FI98063C - Menetelmä erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-[3'-(4''-fluorifenyyli)-1'-(1''-metyylietyyli)indol-2'-yyli]-hept-6-eenihapon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-[3'-(4''-fluorifenyyli)-1'-(1''-metyylietyyli)indol-2'-yyli]-hept-6-eenihapon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98063C FI98063C FI902935A FI902935A FI98063C FI 98063 C FI98063 C FI 98063C FI 902935 A FI902935 A FI 902935A FI 902935 A FI902935 A FI 902935A FI 98063 C FI98063 C FI 98063C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ester
- give
- methylethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
- C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
98063
Menetelmä erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-[3'-(4''-fluorife-nyyli)-1'-(1' ' -me tyy lie tyyli )indol-2' -yyli] -hept-6-eeni-hapon valmistamiseksi 5 Keksintö liittyy 7-substituoitujen hept-6-eenihap- pojohdannaisten valmistukseen.
Keksintö koskee menetelmää erytro-(E)-3,5-dihydrok-si-7- [3 ' -(4' ' -fluorifenyyli )-1' -1' ' -metyylietyyli )indol-2'-yyli]-hept-6-eenihapon valmistamiseksi, jolla on kaava 10 Ia
F
15 ^ .H (Ia) ^ 1 /"/ \ h ch-ch2-qh-ch2-cooh
CH ÖH ÖH
ch3'// Xch3 20 raseemisena tai optisesti puhtaana; vapaana happona, suolana tai alempialkyyliesterinä, pelkistämällä selektiivisesti vastaava ketoesteri.
Keksinnön mukainen menetelmä kaavan Ia mukaisen 25 yhdisteen valmistamiseksi sisältää kaavan Ha mukaisen raseemisen tai optisesti puhtaan yhdisteen stereoselektii-visen pelkistyksen F 1
CjJ
OrW uia) H CH-CHj-c-CHj-COORj 35 ^CH\ °H ° ch3^ xch3 2 98063 jossa Rx on esteriryhmä, joka on inertti reaktio-olosuhteille. Tälle pelkistykselle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Kuten kaavasta Ia ilmenee yhdisteellä on syn eli 5 erytro-konfiguraatio.
Symboli (E)- jonkin kaavan edessä tai jossain nimessä tarkoittaa että kaksoissidoksella on trans-konfigu-raatio.
Yleensä, kun kaavan Ha mukainen hydroksi-ketoyh-10 diste pelkistetään kaavan Ia mukaiseksi dihydroksiyhdis- teeksi, syntyy uusi asymmetrinen keskus. Käytettäessä kaavan Ha mukaisen yhdisteen raseemista muotoa, syntyy kaavan Ia mukaisen yhdisteen neljä stereoisomeeriä (kaksi paria enantiomeerejä eli yksi pari erytro- ja yksi pari 15 treo-enantiomeerejä). Käytettäessä taas kaavan Ha mukai sen yhdisteen optisesti puhdasta muotoa, syntyy kaavan Ia mukaisen yhdisteen kaksi diastereoisomeeriä (yksi erytro-ja yksi treo-isomeeri) esimerkiksi 3R,5S- ja 3S,5S-diaste-reoisomeerit, jotka syntyvät pelkistettäessä 5S-hydroksi-20 yhdistettä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa käyttäen tavallisia menetelmiä, kuten fraktioivaa kiteytystä, pyl-väskromatografiaa, preparatiivista ohutkerroskromatogra-fiaa tai HPLC:ta. Suhteet näillä menetelmillä saatujen erytro- ja treo-isomeerien välillä vaihtelevat, ja voi 25 olla jopa 98:1.
Sovellettaessa nyt esillä olevan keksinnön mukaista stereoselektiivistä menetelmää ja käytettäessä kaavan II mukaisen yhdisteen raseemista muotoa saadaan melkein yksinomaan vain syntyvän kaavan Ia mukaisen yhdisteen kahta 30 stereoisomeeriä (erytro-enantiomeeripari). Käytettäessä taas kaavan Ha mukaisen yhdisteen optisesti puhdasta muotoa saadaan melkein yksinomaan vain kaavan Ia mukaisen yhdisteen yhtä enantiomeeriä, ja tämä on vastaava erytro-enantiomeeri. Esimerkiksi pelkistettäessä 5S-hydroksi-yh-35 diste syntyy 3R,5S-enantiomeeri.
98063 3 Käytettäessä nyt esillä olevan keksinnön mukaista menetelmää on suhde erytro- ja treo-isomeerien välillä noin 99,1:0,9 tai suurempi, erityisesti noin 99,5:0,5 tai korkeampi, ja nimenomaan noin 99,7:0,3 tai korkeampi.
5 Termi "stereoselektiivinen" kuten se on täällä käy tetty, tarkoittaa että suhde erytro- ja treo-muotojen välillä on 99,1:0,9 tai korkeampi.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavan kaavan Ia mukaisen yhdisteen stereoisomeerit ovat 3R,5S- ja 10 3S,5R-isomeerit ja rasemaatti koostuu niistä molemmista.
Näistä 3R,5S-isomeeri ja rasemaatti ovat edulliset.
Tavallisissa menetelmissä kaavan Ha mukaisen yhdisteen keto-ryhmän pelkistämiseksi on käytetty heikkoja pelkistimiä, kuten natriumborohydridiä tai t-butyyliamii-15 nin ja boraanin kompleksia inertissä orgaanisessa liuotti-messa, kuten alemmassa alkanolissa, jolloin optisesti puhtaasta lähtöaineesta saadaan diastereomeerien seos, ja raseemisesta lähtöaineesta taas saadaan raseemiset diaste-reomeerit.
20 Kolmivaiheista osittain stereoselektiivistä pelkis-
tysmenetelmää on käytetty, jotta raseemisesta lähtöaineesta saataisiin pääasiallisesti erytro-rasemaattia. Ensimmäisessä vaiheessa kaavan Ha mukainen yhdiste saatetaan kosketukseen trialkyyliboraaniyhdisteen tai yhdisteen 25 kanssa, jolla on kaava III
R40-B-(R3)2 (III) jossa R4 tarkoittaa allyyliä tai alempaa C^-alkyyliä, 30 edullisesti ei tertiääristä, ja R3 tarkoittaa primääristä tai sekundääristä C2_4-alkyyliä, edullisesti ei tertiääristä, reaktioväliaineessa, joka käsittää alkoholia ja tetra-hydrofuraania (THF). Tällaisten menetelmien toisessa vaiheessa reaktioseokseen lisätään natriumborohydridiä 35 (NaBH4) ja reaktio etenee keto-ryhmän pelkistyksellä ja sen 98063 4 jälkeen muodostuu kaavan Ia mukaisen yhdisteen syklinen boronaatti tai boraani-kompleksi. Kolmannessa vaiheessa reaktioseos, joka sisältää boraani-kompleksin ja/tai syklisen boronaat ties terin, tislataan atseotrooppisesti meta-5 nolin tai etanolin kanssa, tai vaihtoehtoisesti käsitellään or-gaanisella liuottimena, joka sisältää vesipitoista peroksi-yhdistettä, kuten peroksidia esim. vetyperoksidia, tai perboraattia esim. natriumperboraattia, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste. Edellä kuvatun mene-10 telmän mukaisesti pitäisi saada erytro-rasemaattia, esim. 98 %:n selektiivisyydellä suhteessa treo-isomeereihin (Chen et. ai., Tetrahedron Letters 28, 155 (1987)).
Nyt esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä käsittää menetelmän, jonka avulla pelkistämällä stereo-15 selektiivisesti raseemisia ja optisesti puhtaita kaavan Ila mukaisia yhdisteitä, saadaan melkein yksinomaan kaavan Ia mukaisen erytro-isomeeri. Edullisesti kaavan Ila mukaisen yhdisteen keto-ryhmä pelkistyy käytännöllisesti katsoen heti. Kaavan Ia mukainen yhdiste, eli erytro-iso-20 meeri, saadaan lisäksi suuremmalla kemiallisella puhtaudella, ja niiden kemiallinen puhtaus voidaan edelleen nostaa yli 99 %:ksi yksinkertaisella uudelleenkiteytyksellä.
Nyt esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisen vaiheen (vaihe (a)) mukaisesti kaavan III mu-25 kainen yhdiste sekoitetaan natriumborohydridin NaBH4 kanssa reaktioväliaineessa, joka käsittää alkoholia ja tetra-hydrofuraania.
Toisessa vaiheessa (vaihe (b)) kaavan Ila mukaista yhdistettä käsitellään seoksella, joka saatiin vaiheessa 30 (a), sellaisissa olosuhteissa, että saadaan seos, joka sisältää kaavan IV(a) mukaista syklistä boronaatti-yhdis-tettä ?3 5 98063 /B\ 0 0 5 r-x-5hch2ch-ch2coor^ (IV(a)) ja/tai kaavan IV(b) mukaista boorikompleksia R3\
10 ,B
O OH
r ? R-X-CHCH2CH-CH2COOR1 (IV(b)) jolloin R on [3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1'-metyylietyyli)-15 lH-indol]-2-yyli, X on -CH=CH- ja Rx ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä. Jälkimmäistä muotoa on eniten ennen käsittelyä vesipitoisella liuoksella. Tällöin boorikompleksi muuttuu boronaattiesteriksi.
Kolmannessa vaiheessa (vaihe(c)) vaiheessa (b) saa-20 tu tuote lohkaistaan vastaavaksi kaavan Ia mukaiseksi yhdisteeksi.
Vaihe (a) suoritetaan edullisesti oleellisesti vedettömissä olosuhteissa, edullisesti inertissä atmosfää-25 rissä lämpötila välillä noin -100 °C - noin +30 °C, edullisesti välillä noin -80 °C - noin -60 °C, erityisesti välillä noin -78 °C - noin -70 °C. Vaiheessa (a) käytettävä reaktioseos käsittää alkoholin ja tetrahydrofuraanin seosta, jolloin alkoholin kaava on AlkOH, jossa Alk tarkoittaa 30 alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, esim. metyyliä tai etyyliä ja mieluimmin se ei ole tertiäärinen.
