioară a condensatorului plin cu soluție salină să nu se absoarbă deloc sau foarte puțin solvent și/sau reactiv, în timp ce temperatura amestecului din vas este menținută la 15+ 17°C, sub refluxare slabă. Amestecul de reacție este apoi ușor încălzit la temperatura de 43°C, timp de peste o oră, după care se refluxează timp de o oră la temperatura de 43+45°C, pentru a obține o soluție limpede de culoare galbenă și apoi se răcește până la 15°C.
Faza (ii): o cantitate de 646 g (8,99 moli) de eter vinii etilic se adaugă într-o perioadă de 40+60 min, în timp ce se menține o temperatură maximă de 20+29°C, reacția fiind foarte exotermică. Soluția de culoare roșie brună care rezultă este încălzită la 38 până la 39°C, timp de 30 min, fiind apoi refluxată, după care se răcește la 15°C.
Faza (iii): o soluție formată din 960 g (9,05 moli) de carbonat de sodiu anhidru în 4,5 1 de apă este adăugată într-o perioadă de 45 min în timp ce temperatura se menține la 22 până la 30°C, adiția fiind foarte exotermică. Amestecul de reacție este agitat apoi la temperatura de 22 până la 25°C, timp de 15 min, și apoi este lăsată în repaus timp de 15 min, pentru a se permite separarea în două faze. Fazele organice se separă și cele apoase se extrag cu 1,251 de clorură de metilen. Extractul de clorură de metilen este combinat cu faza organică de mai înainte și soluția combinată este extrasă cu 1 1 de apă. Extractul apos este din nou extras cu 250 ml de clorură de metilen și acest extract de clorură de metilen este combinat cu faza organică de mai înainte. Prin distilare la o presiune de 20+40 mm Hg și la o temperatură de 60°C se recuperează cât mai mult posibil din
2S clorură de metilen, iar uleiul rezidual este încălzit la o temperatură de 60=65°C și la o presiune de 204-30 mm Hg timp de 4 h, pentru a se obține produsul de 83,5% puritate, sub formă de ulei (1,295 kg) cu un randament de 90,7%; punctul de fierbere al produsului pur este de 244°C (cu descompunere); punctul de topire al produsului pur este la temperatura de 46-l47°C dintr-un amestec format din părți egale de izopropanol și hexan.
Exemplul 5. 3-(N-metil-N- fenilamino) acroleina. (=(E)-3-(N- metil- N-fenilamino) prop-2-enal)
Faza (i): se utilizează un balon cu fund rotund, de 5 1 capacitate, prevăzut cu patru gâturi, un agitator, un condensator plin cu soluție salină, un termometru, un scruber caustic, o pâlnie de adiție și o baie de răcire, care este încărcat în atmosferă de azot, cu 350 ml de acetonitril și 425 g (1,8 moli) de N-metilformanilidă. Soluția este apoi răcită până la - 15°C, după care se adaugă 440 g (3,46 moli) de clorură de oxalil, într-o perioadă de
1,5 h, astfel încât în condensatorul plin cu soluție salină, la partea inferioară, să nu se absoarbă deloc sau foarte puțin solvent sau reactiv, menținându-se temperatura amestecului la -25 până la -20°C, în timp ce temperatura vasului este menținută la -15 până la -10°C, sub refluxare slabă. Amestecul de reacție este apoi ușor încălzit la 15°C, timp de peste 30 min și apoi se agită timp de 15 min la temperatura de 15 până la 18°C.
Faza (ii): o cantitate de 339,5 g (3,39 moli) de eter de vinii n-butilic se adaugă într-o perioadă de 45 min, în timp ce temperatura se menține la maximum 284-30°C, reacția fiind foarte exotermică. Amestecul de reacție este apoi agitat la temperatura de 304-35°C, timp de 30 min, pentru a se obține astfel o soluție brun-roșie care se răcește apoi la 0°C.
Faza (iii): o soluție formată din 395 g (3,73 moli) de caibonat de sodiu anhidru în 1,75 1 apă, se adaugă într-o perioadă de 40 4-60 min, în timp ce temperatura este menținută la 84-10°C, adiția fiind foarte exotermică. Se adaugă apoi 1,75 1 de toluen și amestecul de reacție este apoi agitat la temperatura de 204-22°C, timp de 15 min, după care se lasă în repaus încă 15 min, pentru a se permite separarea amestecului în două faze. Faza organică este separată și spălată de două ori cu porțiuni de câte 150 m de apă. Prin distilare la o presiune de 204-80 mm Hg și la o temperatură de 604-90°C, se recuperează toluen într-o cantitate cât mai mare posibil, iar reziduul uleios este încălzit la o presiune de 204-30 mm Hg și la o temperatură de 894-90°C, timp de 30 min, pentru a se obține un produs de 86,6% puritate, sub formă de ulei, în cantitate de 492 g, cu randamentul de 85,7%, punctul de fierbere a produsului fiind de 244°C, cu descompunere, iar punctul de topire a produsului pur este de 464-47°C din izopropanol în amestec de părți egale cu hexan. Dacă amestecul de reacție este agitat la 284-30°C, timp de 30 min, în loc de 304-35°C, se obține un produs cu 92,3% puritate, cu un randament de 90,7%.
