KR100500503B1

KR100500503B1 - 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법

Info

Publication number: KR100500503B1
Application number: KR10-2001-0029985A
Authority: KR
Inventors: 이관구; 박성용
Original assignee: (주)코스몰
Priority date: 2001-05-30
Filing date: 2001-05-30
Publication date: 2005-07-14
Also published as: KR20010070672A

Abstract

3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산으로부터 3-0-알킬아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서, 일정한 성분비로 함께 끓는 성질을 가진 물과 유기용매로된 공비혼합물중에서 선택된 용매중에, 산촉매존재하에, 다음 구조식(A)의 화합물인 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산을 첨가하여 그 구조식(A) 화합물중의 디옥솔란 고리의 케탈기를 가수분해시켜 끈끈한 액체상태로된 구조식(B)의 화합물인 L-3-0-알킬아스코르빈산을 얻은 후,

(상기식에서 R은 탄소수 1~5개 범위의 알킬기이다)

상기에서 얻어진 구조식(B)의 화합물에 거기에 남은 물의 양의 20~25배의 유기용매를 첨가한 다음, 30~40℃로 감압하에 가열하여 3-0-알킬아스코르빈산 결정을 얻는 것으로서, 이와 같은 방법으로 결정성 3-0-알킬아스코르빈산을 제조하면 저비용으로 고수율의 3-0-알킬아스코르빈산을 얻을 수 있는 장점이 있다.

Description

결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법{Process for preparing a crystal 3-0-alkyl ascorbic acid}

본 발명은 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산으로부터 저비용으로 결정성 3-0-알킬아스코르빈산을 대량으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

L-아스코르빈산은 강한 항산화 작용을 하는 생체 활성물질로서 괴혈병 치료등의 의약품으로 사용되고, 또한 기미나 주근깨등의 원인인 멜라닌 색소의 축적을 억제하는 등의 다양한 생리활성 작용때문에 화장품제조에도 이용되고 있으며, 또한 콜라겐 생 합성 증가 효과 및 섬유 아세포의 생장촉진효과에 의하여 식품의 갈변을 방지하고, 향을 보존하며, 신선도를 유지하는 등의 목적으로 사용되고 있다.

그러나 아스코르빈산은 열, 빛, 공기중의 산소에 의해 쉽게 산화되어 그 활성을 상실하고, 오일류에 용해되지 않아 사용범위가 제한되는 문제점을 갖고 있었다.

특히 수중에서는 산화에 의한 분해가 촉진되어 의약품, 화장품, 식품등에 사용시에나 제조공정중에나 장기간 보관하는 경우에 역가를 감소시키게될 뿐만 아니라 제품의 색상을 변색시키는 등의 많은 문제점이 있었다.

이상과 같은 아스코르빈산의 결점을 개선하기위해 탁월한 안정성을 갖는 다양한 아스코르빈산 유도체들이 다수 개발된 바 있다. 즉, L-아스코르빈산의 3번째 위치의 수산기(OH)를 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐, 또는 저급 알케닐로 치환시킨 아스코르빈산 유도체들이 개발된 바 있다.

아스코르빈산을 알킬화시켜 아스코르빈산 유도체를 제조하는 또다른 예로는 미국특허 4552888호, J.Med.Chem., 43, 450 (1965) 및 Can. J. Chem., 31, 793 (1988)등이 소개된 바 있으며, 이들 방법들에서는 디메틸 슬폭사이드(DMSO) 또는 디메틸 포롬아미드(DMF)를 용매로하여 아스코르빈산과 나트륨 메톡시드(NaOMe)를 반응시켜 아스코르빈산 나트륨염을 만든 다음 거기에 알킬할라이드를 반응시켜서 아스코르빈산 유도체를 얻었었다.

그러나 이러한 방법으로는 아스코르빈산의 세번째 수산기에 알킬을 도입하는 방법에 여러가지 문제가 있으며, 특히 그 반응에서는 많은 부산물이 생성되는 결점이 있었다.