Eräs vaiheen (a) tuote voi olla R40H, joka on johdettu käytetystä kaavan III mukaisesta yhdisteestä. Ei ole kuitenkaan välttämätöntä että koko Alk tai sen osa on sama 35 kuin R4. Natriumborohydridin määrän pitäisi olla vähintään 98063 6 ekvimolaarinen kaavan IIa mukaisen yhdisteen määrän kanssa ja mieluummin suurempi kuten esim. noin 1,1:1 - noin 1,5:1 moolia NaBH4 moolia kohti ketonia. Molaarinen suhde kaavan III mukaisen yhdisteen ja kaavan Ha mukaisen yh-5 disteen välillä on vähintään 0,5:1, mieluummin noin 0,7:1 - noin 1,5:1 moolia boraaniyhdistettä moolia kohti ketonia.
Myös vaihe (b) suoritetaan edullisesti alhaisessa lämpötilassa, jolloin sisäinen lämpötila pidetään välillä 10 noin -100 °C - noin -40 °C, erityisesti noin -78 °C - -70 °C. Kaavan Ha mukainen yhdiste pidetään edullisesti sellaisessa liuottimessa kuin alkoholi/THF tai THF. Edullisesti reaktiovaiheen (a) reaktioväliaine ja kaavan Ha mukaisen yhdisteen liuotin, joka lisätään vaiheessa (b), 15 valitaan siten, että ne muodostavat yhdistetyn väliaineen, jossa suhde (v/v) alkoholi/tetrahydrofuraani on noin 1:3 -noin 1:6, erityisesti noin 1:3 - noin 1:4. Ketoryhmän pelkistys on eksoterminen ja tapahtuu nopeasti, ja siksi ke-toyhdisteen lisäys olisi suoritettava siten, että sisäinen 20 lämpötila pysyisi välillä noin -78 °C - -70 °C. Pelkistys tapahtuu käytännössä heti ja reaktioseokseen lisätään tämän jälkeen esim. natriumbikarbonaatin, ammoniumkloridin tai etikkahapon vesiliuosta, jolloin saadaan seos, jossa on haluttu syklinen boronaattivälituote.
25 Vaiheessa (c) vaiheen (b) reaktiotuote voidaan tis lata atseotrooppisesti metanolin tai etanolin kanssa esim. välillä noin 60 - 80 °C, oleellisesti vedettömissä olosuhteissa. Vaihtoehtoisesti ja edullisesti tuote, sen jälkeen kun se on neutraloitu lisäämällä natriumbikarbonaattia 30 (NaHC03), liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, esim. etyyli asetaattiin, ja sitä käsitellään vesipitoisella (esim. 30-%:isella) vetyperoksidilla tai natriumperboraatin vesi-liuoksella (NaB03*4 H20), ensin alennetussa lämpötilassa, esim. noin + 10 °C:ssa, ja sitten sen annetaan lämmetä 35 kohtuulliseen lämpötilaan, esim. noin 20 - 30 eC:seen, jolloin saadaan vastaava kaavan Ia mukainen yhdiste.
98063 7
Vaihtoehtoisesti vaiheessa (b) saatu syklinen boro-naattiesteri voidaan uuttaa orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, ja sitten käsitellä suoraan per-oksiyhdisteen vesipitoisella liuoksella, kuten 5 30-%:isella vetyperoksidilla tai natriumperboraatin vesi-liuoksella, jolloin saadaan vastaava kaavan Ia mukainen yhdiste.
Kaavan Ia mukainen yhdiste vapaana happona, suolana tai esterinä ja menetelmät kaavan Ia mukaisen yhdisteen 10 esterimuodon muuttamiseksi vastaavaksi vapaaksi hapoksi tai suoloiksi, ovat tunnettuja.
Kaavan Ia mukaisen yhdisteen esterimuoto voidaan haluttaessa muuttaa tavanomaisin menetelmin vastaavaksi vapaaksi hapoksi tai suolamuodoiksi, so. jolloin Rx on kor-15 vattu vedyllä tai kationilla, kuten alkalimetallikationil-la tai ammoniumilla, edullisesti natriumilla tai kaliumilla, ja erityisesti natriumilla, muiksi esterimuodoiksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti saatavat kaavan Ia mukaiset yhdisteet ovat lääkeaineita.
20 Kaavan III mukaiset (primääriset tai sekundääriset C1_4-alkoksi tai allyloksi)-di-(primäärinen C2_4-alkyyli )bo-raanit, joita käytetään lähtöaineina keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat tunnettuja (Koster et ai., Ann. (1975), 352; Chen et ai., Tetrahedron Letters 28, 155 (1987); ja 25 Chen et ai., Chemistry Letters (1987) 1923-1926). Niitä voidaan kuitenkin valmistaa in situ vastaavista tri-(primäärisistä tai sekundäärisistä C2_4-alkyyli Jboraaneista saattamalla nämä reagoimaan primäärisen tai sekundäärisen C1.4-alkanolin tai ailyylialkoholin kanssa, jolloin edelli-30 sen pitoisuus jälkimmäisessä on edullisesti noin 0,2 M -noin 1,2 M, erityisesti noin 0,5 M.
Kaavan Ha mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa analogisesti kuten on kuvattu esim. US-patenttijulkaisussa 4 739 073.
35 Kaavan Ha mukaiset yhdisteet valmistetaan tavalli sesti saattamalla kaavan V mukainen yhdiste 98063 8 R-X-CHO (V) jossa R ja X on määritelty yllä, reagoimaan kaavan VI mu-5 kaisen yhdisteen dianionin kanssa CH3~CO“CH2-COOR;l (VI) jolloin Rx on määritelty yllä.
10 Kaavojen V ja VI mukaiset yhdisteet ovat myös tun nettuja. Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa lähtien kaavan VIIe mukaisesta yhdisteestä (E)-OHC-CH=CH-N(R12b)R13 (VIIc) 15 jossa R12b tarkoittaa fenyyliä R13 tarkoittaa metyyliä.
Kaavojen V ja VIIc mukaiset yhdisteet sekä 3-(4'-20 fluorifenyyli)-1-(1'-metyylietyyli)-lH-indoli ovat tunnettuja mm. US-patenttijulkaisusta 4 739 073, jossa käsitellään kaavan VIIc mukaisia yhdisteitä, näiden käyttöä meva-lonolaktonin indolianalogien ja näiden johdannaisten synteesissä, joita voidaan käyttää HMG-CoA reduktaasi-inhi-25 biittoreina. Koska ne estävät kolesterolin synteesiä, ne alentavat veren kolesterolipitoisuutta ja niitä voidaan siten käyttää hyperkolesterolemian, hyperlipoproteinemian ja ateroskleroosin hoidossa.
Kaavan VIIc mukaisia yhdisteitä ja niiden valmis-30 tusta käsitellään myös GB-patenttijulkaisussa 945 536 ja tsekkoslovakialaisessa patenttijulkaisussa 90 045. Näissä kuvatut menetelmät eroavat kuitenkin esim. siten että niissä käytetään fosgeenia, fosforitrikloridia, fosfori-pentakloridia tai fosforioksikloridia oksaalihappojohdan-35 naisten sijaan.
98063 9 Täten kaavan Ia mukainen erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-(3'-(4'’-fluorifenyyli)-1'-(1''-metyylietyyli)indoli-2'-yyli)-hept-6-eenihappo 5 * .. .H (la) 10 l Xch-ch2-ch-ch2-cooh
CH OH OH
ch3// ^ch3 15 raseemisessa tai optisesti puhtaassa muodossa; vapaana happona, suolana tai alempialkyyliesterinä, voidaan valmistaa monivaihemenetelmällä käyttäen kaavan Ha mukaisen yhdisteen stereoselektiivistä pelkistystä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 20 a) yhdiste, jolla on kaava Villa 0HC-N(R12b)R13 (Villa)
jossa R12b on fenyyli ja R13 on metyyli, saatetaan reagoi-25 maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX
X -CO-CO-X (IX) jossa Xa on yksiarvoinen poistuva ryhmä, mahdollisesti 30 inertissä vedettömässä orgaanisessa väliaineessa, jolloin muodostuu vastaava yhdiste, jolla on kaava Xc
Xa-CH-N+(Rl2b)R13 Xa- (XO) 35 jossa Xa, R12b ja R13 merkitsevät samaa kuin edellä; 98063 10 b) kaavan Xc mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Xl R14°"CH=CH2 (XI* 5 jossa R14 on yksiarvoinen ryhmä, joka ei deaktivoi sitä happiatomia, johon se on liittynyt, mahdollisesti inertis-sä, vedettömässä, orgaanisessa väliaineessa, jolloin muodostuu vastaava yhdiste, jolla on kavaa XIIe 10 (E)-R140-CH=CH-CH=N+(R12b)R13 Xa~ (XIIc) jossa R12b, R13, R14 ja Xa merkitsevät samaa kuin edellä; c) kaavan XIIc mukainen yhdiste hydrolysoidaan, 15 jolloin saadaan vastaava yhdiste, jolla on kaava VIIc (E)-OHC-CH«CH-N(R12b)R13 (VIIc) jossa R12b ja R13 merkitsevät samaa kuin edellä, vapaana 20 emäksenä tai happoadditiosuolana, ja mikäli yhdiste on happoadditiosuolamuodossa, neutraloidaan happoadditiosuo-la emäksellä;
d) kaavan VIIc mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XV
25 P0(Xfa)3 (XV) jossa Xb on kloori tai bromi, tai oksalyylikloridin tai -broraidin; fosgeeni- tai karbonyylibromidin; fosforitri-30 kloridin tai -tribromidin; fosforipentakloridin tai -pen-
tabromidin; tai alkyyli- tai aryylisulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa, kuten p-tolueenisulfonyylikloridin tai -bromidin tai metaanisulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa, jolloin muodostuu vastaava yhdiste, jolla on kaava 35 XVI
98063 11 + (E )-Xb-CH=CH-CH-N-(R12b)R13 (XVI) jossa R12b, R13 ja Xb merkitsevät samaa kuin edellä, ja vas-5 taava anioni, esim., 'P02(Xb)2; e) kaavan XVI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1'-metyylietyyli)-lH-indolin kanssa, jolloin muodostuu vastaava yhdiste, jolla on kaava XVIIIa 10 Ö~jf /H (XVIIIa)
N ^ X C=C
15 /C=N(R12b)R13
K
CH(CH3)2 ja vastaava anioni, esim. 'P02(Xb)2, jolloin R12b, R13 ja Xa 20 merkitsevät samaa kuin edellä; f) kaavan XVIIIa mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin saadaan (E)-3-[3’-(4"-fluorifenyyli)-1'-(1"-metyylietyyli )-lH-indol-2’-yyli]prop-2-enaali; g) vaiheessa f) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan 25 kaavan CH3COCH2COOR1 mukaisen asetoetikkahappoesterin di-anionin kanssa, jossa kaavassa R: merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jolla on kaava Ha
F
30 i 35 / CH-CHp-C—CH-j-COORi I H \ l II 2 λ CH OH 0 ch3^ Xch3 12 98063 jossa Ri merkitsee samaa kuin edellä, raseemisena tai optisesti puhtaana; h) pelkistetään stereoselektiivisesti raseeminen tai optisesti puhdas kaavan Ha mukainen yhdiste,
5 ensimmäisessä vaihessa sekoittamalla kaavan III
mukainen yhdiste, joka on määritelty patenttivaatimuksessa 1, natriumborohydridin (NaBH4) kanssa reaktioväliaineessa, joka sisältää alkoholia ja tetrahydrofuraania, toisessa vaiheessa käsittelemällä kaavan Ha mu-10 kaista yhdistettä, raseemisena tai optisesti puhtaana, ensimmäisessä vaiheessa syntyvällä seoksella, sellaisissa olosuhteissa, että saadaan seos, joka sisältää kaavan IV(a) mukaista syklistä boronaattiyhdistettä ja/tai kaavan IV(b) mukaista boorikompleksia, jolloin R on [3-(4'-fluo-15 rifenyyli)-1-( 1 ’-metyylietyyli)-lH-indol]-2-yyli, X on -CH=CH- ja Rx ja R3 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja kolmannessa vaiheessa pilkkomalla toisessa vaiheessa saatu tuote, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste 20 esterinä; raseemisena tai optisesti puhtaana; ja i) haluttaessa muutetaan kaavan Ia mukainen esteri-muodossa oleva yhdiste tunnetulla tavalla vapaaksi hapoksi, suolaksi tai toiseksi esteriksi.