Exemplul 5a. 3- (N-metil-N-fenilamino) acroleina: (-(E)-3-(N- metil)- N-fenilamino)- prop-2-enal)
Faza (i): se utilizează un flacon prevăzut cu patru gâturi, de 2,51 capacitate, la fel ca în exemplul 5, faza (i), care se încarcă în atmosferă de azot, cu 223,2 ml (1,81 moli) de N- metilformanilidă. Soluția este apoi răcită până la 15°C, după care se adaugă 177,6 ml (2,07 moli) de clorură de oxalil, într-o perioadă de 20 min, menținându-se aceeași temperatură. Are loc degajarea spontană de gaz și se formează o soluție omogenă de culoare portocalie.
Faza (ii): se adaugă o cantitate de
278,4 ml (2,16 moli) de eter vinii n -butilic într-o perioadă de 45 min, în timp ce temperatura internă este menținută în intervalul 254-30°C, reacția fiind exotermă. Suspensia de culoare portocalie este apoi agitată la temperatura de 404-45°C, timp de 30 min, și apoi se răcește la 0°C.
Faza (iii): la produsul din faza (ii) se adaugă lent, într-o perioadă de aproximativ 90 min, o soluție de hidroxid de sodiu 4 N, astfel ca temperatura să nu depășească 5°C. Amestecul este apoi încălzit la o temperatură peste temperatura camerei și este agitat încă 60 min. Stratul organic este separat într-o pâlnie de 3 1 și faza apoasă este extrasă cu 100 ml de n-butanol. Straturile organice combinate sunt spălate de două ori cu câte 200 ml de soluție salină și solventul este apoi distilat la temperatura de 80°C/15 torr, timp de peste 2 h, când se obține un ulei consistent negru-brun (295 g cu randament de 92%); puritatea chimică a produsului este de peste 98%; punctul de fierbere a produsului pur este de 244°C, cu descompunere pentru produsul pur, iar punctul de topire a produsului pur este de 46 până la 47°C dintr-un amestec în părți egale de izopropanol și hexan.
Exemplul 6. 3-(N-metil- N-fenilamino) acroleină: (=(E)-3-(N- fenilamino) prop-2-enal)
Fazele (i) și (ii): se utilizează un balon cu fund rotund, având o capacitate de 121, prevăzut cu patru gâturi, echipat cu un agitator, un condensator plin cu soluție salină, un termometru, un scruber caustic, o pâlnie de adiție și o baie de răcire, care se încarcă în atmosferă de azot, cu 1,056 kg (8,15 moli) de clorură de oxalil și 480 ml de acetonitril. Soluția este apoi răcită la -10°C și apoi se adaugă un amestec compus din 1,02 kg (7,395 moli) de N-metilformanilidă, 816 g (7,98 moli) de eter n -butii vinilic și 360 ml de acetonitril, într-o perioadă de peste 2 h și 30 min, astfel încât să nu se absoarbă deloc sau foarte puțin solvent și/sau reactiv la partea inferioară a condensatorului plin cu soluție salină (temperatura acestuia se menține la -25 până la -20°C, în timp ce temperatura vasului este menținută de la -10 la -5°C, sub refluxare ușoară. Amestecul de reacție omogen de culoare portocalie rezultat este ușor încălzit până la temperatura de 20°C într-un timp de peste 30 min; reacția este exotermică și temperatura amestecului crește astfel până la 28-=30°Cîn timp de 30 min. Amestecul rezultat este agitat la temperatura de 28 până la 30°C, timp de o oră, obținându-se un amestec omogen de culoare brună, care se răcește la 0°C.
Faza (iii): o soluție formată din 948 g (8,94 moli) de carbonat de sodiu anhidru în 4,201 de apă se adaugă într-o perioadă de 45^-60 min, în timp ce temperatura de reacție este menținută la 8-=10°C, adiția inițială fiind foarte exotermică. Se adaugă 1,60 1 de toluen și amestecul este apoi agitat la temperatura de 204-22°C, timp de 15 min, și apoi se lasă în repaus timp de 15 min, pentru a se permite separarea fazelor. Faza organică este separată și spălată de două ori cu câte 360 ml porțiuni de apă. se recuperează prin distilare, cât mai mult toluen posibil, la o presiune de 20-=80 mm Hg și la o temperatură de 60-=90°C, și uleiul rezidual este apoi încălzit la o presiune de 20-^30 mm Hg și la temperatura de 89-=90°C, timp de 30 min, pentru a se obține produsul de puritate 89,1% sub formă de ulei (1,16 kg, randament 86,6%, punct de fierbere pentru produsul pur 244°C, cu descompunere, iar punctul de topire a produsului pur este 46-=47°C dintr-un amestec format din părți egale de izopropanol și hexan.
10.3. Exemple de preparare a compusului intermediar cu formula Va.
Exemplul 7. (E)-3-(3’-(4-fluorfenil)Γ- (l-metiletil)- IH- indol-2’-il) (prop-2enal)) (i) Se utilizează un balon cu fund rotund, cu patru gâturi, prevăzut cu un agitator, un condensator, un termometru, o pâlnie de adiție și o baie de răcire, de 5 1 capacitate, care se încarcă în atmosferă de azot uscat, cu 100 ml de acetonitril uscat și 174,4 g (1,14 moli) de oxiclorură de fosfor, amestecul fiind răcit până la -5°C, după care se adaugă o soluție de 184 g (0,96 moli) de 3-(N109732 metil-N- fenilamino)acroleină de 83,5% puritate (produsul din exemplele 4 până la 6) în 156 ml de acetonitril uscat, într-o perioadă de 45 min, în timp ce temperatura amestecului este menținută la o temperatură de -5 până la 5°C. Amestecul de reacție este apoi agitat la 04-5°C, timp de 10 min.