뿐만 아니라 DMSO나 DMF는 비점이 높아서 고온에서만 반응이 일어나는 단점이 있고, 3위치가 알킬기로 치환된 아스코르빈산 유도체는 극성용매에 대하여 높은 용해도를 갖기 때문에 정밀한 정제가 매우 어려운 결점이 있으며, 따라서 대다수의 경우 칼럼크로마토그래피등을 이용하여 분리정제해야하므로 단시간에 정제가 어렵고, 게다가 수율이 매우 낮아 경제성이 희박한 문제점이 있었다.

상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해서 일본특허 소58-57373에서는 1단계로 L-아스코르빈산의 5번째 및 6번째 수산기(OH)를 이소프로필리덴기로 보호하여 전구물질인 5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 합성한 다음, 2번째 단계로 알킬할라이드와 상기 5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 반응시켜 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산을 얻고, 3번째 단계로 산촉매 존재하에 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 5와 6위치에 원래 수산기를 재생시키기 위하여 수첨반응(가수분해)을 시켜 보호기를 깨므로써 3-0-알킬아스코르빈산을 얻었었다.

그러나 이 공정에서도 3번째 단계에서 높은 극성용매를 사용해야하기 때문에 전체적인 수율이 매우 낮은 결점이 있었다.

이상과 같은 문제점을 해결하기 위하여 산성 이온 교환수지를 이용하여 비수용성 용매중에서 5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 5와 6위치의 보호기를 개환시켜 수산기를 재생시키는 방법이 대한민국공개특허공보 공개번호 96-17654와 일본특허 평 08-134055 등에 공개된 바 있다.

그러나 이들 방법들은 결과적으로 최종 생성물인 3-0-알킬아스코르빈산을 높은 수율로 얻을 수는 있으나 이 경우에는 많은 용매를 필요로할 뿐만 아니라 가격이 비싼 산성 이온교환수지를 이용해야 하는 단점이 있었다.

본 발명은 상기와 같은 아스코르빈산 유도체의 제조에서의 문제점을 해결하기 위하여 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산으로부터 3-0-알킬아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서, 일정한 성분비로 함께 끓는 성질을 가진 물과 유기용매로된 공비혼합물중에서 선택된 어느 한가지 용매중에, 산촉매 존재하에서, 다음 구조식(A)의 화합물을 첨가하여 그 화합물중의 디옥솔란 고리의 케탈기를 가수분해시켜 끈끈한 액체상태로된 구조식(B)의 화합물인 L-3-0-알킬아스코르빈산을 얻은 후,

(여기에서 R은 탄소수 1~5개 범위의 알킬기이다)

상기식에서 얻어진 구조식(B)의 화합물에 거기에 존재하는 물의 양의 20~25배의 유기용매를 첨가하여 30~40℃에서 감압하에 가열하여 수용성 3-0-알킬아스코르빈산의 결정을 높은 수율로 쉽게 양산할 수 있는 방법을 제공코저하는 것으로서 이를 실례를 들어 상세히 설명하면 다음과 같다.

3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산으로부터 3-0-알킬아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서, 일정한 성분비로 함께 끓는 성질을 가진 물과 유기용매로된 공비혼합물중에서 선택된 어느 한가지 용매중에, 산촉매존재하에서, 다음 구조식(A)의 화합물인 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산을 첨가하여 그 구조식(A) 화합물중의 디옥솔란고리의 케탈기를 가수분해시켜 끈끈한 액체상태로된 구조식(B)의 화합물인 L-3-0-알킬아스코르빈산을 얻은 후,(상기식에서 R은 탄소수 1~5개 범위의 알킬기이다)상기에서 얻어진 구조식(B)의 화합물에, 거기에 남은 물과 공비혼합물을 형성할 수 있도록 그 물의 양의 20~25배에 해당하는 유기용매를 첨가한 다음, 감압하에 30~40℃로 가열하여 수용성의 3-0-알킬아스코르빈산 결정을 얻는 것으로 구성된 것이다.

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상기 반응에서 사용되는 일정한 성분비로 함께 끓는 성질을 가진 물과 유기용매로된 공비혼합물에 사용되는 유기용매로는 알코올류, 에테르류, 케톤류 및 할로겐화 탄화수소, 지방족 유기산류, 에스테르류, 니트릴류, 니트로 화합물류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 비프로톤성 유기용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종~4종이 사용될 수 있다.

상기 반응에서, 산촉매로 사용되는 산은 염산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 지방족 유기산, 방향족 유기산, 트리플르오르 아세트산, 메탄술폰산, p-플루엔술폰산, 캠퍼술폰산중에서 선택된 어느 한가지를 사용할 수 있다.상기에서 사용되는 산촉매의 양은 구조식(A)의 화합물인 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산 대비 0.01~0.1wt%로 첨가하므로서 반응시 산촉매를 첨가하지 않았을 때보다 훨씬 빨리 가수분해가 이루어진다.여기에서 상기 첨가량 이하에서는 촉매효과가 없고 그 이상에서는 반응촉진 효과가 동일하였다.◇ 실시례(1) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성

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디메틸슬폭사이드(DMSO) 100㎖에 L-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 21.6g과 탄산칼륨 7.32g을 녹이고 상온에서 30분간 교반시킨 후, 브로모에탄 15g을 가하고 온도를 40℃로 올려 5시간 교반후 차가운 증류수 100㎖를 가한 다음 분액깔때기로 옮겨서 에틸아세테이트를 가하여 흔들어 준 후 거기에서 유기물 층을 취하여 암모니아수로 씻어준 다음 다시 묽은 염산으로 씻어주고 다시 무수 황산나트륨을 가하여 남아있는 물을 제거하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 진공건조한 다음 고형화하고 에틸아세테이트와 헥산을 1:1의 비율로 혼합한 혼합용매로 재결정시켜 L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 19.6g을 얻었다.

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(2) L-3-0-프로필-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산의 합성

DMSO 100㎖에 L-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 21.6g과 탄산칼륨 7.32g을 녹이고 상온에서 30분간 교반시킨 후, 브로모프로판 18.5g을 가하고 온도를 40℃로 올린 다음 5시간 교반후 차가운 증류수 100㎖를 가하여 분액깔때기로 옮긴 다음, 에틸아세테이트를 가하여 흔들어주고, 거기에서 유기물 층을 취하여 암모니아수로 씻어주고 다시 묽은 염산으로 씻어준 후 무수 황산마그네슘을 가하여 남아있는 물을 제거하고, 감압하에 농축하여 잔류물을 진공건조한 다음 고형화하고 에틸아세테이트와 헥산을 1:1의 비율로 혼합한 혼합용매에서 재결정시켜 L-3-0-프로필-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 20.6g을 얻었다.

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(3) L-3-0-에틸아스코르빈산의 합성

(a) 상기에서 합성한 L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100㎖에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반 후 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.

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거기에 무수 에탄올을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가한 다음 물과 에탄올을 함께 증발시켜 수율 98.5%의 결정을 얻었다.

(b) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100㎖에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반 후 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.

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거기에 무수 에탄올과 벤젠을 동일 양으로 혼합한 혼합물을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가한 후 용매들을 증발시켜 수율98.7%의 결정을 얻었다.

(c) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100㎖에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반 후 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.

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거기에 아세토니트릴을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가한 후 물과 아세트니트릴을 증발시켜 수율95.8%의 결정을 얻었다.

(d) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100㎖에 녹인 다음 2노르말 염산 수용액 10㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반 후 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.

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거기에 파라핀을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가하여 물과 파라핀을 증발시켜 수율97%의 결정을 얻었다.

(e) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 증류수 100㎖에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반 후 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.

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거기에 펜탄올과 펜틸포메이트의 등량 혼합물을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가한 후 용매들을 증발시켜 수율96%의 결정을 얻었다.

(f) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 95% 메탄올 100㎖에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반 후 감압하에 대부분의 물이 제거될때까지 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.

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거기에 펜탄올과 펜틸포메이트의 등량 혼합물을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가한 후 용매들을 증발시켜 수율97%의 결정을 얻었다.

(g) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 이소프로판올 90㎖에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반 후 감압하에 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.거기에 무수 에탄올을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가한 다음 물과 에탄올을 함께 증발시켜 수율96.8%의 결정을 얻었다.

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(h) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 이소부탄올 80㎖에 녹인 후 1노르말 염산 수용액 20㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반후 감압하에 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.거기에 무수 에탄올을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가한 다음 물과 에탄올을 함께 증발시켜 수율97.5%의 결정을 얻었다.

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(i) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 노말부탄올 50㎖, 증류수 50㎖에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반 후 감압하에 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.거기에 무수 에탄올을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가한 다음 물과 에탄올을 함께 증발시켜 수율95%의 결정을 얻었다.

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(j) L-3-0-에틸-5,6-0-이소프로필리덴아스코르빈산 10g을 부탄올 7.6㎖, 헵탄 50㎖, 증류수 30㎖에 녹인 후 2노르말 염산 수용액 10㎖를 가하고 온도를 70℃로 올려 1시간동안 교반 후 감압하에 증발시켜 끈끈한 액체를 얻었다.거기에 무수 에탄올을 상기 끈끈한 액체에 잔류하는 물 양의 20~25배를 첨가한 다음 물과 에탄올을 함께 증발시켜 수율95.7%의 결정을 얻었다.

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(4) L-3-0-프로필아스코르빈산의 합성

(3)의 방법과 같이 실시하여 수율 96%의 L-3-0-프로필아스코르빈산을 얻었다.

이상과 같은 본 발명에서 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산(구조식A)으로부터 3-0-알킬아스코르빈산(구조식B)을 제조함에 있어 물과 유기용매로 만들어진 공비혼합물로된 용매에 구조식(A)의 화합물을 첨가하여 감압하에 가열하므로써 전혀 물이 남지 않고 완전 제거되어 쉽게 결정이 형성될 수 있는 효과가 있다.

예컨데, 물 양의 20배~25배이상의 에탄올을 첨가하고 약간의 감압하에서 증발시키면 30~40℃에서 목적하는 결정성 목적물을 쉽게 얻을 수 있게 되는데 이는 물과 에탄올이 5:95의 비율의 공비혼합물을 만들기 때문이며 따라서 이외의 3성분계 또는 그 이상의 여러 성분계에서도 일정한 성분 비율로 이루어지는 공비 혼합물을 이용하드라도 동일 또는 유사한 효과를 얻을 수 있는 것이다.

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따라서 본 발명 방법에 의하면, 저가의 용매와 물로된 공비혼합물을 이용하여 목적물을 대량으로 단시간에 쉽게 생산할 수 있는 효과가 있는 것이다.

Claims

3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산으로부터 3-0-알킬아스코르빈산을 제조하는 방법에 있어서, 일정한 성분비로 함께 끓는 성질을 가진 물과 유기용매로된 공비혼합물중에서 선택된 어느 한가지 용매중에, 산촉매존재하에서, 다음 구조식(A)의 화합물인 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산을 첨가하여 그 구조식(A) 화합물중의 디옥솔란고리의 케탈기를 가수분해시켜 끈끈한 액체상태로된 구조식(B)의 화합물인 L-3-0-알킬아스코르빈산을 얻고,

(상기식에서 R은 탄소수 1~5개 범위의 알킬기이다)

상기에서 얻어진 구조식(B)의 화합물에 거기에 남은 물과 공비혼합물을 형성할 수 있도록 그 물의 양의 20~25배에 해당하는 유기용매를 첨가한 다음, 30~40℃의 온도로 감압하에 가열하여 수용성 3-0-알킬아스코르빈산 결정을 얻는 것으로 구성됨을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
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제1항에 있어서, 산촉매의 양은 구조식(A)의 화합물인 3-0-알킬-5,6-0-이소프로필리덴 아스코르빈산 대비 0.01~0.1wt%를 사용함을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
제1항에 있어서, 일정성분비로 함께 끓는 성질을 가진 물과 유기용매로된 공비혼합물에 사용되는 유기용매로는 알코올류, 에테르류, 케톤류 및 할로겐화 탄화수소, 지방족 유기산류, 에스테르류, 니트릴류, 니트로 화합물류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 비프로톤성 유기용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종~4종으로 함을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.
제1항에 있어서, 산촉매로 사용되는 산으로는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 지방족 유기산, 방향족 유기산, 트리플르오르 아세트산, 메탄술폰산, p-플루엔술폰산, 캠퍼술폰산중에서 선택된 어느 한가지로 함을 특징으로하는 결정성 3-0-알킬아스코르빈산의 제조방법.