Kaavan Ia mukainen yhdiste voi olla vapaana happo-25 na, suolana tai alempialkyyliesterinä. Se on edullisesti vapaa happo tai suola, edullisesti alkalimetallisuola, erityisesti natriumsuola. Se on edullisesti raseemisessa tai vaihtoehtoisesti optisesti puhtaassa (3R,5S)-enantio-meerimuodossa, erityisesti raseemisessa muodossa. Kuten 30 kaavasta Ia ilmenee se on erytro-muodossa.
Edellä kuvattu suoritusmuoto suoritetaan joko täällä kuvattujen menetelmien mukaisesti, tai, muutamien vaiheiden kohdalla tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Yllä kuvatun stereoselektiivisen pelkistysvaiheen 35 h) toisessa osassa käytetään edullisesti kaavan Ha mu- 98063 13 kaista yhdistettä, jossa Rx on isopropyyli tai erityisesti t-butyyli, mikä edesauttaa suhteellisesti puhtaamman kaavan Ia mukaisen yhdisteen eristämistä, verrattuna siihen kun Rx on metyyli. Yllättävää kyllä, siten saatu kaavan Ia 5 mukainen yhdiste on lisäksi aivan väritön, kun sen sijaan aikaisemmilla synteeseillä saatu tuote on aina ollut kellertävää .
Kuten edellä on mainittu vaiheen h) mukainen ste-reoselektiivinen pelkistys voidaan suorittaa kaavan Ha 10 mukaisella raseemisella tai optisesti puhtaalla yhdisteellä. Kaavan Ha mukainen optisesti puhdas yhdiste saadaan esim. erottamalla kromatografisesti kaavan Ha mukaista raseemista yhdistettä, joka saadaan vaiheessa g), tai edullisesti suorittamalla asymmetrinen synteesi. Vaihtoeh-15 toisesti erotus voidaan suorittaa erillisellä vaiheella raseemisella lopputuotteella.
Edellä kuvatun suoritusmuodon lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan. 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1’-metyylietyyli)-lH-20 indolin valmistus kuvataan US-patenttijulkaisun 4 739 073 esimerkissä 5 ks. vaiheet 1-3, palstoilla 44 ja 45), jolloin lähtöaineena on fluoribentseeni.
Esimerkit
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki läm-25 pötilat on annettu Celcius-asteina. Optinen puhtaus ilmaistaan prosentteina ja siten esim. "99,9 % puhdas eryt-ro-isomeeri" tarkoittaa, että saadussa yhdisteessä on korkeintaan 0,9 % treo-muotoa.
Esimerkki 1 30 ( ±)-Erytro-(E)-7-(3'-(4' '-fluorifenyyli)—1 *(1 * * - metyylietyyli )indol-2-yyli )-3, 5-dihydroksihept-6-eenihapon tert-butyyliesteri (a) 47,67 g (1,26 moolia) natriumborohydridiä lisätään liuokseen, joka käsittää 1,32 1 kuivaa tetrahydrofu-35 raania (THF) ja 356 ml metanolia typessä noin -77 °C:ssa.
98063 14
Syntyvään liuokseen lisätään 102 ml 50 % (4,09 M) dietyy-limetoksiboraania THF:ssa 15 minuutissa ja syntyvää seosta sekoitetaan 10 minuuttia.
(b) 300,5 g (0,464 moolia) 71,88 % puhdasta (±)- 5 (E)-7-(3’-(4' '-fluorifenyyli )-1'-(1 ’ '-metyylietyyli)indol- 2-yyli)-5-hydroksi-3-oksohept-6-eenihapon tertbutyylies-teriä 104 ml:ssa THF ja 26 ml:ssa metanolia lisätään tipoittaan noin -74 - 77 °C:ssa (a):ssa saatuun seokseen 1,5 tunnissa, ja syntyvää seosta sekoitetaan vielä 30 minuut-10 tia. 720 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta ja 1,75 1 heptaania lisätään reaktion pysäyttämiseksi. 500 ml etyyliasetaattia lisätään ja syntyvä seos laimennetaan 3,5 1:11a vettä sekoittamalla 15 minuutin ajan noin 10 °C:n lämpötilassa. Ylempi orgaaninen kerros erotetaan ja pes-15 tään useita kertoja yhteensä 2,4 1:11a kyllästettyä nat-riumkloridiliuosta, pH 7,5:ssä, ja orgaaninen kerros väke-vöidään 20 - 30 mmHg:ssa, jolloin ulkolämpötila on korkeintaan noin 45 °C. Orgaaniseen haihdutus jäännökseen lisätään 375 ml tolueenia ja liuotin tislataan 20 -20 30 mmHgrssa, jolloin ulkolämpötila on korkeintaan 45 °C.
(c) 3,73 1 etyyliasetaattia lisätään saatuun paksuun öljyyn (pääasiassa syklinen boronaatti). 500 ml 30-%:ista vetyperoksidiliuosta (4,41 mol) lisätään etyyli-asetaattiliuokseen sisälämpötilan ollessa 25 - 30 °C (li- 25 säys on alussa eksoterminen), ja reaktioseosta sekoitetaan 20-25 °C:ssa noin 2 tuntia kunnes ohutlevykromatogra-fialla ei enää todeta boronaatin läsnäoloa. Ylempi orgaaninen kerros pestään kaksi kertaa yhteensä 2,22 1:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, pH:ssa 7,5. Ylempi orgaa-30 ninen kerros erotetaan, pestään kolme kertaa yhteensä 2,61 1:11a 10-%:ista natriumsulfiittiliuosta (kunnes orgaaninen kerros on peroksidivapaa) sisälämpötilan ollessa 25 °C. Ylempi orgaaninen kerros pestään kaksi kertaa yhteensä 1,72 1:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta 35 pH:ssa 7,5 ja liuotin tislataan 20 - 30 mmHg:ssa, jolloin 15 98 063 ulkolämpötila on korkeintaan 45 °C. Jäännös liuotetaan 1,17 l:aan refluksoivaa etyyliasetaattia, seos suodatetaan kuumana, ja suodosta sekoitetaan 20 - 25 eC:ssa 18 tuntia. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, kuivataan ali-5 paineessa (20 - 30 mmHg) 25 °C:ssa pestään 550 ml:11a etyy-liasetaatti/heptaani-seosta (1:4), liuotetaan uudelleen 880 ml:aan etyyliasetaattia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla ja pestään 480 ml:11a etyyliasetaatti/heptaani-seos-10 ta (1:2). Kiinteä aine kuivataan alipaineessa, jolloin saadaan 114,5 g tuotetta, sp. 135 - 137 °C.
Lisää tuotetta saadaan emäliuoksesta, jolloin kokonaissaanto on 149,5 g. Tuotteen kemiallinen puhtaus on 99,44 % ja se on 99,67 % puhdasta erytro-isomeeriä. Se 15 voidaan erottaa kahteen optisesti aktiiviseen enantiomee-riin, 3R,5S ja 3S,5R, joista edellinen on edullisempi.
Haluttaessa voidaan edullisesti vaiheessa (a) käyttää puolet mainitusta natriumborohydridimäärästä.
Haluttaessa voidaan vaiheessa (c) käyttää natrium-20 perboraatin vesiliuosta 30-%:isen vetyperoksidiliuoksen sijaan.