(ii) O cantitate de 115,2 g (0,45 moli) de3-(4’-fluorfenil)-1- (Γ-metiletil)- 1Hindol se adaugă într-o perioadă de 20 min, în timp ce temperatura amestecului se menține la aproximativ 5°C. Amestecul de reacție este apoi refluxat la temperatura de 83°C, timp de 9 h, și apoi se răcește la 10°C.
(iii) O soluție formată din 228 g (5,7 moli) de hidrură de sodiu în 2 1 de apă este încet adăugată într-o perioadă de 30 min, în timp ce temperatura este menținută la 254-30°C, adiția fiind foarte exotermică. Se adaugă apoi 1,61 de toluen, iar amestecul este agitat la temperatura de 25°C, timp de 30 min, și apoi se filtrează printr-un pat filtrant Turta de filtrare este apoi spălată cu 100 ml de toluen și apele de spălare se combină cu filtratul de mai sus. Stratul organic este separat și amestecul format din
93,4 g de acid clorhidric concentrat și 21 de apă se adaugă la acesta, urmat de 400 ml de soluție saturată de clorură de sodiu. Amestecul este apoi agitat la temperatura de 25°C, timp de 30 min, și amestecul rezultat este filtrat printr-un pat filtrant Turtele de filtrare se spală cu 100 ml de toluen și apele de spălare sunt apoi combinate cu filtratul. Stratul organic este separat, spălat de două ori cu porțiuni de 2 1 de apă neionizată și apoi sunt filtrate printr-un pat filtrant Se separă apoi prin distilare o cantitate de toluen cât mai mare posibil, la o presiune de 304-50 mm Hg, și temperatura externă este de 60-e65°C, pentru a se obține un ulei consistent care este agitat Se adaugă apoi 100 ml de etanol de concentrație 95% și se recuperează prin distilare o cantitate cât mai mare posibil de etanol, la o presiune de 304-80 mm Hg și la o temperatură de 604-65°C, aceasta repetându-se de două ori. Se adaugă apoi 180 ml de etanol de concentrație 95°C și amestecul este refluxat la 78°C timp de 15 min și apoi se răcește încet până la 20°C, timp de peste 2 h, cristalizarea începând la aproximativ 55°C. Amestecul este apoi răcit ușor la temperatura de 04-5°C într-o perioadă de 30 min, menținându-se temperatura de 04-2°C, timp de o oră, după care se filtrează. Turta de filtrare este apoi spălată de trei ori cu câte 50 ml în porțiuni reci (04-5°C) de etanol de concentrație 15% și apoi se usucă la vacuum la 604-65°C, timp de 16 h, până la greutate constantă, obținându-se astfel produsul pur de 98,7% (101 g cu un randament de 71,3% și cu punctul de topire de 1274-128°C). Ca o variantă, se poate utiliza izopropanol în loc de etanol de concentrație 95%.
Exemplul 8. (E)-3-(3’-(4- fluorfenil)Γ- (T'-metiletil)- IH- indol-2’-il) prop-2enal (i) Se utilizează un balon cu fund rotund, de 5 1, prevăzut cu un agitator, un condensator, termometru și pâlnie de alimentare și o baie de răcire, cu patru gâturi, care se încarcă sub nișă cu azot uscat, cu 263 ml de acetonitril uscat și 454 g (2,96 moli) de oxiclorură de fosfor, iar amestecul este apoi răcit la temperatura de -5°C și o soluție compusă din 471,6 g (2,49 moli) de 3-(N-metil N-fenilamino) acroleină de puritate 85,5% în 406 ml de acetonitril uscat, se adaugă într-o perioadă de 45 min, în timp ce temperatura este menținută la 5 4-7°C. Amestecul de reacție este agitat timp de 10 min la 54-7°C.
(ii) O cantitate de 300 g (1,18 moli) de 3-((4’-fluorfenil)- 1- (l’-metiletil)ΙΗ-indol se adaugă într-o perioadă de 10 min, în timp ce temperatura este menținută la aproximativ 7°C. Amestecul de reacție este refluxat apoi la 83°C, timp de 3 h și apoi este răcit la 22°C.
