RU2242458C1 - Способ получения кальциевой соли d-гомопантотеновой кислоты - Google Patents
Способ получения кальциевой соли d-гомопантотеновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2242458C1 RU2242458C1 RU2003112407/04A RU2003112407A RU2242458C1 RU 2242458 C1 RU2242458 C1 RU 2242458C1 RU 2003112407/04 A RU2003112407/04 A RU 2003112407/04A RU 2003112407 A RU2003112407 A RU 2003112407A RU 2242458 C1 RU2242458 C1 RU 2242458C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcium
- isopropanol
- isopropyl alcohol
- pantolactone
- followed
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к получению кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, используемой для приготовления лекарственных форм препарата, обладающего ноотропным действием и являющегося высокоэффективным при лечении умственной отсталости у детей. Способ осуществляют путем обработки γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном при нагревании в среде растворителя. В качестве соединений кальция применяют изопропилат кальция. Изопропилат кальция получают растворением металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта. Реакцию конденсации кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта. Целевой продукт выделяют кристаллизацией из изопропилового спирта с последующей перекристаллизацией из водно-изопропанольного раствора с содержанием воды от 0 до 20 вес.%. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта, сокращение длительности и упрощение технического процесса.
Description
Изобретение относится к способам получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, используемой для приготовления лекарственных форм препарата, обладающего ноотропным действием и являющегося высокоэффективным при лечении умственной отсталости у детей.
Известен способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) окисью или гидроокисью кальция с последующей конденсацией полученной кальциевой соли ГАМК с D-(-)-пантолактоном при нагревании в метаноле или эталоне (патент Японии №732 от 25.01.1966). Существенным недостатком способа является трудность получения чистой кальциевой соли ГАМК.
Известен также способ получения кальциевой соли гомопантотеновой кислоты обработкой ГАМК D-(-)-пантолактоном в метаноле в присутствии диэтиламина при нагревании (Химико-фармацевтический журнал. 1971 г., №9, с.21). Для перевода получаемой диэтиламониевой соли гомопантотеновой кислоты и очистки ее от не вступившего в реакцию ГАМК применяют ионообменную хроматографию. Нейтрализация гидратом окиси кальция водного раствора D-гомопантотеновой кислоты, полученного после вымывания с колонки и упаривания раствора досуха, приводит к кальциевой соли D(+) гомопантотеновой кислоты.
Существенным недостатком упомянутого способа является многостадийность процесса, применение высокотоксичных растворителей (метанола), необходимость проведения дополнительных операций очистки продукта.
Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, изложенный в регламенте ОПР 64-0309-18-91, Министерство медицинской промышленности СССР, г.Уфа, 1991 г.
В соответствии с регламентом способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты заключается во взаимодействии D-(-)- пантолактона с кальциевой солью ГАМК, приготовленной с помощью этилата кальция согласно следующей химической схеме
Этилат кальция и кальциевую соль ГАМК получают непосредственно перед конденсацией и из реакционной массы не выделяют. Для выделения технического продукта из смеси применяют кристаллизацию целевого продукта из спирта этилового с последующим центрифугированием. Для получения продукта, удовлетворяющего требованиям фармакопейной статьи, вводят перекристаллизацию технического продукта из водного 93%-ного этилового спирта. Для уменьшения времени стадии перекристаллизации (обычно 2-5 суток) на этой стадии применяют обработку реакционной массы ультразвуком.
Существенным недостатком способа по прототипу являются низкий выход целевого продукта на исходное сырье (53,8% по пантолактону), а также длительность и сложность процесса (стадии получения как технического, так и медицинского продуктов требуют по 2-5 суток). Отделение технического продукта от маточного раствора центрифугированием в связи с консистенцией раствора является сложным и длительным процессом.
Заявляемый способ направлен на увеличение выхода целевого продукта, сокращение длительности и упрощение технологического процесса.
Для достижения поставленной цели предложен способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде, растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном при нагревании в среде растворителя. При этом в качестве соединений кальция применяют изопропилат кальция в присутствии металлического кальция, изопропилат кальция получают растворением металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, реакцию конденсации кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта, целевой продукт выделяют в присутствии металлического кальция, изопропилат кальция получают растворением металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, реакцию конденсации кальциевой соли γ-аминомасдяной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта, целевой продукт выделяют кристаллизацией из изопропилового спирта с последующей перекристаллизацией из водно-изопропанольного раствора с содержанием воды от 0 до 20 вес.%.
Увеличение выхода целевого продукта при проведении процессов синтеза и кристаллизации в среде изопропилового спирта может быть обусловлено следующими причинами.
