BG60555B1 - Method for the preparation of 7-substituted-hept-6-ennoic and intermediate compounds - Google Patents

Description

60555 (54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА7-ЗАМЕСТЕНА-ХЕПТ-6-ЕНОЕНА И-ХЕПТАНОЕНА КИСЕЛИНА ИТЕХНИ ПРОИЗВОДНИ И МЕЖ-ДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ I. Област на техниката Изобретението се отнася до метод за получаване на 7-заместена-хепт-6-еноена и -хептаноена киселина и тех-ни производни и междинни съедине-ния. II. Предшестващо състояние натехниката Известен е от [1] метод за полу-чаване на 7-заместена-3,5 дихрокси-хепт-6-еноена киселина в по същест-во чиста 3R, 58-форма, при който катоизходна суровина се използва 4-ма-леинова киселина. III. Техническа същност на изоб-ретението Изобретението се отнася до методза получаване на съединение с фор-мула I: 5 3

R-X-CH-CH-CH-CH-COOR1 /I/OH OH където X означава -СН2СН2 или -СН=СН—; R, означава естерна група, инерт-на спрямо реакционните условия; и R означава органичен радикал сгрупи, които са инертни при редуци-ращи условия. Изобретението включва също та-ка метод за получаване на по-раннимеждинни съединения /с формула Vaи VII, виж по-долу/. Те се получаватв различни етапи на получаването на7-заместена-хепт-6-еноена и -хепта-ноена киселина като крайни продук-ти и техните производни, които са ин-хибитори на биосинтезата нахолестерин. Специфичен инхибитор набиосинтезата на холестерин, е ерит-ро-/Е/-3,5-дихидрокси-7-/3'-/4"-флу-орфенил/-1'-/1 "-метилетил/ индол-2'- ил/хепт-6-еноена киселина в раце-мична или оптически чиста форма; всвободна киселина, сол, естер или δ-лактон, т. е. във формата на естер. Методът за получаване на съеди-нение с формула I включва стереосе-лективно редуциране на рацемичноили оптически чисто съединение сформула II: R-X-C-CH -С-СН -COOR /II/ II 2 II 2 1 Ζ, ζ2 където R R и X имат горепосочените зна-чения и единия от Ζ и Ζ2 е кислород,а другият е хидрокси и водород, до по-лучаване на съответното съединениес формула I. Както се вижда от формула I, съ-единенията имат SYN, т.е. еритроконфигурация. Символът /Е/, който е в началотона формулата или в наименованиетопоказва, че двойната връзка е в трансконфигурацията. Изобретението включва също та-ка съединение с формула I както е оп-ределено по-горе в състояние на оп-тическа чистота, такава, при кояточастта на еритро към threo изомера е99,1:0,9 или по-високо съотношение,за предпочитане 99,5:0,5 или по-високо, и особено 99,7:0,3 или по-високо. Съединенията с формула I, коитоса естери и съответните свободникиселини, соли и циклични естери/б-лактони/ са фармацевтични веще-ства, по-специално HMG-CoA редук-тазни инхибатори, т. е. инхибитори набиосинтезата на холестерин и следо-вателно те са предназначени за леку-ване на хиперхолестеролемия, хипер-липопротеинемия и атеросклероза. Естерната група R, за предпочи-тане е физиологично поносима и хид-ролизираща се естерна група, когато 2 60555 желаният краен продукт е естер. С термина „физиологично поноси-ма и хидролизираща се група" се оз-начава група, която заедно с -СОО- 5радикала, към който е прикрепена, об-разува естерна група, която е физи-ологично поносима и хидролизиращасе при физиологични условия до по-лучаване на съответната карбонова ки-селина на съединението с формула I / 10т. е. където Rj е изместен от водород/и алкохол, който самият е физиоло-гично поносим, т. е. нетоксичен прижеланото ниво на дозата, особеногрупа, която е свободна от центрове 15на асиметрия.

Rj е за предпочитане R,, където R2е С, А алкил или бензил, особено R,,където R2 е С[3 алкил, n-бутил, изо-бутил, t-бутил или бензил, например 20етил, за предпочитане изопропил илиt-бутил, особено t-бутил. X за предпочитане е X', където X' е -СН=СН-, за предпочитане /Е/-СН=СН- R за предпочитане е избран от гру-пата А, В, С, D, Еа, Ев, Ес, F, G, Н,J, К, L, М или N както следва: А фенил тризаместен с Rla, R2a иR, , където R, , R, и R. поотделноозначават водород, хало, С 4 алкил,С халоалкил, фенил, фенил, замес-тен с хало, С, А алкокси, С,, алкано- 1-4 2-8 илокси, С, , алкил или С, А халоалкил; 1-4 1-4 или ~OR4a означава водород, С, ал-каноил, бензоил, фенил, халофенил,фенил/С[3 алкил/, С алкил, цина-мил, С халоалкил, алил, циклоал-кил /С]3 алкил/, адамантил /С13алкил/ или заместен фенил /С, 3алкил/, всеки заместител от които еизбран от групата хало, С алкокси,С, А алкил и С, А халоалкил; където ха-логенните атоми са флуор или хлор,а циклоалкил включва циклохексил;

където Rj6 и R26 заедно образуват ра-дикал с формулата: 8 7 6 5 а/ —С = С-С = С— илиR76 Rg6 б/ -сн-сн-сн2-сн2- където R36 е водород, С, 3 алкил, С, 3алкокси, трифлуорметил, флуор, хлор,фенокси или бензилокси; R46 е водород, С, 3 алкил, н-бутил,изо-бутил, С,3 алкокси, н.-бутокси,изо-бутокси, трифлуорметил, флуор,хлор, фенокси или бензилокси;

Rj6 е водород, С,3 алкил, С, алкокси, трифлуорметил, флуор, хлор,фенокси или бензилокси; при условие, че не повече от единот R46 и R56 е трифлуорметил, не по-вече от единия от R46 и R56 е фенок-си и не повече от един от R46 и R56 ебензилокси; R66 е водород, С, 2 алкил, С, 2 ал-кокси, флуор, или хлор; R76 е водород,С алкил, u.-бутил, изо-бутил, С( 3алкокси, n.-бутокси, трифлуорметил,флуор, хлор, фенокси или бензилокси;Rg6 е водород, С, 3 алкил, С, 3 алкокси,трифлуорметил, флуор, хлор, фенок-си или бензилокси; при условие, че неповече от единия от R?6 и Rg6 е 3 60555 трифлуорметил, не повече от единияот R7o и Rg6 е фенокси и не повече отединия от R?6 и Rg6 е бензилокси; сдопълнителното условие, че свободнитеваленции върху пръстените на Ва иВб са орто една спрямо друга;

където единия от R,c и R2c е фенилзаместен с R5c, R6c и R?c, а другият еС, 3 алкил, н-бутил или изо-бутил; R3c е водород, С, 3 алкил, п.-бутил,изо-бутил, t-.бутил, С, 3 алкокси, п.-бутокси, изо-бутокси, трифлуорметил,флуор, хлор, фенокси или бензилокси; R4c е водород, С алкил, С алкокси,трифлуорметил. флуор, хлор, фенок-си или бензилокси, при условие, че неповече от единия от R,c и R.c етрифлуорметил, не повече от единияот R3c и R4c е фенокси и не повече отединия от R3c и R4c е бензилокси, R5c е водород, С 3 алкил, п-бутил,изо-бутил, t.-бутил, С, алкокси, п,- 10 бутокси, изо-бутокси, трифлуорметил,флуор, хлор, фенокси или бензилокси, R6c е водород, С( 3 алкил, С 3 ал-кокси, трифлуорметил, флуор, хлор,фенокси или бензилокси; при условие, 15 че не повече от единия от R5c и R6c етрифлуорметил, не повече от единияот R5c и R6c е фенокси и не повече отединия от R5c и R6c е бензилокси и R?cе водород, С,2 алкил, С, 2 алкокси, 20 флуор, хлор,

където R,d е водород или първиченили вторичен С, 6 алкил, несъдържащасиметричен въглероден атом и R2d епървичен или вторичен С, алкил, не-съдържащ асиметричен въглероденатом или R,d и R2d взети заедно са -/СН2/м- или /Z/-CH2-CH=CH-CH-,където m е 2, 3, 4, 5 или 6; R3d еводород, С алкил, п.-бутил, изо-бутил, t.-бутил, С, 3 алкокси, п.-бу-токси, изо-бутокси, трифлуорметил,флуор, хлор, фенокси или бензилокси,R4d е водород, С, 3 алкил, С, 3 алкокси,трифлуорметил, флуор, хлор, фенок-си или бензилокси, при условие, че неповече от единия от R2d и R3d е трифлуорметил, не повече от единияот R2d и R3d е фенокси и не повечеот единия от R?d и R3d е бензилокси,R5d е водород, С, 3 алкил, п.-бутил,изо-бутил, t.-бутил, Ct алкокси, п.-бутокси, изо-бутокси, трифлуорметил,флуор, хлор, фенокси или бензилокси,R6d е водород, С 3 алкил, С алкокси,трифлуорметил, флуор, хлор, фенок-си или бензилокси, при условие, че неповече от единия от R5d и R6d етрифлуорметил, не повече от единияот R5d и R6d е фенокси и не повечеот един от R5d и R6d е бензилокси, R?dе водород, С, 2 алкил, С алкокси,флуор или хлор, 4 60555 Еа

Eb

Ес където всяко от R,e, R2e и R3e поот-делно означава флуор, хлор, водород или С, 4 алкил, R,e за предпочитанеда бъде метил;

където R]F е С, алкил, несъдържащасиметричен въглероден атом, всяко отR2F и R5F поотделно е водород, С, 3алкил, n.-бутил, изо-бутил, t.-бутил,Cj 3 алкокси, n.-бутокси, изо-бутокси,трифлуорметил, флуор, хлор, фенил,фенокси или бензилокси, всяко R3F иR6F е поотделно водород, С,3 алкил,С, 3 алкокси, трифлуорметил, флуор,хлор, фенокси или бензилокси и вся-ко R4F и R?f е поотделно водород, С, 2алкил, С алкокси, флуор или хлор,при условие, че не повече от единияот R2F и R3F е трифлуорметил не по-вече от единия от R2F и R3F е фенокси,не повече от единия от R2F и R3F ебензилокси, не повече от единия от R5Fи R6F е трифлуорметил не повече отединия от Rjf и R6F е фенокси и неповече от единия от R„ и R,_ ебензилокси, при условие, че /1/ свободната валенция на пира-золовия пръстен е в 4-та или 5-та 25 позиция, и /2/ R]F групата и свободната ва-ленция са орто една спрямо друга;

където Rag е единична връзка към X, 35 R. е R,, R е R3 , R. е R. и К е bg 2g’ eg 3g’ dg <g -N-; или R e R,, R. е единичнавръзка към X, Rcg e R2g, Rdg e R3g и Ke 0, S или —N—, R4g 40 Rig, R2g, R3g и R4g поотделно озна-чават C, 6 алкил не съдържащ асимет-ричен въглероден атом, С3 7 циклоал-кил или фенил заместен с R5g, R6g иR7g или в случай на R3g и R4g, до-пълнително водород или за R3g, ко-гато К е 0 или S и X е X', допълни-телно Ga, и Ga е -C/Ri7g/=C/Ri8g/ 5 60555

Ri9g, където Ri7g е водород иди С, ,алкил и R18g и R19g поотделно озна-чават водород, С алкил или фенил;всяко R5g поотделно означава водород,С, 3 алкил, n.-бутил, изобутил, t.-бутил. С, алкокси, n.-бутокси, изо-бутокси, трифлуорметил, флуор, хлор,бром, фенил, фенокси или бензилокси;всяко R60 поотделно означаватводород, С, 3 алкил, Сьз алкокси,трифлуорметил, флуор, бром, фенок-си или бензилокси; и всяко R70 по-отделно означава водород, С алкил,С, 2 алкокси, флуор или хлор, приусловие, че може само един от всекиот трифлуорметил, фенокси и бензи-локси да бъде върху всеки фениловпръстен, заместен от R5g, R6g и R7g; COOR|7, -N/R(9h/,, фенокси илибензилокси, където R|7h е водород, R|gh,R или М, където R,ou е С, , алкил, п.- 1дп 1-о бутил, изо-бутил, t-бутил или бензили М има горепосочените значения ивсяко R,ni, поотделно означава С, ,алкил, несъдържащ асиметричен въг-лероден атом и всяко R6h, R9h и R|2hпоотделно означава водород, Салкил, С, 2 алкокси, флуор или хлор;при условие, че не повече от единзаместител върху всеки фенилов пръс-тен независимо е трифлуорметил, неповече от един заместител върху все-ки фенилов пръстен поотделно е фе-нокси и не повече от един заместителвърху всеки фенилов пръстен поотдел-но означава бензилокси;

където R,h е С, 6 алкил, несъдържащасиметричен въглероден атом, С37циклоалкил, адамантил-1 или фенил,заместен с R4h, RJh и R6h; R2h е С,,6алкил, несъдържащ асиметричен въг-лероден атом, С3 7 циклоалкил, ада-мантил-1 или фенил, заместен с R?h,Rgh или R9h; R3 е водород, С, 6 алкил,несъдържащ асиметричен въглероденатом, С3 7 циклоалкил, адамантил-1,стирил или фенил, заместен с R(Oh, Ruhили R12h; всяко от R4h, R?h и R,Oh поот-делно означава водород, С, 3 алкил, п,-бутил, изо-бутил, t.-бутил, С,алкокси, n.-бутокси, изо-бутокси,трифлуорметил, флуор, хлор, бром,фенил, фенокси или бензилокси; вся-ко от R5h, Rgh, Rllh поотделно означа-ва водород, С, 3 алкил, С,3 алкокси,трифлуорметил, флуор, хлор, бром, - където всеки от R и R2j поотделно оз-начава С, 6 алкил, несъдържащ аси-метричен въглероден атом, С3 6 цикло-алкил или фенил-/СН2/м - където ме 0,1,2 или 3 и фенилната група е не-заместена или заместена с който и дае от R,, R, и Rc, където R,., R, и Rcимат значенията, посочени по-долу;или R2j означава -Yj-бензил, -N/R6/2или Ja, където Yj е -О- или -S-; вся-ко R е поотделно С, 4 алкил, несъ-държащ асиметричен въглероден атомили може да образува част от 5-, 6-или 7-членен пръстен Jb, като пръс-тена Jb е заместен или не заместен ипо желание съдържа също един илиповече хетероатома; и Ja е Ja' или Ja",където Ja' е хетероциклична група, ко-ято е незаместена или заместена от ед-на или две С алкидна или С, 2 ал-кокси група и Ja" е Ja"a или Ja"b 6 60555

където R3j е водород, С,_3 алкил, п.-бутил, изо-бутил, t.-бутил, Салкокси, n.-бутокси, изо-бутокси,трифлуорметил, флуор, хлор, фенок-си или бензилокси, R4j е водород, С, 3 алкил, С, 3алкокси, трифлуорметил, флуор, хлор,фенокси или бензилокси и R е

3 J водород, С, 2 алкил, С 3 алкокси, флу-ор или хлор; при условие, че не по-вече от един от R, и R, етрифлуорметил, не повече от един отR3j и R4j е фенокси и не повече от единот R. и R^ е бензилокси; 3] 4j ’

където всяко R]k и R2k поотделно оз-начава (а) фенил, заместен с RJk, R6k и R7k,където R5k е водород, С, 3 алкил, п,-бутил, изо-бутил, t.-бутил, С, 3 алкок-си, n.-бутокси, изо-бутокси, трифлуор-метил, флуор, хлор, фенокси илибензилокси; R6k е водород, С алкил,С, 3 алкокси, флуор и хлор и R7k е во-дород, С, 2 алкил, С алкокси, флуорили хлор; (б) водород или първичен или вто-ричен С алкил, несъдържащ асимет-ричен въглероден атом; (в) С3 циклоалкил; или (г) фенил-/СН2/т - където m е 1,

