EA014773B1 - Способ получения эрбумина периндоприла - Google Patents

Способ получения эрбумина периндоприла Download PDF

Info

Publication number
EA014773B1
EA014773B1 EA200800466A EA200800466A EA014773B1 EA 014773 B1 EA014773 B1 EA 014773B1 EA 200800466 A EA200800466 A EA 200800466A EA 200800466 A EA200800466 A EA 200800466A EA 014773 B1 EA014773 B1 EA 014773B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
perindopril
erbumin
crystalline form
crystalline
temperature
Prior art date
Application number
EA200800466A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800466A1 (ru
Inventor
Зоран Хам
Борут Фурлан
Original Assignee
Лек Фармасьютиклз Д.Д.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лек Фармасьютиклз Д.Д. filed Critical Лек Фармасьютиклз Д.Д.
Publication of EA200800466A1 publication Critical patent/EA200800466A1/ru
Publication of EA014773B1 publication Critical patent/EA014773B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу получения очищенного эрбумина периндоприла, а также к новому способу получения кристаллической формы D эрбумина периндоприла.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения очищенного эрбумина периндоприла, а также к новому способу получения кристаллической формы Ό эрбумина периндоприла.
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли известны как ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента и используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Периндоприл (28,3а8,7а8)-((2-(1(этоксикарбонил)-(8)-бутиламино)-(8)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоновая кислота) характеризуется формулой (I)
Периндоприл впервые был описан в патентах ЕР 0049658 В1 и И8 4508729 в форме оптически чистого 8,8,8,8,8-изомера и в форме натриевой соли. Затем в многочисленных патентах и заявках, таких как ЕР 0308341 В1, ЕР 1279665 А1, ЕР 1333026 А1 и XVО 2004/099236, были описаны различные способы получения периндоприла.
Соль трет-бутиламина и периндоприла, известная как эрбумин периндоприла, которая широко используется в фармацевтических продуктах, впервые была описана в ЕР 0308341 В1. Эрбумин периндоприла получают в различных кристаллических формах в зависимости от условий кристаллизации, например в зависимости от системы растворителей, концентрации эрбумина периндоприла и кинетики охлаждения. В ЕР 1296947 В1 описана кристаллизация эрбумина периндоприла из этилацетата с образованием кристаллической формы α, в ЕР 1294689 А описана кристаллизация эрбумина периндоприла из дихлорметана или этилацетата с образованием кристаллической формы β, в ЕР 1296948 В1 описана кристаллизация эрбумина периндоприла из хлороформа с образованием кристаллической формы γ, а в заявке νθ 2004/113293 описана кристаллизация эрбумина периндоприла с образованием кристаллической формы δ и кристаллической формы ε. Кристаллическую форму ε получают кристаллизацией из третбутилметилового эфира, содержащего от 1,5 до 2,5 об.% воды, при этом кристаллическую форму δ получают из формы ε азеотропной перегонкой.
В ЕР 0308341 В1 описан способ промышленного получения периндоприла при конденсации защищенной (28,3а8,7а8)-2-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты и Ы-[(8)-1-карбэтоксибутил]-(8)-аланина в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола. Эрбумин периндоприла получают из неочищенного периндоприла кристаллизацией после добавления трет-бутиламина. Недостаток указанного способа заключается в образовании побочных продуктов из дициклогексилкарбодиимида, которые трудно удалить. В связи с этим необходимо использовать дополнительные стадии очистки для получения очищенного периндоприла и/или очищенного эрбумина периндоприла.
Кроме побочных продуктов, образующихся в процессе получения периндоприла, присутствуют также продукты разложения периндоприла в виде примесей в неочищенном периндоприле. Периндоприл и его соли являются реакционноспособными соединениями и разлагаются за счет следующих процессов:
а) изомеризация некоторых хиральных центров;
б) гидролиз боковой сложноэфирной группы и/или
в) внутримолекулярная циклизация с образованием дикетопиперазинов.
К двум наиболее нежелательным дикетопиперазинам относятся (К)-этиловый эфир 2-((38,5а8,9а8,10а8)-3-метил-1,4-диоксодекагидропиразино[1,2-а]индол-2(1Н)-ил)пентановой кислоты, так называемый дикетопиперазин I и 2-((38,5а8,9а8,10аК)-3-метил-1,4-диоксодекагидропиразино[1,2а]индол-2(1Н)-ил)пентановая кислота, так называемый дикетопиперазин II (формулы представлены ниже), также описанные в Европейской Фармакопее 5.1 как примеси Р и С соответственно:
дикетопиперазин I
Н
дикетопиперазин II
- 1 014773
В заявке XV О 01/58868 описан улучшенный способ получения периндоприла из паратолуолсульфоната бензилового эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты и Х-[(8)-этоксикарбонил-1-бутил]-(8)-аланина в присутствии дициклогексилкарбодиимида, 1-гидроксибензотриазола и, необязательно, триэтиламина. Образование побочных продуктов из дициклогексилкарбодиимида снижают при строгом контроле используемых в процессе количеств реагентов. Однако указанный способ сам по себе не решает проблему удаления других примесей.