(iii) 2,7 1 apă se adaugă lent, într-o perioadă de 15 min, în timp ce temperatura este menținută la 224-35°C, adiția fiind exotermică. Amestecul de reacție este agitat apoi la temperatura de 35
4-50°C într-o perioadă de 30 min, apoi se încălzește la 50-5-55°C timp de o oră și 30 min (este necesară o perioadă mare de timp pentru ca reacția de hidroliză să fie completă), după care se răcește la 22°C, menținându-se această temperatură timp de 15 min și apoi se filtrează. Turta de filtrare este spălată de trei ori cu porțiuni a câte 600 ml apă, după care se usucă la aspirator cu presiune timp de 6 până la 16 h (N-metilanilina poate fi recuperată din straturile apoase combinate și apele de spălare). Turta defiltrare umedă este transferată apoi într-un balon original de 51 capacitate, la care se adaugă
2,5 1 de toluen și 180 g de celuloză pulbere de 20 μ și amestecul este apoi încălzit la temperatura de 50-e55°C, timp de 1 h și 30 min, apoi se răcește la 22°C, menținându-se această temperatură timp de 15 min și opțional se filtrează printr-un strat filtrant de 91 g având 759-5-8199,3 ochiuri/cm2 (70+230 meshi A.S.T.M.) de silicagel acoperit cu un clopot de filtrare. Celuloza și stratul de gel de silice se spală de trei ori cu porțiuni de câte 200 ml de toluen. Filtratul de toluen și apele de spălare sunt combinate și se recuperează prin distilare o cantitate cât mai mare posibil de toluen la o presiune de 30+50 mm Hg și la o temperatură de 50 +65°C (extern). Se adaugă apoi 280 ml de etanol de concentrație 95% la produsul uleios consistent rezultat, etanolul se distilează la o presiune de 20-5-30 mm Hg și la o temperatură de 60+65°C, după care se adaugă 280 ml de etanol de concentrație 95% și apoi se distilează cât mai mult etanol posibil la o presiune de 30-5-80 mm Hg și la o temperatură de 60+65°C. Se adaugă apoi 700 ml etanol de concentrație 95% și amestecul este refluxat la 78°C, timp de 15 min, și apoi se răcește încet până la temperatura de 20°C într-o perioadă de o oră, cristalizarea începând la aproximativ 55°C. Amestecul păstos astfel rezultat este răcit la temperatura de 0+5°C într-o perioadă de 30 min și este menținut la o temperatură de 0+2°C, timp de 30 min, după care produsul solid este colectat prin filtrare, spălat de trei ori cu porțiuni de câte 120 ml etanol rece de concentrație 95%, având temperatura de 0+5°C și apoi se usucă la vacuum la o temperatură de 60-5-65°C timp de 16 h, până la greutate constantă, pentru a se obține produsul pur de 99,4% (276,6 g, cu un randament de 75,5%, iar punctul de topire este de 129-5- 130°C). Ca o variantă, se poate utiliza izopropanol în loc de etanol, de concentrație 95%. Se preferă a se evita utilizarea stratului de silicagel, adică pulberea de celuloză care conține lichid se supune la o simplă filtrare și acesta este reziduul care se spală apoi de trei ori cu porțiuni de 200 ml toluen.
Exemplul 8a. (E)-3-((9-(4- fluorfenil)-l’- (Γ'-metiletil)- lH~indol-2’-il)prop-
2- enal (i) Se utilizează un vas de 1,5 1 capacitate, prevăzut așa cum s-a arătat în exemplul numărul 8, faza (i), care se încarcă cu 170 ml de acetonitril uscat și 105,3 g de sare clorhidrică de 3-(Nmetil- N-fenilamino) acroleină la temperatura camerei, în atmosferă de azot La acest amestec este apoi adăugat, într-o perioadă de 5 min, o cantitate de 96,6 g de oxiclorură de fosfor. Se obține astfel o soluție de culoare închisă.
(ii) Se adaugă o cantitate de 90 g de
3- (4’-fluorfenil)-1-(1’- metiletil)- lH-indol la temperatura de 30°C. Amestecul este încălzit la reflux, timp de 4,5 h la temperatura de 75-5-83°C, după care se răcește la 22°C.
(iii) Se adaugă un volum de 250 ml de apă la 5°C și apoi 500 ml apă la temperatura camerei, într-o perioadă de 15 min. Amestecul este apoi agitat la 35 +50°C, timp de 30 min, după care se încălzește la temperatura de 50+55°C, timp de 1 h și 30 min. Se obține astfel un amestec păstos de culoare închisă. Amestecul este apoi răcit la temperatura de 30°C, menținut la temperatura de 30°C timp de 15 min și pasta de culoare brună este filtrată. Turta de filtrare este apoi spălată de trei ori cu un volum total de 540 ml apă. Turta de filtrare este apoi uscată la vacuum timp de aproximativ 4 h. Produsul solid este apoi transferat în balonul inițial de 1,51 capacitate, la care se adaugă 750 ml de toluen și 54 g de pulbere de celuloză 20 μ și apoi se continuă operațiile așa cum s-au descris în exemplul 8, faza (iii), pentru a se obține o cantitate de 89 g produs, cu un randament de 81%, având punctul de topire la temperatura de 123-J-129°C.
Exemple de realizări specifice
Exemplul 9. (+)-eritro-(E)- 3,5-diliidroxi- 7-(3’- (4-fluorfenil)- r-(l-metiletil) indol-2’-il)- hept-6-enoic acid, ca sare de sodiu ( formula Ia: în formă racemică; în formă de sare de sodiu).
Fazele (a), (b) și (c):N-metilformanilida reacționează cu clorura de oxalil și cu eterul n-butii vinilic, pentru a se produce 3-(N-metil- N-fenilamino) acroleina, așa cum s-a descris în exemplele 4, 5, 5a sau 6 (fazele (i), (ii) și (iii)).