Esimerkki 2 (±)-Erytro-(E)-7-(3'-(4''-fluorifenyyli)-1'-(1''-metyylietyyli)indol-2'-yyli )-3,5-dihydroksihept-6-eeni-25 hapon metyyliesteri (a) Natriumborohydridi käsitellään samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (a), mutta käyttämällä 15-%:ista dietyylimetoksiboraania THF:ssa.
(b) 118,5 g (0,28 moolia) (±)-(E)-(7-(3'-(4” - 30 fluorifenyyli)-1'-(1''-metyylietyyli)indol-2'-yyli)- 5-hydroksi-3-oksohept-6-eenihapon metyyliesteriä käsitellään samalla tavalla kuin esimerkin 1 vaiheessa (b), mutta laimennus suoritetaan 1,42 1:11a vettä ja 1,185 1:11a heptaania pelkän veden (3,5 1) asemasta.
35 (c) Orgaaniseen jäännökseen (pääasiassa syklinen boronaatti) lisätään 2,375 1 etyyliasetaattia ja seos kä- 16 98063 sitellään 264 ml:11a 30-%:ista vetyperoksidia (2,328 moolia) ja käsitellään kuten esimerkin 1 vaiheessa (c). Jäännös liuotetaan 130 ml:aan isopropanolia. Seos kuumennetaan refluksointilämpötilaan. Kuumaan seokseen li-5 sätään 14 g boorihappoa ja refluksointia jatketaan 15 minuuttia. Seos suodatetaan ja suodosta sekoitetaan 20 -25 °C:ssa 18 tuntia. Kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään 100 ml:11a isopropanolia ja kuivataan alipaineessa, jolloin saadaan 110 g tuotetta (saanto 80 %). 10 Tuote liuotetaan metanoliin ja kiteytetään uudelleen, sp. 124 - 126 °C. Tuote on 99,07 % puhdasta erytro-rasemaat-tia, joka voidaan erottaa kahteen optiseen enantiomeeriin, 3R,5S ja 3S,5R, joista edellinen on edullisempi.
Esimerkki 3 15 (+)-Erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-(l’-(4''-fluorife- nyyli)-4'-(1''-metyylietyyli)-2'-fenyyli-lH-imidatsol-5'-yyli)-hept-6-eenihapon tertbutyyliesteri (a) 10,27 g (0,27 moolia) natriumborohydridiä lisätään 1,67 l:aan kuivaa THF ja 513 ml:aan metanolia typessä 20 noin -76 °C:ssa. Syntyvään liuokseen lisätään 387 ml 15-%:ista dietyylimetoksiboraania THF:ssa 30 minuutin aikana, jolloin sisälämpötila pidetään alle -77,5 eC, ja syntynyttä liuosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia.
(b) 110 g (0,223 moolia) (5S)-(E)-7-(l’-(4'’-fluo-25 rifenyyli)-4'-(l' '-metyylietyyli)-2'-fenyyli-lH-imidatsol- 5'-yyli)-5-hydroksi-3-oksohept-6-eenihapon tert-butyyli-esteriä 304 ml:ssa THF ja 76 ml:ssa metanolia lisätään tipoittaan noin -74 - -77 °C:n lämpötilassa (a):ssa saatuun seokseen kahden tunnin aikana. Syntyvää keltaista liuosta 30 sekoitetaan -76,5 °C:ssa 6 tuntia. 425 ml kyllästettyä am-moniumkloridiliuosta lisätään reaktion pysäyttämiseksi lämpötilan ollessa noin -65 °C. 950 ml etyyliasetaattia, 950 ml heksaania ja 1,13 1 vettä lisätään seoksen lämpötilan ollessa noin 5 °C, ja seosta sekoitetaan 15 minuuttia, 35 jolloin saatava seoksen lämpötila on noin 5 °C. Ylempi orgaaninen kerros erotetaan ja pestään yhteensä 1,4 1:11a 98063 17 kyllästettyä natriumkloridiliuosta, pH 7,5:ssä, ja liuotin tislataan 20 - 30 mmHg:ssa, jolloin ulkolämpötila on korkeintaan 45 °C.
(c) 3,25 1 etyyliasetaattia lisätään saatuun öljyyn 5 (pääasiallisesti syklinen boronaatti). 340 ml 30-%:ista vetyperoksidiliuosta (3 moolia) lisätään hitaasti sisälämpötilan ollessa 20 - 25 °C, ja reaktioseosta sekoitetaan 20 - 25 °C:ssa noin 3 tuntia kunnes ohutlevykromatogra-fiällä ei enää todeta boronaatin läsnäoloa. Ylempi orgaa-10 ninen kerros pestään kahdesti yhteensä 1,6 1:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, pH 7,5:ssä. Ylempi orgaaninen kerros erotetaan, pestään kolme kertaa (kulloinkin 10 min) yhteensä 1,5 1:11a 10-%:ista natriumsulfiitti-liuosta (kunnes orgaaninen kerros on peroksidivapaa) sisä-15 lämpötilan ollessa 25 °C. Ylempi orgaaninen kerros pestään 600 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, pH 7,5:ssä. Liuotin tislataan 20 - 30 mmHg:ssa, ulkolämpötilan ollessa korkeintaan 45 °C. 106 g raakatuotetta saadaan. Puhdistamalla 0,68 g rakaa dihydroksiesteriä pylväskromatografial-20 la käyttäen etyyliasetaatti/heksaani-seosta (1:2) eluent-tina saadaan 490 mg tuotetta, sp. 143 - 145 °C. NMR-ana-lyysillä todetaan tuotteen sisältävän 98,78 % puhdasta erytroisomeeriä (treo-isomeeriä ei ollut läsnä); [a]j;0 = + 6,49° (c = 0,77, CH2C12).
25 Esimerkki 4 3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)akroleiini [=(E)-3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)prop-2-enaali] Vaihe (i): 12 l:n nelikaulapulloon, jossa on sekoitin, suolaliuoksella täytetty jäähdyttäjä, lämpömitta-30 ri, alkalinen pesuri, tiputussuppilo ja jäähdytyshaude, laitetaan typessä 3,0 1 metyleenikloridia ja 1,02 kg (7,4 moolia) N-metyyliformanilidia. Liuos jäähdytetään 15 °C:seen, ja 1,10 kg (8,67 moolia) oksalyylikloridia lisätään 1,5 tunnissa siten, että vain vähän tai ei lainkaan 35 liuotinta ja/tai reagenssia haihtuu jäähdyttäjään, reak-tioseoksen refluksoidessa 15 - 17 °C:ssa. Reaktioseos läm- „ 98063 mitetään 43 °C:seen hitaasti tunnissa, refluksoidaan 1 tunti 43 - 45 °C:ssa, jolloin saadaan kirkas keltainen liuos, ja jäähdytetään 15 °C:seen.
Vaihe (ii): 648 g (8,99 moolia) etyylivinyylieette-5 riä lisätään 40 - 60 minuutissa lämöptilan ollessa 28 - 29 °C ja reaktion ollessa hyvin eksoterminen. Syntyvä punaruskea liuos pidetään 38 - 39 °C:ssa 30 minuuttia, sen koko ajan refluksoidessa, ja jäähdytetään 15 °C:seen.
Vaihe (iii): Liuos, jossa on 960 g (9,05 moolia) 10 vedetöntä natriumkarbonaattia 4,5 l:ssa vettä lisätään 45 - 60 minuutissa lämpötilan ollessa 22 - 30 °C, ja lisäyksen ollessa hyvin eksoterminen. Seosta sekoitetaan 22 - 25 °C:ssa 15 minuuttia ja annetaan seistä 15 minuuttia sen erottamiseksi kahdeksi faasiksi. Orgaaninen faasi ero-15 tetaan, ja vesifaasi uutetaan 1,25 1:11a metyleeniklori-dia. Metyleenikloridiuute ja aikaisempi orgaaninen faasi yhdistetään ja yhdistettyä seosta uutetaan 1 1:11a vettä. Vesiuute uutetaan 250 ml:11a metyleenikloridia ja tämä metyleenikloridiuute lisätään edelliseen orgaaniseen faa-20 siin. Mahdollisimman paljon metyleenikloridia otetaan tal teen tislaamalla 20 - 40 mmHg:ssa ja 60 °C:ssa, ja öljy-jäännöstä kuumennetaan 20 - 30 mmHg:ssa ja 60 - 65 °C:ssa 4 tuntia, jolloin saadaan 83,5 % puhdasta tuotetta öljynä. Saanto 1,295 kg, 90,7 %; kp. 244 °C (haj.); sp. 46 - 47 °C 25 1:1-isopropanoli/heksaanista.
Esimerkki 5 3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)akroleiini [*(E)-3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)prop-2-enaali] Vaihe (i): 5 l:n nelikaulapulloon, jossa on sekoi-30 tin, suolaliuoksella täytetty jäähdyttäjä, lämpömittari, alkalinen pesuri, tiputussuppilo ja jäähdytyshaude, laitetaan typessä 350 ml asetonitriiliä ja 425 g (3,8 moolia) N-metyyliformanilidia. Liuos jäähdytetään -15 °C:seen, ja 440 g (3,46 moolia) oksalyylikloridia lisätään 1,5 tunnin 35 aikana siten, että vain vähän tai ei lainkaan liuotinta ja/tai reagenssia haihtuu jäähdyttäjään, jonka lämpötila 98063 19 on välillä -25 °C - -20 °C, seoksen lämpötilan ollessa välillä -15 °C - -10 °C ja sen refluksoidessa. Reaktioseos lämmitetään hitaasti 15 °C:seen 30 minuutissa ja sekoitetaan 15 minuuttia 15 - 18 °C:ssa.
5 Vaihe (ii): 339,5 g (3,39 moolia) n-butyylivinyyli- eetteriä lisätään 45 minuutissa lämpötilan ollessa korkeintaan 28 - 30 °C, joka reaktio on hyvin eksosterminen. Reaktioseosta sekoitetaan 30 - 35 °C:ssa 30 minuuttia, jolloin saadaan punaruskea liuos, joka jäähdytetään 0 °C:seen. 10 Vaihe (iii): Liuos, jossa on 395 g (3,73 moolia) vedetöntä natriumkarbonaattia 1,75 l:ssa vettä, lisätään 40 - 60 minuutissa lämpötilan ollessa 8-10 °C, joka lisäys on hyvin eksoterminen. 1,75 1 tolueenia lisätään ja seosta sekoitetaan 20 - 22 °C:ssa 15 minuuttia ja annetaan 15 seistä 15 minuuttia, jolloin muodostuu kaksi faasia. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kahdesti 150 ml:11a vettä. Mahdollisimman paljon tolueenia otetaan talteen tislaamalla 20 - 80 mmHg:ssa ja 60 - 90 °C:ssa, ja öljy-jäännöstä kuumennetaan 20 - 30 mmHg:ssa ja 89 - 90 °C:ssa 20 30 minuuttia, jolloin saadaan 86,6 % puhdasta tuotetta öljynä. Saanto 492 g, 85,7 %; kp. 244 °C (hajoaa); sp.
46 - 47 °C, 1:1-isopropanoli/heksaanista.
Jos reaktioseosta sekoitetaan 28 - 30 °C:ssa 30 minuuttia, eikä 30 - 35 °C:ssa, saadaan 90,7 %:n saannolla 25 92,3 % puhdasta tuotetta.
Esimerkki 6 3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)akroleiini [=(E)-3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)prop-2-enaali] Vaihe (i): 2,5 l:n nelikaulapulloon, joka on va-30 rustettu kuten esimerkin 5, vaiheessa (i), laitetaan ty-pessä 223,2 ml (1,81 moolia) N-metyyliformanilidia. Liuos jäähdytetään 15 °C:een ja lisätään 177,6 ml (2,07 moolia) oksalyylikloridia 20 minuutissa samassa lämpötilassa. Kaasua kehittyy ja muodostuu homogeeninen oranssinvärinen 35 liuos.
98063 20
Vaihe (ii): 278,4 ml (2,16 moolia) n-butyylivinyy-lieetteriä lisätään 45 minuutissa samalla kun sisälämpötila pidetään 25 - 30 °C:ssa. Reaktio on eksoterminen. Oranssia suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia 40 - 45 °C:ssa ja 5 jäähdytetään 0 °C:seen.
Vaihe (iii): Vaiheen (ii) tuotteeseen lisätään hitaasti noin 90 minuutissa 4 N NaOH-liuosta siten, ettei lämpötila ylitä 5 °C. Seos kuumennetaan huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan vielä 60 minuuttia. Orgaaninen kerros ero-10 tetaan 3 litran erotussuppilossa ja vesifaasi uutetaan 100 ml:11a n-butanolia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään kahdesti 200 ml:11a suolaliuosta ja liuotin tislataan pois 80 °C:ssa ja 15 mmHg:ssa kahden tunnin aikana, jolloin saadaan paksu ruskeanmusta öljy. Saanto 295 g, 15 92 %; kemiallinen puhtaus yli 98 %; kp. 244 °C (hajoaa); sp. 46 - 47 °C, 1:1-isopropanoli/heksaanista.
Esimerkki 7 3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)akroleiini [ = (E) -3-(N-metyyli-N-fenyylamino)prop-2-enaali 20 Vaiheet (i) ja (ii): 12 l:n nelikaulapulloon, jossa on sekoitin, suolaliuoksella täytetty jäähdyttäjä, lämpömittari, alkalinen pesuri, tiputussuppilo ja jäähdytyshau-de, laitetaan typessä 1,056 kg (8,15 moolia) oksalyyliklo-ridia ja 480 ml asetonitriililiä. Liuos jäähdytetään 25 -10 °C:seen ja seos, jossa on 1,02 kg (7,395 moolia) N-me-
tyyliformanilidia, 816 g (7,98 moolia) n-butyylivinyyli-eetteriä ja 360 ml asetonitriiliä, lisätään 2,5 tunnissa siten, että vain vähän tai ei lainkaan liuotinta ja/tai reagenssia haihtuu jäähdyttäjään, (pidetään lämpötilassa 30 -25 - -20 °C), lämpötilan ollessa välillä -10 °C - -5 °C
lievästi refluksoiden. Syntyvä homogeeninen oranssi reak-tioseos kuumennetaan hitaasti 20 °C:seen 30 minuutissa, minkä jälkeen lämpötila nousee 28 °C:seen 30 minuutissa, johtuen jonkin verran eksotermisesta reaktiosta. Reaktio-35 seosta sekoitetaan 28 - 30 °C:ssa 1 tunnin ajan, jolloin 98063 21 saadaan ruskea homogeeninen seos, joka jäähdytetään 0 °C:seen.
Vaihe (iii): Liuos, jossa on 948 g (8,94 moolia) vedetöntä natriumkarbonaattia 4,20 l:ssa vettä lisätään 5 45-60 minuutissa ja 8 - 10 °C:ssa reaktion ollessa alussa hyvin eksoterminen. 3,60 1 tolueenia lisätään, ja seosta sekoitetaan 20 - 22 °C:ssa 15 minuuttia ja annetaan sitten seistä 15 minuuttia, jotta se erottuisi kahdeksi kerrokseksi. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kahdesti 10 360 ml:11a vettä. Mahdollisimman paljon tolueenia otetaan talteen tislaamalla 20 - 80 mmHg:ssa ja 60 - 90 °C:ssa, ja jäännösöljyä kuumennetaan 20 - 30 mmHg:ssa ja 89 -90 °C:ssa 30 minuuttia, jolloin saadaan 89,1 % puhdasta tuotetta öljynä. Saanto 1,16 kg, 86,6 %; kp. 244 °C (ha-15 joaa); sp. 46 - 47 °C 1:1-isopropanoli/heksaanista.
Esimerkki 8 (E )-3-(3'-(4' '-fluorifenyyli)-1'-(1''-metyylietyy-li)-lH-indol-2'-yyli)prop-2-enaali (i) 5 l:n nelikaulapulloon, jossa on sekoitin, 20 jäähdyttäjä, lämpömittari, tiputussuppilo ja jäähdytyshau-de, laitetaan typessä 100 ml kuivaa asetonitriiliä ja 174,4 g (1,14 moolia) fosforioksikloridia, seos jäähdytetään -5 °C:seen ja liuos, jossa on 184 g (0,96 moolia) 83,5 % puhdasta 3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)akroleiinia 25 (esimerkkien 4-7 mukainen tuote) 156 ml:ssa kuivaa ase-tonitriiliä, lisätään 45 minuutissa lämpötilan ollessa välillä -5 °C - +5 °C. Reaktioseosta sekoitetaan 0 -5 °C:ssa 10 minuuttia.
(ii) 115,2 g (0,45 moolia) 3-(4'-fluorifenyyi)-l-30 (l'-metyylietyyli)-lH-indolia lisätään 20 minuutissa lämpötilan ollessa noin 5 °C. Reaktioseosta refluksoidaan 83 °C:ssa 9 tuntia ja jäähdytetään 10 °C:seen.
(iii) Liuos, jossa on 228 g (5,7 mooila) natrium-hydroksidia 2,0 l:ssa vettä, lisätään hitaasti 30 minuu- 35 tissa lämpötilan ollessa 25 - 30 °C ja lisäyksen ollessa varsin eksoterminen. 1,6 1 tolueenia lisätään, seosta se- 98063 22 koitetaan 25 °C:ssa 30 minuuttia ja suodatetaan suodatin-kerroksen läpi. Suodatinkakku pestään 100 ml:11a tolueenia ja pesuneste lisätään aikaisempaan suodokseen. Orgaaninen kerros erotetaan ja seos, jossa on 93,4 g väkevää kloori-5 vetyhappoa ja 2 1 vettä, lisätään ja tämän jälkeen lisätään 400 ml kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Seosta sekoitetaan 25 °C:ssa 30 minuuttia ja syntyvä liete suodatetaan suodatinkerroksen läpi. Tervamainen aine pestään 100 ml:11a tolueenia ja pesuneste lisätään suodokseen.
10 Orgaaninen kerros erotetaan, pestään kahdesti 2 1:11a deionisoitua vettä ja suodatetaan suodatinkerroksen läpi. Mahdollisimman paljon tolueenia otetaan talteen tislaamalla 30 - 50 mmHg:ssa ulkolämpötilan ollessa 60 - 65 °C, jolloin saadaan paksu sekoitettavissa oleva öljy. 100 ml 15 95-%:ista etanolia lisätään, mahdollisimman paljon etano lia otetaan talteen tislaamalla 30 - 80 mmHg:ssa ja 60 -65 °C:ssa, ja tämä toistetaan kahdesti. 180 ml 95-%:ista etanolia lisätään, ja seosta refluksoidaan 78 °C:ssa 15 minuuttia ja jäähdytetään hitaasti 20 °C:seen kahdessa tun-20 nissa, jolloin kiteytyminen alkaa noin 55 °C:ssa. Liete jäähdytetään hitaasti 0-5 °C:seen 30 minuutissa, pidetään 0-2 °C:ssa 1 tunti ja suodatetaan. Suodatinkakku pestään kolmesti 50 ml:11a kylmää (0 - 5 °C) 95-%:ista etanolia ja kuivataan vakuumissa 60 - 65 °C:ssa 16 tuntia vakiopainoon, 25 jolloin saadaan 98,7 % puhdasta tuotetta. Saanto 101 g, 71,3 %, sp. 127 - 128 °C.
Eräässä menetelmävariantissa käytetään isopropanolia 95-%:isen etanolin sijaan.
Esimerkki 9 30 (E )-3-(3’-(4''-fluorifenyyli)-1'-(1''-metyy1ietyy- li)-lH-indol-2'-yyli)prop-2-enaali (i) 5 l:n nelikaulapulloon, jossa on sekoitin, jäähdyttäjä, lämpömittari, tiputussuppilo ja jäähdytys-haude, laitetaan typessä 263 ml kuivaa asetonitriiliä ja 35 454 g (2,96 moolia) fosforioksikloridia, seos jäähdytetään -5 °C:seen ja liuos, jossa on 471,6 g (2,49 moolia) 23 98063 85,5 % puhdasta 3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)akroleiinia 406 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, lisätään 45 minuutissa lämpötilan ollessa 5 - 7 °C. Reaktioseosta sekoitetaan 5 - 7 °C:ssa 10 minuuttia.
5 (ii) 300 g (1,18 moolia) 3-(4'-fluorifenyyli)-l- (1'-metyylietyyli)-lH-indolia lisätään 10 minuutin aikana lämpötilan ollessa noin 7 °C. Reaktioseosta refluksoidaan 83 °C:ssa 3 tuntia ja jäähdytetään 22 °C:seen.
(iii) 2,7 1 vettä lisätään hitaasti 15 minuutin 10 aikana lämpötilan ollessa 22 - 35 °C, lisäyksen ollessa eksoterminen. Reaktioseosta sekoitetaan 35 - 50 °C:ssa 30 minuuttia, lämmitetään 50-55 °C:ssa 1,5 tuntia (pitempi aikaväli saattaa olla tarpeen täydellisen hydrolyysin aikaansaamiseksi), jäähdytetään 22 °C:een, pidetään tässä 15 lämpötilassa 15 minuuttia ja suodatettiin. Suodatinkakku pestään kolme kertaa 600 ml:11a vettä ja kuivattiin vesi-suihkupumpun imulla 6-16 tuntia (N-metyylianiliinia voidaan ottaa talteen vesikerroksista ja pesuvedestä). Kostea suodatinkakku laitettaan alkuperäiseen 5 l:n kolviin, 20 2,5 1 tolueenia ja 180 g 20 pm:n jauhettua selluloosaa li sätään, ja seosta kuumennetaan 50 - 55 °C:ssa 1,5 tuntia, jäähdytetään 22 °C:seen, pidetään tässä lämpötilassa 15 minuuttia ja suodatetaan haluttaessa suodatinkerroksen läpi, joka koostuu 91 g:sta 210 - 62 pm:n (70 -25 230 mesh:n) A.S.T.M. silikageeliä, joka on peitetty suoda- tinkankaalla. Selluloosa ja silikageelikerros pestään kolme kertaa 200 ml:11a tolueeniä. Tolueenisuodos ja pesuneste yhdistetään ja mahdollisimman paljon tolueenia otetaan talteen tislaamalla 30 - 50 mmHg:ssa ja 50 - 65 °C:ssa (ul-30 kolämpötila). 280 ml 95-%:ista etanolia lisätään saatuun paksuun öljyyn, etanoli tislataan 20 - 30 mmHg:ssa ja 60 -65 °C:ssa, 280 ml 95-%:ista etanolia lisätään, ja mahdollisimman paljon etanolia tislataan 30 - 80 mmHg:ssa ja 60 -65 °C:ssa. 700 ml 95-%:ista etanolia lisätään ja seosta 35 refluksoidaan 78 °C:ssa 15 minuuttia ja jäähdytetään hitaasti 20 °C:seen tunnissa, jolloin kiteytyminen alkaa noin 98063 24 55 °C:ssa. Syntyvä liete jäähdytetään 0-5 °C:seen 30 minuutissa ja pidetään 0-2 °C:ssa 30 minuutin ajan, kiinteä aine otetaan talteen suodattamalla, pestään kolme kertaa 120 ml:11a kylmää (0 - 5 °C) 95-%:ista etanolia ja vakuumi-5 kuivataan 60 - 65 °C:ssa 16 tuntia vakiopainoiseksi, jolloin saadaan 99,4 % puhdasta tuotetta. Saanto 276,6 g, 75,5 %; sp. 129 - 130 °C.
Eräässä menetelmävariantissa käytetään isopropanolia 95-%:isen etanolin sijaan.
10 Silikageelikerros jätetään edullisesti pois, so.
jauhettua selluloosaa sisältävä neste suodatetaan tavalliseen tapaan, ja tästä saatava jäännös pestään kolme kertaa 200 ml:11a tolueenia.
Esimerkki 10 15 (E )-3-(3'-(4'’-fluorifenyyli)-1'-(1'’-metyylietyy- li)-lH-indol-2’-yyli)propen-2-aali (i) 1,5 l:n kolviin, joka on varustettu kuten esimerkin 9 vaiheessa (i), laitetaan typessä 170 ml kuivaa asetonitriiliä ja 105,3 g 3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)- 20 akroleiinihydrokloridisuolaa huoneen lämmössä. Seokseen lisätään 5 minuutissa 96,6 fosforioksikloridia. Syntyy tumma liuos.
(ii) 90 g 3-(4'-fluorifenyyli)-l-(l'-metyylietyyli )-lH-indolia lisätään 30 °C:ssa. Seosta refluksoidaan 25 75-83 °C:ssa 4,5 tuntia ja jäähdytetään sen jälkeen 22 °C:seen.
(iii) 250 ml vettä lisätään 5 °C:ssa ja 500 ml vettä huoneen lämpötilassa 15 minuutissa. Seosta sekoitetaan 35 - 50 °C:ssa 30 minuuttia ja lämmitetään sen jälkeen 50 - 30 55 °C:ssa 1,5 tuntia. Tumma liete muodostuu. Seos jäähdy tetään 30 °C:seen, pidetään tässä lämpötilassa 15 minuuttia, ja ruskea liete suodatetaan. Suodatinkakku pestään kolme kertaa yhteensä 540 ml:11a vettä. Suodatinkakkua kuivataan imulla vakuumissa noin 4 tuntia. Kiinteä aine 35 laitetaan alkuperäiseen 1,5 l:n kolviin, 750 ml tolueenia ja 54 g 20 pm:n jauhettua selluloosaa lisätään, ja tämän 98063 25 jälkeen menetellään kuten kuvattu esimerkin 9 vaiheessa (iii), jolloin tuote saadaan. Saanto 89 g, 81 %; sp. 123 -129 °C.
Esimerkki 11 5 (±)-Erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-(3'-(4''-fluorife- nyyli)-1' -(1'’-metyylietyyli)indol-2'-yyli)hept-6-eeniha-pon natriumsuola (Kaava la: raseemisessa muodossa; natriumsuolana)
Vaiheet (a), (b) ja (c): N-metyyliformanilidi saa-10 tetaan reagoimaan oksalyylikloridin ja etyyli- tai n-bu-tyylivinyylieetterin kanssa, jolloin saadaan 3-(N-metyyli-N-fenyyliamino)akroleiinia, kuten on kuvattu esimerkissä 4, 5, 6 tai 7 (vaiheet (i), (ii) ja (iii)).
Vaihe (d): Yllä mainittu tuote, 3-(N-metyyli-N-15 fenyyliamino)akroleiini, saatetaan reagoimaan fosforiok-sikloridin kanssa kuten on kuvattu esimerkin 8, 9 tai 10, vaiheessa (i), jolloin saadaan kaavan XVI mukainen yhdiste, jossa Xa on kloori, R12b on fenyyli ja R13 on metyyli.
Vaihe (e): Yllä mainittu kaavan XVI mukainen yhdis-20 te saatetaan reagoimaan 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1'-metyylietyyli )-lH-indolin kanssa, kuten on kuvattu esimerkin 8, 9 tai 10, vaiheessa (ii), jolloin saadaan kaavan XVIIIa mukainen yhdiste, jossa Xb on kloori, R12b on fenyyli ja R13 on metyyli.
25 Vaihe (f): Yllä mainittu kaavan XVIIIa mukainen yh diste hydrolysoidaan, kuten on kuvattu esimerkin 8, 9 tai 10, vaiheessa (iii), jolloin saadaan (E)—3—(3*—(4''-fluo-rifenyyli )-1 ’ -(1' ' -metyylietyyli )-lH-indol-2 ' -yyli )prop- 2-enaali.
30 Vaihe (g): Typpiatmosfäärissä laitetaan reaktoriin 0,5 1 tetrahydrofuraania, liuos jäähdytetään -10 °C:seen ja 60 g natriumhydridiä (60-%:inen dispersio mineraaliöljyssä) lisätään varovasti. Sitten lisätään varovasti 237,3 g t-butyyliasetoasetaattia 250 ml:ssa THF 45 minuu-35 tissa lämpötilan ollessa alle 2 eC. Syntyvää liuosta se- 98063 26 koitetaan -10 - 20 °C:ssa 1 tunnin ajan. Seos jäähdytetään -10 °C:seen ja 938 ml 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa lisätään siten ettei lämpötila nouse yli 0 °C (noin 60 minuutissa). Seosta sekoitetaan 10 minuuttia siinä lämpöti-5 lassa, jäähdytetään -10 °C:seen, ja liuos, jossa on 230 g vaiheen (f) mukaista tuotetta 650 ml:ssa THF, lisätään siten, ettei lämpötila nouse yli 0 °C (noin 70 minuutissa). Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 15 minuuttia ja kaadetaan seokseen, jossa on 248 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 10 2,5 kg jäätä, voimakkaasti sekoittaen 5-10 minuutissa.
Seosta sekoitetaan voimakkaasti vielä 15 minuuttia, orgaaninen kerros erotetaan, pestään kahdesti 500 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta ja väkevöidään alennetussa paineessa (noin 25 mmHg). Jäännökseen lisätään 200 ml to-15 lueenia ja liuos väkevöidään uudelleen. Saatu raaka (±)-(E)-7-(3' - (4' 1 -fluorifenyyli )-1 ’ - (1' ' -metyylietyyli)indol-2'-yyli)-5-hydroksi-3-oksohept-6-eenihapon t-butyylies-teri (kaavan Ha mukainen yhdiste, jossa Rx on t-butyyli, raseemisessa muodossa) (503,6 g; 70,04 % puhdasta) käyte-20 tään seuraavassa vaiheessa ilman erillistä puhdistusta.
Vaihe (h): Yllä mainittu raaka tuote pelkistetään stereoselektiivisesti kuten on kuvattu esimerkin 1, vaiheissa (a), (b) ja (c), jolloin saadaan (±)-erytro-(E)-7-(3f-(4''-fluorifenyyli)-l'-(1''-metyylietyyli)indol-2'-25 yyli)-3,5-dihydroksihept-6-eenihapon t-butyyliesteri.
Vaihe (i): Liuokseen, jossa on 42,5 g vaiheessa (h) saatua esteriä 275 ml:ssa THF lisätään 5 minuutissa 90 ml 1 N natriumhydroksidia lämpötilan ollessa alle 10 °C. Liuosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, 275 ml 30 metanolia lisätään, liuos väkevöidään 25 mmHg:ssa ja 45 °C:ssa, sitten lisätään 300 ml deionisoitua vettä, tislausta jatketaan kunnes jäljellä on 140 ml, sitten lisätään taas 380 ml deionisoitua vettä ja liuos pestään yhteensä 640 ml:11a t-butyylimetyylieetteriä kolmessa eräs-35 sä. Vesikerros väkevöidään 25 mmHg:ssa ja 45 °C:ssa kunnes 98063 27 sen tilavuus on noin 300 ml, 220 ml deionisoitua vettä lisätään ja kirkasta vesiliuosta lyofilisoidaan 3 päivää. Täten saadaan otsikon yhdiste (saanto 35,9 g; 91 %; kemiallinen puhtaus 98,9 %; 99,9 % puhdas erytroisomeeri; 5 booripitoisuus alle havaitsemisrajan).
Vaiheen (i) vaihtoehtoinen menetelmä: Liuokseen, jossa on 35,0 g vaiheessa (h) saatua esteriä 175 ml:ssa etanolia lisätään 5 minuutissa sekoittaen 74 ml 1 N nat-riumhydroksidia lämpötilan ollessa alle 12 °C. Liuosta se-10 koitetaan tunnin ajan, seos väkevöidään 25 mmHgrssa ja 45 °C:ssa, sitten lisätään 250 ml deionisoitua vettä, tislausta jatketaan kunnes jäljellä on 115 ml, sitten lisätään 315 ml deionisoitua vettä ja liuos pestään yhteensä 525 ml:11a tert-butyylimetyylieetteri kolmessa erässä.
15 Vesikerros väkevöidään 25 mmHg:ssa ja 45 °C:ssa kunnes jäljellä on 245 ml, 185 ml deionisoitua vettä lisätään ja kirkasta vesiliuosta lyofilisoidaan 3 päivää. Täten saadaan otsikon yhdiste (saanto 29,75 g; 91 %, väri puhtaan valkoinen; sp. 204 - 207 °C (hajoaa); kemiallinen puhtaus 20 100 %; 99,61 % puhdas erytroisomeeri; booripitoisuus 3,96 ppm).
Esimerkki 12 (±)-Erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-(3'-(4''-fluorife-nyyli )-1' -(1' ' -metyylietyyli )indol-2' -yyli )-hept-6-eeni-25 hapon natriumsuola (Kaava Ia: raseemisessa muodossa; natriumsuolana) Otsikon yhdiste saadaan samalla tavalla kuten esimerkissä 11, paitsi, että - vaiheessa (g) metyyliesteri valmistetaan käyttämäl- 30 lä t-butyyliasetoasetaatin dianionin sijasta metyyliaseto-asetaatin dianionia; - vaihe (h) suoritetaan kuten on kuvattu esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c); - vaihe (i) suoritetaan hydrolysoimalla vaiheessa (h) 35 saatu metyyliesteri kuten on kuvattu US-patenttijulkaisun 4 739 073 palstalla 50 esimerkissä 6(b).
Claims (6)
1. Menetelmä erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-[3'-(4T'-fluorifenyyli)-1'-(1''-metyylietyyli)indol-2'-yyli]-hept-5 6-eenihapon valmistamiseksi, jolla on kaava Ia F 10 /H (Ia) Li //=c\ j( ch-ch2-ch-ch2-cooh CH <5h oh 15 "A Xch3 raseemisena tai optisesti puhtaana; vapaana happona, suolana tai alempialkyyliesterinä, pelkistämällä selektiivi-20 sesti vastaava ketoesteri, tunnettu siitä, että pelkistetään stereoselektiivisesti raseeminen tai optisesti puhdas ketoesteri, jolla on kaava Ha F 25 1Ί1 /h (IIa) L JL /-c=c\ J CH-CH?-C—CH^-COOR,
30. I 2 II 2 1 CH OH O ch3^ ^ch3 jossa Rx on esteriryhmä, joka on inertti reaktio-olosuh-35 teille, jolloin 98063 29 ensimmäisessä vaiheessa sekoitetaan yhdiste, jolla on kaava III r4-o-b-(r3)2 (III) 5 jossa R4 on allyyli tai alempi alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja R3 on primäärinen tai sekundäärinen alkyyli, jossa on 2 - 4 hiiliatomia, natriumborohydridin (NaBH4) kanssa, reaktiovällaineessa, joka sisältää alkoholia ja 10 tetrahydrofuraania, toisessa vaiheessa käsitellään kaavan Ha mukaista yhdistettä ensimmäisessä vaiheessa saadulla seoksella sellaisissa olosuhteissa, että saadaan seos, joka sisältää syklistä boronaattiyhdistettä, jolla on kaava IV(a) 15 Ro I 3 B / \ 0 0 r f R-X-CHCH2CH-CH2COOR1 (IV(a)) 20 ja/tai boorikompleksia, jolla on kaava IV(b) R3. / R3 ^B
25. OH T T R-X-CHCH2CH-CH2COOR1 (IV(b)) jolloin R on [3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1’-metyylietyyli)-lH-indol]-2-yyli, X on -CH=CH- ja R3 ja R3 merkitsevät sa-30 maa kuin edellä, ja kolmannessa vaiheessa pilkotaan toisessa vaiheessa saatu tuote, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste esterinä; raseemisena tai optisesti puhtaana; ja i) haluttaessa muutetaan kaavan Ia mukainen esteri-35 muodossa oleva yhdiste tunnetulla tavalla vapaaksi hapoksi, suolaksi tai toiseksi esteriksi. 30 98063 i) haluttaessa muutetaan kaavan Ia mukainen esteri-muodossa oleva yhdiste tunnetulla tavalla vapaaksi hapoksi, suolaksi tai toiseksi esteriksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä patent-5 tivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan Ia mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai alempialkyyliesterin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava Villa 10 0HC-N(R12b)R13 (Villa) jossa R12b on fenyyli ja R13 on metyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX 15 X -CO-CO-X (IX) aa jossa Xa on yksiarvoinen poistuva ryhmä, mahdollisesti inertissä vedettömässä orgaanisessa väliaineessa, jolloin 20 muodostuu vastaava yhdiste, jolla on kaava Xc Xa-CH-N+(R12b)R13 Xa- (XC) jossa Xa, R12b ja R13 merkitsevät samaa kuin edellä; 25 b) kaavan Xc mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XI r14o-ch=ch2 (XI) 30 jossa R14 on yksiarvoinen ryhmä, joka ei deaktivoi sitä happiatomia, johon se on liittynyt, mahdollisesti inertis-sä, vedettömässä, orgaanisessa väliaineessa, jolloin muodostuu vastaava yhdiste, jolla on kavaa XIIc 35 (E)-R140-CH=CH-CH=N+(R12b)R13 Xa" (XIIc) 98063 31 c) kaavan XIIe mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jolla on kaava VIIe (E)-OHC-CH=CH-N(R12b)R13 (VIIc) 5 jossa R12b ja R13 merkitsevät samaa kuin edellä, vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana, ja mikäli yhdiste on happoadditiosuolamuodossa, neutraloidaan happoadditiosuo-la emäksellä; 10 d) kaavan VIIc mukainen yhdiste saatetaan reagoi maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava XV PO(Xb)3 (XV) 15 jossa Xb on kloori tai bromi, tai oksalyylikloridin tai -bromidin; fosgeeni- tai karbonyylibromidin; fosforitri-kloridin tai -tribromidin; fosforipentakloridin tai -pen-tabromidin; tai alkyyli- tai aryylisulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa, kuten p-tolueenisulfonyylikloridin tai 20 -bromidin tai metaanisulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa, jolloin muodostuu vastaava yhdiste, jolla on kaava XVI + (E)-Xb-CH=CH-CH-N-(R12b)R13 <XVI> 25 jossa R12b, Ri3 ja Xb merkitsevät samaa kuin edellä, ja vastaava anioni, esim., 'P02(Xb)2; e) kaavan XVI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 3-(4'-fluorifenyyli)-1-(1'-metyylietyyli)-lH-indolin 30 kanssa, jolloin muodostuu vastaava yhdiste, jolla on kaava XVIIIa
35. J" I /H (XVIIIa) ^ c=C / ^C=N(Ri2b)R13 fr CH(CH3) 2 98063 32 ja vastaava anioni, esim. 'P02(Xb)2, jolloin R12b, R13 ja Xa merkitsevät samaa kuin edellä; f) kaavan XVIIIa mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jolloin saadaan (E)-3-[3' - (4"-fluorifenyyli )-l' -(l"-metyy- 5 lietyyli)-lH-indol-2'-yyli]prop-2-enaali; g) vaiheessa f) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan CHjCOCHjCOORj mukaisen asetoetikkahappoesterin di-anionin kanssa, jossa kaavassa R3 merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, jolloin saadaan vastaava yhdiste, 10 jolla on kaava Ha F 15 h / (IIa) \>-C=C Ιχ JL / / \ ' CH-CH7-C—CHt-COOR-, i h r 2 n 2 1 CH OH 0 ch3-^ Xch3 20 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, raseemisena tai optisesti puhtaana; h) pelkistetään stereoselektiivisesti raseeminen 25 tai optisesti puhdas kaavan Ha mukainen yhdiste, jolloin ensimmäisessä vaihessa sekoitetaan kaavan III mukainen yhdiste, joka on määritelty patenttivaatimuksessa 1, natriumborohydridin (NaBH4) kanssa reaktioväliaineessa, joka sisältää alkoholia ja tetrahydrofuraania, 30 toisessa vaiheessa käsitellään kaavan Ha mu kaista yhdistettä, raseemisena tai optisesti puhtaana, ensimmäisessä vaiheessa syntyvällä seoksella, sellaisissa olosuhteissa, että saadaan seos, joka sisältää kaavan IV(a) mukaista syklistä boronaattiyhdistettä ja/tai kaavan 35 IV(b) mukaista boorikompleksia, jolloin R on [3-(4'-fluo- 33 98063 rifenyyli)-l-(l'-metyylietyyli)-lH-indol]-2-yyli, X on -CH=CH- ja Rx ja R3 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja kolmannessa vaiheessa pilkotaan toisessa vaiheessa 5 saatu tuote, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste esterinä; raseemisena tai optisesti puhtaana; ja i) haluttaessa muutetaan kaavan Ia mukainen esteri-muodossa oleva yhdiste tunnetulla tavalla vapaaksi hapoksi, suolaksi tai toiseksi esteriksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan Ia mukainen yhdiste saadaan raseemisena.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan Ia mukainen yhdiste 15 saadaan (3R,5S)-enantiomeerina.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan Ia mukainen yhdiste saadaan natriumsuolana.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kaavan Ia mukainen yhdiste saadaan sellaisessa optisessa puhtausasteessa, että eryt-ro/treo-isomeerisuhde on 99,1 : 0,9 tai korkeampi. 34 98063
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25747588A | 1988-10-13 | 1988-10-13 | |
| US25747588 | 1988-10-13 | ||
| US35553189A | 1989-05-22 | 1989-05-22 | |
| US35553189 | 1989-05-22 | ||
| PCT/EP1989/001201 WO1990003962A1 (en) | 1988-10-13 | 1989-10-11 | Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof |
| EP8901201 | 1989-10-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902935A0 FI902935A0 (fi) | 1990-06-12 |
| FI98063B FI98063B (fi) | 1996-12-31 |
| FI98063C true FI98063C (fi) | 1997-04-10 |
Family
ID=26945992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902935A FI98063C (fi) | 1988-10-13 | 1990-06-12 | Menetelmä erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-[3'-(4''-fluorifenyyli)-1'-(1''-metyylietyyli)indol-2'-yyli]-hept-6-eenihapon valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0363934B1 (fi) |
| JP (1) | JP2853227B2 (fi) |
| KR (1) | KR0162656B1 (fi) |
| AT (1) | ATE99281T1 (fi) |
| AU (1) | AU636122B2 (fi) |
| BG (1) | BG60555B1 (fi) |
| CA (1) | CA2000553C (fi) |
| CZ (1) | CZ283316B6 (fi) |
| DE (1) | DE68911834T2 (fi) |
| DK (1) | DK175073B1 (fi) |
| ES (1) | ES2060712T3 (fi) |
| FI (1) | FI98063C (fi) |
| HK (1) | HK49496A (fi) |
| HU (1) | HU207993B (fi) |
| IE (2) | IE63477B1 (fi) |
| IL (1) | IL91941A (fi) |
| MY (1) | MY105067A (fi) |
| NO (1) | NO174623C (fi) |
| NZ (1) | NZ230973A (fi) |
| RO (1) | RO109732B1 (fi) |
| SG (1) | SG139553A1 (fi) |
| SK (1) | SK280845B6 (fi) |
| WO (1) | WO1990003962A1 (fi) |
| YU (1) | YU48466B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5118853A (en) * | 1988-10-13 | 1992-06-02 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins |
| US5290946A (en) * | 1988-10-13 | 1994-03-01 | Sandoz Ltd. | Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes |
| AU637408B2 (en) * | 1989-10-10 | 1993-05-27 | Glaxo Group Limited | Substituted N-vinyl imidazole derivatives. |
| DE4424525A1 (de) * | 1994-07-12 | 1995-01-26 | Elmar Meyer | Dauermagnet-Kolbenmotor |
| GT199800127A (es) | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| DK1216038T3 (da) | 1999-08-30 | 2005-12-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser |
| CN1217930C (zh) * | 2000-05-26 | 2005-09-07 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体 |
| US7777006B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-08-17 | Csl Behring L.L.C. | Method for purification of alpha-1-antitrypsin |
| WO2004094377A1 (ja) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Daicel Chemical Industries Ltd. | 光学活性なジヒドロキシヘプテン酸エステルの分離方法 |
| US7368468B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
| EP1780200A1 (en) | 2003-06-18 | 2007-05-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | A crystalline form of fluvastatin sodium and a process for preparing it |
| US7368581B2 (en) | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV |
| WO2005053683A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Duke University | A method of preventing or treating glaucoma |
| US7851624B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| DE602006006899D1 (de) | 2006-04-20 | 2009-07-02 | Italiana Sint Spa | Verfahren zur Herstellung von Fluvastatin-Natrium |
| EP2327682A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| SI2373609T1 (sl) | 2008-12-19 | 2013-12-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Uporaba amfifilnih spojin za kontrolirano kristalizacijo statinov in intermediatov statinov |
| WO2013113067A1 (en) | 2012-02-02 | 2013-08-08 | The University Of Sydney | Improvements in tear film stability |
| KR101695582B1 (ko) | 2013-04-17 | 2017-01-13 | 화이자 인코포레이티드 | 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| JOP20210193A1 (ar) | 2019-01-18 | 2023-01-30 | Astrazeneca Ab | مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB945536A (en) * | 1961-09-08 | 1964-01-02 | Istituto Chemioterapico | Method of preparing ª -amino-acroleins |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US4571428A (en) * | 1983-07-08 | 1986-02-18 | Sandoz, Inc. | 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones |
| US4650890A (en) * | 1984-04-03 | 1987-03-17 | Sandoz Corp. | Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof |
| WO1986000307A2 (en) * | 1984-06-22 | 1986-01-16 | Sandoz Ag | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use |
| DE3581638D1 (de) * | 1984-12-04 | 1991-03-07 | Sandoz Ag | Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate. |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| EP0244364A3 (en) * | 1986-04-30 | 1992-04-01 | Sandoz Ag | Preparation of olefinic compounds |
| IL83821A0 (en) * | 1986-09-10 | 1988-02-29 | Sandoz Ag | Azaindole and indolizine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1989
- 1989-10-11 AT AT89118906T patent/ATE99281T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 IE IE327789A patent/IE63477B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 JP JP1510605A patent/JP2853227B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 EP EP89118906A patent/EP0363934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 EP EP19930106005 patent/EP0562643A3/en not_active Ceased
- 1989-10-11 IL IL9194189A patent/IL91941A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 SG SG200602066-3A patent/SG139553A1/en unknown
- 1989-10-11 KR KR1019900701243A patent/KR0162656B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 NZ NZ230973A patent/NZ230973A/xx unknown
- 1989-10-11 YU YU197389A patent/YU48466B/sh unknown
- 1989-10-11 HU HU896048A patent/HU207993B/hu unknown
- 1989-10-11 ES ES89118906T patent/ES2060712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 WO PCT/EP1989/001201 patent/WO1990003962A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-11 MY MYPI89001403A patent/MY105067A/en unknown
- 1989-10-11 AU AU43448/89A patent/AU636122B2/en not_active Expired
- 1989-10-11 RO RO145326A patent/RO109732B1/ro unknown
- 1989-10-11 DE DE68911834T patent/DE68911834T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 IE IE940109A patent/IE940109L/xx unknown
- 1989-10-12 SK SK5797-89A patent/SK280845B6/sk unknown
- 1989-10-12 CZ CS895797A patent/CZ283316B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-10-12 CA CA002000553A patent/CA2000553C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-07 BG BG92179A patent/BG60555B1/bg unknown
- 1990-06-12 FI FI902935A patent/FI98063C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-12 NO NO902598A patent/NO174623C/no unknown
- 1990-06-13 DK DK199001446A patent/DK175073B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-21 HK HK49496A patent/HK49496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI98063C (fi) | Menetelmä erytro-(E)-3,5-dihydroksi-7-[3'-(4''-fluorifenyyli)-1'-(1''-metyylietyyli)indol-2'-yyli]-hept-6-eenihapon valmistamiseksi | |
| US4454158A (en) | Allyl amine MAO inhibitors | |
| KR20090018964A (ko) | Ｈｍｇ-ｃｏａ 환원 효소 억제제의 중간체의 제조 방법 | |
| TW202012350A (zh) | 製備曲前列環素（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）之方法 | |
| EP0235164A1 (en) | ANALOGS OF IMIDAZOLE OF MEVALONOLACTONE AND THEIR DERIVATIVES. | |
| JP2005520814A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造法 | |
| KR20100091267A (ko) | 유기 화합물의 제조 방법 | |
| FR2804680A1 (fr) | Procede de production d'hemiesters optiquement actifs | |
| EA016650B1 (ru) | Способ асимметрического алкилирования карбонильной группы | |
| EP1284964A1 (en) | Process for the preparation of indole derivatives and intermediates of the process | |
| EP1478650A1 (en) | Novel boronate esters | |
| WO2008077305A1 (fr) | Composés de quinoléine, intermédiaires, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci | |
| EP1614672A1 (en) | An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction | |
| WO2004113314A1 (en) | Novel boronate esters | |
| RU2051907C1 (ru) | Способ получения 7-замещенной гептен-6-овой кислоты | |
| JP3481325B2 (ja) | 光学活性な３−オキシ−５−オキソ−６−ヘプテン酸誘導体の製法 | |
| CN100352821C (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| JPH01261375A (ja) | 置換イミダゾリノン類又はイミダゾリチオン類 | |
| EP0658550A2 (en) | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| JPH07278141A (ja) | 光学活性ベンズイミダゾール誘導体の製造法および中間体 | |
| US6509476B1 (en) | Process for preparing N-benzyl indoles | |
| NL8702533A (nl) | (+)-1-isopropylamino-3-0-(pyrrool-1-yl)-fenoxy-2-propanol of een zout daarvan, een werkwijze ter bereiding van het propanolderivaat en zouten ervan alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. | |
| HRP940993A2 (en) | Process for the preparation of 7-substituted hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof | |
| JPH0796506B2 (ja) | ビシクロ［３．３．０オクタン類およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |