ES2327668T3 - Procedimiento para la preparacion de sal sodica de fluvastatina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de sal sódica de fluvastatina de fórmula I: que comprende la reacción de éster alquílico de fluvastatina de fórmula V: en la que R 1 es t-butilo, con hidróxido de sodio en una mezcla de un alcohol alifático C2-C8 y agua, caracterizado porque se usa una cantidad molar inferior a 1,00 de hidróxido de sodio y la razón en volumen entre dicho alcohol y el agua es superior a 5.
Description
Procedimiento para la preparación de sal sódica
de fluvastatina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para preparar sal sódica de fluvastatina
mediante hidrólisis básica de sus ésteres alquílicos.
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La sal sódica de fluvastatina de fórmula I
(estereoquímica relativa) se comercializa por Novartis con el nombre
comercial de Lescol y pertenece a una clase de agentes
antihiperlipidémicos denominados estatinas. Tales compuestos son
inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir,
inhiben la enzima que reduce el ácido
3-hidroxi-3-metilglutárico
a ácido mevalónico, bloqueando así la biosíntesis de colesterol y
disminuyendo su nivel en el torrente sanguíneo. La mayoría de las
estatinas se asemejan al ácido mevalónico en el sentido de que
contienen la función 3,5-dihidroxicarboxilato,
engañando a la enzima para que se una al fármaco y por tanto
inhibiéndola.
\vskip1.000000\baselineskip
La patente de producto para fluvastatina es la
EP 114027, en la que se describen varias rutas sintéticas. Las 2
últimas etapas (reducción seguida por saponificación) del
procedimiento preferido se describen mejor en la patente de
procedimiento EP 363934, en la que se describe la síntesis explicada
en el esquema 1 (estereoquímica relativa); el principio activo se
obtiene entonces mediante la liofilización de su disolución
acuosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Esta patente reivindica un orden específico de
adición de los reactivos en la reducción estereoselectiva desde III
hasta II, con el fin de lograr un alto nivel de estereoselectividad
syn y minimizar el diastereómero no deseado, el denominado
isómero anti IV (estereoquímica relativa).
Esto se explica bien en el artículo escrito por
el grupo de investigación y desarrollo de procedimientos de
Novartis "The Story of Lescol: From Research to Production",
Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 519-527: en la
introducción notifican que el desafío más difícil fue "formar el
3,5-diol exclusivamente en la configuración
syn". Este diastereómero anti no deseado es en
realidad la principal impureza de la sal sódica de fluvastatina y
sus precursores de éster, tal como se confirma por la monografía de
la Farmacopea de los Estados Unidos de fluvastatina (Official
Monographs, USP 28, First Supplement, USP-N F,
3234), que establece un límite del 0,8% (HPLC) para su impureza y
un límite mucho más inferior del 0,1% para cualquier otra impureza.
Este límite alto establecido por la USP, que no es habitual para
impurezas en principios activos farmacéuticos, ha de deberse a la
estabilidad limitada de fluvastatina en estudios de degradación bajo
estrés; tal estabilidad limitada se notifica en la página 9 del
documento EP 907639, que usa el mismo método de HPLC adoptado más
tarde por la USP; claramente el isómero anti debe ser uno de
los principales productos de degradación y este hecho se ha
confirmando en realidad por nuestras investigaciones independientes.
En conclusión, el contenido en isómero anti en el principio
activo farmacéutico debe ser muy inferior al límite establecido
anterior para permitir la inevitable degradación que tiene lugar
durante el almacenamiento (mostrado por los estudios de
estabilidad), es decir, el contenido en isómero anti debe ser
razonablemente inferior al 0,4% y preferiblemente inferior al
0,2%.
Novartis resolvió aparentemente el problema de
la purificación de fluvastatina sódica a partir de su isómero
anti mejorando la estereoselectividad de la reducción del
carbonilo al grupo hidroxilo, tal como se reivindica en el
documento EP 363934, proporcionando un precursor de éster de mejor
calidad. En "The Story of Lescol" se indica en la página 526
que partiendo del éster t-butílico (que se prefiere
con respecto al éster metílico, puesto que evita un proceso
secundario de lactonización que provoca la isomerización para dar el
isómero anti) tal reducción proporciona una selectividad de
99:1, es decir, debe entenderse que el precursor de éster contiene
aproximadamente el 1% del isómero anti no deseado; esto
significa que el precursor de éster tiene que recristalizarse al
menos dos veces con el fin de lograr un grado razonable de pureza,
con considerable pérdida de rendimiento. De hecho, los autores del
artículo siguen indicando que: "solamente se produce una
purificación mínima en la última etapa. La saponificación deja la
sal sódica de fluvastatina en la fase acuosa, que se liofiliza,
para obtener el principio activo como un polvo blanco".
Tal como se mostró anteriormente, todavía hay la
necesidad de procedimiento mejorado para la preparación de sal
sódica de fluvastatina que permita minimizar el contenido en isómero
anti, sin recurrir a varias cristalizaciones de su precursor
de éster t-butílico, que provocan considerable
pérdida de rendimiento.
Se ha encontrado sorprendentemente que llevar a
cabo la etapa de saponificación en una disolución acuosa alcohólica
adecuada usando una cantidad molar inferior a 1,00 de hidróxido de
sodio con respecto al éster permite hidrolizar selectivamente el
éster alquílico de fluvastatina syn, mientras que se deja sin
hidrolizar la mayor parte del isómero anti. La pequeña
cantidad residual de éster alquílico de fluvastatina (enriquecido
con el isómero anti no deseado) puede eliminarse mediante
extracción con un disolvente adecuado, tal como
t-butil metil éter. Esto proporciona una disolución
o suspensión acuosa alcohólica de sal sódica de fluvastatina con un
contenido muy bajo en isómero anti.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de sal sódica de fluvastatina I
partiendo de éster alquílico de fluvastatina de fórmula V mediante
hidrólisis básica con hidróxido de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
En la que R_{1} es
t-butilo.
Sorprendentemente, se ha encontrado que llevar a
cabo la etapa de saponificación en una disolución acuosa alcohólica
adecuada usando una cantidad molar inferior a 1,00 de hidróxido de
sodio con respecto al éster permite hidrolizar selectivamente el
éster alquílico de fluvastatina syn V, mientras que se deja
sin hidrolizar la mayor parte del isómero anti.
Disolventes adecuados para esta reacción son
mezclas de alcoholes alifáticos C_{2}-C_{8}, o
bien lineales o bien ramificados y agua, caracterizados por una
razón en volumen entre dicho alcohol y el agua superior a 5,
preferiblemente igual a o superior a 10, lo más preferiblemente
entre 20 y 1000. La mejor razón en volumen entre el alcohol y el
agua también depende de la naturaleza del alcohol empleado.
Alcoholes preferidos son alcoholes alifáticos
C_{2}-C_{5}, o bien lineales o bien ramificados;
los alcoholes más preferidos son etanol, isopropanol,
t-butanol, isobutanol y
2-metil-2-butanol;
incluso el más preferido es t-butanol.
Puede añadirse hidróxido de sodio a la mezcla de
reacción como un sólido o puede disolverse en el agua usada para la
reacción y añadirse como una disolución. Cantidades molares
preferidas de hidróxido de sodio con respecto al éster son desde
0,90 hasta 0,99; las cantidades molares más preferidas son desde
0,95 hasta 0,98.
La reacción de saponificación puede llevarse a
cabo a una temperatura adecuada hasta que no se detecte un aumento
en la cantidad de sal sódica de fluvastatina mediante un método
analítico adecuado, tal como HPLC. Temperaturas preferidas para
llevar a cabo la reacción son desde -10ºC hasta 50ºC; las
temperaturas más preferidas son desde 10ºC hasta 30ºC. El tiempo
para que se complete la reacción normalmente oscila desde 1 hasta 8
horas.
La siguiente descripción se refiere a
tratamientos finales y métodos de aislamiento adecuados que pueden
usarse al final de la reacción. Puede usarse cualquier otro método
adecuado para eliminar el isómero anti no hidrolizado.
El disolvente puede evaporarse opcionalmente a
presión reducida para facilitar la fase de extracción posterior.
Se añade agua a la mezcla de reacción hasta que
se disuelva todo el sólido. El disolvente puede evaporarse
opcionalmente a presión reducida y añadirse agua de nuevo para
facilitar la fase de extracción posterior.
La pequeña cantidad residual de éster alquílico
de fluvastatina V no hidrolizado (enriquecido con el isómero
anti no deseado) puede eliminarse mediante extracción con un
disolvente inmiscible con agua. Disolventes preferidos son éteres,
ésteres, cetonas, hidrocarburos aromáticos, alifáticos y clorados;
los disolventes más preferidos son t-butil metil
éter, dietil éter, diisopropil éter, metil etil cetona, metil
isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, cloruro
de metileno, cloroformo y tolueno; el disolvente incluso más
preferido es t-butil metil éter. La extracción se
repite hasta que no se observe eliminación adicional del material
de partida.
La disolución resultante de sal sódica de
fluvastatina tiene un contenido muy bajo en isómero anti,
inferior a o igual a la mitad del del material de partida de éster,
preferiblemente inferior a o igual a un cuarto del del material de
partida de éster. Tal disolución puede concentrarse a presión
reducida y entonces liofilizarse tal como se describe en la
técnica.
La sal sódica de fluvastatina puede aislarse
alternativamente mediante filtración de la mezcla de reacción al
final de la reacción y se obtiene en alto rendimiento y pureza. De
hecho, el éster alquílico de fluvastatina V no hidrolizado
(enriquecido con el isómero anti no deseado) es bastante
soluble en la mezcla acuosa alcohólica.
Tal enorme reducción del contenido en isómero
anti y el consecuente aumento en pureza de la sal sódica de
fluvastatina resultante se obtiene sin ninguna pérdida sustancial de
rendimiento, a diferencia de los métodos tradicionales de
cristalizaciones posteriores del precursor de éster. De hecho, la
única pérdida de producto se debe prácticamente al pequeño
porcentaje de éster alquílico de fluvastatina V no hidrolizado, que
depende de la cantidad de hidróxido de sodio usado y es
preferiblemente inferior al 10%, lo más preferiblemente inferior al
5%. Además, este pequeño porcentaje de éster alquílico de
fluvastatina V no hidrolizado contiene una gran cantidad del
isómero anti no deseado, habitualmente desde el 20% hasta el
70%, dependiendo del contenido inicial y de las condiciones de
reacción; tal cantidad debería haberse eliminado de cualquier modo
para obtener un producto de pureza farmacéutica adecuada.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a
comprender la invención, pero no pretenden limitar el alcance de
protección. Las purezas mediante HPLC notificadas se refieren a
éster alquílico de fluvastatina syn V y a sal sódica de
fluvastatina syn, mientras que el contenido en isómero
anti se refiere a éster alquílico de fluvastatina
anti V y a sal sódica de fluvastatina anti. Se indica
la reducción del porcentaje de isómero anti con respecto a
su valor inicial en el éster. También se indican los volúmenes de
alcohol y agua y las cantidades molares de hidróxido de sodio con
respecto a la cantidad de material de partida de éster.
Se cargan en un matraz de fondo redondo 10,0 g
(21,4 mmoles) de éster t-butílico de fluvastatina
(pureza mediante HPLC = 98,07%, isómero anti = 1,24%), 200
ml de etanol (20 vol.) y una disolución de 0,83 g de hidróxido de
sodio (20,8 mmoles, 0,97 eq.) en 4,0 ml de agua (0,4 vol.). Se agita
la mezcla a 20ºC durante 5 horas y entonces se evapora a presión
reducida. Se añaden 80 ml de agua, se evapora la disolución de nuevo
hasta un peso final de 43 g, entonces se añaden 27 ml de agua
adicionales. Se extrae la mezcla con 5 x 20 ml de
t-butil metil éter. Se evapora la disolución acuosa
resultante (pureza mediante HPLC = 99,45%, isómero anti =
0,31%, reducción del 75%) a 40ºC a presión reducida, obteniendo 13,5
g de un sólido húmedo.
Se cargan en un matraz de fondo redondo 40,0 g
(85,5 mmoles) de éster t-butílico de fluvastatina
(pureza mediante HPLC = 99,26%, isómero anti = 0,69%), 400
ml de t-butanol (10 vol.) y una disolución de 3,36 g
de hidróxido de sodio (84,0 mmoles, 0,98 eq.) en 32 ml de agua (0,8
vol.). Se agita la mezcla a 21ºC durante 6 horas y entonces se
evapora a presión reducida. Se añaden 320 ml de agua y se evapora la
disolución de nuevo hasta un peso final de 335 g. Se extrae la
mezcla con 160 ml de t-butil metil éter, entonces de
nuevo con 3 x 80 ml de t-butil metil éter. la
disolución acuosa resultante (pureza mediante HPLC = 99,68%, isómero
anti = 0,16%, reducción del 77%) puede concentrarse y
liofilizarse tal como se conoce en la técnica.
Se cargan en un matraz de fondo redondo 10,0 g
(21,4 mmoles) de éster t-butílico de fluvastatina
(pureza mediante HPLC = 99,14%, isómero anti = 0,81%), 100
ml de isopropanol (10 vol.) y una disolución de 0,84 g de hidróxido
de sodio (21,0 mmoles, 0,98 eq.) en 8,0 ml de agua (0,8 vol.). Se
agita la mezcla a 20ºC durante 3 horas y entonces se evapora a
presión reducida. Se añaden 80 ml de agua y se evapora la disolución
de nuevo hasta un peso final de 80 g. Se extrae la mezcla con 40 ml
de t-butil metil éter, entonces de nuevo con 3 x 20
ml de t-butil metil éter. Se evapora la disolución
acuosa resultante a 25ºC a presión reducida, obteniendo una
suspensión (pureza mediante HPLC = 99,57%, isómero anti =
0,24%, reducción del 70%), que puede liofilizarse tal como se conoce
en la técnica.
Se cargan en un matraz de fondo redondo 8,0 g
(17,1 mmoles) de éster t-butílico de fluvastatina
(pureza mediante HPLC = 99,14%, isómero anti = 0,81%), 80 ml
de isobutanol (10 vol.) y una disolución de 0,67 g de hidróxido de
sodio (16,8 mmoles, 0,98 eq.) en 6,4 ml de agua (0,8 vol.). Se agita
la mezcla a 20ºC durante 4 horas y entonces se evapora a presión
reducida. Se añaden 64 ml de agua y se evapora la disolución de
nuevo hasta un peso final de 61 g. Se extrae la mezcla con 32 ml de
t-butil metil éter, entonces de nuevo con 3 x 16 ml
de t-butil metil éter. Se evapora la disolución
acuosa resultante a 25ºC a presión reducida, obteniendo una
suspensión (pureza mediante HPLC = 99,63%, isómero anti =
0,28%, reducción del 65%), que puede liofilizarse tal como se conoce
en la técnica.
Se cargan en un matraz de fondo redondo 8,6 g
(18,3 mmoles) de éster t-butílico de fluvastatina
(pureza mediante HPLC = 96,81%, isómero anti = 1,71%), 86 ml
de t-butanol (10 vol.) y una disolución de 0,72 g de
hidróxido de sodio (18,0 mmoles, 0,98 eq.) en 6,9 ml de agua (0,8
vol.). Se agita la mezcla a 20ºC durante 6 horas y entonces se
evapora a presión reducida. Se añaden 60 ml de agua y se evapora la
disolución de nuevo hasta un peso final de 68 g. Se extrae la
mezcla con 34 ml de t-butil metil éter, entonces de
nuevo con 3 x 17 ml de t-butil metil éter. Se
evapora la disolución acuosa resultante a 25ºC a presión reducida,
obteniendo una suspensión (pureza mediante HPLC = 99,57%, isómero
anti = 0,30%, reducción del 82%), que puede liofilizarse tal
como se conoce en la técnica.
Se cargan en un matraz de fondo redondo 10,0 g
(21,4 mmoles) de éster t-butílico de fluvastatina
(pureza mediante HPLC = 99,26%, isómero anti = 0,69%), 100
ml de
2-metil-2-butanol
(10 vol.) y una disolución de 0,84 g de hidróxido de sodio (21,0
mmoles, 0,98 eq.) en 8,0 ml de agua (0,8 vol.). Se agita la mezcla a
20ºC durante 6 horas y entonces se evapora a presión reducida. Se
añaden 80 ml de agua y se evapora la disolución de nuevo hasta un
peso final de 82 g. Se extrae la mezcla con 40 ml de
t-butil metil éter, entonces de nuevo con 3 x 20 ml
de t-butil metil éter. Se evapora la disolución
acuosa resultante a 25ºC a presión reducida, obteniendo una
suspensión (pureza mediante HPLC = 99,76%, isómero anti =
0,18%, reducción del 74%), que puede liofilizarse tal como se conoce
en la técnica.
Se cargan en un matraz de fondo redondo 10,0 g
(21,4 mmoles) de éster t-butílico de fluvastatina
(pureza mediante HPLC = 98,30%, isómero anti = 0,84%), 100 ml
de t-butanol (10 vol.) y una disolución de 0,84 g de
hidróxido de sodio (21,0 mmoles, 0,98 eq.) en 8,0 ml de agua (0,8
vol.). Se agita la mezcla a 21ºC durante 6 horas. La suspensión
resultante se filtra, se lava con la misma mezcla de disolventes y
se seca durante la noche a 30ºC en el horno, obteniendo 8,92 g de un
sólido (20,6 mmoles, 96%; pureza mediante HPLC = 99,58%, isómero
anti = 0,15%, reducción del 82%).
Claims (18)
1. Procedimiento para la preparación de sal
sódica de fluvastatina de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción de éster
alquílico de fluvastatina de fórmula
V:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es
t-butilo,
con hidróxido de sodio en una mezcla de un
alcohol alifático C_{2}-C_{8} y agua,
caracterizado porque se usa una cantidad molar inferior a
1,00 de hidróxido de sodio y la razón en volumen entre dicho alcohol
y el agua es superior a 5.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho alcohol es un alcohol alifático
C_{2}-C_{5}.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho alcohol se elige entre
el grupo que consiste en etanol, isopropanol,
t-butanol, isobutanol y
2-metil-2-butanol.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho alcohol es
t-butanol.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la razón en volumen entre
dicho alcohol y el agua es igual a o superior a 10.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la razón en volumen entre
dicho alcohol y el agua está entre 20 y 1000.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad molar de
hidróxido de sodio con respecto al éster es desde 0,90 hasta
0,99.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad molar de
hidróxido de sodio con respecto al éster es desde 0,95 hasta
0,98.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho procedimiento se lleva
a cabo a una temperatura de desde -10ºC hasta 50ºC.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho procedimiento se lleva
a cabo a una temperatura de desde 10ºC hasta 30ºC.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de
evaporar el disolvente a presión reducida al final de la reacción y
entonces añadir agua.
12. Procedimiento según las reivindicaciones
1-10, que comprende además la etapa de añadir agua
al final de la reacción.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de
extraer la mezcla de reacción con un disolvente inmiscible con
agua.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en
el que dicho disolvente se elige entre el grupo que consiste en
éteres, ésteres, cetonas, hidrocarburos aromáticos, alifáticos y
clorados.
15. Procedimiento según las reivindicaciones
13-14, en el que dicho disolvente se elige entre el
grupo que consiste en t-butil metil éter, dietil
éter, diisopropil éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
acetato de etilo, acetato de isopropilo, cloruro de metileno,
cloroformo y tolueno.
16. Procedimiento según las reivindicaciones
13-15, en el que dicho disolvente es
t-butil metil éter.
17. Procedimiento según las reivindicaciones
13-16, que comprende además la etapa de evaporar la
fase acuosa y liofilizar el producto resultante.
18. Procedimiento según las reivindicaciones
1-10, que comprende además la etapa de aislar el
producto mediante filtración de la mezcla de reacción al final de la
reacción.
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