Faza (d): produsul de mai sus, 3-(Nmetil- N-fenilamino) acroleina reacționează cu oxiclorura de fosfor, așa cum s-a descris în exemplele 7, 8 sau 8a, faza (i), pentru a se produce compusul cu formula XVI, în care Xa este clor, radicalul Rt2b este fenil și R13 este metil.
Faza (e): compusul de mai sus cu formula XVI reacționează cu 3- (4’-fluorfenil)- l-(l’-metiletil)- ΙΗ-indol, așa cum s-a descris în exemplele 7, 8 sau 8a, faza (ii), pentru a se produce compusul cu formula XVUIa, în care Xa este clor, radicalul Ri2b este fenil și radicalul R13 este metil.
Faza (f): compusul de mai sus cu formula XVIIIa este hidrolizat, așa cum s-a descris în exemplele 7, 8 sau 8a, faza (iii), pentru a se produce compusul (E)-
3-(3’-(4- fluorfenil)- 1’-(Γ- metiletil)lH-indol-2’-il)) prop-2-enal.
Faza (g): în atmosferă de azot, un vas de reacție este încărcat cu 0,5 1 de tetrahidrofuran, iar soluția este răcită până la - 10°C, după care se adaugă cu atenție 60 g de hidrură de sodiu (60% dispersie în ulei mineral). Se mai adaugă apoi cu atenție 237,3 g t-butii acetoacetat în 250 ml de tetrahidrofuran, într-o perioadă de 45 min, în timp ce temperatura amestecului de reacție este menținută sub 2°C. Soluția rezultată este agitată la -10-l20°C, timp de o oră. Amestecul este apoi răcit până la -10°C, după care se adaugă 938 ml soluție 1,6 M de n-butillitiu în hexan, adăugarea făcându- se în porțiuni, astfel încât temperatura să nu depășească 0°C (întro perioadă de 60 min). Amestecul este apoi agitat timp de 10 min la această temperatură, apoi este răcit la -10°C și apoi se adaugă o soluție formată din 230 g din produsul din faza (f) de mai sus, în 650 ml de tetrahidrofuran, în porțiuni, astfel încât temperatura să nu depășească 0°C (într-o perioadă de 70 min). Amestecul de reacție este apoi agitat la 0°C timp de 15 min și apoi este turnat peste un amestec format din 248 ml de acid clorhidric concentrat și 2,5 kg gheață, sub agitare puternică, într-o perioadă de 5+10 min. Amestecul este apoi agitat puternic încă 15 min, iar faza organică se separă, se spală de două ori cu porțiuni a câte 500 ml soluție saturată de clorură de sodiu și apoi se concentrează la presiune redusă (de aproximativ 25 mm Hg). La reziduul astfel obținut se adaugă 200 ml toluen și soluția este din nou concentrată. Produsul brut astfel obținut, esterul acidului (±)- (E)-7-((3’(4”- fluorfenil)-Γ- (Γ-metiletil)- indol2’-il))- 5- hidroxi-3- oxohept-6-enoic tbutilic (compusul cu formula Ila, în care radicalul Ri este t-butil în formă racemică) (în cantitate de 503,6 g de 70,04% puritate) este utilizat în faza următoare fără o purificare ulterioară.
Faza (h): produsul brut, obținut mai sus este stereoselectiv, așa cum s-a descris în exemplul 1, fazele (a), (b) și (c), pentru a se produce esterul t-butilic al acidului (±)-eritro-(E)- 7-((3’-(4fluorfenil)- l’-(l- metiletil)) indol-2’-il)109732
3,5-dihidroxi-hept-6-enoic.
Faza (i): la o cantitate de 42,5 g de ester, obținut în faza (h) de mai sus, în 275 ml de tetrahidrofuran, se adaugă într-o perioadă de 5 min 90 ml hidroxid de sodiu IN, temperatura amestecului menținându-sesub 10°C. Soluția este apoi agitată timp de o oră la temperatura camerei, după care se adaugă 275 ml de metanol, iar amestecul este concentrat la o presiune de 25 mm Hg și la o temperatură de 45°C, după care se adaugă 300 ml de apă deionizată, apoi este continuată distilarea până rămâne un volum de 140 ml, apoi se adaugă din nou 300 ml apă deionizată și soluția este spălată cu un volum total de 640 ml de etern-butii metilicîn trei porțiuni. Stratul apos este concentrat la presiunea de 25 mm Hg și la o temperatură de 45°C, până la un volum de aproximativ 300 ml, la care se adaugă apoi 220 ml de apă deionizată și soluția apoasă limpede care se formează este liofilizată după o perioadă de 3 zile. Compusul din titlu este obținut în cantitate de 35,9 g cu un randament de 91%, puritate chimică 98,9%, cu 99,9% izomer eritro pur; concentrația de bor este sub limita detectabilă.