Проблему удаления примесей, образующихся из дициклогексилкарбодиимида, устраняют при получении периндоприла, в отсутствие дициклогексилкарбодиимида. Например, указанные способы описаны в заявках ЕР 1279665 А1 и ЕР 1333026 А1. Однако эрбумин периндоприла получают при взаимодействии трет-бутиламина с неочищенным периндоприлом, который получают согласно способам, описанным в указанных заявках, причем полученный продукт обязательно очищают различными методами, такими как термическая перекристаллизация или обработка углем.
Также следует отметить заявку νθ 2004/046172, в которой описан способ получения высокоочищенного эрбумина периндоприла, в котором в защищенном предшественнике периндоприла удаляют защитную группу в присутствии основания, например трет-бутиламина, при этом получают соль периндоприла, например эрбумин периндоприла, исключая стадию выделения неочищенного периндоприла. Образование примесей дикетопиперазина в процессе получения сводится к минимуму благодаря короткому времени реакции. Однако другие примеси в полученном эрбумине периндоприла удаляют на дополнительной стадии кристаллизации.
В заявке νθ 2005/019173 описан способ получения очищенного эрбумина периндоприла из неочищенного периндоприла экстракцией водного раствора неочищенного периндоприла или его соли пригодным органическим растворителем при рН от 4,0 до 6,5 с последующим отделением органического слоя и получением эрбумина периндоприла при добавлении трет-бутиламина. Недостатком указанного способа является многостадийность, которая приводит к низкому выходу.
Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке простого и эффективного способа получения очищенного эрбумина периндоприла из неочищенного периндоприла, который позволяет исключить стадию дополнительной очистки полученного эрбумина периндоприла и получать периндоприл в промышленном масштабе.
В настоящем изобретении предлагается улучшенный способ получения очищенного эрбумина периндоприла из неочищенного периндоприла, причем указанное преимущество способа заключается, прежде всего, в эффективном удалении примесей дикетопиперазина. Кроме того, указанный способ является простым и пригодным для масштабирования в промышленности.
Первый объект настоящего изобретения относится к способу получения кристаллического эрбумина периндоприла, который включает следующие стадии:
(a) получение раствора неочищенного периндоприла в водном алифатическом эфире или в смеси водных алифатических эфиров;
(b) добавление трет-бутиламина к указанному раствору;
(c) кристаллизация эрбумина периндоприла и (б) выделение кристаллического эрбумина периндоприла.
Способ по настоящему изобретению позволяет получать очищенный эрбумин периндоприла, содержание примесей дикетопиперазина в котором составляет менее 0,20 мас.%, предпочтительно менее 0,10 мас.%.
Термин водный алифатический сложный эфир, использованный в настоящем изобретении, означает алифатический сложный эфир, обогащенный или насыщенный водой. Предпочтительно водный алифатический эфир, обогащенный водой, содержит от 1 до 6 об.% воды, более предпочтительно от 2 до 4 об.% воды, наиболее предпочтительно от 2 до 3 об.% воды.
На стадии (а) водный алифатический сложный эфир предпочтительно выбирают из группы, включающей водные С1-С4-алкиловые сложные эфиры С1-С4-алифатических карбоновых кислот. Предпочтительно водные С1-С4-алкиловые эфиры С1-С4-алифатических карбоновых кислот включают, без ограничения перечисленным, водный этилацетат, водный изопропилацетат, водный бутилацетат и водный этилпропионат. Более предпочтительным водным алифатическим эфиром, применяемым на стадии (а), является водный этилацетат. Предпочтительно водный этилацетат, используемый на стадии (а), содержит от 1 до 6 об.% воды, более предпочтительно от 2 до 4 об.% воды, наиболее предпочтительно от 2 до 3 об.% воды.
Насыщение этилацетата водой проводят при его встряхивании с водой в делительной воронке и дальнейшем отделении водной фазы. Для удаления остаточных капель воды этилацетатную фазу охлаждают предпочтительно до температуры от -20 до -10°С и осторожно декантируют капли воды. Такой этилацетат содержит воду в концентрации немного ниже предела насыщения при комнатной температуре и является одним из предпочтительных водных алифатических эфиров, используемых на стадии (а).
- 2 014773
Неожиданно было установлено, что при проведении кристаллизации эрбумина периндоприла в водном алифатическом эфире или в смеси водных алифатических эфиров согласно способу настоящего изобретения образуется новая кристаллическая форма эрбумина периндоприла, которая отличается от кристаллических форм, известных в предшествующем уровне техники, так как характеризуется другой порошковой рентгенограммой. Новая кристаллическая форма эрбумина периндоприла, так называемая форма Ό, характеризуется порошковой рентгенограммой со следующими характеристическими углами 2θ: 5,3±0,2°, 10,7±0,2°, 16,0±0,2°, 24,4±0,2° и 26,9±0,2°. Новая кристаллическая форма Ό характеризуется порошковой рентгенограммой с характеристическими углами 2θ, представленными на фигуре.
τ, /л. Относительная
Угол 20 ( ) ,0/, интенсивность (%)
5,3 4,7
8,4 7,0
9,4 34,4
10,7 5,0
14,7 15,7
15,5 33,3
16,0 100,0
16,7 6,6
17,7 9,2
18,3 10,2
21,1 22,1
21,5 59,3
21,7 25,6
23,0 6,0
23,5 9,0
24,4 12,7
25,7 6,9
26,9 18,1
27,3 6,7
28,1 2,8
Другой объект настоящего изобретения относится к способу получения эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, включающему следующие стадии:
(a) получение раствора неочищенного периндоприла в водном алифатическом эфире или в смеси водных алифатических эфиров;
(b) добавление трет-бутиламина к указанному раствору;
(c) кристаллизация эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό и (б) выделение эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό.