I R.1 където YI означава -CH=CH-CH=N~,-CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CHили -N=CH-CH=CH~, R,1 е първичен С| 6 алкил, несъдър-жащ асиметричен въглероден атом;или изопропил; R21 означава: (а) фенил, заместен с R51, Rftl и R?l,където RS1 е t.-бутил, С алкокси, п,-бутокси, изо-бутокси, трифлуорметил,флуор, хлор, фенокси или бензилокси;R61 означава водород, С, 3 алкил, Ц 3алкокси, трифлуорметил, флуор, хлор,фенокси или бензилокси; при условие,че не повече от единия от R51 и R61 етрифлуорметил, не повече от един отR51 и R61 е фенокси и не повече от единот RS1 и R61 е бензилокси; R?1 е водород, С, 2 алкил, С12алкокси, флуор или хлор (б) първичен или вторичен С 6алкил, несъдържащ асиметричен въг-лероден атом, (в) С„. циклоалкил или (г) фенил -/СН2/т - където m е1,2 или 3;

където R, означава С,, алкил, несъ-държащ асиметричен въглероден атом,С 7 циклоалкил, /С5 7 циклоалкил/метил, фенил-/СН2/м пиридил-2, пи-ридил-3, пиридил-4, тиенил-2, ти-енил-3, или фенил, заместен с RJm, R6mИ R7m’ 60555 R2m означава C алкил, несъдържащасиметричен въглероден атом, С,7циклоалкил, /С;7 циклоалкил/ метил,фенил-/СН2/м, пиридил-2, пиридил-3, пиридил-4, тиенил-2, тиенил-3 илифенил, заместен с R, , R. и R,n , приусловие, че не повече от един от R]mи R2m е член от групата, състояща сеот пиридил-2, пиридил-3, пиридил-4,тиенил-2, тиенил-3, фенил, заместенс Rt , R, и R, и фенил, заместен сR„ , Ro и R,„ ; 8м’ 9м 10м’ R3m е С, 6 алкил, несъдържащ аси-метричен въглероден атом, С57 цик-лоалкил или фенил, заместен с R,, ,R,, и R, · R, означава С, . алкил,не съдържащ асиметричен въглероденатом, С5 7 циклоалкил или фенил, за-местен с R]4m, R15m и R16m; където вся-ко R8m, R1Jm и R]4m поотделно означававодород, С, 3 алкил, n.-бутил, изо-бутил, t.-бутил, С13 алкокси, п,-бутокси, изо-бутокси, трифлуорметил,флуор, хлор, бром, фенил, феноксиили бензилокси, всяко и

Ri5m поотделно означава водород, С,алкил, С, алкокси, трифлуорметил,флуор, хлор, фенокси или бензилок-си и всяко R. , R,n , R,, и R,, по-отделно означава водород, С, 2 алкил,С, 2 алкокси, флуор или хлор, приусловие, че не повече от един субсти-туент върху всеки фенилов пръстенозначава трифлуорметил, не повече отедин субституент върху всеки фени-лов пръстен поотделно означава фе-нокси и не повече от един субститу- ент върху всеки фенилов пръстен по- отделно е бензилокси R,„ 1 I N Ί R,„ 'Λ Л R<„ I Rs„ където всеки R)n, R2n И R3„ поотделно означава алкил с I до 4 въглеродниатома или фенил, който може да бъдене заместен или заместен с една илидве алкидни или алкокси групи с 1до 3 въглеродни атома или хлор; илис един флуорен, бромен или трифлу-орметилов субституент; R4n означава водород или алкил с1 до 3 въглеродни атома, напримерметил; RJn означава водород, нисш алкилили алкокси, хало, трифлуорметилили фенил, бензил или бензилокси,където ароматната част може да бъденезаместена или заместена с до двегрупи, едната от които може да бъдефлуор, бром или трифлуорметил; илиедна или две от които групи може дабъде нисш алкил или алкокси илихлор, R6n означава водород, нисш ал-кил или алкокси, хало или три-флуорметил; и R?n означава водород, нисш алкилили алкокси, хало или трифлуорме-тил; и който и да е от R4n+R5n, RJn+R6nили R6n+R7n може да представлява -СН=СН-СН=СН- или ~/СН7/ -радикал, за да се образува пръстен,който е заместен от R6n, който еводород; хало или нисш алкил илиалкокси; при условие, че не може даима повече от една трифлуорметило-ва група и не повече от два бромнизаместителя присъстват върху молеку-лата. Съединенията с формула I могатда бъдат разделени на тринадесетгрупи, т. е. групите IA до IN, в зави-симост от значенията на R, т. е.:

IA, където R=A

IB, когато R=B

IC, когато R=C

ID, когато R=D IE, когато R=Ea, Eb или Ec

IF, когато R=F

IG, когато R=G

IH, когато R=H 8 60555

IJ, когато R=J

IK, когато R=K

IL, когато R=L

IM, когато R=M IN, когато R=N, Стереохимия Когато едно хидрокси-кето съеди-ниение с формула II се редуцира додихидрокси съединение с формула I,възниква допълнителен център на аси-метрия. Следователно, когато едно ра-цемично съединение с формула II сеизползва, образуват се четири стере-оизомера /включващи две двойкиенантиомери, т. е. една двойка ерит-ро и една двойка threo енантиомери/на полученото съединение с формулаI. Алтернативно, когато оптическичисто съединение с формула II сеизползва, образуват се два диастерео-изомера /т. е. по един еритро и threoизомер/ на съединението с формулаI, т. е. 3R, 5S и 3S, 5S диастерео-изомери, които се получават от редук-цията на 5S хидрокси съединението.Диастереоизомерите могат да бъдатразделени чрез конвенционални начи-ни, такива като фракционна кристали-зация, колонна хроматография, пре-паративна тънкослойна хроматогра-фия или високо ефективна течна хро-матография. Съотношението на ерит-ро към threo изомера, получени чрезтези методи обикновено варира и мо-же да бъде например до 98:1. Със стереоселективния метод нанастоящото изобретение, когато се из-ползва рацемично съединение с фор-мула II, се образуват почти изключи-телно само два стереоизомера /включ-ващи еритро двойката на енантиоме-рите/ на полученото съединение сформула I. Алтернативно, когато сеизползва оптически чисто съединениес формула II, почни изключително сеобразува само един енантиомер на съ-единението с формула I и този енан- тиомер е съответния еритроенантиомер. Например 3S, 5S енанти-омерът се получава от редукцията на5S хидрокси съединението, където Xе -СН=СН- Съотношението на еритро къмthreo изомера, получено по метода нанастоящото изобретение е около99,1:0,9 или по-високо, особено око-ло 99,5:0,5 или повече, особено около99,7:0,3 или по-високо. Терминът „стереоселективен“,както е използван тук означава, чесъотношението на еритро към threoизомерната форма е 99,1:0,9 или по-високо. Стереоизомерите на съединениятас формула I, където X е -СН=СН~,съгласно настоящото изобретение са3R, 5S и 3S, 5R изомери, и рацематът,включващ и двата от тях, от които сапредпочитани 3R, 5R изомера ирацемата. Конвенционалните методи за реду-циране на кето групата на съедине-ние с формула II използват слаби ре-дуциращи агенти, такива като натри-ев борхидрид или комплекс на t.-бу-тиламин и боран в инертен спрямо ре-акцията органичен разтворител, такъвкато нисш алканол, до получаване насмес на диастереомерни форми от оп-тически чисто изходно съединение илиалтернативно, рацемичните диастере-оизомери от рацемичен изходенматериал. Използван е бил триетапен, час-тично стереоселективен редукционенпроцес на получаване на преоблада-ващо количество еритро рацемат отрацемичния изходен материал. В пър-вия етап, съединение с формула II сеподлага на взаимодействие с триал-килбораново съединение или пък съссъединение с формула III: r4o-b-/r3/2 /III/ където R4 означава алил или нисш 9 60555 алкил. имащ от 1 до 4 въглеродниатома, за предпочитане нетерциерени R3 е първичен или вторичен алкилс 2 до 4 въглеродни атома, за предпо-читане нетерциерен, в реакционнасреда, включваща алкохол и тетра-хидрофуран /ТХФ/. Във втория етапна този процес, натриев борхидрид/NaBH4/ се прибавя към реакционнатасреда и реакцията протича с редук-ция на кето групата и води до обра-зуването на цикличен боронат или бо-ранов комплекс на съединение с фор-мула I. В третия етап реакционнатасмес, съдържаща бороновия комплекси/или цикличен боронатен естер сепревръща в азеотропна форма с ме-танол или етанол или алтернативно сеобработва в органичен разтворител своден разтвор на перокси съединение,такова като перокис, например нат-риев прекис или перборат, напримернатриев перборат, до получаване насъответното съединение с формула I.Гореспоменатият процес се твърди, чеосигурява еритро рацемат с напримероколо 98% селективност по отноше-ние на threo изомерите /2/. Методът на настоящото изобрете-ние включва метод за стереоселектив-но редуциране на рацемично или оп-тически чисто съединение с формулаII до получаване на почти изключи-телно еритро изомерите с формула I.Благоприятно е, че редукцията на кетогрупата на съединението с формула IIстава фактически мигновено. Съеди-ненията с формула I, т. е. еритроизомерите, се осигуряват освен това сповишена химическа чистота и могатдопълнително да достигнат до над99% химическа чистота чрез обикно-вена прекристализация. Съгласно първият етап на метода нанастоящото изобретение /етап/а//,съединение с формула III се смесва снатриев борхидрид NaBH4 в реакцион- на среда, съдържаща алкохол и тетра-хидрофуран. Във втория етап /етап/б//. съеди-нение с формула II се обработва съссместа, получена в етап /а/ приусловия, подходящи за да се получисмес, съдържаща циклично боронатносъединение с формула IVa. /ВХ о о R-X-CHCH2CH - CH2COOR, /IVa/и/или боронов комплекс с форму- ла IV6 \ / /В \о он R-X-CHCH, CH-CH2COOR, /IV6/ където R, Rp R3 и X имат горепосо-чените значения. Последното преоб-ладава преди охлаждане. Обаче ох-лаждането превръща бороновия ком-плекс в боронатен естер. В третия етап /етап/с// продук-тът, получен в етап /б/, се отделя/отцепва/ до получаване на съответ-ното съединение с формула I. Етап /а/ се извършва за предпо-читане при безводни условия, за пред-почитане в инертна атмосфера, приоколо -100°С до около +30°С, за пред-почитане от около -80° до около -60°С,особено при около -78° до около -70°С.Използваната в етап /а/ реакционнасреда съдържа смес на алкохол итетрахидрофуран, където алкохолът ес формулата Aik, където Aik е алкилс 1 до 4 въглеродни атома, напримерметил или етил, за предпочитаненетерциерен. Един от продуктите на етап /а/може да бъде R4OH, получен от из-ползваното съединение с формула III.Не е необходимо обаче целият иличаст от Aik да бъде същия като R4. 10 60555 Натриевият борхидрид трябва да сенамира най-малко в еквимоларно ко-личество със съединението с формулаII и повече се предпочита в слабизлишек, като например от около 1,1:1до около 1,5:1 мола NaBH, за молкетон. Моларното съотношение на съ-единението с формула III към съеди-нението с формула II е най-малко око-ло 0,5:1 и повече се предпочита отоколо 0,7:1 до около 1,5:1 мола от бо-раново съединение за мол кетон. Етап /б/ също е за предпочитанеда се извърши при намалени темпера-тури, като вътрешната температура сеподдържа при около -100° до около -40°С, особено от около -78° до около-70°С. Съединението с формула II еза предпочитане в разтворител, такъвкато алкохол /TAF или THF/. Запредпочитане реакционната среда наетап /а/ и разтворителят на съедине-нието с формула II, които се приба-вят в етап /б/ се подбират така, чеда се получи една комбинирана среда,където съотношението /обем/обем/ наалкохол към тетрахидрофуран и отоколо 1:3 до около 1:6 алкохол къмTHF, особено от около 1:3 до около1:4. Редукцията на кето групата е ек-зотермична реакция и се извършвабързо и следователно прибавянето накето съединението е желателно да ста-ва на етапи с оглед да се поддържавътрешната температура в границатаот около -78° до около -70°С. Редук-цията е почти мигновена и реакцион-ната смес след това се охлажда чрезприбавяне например на воден разтворна натриев бикарбонат, амониев хло-рид или оцетна киселина и се получа-ва смес на желаното циклично боро-натно междинно съединение. В етап /с/ редукционният продуктот етап /б/ може да се превърне в азе-отропна форма с метанол или етанолпри например около 60° до около 80°С при по същество безводни условия.Алтернативно и за предпочитане, осо-бено където X е -СН=СН-, продуктът,който е неутрализиран чрез прибавя-не на натриев бикарбонат /NaHCO3/се разтваря в органичен разтворител,например етилацетат и се обработвас воден натриев перборат /NaBO3.4Н2О/, първоначално при намаленатемпература, например около +10°С ислед това се оставя да се затопли доумерена температура, например около20° до около 30°С, до получаване насъответното съединение с формула I. Алтернативно, цикличният борона-тен естер от етап /б/ може да бъдеекстрахиран с органичен разтворител,такъв като етилацетат и след това сеобработва директно с воден разтвор наперокси съединение, такова като 30%воден разтвор на водороден прекисили воден разтвор на натриев пербо-рат до получаване на съответното съ-единение с формула I. Тъй като при осъществяването наизобретението са налице редуциращиусловия, разбира се, че каквито и даса субституенти или функционалнигрупи върху радикала, който е изпол-зван като 2 ще бъдат инертни, т. е.че същият ще бъде свободен от субс-титуенти или функционални групи,които биха били реакционноспособниили чувствителни на изменение притакива условия, например чрез извес-тни методи за маскиране или защитана такива функционални групи иливъвеждането им в един последен етап. Съединенията с формула I, съот-ветните бета-лактони, свободни кисе-лини и соли, процеси за превръщанена съединение с формула I, където 1%има едно значение в съответнотосъединение, където то има различнозначение и/или в съответния бета-лактон или свободна киселина или со-ли са известни. 11 60555 Съединенията с формула I могатпри желание да бъдат превърнати чрезконвенционални средства в съответна-та свободна киселина или във форма-та на сол, т. е. където Rj е заместенот водород или катион, такъв катоалкалометален катион или амоний, запредпочитане натриев или калиев иособено натриев, в други естерниформи, или в съответните бета-лактони, т. е. вътрешни естери. Както е споменато по-горе, съеди-ненията с формула I, получени съг-ласно метода на изобретението сафармацевтични. В допълнение обаче,методът на изобретението може да бъ-де приложен за получаването на хи-рални междинни съединения, напри-мер с формула I и и—ОСН -СНСН2СНСНгСООИи /1и/ он он където и означава трифенилметил/тритил/ и Rh означава алил илиради-кал, образуващ естер, който еинертен при реакционните условия, запредпочитане алил или С, 3 алкил, п.-бутил, изо-бутил, t.-бутил или бензил,особено t.-бутил, чрез стереоселектив-но редуциране на рацемично или оп-тически чисто съединение с формулаНи И-ОСН,-С-СН ,-С-СН -COOR /Пи/ Ч Ч - където и, R , Z и Z2 имат горепосо-чените значения. Такива хирални междинни съеди-нения са известни от [3] ЕР 244364,които се използват за получаване нафармацевтични средства. Изходни материали. /Първичните или вторични С,4алкокси или алилокси/-ди-/първичниС2 4 алкил/ борани с формула III, из- ползвани като изходни материали вметода на настоящото изобретение саизвестни от [2]. Обаче те могат да сеполучат in situ от съответните три-/първичен или вторичен С24 алкил/борани чрез взаимодействие с първи-чен или вторичен С, 4 алканол илиалил алкохол, като концентрацията напървия във втория е от около 0,2 Мдо около 1,2 М. особено около 0,5 М. Съединенията с формула II са поз-нати или могат да бъдат получени ана-логично до познати съединения с фор-мула II, от [4] /например за Z2=khc-лород [5] например за г,=кислород/. Така съединенията с формула II,където Ζ2 е кислород се получаватнормално чрез взаимодействие на съ-единения с формула V: R-X-CHO /V/ където R и X имат горепосоченитезначения, с дианион с формула VI: СН3-СО-СН-COOR, /VI/където R, има горепосочените значе-ния. Съединенията с формули V и VIса също известни. В допълнение обаче,настоящото изобретение включва съ-що така нов метод за получаването наподгрупа от съединения с формула V,а именно съединенията с формула Va:

където Rs означава водород, С, 3 ал-кил, n.-бутил, изобутил, t.-бутил, С3 6циклоалкил, С, алкокси, п.-бутокси,изо-бутокси, трифлуорметил, флуор,хлор, фенокси или бензинокси, R6 оз-начава водород, С, алкил, Cj 3 алкок-си, трифлуорметил, флуор, хлор, фе-нокси или бензилокси, при условие,че не повече от един от R5 и R6 е 12 60555 трифлуорметил. не повече от един отRs и Rft е фенокси и не повече от единот R5 и R6 е бензилокси, единият отR7 и R8 е фенил тризаместен с Rq, Rи RH, а другият е първичен или вто-ричен С алкил, несъдържащ асимет-ричен въглероден атом, С3 циклоал-кил или фенил -/СН /м~, където R9означава водород, С, алкил, п.-бутил,изо-бутил, t.-бутил, С,_ алкокси, п,-бутокси, изо-бутокси, трифлуорметил,флуор, хлор, фенокси или бензилокси;R10 означава водород, С алкил, С, 3алкокси. трифлуорметил, флуор, хлор,фенокси или бензилокси; R,, означава водород, С алкил, С12алкокси, флуор, или хлор и m озна-чава 1,2 или 3; при условие, че не по-вече от един от R9 и R)0 е трифлуор-метил, не повече от един от R9 и R[0 ефенокси и не повече от един от R9 иR,o е бензилокси; като се изхожда отподгрупа на съединения с формулатаVII: /e/-ohc-ch=ch-n/r12/r13 /VII/където R12 означав С алкил, фенилили фенил, заместен с 1 до 3 замести-теля, всеки от които поотделно озна-чава С, 3 алкил, С, 3 алкокси, флуор,хлор, бром или нитро с най-много двенитро групи и R13 независимо имазначенията, посочени по-горе за R12,както и нов метод за получаването насъединенията с формула VII. Методът за получаването на съеди-ненията с формула VII тук по-ната-тък е обозначен като „метод А“, а ме-тодът за получаване на съединениятас формула Va е обозначен като „ме-тод В“. Съединенията с формули Va, VIIи XVII (виж 7.2.) са познати от [4] /2/, в който се описват съединения сформула VII, където R12 е Сьз алкили тяхната употреба за синтезиранетона съединенията с формула Va, съеди-ненията с формула XVII и употреба- та на съединенията с формула Va засинтезирането на индолови аналози намевалонолактон и неговите производ-ни, които се използват като HMG -СоА редукторни инхибитори. Тъй катоте инхибират синтезата на холестерин,те понижават нивото на холестеринаи следователно се използват при ле-куването на хиперхолестеринемия, хи-перлипопротеинемия и атеросклероза. Съединенията с формула VII и тях-ната синтеза са описани в [6] /3/ [7].Известният метод се различава от ме-тода А по отношение на използване-то на фосген или фосфорен трихлорид,пентахлорид или оксихлорид, а не напроизводно на оксаловата киселина. 7.1. Метод А /Получаване на съ-единенията с формула VII/. Методът за получаване на съеди-ненията с формула VII /Метод А/включва:

/I/ взаимодействие на съединениес формула VIII ОНС-n/r12/r13 /VIII/

където R12 и R13 имат горепосоченитезначения, със съединение с формулаIX X -СО-Х /IX/ а а

където Ха означава моновалентна от-цепваща се група, незадължително винертна безводна органична среда, дообразуване на съответното съединениес формула X X -ch=n+/rI7/r,3 X - /х/ а 12 13 а където Ха, R12 и R13 имат горепосоче-ните значения,

/II/ взаимодействие на това съеди-нение с формула X със съединение сформула XI

RuO-CH=CH2 /XI/

където R]4 означава едновалентна гру-па, която не деактивира кислороднияатом, към който тя е прикрепена, не-задължително в инертна безводна ор-ганична среда, до образуване на съ-ответното съединение с формула XII 13 60555 /E/-R О-СН=СН- I 4 където R12, Rn, R|4 и Ха имат горепо-сочените значения и /ΙΠ/съединени-ето с формула XII се хидролизира дополучаване на съответното съединениес формула VII във вид на свободна ба-за или киселинно-адиционна сол и акое във вид на киселинно-адиционнасол, същата се неутрализира с основа. В един вариант на метод А, етапII може да се спести и съединението сформула XII да се използва директнонапример в етап В. Етапи /I/ и /II/ могат да се из-вършат едновременно или етап /II/може да следва етап /I/; етап /III/следва етап /II/ и етап /IV/, когатое използван, следва етап /III/. R(2 е R)2a, където R12a е С алкил;или R126, където R(26, с изключение наС, 3 алкил, има значенията, посочениза R|2 /например същият е фенил илифенил, заместен с 1 до 3 заместителя,всеки от който поотделно означаваС, 3 алкил, С[ 3 алкикси, флуор, хлор,бром или нитро с най-много две нит-ро групи/. R12a е за предпочитане С, 2 алкили най-много се предпочита метил. R12b е за предпочитане R12b., къде-то R[2b. означава фенил или фенил, за-местен с 1 или 2 заместителя, всекиот които поотделно означава Салкил, С алкикси или хлор, повечесе предпочита R,2b., където R]2b„ е фе-нил или фенил, заместен с 1 или 2метилови групи и най-много се пред-почита фенил. R13 означава С, 2 алкил и най-мно-го се предпочита метил. R]4 е за предпочитане Cj 6 алкил,за предпочитане първичен или втори-чен С алкил, повече се предпочитан.-С2 4 алкил и най-много се предпо-чита етил или п.-бутил. Всяко Ха е за предпочитане хлорили бром, особено хлор. Всяко Ха' е =N7R12/R13 X; /XII/ за предпочитане хлор или бром, осо-бено хлор. Основата, използвана вхидролизата или неутрализацията отетап /III/ е за предпочитане неорга-нична основа, такава като натриевкарбонат, калиев карбонат, натриеваоснова или калиева основа и повечесе предпочита натриев карбонат иликалиев карбонат. Предпочитаните реакционни усло-вия за метод А са следните: Етап /I/ когато се извършва пре-ди етап /II/: Температура: -20° до +50°СВреме: 1.5 до 5 часаРеакционна среда: течен хомогени-зиран нисш алкан, например 1, 2-ди-хлоретан и метиленхлорид; или ацето-нитрил; метиленхлорид, като най-мно-го се предпочита ацетонитрил. Моларно съотношение на реаген-тите: I до 1,5 мола IX за мол VIII. Етап /II/ когато се извършва следетап /I/: Температура: 10° до 60°С, предпо-читано 10° до 40°С. Време: 0,5 до 3 часаРеакционна среда: същата както ветап /I/ Моларно съотношение на реаген-тите: 1 до 1,5 мола XI за мол VIII,използвано в етап /I/. Етапи /I/ и /II/ когато се извър-шват едновременно: Температура: -15° до +35°С Време: 2 до 6 часа Реакционна среда: същата както ветап /I/, когато се извършва предиетап /II/.

Моларно съотношение на реаген-тите: 1 до 1,5 мола IX и 1 до 1,5 молаXI за мол VIII Етап /III/: Температура: 0° до 65°С Време: 0,5 до 3 часа Реакционна среда: вода или смес 14 60555 на вода и реакционната среда, изпол-звана в етап /II/ Моларно съотношение на реаген-тите: 2 до 4 еквивалента основа за мол 5IX, използвано в етап /I/ За предпочитане е хидролизата наетап /III/ да се извърши с основа. Реакционната среда за етапи /1/и /II/ може алтернативно и за пред-почитане да съдържа чисти реагенти, 10т. е. реагенти в отсъствие на какъвтои да е разтворител, т. е. за етап /I/съединенията с формули VIII и IX иза етап /II/ съединенията с формулиX и XI. Това е благоприятно от еко- 16логична гледна точка, тъй като се из-бягва наличието на разтворители, нап-ример на ацетонитрил в отпадната во-да или отделянето на пари напримерметиленхлорид в атмосферата. 20Съединенията с формули VIII и IX илисъответно X и XI могат да бъдат до-ведени до взаимодействие в отсъстви-ето на разтворител, тъй като те не об-разуват твърд блок когато се смесят, 25а за изненада, образуват суспензия. Метод А може да бъде разделен ина два подпроцеса, в зависимост от

/Е -OHC-CH=CH-N/R 12а

където R,2 и R13 имат горепосоченитезначения, със съответното съединениес формула XIV H-N/R^/R,, /XIV/ където R|2a и R13 имат горепосочените 35значения, до превръщане на което ида е съединение с формула XIII, ко-ето е в допълнително съединение сформула Vila. Предпочитани реагенти в подпро- 40цес Аа са тези: (а) където R12a е С, 2 алкил, R|3 е

Cj 2 алкил, R14 е първичен или втори-чен С24 алкил, всяко Ха е хлор и вся-ко Ха' е хлорид; 45 (б) както (а), но където R14 озна-чава п.-С2 4 алкил; значенията на R|2 и RH: /1/ R., и RH поотделно означаватС, , алкил /подпроцес Аа/ и /2/ най-малко единия от R,2 и R13 е различенот С,, алкил /подпроцес Ав/.

Продуктът на етап /III/ на подп-роцес Аа често съдържа значителноколичество от съединението с форму-ла XIII /E/-0HC-CH=CH-0R,4 /XIII/където Ru има горепосочените значе-ния, съответстващо на полученото съ-единение с формула VII, като молар-ното съотношение на съединението сформула VII към съединението с фор-мула XIII обикновено е около 2:1.Разбира се. възможно е да се отделисъединението с формула VII от това сформула XIII чрез конвенционалниначини на разделяне, но е за предпо-читане да се подложи продукта наетап /III/. т. е. необработеното съеди-нение с формула VII/ смес на съеди-нение с формула VII със съответнотосъединение с формула XIII/, на етап/IV/, т. е.: /IV/ обработване на суро-вата смес, съдържаща съединението сформула Vila /R]3 /Vila/ (в) както (б), но където R12a озна-чава метил, R(1 означава метил и R,,означава етил; (г) - (е) както (а)-(в), но къдетобазата, използвана в етап (III) е нат-риев карбонат или калиев карбонат;и (ж)-(и) както (г)-(а), но къдетобазата, използвана в етап (III) е ка-лиев карбонат. Предпочитаните реакционни усло-вия за подпроцес Аа, особено когатореагентите са тези от подгрупи (а),(г) и (ж). по-специално кагато те сатези от подгрупите (б), (д) и (а) иособено когато те са тези от подгру-пите (г), (е) и (и) са: 15 60555 Етап (I): Температура: 0" до 2О°С, 0° до15"С, които повече се предпочитат и5° до 15°С, които са още повече пред- 5почитани температури. Време: 1,5 до 4 часа Реакционна среда: течен халогени-ран нисш алкан или ацетонитрил иличисти реагенти; метиленхлорид иличисти реагенти, което се предпочитанай-много. Моларно съотношение на реагенти-те: 1 до 1,2 мола IX за мол VIII, 1,1до 1,2 мола IX за мол VIII се предпо-чита повече. Етап (II): Температура: 25° до 40°С Време: 0,7 до 2,5 часа Реакционна среда: същата както ветап (I)

Моларно съотношение на реагенти-те: 1 до 1,2 мола IX за мол VIII, из-ползвано в етап (I), като повече сепредпочита 1,1 до 1,2 мола IX за молVIII Етап (III): Температура: 20° до 65°С, като по-вече се предпочита 20° до 30°С Време: 0,75 до 2 часа Реакционна среда: водна Моларно съотношение на реагенти-те: 2 до 4 еквивалента основа за молIX, използвано в етап (I), Етап (IV): Температура: 0° до 20°С, като се 35предпочита 10° до 20°С Време: 0,3 до 1 час Реакционна среда: С, 4 алканол, ка-то повече се предпочита метанол Моларно съотношение на реагенти-те: 0.15 до 1 мол XIV за мол VIII, из-ползвано в етап (I), като повече сепредпочита 0,15 до 0,4 мола XIV замол VIII. В подпроцес Аа етап (II) за пред-10 почитане се извършва след етап (I). За предпочитане подпроцес Аавключва: (1) взаимодействие на Ν, N-диме-тилформамид (съединение с формула 15 VIII, където R|2 и R]3 са метил) с ок-салилхлорид (съединение с формулаIX, където Ха е хлор) самостоятелноили в среда на метиленхлорид притемпература 0° до 15°С, до образува- 20 не на съединение с формула ХаCI-CH=N+/CH3/2 СТ /Ха/ (2) взаимодействие на съединени-ето с формула Ха с етилвинилетер(съединение с формула XI, кадето R!4 25 е етил) самостоятелно или в среда наметиленхлорид при температура 25° до40°С до образуване на съединение сформула XI 1а /e/c2hso-ch=ch-ch=n+/ch3/2 ci-зо /ХПа/ (3) хидролизиране на съединени-ето с формула ХПа с калиев карбо-нат във водна среда при температура20° до 30°С, при което се получавасмес на съединение с формула Vllaa /E/-OHC-CH=CH-N/CH3/2 /Vllaa/ и съединение с формула ХШа /Е/-ОНС-СН=СН-ОС2Н5 /ХШа/ (4) обработване на сместа от съ-единенията с формули Vllaa.и ХШа сдиметиламин (съединение с формулаXIV, където R]2a и R]3 са метил) в ме- 45танол при температура 10° до 20°С допревръщане на съединението с фор- мула ХШа в допълнително съедине-ние с формула Vllaa. За предпочитане, в подпорцес Аа (1) моларното съотношение на ок- салилхлорид към N, N-диметилформа-мид в етап (1) е от 1:1 до 1,2:1, а етап 16 60555 (1) се извършва чрез прибавяне на ок-салилхлорид към N, N-диметилформа-мид чист или в разтвор в метиленх-лорид за период от 1,5 до 4 часа притакава скорост на прибавяне, че тем-пературата се поддържа при 5° до15°С; (2) в етап (II) моларното съотно-шение на етилвинилетер към N, N-диметилформамид, използван в етап(I) е от 1:1 до 1,2:1 и етап (II) се из-вършва чрез прибавяне на етилвини-летер към реакционната смес за пе-риод от време 0,4 до 1,5 часа при та-кава скорост, че температурата да ненадвишава 30°С и когато прибавяне-то завърши, реакционната смес се под-лага на рефлукс (нагряване при тем-пературата на кипене на разтворите-ля на сместа под обратен хладник) при35° до 40° за период от време 0,3 до 1,5 часа и ако е неабходимо, извли-чане на колкото е възможно повечеметиленхлорид при температура ненадвишаваща 45°С; (3) в етап (III) моларното съотно-шение на калиев карбонат към окса-лилхлорид, използван в етап (I) е от1:1 до 2:1 и етап (III) се извършвачрез прибавяне на вода към продуктана етап (II), разбъркване при темпе-ратура 20° до 30°С, след това се оста-вя температурата да се повиши до 45°до 60°С, тази температура се поддър-жа по време на баланса на прибавя-нето на водата и още допълнителновреме от 0,3 до 1 час, реакционнатасмес се охлажда до 15° до 25°С, при-бавя се воден разтвор на калиев кар-бонат в продължение на период отвреме 0,3 до 1,25 часа при тазитемпература, сместа се екстрахира сметиленхлорид и се отдестилира, кол-кото е възможно повече метиленхло-рид при температура не надвишава-ща 45°С и (4) в етап (IV) моларното съотно- шение на диметиламина към N, N-диметилформамида, използвани в етап(I) е от около 0,15: 1 до 0,4:1 и етап(IV) се извършва чрез прибавяне набезводен диметиламин към разтвор напродукта от етап (III) в присъствиетона метанол, разбърква се при темпе-ратура 10° до 20°С при такава скорост,че температурата да не надвишава20°С и разтворителя се отдестилира,както и всякакъв излишък от димети-ламин при температура не надвиша-ваща 120° С. Предпочитаните реагенти в подп-роцес Аб са тези: (а) където R126 е Е , R13 означаваС алкил, R14 означава първичен иливторичен С алкил, всеки Ха е хлори всеки Ха' е хлорид; (б) както (а), но където R126 е R126„и R,, е п.-С., алкил, (в) както (б), но където R]26 е фе-нил, R,, е метил и R,, е елин или п,-бутил, особено п.-бутил; (г) -(е) както (а)-(в), но където из-ползваната основа в етап (III) е нат-риев карбонат или калиев карбонат;и (ж)-(и) както (г)-(е), но къдетоизползваната основа в етап (III) е нат-риев карбонат. Предпочитаните реакционни усло-вия за подпроцес Аб, особено когатореагентите са тези от подгрупите (а),(г) и (ж), по-специално когато те сатези от подгрупите (б), (д) и (з)и осо-бено когато те са тези от подгрупите (в), (е) и (и) са: Етап (I) (когато се извършва пре-ди етап (II)): Температура: -20° до +45°С Време: 1,5 до 5 часа Реакционна среда: течен халогени-ран нисш алкан или ацетонитрил, катометиленхлорид и ацетонитрил се пред-почита повече ацетонитрил; или най-много се предпочитат чисти реагенти. 17 60555 Моларно съотношение на реагенти-те: 1 до 1,2 мола IX за мол VIII, катоповече се предпочита 1,1 до 1,2 молаIX за мол VIII. Етап (II) (когато се извършва следетап (I)): Температура: 10° до 40°С Време: 0,5 до 3 часа Реакционна среда: същата като та-зи от етап (I) Моларно съотношение на реагенти-те: 1 до 1,3 мола XI за мол VIII, из-ползвано в етап (I), като се предпо-чита повече 1,1 до 1,25 мола XI за молVIII. Етапи (I) и (II) (когато се извърш-ват едновременно): Температура: -15° до +35°С Време: 2 до 6 часа Реакционна среда: същата както ветап (I), когато се извършва предиетап (II)

Моларно съотношение на реагенти-те: 1 до 1,5 мола IX и 1 до 1,5 молаXI за мол VIII Етап (III): Температура: 0° до 35°С се пред-почита повече Време: 0,5 до 1,5 часа Реакционна среда: смес на вода и 30реакционната среда от етап (II); Моларно съотношение на реагенти-те: 2 до 4 еквивалентна основа за мол IX, използвано в етап (I). Съществуват три предпочитани ва-рианта на подпроцес Аб, а именно5 Аб1, Аб2 и АбЗ. Във вариант Аб1, R’4е етил и реакционната среда за етапи(I) и (II) е метиленхлорид или запредпочитане, чисти реагенти, а въвварианти Аб2 и АбЗ, Ru е п.-бутил иреакционната среда за етапи (I) и (II)10 е ацетонитрил или за предпочитане,чисти реагенти. Във варианти Аб 1 иАб2, етап (II) се извършва след етап (I) , а във вариант АбЗ, етапи (I) и (II) се извършват едновременно; във15 всеки вариант, етап (III) следва след етапи (I) и (II). Вариант Аб 1 на подпроцес Аб запредпочитане включва: (1) взаимодействие на N-метил-20 форманилид (съединение с формула VIII, където R,2 е фенил и R13 е ме-тил) с оксалилхлорид (съединение сформула IX, където Ха е хлор) чистили в метиленхлорид при температу-25 ра 15° до 45°С до образуване на съ-единение с формула Хб: CI-CH=N+/C.H,/CH3 СЕ /Хб/ (2) взаимодействие на съединени-ето с формула Хб с етилвинилетер(съединение с формула XI, където R14е етил) чисто или в метиленхлоридпри температура 15° до 40°С, за да сеполучи съединение с формула ХПб1: /E/-C2H5O-CH=CH-CH=N+/C6H5/CH3 CP /ХП61/ (3) хидролизиране на съединени- при температура 20°до 30°С, за да се ето с формула ХПб1 с натриев карбо- получи съединението с формула VII6: нат в смес на метиленхлорид и вода /E/-OHC-CH=CH-N/CSH7CH1 /VII6/ О 5 3 Повече се предпочита, във вари-ант Аб! на подпроцес Аб: (1) моларното съотношение на ок-салилхлорид към N-метилформанилидв етап (1) е от 1:1 до 1,2:1, и етап (I)се извършва чрез прибавяне на окса-лилхлорид към N-метилформанилид чист или в разтвор на метиленхлоридпри 15° до 20°С в продължение на пе-риод от време 1 до 2 часа и когатозавърши прибавянето, температурата 45 на реакционната смес постепенно сеповишава до 40° до 45°С за период от0,75 до 1,25 часа и след това същата 18 60555 се подлага на рефлукс (нагряване притемпературата на кипене на разтво-рителя на сместа под обратен хлад-ник) в продължение на 0,75 до 1,25 5часа. (2) в етап (II), моларното съотно-шение на етилвинилетер към N-метил-форманилид в етап (I) е 1 до 1,3:1 иетап (II) се извършва чрез охлажда-не на продукта от етап (I) до 15" до 1020"С, прибавяйки етилвинилетер запериод от време 0,5 до 1,5 часа притакава скорост, че температурата дане надвишава 30°С и когато завършиприбавянето, реакционната смес се 15подлага на рефлукс за 0,3 до 0,7 часа;и (3) в етап (III), моларното съотно-шение на натриев карбонат къмоксалилхлорид, използван в етап (I)е от 1:1 до 1,2:1 и етап (III) се извър- 20шва чрез охлаждане на продукта отетап (II) до 15° до 20°С, като се при-бавя за период от време 0,5 до 1 час

/Е/-П.-С HqO-CH=CH-CH=N 4 9 и (III) съединението с формула ХПб2се хидролизира с натриев карбонат всмес на ацетонитрил и вода при тем-пература 0° до 25°С до получаване на 30съединението с формула VII6. Повече се предпочита, във вари-ант Аб2 на подпроцес Аб: (1) моларното съотношение на ок-салилхлорид към N-метилформанилид 35в етап (I) е от 1:1 до 1,2:1 и етап (I) се извършва чрез прибавяне на окса-лилхлорид към N-метилформанилидчист или в разтвор в ацетонитрил при-18° до +8°С в продължение на 1 до 2 40часа и когато прибавянето завърши,температурата на реакционната смеспостепенно се повишава от 12° до 20°Сза период от 0,4 до 0,75 часа и следтова същата се разбърква за 0,2 до 0,4 45часа при тази температура; (2) в етап (II), моларното съотно- воден разтвор на натриев карбонатпри такава скорост, че температура-та на реакционната смес е 20" до30"С, след като завърши прибавянетосместа се разбърква при температура20" до 30"С в продължение на 0,2 до0,5 часа, след това сместа се оставяда се раздели на две фази. двете фа-зи се разделят и продукта се извличаот органичната фаза. Вариант Аб2 на подпроцес Абвключва: (I) взаимодействие на N-метил-форманилилид с оксалилхлорид чистили в ацетонитрил при температураот -20" до +20"С до образуване на съ-единение с формула Хб, (II) взаимо-действие на съединението с формулаХб с n.-бутилвинилетер (съединениес формула XI, където R,4 е п.-бутил)чист или в ацетонитрил при темпера-тура 10° до 40°С до образуване на съ-единение с формула XII62: (СбН5)СН3 СГ /ХП62/ шение на n.-бутилвинилетер към II-метилформанилид използван в етап (I)е от 1:1 до 1,2:1 и етап (II) се извър-шва чрез прибавяне на п.-бутилвини-летер към продукта на етап (I), раз-бъркан при 12° до 20°С за период отвреме 0,5 до 1,5 часа при такаваскорост, че температурата да не над-вишава 30°С и когато прибавянетозавърши, реакционната смес се раз-бърква за 0,3 до 0,7 часа при 25 до35"С; и (3) в етап (III), моларното съ-отношение на натриев карбонат къмоксалилхлорид, използван в етап (I)е от 1:1 до 1,3:1, и етап (III) се из-вършва чрез охлаждане на продуктаот етап (II) до 0°С до 5°С, прибавяй-ки в продължение на 0,5 до 1,2 часа,воден разтвор на натриев карбонатпри такава скорост, че температура-та на реакционната смес е 5° до 12°Си когато прибавянето завърши, се при- 19 60555 бавя толуол. сместа се разбърква при15" до 25°С за 0,2 до 0,5 часа, сместасе оставя да се раздели на две фази,двете фази се отделят и продукта сеизвлича от органичната фаза. Вариант АбЗ на подпроцеса Аб запредпочитане включва (I) и (11), ка-то взаимодейства N-метилформанилидс оксалилхлорид чист или в ацетонит-рил при температура -10° до +30°С вприсъствието на n.-бутилвинилетер дообразуване на съединението с форму-ла Хб, което съединение взаимодейс-тва след това с n.-бутилвинилетер вреакционната смес до образуване насъединението с формула XI162, и (III) съединението с формула ХН62се хидролизира с натриев карбонат всмес на ацетонитрил и вода при тем-пература 0° до 25°С до получаване насъединението с формула VI 1б. За предпочитане, във вариант наподпроцес Аб, в етапи (I) и (II), мо-ларното съотношение на всеки от ок-салилхлорид и n.-бутилвинилетер къмN-метилформанилид е от 1:1 до 1,1:1,и етапи (I) и (II) се извършват чрезприбавяне на разтвор на N-метилфо-ранилид и н.-бутилвинилетер чист илив ацетонитрил към чист оксалилхло-рид или в разтвор в ацетонитрил, раз-бъркан при -10°С до +10°С в продъл-жение на 2 до 3 часа и когато приба-вянето завърши, температурата на ре-акционната смес се повишава посте-пенно до 20° до 30°С за период от 0,4 до 1,5 часа и след това реакционнатасмес се разбърква при тази темпера-тура в продължение на 0,5 до 1,5 часа;и (2) в етап (III), моларното съот-ношение на натриев карбонат къмоксалилхлорид, използвано в етап (I)е от 1:1 до 1,3:1 и етап (III) се извър-шва чрез охлаждане на продукта отетап (II) до 0° до 5°С, след това сеприбавя в продължение на 0,5 до 1,2часа воден разтвор на натриев карбо-нат при такава скорост, че темпера-турата на реакционната смес е 0° до12°С и когато прибавянето завърши сеприбавя толуол, сместа се разбърквапри 15° до 25°С в продължение на 0,2до 0,5 часа, след това сместа се оста-вя да се раздели на две фази, фазитесе отделят и продукта се извлича оторганичната фаза. Продуктът от етап (III) на подп-роцес Аб може да бъде подложен наетап (IV) аналог на етап (IV) от под-процес Аа. Това не винаги се налага,защото продуктът обикновено съдържамалко количество или не съдържа съ-единение с формула XIII. 7.2. Метод В (получаване на съ-единенията с формула Va от съедине-нията с формула Vile) Методът за получаване на съеди-ненията с формула Va (метод В)включва: (I) взаимодействие на съединениес формула Vile (E)-OHC-CH=CH-N/R|26/R13 /Vile/ където R126 и R13 имат горепосоченитезначения, със съединение с формула XVРО/Хб/3 /XV/ където Хб означава хлор или бром,или със съединение, избрано от окса-лилхлорид или бромид; фосген иликарбонилбромид, фосфорен трихлоридили трибромид, фосфорен пентахло- рид или пентабромид и алкил- илиарилсулфонил хлорид или бромид, та-къв като р-толуолсулфонилхлорид илибромид или метансулфонилхлорид илибромид; до образуване на съответно-то съединение с формула XVI/E/-X6-CH=CH-CH-N+/R126/R13/XVI/ и съответния анийон, напримерРО2/Хб/2, където Хб, R126 и R13 имат 20 60555 горепосочените значения, (II) взаимодействия на съединение

с формула XVI със съединение с фор-мула XVII

XVII

I R, където R5, Rg, R, и Rg имат горепосо- 10 ответното съединение с формула XVIIIмените значения, до образуване на съ- R’^S—^R-

XVIII N*(Rim)R!3 и съответния анийон, например ~РО2/ 20Хб/2, където R5, R6, R?, Rg, R|26, R(J иХб имат горепосочените значения и (III) хидролизиране на това съеди-нение с формула XVIII до получава-не на съответното съединение с фор- 25мула Va. Както е споменато по-горе за ме-тод А, във вариант, в етап (I), съеди-нение с формула XII, получено съг-ласно метод А може да бъде използ- 30вано директно вместо съединение сформула Vile. Предпочитаните значения за R,26 иR,3 са тези, посочени по-горе и пред-почитаните значения за R5, R6, R? иR8 са тези, посочени за Ro, R, R2 иR3, в [4]. За предпочитане е Хб да ехлор. Съединението с формула Vile запредпочитане взаимодейства със съ-единение с формула XV. Етапи (I) и (II) за предпочитанесе извършват в инертна безводна ор-ганична среда. Предпочитани реагенти (и крайнипродукти) са (а)-(в) тези, където R126е R126„ R13 е С, 2 алкил, всяко Хб е хлор и R, до Rg имат значенията на съот-ветните варианти на групи (I), (II),(XXI) и (XXII) в [4]; (д)-(з) тези на (а)-(г), където R[2gе R]2g. и R5 до Rg имат значенията насъответните варианти на групи (V),(VI), (XXV) и (XXVI) на [4]; (и) -(й) тези на (д) и (ж), къдетоR? е С алкил, R8 е фенил, метил-фенил, флуорфенил, диметилфенилили метил-флуорфенил, Rse водород,С алкил или 4- или 6-бензилокси иR6 е водород или метил; (к) и (л) тези на (ж) и (з), къдетоR? е фенил, метилфенил, флуорфенил,диметилфенил или метил-флуорфе-нил, R6 е С, 3 алкил, R5 е водород, С, 3алкил или 4- или 6-бензилокси и Re о водород или метил; (м) и (р) тези на (и)-(л), къдетоRs е водород и R6 е водород, (q)-(t)тези на (м)-(р), където R126 е фенили R[3 е метил, (и) тези на (q), къдетоR? е 1-метилетил и Rg е 4-флуорфе-нил (V) тези на (с), където R? е 4-флуорфенил и Rg е 1-метилетил. Най-много се предпочита, когатоRs и R6 са водород, R7 е 1-метилетил 21 60555 и R*е пара-флуорфенил. Съединенията с формула Vile, из-ползвани за етап (1) могат да бъдатвъв формата на свободна база или запредпочитане във формата на кисе-линно-адиционна сол, например въввид на адиционна сол на солнакиселина. Предпочитаните основи за етап(III) са неорганични хидроокиси, та-кива като натриев хидроокис и кали-ев хидроокис, особено първият. Обаче,за предпочитане е да не се използвакаквато и да е основа в етап (III). Предпочитаните реакционни усло-вия за метод В са: Етап (I): Температура: -10° до 25иС, катоповече се предпочита -10° до +Ю°С. Моларно съотношение на реагенти-те: 1 до 1,5 мола XV за мол VIIc, ка-то повече се предпочита 1,1 до 1,3 мо-ла XV за мол VIIc. Етап (II): Температура: 60° до 100°С, катоповече се предпочита 65° до 85°С, Време: 2 до 30 часа, повече сепредпочита 3 до 24 часа Реакционна среда: същата като та-зи от етап (I) Моларно съотношение на реагенти-те: 1 до 5 мола XVI за мол XVII, катоповече се предпочита 2 до 3 мола XVIза мол XVII (100% добив в етап (I)във всеки случай) Етап (III): Температура: 10° до 40°С, когатосе използва основа и 35° до 60°С, ко-гато не се използва Време: 0,1 до 1 час, когато се из-ползва основа и 2 до 4 часа, когатоне се използва основа Разтворител: смес на вода и реак-ционната среда на етап (II) Моларно съотношение на реагенти-те: когато се използва основа, 4 до 8еквивалента основа, за предпочитане натриева основа или калиева основаза мол XV, използвано в етап (I). Даже по-предпочитани реакцион-ни условия за метод В, особено кога-то реагентите и крайните продукти сатези за подгрупи (a)-(V), особено наподгрупи (и), (ж), (м), (н), (о), (г) и (и), са: Етап (I): Температура: -10° до +10°С Време: 0,75 до 1 час Реакционна среда: ацетонитрил Моларно съотношение на реагенти-те: 1,1 до 1,3 мола XV за мол VIIc Етап (II): Температура: 65° до 85°С, като по-вече се предпочита 80° до 83°С Време: 3 до 16 часа, като повечесе предпочита 3 до 10 часа Реакционна среда: ацетонитрил Моларно съотношение на реагенти-те: 2 до 3 мола XVI за мол XVII, катоповече се предпочита 2,1 до 2,5 молаXVI за мол XVII (100% добив в етап(D) Етап (III): Температура: 20° до 55°С, като по-вече се предпочита 25° до 35°С, кога-то се използва основа и 35° до 55°С,когато не се използва основа Време: 0,3 до 0,7 часа, когато сеизползва основа и 2 до 3 часа, когатоне се използва основа Реакционна среда: смес на вода иреакционната среда от етап (II)Моларно съотношение на реагентите:когато се използва основа, 4 до 6 ек-вивалента основа, за предпочитаненатриева основа за мол XV, използ-вано в етап (I) Предпочита се да не се използваоснова в етап (III). Общи условия, приложими за всич-ки процеси Повечето моларни количества (съ-отношения), цитирани тук, са дадени 22 60555 само примерно и могат да се изменят,както е очевидно за специалистите втази област. Етапи (I) и (II) на метод А (вклю-чително подпроцеси Аа и Аб и техни-те варианти), етапи (I) и (II) на ме-тод В и етап (IV) на подпроцес Аа запредпочитане се извършват при без-водни условия и в инертна атмосфера,за предпочитане сух хелий, аргон илиазот или тяхна смес, обикновено сухазот. Етап (III) на метод А (включи-телно подпроцеси Аа и Аб и технитеварианти) и метод В често се извърш-ват, но не е необходимо, под инертнаатмосфера. Температурни граници, посоченипо-горе са дадени само примерно.Както е използван по-горе, терминът„реакционна среда“ включва смеси натечности и означава, че реакционна-та среда е течност при желаната ре-акционна температура. Следователнотрябва да се разбира, че не всичкитечности, посочени в дадения етап мо-гат да бъдат използвани за цялата ци-тирана температурна граница. Трябвада се разбере също така, че реакци-онната среда трябва да бъде най-мал-кото по същество инертна към изпол-званите реагиращи вещества, образу-ваните междинни съединения и край-ните продукти при използваните реак-ционни условия. Трябва да се разбере,че реакционната температура може данадвиши точката на кипене на реаген-та или на реакционната среда, ако сеизползва кондензатор или подобнасистема (реакционна). Реакционното време е примерно иможе да бъде изменено. Могат да се използват конвенци-онални процедури на обработване.Терминът „разтворител“, както е из-ползван тук, включва смеси на разт-ворители и означава, че реакционна-та среда е течност при желаната реак- ционна температура. Освен, ако не епосочено нещо друго, всички разтво-рителни смеси са обемни. Терминът„инертна атмосфера“ означава атмо-сфера, която не взаимодейства с койтои да е от реагентите, междинните съ-единения и крайните продукти или пъкда влияе по друг начин на реакцията. Продуктът от всеки процес можепри желание да бъде пречистен чрезконвенционални техники, такива ка-то прекристализация, хроматографияили фракционна дестилация. Всички температури са дадени вградуси С, под стайна температура серазбира 20° до 30°С, обикновено 20°до 25°С, освен ако не е посочено не-що друго. Изпаряването се извършвапод вакуум, като се прилага минимал-но нагряване, сушенето на органич-ната фаза се прави над безводен маг-незиев сулфат и ако не е посочено не-що друго, за всички колонни хрома-тографии се използва силикагел. Ще бъде преценено, че вариантитена метода, описани с настоящото изо-бретение, представляват подобрениянад известните подобни методи; те мо-гат да се използват за получаване нажеланите крайни продукти, т. е. 7-за-местени-хепт-6-еноена и -хентаноенакиселини и техните производни, нап-ример по-лесно или в по-голяма степенна химическа или оптическа чистота,отколкото това може да бъде постиг-нато с конвенционалните методи. Горните варианти на метода могатда бъдат използвани отделно, заеднос конвенционалните методи или прижелание в комбинация, за да се дос-тигне до желаните крайни продукти. Една специфична илюстрация наизобретението е получаването на ерит-ро-/Е/-3,5-дихидрокси-7-/3'-/4"-флу-орфенил- Г-/1 "-метилетил / индол-2'-ил/-хепт-6-еноена киселина с форму-ла 1а 23 60555

в рацемична или оптически чистаформа; във формата на свободнакиселина, сол, естер или бета-лактон,например вътрешен естер, в многоета- 15пен процес, като се използват всичкиварианти на процеса, а именно про- цеси А, В и стереоселективна редук-ция на съединение с формула И,включващи: - съгласно процес А: (а) взаимодействие на съединение с формула Villa OHC-N/R.,,/!?., /Villa/ 12ο 13 където R)26 и R]3 имат горепосоченитезначения, със съединение с формулаIX, незадължително в инертна безвод-

Xa-CH=N+/R126/R 20 на органична среда, за да се образувасъответното съединение с формула Хс Ха- /Хс/ където Ха, R126 и R)3 имат горепосо-чените значения; (б) това съединение с формула Хсвзаимодейства със съединение с фор- /E/-R О-СН=СН-СН= 14 където R 6, R]3, R14 и Ха имат горе-посочените значения; (в) това съединение с формула ХПссе хидролизира до получаване на съ-ответното съединение с формула Vileвъв вид на свободна база или в кисе-линно-адиционна сол и ако е във фор-мата на киселинно-адиционна сол, съ-щата се неутрализира с основа; - съг-ласно процес В: (г) това съединение с формула VI 1свзаимодейства със съединение с фор-мула XV или със съединение, избра-но от оксалилхлорид или бромид; фос-ген или карбонилбромид, фосфорентрихлорид или трибромид, фосфорен 25 мула XI, незадължително в инертнабезводна органична среда до образу-ване на съответното съединение с фор-мула ХПс N+/R126/R13 Ха- /ХПс/ пентахлорид или пентабромид и ал-кил- или арилсулфонилхлорид илибромид, такъв като р-толуолсулфо-нилхлорид или бромид или метансул-35 фонилхлорид или бромид; до образу-ване на съответното съединение с фор-мула XVI и съответния анийон, нап-ример РО2/Хб/2;

(д) това съединение с формула XVI 40 взаимодейства със съединение с фор-мула 3-/4'-флуорфенил / -1-/1 '-метиле-тил/-1Н-индол (съединението с фор-мула XVII, където Rs и R6 са водород,R? е 1-метилетил и Rg е р-флуорфе- 45 нил/ до образуване на съответното съ-единение с формула XVIIIa 24 60555 /XVIIIa/

и съответния анийон, например РО2/Хб/2, където R126, R|3 и Ха имат горе-посочените значения; (е) това съединение с формулаXVIIIa се хидролизира до получаване 15на съединението /Е/-3-/3'-/4"-флуор-фенил/-1 -'-/1 "-метилетил/-1 Н-и ндол-2'-ил/-проп-2-енал/ съединението сформула Va, където R5 и R6 са водород, R7 е 1-метилетил и Rg е па-рафлуорфенил/; (ж) това съединение с формула Vaвзаимодейства с дианиона на ацетоце-тен естер с формула СН3СОСН2СООРГкъдето R( има горепосочените значе-ния, до получаване на съответното съ-единение с формула Па:

Па където Rj има горепосочените значе-ния, в рацемична или в оптически чис-та форма; - съгласно стереоселективния ре-дукционен процес: (з) извършва се стереоселективноредуциране на рацемично или опти-чески чисто съединение с формула Пачрез, - в първия етап (=етап (а), съеди-нение с формула III се смесва съссъединението натриев борохидрид(NaBH4) в реакционна среда, съдър-жаща алкохол и тетрахидрофуран, - във втори етап (=етап (б), съ- единение с формула Па в рацемичнаили оптически чиста форма се обра-ботва с получената смес при условия,подходящи за получаване на смес, съ-държаща циклично боронатно съеди-нение с формула IV (а) и (или боро-нов комплекс с формула (IV)6),където: R е /3-/4'-флуорфенил/-1-/1'-метилетил/-1 Н-индол/-2-ил, X е-СН=СН-и R, и R2 имат горепосоченитезначения; и - в трети етап (=етап (с), отделя-нето на продукта, получен в етап 2, 25 60555 за да се получи съединение с формула1а в естерна форма; в рацемична илиоптически чиста форма (и) при же-лание, превръщане на съединение сформула 1а в естерна форма чрез кон-венционални начини в свободната ки-селинна форма, във вид на сол, до-пълнителна естерна форма или бета-лактан, т. е. във вид на вътрешенестер. Съединението с формула 1а можеда бъде във вид на свободна киселина,сол, естер или бета-лактон, т. е. вът-решен естер. За предпочитане е въвформата на свободна киселина илисол, за предпочитане алкална сол, осо-бено във формата на натриева сол. Запредпочитане е в рацемична или ал-тернативно в оптически чиста /3R,5S/ енанциомерна форма, особено врацемична форма. Както се вижда отформула 1а, тази форма е еритроформата. Ще бъде преценено, че специфич-ното осъществяване, илюстрирано съг-ласно 9 се извършва или съгласнопроцедурите, описани с това изобре-тение или за някои от етапите, съглас-но известни в практиката процедури. - етапи а), б) и с) се извършваткакто е описано по-горе в т. 7.1. заподпроцес Аб, особено неговите ета-пи I), II) и съответно III), напримерсъгласно варианти Аб1, Аб2 и/илиАбЗ на подпроцес Аб; така напримеретапи а) и б) могат да бъдат извър-шени едновременно, както е описанопо-горе за процес А: - етапи г), д) и е) се извършваткакто е описано по-горе под т. 7.2 запроцес В, особено етапи I), II) и съ-ответно III), - етап ж) се извършва съгласно из-вестни процедури, например в [4], по-специално в реакционна схема I на ко-лона 8 и в пример 5, етап 5 на коло-на 47, - етап з) се извършва както е опи-сано по-горе в т. 5; - етап и) се извършва по конвен-ционален начин, например както еописано в [4], по-специално в реак-ционна схема I (Реакции С, D и Е)на колона 9; реакционна схема II (ре-акция L) на колона 11; реакционнасхема VIII (реакция ЕЕ) на колона 16;и в примери 6(a), 6(6) и 6(c), 8 и 9върху колони 49 и 50 и 52 и 53. катотетрахидрофуран (THF) може благоп-риятно да бъде заменен с етанол. Във втората част на горния стере-оселективен редукционен процес, етап(з), за предпочитане съединение сформула Па се използва, където Rj еизопропил или особено, t.-бутил, ко-ето улеснява изолирането на сравни-телно по-чисто съединение с форму-ла I, отколкото с група R,, такава ка-то метилна. Освен това, за изненадасъединението с формула I, полученопо този начин е напълно безцветно,докато то винаги е било получавано впо-предишните синтези в бледо жълтцвят. Както е споменато преди това, сте-реоселективната редукция съгласноетап (а) по-горе, може да бъде извър-шена с рацемично или оптически чис-то съединение с формула Па. Едно оп-тически чисто съединение с формулаПа се получава например чрез хрома-тографско разделяне на рацемично съ-единение с формула Па, получено ветап (ж) или за предпочитане чрезасиметричен синтез. Алтернативно,разделяне може да се извърши наследващ етап или на рацемичния кра-ен продукт. Изходните материали за това спе-цифично осъществяване на изобрете-нието са известни или могат да се по-лучат съгласно известни процедури.Получаването на 3-/4'-флуорфенил/-1-/Г-метилетил/-1Н-индол/ съедине- 26 60555 ние с формула XVII, е описано в [4]пример 5, етапи 1 до 3 на колони 44и 45, като се започне от флуороензол. Разбира се, изобретението също та-ка се отнася и до горните процеси А,В и стереоспецифичния редукционенпроцес индивидуално, когато се при-лага за получаването на съединени-ето с формула 1а в комбинация с кон-венционални процедури, които не саспециално описани по-горе. Следващите примери са дадени заилюстрация на изобретението. Всичкитемператури са дадени в градуси поЦелзий, Оптическата чистота е изра-зена в проценти, като например"99,9% чист еритро изомер" означава,че има най-много 0,9% threo форма вполученото съединение. IV. Примери за изпълнение наизобретението Примери за стереоселективна ре-дукция на съединение с формула II дополучаване на съединение с формула

I Пример 1: /±/-еритро-/Е/-7-/3'-/4"-флуорфенил/- Г-/1 "-метилетил/ин-дол-2'-ил/-3,5-дихидроксихепт-6-ено-ена киселина терц.бутилов естер (Формула I: К=3-/4'-флуорфенил/-1-/1 '-метилетил/индол-2-ил; Х=/Е/-СН=СН-; R =ц-бутил; в ра-цемична форма/ (а) 47,67 грама (1,26 мола) нат-риев борохидрид се прибавят къмразтворител, съдържащ 1,32 литра сухтетрахидрофуран (ТХФ/ и 356 мл ме-танол под азот при около -77°. Къмполучения разтвор се прибавя 102 мл50% (4,09 М) диетилметоксиборан вТХФ в продължение на период от 15минути и образуваната смес се раз-бърква още 10 минути. (б) 300,5 грама (0,464 мола)71,88% чистота (±)-/Е/-7-/3'-/4"-флуорфенил/-1 *—/1 "-метилетил/ин-дол-2'-ил/-5-хидрокси-3-оксохепт-6- еноена киселина терц.-бутилов естерв 104 мл ТХФ и 26 мл метанол притемпература от около -74° до77°С се прибавя на капки върху об-разуваната смес в (а) в продължениена 1,5 часа и получената смес се раз-бърква за още допълнителни 30минути. Прибавят се 720 мл наситенразтвор на натриев бикарбонат и 1,75литра хептан, за да се охладиреакцията. След това се прибавят 500мл етилацетат и получената смес серазрежда с 3,5 литра вода с разбърк-ване в продължение на 15 минути, ка-то температурата на сместа е около10°. Горният органичен слой се отде-ля и се промива няколко пъти с общо2,4 литра наситен разтвор на натриевхлорид, pH 7,5 и органичният слой секонцентрира при 20-30 мм Hg примаксимална външна температура око-ло 45°. Към органичния остатък сеприбавя 375 мл толуол и разтворите-лят се дестилира при 20-30 мм Hg примаксимална външна температура око-ло 45°. (в) 3,73 литра етилацетат се при-бавя към полученото плътно масло(преобладава цикличен боронат). Следтова се прибавя 500 мл 30% разтворна водороден прекис (4,41 мола) къметилацетатния разтвор, като през то-ва време вътрешната температура сеподдържа от 25 до 30° (като първона-чалното прибавяне е екзотермично) иреакционната смес се разбърква притемпература 20 до 25° в продължениена 2 часа, докато тънкослойната хро-матография покаже, че липсва боро-нат. Горният органичен слой се про-мива два пъти с общо 2,22 литра на-ситен разтвор на натриев хлорид, pH7,5. След това горният органичен слойсе отделя, промива се три пъти с об-що 2,61 литра 10%-ов разтвор на нат-риев сулфит (докато органичният слойсе освободи от прекиса), като през то- 27 60555 ва време вътрешната температура сеподдържа 25°. След това горният ор-ганичен слой се промива два пъти собщо 1,72 литра наситен разтвор нанатриев хлорид, pH 7,5 и разтвори-телят се отдестилира при 20-30 ммHg и максимална външна температу-ра около 45°. Остатъкът се разтваря в1,17 литра етилацетат под рефлукс,сместа се филтрира на горещо и фил-тратът се разбърква при 20 до 25° впродължение на 18 часа. Твърдите ве-щества се събират чрез филтруване,сушат се под намалено налягане (око-ло 20-30 мм Hg) при температура 25°,промива се с 500 мл етилацетат (хеп-тан в съотношение 1:4), отново се раз-тваря в 800 мл етилацетат и се раз-бърква при стайна температура в про-дължение на 18 часа. Твърдите вещес-тва се събират чрез филтруване и сепромиват с 480 мл етилацетат (хеп-тан 1:2). Твърдите вещества се сушатпод намалено налягане до получава-не на продукт с тегло 114,5 грама(точка на топене 135-137°). Втори добив се получава от матер-ната луга, до получаване на общ до-бив 149,5 грама. Продуктът има хи-мическа чистота 99,44" и е 99,67%чист еритро изомер. Той може да бъ-де разделен на две оптически актив-ни енантиомера, 3R, 5S и 3S, 5R, пър-вият от които е предпочитан. Алтернативно и за предпочитане,в етап (а) може да се използва поло-вината от посоченото количество нат-риев борохидрид. Алтернативно в етап (в) вместо30%-ов разтвор на водороден прекисможе да се използва воден разтвор нанатриев перборат. Пример 2: /±/-еритро-/Е/-7-/3'-/4"-флуорфенил/ - Г-/1 "-метилетил/-индол-2'-ил/-3,5-дихидроксихепт-6-еноена киселина метилов естер. /Формула I: R, Х= както за при- мер 1, Rt=MeTH.i. в рацемична форма/ /а/ Натриев борохидрид се обра-ботва по същия начин, аналогично например 1, етап (а), но като се изпол-зва 15% диетилметоксиборан в ТХФ. (б) 118,5 грама (0,28 мола) мети-лов естер на (±)-/Е/-/7-/3'-/4"-флу-орфенил/-1-/1 "-метилетил/индол-2-ил/-5-хидрокси-3-оксохепт-6-еноенакиселина се обработва аналогично например 1, етап (б), но се извършваразреждане с 1,42 литра вода и 1,185литра хептан, вместо само 3,5 литравода. (в) Към органичният остатък (пре-обладаващо цикличен боранат) сеприбавя 2,375 литра етилацетат исместа се обработва с 264 мл 30% раз-твор на водороден прекис (2,328 мо-ла) и се работи както е описано в при-мер 1, етап (в). След това остатъкътсе разтваря в 130 мл изопропанол.Сместа се нагрява до рефлукснатемпература. Докато сместа е горещасе прибавя 14 грама борна киселинаи рефлуксирането продължава 15минути. След това сместа се филтру-ва и филтратът са разбърква при 20°до 25° в продължение на 18 часа.Твърдите вещества се събират чрезфилтруване, промиват се със 100 млизопропанол и се сушат под намале-но налягане до получаване на продуктс тегло 110 грама (80% добив).Продуктът се разтваря отново в ме-танол и се прекристализира (точка натопене 124-126°). Продуктът е 99,07%чист еритро рацемат, който може дабъде разделен на два оптически енан-тиомера, 3R, 5S и 3S, 5R, от които сепредпочита първия. Пример 3: терц.-бутилов естер на(±)-еритро-/Е/-3,5-дихидрокси-7-/Т-/4"-флуорфенил/-4'-/1 "-метилетил/-2-фенил-1 Н-имидазол-5'-ил/-хепт-6-еноена киселина /Формула 1: R=l-/4,-φлyopφeнил/ 28 60555 -4-/1 '-метилетил/-2-фенил-1 Н-имида-зол-5-ил; Х=/Е/-СН=СН-; R]= терц.-бутил;в /3R, 5S/ - енантиомерна форма/ (а) 10,27 грама (0,27 мола) нат-риев борохидрид се прибавя къмразтворител, съдържащ 1,67 литра сухТХФ и 513 мл метанол под азот притемпература -76°. Към получения раз-твор се прибавя 387 мл 15%-ов раз-твор на диетилметоксиборан в ТХФ впродължение на 30 минути, като презтова време вътрешната температура сеподдържа под -77,5° и образуванатасмес се разбърква в подължение наоще 5 минути. (б) 110 грама (0,223 мола) терц.-бутилов естер на (5S) - /Е/-7-/Г-/4"-флуорфенил/-4'-/1 "-метилетил/-2’-фенил-1 Н-имидазол-5'-ил/-5-хидрок-си-3-оксохепт-6-еноена киселина в304 мл ТХФ и 76 мл метанол при тем-пература около -74° до -77° се приба-вя на капки към образуваната смес в (а) за период от два часа. Получениятжълт разтвор се разбърква при тем-пература -76,5°С в пордължение на 6часа. След това се прибавя 425 мл на-ситен разтвор на амониев хлорид запотушаване на реакцията, като тем-пературата се поддържа при около-65°. Прибавят се 950 мл етилацетат,950 мл хексан и 1,13 литра вода, ка-то температурата на сместа е около5° и сместа се разбърква в продълже-ние на 15 минути, като полученататемпература на сместа е около 5°.Горният органичен слой се отделя ипромива последователно с общо 1,4литра наситен разтвор на натриев хло-рид (pH 7,5) и разтворителят се от-дестилира при 20 до 30 мм. Но примаксимална външна температура око-ло 45°. (в) 3,25 литра етилацетат се при-бавя към полученото масло (преобла-даващо цикличен боронат). 340 мл 30%-ов разтвор на водороден прекис(3 мола) се прибавят след това бавно,така че вътрешната температура да сеподдържа 20° до 25° и реакционнатасмес се разбърква при 20° до 25° в про-дължение на около 3 часа, докато тън-кослойната хроматография покаже, челипсва боронат. Горният органиченслой се промива два пъти с общо 1,6литра наситен разтвор на натриевхлорид, pH 7,5. След това горният ор-ганичен слой се отделя, промива сетри пъти (по 10 минути за всеки път)с общо 1,5 литра 10%-ов разтвор нанатриев сулфит (докато органичниятслой се освободи от прекиса). катопрез това време вътрешната темпера-тура се поддържа 25°. Горният орга-ничен слой се промива с 600 мл на-ситен разтвор на натриев хлорид (pH7,5). Разтворителят се отдестилирапри 20 до 30 мм Hg при максималнавъншна температура около 45°. Полу-чава се суров материал с тегло 106грама. Пречистване на 0,68 грама отнеобработения дихидрокси естер се из-вършва чрез колонна хроматография,като се използва етилацетат/хексан(1:2) като елюент, при което се по-лучава 490 мг. (Точка на топене 143-145°), който показва чрез ЯМРанализ, че съдържа еритро изомера в98,78% чистота) като липсва threoизомер); (ос)2° = +6,49° (с=0,77,СН2С12). Пример 4: Терц.-бутилов естер на(3R, 5S) (-еритро-дихидрокси-6-три-тилоксихексанова киселина (Формула 1и:и=тритил; Ru=t.-бутил; в (-) енантиомерна форма (а) 5,61 грама (148,4 ммола) нат-риев борохидрид се прибавя къмразтворител, съдържащ 990 мл сухТХФ и 280 мл метанол под азот притемпература около -76°. Температура-та се повишава до около -74°. Към по-лучения разтвор се прибавят 129,7 мл 29 60555 15υ0 диетилметоксиборан в ТХФ накапки в продължение на период от 20минути и образуваната смес се раз-бърква за допълнителни 10 минутипри температура от -77° до -76°. (б) 56 грама (0,122 ммола) t.-бу-тилов естер на /-5-хидрокси-6-трити-локси-3-оксо-хексаноена киселина в165 мл ТХФ и 41 мл метанол при тем-пература от около -77° до -75° се при-бавя на капки към образуваната в етап(а) смес в продължение на 40 минутии получената смес се разбърква в про-дължение на още допълнителни двачаса при температура от -77" до -75°. Прибавя се 156 мл наситен разт-вор на амониев хлорид. Прибавят се500 мл етилацетат, 500 мл хептан и600 мл вода. Горният органичен слойсе отделя и се промива последовател-но с общо 600 мл наситен разтвор нанатриев хлорид, pH 7,5 и органични-ят слой се концентрира при 20 до 30мм Hg при максимална външна тем-пература около 45°. (в) 793 мл етилацетат се прибавякъм получения органичен остатък(съдържащ преобладаващо цикличенборонат). След това бавно се прибавя79 мл 30%-ов разтвор на водороденпрекис (0,7 мола) и реакционната смессе разбърква в продължение на 3 часа,докато тънкослойната хроматографияпокаже, че липсва боронат. Горнияторганичен слой се промива два пътис общо 400 мл наситен разтвор на нат-риев хлорид, pH 7,5. След това гор-ният органичен слой се отделя, про-мива се три пъти (за 10 минути все-ки път) с общо 576 мл 10%-ов разт-вор на натриев сулфит (докато орга-ничният слой се освободи от прекис),като през това време вътрешната тем-пература се поддържа 25°. Горният ор-ганичен слой се промива след товапоследователно с общо 200 мл наси-тен разтвор на натриев хлорид, pH 7,5 и разтворителят се отдестилира при20-30 мм Hg и максимална външнатемпература около 45°. Получават се54,3 грама от суровия продукт дихид-рокси съединение (т. топене 84-86°).което показва, че съдържа 99,19%еритро изомер; (а)2”=-5,50° (с=1,6,СН2С12). Примери за получаване на меж-динни съединения с формула VII чрезметод А. Пример 5: 3-/N, N-диметиламино/акролеин /=/E/-3-/N, N-диметиламино/проп-2-енал/ /Формула VII: R12, 1%3=метил/ /Подпроцес Аа/ Етап /I/: 12 литрова четиригър-лена облодънна колба, снабдена сбъркалка, напълнен със солна лугахладник, термометър, алкален скру-бер, допълнителна фуния и охлажда-ща баня се зарежда под покривен слойот азот с 4,0 литра метиленхлорид и438 грама (5,99 мола) N, N-диметилформамид. Разтворът се ох-лажда до 7° и се прибавят 860 грама(6,8 мола) оксалилхлорид в продъл-жение на 2,5 часа при такава скорост,че малкото количество разтворител и/или реагент се отделя в кондензатора,като през това време температуратана реакционната смес се поддържа от5° до 10°. Образува се бяло твърдовещество. Етап /II/: 483 грама (6,7 молаетилвинилетер се прибавят в продъл-жение на период от 30 до 60 минути,като температурата се поддържа мак-симално 25° до 28°, а прибавянето есилно екзотермично. Получава се ка-фяво-червен разтвор. Реакционнатасмес се нагрява при 37° до 38° за 30минути, като се извършва рефлукси-ране. Кол-кото е възможно повече ме-тиленхлорид се извлича чрез дестила-ция при 30 до 40 мм. Hg и 45° и след 30 60555 като дестилацията приключи, реакци-онната смес се поддържа при 30 ммHg и 45° за 30 минути до получаванена тъмнокафяво разбъркващо семасло. Етап /III/: Реакционната смес сеохлажда до 20° и се прибавят 450 млвода в продължение на 30 минути; ос-тавя се екзотермичната реакция да по-виши температурата до 60° и тази тем-пература се поддържа за баланс приприбавянето. Сместа се разбърква при50° до 60° в продължение на 30 мину-ти и се охлажда до 20°. Прибавя серазтвор на 1,71 кг (12,35 мола) без-воден калиев карбонат в 3,6 литра во-да в продължение на период от 30 ми-нути до 45 минути, като през това вре-ме температурата се поддържа при 20°до 22°. Водният слой се екстрахира с4 литра метиленхлорид, долният мети-ленхлориден слой се отделя, а горниятводен слой се екстрахира четири пъ-ти с 1 литър порции от метиленхлорид.Петте метиленхлоридни фази сесмесват, сушат се над 500 грама без-воден натриев сулфат и се филтруват,а твърдото вещество се промива двапъти с 250 мл порции от метилен-хлорид. Промивните течности и фил-трата се смесват и колкото е възмож-но повече метиленхлорид се отдести-лира (извлича се чрез дестилация) при20 до 30 мм Hg и 45° до получаванена плътно масло, което може да серазбърква. Етап /IV/: Маслото се охлажда до20°, прибавят се 500 мл метанол, смес-та се охлажда до 10° и се прибавя 60грама (1,33 мола) безводен диметил-амин, като през това време се поддър-жа максимална температура 20°.Колкото е възможно повече разтвори-тел се извлича чрез дестилация при20 до 30 мм Hg и 70°, налягането сепонижава до 3 до 4 мм. Hg и дести-лацията продължава, като през това време температурата се повишавапостепенно, докато достигне 120° итемпературата на парата достигне 115°до получаване на 89,7% чист продукткато масло (412 грама добив 62%, т.кипене на чистия продукт е 271°-272,8°). Пример 6: 3-/М-метил-М-фенила-мино/акролеин /=/Е /-3-/N -метил-N-фенилами-но/проп-2-енал/ /Формула VII: К]2=фенил; R]3=Me-тил/ /Подпроцес Аб, вариант Аб 1 / Етап /I/: 12-литрова четиригърле-на облодънна колба, снабдена сбъркалка, напълнен със солев разтворкондензатор, термометър, алкаленскрубер, допълнителна фуния и ох-лаждаща баня се зарежда под азотнаатмосфера с 3,0 литра метиленхлориди 1,02 кг (7,4 мола) N-метил-форманилид. Разтворът се охлажда до15° и се прибавя 1,10 кг (8,67 мола)оксалилхлорид в пордължение на 1,5часа при такава скорост, че малко илиникакъв разтворител и/или реагент несе отделя в дъното на напълнения съссолев разтвор конден-затор, като презтова време температурата се поддър-жа 15° до 17° под умерен рефлукс.Реакционната смес се затопля бавнодо 43° в продължение на 1 час, под-лага се на рефлукс за един час при43° до 45°, за да се получи бистържълт разтвор и се охлажда до 15°. Етап /II/: 648 грама (8,99 мола)етилвинилов етер се прибавя в про-дължение на 40 до 60 минути, катопрез това време температурата се под-държа максимално от 28° до 29°, катореакцията е силно екзотермична.Полученият кафяво-червен разтвор сенагрява при 38° до 39° в продължениена 30 минути, извършва се рефлук-сиране и се охлажда до 15°. 31 60555 Етап /III/: Разтвор на 960 грама(9,05 мола) беецводен натриев карбо-нат в 4,5 литра вода се прибавя в про-дължение на 45 до 60 минути, катопрез това време температурата се под-държа 22° до 30", тъй като прибавя-нето е свързано със силно екзотермич-на реакция. Сместа се разбърква при22° до 25° за 15 минути и се оставя дапрестои 15 минути, за да стане въз-можно разделянето на две фази. Орга-ничната фаза се отделя, а водната фа-за се екстрахира с 1,25 литра метилен-хлорид. Метиленхлоридният екстрактсе свързва с предишната органичнафаза и обединеният разтвор се екст-рахира с 1 литър вода. Водният екст-ракт отново се екстрахира с 250 млметиленхлорид и метиленхлоридниятекстракт се свързва с предишната ор-ганична фаза. Когато е възможно по-вече метиленхлорид се извлича чрездестилация при 20 до 40 мм Hg и при60° температура, а остатъчното маслосе нагрява при 20° до 30 мм Hg и 60°до 65° в продължение на 4 часа до по-лучаване на 83,5% чист продукт въввид на масло (1,295 кг; добив 90,7%;т. кипене на чистия продукт 244° /раз-лагане/); т. топене на чист продукт46-47° от изопропанол (хексан 1:1). Пример 7: 3-/Г9-метил-М-фенила-мино/акролеин /=/Е/-3-/М-метил-М-фенилами-но/проп-2-енал/ /Формула VII: R[2, И[3=както запример 6/ /Подпроцес Аб, вариант Аб2/ Етап /I/: 5-литрова четиригьрле-на облодънна колба, снабдена сбъркалка, кондензатор, напълнен съссолен разтвор, термометър, алкаленскрубер, фуния за прибавяне и охлаж-даща баня се зарежда под азотна ат-мосфера с 350 мл ацетонитрил и 425грама (3,8 мола) N-метилформанилид.Разтворът се охлажда до -15° и се при- бавя 440 грама (3,46 мола) оксалилх-лорид в продължение на период от 1,5часа при такава скорост, че малко ко-личество разтворител и/или реагентсе отделят в дъното на напълнения съссолев разтвор кондензатор, поддържанпри -25" до -20°, като през това вре-ме температурата се поддържа -15° до-10° под умерен рефлукс. Реакцион-ната смес се затопля бавно до 15° впродължение на 30 минути и се раз-бърква за 15 минути при 15° до 18°. Етап /II/: 339,5 грама (3,39 мо-ла) n-бутилвинилов етер се прибавяв продължение на 45 минути, катопрез това време максималната темпе-ратура се поддържа 28° до 30°, тъй ка-то реакцията е силно екзотермична.Реакционната смес се разбърква притемпература 30° до 35° в продълже-ние на 30 минути до получаване начервено-кафяв разтвор и се охлаждадо 0°. Етап /III/: Разтвор на 395 грама(3,73 мола) безводен натриев карбо-нат в 1,75 литра вода се прибавя впродължение на 40 до 60 минути, притемпература 8° до 10°, като прибавя-нето е силно екзотермично. Прибавясе 1,75 литра толуол и сместа се раз-бърква при 20° до 22° за 15 минути исе оставя 15 минути да престои, за дасе раздели на две фази. Органичнатафаза се отделя и се промива два пътисъс 150 мл порции вода. Колкото евъзможно повече толуол се извличачрез дестилация при 20 до 80 мм Hgи при температура 60° до 90°, а оста-тъчното масло се нагрява при 20 до30 мм Hg и при температура 89° до90° в продължение на 30 минути дополучаване на 86,6% чист продуктвъв вид на масло (492 грама; добив85,7%; точка на кипене на чистияпродукт 244° (разлагане; Точка на то-пене на чистия продукт 46-47° и еизопропанол/хексан/1:1/. 32 60555 Ако реакционната смес се разбър-ква при температура 28° до 30" за 30минути вместо при 30" до 35", полу-чава се добив 90,7% от 92,3% чистпродукт. При мер 7а: 3-1Ч-метил-М-фенила-мино/проп-2-енал/ /=/Е/-3-/-/М-метил-ГЧ-фенилами-но/проп-2-енал/ /Формула VII: R|2, И|3=както запример 6/ /Подпроцес Аб, вариант Аб2, чис-ти реагенти/ Етап /I/: 2,5-литрова четиригър-лена облодънна колба, съоръжена как-то е описано в пример 7 (етап I) сезарежда под азотна атмосфера с 223,2мл /1,81 мола/ N-метилформанилид.Разтворът се охлажда до 15" и се при-бавя 177,6 мл (2,07 мола) оксалилх-лорид в продължение на 20 минути,като температурата се поддържа по-стоянна, Настъпва спонтанно отделя-не на газ и се образува оранжев хо-могенен разтвор. Етап /II/: 278,4 мл (2,16 мола) п-бутилвинилов етер се прибавя в про-дължение на 45 минути, като през то-ва време вътрешната температура сеподдържа 25° до 30°, тъй като реак-цията е екзотермична. Оранжевиятразтвор се разбърква при температу-ра 40" до 45" в продължение на 30 ми-нути и се охлажда до 0°. Етап /III/: Към продукта от етап/II/ се прибавя бавно в продължениена 90 минути 4N NaOH разтвор, такаче температурата да не надвишава 5°.Сместа се затопля до стайна темпе-ратура и се разбърква още 60 минути.Органичният слой се отделя в 3-лит-рова фуния и водната фаза се екст-рахира със 100 мл n-бутанол. Обеди-нените органични слоеве се промиватдва пъти с 200 мл солен разтвор, аразтворителят се отдестилира при 80°/15 Тогг в продължение на 2 часа до получаване на плътно, кафяво-черве-но масло (295 грама; добив 92%; хи-мическа чистота > 98%, точка на ки-пене на чистия продукт 244” /разла-гане/; Точка на топене на чистия про-дукт 46-47" от изопропанол/хексан1:1/. Пример 8: 3-1Ч-метил-М-фенила-мино/акролеин /=/Е/-3-М-метил-М-фениламино/ проп-2-енал/ Формула VII: R12, R13=xaKTo запример 6/ /Подпроцес Аб, вариант АбЗ/ Етап /I/ и етап /II/: 12-литровачетиригърлена облодънна колба, снаб-дена с бъркалка, кондензатор, напъл-нен със солев разтвор, термометър, ал-кален скрубер, фуния за прибавяне иохлаждаща баня се зарежда под азот-на атмосфера с 1,056 кг /8,15 мола/оксалилхлорид и 480 мл ацетонитрил.Разтворът се охлажда до -10° и се при-бавя смес на 1,02 кг (7,395 мола) N-метилформанилид, 816 грама (7,98мола) n-бутилвинилов етер и 360 млацетонитрил в продължение на 2,5 ча-са при такава скорост, че малко ко-личество разтворител и/или реагентсе отделя в дъното на напълнения съссолев разтвор кондензатор (поддържанпри -25" до -20"), като през това вре-ме температурата се поддържа -10" до-5" под умерен рефлукс. Полученатахомогенна оранжева реакционна смессе затопля бавно до 20" за период от30 минути; слабо екзотермичната ре-акция повишава температурата до 28"за период от 30 минути. Реакционнатасмес се разбърква при 28" до 30" в про-дължение на 1 час до получаване накафява хомогенна смес и се охлаждадо 0". Етап /III/: Разтвор на 948 грама(8,94 мола) безводен натриев карбо-нат в 4,20 литра вода се прибавя запериод от 45 до 60 минути, като през 33 60555 това време температурата се поддър-жа 8" до 10°, а прибавянето първона-чално води до силно екзотермичнареакция. Прибавя се 3,60 литра толу-ол и сместа се разбърква при 20° до22° за 15 минути и се оставя да прес-тои 15 минути, за да се даде възмож-ност разделянето й на две фази. Орга-ничната фаза се отделя и се промивадва пъти с 360 мл порции вода. По-голямо количество толуол се извличачрез дестилиране при 20 до 80 ммHg и при температура 60" до 90° и ос-татъчното масло се нагрява при 20 до30 мм Hg и при температура 89° до90° за 30 минути до получаване на89,1 % чист продукт във вид на масло./1,16 кг, добив 86,6%, точка на ки-пене на чистия продукт 244°С /раз-лагане/; точка на топене на чистияпродукт 46-47° от изопропанол/хек-сан 1:1/. Примери за получаване на меж-динни съединения с формула Va чрезметод В Пример 9: /Е/-3-/3'-/4"-флуорфе-нил/- Г-/1 "-метилетил/-1 Н-индол-2'-ил/проп-2-енал /Формула Va: Rs, R6=H, R?=l-метилетил; R8=4-φлyopφeнил/ /Метод В/ /I/ 5-литрова четиригърлена обло-дънна колба, съоръжена с бъркалка,кондензатор, термометър, фуния заприбавяне и охлаждаща баня се за-режда под атмосфера на сух азот със100 мл сух ацетонитрил и 174,4 грама/1,14 мола/ фосфорен оксихлорид,сместа се охлажда до -5° и се прибавяразтвор на 184 грама /0,96 мола/83,5% чистота 3-/М-метил-М-фенила-мино/акролеин/ продукт от примериот 6 до 8/ в 156 мл сух ацетонитрил,в продължение на 45 минути, катопрез това време температурата се под-държа -5° до +5°. Реакционната смессе разбърква при 0° до 5° за 10 минути. /II/ 1 15,2 грама (0,45 мола) от 3-/ 4’-флуорфенил/-1-/1 -метилетил/-1Н-индол/ съединение с формулаXVII/ се прибавя в продължение на20 минути, като през това време тем-пературата се поддържа около 5°.Реакционната смес се подлага на реф-лукс при 83° за период от 9 часа и сеохлажда до 10°. /III/ Разтвор на 228 грама (5,7 мо-ла) натриева основа в 2.0 литра водасе прибавя бавно в продължение на30 минути, като през това време тем-пературата се поддържа 25° до 30°. ка-то прибавянето е силно екзотермично.При бавя се 1,6 литра толуол, сместасе разбърква при 25° за 30 минути исе филтрира през филтърна възглав-ница. Филтърната утайка се промивасъс 100 мл толуол и промивните теч-ности се отделят с предишния фил-трат. Органичният слой се отделя исе прибавя смес от 93,4 грама концен-трирана солна киселина и 2 литравода, последвано от прибавяне на 400мл наситен разтвор на натриев хлорид.Сместа се разбърква при 25° за 30 ми-нути и получената суспензия се фил-трира през филтърна възглавница.Смолите се промиват със 100 мл толу-ол и промивната течност се отделя сфилтрата. Органичният слой се отде-ля, промива се два пъти с 2 порцииот 2 литра дейонизирана вода и сефилтрира през филтърна възглавница.Колкото е възможно повече толуол сеизвлича чрез дестилация при 30-5 ммHg и външната температура 60° до 65°до получаване на плътно масло, ко-ето може да се разбърква. 100 мл 95%етанол се прибавя и се извлича кол-кото е възможно повече етанол чрездестилация при 30 до 80 мм Hg и притемпература 60° до 65° и това се пов-таря два пъти. Прибавят се 180 мл95% етанол и сместа се подлага нарефлукс при 78° за 15 минути и се 34 60555 охлажда бавно до 20° за период от 2часа, като кристализацията започвапри около 55°. Суспензията се охлаждабавно до 0° до 5° за период от 30минути, като температурата се под-държа при 0° до 2° за 1 час и сефилтрира. Филтърната утайка се про-мива три пъти с 50 мл порции отстуден /0° до 5°/ 95% етанол и се су-ши под вакуум при 60° до 65° за 16часа до постигане на постоянно тегло,за да се получи 98,7% чист продукт/101 грама; добив 71,3%; Точка на то-пене 127°-128°/. В един вариант се използва изоп-ропанол вместо 95% етанол. Пример 10: /Е/-3-/3'-/4"-флуор-фенил/-1'-/1 "-метилетил/-1 Н-индол-2'-ил/проп-2-енал /Формула Va: Rj; R6, R7, Rs=KaKToза пример 9/ /Метод В, алтернативна процеду-ра/ 1) 5-литрова четиригърлена обло-дънна колба, съоръжена с бъркалка,кондензатор, термометър, фуния заприбавяне и охлаждаща баня се за-режда под атмосфера на сух азот с 263мл сух ацетонитрил и 454 грама (2,96мола) фосфорен оксихлорид, сместа сеохлажда до -5° и се прибавя разтворна 471,6 грама (2,49 мола) 85,5% чист3-/Р\1-метил-М-фениламино/акролеинв 406 мл сух ацетонитрил за периодот 45 минути, като температурата презтова време се поддържа 5° до 7°.Реакционната смес се разбърква при5° до 7° за 10 минути. 2) 300 грама (1,18 мола) 3-/4'-флуорфенил/-1-/1 '-метилетил/-1Н-индол/ съединение с формула XVII/се прибавя за период от 10 минути,като през това време температуратасе поддържа при около 7°. Реакцион-ната смес се подлага на рефлукс при83° в продължение на 3 часа и се ох-лажда до 22°. 3) 2,7 литра вода се прибавя бав-но в продължение на 15 минути, под-държайки температурата 22° до 35°,като прибавянето е екзотермично.Реакционната смес се разбърква при35° до 50° за 30 минути, затопля сепри 50° до 55° за 1,5 часа /за пълно-то хидролизиране може да е необхо-димо нагряване за по-дълъг период отвреме/, охлажда се до 22°, поддържасе при 22° за 15 минути и сефилтрира. Филтърната утайка се про-мива три пъти с порции от по 600 млвода, след което се суши под вакуумпри вакуумно налягане в продълже-ние на 6 до 16 часа /от обединенитеводен слой и промивни течности можеда се извлече N-метиланилид/. Влаж-ната филтърна утайка се прехвърля впървоначалната 5-литрова колба и сеприбавят 2,5 литра толуол и 180 гра-ма 20 μ разпратена целулоза и смес-та се нагрява при 50° до 55° в про-дължение на 1,5 часа, охлажда се до22°, поддържа се при 22° за 15 мину-ти и по желание се филтрира презфилтърна възглавница от 91 грама 70-230 меша A.S.T.M силикагел, покритс филтърна тъкан. Целулозата и фил-търната възглавница се промиват трипъти с по 220 мл порции толуол.Толуолният филтрат и промивнитетечности се смесват и колкото е въз-можно повече толуол се извлича чрездестилация при 30 до 50 мм Hg и притемпература 50° до 65° /външна/. Къмостатъчното плътно масло се прибавя280 мл 95% етанол, след това етано-лът се отдестилира при 20 до 30 ммHg и при температура 60° до 65°, при-бавя се 280 мл етанол 95% и колкотое възможно повече етанол се отдести-лира при 30 до 80 мм Hg и при тем-пература 60° до 65°. Прибавят се 700мл 95% етанол и сместа се подлагана рефлукс при 78° температура впродължение на 15 минути и след то- 35 60555 ва се охлажда бавно до 20" в продъл-жение на един час и се осъществявакристализация при около 55". Получе-ната суспензия се охлажда до 0" до 5"за период от 30 минути и се поддър-жа при температура 0° до 2° за 30 ми-нути и твърдите вещества се събиратчрез филтриране, промиват се три пъ-ти със 120 мл порции студен /0° до5°/ 95% етанол и се суши под ваку-ум при 60" до 65° в продължение на16 часа до постигане на постояннотегло, за да се получи 99,4% чист про-дукт (276,6 грама; добив 75,5%; точ-ка на топене 129"-130"). В един вариант се използва изоп-ропанол вместо 95% етанол. За предпочитане е да се избегнесиликагелната възглавница, т. е. теч-ността, съдържаща разпрашена целу-лоза, се подлага на обикновено филт-риране и полученият остатък се про-мива три пъти с 200-милитрови пор-ции толуол. Пример 10а: /Е/-3-/3'-/4"-флуор-фенил/- Г-/1 "-метилетил/-1 Н-индол-2'-ил/проп-2-енал /Формула Va: R5, R6, R? и Rg=KaK-то за пример 9/ Метод В, алтернативна процедура/ /I/ 1,5 литра колба, съоръженакакто е описано в пример 10 етап /I/се зарежда под атмосфера на сух азотсъс 170 мл сух ацетонитрил и 105,3грама 3-/М-метил-М-фениламино/ак-ролеин хидрохлоридна сол при стай-на температура. Към сместа се при-бавя в продължение на 5 минути 96,6грама фосфорен оксихлорид. Получавасе тъмен разтвор. /II/ 90 грама 3-/4'-флуорфенил/-1-/1'-метилетил/-1Н-индол /Съединение с формула XVII/ се при-бавя при 30°. Сместа се нагрява дорефлукс /до температура на кипенена разтворителя на сместа/ в продъл-жение на 4,5 часа при 75° до 83°, след това се охлажда до 22°. /III/ 250 мл вода се прибавя притемпература 5", след което следва при-бавяне на 500 мл вода при стайна тем-пература в продължение на 15 минути.Сместа се разбърква при 35" до 50" за30 минути, след това се нагрява при50" до 55° за 1,5 часа. Получава сетъмна суспензия. Сместа се охлаждадо 30", поддържа се при 30" в продъл-жение на 15 минути и кафявата сус-пензия се филтрира. Филтратният ос-татък се промива три пъти с общо 540мл вода. Филтърната утайка се сушипод вакуум в продължение на 4 часа.Твърдите вещества се прехвърлят впървоначалната 1,5-литрова колба исе прибавят 750 мл толуол и 54 гра-ма от 20μ разпрашена целулоза и по-нататъшното обработване се извърш-ва както е описано в пример 10, етап/III/ до получаване на продукта /89грама; добив 81%; точка на топене123-129"/. Примери за специфично осъщест-вяване на процеса Пример 11: /±-еритро-/Е/-3,5-ди-хидрокси-7-/3'-/4"-флуорфенил/-1'-/1 "-метилетил/индол-2'-ил/хепт-6-ено-ена киселина, натриева сол. /Формула 1а: в рацемична форма;във формата на натриева сол/ Етапи /а/, /б/ и /в/: N-метилфор-манилид взаимодейства с оксалилхло-рид и етил или n-бутилвинилов етер,съгласно метод А, подпроцес Аб, дополучаване на 3-/М-метил-М-фенил-амино/акролеин, както е описано впримери 6, 7, 7а или 8 /етапи /I/,/II/ и /III/. Етап /г/: Горният продукт, 3-/Ν-метил-М-фениламино/акролеин вза-имодейства с фосфорен оксихлорид,както е описано в примери 9, 10 или10а, етап /I/, до получаване на съ-единението с формула XVI, където Хае хлор, R126 е фенил и R,3 е метил. 36 60555 /Етап /д/: Горното съединение сформула XVI взаимодейства с 3-/4’-флуорфенил/-1 -/Г-метилетил/-1 Н-индол, както е описано в примери 9,10 или 10а, етап /II/, до получаванена съединението с формула XVIIIa,където Ха е хлор, R)M е фенил и R13 еметил. Етап /е/: Горното съединение сформула XVIIIa се хидролизира как-то е описано в примери 9, 10 или 10а,етап /III/ до получаване на съедине-нието /Е/-3-/3'-/4"-флуорфенил/-1 '-/1 "-метилетил/-1 Н-индол-2'-ил/проп-2-енал. Етап /ж/: Под азотна атмосферасе зарежда реактор с 0,5 литратетрахидрофуран, разтворът се охлаж-да до -10° и внимателно се прибавя60 грама натриев хлорид /60% дис-персия в минерално масло/. След то-ва се прибавят 237,3 грама t.-бутила-цетоацетат в 250 мл тетрахидрофурансъщо внимателно в продължение на 45минути, като през това време темпе-ратурата се поддържа под 2°. Получе-ният разтвор се разбърква при тем-пература -10° до 20° в продължениена един час. Сместа се охлажда до-10° и се прибавят 938 мл 1,6 М раз-твор на n.-бутиллитий в хексан притакава скорост, че температурата дане надвишава 0° /в продължение наоколо 60 минути/. Сместа се разбър-ква за 10 минути при тази температу-ра, след това се охлажда до -10° и сеприбавя разтвор на 230 грама от про-дукта от етап /е/ по-горе в 650 млтетрахидрофуран при такава скорост,че температурата да не надвишава0° /в продължение на около 70 мину-ти/. Реакционната смес се разбърквапри 0° в продължение на 15 минути исе изсипва върху смес на 248 мл кон-центрирана солна киселина и 2,5 кглед при енергично разбъркване за 5до 10 минути. Сместа се разбърква енергично още 15 минути, органична-та фаза се отделя, промива се два пъ-ти с 500 мл порции наситен разтворна натриев хлорид и се концентрирапод намалено налягане /около 25 ммHg/. Към остатъка се прибавят 200 млтолуол и разтворът се концентрираотново. Полученият необработен про-дукт /±/-/Е/-7-/3’-/4"-флуорфенил/- Г-/1 ”-метилетил/индол-2'-ил/-5-хид-рокси-3-оксохепт-6-еноена киселина,t.-бутилов естер /съединение с фор-мула На, където R, е t.-бутил, в ра-цемична форма/ /503,6 грама, 70,04%чистота/ се използва в следващия етапбез пречистване. Етап /з/: Горният суров продуктсе редуцира стереоселективно, кактое описано в пример 1, етапи /а/, /б/и /в/, за да се получи t.-бутилов ес-тер на /±/-еритро-/Е/-7-/3’-/4"-флу-орфенил/-1'-/1 "-метилетил/индол-2'-ил/ -3,5-дихидрокси-хепт-6-еноенакиселина. Етап /и/: Към 42,5 грама отестера, получен в етап /з/ по-горе, в275 мл тетрахидрофуран се прибавяв продължение на 5 минути 90 мл от1N разтвор на натриева основа, катопрез това време температурата сеподдържа под 10°. Разтворът се раз-бърква в продължение на един час пристайна температура, прибавят се 275мл метанол, сместа се концентрирапри 25 мм Hg и при температура 45°С, след това се прибавя 300 мл дейо-низирана вода, дестилацията продъл-жава, докато остане обем 140 мл, следтова се прибавя отново 380 мл дейо-низирана вода и разтворът се проми-ва с общо 640 мл t.-бутилметилов етерна три части. Водният слой се концен-трира при 25 мм Hg и при темпера-тура 45° докато се получи обем око-ло 300 мл, прибавя се 220 мл дейони-зирана вода и бистрият воден разтворсе лиофилизира в продължение на три 37 60555 лена. Полученото съгласно изобрете-нието съединение в количество 35,9грама; 91% добив; химическа чисто-та 98,9%; 99,9%чист еритро изомер;концентрация на бор под границата наустановяване. Друг метод на етап /и/; Към 35,0грама от естера, получен в горния етап/з/ по-горе, в 175 мл етанол се при-бавя в продължение на 5 минути приразбъркване 74 мл 1 нормален разт-вор на натриева сол, като през товавреме температурата се поддържа под12°. Разтворът се разбърква в продъл-жение на един час, сместа се концен-трира при 25 мм Hg и при темпера-тура 45°, след това се прибавя 250 млдейонизирана вода, дестилацията сепродължава до обем 115 мл, след то-ва се прибавя 315 мл дейонизирана во-да и разтворът се промива с общо 525мл терц.-бутилметилов етер на трипорции. Водният слой се концентри-ра при 25 мм Hg и при температура45°· докато остане обем около 245 мл,прибавя се 185 мл дейонизирана водаи чистият разтвор се лиофилизира впродължение на три дена. Полученото съединение съгласно изобретението ев количество 29,75 грама; чисто бялцвят; 91% добив; точка на топене 204-207°С /разлагане/, химическа чисто-та 100%; 99,61% чист еритро изомер;концентрация на бор 3,96 части на ми-лион/. Пример 12: /±/-еритро-/Е/-3,5-дихидрокси-7-/3’-4"-флуорфенил/-1 '-/ Г-метилетил/ индол-2'-ил/ хепт-6-еноена киселина, натриева сол. /Формула 1а: в рацемична форма;във вид на натриева сол/ Съединението по изобретението сеполучава по аналогичен начин натози, описан в пример 11. с изключе-ние на това. че: - в етап /ж/ метиловият естер сеполучава чрез взаимодействие с ди-анион на метилацетоацетат, вместо сt.-бутилацетоацетат; - етап /з/ се извършва както еописано в пример 2, етапи /а/, /б/ и/в/; - етап /и/ се извършва чрез хид-ролизиране на метиловия естер, полу-чен в етап /з/, както е известно [4],пример 6/6/, на колона 50. 38

Claims (12)

1. 60555

   в рацемична или в оптически чистаформа; във вид на свободна киселина,сол, естер или бета-лактон, т. е. вът-решен естер.
2. 4. Метод съгласно претенция 1, ха-рактеризиращ се с това, че съедине- /E/-OHC-CH=CH-N където R[2 означава С, 3 алкил, фенилили фенил, заместен с 1 до 3 замести-теля, всеки от които поотделно озна-чава С, 3 алкил, С, 3 алкокси, флуор,хлор, бром или нитро с най-много двенитро групи и R]3 поотделно имазначенията, посочени по-горе за R12,характеризиращ се с това, че /I/ съ-единение с формула VIII: ohc-n/r12/r]3 /VIII/ където R]2 и R]3 имат горепосоченитезначения, взаимодействува със съеди-нение с формула IX: X -СО-СО-Х /IX/ а ίΙ където Ха означава едновалентна от-цепваща се група, незадължително в /Е/—R О-СН=СН-СН=1 14 където R12, R13, Ru и Ха имат горепо-сочените значения и /III/ това съ-единение с формула XII се хидроли-зира, за да се получи съединение сформула VII във формата на свобод-на база или като киселинно-адицион-на сол и ако е във вид на киселинно-адиционната сол, тя се неутрализирас основа.
3. 6. Метод съгласно претенция 5, ха- нието с формула I е в такова състо-яние на оптическа чистота, че пропор- 15 цията на еритро към threo изомера е99,1:0,9.

   5. Метод за получаване на междин-но съединение с формула VII: /R12/Ri3 /VII/ инертна безводна органична среда, зада се образува съответното съедине-ние с формула X: X -CH=N+/R.,/R., X - /X/ а 12 13 а 25 където Ха, R]2 и R[3 имат горепосоче-ните значения. /II/ това съединениес формула X взаимодейства със съеди-нение с формула XI: R|4O-CH=CH2 /XI/ 30 където R(4 означава едновалентнагрупа, която не деактивира кислород-ния атом, към който тя е прикрепена,незадължително в инертна безводнаорганична среда, за да се образува съ- 35 единение с формула XII: i+/R12/R]3 Ха- /XII/ рактеризиращ се с това, че съедине-ние с формула XII се използва дирек- 40 тно вместо съединение с формула VIIза допълнително обработване.
4. 7. Метод съгласно претенция 5, ха-рактеризиращ се с това, че етапите /I/ и /II/ се извършват едновременно.
5. 8. Метод съгласно претенция 5, ха-рактеризиращ се с това, че R12 и R|3поотделно означават С, 3 алкил. 40 60555
6. 9. Метод съгласно претенция 5. ха- рактеризиращ се с това, че поне еди-ния от R)2 и R|3 е различен от Салкил. 5
7. 10. Метод съгласно претенция 5.характеризиращ се с това, че в етапи/I/ и/или /II/ реагентите се използ-ват чисти.
8. 11. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съеди-нението с формула XII е във форматана киселинно-адиционна сол.
9. 12. Метод съгласно претенция 8,характеризиращ се с това, че необра-ботеното съединение с формула VII сеподава към етап /IV/, т. е.: /IV/ не-обработената смес, съдържаща съеди-нението с формула Vila: /E/-OHC-CH=CH-N/R където R|2a означава С, 3 алкил и R|3има значенията, посочени в претен-H-N/R.JR,, където R,. има значенията от тазипретенция и R13 има значенията, по-сочени в претенция 5, за да се пре-върне съединението с формула XIII в ,2,/R„ /Vila/ ция 5, се обработва със съответнотосъединение с формула XIV: /XIV/ съединение с формула Vila.
10. 13. Метод за получаване на меж динно съединение с формула Va:

    Н сно Va където Rs означава водород, С алкил,n-бутил, изо-бутил, третичен-бутил,С36 циклоалкил, С13 алкокси, п-бутокси, изобутокси, трифлуорметил,флуор, хлор, фенокси или бензилокси;R6 означава водород, С, 3 алкил, Салкил, С,_ алкокси, трифлуорме-тил,флуор, хлор, хлор, фенокси илибензилокси; при условие, че само еди-ния от R5 и R6 е трифлуорметил, самоедин от R5 и R6 е фенокси и само единот Rc и R, е бензилокси; един от R, и ДО / Rg е фенил, тризаместен от Rg, R|0 иRH, а другият е първичен или втори-чен С, 6 алкил, несъдържащ асимет-ричен въглероден атом, С циклоал-кил или фенил -/СН2/м-, където Rg означава водород, С, алкил, п-бутил,изо-бутил, трет.-бутил, Cj алкокси,n.-бутокси, изо-бутокси, трифлуорметил, флуор, хлор, фенок-си или бензилокси; R10 означава водород, С, 3 алкил, С, 3алкокси, трифлуорметил, флуор, хлор,фенокси или бензилокси; RH означава водород, С12 алкил,С] 2 алкокси, флуор или хлор име1,2 или 3; при условие, че само единот Rg и R е трифлуорметил, самоедин от Rg и R10 е фенокси и един отRg и R10 е бензилокси; характеризи-ращ се с това, че /I/ съединение сформула Vile: /E/-OHC-CH=CH-N/R където R]26 с изключение на С, 3 45алкил, има значенията, посочени впретенция 5 за R,2 и R13 има Л /VIIcZ значенията, определени в претенция5, взаимодейства със съединение сформула XV: 41 60555 Р0/Х7, /XV/ където X означава хлор или бром илисъс съединение, избрано от оксалилх-лорид или бромид; фосген или карбо-нилбромид; фосфорен трихлорид илитрибромид; фосфорен пентахлорид или /E/-X6-CH=CH-CH=N+и съответния анион, например'РО/Х,Д, където X, и R,., иматзначенията, посочени по-горе в тазипретенция и R]3 има значенията, по- пентабромид; и алкил- или арилсул-фонилхлорид или бромид. такъв катор-толуолсулфонилхлорид или бромид 5 или метансулфонилхлорид или бро-мид; за да се образува съответното съ-единение с формула XVI: R1!6/Ri3 /XVI/ сочени в претенция 5, 10 /II/ това съединение с формулаXVI взаимодейства със съединение сформула XVII: < R, I 1 I R, /XVII/ където R., R6, R? и Р8имат значенията,посочени в тази претенция, за да се получи съответното съединение с фор-мула XVIII:

    /XVIII/ +<R126)Rl3 и съответния анион, например РО2/ къдет° Rj, R6> R7, Rg, R]26 11имат значенията, определени в тазипретенция и R13 има значенията отпретенция 5, и /III/ това съединение с формулаXVIII се хидролизира, за да се получисъответното съединение с формула Va.
11. 14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че съеди-нението с формула XVII е 3-/4'-флу-орфенил / -1-/1 '-метилетил/-1 Н-индол.
12. 15. Метод съгласно претенции 1,5 и 13 за получаване на еритро -/Е/-3,5-дихидрокси-7-/3'-/4"-флуорфе-нил/-1'-/1 "-метилетил/ индол-2'-ил/-хепт-6-еноена киселина с формула 1а: 42 60555

    в рацемична или оптически чистаформа; във формата на свободнакиселина, сол, естер или бета-лактон, ohc-n/rim/r„ където R[2g има значенията, посоченив претенция 13 и R|3 има значенията,посочени в претенция 5, със съедине-ние с формула IX, незадължително в X -CH=N+/R1,,/R а 12о където X и R,, имат значенията, по-сочени в претенция 5, и R126 имазначенията, посочени в претенция 13;б) това съединение с формула Хс характеризиращ се с това, че съглас-но метод А: а) взаимодейства съеди- 15 нение с формула Villa: /Villa/ инертна безводна органична среда, зада се образува съединението с форму- 20 ла Хс: „ X,- /Хс/ взаимодейства със съединение с фор25 мула XI в инертна безводна органична среда, за да се образува съедине ние с формула ХПс /Е/ -R.,O-CH=CH-CH=N+ 14 където R]26 има значенията, посочени 3в претенция 13 и R]3, R[4 и Ха иматзначенията, посочени в претенция 5; в) това съединение с формула ХПссе хидролизира до получаване на съ-единение с формула Vile под форма- 3та на свободен хидроксид или кисе-линно-присъединителна сол, която сенеутрализира с основа; г) съединение с формула Vile вза-имодейства със съединение с форму- 4ла XV или със съединение, избрано отоксалилхлорид или бромид; фосгенили карбонилбромид; фосфорен трих-лорид или трибромид; фосфорен пен- *; /хис/ тахлорид или пентабромид; и алкилили арилсулфонилхлорид или бромид,такъв като р-толуолсулфонов хлоридили бромид или метансулфонов хло-рид или бромид; до образуване на съ-ответното съединение с формула XVIи съответния анион, например РО2/ д) това съединение с формула XVIвзаимодейства с 3-/4'-флуорфенил/-1 -/1 '-метилетил/-1 Н-индол/ съедине-нието с формула XVII, където Rs и R6са водород, R? е 1-метилетил и R8 ер-флуорфенил/, до образуване на съ-единение с формула XVIIIa: 43 60555 /XVIIIa/

    .ON’IRJR, и съответния анион, като 'РО2/Х0/2,където R)26 има значенията, посоченив претенция 13 и R,3 и Ха иматзначенията, посочени в претенция 5; е) съединение с формула XVIIIa сехидролизира до получаване на /Е/-3- / 3'-/4’’-флуорфенил/ - Г-/1 "-метиле-тил/ -1 Н-индол-2’-ил/-проп-2-енал/съединението с формула Va, където R5 10 и R6 са водород, R7 е 1-метилетил иRs е р-флуорфенил/; ж) съединение с формула Va вза-имодейства с дианион на ацетооцетенестер с формула СН3СОСН2СООРр 15 където R, има значенията, посоченив претенция 1, до получаване на съ-единение с формула Па:

    Н / /Па/ ch-ch2-c-ch2-coor, I II OH ο сн3 сн3 където R1 има значенията, посоченив претенция 1; в рацемична или в оп-тически чиста форма, а съгласно стереоселективния ре-дукционен процес: з) стереоселективно се редуцирарацемичното или оптически чистотосъединение с формула Па като в пър-вия етап, съединението с формула IIIсъгласно претенция 1 се смесва с нат-риев борхидрид /1ЧаВН4/ в реакцион-на среда, съдържаща алкохол и тетра-хидрофуран; във втория етап, съеди-нение с формула Па в рацемична илиоптически чиста форма се обработва сполучената смес при условия, подхо-дящи за получаване на смес, съдър- жаща циклично борно съединение сформула IV/а/ и/или борен комплексс формула IV/б/, където R е /3-/4'-флуорфенил/-1-/ Г-метилетил/-1Н- 35 индол/-2-ил, X е -СН=СН- и R, и R3има значенията, определени в претен-ция 1; и в третия етап се осъществяваотцепване на продукта, получен въввтория етап, за да се получи съедине- 40 нието с формула 1а в естерна форма врацемична или оптически чиста форма; и) в някои случаи превръщане насъединение с формула 1а в естернаформа чрез конвенционални средства 45 във формата на свободна киселина,във формата на сол, естер или бета-лактон. 44