Procedeul alternativ pentru faza (i): la o cantitate de 35 g din esterul obținut în faza (h) de mai sus, în 175 ml de etanol se adaugă într-o perioadă de 5 min, sub agitare, 74 ml soluție de hidroxid de sodiu 1N, temperatura menținându-se sub 12°C. Soluția este apoi agitată timp de o oră, iar amestecul este concentrat la o presiune de 25 mm Hg și o temperatura de 45°C, după care se adaugă 250 ml de apă deionizată, se distilează în continuare până ce rămâne un volum de 115 ml, apoi se adaugă 315 ml de apă deionizată și soluția este spălată cu un volum total de 525 ml de eter metil terț-butilic, în trei porțiuni. Stratul apos este apoi concentrat la o presiune de 25 mm Hg și la o temperatură de 45°C, pentru a se obține un volum de aproximativ 245 ml, la care se adaugă apoi 185 ml apă deionizată și soluția apoasă limpede este liofilizată după o perioadă de 3 zile.
Se obține sarea de sodiu a acidului (±)-eritro-(E)- 3,5-dihidroxi- 7-(3’-(4fluorfenil)- Γ-(1 -metiletil) indol-2’- il)hept-6-enoic în cantitate de 29,75 g, având o culoare albă imaculată, cu un randament de 91%, iar punct de topire de 204-l207°C (dec.), puritate chimică 100%, cu 99,61% izomer eritro; concentrația în bor este de 3,96 ppm).
Exemplul 10. Sarea de sodiu a acidului (±)- eritro-(E)- 3,5-dihidroxi- 7-(3’-(4fluorfenil)- l’-(l- metiletil) indol-2’-il)hept-6-enoic. (Formula la: forma racemică; formă de sare sodică)
Sarea de mai sus se obține într-un mod analog celei din exemplul 9, cu excepția faptului că:
- în faza (g) este produs esterul metilic, prin reacția cu dianionul acetoacetatului de metil în loc de t-butil acetoacetat;
- faza (h) este efectuată așa cum s-a descris în exemplul 2, fazele (a), (b) și (c);
- faza (i) este efectuată prin hidrolizarea esterului metilic obținut în faza (h), așa cum s-a descris în USP 4739073, exemplul 6 (b), coloana 50.
Claims (4)
1. Acid eritro-(E)- 3,5-dihidroxi- 7(3’-(4-fluorfenil)- 1’-(Γ- metiletil) indol-2’-il)- hept-6-enoic, cu formula Ia:
sub formă de racemic sau compus optic pur, sub formă de acid liber, de sare, de ester sau d-lactonă, respectiv de ester intramolecular, având temperatura de topire de 204-f207°C (dese.), când este sub formă de sare de sodiu ca amestec racemic, caracterizat prin aceea că este într-o stare de puritate, la care raportul dintre izomerii eritro:treo este de minimum 99,1:0,9.
2. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este într-o stare de puritate, la care raportul dintre izomerii eritro.treo este de minimum 99,5:0,5.
3. Compus, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este într-o stare de puritate, la care raportul dintre izomerii eritro:treo este de minimum 99,9:0,1.
4. Procedeu de obținere a compusului cu formula Ia, caracterizat prin aceea că:
- într-o primă etapă (a), se supune reacției un compus cu formula III:
R4O-B-(R3)2 (III) în care R4 este grupare alil sau alchil inferior, având 14-4 atomi de carbon, iar R3 este o grupare alchil primar sau secundar, având 2-e4 atomi de carbon cu borohidrură de sodiu NaBH4, într-un mediu de reacție care conține alcool și tetrahidrofuran;
- în a doua etapă (b), se tratează un compus cu formula Ila:
F un compus ciclic cu borat cu formula IVa: R3
I (IVa)
B
Q ' xo
R-X-CH-CH2-0H2COOR1 și/sau un complex de bor cu formula IVb:
R3 R3 z (IVb)
R-X-CH-CH2CH-CH2COOR1 în care R este 3-(4’- fluorfenil)-l- (Γmetiletil)-lH-indol-2-il, X este -CH=CHiar Ri și R3 sunt definiți mai înainte.
- în a treia etapă (c), se scindează produșii obținuți în cea de-a doua etapă (b), cu obținerea compusului Ia sub formă de ester; în stare de racemic sau de compus optic pur;
- în cazul în care se dorește, se transformă, prin procedee cunoscute, compusul Ia sub formă de ester, în compusul corespunzător în starea de acid liber, de sare, de alt ester sau de â -lactonă, respectiv de ester intramolecular.
5. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula Ila se obține prin:
a) reacția unui compus cu formula VlIIa:
OHC-N(Ri2b)R13 (VlIIa) în care Rt2b este fenil, iar R13 este metil, cu un compus cu formula IX:
Xa-CO-CO-Xa (IX) în care Xa este o grupare labilă monovalentă, eventual într-un mediu organic anhidru inert, cu formarea compusului corespunzător, cu formula Xc:
Xa-CH=N+ (R12b)R13 x a (Xc) în care Xa, Rt2b §i R13 sunt definiți în în care Ri este o grupă ester inertă față de condițiile de reacție, cu amestecul rezultat în urma etapei (a), în condițiile în care se obține un amestec ce conține această revendicare;
b) reacția compusului cu formula Xc cu un compus cu formula XI:
R14-O-CH=CH2 (XI) în care R14 este o grupare monovalentă, care nu dezactivează atomul de oxigen de care este atașată; eventual, într-un mediu organic anhidru inert, cu formarea compusului corespunzător cu formula XIIc:
(E)-R14O-CH=CH-CH=N+ (R12b)R13 Xa' (XIIc) în care R14, R12b, R13 §i Xa sunt definiți în această revendicare;
c) hidroliza compusului cu formula XIIc, cu obținerea compusului corespunzător cu formula Vile:
(E)-OHC-CH=CH-N(Ri2b)R13 (Vile) în care Ri2b și R13 sunt definiți în această revendicare;
d) reacția compusului cu formula Vile cu un compus cu formula XV:
PO(Xb)3 (XV) în care Xb este clor sau brom, sau reacția compusului Vile cu un compus ales dintre: clorură sau bromura de oxalil, fosgen sau bromura de carbonil; triclorură sau tribromuiă de fosfor; pentaclorură sau pentabromură de fosfor; și o clorură sau bromură de alchil- sau aril-sulfonil, ca, de exemplu, clorură sau bromura de p-toluensulfonil sau clorură sau bromura de metansulfonil, cu obținerea compusului corespunzător cu formula XVI:
(E)-Xb-CH=CH-CH=N + (Ri2b)R13 (XVI) in care Ri2b, R13 și Xb au fost definiți în această revendicare, §i a anionului corespunzător ’ PO2(Xb)2;
e) reacția compusului cu formula XVI 5 cu 3-(4’-fluorfenil)-1-(1’- metiietil)- 1Hindol, cu obținerea compusului cu formula /H
C ^-=X+ (Ri2b)Rn
H IXVIIIa) și a anionului corespunzător PO2(Xb)2; în care Ri2b, R13 și Xb au fost definiți
2θ în această revendicare;
f) hidroliza compusului cu formula XVIIIa, cu obținerea: (E)-3- (3’-(4- fluorfenil)- l’-(l-metiletil)- lH-indol-2-il) pt®p-2- enalul;
25 g) reacția acestui compus cu un dianion al esterului acetoacetic cu formula CH3COCH2COOR1 în care Ri este definit în revendicarea 4, cu obținerea compusului corespunzător cu formula
30 na, în care R1 este definit în revendicarea
4, sub formă de racemic sau optic pur.
6. Procedeu, conform revendicărilor 4 sau 5, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula Ia se obține sub
35 formă de racemic.
7. Procedeu, conform revendicărilor 4 sau 5, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula Ia este obținut sub formă de enantiomer (3R, 5S).
40 8. Procedeu, conform revendicărilor
4 sau 5, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula Ia se obține sub formă de sare de sodiu.
Președintele comisiei de invenții: chim. Novac Mana Examinator: ing. Cernat Daniela
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25747588A | 1988-10-13 | 1988-10-13 | |
| US35553189A | 1989-05-22 | 1989-05-22 | |
| PCT/EP1989/001201 WO1990003962A1 (en) | 1988-10-13 | 1989-10-11 | Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO109732B1 true RO109732B1 (ro) | 1995-05-30 |
Family
ID=26945992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO145326A RO109732B1 (ro) | 1988-10-13 | 1989-10-11 | Acideritro-(e)-3,5-dihidroxi-7-[3,-(4"-fluorefenil) -1,-(1"-metiletil) indol-2,-il]hept-6-enoic si procedeu de preparare a acestuia |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0363934B1 (ro) |
| JP (1) | JP2853227B2 (ro) |
| KR (1) | KR0162656B1 (ro) |
| AT (1) | ATE99281T1 (ro) |
| AU (1) | AU636122B2 (ro) |
| BG (1) | BG60555B1 (ro) |
| CA (1) | CA2000553C (ro) |
| CZ (1) | CZ283316B6 (ro) |
| DE (1) | DE68911834T2 (ro) |
| DK (1) | DK175073B1 (ro) |
| ES (1) | ES2060712T3 (ro) |
| FI (1) | FI98063C (ro) |
| HK (1) | HK49496A (ro) |
| HU (1) | HU207993B (ro) |
| IE (2) | IE63477B1 (ro) |
| IL (1) | IL91941A (ro) |
| MY (1) | MY105067A (ro) |
| NO (1) | NO174623C (ro) |
| NZ (1) | NZ230973A (ro) |
| RO (1) | RO109732B1 (ro) |
| SG (1) | SG139553A1 (ro) |
| SK (1) | SK280845B6 (ro) |
| WO (1) | WO1990003962A1 (ro) |
| YU (1) | YU48466B (ro) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118853A (en) * | 1988-10-13 | 1992-06-02 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| AU637408B2 (en) * | 1989-10-10 | 1993-05-27 | Glaxo Group Limited | Substituted N-vinyl imidazole derivatives. |
| DE4424525A1 (de) * | 1994-07-12 | 1995-01-26 | Elmar Meyer | Dauermagnet-Kolbenmotor |
| GT199800127A (es) | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| DK1216038T3 (da) | 1999-08-30 | 2005-12-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser |
| CN1217930C (zh) * | 2000-05-26 | 2005-09-07 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体 |
| US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
| WO2004094377A1 (ja) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Daicel Chemical Industries Ltd. | 光学活性なジヒドロキシヘプテン酸エステルの分離方法 |
| US7368468B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
| EP1780200A1 (en) | 2003-06-18 | 2007-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystalline form of fluvastatin sodium and a process for preparing it |
| US7368581B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV |
| WO2005053683A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Duke University | A method of preventing or treating glaucoma |
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| DE602006006899D1 (de) | 2006-04-20 | 2009-07-02 | Italiana Sint Spa | Verfahren zur Herstellung von Fluvastatin-Natrium |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| WO2013113067A1 (en) | 2012-02-02 | 2013-08-08 | The University Of Sydney | Improvements in tear film stability |
| KR101695582B1 (ko) | 2013-04-17 | 2017-01-13 | 화이자 인코포레이티드 | 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| JOP20210193A1 (ar) | 2019-01-18 | 2023-01-30 | Astrazeneca Ab | مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB945536A (en) * | 1961-09-08 | 1964-01-02 | Istituto Chemioterapico | Method of preparing ª -amino-acroleins |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4571428A (en) * | 1983-07-08 | 1986-02-18 | Sandoz, Inc. | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
| US4650890A (en) * | 1984-04-03 | 1987-03-17 | Sandoz Corp. | Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof |
| WO1986000307A2 (en) * | 1984-06-22 | 1986-01-16 | Sandoz Ag | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use |
| DE3581638D1 (de) * | 1984-12-04 | 1991-03-07 | Sandoz Ag | Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate. |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| EP0244364A3 (en) * | 1986-04-30 | 1992-04-01 | Sandoz Ag | Preparation of olefinic compounds |
| IL83821A0 (en) * | 1986-09-10 | 1988-02-29 | Sandoz Ag | Azaindole and indolizine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1989
- 1989-10-11 AT AT89118906T patent/ATE99281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 IE IE327789A patent/IE63477B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 JP JP1510605A patent/JP2853227B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 EP EP89118906A patent/EP0363934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 EP EP19930106005 patent/EP0562643A3/en not_active Ceased
- 1989-10-11 IL IL9194189A patent/IL91941A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 SG SG200602066-3A patent/SG139553A1/en unknown
- 1989-10-11 KR KR1019900701243A patent/KR0162656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 NZ NZ230973A patent/NZ230973A/xx unknown
- 1989-10-11 YU YU197389A patent/YU48466B/sh unknown
- 1989-10-11 HU HU896048A patent/HU207993B/hu unknown
- 1989-10-11 ES ES89118906T patent/ES2060712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 WO PCT/EP1989/001201 patent/WO1990003962A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-11 MY MYPI89001403A patent/MY105067A/en unknown
- 1989-10-11 AU AU43448/89A patent/AU636122B2/en not_active Expired
- 1989-10-11 RO RO145326A patent/RO109732B1/ro unknown
- 1989-10-11 DE DE68911834T patent/DE68911834T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 IE IE940109A patent/IE940109L/xx unknown
- 1989-10-12 SK SK5797-89A patent/SK280845B6/sk unknown
- 1989-10-12 CZ CS895797A patent/CZ283316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-10-12 CA CA002000553A patent/CA2000553C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-07 BG BG92179A patent/BG60555B1/bg unknown
- 1990-06-12 FI FI902935A patent/FI98063C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-12 NO NO902598A patent/NO174623C/no unknown
- 1990-06-13 DK DK199001446A patent/DK175073B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-21 HK HK49496A patent/HK49496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO109732B1 (ro) | Acideritro-(e)-3,5-dihidroxi-7-[3,-(4"-fluorefenil) -1,-(1"-metiletil) indol-2,-il]hept-6-enoic si procedeu de preparare a acestuia | |
| US5189164A (en) | Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof | |
| NO149923B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstlling av fysiologisk aktive prolinderivater | |
| HU207841B (en) | Process for producing biphenyl-carbonitrils | |
| KR20100091267A (ko) | 유기 화합물의 제조 방법 | |
| JP2005503393A (ja) | インドール誘導体の製造方法 | |
| EP0367895A1 (en) | Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20000036136A (ko) | 치환된 크로만올 유도체의 제조 방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| US5545758A (en) | Process for the preparation of diisopinocampheylchloroborane | |
| KR20020015068A (ko) | 치환된 피페리딘-4-온의 제조 방법 | |
| RU2326885C1 (ru) | Способ получения диизопропил ((1-(гидроксиметил)-циклопропил)окси) метилфосфоната | |
| JPH0592963A (ja) | Ｐａｆ拮抗剤として有用な２，５−ジアリールテトラヒドロフラン類及びその類縁体の製造方法 | |
| RU2051907C1 (ru) | Способ получения 7-замещенной гептен-6-овой кислоты | |
| CA2050820A1 (en) | In-situ preparation of diisopinocamphenyl chloroborane | |
| JP2739506B2 (ja) | 新規ヒドロキシピロリジン化合物、その製造用中間体およびそれらの製造方法 | |
| JP2818890B2 (ja) | アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法 | |
| WO1996027598A1 (en) | A method of preparing a rodenticide/anticoagulant compound | |
| SI8911973A (sl) | Postopek za pripravo 7-substituiranih-hept-6-enojskih in heptanojskih kislin ter njihovih derivatov in intermediatov | |
| KR20020035348A (ko) | 촉매비대칭 이중 알릴전이에 의한 신규한 광학활성 피란유도체 및 그 제조 방법 | |
| JPH0115510B2 (ro) | ||
| JP2003321445A (ja) | 不斉中心を有する複素環化合物およびその製造方法 |