1. Уменьшение активности изопропилата кальция в реакции с ГАМК по сравнению с соответствующими реакциями ГАМК с метилатом- и этилатом кальция. Действительно, реакции ГАМК с метилатом- и этилатом кальция в среде соответствующего спирта приводят к сильно окрашенным растворам, что свидетельствует о протекании побочных процессов. Возможно, более мягкая реакция менее активного изопропилата кальция в среде изопропилового спирта протекает более селективно и приводит к увеличению выхода целевого продукта.
2. Гетерогенность системы изопропилат кальция - изопропанол - ГАМК. В то время как реакция ГАМК с метилатом- и этилатом кальция в среде соответствующего спирта проходит в гомогенных условиях, плохая растворимость изопропилата кальция в изопропаноле приводит к образованию взвеси, и последующая реакция изопропилата кальция с ГАМК проходит в гетерофазных условиях, что, возможно, способствует селективности процесса.
3. Влияние изопропанола в процессе кристаллизации технического продукта. Обнаружено, что изопропанол является лучшей средой для кристаллизации технического продукта, чем этиловый или метиловый спирты. Процесс кристаллизации в изопропиловом спирте проходит намного быстрее, а количество получаемого технического продукта намного выше.
Реализация заявляемого способа позволяет: увеличить выход целевого продукта до 82% вместо 53,8% по прототипу, сократить стадии кристаллизаций технического и медицинского продуктов до 8-12 ч (вместо 2-5 суток по прототипу), упростить технологический процесс за счет ликвидации стадий отделения технического продукта центрифугированием и ультразвуковой обработки реакционной смеси.
Кроме того, применение изопропилового спирта вместо этилового позволяет снизить пожарную опасность производства.
Заявляемый способ иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. В стеклянный реактор емкостью 100 л загружают 80 л изопропилового спирта, нагревают до кипения и порциями добавляют при перемешивании 1,6 кГ металлического кальция (~2 ч), после прибавления кипятят при перемешивании 2,5 ч, затем добавляют порциями в течение 30-60 мин 8,24 кГ γ-аминомасляной кислоты, дополнительно перемешивают при температуре кипения 2 ч; затем добавляют в течение 10-20 мин 10,4 кГ D-(-)-пантолактона, дополнительно перемешивают 80 мин. Полученный горячий раствор перекачивают в кристаллизатор на 150 л, где раствор оставляют на 8 ч при перемешивании и охлаждении холодной водой (10-15°С).
Надосадочную жидкость декантируют, в кристаллизатор добавляют 37,0 кГ изопропилового спирта и 5,9 кГ воды (содержание воды в добавляемой смеси 13,8%), нагревают до температуры 50-60°С до растворения осадка, добавляют 500 г осветляющего угля и раствор фильтруют горячим через друк-фильтр. Полученный раствор оставляют перемешивать на 10 ч при комнатной температуре, затем центрифугируют взвесь и сушат в вакууме при 50-60°С 16 ч. После сушки получают 15,7 кГ продукта (77,8%) с содержанием основного вещества 98,8% (содержание γ-аминомасляной кислоты - 0,6%, содержание D-(-)-пантолактона - 0,15%).
Пример 2. В 3-горлую круглодонную колбу на 0,5 л, снабженную металлической мешалкой, термометром, обратным холодильником, поместили 200 мл изопропилового спирта и 4 г металлического кальция, нагревали при перемешивании до кипения, дополнительно перемешивали при кипении 4 ч; засыпали порциями 20,6 г γ-аминомасляной кислоты в течение 10-20 мин, перемешивали при кипении 2 ч, добавляли в течение 5 мин 26,0 г D-(-)-пантолактона, перемешивали дополнительно 2 ч, отфильтровали остатки металлического кальция и оставили стоять фильтрат при комнатной температуре на ночь. Отфильтровали осадок на воронке Бюхнера, промыли 20 мл изопропилового спирта, сушили при 50°С 2 ч.
Содержание основного вещества в техническом продукте - 79,5%, содержание γ-аминомасляной кислоты - 9,8%.
Технический продукт растворили в 200 мл изопропилового спирта при 60°С, оставили охлаждаться до комнатной температуры. При охлаждении начинает выпадать осадок. Отфильтровали, сушили при 50°С 2 ч. Содержание основного вещества - 85,4%, содержание γ-аминомасляной кислоты - 9,6%.
Пример 3. То же, что в примере 2, но перекристаллизацию технического продукта приводили в смеси изопропиловый спирт - вода. Технический продукт растворили в 200 г смеси изопропиловый спирт - вода (содержание воды - 20%) при 60°С, оставили охлаждаться при комнатной температуре. Кристаллизация началась через 3 недели, получено 11,0 г вещества (21,8%), содержание основного вещества - 97,6%, содержание γ-аминомасляной кислоты - 0,5%.
Таким образом, заявляемый способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обеспечивает более полное протекание реакции с образованием минимального количества побочных продуктов, что как следствие обусловливает высокий выход и высокое качество выделенного из реакционной массы целевого продукта.
Claims (1)
- Способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном при нагревании в среде растворителя, отличающийся тем, что в качестве соединений кальция применяют изопропилат кальция, полученный путем растворения металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, реакцию конденсации кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта, целевой продукт выделяют кристаллизацией из изопропилового спирта с последующей перекристаллизацией из водно-изопропанольного раствора с содержанием воды от 0 до 20 вес.%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003112407/04A RU2242458C1 (ru) | 2003-04-29 | 2003-04-29 | Способ получения кальциевой соли d-гомопантотеновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003112407/04A RU2242458C1 (ru) | 2003-04-29 | 2003-04-29 | Способ получения кальциевой соли d-гомопантотеновой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003112407A RU2003112407A (ru) | 2004-10-27 |
| RU2242458C1 true RU2242458C1 (ru) | 2004-12-20 |
Family
ID=34387961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003112407/04A RU2242458C1 (ru) | 2003-04-29 | 2003-04-29 | Способ получения кальциевой соли d-гомопантотеновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2242458C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2544503C2 (ru) * | 2013-07-29 | 2015-03-20 | Максим Сергеевич Розанов | Способ получения кальциевых солей оптически активной [d] или рацемической [d, l] гомопантотеновой кислот |
-
2003
- 2003-04-29 RU RU2003112407/04A patent/RU2242458C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ НА ПРОИЗВОДСТВО ПАНТОГАМА, ОПР 64-0309-18-91. - Уфа, 1991 г. * |
| ХИМИЧЕСКАЯ ЭНЦИКЛОПЕДИЯ. - М.: НАУЧНОЕ ИЗД. БОЛЬШАЯ РОССИЙСКАЯ ЭНЦИКЛОПЕДИЯ, 1992, т.3, с.443-444. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2544503C2 (ru) * | 2013-07-29 | 2015-03-20 | Максим Сергеевич Розанов | Способ получения кальциевых солей оптически активной [d] или рацемической [d, l] гомопантотеновой кислот |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0324068A (ja) | アスコルビン酸の製法 | |
| JP2018158936A (ja) | β‐ヒドロキシ‐β‐メチル酪酸の精製方法 | |
| CN107573330A (zh) | 一种托匹司他的制备方法 | |
| RU2242458C1 (ru) | Способ получения кальциевой соли d-гомопантотеновой кислоты | |
| JPH02503002A (ja) | ３′‐アジド‐３′‐デオキシチミジンおよび類似体の合成方法 | |
| EP0611369B1 (en) | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
| JP7012725B2 (ja) | アセチルサリチル酸リジン・グリシン粒子の改良された合成 | |
| KR100687167B1 (ko) | α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 | |
| JP2008534578A (ja) | ラベプラゾールナトリウムの改良された製法 | |
| CN110343111B (zh) | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 | |
| RU2667903C1 (ru) | Способ получения гидроксамида олеиновой кислоты | |
| WO2020217190A1 (en) | Process for the purification of roxadustat | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| RU2162843C2 (ru) | Способ получения натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона | |
| EA014773B1 (ru) | Способ получения эрбумина периндоприла | |
| RU2544503C2 (ru) | Способ получения кальциевых солей оптически активной [d] или рацемической [d, l] гомопантотеновой кислот | |
| EP0009290B1 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and process for their preparation | |
| KR100877134B1 (ko) | 아캄프로세이트 칼슘의 제조방법 | |
| SU831078A3 (ru) | Способ получени цис-изомера ,-ди-МЕТил-9- 3-(4-МЕТил-1-пипЕРАзиНил)пРОпилидЕН -ТиОКСАНТЕН -2-СульфАМидА | |
| CN106749176A (zh) | 一种曲格列汀琥珀酸盐的纯化方法 | |
| RU2074190C1 (ru) | Способ получения глицирризиновой кислоты | |
| JP3810842B2 (ja) | イソオキサゾール誘導体のＣａ塩２水和物の製造法 | |
| US4375543A (en) | N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylene-amino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-β-amino-α- methylpropionitrile in process to make corresponding acid | |
| CN110028493A (zh) | 阿加曲班的精制方法 | |
| JP3924027B2 (ja) | オルソヒドロキシマンデル酸ナトリウム／フエノール／水錯体、その製造法及びオルソヒドロキシマンデル酸ナトリウムの分離のための使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE4A | Notice of change of address of a patent owner | ||
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070702 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20071126 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150804 |