Способ по настоящему изобретению позволяет получать очищенный эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό, содержащий менее 0,20 мас.% примесей дикетопиперазина, предпочтительно менее 0,10 мас.% примесей дикетопиперазина.
На стадии (а) указанный раствор неочищенного периндоприла в водном алифатическом эфире или в смеси водных алифатических эфиров получают при растворении неочищенного периндоприла в водном алифатическом эфире или в смеси водных алифатических эфиров, необязательно с последующим удалением нерастворимых примесей фильтрованием. В другом варианте на стадии (а) раствор или суспензию неочищенного периндоприла также используют для получения раствора неочищенного периндоприла в водном алифатическом эфире или в смеси водных алифатических эфиров. В еще одном варианте раствор неочищенного периндоприла получают при проведении соответствующей химической модификации.
Согласно одному варианту способа по настоящему изобретению стадия (а) включает следующие подстадии:
(а1) растворение неочищенного периндоприла в водном алифатическом эфире или в смеси водных алифатических эфиров, содержащих от 1 до 6 об.% воды; и (а2) удаление нерастворимых примесей фильтрованием.
- 3 014773
В другом варианте стадия (а) включает следующие подстадии:
(а1') растворение неочищенного периндоприла в водном этилацетате, содержащем от 2 до 4 об.% воды; и (а2') удаление нерастворимых примесей фильтованием.
В еще одном варианте стадия (а) включает следующие подстадии:
(а1'') растворение неочищенного периндоприла в водном этилацетате, насыщенном водой; и (а2'') удаление нерастворимых примесей фильтрованием.
На стадии (Ь) трет-бутиламин добавляют предпочтительно при температуре от -20°С до температуры кипения трет-бутиламина, более предпочтительно при температуре от 20 до 40°С.
В одном варианте стадия (с) включает следующие подстадии:
(с1) нагревание смеси, полученной на стадии (Ь), до температуры кипения используемого алифатического эфира или смеси алифатических эфиров;
(с2) фильтрование полученного кипящего раствора и (с3) охлаждение полученного фильтрата до температуры менее 40°С, при этом получают кристаллический эрбумин периндоприла, предпочтительно эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό.
На подстадии (с3) фильтрат предпочтительно охлаждают ниже 20°С, более предпочтительно до температуры от -10 до 0°С.
В другом варианте стадия (с) включает следующие подстадии:
(с1') нагревание смеси, полученной на стадии (Ь), до температуры кипения используемого алифатического эфира или смеси алифатических эфиров;
(с2') фильтрование полученного кипящего раствора и (с3') охлаждение полученного фильтрата до температуры менее 20°С, при этом получают кристаллический эрбумин периндоприла, предпочтительно эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό.
В еще одном варианте стадия (с) включает следующие подстадии:
(с1) нагревание смеси, полученной на стадии (Ь), до температуры кипения используемого алифатического эфира или смеси алифатических эфиров;
(с2) фильтрование полученного кипящего раствора и (с3) охлаждение полученного фильтрата до температуры от -10 до 0°С, при этом получают кристаллический эрбумин периндоприла, предпочтительно эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό.
Предпочтительно смесь, содержащую эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό, полученную после охлаждения на подстадии (с3), (с3') или (с3), перед выделением эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό (на стадии (б)) выдерживают без встряхивания или перемешивания в течение приблизительно от 15 до приблизительно 60 мин, предпочтительно от приблизительно 15 до приблизительно 45 мин, более предпочтительно в течение приблизительно 30 мин.
В одном варианте стадия (б) включает следующие подстадии:
(61) выделение кристаллического эрбумина периндоприла, предпочтительно эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, полученного на стадии (с), при фильтровании или центрифугировании, предпочтительно при фильтровании; и (62) высушивание кристаллического эрбумина периндоприла, предпочтительно эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό.
Фильтрование кристаллического эрбумина периндоприла, предпочтительно эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, на подстадии (б1) предпочтительно проводят при температуре менее 0°С, более предпочтительно при температуре от -20 до -10°С, при этом получают кристаллический эрбумин периндоприла высокого качества с воспроизводимым высоким выходом.
Предпочтительная температура высушивания, проводимого на подстадии (б2), составляет от 25 до 50°С, более предпочтительная от 30 до 40°С. Предпочтительно кристаллический эрбумин периндоприла высушивают до постоянного веса.
В другом варианте стадия (б) включает следующие подстадии:
(б1') выделение кристаллического эрбумина периндоприла, предпочтительно эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, полученного на стадии (с), при фильтровании при температуре от -20 до -10°С и (б2') высушивание кристаллического эрбумина периндоприла, предпочтительно эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, при температуре от 30 до 40°С.
Предпочтительный способ по настоящему изобретению включает следующие подстадии:
(а1) растворение неочищенного периндоприла в водном алифатическом эфире или в смеси водных алифатических эфиров, содержащих от 1 до 6 об.% воды;
(а2) удаление нерастворимых примесей фильтрованием;
(Ь) добавление трет-бутиламина в раствор, полученный на стадии (а2), предпочтительно при температуре от -20°С до температуры кипения трет-бутиламина;
(с1) нагревание смеси, полученной на стадии (Ь), до температуры кипения используемого алифатического эфира или смеси водных алифатических эфиров;
- 4 014773 (с2) фильтрование полученного кипящего раствора;
(с3) охлаждение полученного фильтрата до температуры менее 40°С, при этом получают кристаллический эрбумин периндоприла;
(61) выделение кристаллического эрбумина периндоприла, полученного на стадии (с3), при фильтровании или центрифугировании, предпочтительно при фильтровании и (62) высушивание эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό.
Предпочтительный способ получения эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό по настоящему изобретению включает следующие подстадии:
(а1') растворение неочищенного периндоприла в водном этилацетате;
(а2') удаление нерастворимых примесей фильтрованием;
(Ь') добавление трет-бутиламина в раствор, полученный на стадии (а2), при температуре от 20 до 40°С;
(с1'') нагревание смеси, полученной на стадии (Ь'), до температуры кипения этилацетата;
(с2) фильтрование полученного кипящего раствора;
(с3) охлаждение полученного фильтрата до температуры от -10 до 0°С, при этом получают эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό;
(61') выделение эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, полученного на стадии (с3), при фильтровании при температуре от -20 до -10°С и (62') высушивание эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό при температуре от 30 до 40°С.
Наиболее предпочтительный способ получения эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό по настоящему изобретению включает следующие подстадии:
(а1') растворение неочищенного периндоприла в водном этилацетате;
(а2') удаление нерастворимых примесей фильтрованием;
(Ь') добавление трет-бутиламина в раствор, полученный на стадии (а2), при температуре от 20 до 40°С;
(с1) нагревание смеси, полученной на стадии (Ь'), до температуры кипения этилацетата;
(с2) фильтрование полученного кипящего раствора;
(с3) охлаждение полученного фильтрата до температуры от -10 до 0°С, при этом получают эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό;
(с4) выдерживание смеси, полученной на стадии (с3), без встряхивания в течение от 15 до 60 мин;
(61') выделение эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, полученного на стадии (с4), при фильтровании при температуре от -20 до -10°С и (62') высушивание эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό при температуре от 30 до 40°С.
Необязательно эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό, полученный согласно способу по настоящему изобретению, можно дополнительно перекристаллизовывать из водного алифатического эфира, предпочтительно из водного С1-С4-алкилового эфира С1-С4-алифатической карбоновой кислоты или из их смеси.
Кристаллизация эрбумина периндоприла из водного алифатического эфира по настоящему изобретению, при которой предпочтительно получают новую кристаллическую форму Ό, является чрезвычайно эффективным способом удаления большинства примесей дикетопиперазина, как показано в табл. 1.
Таблица 1 Количество примесей дикетопиперазина в эрбумине периндоприла, полученном, как описано в примере 2
Неочищенный периндоприл Эрбумин периндоприла в форме О после первой кристаллизации Эрбумин периндоприла в форме ϋ после второй кристаллизации
Площадь % 96,52 % 99,61 % 99,84 %
Дикетопиперазин I 2,33 % 0,14 % 0,06 %
Дикетопиперазин II 0,54 % 0,03 % 0,01 %
Другой объект настоящего изобретения относится к применению эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, предпочтительно содержащего менее 0,20 мас.%, более предпочтительно менее 0,10 мас.% примесей дикетопиперазина, для получения очищенного эрбумина периндоприла в кристаллической форме α или в любой другой кристаллической форме, предпочтительно для получения высокоочищенного эрбумина периндоприла в кристаллической форме α или в любой другой известной кристаллической форме, причем указанный очищенный или высокоочищенный эрбумин периндоприла в кристаллической форме α или в любой другой кристаллической форме, предпочтительно содержит менее 0,20 мас.%, более предпочтительно менее 0,10 мас.% примесей дикетопиперазина.
- 5 014773
Еще один объект настоящего изобретения относится к применению кристаллического эрбумина периндоприла, предпочтительно эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, полученного согласно способу по настоящему изобретению, для получения эрбумина периндоприла в кристаллической форме α или любой другой известной кристаллической форме, предпочтительно содержащий менее 0,20 мас.%, более предпочтительно менее 0,10 мас.% примесей дикетопиперазина.
Другой объект настоящего изобретения относится к любому способу, описанному выше, в котором на дополнительной стадии эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό, предпочтительно содержащий менее 0,20 мас.%, более предпочтительно менее 0,10 мас.% примесей дикетопиперазина и полученный на стадии (б) или на подстадии (61), (61'), (62) или (62'), превращают в эрбумин периндоприла в кристаллической форме α или в любую другую известную кристаллическую форму, предпочтительно содержащую менее 0,20 мас.%, более предпочтительно менее 0,10 мас.% примесей дикетопиперазина.
Еще один объект настоящего изобретения относится к способу очистки эрбумина периндоприла, включающему термическую перекристаллизацию эрбумина периндоприла из водного алифатического эфира или из смеси водных алифатических эфиров, предпочтительно содержащего от 1 до 6 об.% воды, или из водного алифатического эфира, насыщенного водой, более предпочтительно содержащего от 2 до 4 об.%.
Водный алифатический эфир, использованный для термической перекристаллизации эрбумина периндоприла, предпочтительно выбирают из группы, включающей водные С1-С4-алкиловые эфиры С1-С4-алифатических карбоновых кислот. Предпочтительно водные С1-С4-алкиловые эфиры С1-С4-алифатических карбоновых кислот включают, без ограничения перечисленным, водный этилацетат, водный изопропилацетат, водный бутилацетат и водный этилпропионат. Более предпочтительно водным алифатическим эфиром, использованным для термической перекристаллизации эрбумина периндоприла, является водный этилацетат.
Предпочтительный способ очистки эрбумина периндоприла включает следующие стадии:
(а1) растворение эрбумина периндоприла в водном алифатическом эфире или в смеси водных алифатических эфиров, предпочтительно в водном алифатическом эфире, содержащем от 1 до 6 об.% воды, или в водном алифатическом эфире, или в смеси водных алифатических эфиров, насыщенных водой;
(Ы) необязательное удаление нерастворимых примесей фильтрованием;
(οί) нагревание полученной смеси до температуры кипения использованного алифатического эфира или смеси алифатических эфиров;
(61) необязательное фильтрование полученного кипящего раствора;
(е1) охлаждение полученного фильтрата до температуры менее 40°С, предпочтительно до температуры от -10 до 0°С;
(ίϊ) выделение эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, полученного на стадии (е1), при фильтровании или центрифугировании, предпочтительно при фильтровании при температуре от -20 до -10°С и (Д) высушивание эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό предпочтительно при температуре от 30 до 40°С.
Другой объект настоящего изобретения относится к любому способу, описанному выше, в котором на дополнительной стадии кристаллический эрбумин периндоприла, предпочтительно эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό, полученный на стадии (6), (62), (62') или (Д), перерабатывают в фармацевтически приемлемую лекарственную форму, причем указанной лекарственной формой, прежде всего, является таблетка, пилюля, капсула или лекарственная форма для инъекций.
Еще один объект настоящего изобретения включает кристаллический эрбумин периндоприла, полученный согласно любому способу получения эрбумина периндоприла по настоящему изобретению.
Другим объектом настоящего изобретения является кристаллический эрбумин периндоприла, который можно получить согласно любому способу получения эрбумина периндоприла по настоящему изобретению.
Еще один объект настоящего изобретение включает эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό, полученный согласно любому способу получения эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό по настоящему изобретению.
Другим объектом настоящего изобретения является эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό, который можно получить согласно любому способу получения эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό по настоящему изобретению.
Еще один объект настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество эрбумина периндоприла, содержащего менее 0,20 мас.%, предпочтительно менее 0,10 мас.% примесей дикетопиперазина в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или других эксципиентов.
- 6 014773
Терапевтически эффективное количество соли периндоприла означает количество соли периндоприла, которое включает количество периндоприла, содержащееся в соответствующей лекарственной форме, предназначенной для лечения гипертензии или сердечно-сосудистых заболеваниий. В основном фармацевтически эффективное количество периндоприла составляет от 1 до 15 мг периндоприла, предпочтительно от 2 до 8 мг.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты выбирают из группы, включающей связующие агенты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, стабилизаторы, консерванты, замасливатели, ароматизаторы, вкусовые добавки, подсластители и другие известные эксципиенты, известные в фармацевтической промышленности. Предпочтительно носители и эксципиенты выбирают из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, крахмал, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль гликолята крахмала, тальк, стеарат магния, поливинилпирролидон и другие известные эксципиенты.
Необязательно фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают в виде комбинированных продуктов, включающих один или более дополнительных фармацевтически активных компонентов, кроме периндоприла. Предпочтительно дополнительным фармацевтически активным компонентом является диуретик, например индапамид.
Пригодными фармацевтическими композициями являются твердые лекарственные формы, такие как таблетки с немедленным или замедленным высвобождением активного агента, шипучие таблетки или диспергируемые таблетки и капсулы.
Фармацевтические композиции получают известными в фармацевтической промышленности методами.
Другой вариант настоящего изобретения относится к применению эрбумина периндоприла, содержащего менее 0,20 мас.%, предпочтительно менее 0,10 мас.% примесей дикетопиперазина, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии или сердечной недостаточности.
Еще один вариант настоящего изобретения относится к способу лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например гипертензии или сердечной недостаточности, включающему введение терапевтически эффективного количества эрбумина периндоприла, содержащего менее 0,20 мас.%, предпочтительно менее 0,10 мас.% примесей дикетопиперазина.
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
На фигуре представлены данные рентгеноструктурного анализа эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, полученного согласно способу по настоящему изобретению.
Пример 1. Получение неочищенного периндоприла.
Смесь бензилового эфира (28,3а8,7а8)-2-карбоксипергидроиндола (9,54 г), Ы-((8)-1-карбэтоксибутил)-(8)-аланина (7,26 г) и гексафторфосфата о-(бензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилурония (12,7 г) в ацетонитриле (225 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли солевой раствор (560 мл). Продукт дважды экстрагировали этилацетатом (по 400 мл), объединенные экстракты промывали сначала водой (800 мл), подкисляли концентрированной соляной кислотой и затем снова промывали водой (1,5 л).
Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали в вакууме при 40°С, при этом получали бензиловый эфир (28,3а8,7а8)-((2-(1-(этоксикарбонил)-(8)-бутиламино)(8)-пропионил)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты (бензиловый эфир периндоприла) (13,5 г, 88%).
Неочищенный бензиловый эфир периндоприла (13,5 г) растворяли в метаноле (300 мл), в полученный раствор добавляли катализатор (10% палладий на угле, 1,35 г). Смесь перемешивали при умеренной скорости потока водорода при комнатной температуре в течение еще 5 ч. Затем катализатор отфильтровывали, промывали метанолом (50 мл) и раствор упаривали в вакууме при 50°С. Неочищенный периндоприл получали в виде прозрачного бесцветного масла (2,33% дикетопиперазина I, 0,54% дикетопиперазина II).
Пример 2. Получение эрбумина периндоприла из периндоприла.
Периндоприл, полученный, как описано в примере 1 (4,0 г, 2,33% дикетопиперазина I, 0,54% дикетопиперазина II), растворяли в водном этилацетате (40 мл, содержание воды 4 об.%). Нерастворимые примеси отфильтровывали, к фильтрату добавляли трет-бутиламин (1,5 мл) при перемешивании при комнатной температуре и смесь нагревали с обратным холодильником. Кипящий раствор фильтровали и охлаждали до 0°С. Продукт осаждали, через 30 мин отделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 40°С в течение 24 ч, при этом получали эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό (2,5 г, 0,14% дикетопиперазина I, 0,03% дикетопиперазина II).
- 7 014773
Пример 3. Получение насыщенного водного этилацетата.
Этилацетат (100 мл) встряхивали в смеси с 10 мл воды и водную фазу удаляли. Этилацетат охлаждали до -10°С и переносили с помощью насоса в другой сосуд, исключая попадание капель воды со стенок сосуда в шланг насоса, и нагревали до комнатной температуры (КТ).
Получение эрбумина периндоприла из периндоприла.
Периндоприл, полученный, как описано в примере 1 (4,0 г), растворяли в этилацетате (40 мл), полученном, как описано выше. Нерастворимые примеси отфильтровывали, к фильтрату добавляли третбутиламин (1,5 мл) при перемешивании при КТ и смесь нагревали с обратным холодильником. Кипящий раствор фильтровали и охлаждали до 0°С. Продукт осаждали, через 30 мин его отделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 40°С в течение 24 ч, при этом получали эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό (2,9 г).
Пример 4. Получение эрбумина периндоприла в форме Ό из эрбумина периндоприла в форме α.
Смесь эрбумина периндоприла (5 г) с водным этилацетатом (30 мл), полученным, как описано в примере 3, нагревали с обратным холодильником при перемешивании. Раствор необязательно фильтровали и охлаждали до 0°С. Продукт осаждали. Через 30 мин полученную суспензию фильтровали и осадок сушили в вакууме при 40°С в течение 24 ч, при этом получали эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό (4,15 г).
Пример 5. Получение эрбумина периндоприла в форме Ό из эрбумина периндоприла в форме α.
Смесь эрбумина периндоприла (5 г) с водным изопропилацетатом (получен из 30 мл изопропилацетата и 1 мл воды) нагревали с обратным холодильником при перемешивании. Раствор необязательно фильтровали и охлаждали до -10°С, затем раствор выдерживали в течение 1 ч при температуре -10°С без перемешивания. Полученную суспензию фильтровали и осадок сушили в вакууме при 40°С в течение 24 ч, при этом получали эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό.
Анализ полученных в экспериментах продуктов проводили с использованием следующего оборудования.
Порошковые рентгенограммы образцов получали на приборе 81ешеи8 Ό-5000, метод отражения: излучение СиКа, диапазон угла 2Θ от 2 до 37°, шаг 0,04° 2Θ, время интегрирования 1 с.
Условия хроматографии для определения содержания дикетопиперазинов.
1. Подвижная фаза:
А: гептансульфонат натрия (0,92 г) растворяли в воде (1000 мл), добавляли триэтиламин (1 мл) и доводили до рН 2,0 добавлением смеси перхлорной кислоты и воды;
В: ацетонитрил
2. Колонка: С8, 4 мкм, размер пор 6 нм, 250x4,0 мм (Мегск Зирегарйеге 60 ВР-8).
3. Условия хроматографии: температура: 70°С, скорость потока: 1,5 мл/мин, длина волны: 215 нм, объем пробы: 20 мкл.
Градиент:
4. Относительные времена удерживания по сравнению с периндоприлом (приблизительно 11 мин): дикетопиперазин II - 0,56 дикетопиперазин I - 1,7.
5. Оборудование: хроматографическая система \Уа1ег5 АШаисе 2695, детектор ΡΌΑ 2996, программное обеспечение Ешро^ег 5.0.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения кристаллического эрбумина периндоприла, включающий следующие стадии:
    (a) получение раствора неочищенного периндоприла в водном алифатическом эфире, содержащем от 1 до 6 об.% воды, или в смеси водных алифатических эфиров, содержащих от 1 до 6 об.% воды;
    (b) добавление трет-бутиламина к указанному раствору;
    (c) кристаллизация эрбумина периндоприла и (Ф) выделение кристаллического эрбумина периндоприла, в котором указанным кристаллическим эрбумином периндоприла является эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό.
  2. 2. Способ по п.1, в котором указанный водный алифатический эфир выбирают из группы, включающей водные С1-С4-алкиловые эфиры С1-С4-алифатических карбоновых кислот.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором указанным водным алифатическим эфиром является водный этилацетат.
  4. 4. Способ по п.3, в котором указанный водный этилацетат содержит от 2 до 4 об.% воды.
  5. 5. Способ по п.3, в котором указанный водный этилацетат получают насыщением водой при температуре от -20 до -10°С.
  6. 6. Способ по любому пп.1-5, в котором на стадии (Ь) трет-бутиламин добавляют при температуре от 20 до 40°С.
  7. 7. Способ по любому пп.1-6, в котором стадия (с) включает следующие подстадии:
    (с1) нагревание смеси, полученной на стадии (Ь), до температуры кипения используемого алифатического сложного эфира или смеси алифатических сложных эфиров;
    (с2) фильтрование полученного кипящего раствора и (с3) охлаждение полученного фильтрата до температуры менее 40°С, при этом получают кристаллический эрбумин периндоприла.
  8. 8. Способ по п.7, в котором на подстадии (с3) указанный фильтрат охлаждают до температуры от 10 до 0°С.
  9. 9. Способ по любому пп.1-8, в котором стадия (Ф) включает следующие подстадии:
    (Ф1) выделение кристаллического эрбумина периндоприла, полученного на стадии (с) при фильтровании или центрифугировании; и (Ф2) высушивание кристаллического эрбумина периндоприла.
  10. 10. Способ по п.9, в котором указанное фильтрование на подстадии (Ф1) проводят при температуре менее 0°С.
  11. 11. Способ по п.9 или 10, в котором указанное фильтрование на подстадии (Ф1) проводят при температуре от -20 до -10°С.
  12. 12. Способ по любому пп.1-11, в котором указанный кристаллический эрбумин периндоприла, полученный на стадии (Ф), содержит менее 0,20 мас.% примесей дикетопиперазина.
  13. 13. Способ по п.1, в котором указанная кристаллическая форма Ό эрбумина периндоприла характеризуется порошковой рентгенограммой со следующими характеристическими углами 2θ: 5,3±0,2°, 10,7±0,2°, 16,0±0,2°, 24,4±0,2° и 26,9±0,2°.
  14. 14. Способ по п.1 или 13, в котором указанная кристаллическая форма Ό эрбумина периндоприла характеризуется порошковой рентгенограммой со следующими характеристическими углами 2θ:
    ,. Относительная
    Угол20(°) ....
    интенсивность (%)
    5,3 4,7 8,4 7,0 9,4 34,4 10,7 5,0 14,7 15,7 15,5 33,3 16,0 100,0 16,7 6,6 17,7 9,2 18,3 10,2 21,1 22,1 21,5 59,3 21,7 25,6 23,0 6,0 23,5 9,0 24,4 12,7 25,7 6,9 26,9 18,1 27,3 6,7 28,1 2,8
  15. 15. Способ получения эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, включающий следую- 9 014773 щие стадии:
    (а1') растворение неочищенного периндоприла в водном этилацетате, насыщенном водой;
    (а2') удаление нерастворимых примесей фильтрованием;
    (Ь') добавление трет-бутиламина в раствор, полученный на стадии (а2) при температуре от 20 до 40°С;
    (с1) нагревание смеси, полученной на стадии (Ь'), до температуры кипения этилацетата;
    (с2) фильтрование полученного кипящего раствора;
    (с3) охлаждение полученного фильтрата до температуры от -10 до 0°С, при этом получают эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό;
    (61') выделение эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, полученного на стадии (с3), при фильтровании при температуре от -20 до -10°С и (62') высушивание эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό при температуре от 30 до 40°С.
  16. 16. Применение эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, полученного по любому пп.115, для получения эрбумина периндоприла в кристаллической форме α или в любой другой известной кристаллической форме.
  17. 17. Способ очистки эрбумина периндоприла в кристаллической форме Ό, включающий термическую перекристаллизацию эрбумина периндоприла из водного алифатического эфира, содержащего от 1 до 6 об.% воды, или в смеси водных алифатических эфиров, содержащих от 1 до 6 об.% воды.
  18. 18. Эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό, полученный по любому пп.1-15.
  19. 19. Способ по п.15, в котором на дополнительной стадии эрбумин периндоприла в кристаллической форме Ό, полученный на стадии (62'), перерабатывают в фармацевтически приемлемую лекарственную форму.
EA200800466A 2005-08-12 2006-08-10 Способ получения эрбумина периндоприла EA014773B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200500232 2005-08-12
PCT/EP2006/007926 WO2007020012A1 (en) 2005-08-12 2006-08-10 A process for the preparation of perindopril erbumine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800466A1 EA200800466A1 (ru) 2008-06-30
EA014773B1 true EA014773B1 (ru) 2011-02-28

Family

ID=37036996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800466A EA014773B1 (ru) 2005-08-12 2006-08-10 Способ получения эрбумина периндоприла

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100016614A1 (ru)
EP (1) EP1943267B1 (ru)
JP (1) JP4923050B2 (ru)
CN (1) CN101228179B (ru)
AT (1) ATE502045T1 (ru)
AU (1) AU2006281684B2 (ru)
BR (1) BRPI0614622A2 (ru)
CA (1) CA2618561C (ru)
DE (1) DE602006020760D1 (ru)
EA (1) EA014773B1 (ru)
MX (1) MX2008002064A (ru)
UA (1) UA92613C2 (ru)
WO (1) WO2007020012A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008114270A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Aarti Healthcare Limited Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof
SI22543A (sl) * 2007-06-27 2008-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove soli perindoprila
CN103822996A (zh) * 2014-03-20 2014-05-28 东英（江苏）药业有限公司 一种培哚普利叔丁胺盐含量的测定方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083439A2 (fr) * 2000-07-06 2001-11-08 Les Laboratoires Serviers NOUVELLE FORME CRISTALLINE η DU SEL DE TERT-BUTYLAMINE DU PERINDOPRIL, SON PROCEDE DE PREPARATION, ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT
WO2001087836A1 (fr) * 2000-07-06 2001-11-22 Les Laboratoires Servier Nouvelle forme cristalline $g(b) du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP1321471A1 (fr) * 2003-03-12 2003-06-25 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
EP1333026A1 (en) * 2002-01-30 2003-08-06 Les Laboratoires Servier Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis
GB2395195A (en) * 2002-11-18 2004-05-19 Cipla Ltd Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
US20050059609A1 (en) * 2000-07-06 2005-03-17 Bruno Pfeiffer New alpha crystalline form of perindopril tert-butylamine salt
US20050171165A1 (en) * 2003-11-12 2005-08-04 Bhirud Shekhar B. Process for the preparation of perindopril

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0411966A (pt) * 2003-06-24 2006-08-29 Servier Lab formas cristalinas de perindopril erbumina
EP1910287B1 (en) * 2005-07-25 2012-03-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of crystalline perindopril
AU2006281681A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Sandoz Ag New crystalline form of perindopril erbumine

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001083439A2 (fr) * 2000-07-06 2001-11-08 Les Laboratoires Serviers NOUVELLE FORME CRISTALLINE η DU SEL DE TERT-BUTYLAMINE DU PERINDOPRIL, SON PROCEDE DE PREPARATION, ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LA CONTIENNENT
WO2001087836A1 (fr) * 2000-07-06 2001-11-22 Les Laboratoires Servier Nouvelle forme cristalline $g(b) du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US20050059609A1 (en) * 2000-07-06 2005-03-17 Bruno Pfeiffer New alpha crystalline form of perindopril tert-butylamine salt
EP1333026A1 (en) * 2002-01-30 2003-08-06 Les Laboratoires Servier Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis
GB2395195A (en) * 2002-11-18 2004-05-19 Cipla Ltd Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
EP1321471A1 (fr) * 2003-03-12 2003-06-25 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US20050171165A1 (en) * 2003-11-12 2005-08-04 Bhirud Shekhar B. Process for the preparation of perindopril

Also Published As

Publication number Publication date
EP1943267A1 (en) 2008-07-16
MX2008002064A (es) 2008-04-17
US20100016614A1 (en) 2010-01-21
EP1943267B1 (en) 2011-03-16
BRPI0614622A2 (pt) 2011-04-12
JP4923050B2 (ja) 2012-04-25
AU2006281684B2 (en) 2012-08-02
EA200800466A1 (ru) 2008-06-30
CN101228179A (zh) 2008-07-23
DE602006020760D1 (de) 2011-04-28
ATE502045T1 (de) 2011-04-15
UA92613C2 (ru) 2010-11-25
CA2618561A1 (en) 2007-02-22
AU2006281684A1 (en) 2007-02-22
JP2009504595A (ja) 2009-02-05
WO2007020012A1 (en) 2007-02-22
CA2618561C (en) 2014-04-29
CN101228179B (zh) 2011-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3493341B2 (ja) ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形
CN108948020B (zh) 一种枸橼酸托法替布的精制方法
RU2387656C2 (ru) Способ получения гидробромида галантамина
RU2387641C2 (ru) Новая кристаллическая форма периндоприла
KR20200015826A (ko) 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법
CA1341380C (fr) Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters, application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
JPH02191251A (ja) （２Ｓ，３↓ａＳ，７↓ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの工業的合成法
EA014773B1 (ru) Способ получения эрбумина периндоприла
JP2009505970A (ja) ペリンドプリルエルブミンの新規結晶形
EA013018B1 (ru) Способ получения кристаллического периндоприла
EP1861367B1 (en) An improved process for the purification of perindopril
NZ525256A (en) Method of purifying pravastatin
US5686627A (en) Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril
JP4311901B2 (ja) 複素環誘導体
CZ2003956A3 (cs) Způsob purifikace pravastatinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
EP0406502B1 (fr) Procédé de préparation de la (-) [[(amino-2 éthoxy)-2 éthoxy]méthyl]-2 (dichloro-2,3 phényl)-4 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 méthyl-6 dihydro-1,4 pyridine, et intermédiaire pour sa préparation
JP2002502386A (ja) 塩酸キナプリルの製法並びに塩酸キナプリルの単離および精製に有用な溶媒和物
CN113980096A (zh) 一种吨级培哚普利叔丁胺的合成工艺方法
RU2363694C2 (ru) Усовершенствованный способ выделения и очистки индол-3-карбинола (i3c)
JP2007518794A (ja) ラミプリルの結晶化方法およびその水和された形態の調製方法
CN116354892A (zh) 一类sirt5蛋白抑制剂及其用途
JP2023100917A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
WO2006084761A1 (en) Crystalline polymorphs of benazepril hydrochloride
CZ12565U1 (cs) Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU