JPH02191251A - （２Ｓ，３↓ａＳ，７↓ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの工業的合成法 - Google Patents

（２Ｓ，３↓ａＳ，７↓ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの工業的合成法

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JPH02191251A
JPH02191251A JP63232123A JP23212388A JPH02191251A JP H02191251 A JPH02191251 A JP H02191251A JP 63232123 A JP63232123 A JP 63232123A JP 23212388 A JP23212388 A JP 23212388A JP H02191251 A JPH02191251 A JP H02191251A
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Michel Vincent
ミシェル　ビンセン
Jean Baliarda
ジャン　バリアルダ
Bernard Marchand
ベルナール　マルシャン
Georges Remond
ジョルジュ　ルモン
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ADIR SARL
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    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（２Ｓ，３ａＳ、　７ａＳ）　−２−カルボキ
シペルヒドロインドールの新規工業的合成法およびカル
ボキシルアルキルジペプチドの工業的合成におけるその
応用に関する。
更に詳しく言えば、本発明は２−カルボキシペルヒドロ
インドールの工業的合成法ならびに式（１）： ［式中、 Ｒ１およびＲ５は同一の基かまたは異なる基で、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級ジ
アルキルアミノ−低級アルコキシ、アシルアミノ−低級
アルコキシ、アシルオキシ−低級アルコキシ、アリール
オキシ、アリール−低級アルコキシ、アミノ、低級アル
キルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ
、アリール−低級アルキルアミノまたは置換アリールオ
キシまたは置換アリール−低級アルコキシ（この場合の
置換基はメチル、ハロ、またはメトキシである）であり
、 へは水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル、ア
ミノメチルフェニル−低級アルキル、ヒドロキシフェニ
ル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アシル
アミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、ジメチ
ルアミノ−低級アルキル、グアニジノ−低級アルキル、
イミダゾリル−低級アルキル、インドリル−低級アルキ
ルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであり、馬は
水素、１から１０炭素原子をもつ直鎖または分枝アルキ
ル、１個以上の置換基（ハロ、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アミノ、低
級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アシルアミ
ノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、グアニジノ
、イミダゾリル、インドリル、低級アルキルチす、アリ
ールチオ、置換アリールチオ、カルボキシ、カルバモイ
ル、低級アルコキシカルボニルから選ばれる）により置
換された低級アルキルであり、このほか−はアリール、
置換アリール、低級アルアルキル、低級アルアルケニル
、置換低級アルアルキル、置換低級アルアルケニル、低
級ヘテロアルアルキル、置換低級ヘテロアルアルキル、
低、ｆ＆ヘテロアルアルケニル、置換低級ヘテロアルア
ルケニル、アルアルキルオキシ、置換アルアルキルオキ
シ、ヘテロアルアルキルオキシ、置換ヘテロアルアルキ
ルオキシ、アルアルキルチオ、置換アルアルキルチオ、
ヘテロアルアルキルチオ、または置換ヘテロアルアルキ
ルチオであり、上記の置換アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリール
、アルアルキルオキシ、ヘテロアルアルキルオキシ、ア
ルアルキルチオ、ヘテロアルアルキルチオ、低級アルア
ルキル、低級アルアルケニル、低級ヘテロアルアルケニ
ル、または低級ヘテロアルアルキルのアリールまたはヘ
テロアリール部分は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、アミン、アシルアミノ、低級アルキ
ルアミノ、低級ジアルキルアミノ、カルボキシル、シア
ノまたはスルファモイルから選ばれる１個以上の基によ
り置換され、上記置換アルアルキルオキシ、アルアルキ
ルチオ、低級アルアルキル、低級ヘテロアルアルキル、
ヘテロアルアルキルオキシまたはヘテロアルアルキルチ
オのアルキル部分は、これもまたハロ、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、
低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、カルボキ
シル、シアノまたはスルファモイルから選ばれる１個以
上の基により置換され、 Ｒ４は水素または低級アルキル基である］で表わされる
カルボキシアルキルジペプチドおよびそれらの製薬上容
認しうる塩類の合成への応用に関する。
前記基のうち［アシル」という用語は、残基ニルまたは
アリールを表わす）を包含する。
用語低級アルキルおよび低級アルケニルはまた１から６
炭素原子を含む炭化水素基を指し、そしてこれらは直鎖
および分枝鎖のいずれでもよく、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ビ
ニル、アリルなどがある。
用語アリールは、特に断らない限り、フェニルまたはナ
フチル、および１個以上の低級アルキルまたはアルキル
オキシ基により任意に置換されたもの、例えばトリル、
キシリルなどを意味する。
用語へテロアリールの例として、ピリジル、チエニル、
フリル、ピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イ
ンドリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾ
オキサシリル基ならびに前記の基の−ＣＨ−鎖単位の１
個以上を−Ｎ−鎖単位により置換することにより生ずる
基を挙げることができる。
式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、特に適当なものは
、Ｒ１およびＲ５が互に無関係にヒドロキシ、あるいは
直鎖または分枝低級アルコキシ基であり、 鳥はアミノ基で任意に置換された直鎖または分枝低級ア
ルキル基であり、 馬はシクロアルキルまたはアリール基、例えばフェニル
により任意に置換された直鎖または分枝低級アルキル基
で、これらのうちｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびフ
ェニルエチル基が特に適当であり、 Ｒ４が水素原子である 化合物である。
式（Ｉ）で表わされる特に適当な化合物は式（ＩＩ）：
で表わされるベルインドプリル、あるいは（２Ｓ。
３ａＳ、　７ａＳ）　−１−（２−［１−（エトキシカ
ルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ］−（Ｓ）−プロピ
オニル）オクタヒドロインドール−２−カルボン酸なら
びにその製薬上容認しうる酸または塩基との付加塩であ
り、この場合にとりわけ本発明がよく適用される。
式（１）の化合物ならびにそれらの塩類は興味ある薬理
学的性質をもつ。とりわけ、これら化合物はある種の酵
素、例えばカルボキシポリペブチダーゼ、エンケファリ
ナーゼ、またはキニナーゼＩＩに対して阻害作用を及ぼ
す。特にこれら化合物は、転換酵素に作用することによ
ってアンギオテンシンエデ力ペブチドからアンギオテン
シンＩＩオクタペプチド（これらはある場合に動脈性高
血圧の原因となる）への転換を抑制する。
従って、これら化合物を治療に使用すると、高血圧によ
る不調あるいは心不全の原因となるこれら酵素の活性を
減退あるいは抑制することさえ可能となる。キニナーゼ
ＩＩに作用する結果循環ブラデイキニンが増加し、そし
てまたこの経路を経由して動脈圧低下を起こす。
式（Ｉ）の化合物、その製造法、および治療におけるそ
の使用は欧州特許第０．０４９，６５８号、第０．０８
８゜３４１号明細書に、また欧州特許類第０．１５４，
８８６号および第０．０４６，９５３号明細書に記載さ
れている。式（ＩＩ　）の誘導体、その製造法および治
療への使用は欧州特許第０．０４９，６５８号明細書に
記載されている。
特に、式（Ｉ）の化合物の製造に使用できる出発原料の
一つは、欧州特許類第０．０３７，２３１号明細書記載
の２−カルボキシペルヒドロインドールならびに式（Ｉ
ＩＩ）： （式中、Ｒは低級アルキルまたはベンジル基を表わし、
あるいは水素元素を表わす）のエステルである。
式（ＩＩＩ）の化合物は四つのラセミ対：二つのｃｉｓ
　ＩＩＩ　ＢおよびｌｌＩｂ！ビマ一二つのｔｒａｎｓ
　ＩＩＩ　ｃおよびｌｌＩｂｆｆ−ビマー式（ＩＩＩ）
のこれら化合物の製造は先行技術（欧州特許第０．０３
７，２３１号、第０．０８４，１６４号、第０．１１５
，３４５号、第０，１７３，１９９号、第０．１３２，
５８０号明細書）の公知の方法を用いて実施できる。
しかし、式（Ｉ）の化合物の合成に特定的に用いる異性
体は（２Ｓ，３ａＳ、　７ａＳ　）　−２−カルボキシ
ペルヒドロインドール、ならびに式（ＩＩＩａＳ）：ｃ
ｉｓ、エンド ｃｉｓ、エキソ （±）　ｌ１ｌｃ ｔｒａｎｓα （±）　ＩＩＩｄ ｔｒａｎｓ　ｐ の形で存在する。
を有するそのエステルである。
事実（欧州特許第３７，２３１号、第４９，６５８号、
第８８゜３４１号、および第１５４，８８６号明細書）
、ビシクロ系の立体配置が２Ｓ．３ａＳ、７ａＳである
式（Ｉ）の化合物は、ビシクロ系のｃｉｓ立体配置が異
なる化合物の活性よりも著しく高い活性を有することは
公知である。
（２Ｓ，３ａＳ、　？ａＳ　）　−２−カルボキシペル
ヒドロインドールの製造は、先行技術（欧州特許第０．
０３７，２３１号、第０．１１５，３４５号、第０，１
７３，１９９号、第０，１３２．５８０号明細書）に記
載の方法に従って実施できる。
これらの幾つかは出発原料として２−カルボキシインド
ールを使用しており、この出発原料は入手容易かつ比較
的安価である（欧州特許第０．０３７，２３１号明細書
）という利点を有し、そしてこれをロジウム／炭上で接
触還元すると（２Ｓ，３ａＳ、　７ａＳ）および（２Ｒ
，３ａＲ，７ａＲ）の立体配置をもつ二つのｃｉｓエン
ド異性体の混合物が得られる。
しかし、式（Ｉ）のカルボキシアルキルジペプチドの合
成に使用される２３．３ａＳ、　７ａＳ異性体を２Ｒ。
３ａＲ，７ａＲ異性体から分離するには、一般にとりわ
け使用困難な方法を使う必要がある。
従って、この２Ｓ．３ａＳ、　７ａＳと２Ｒ，３ａＲ，
７ａＲ（ｃｉｓ。
エンド、ラセミ）異性体の分離を行なうために、欧州特
許第０．０３７，２３１号明細書はＮ−ベンゾイル誘導
体の合成、Ｓ−〇−フェニルエチルアミンとのジアステ
レオ異性体の塩の分別結晶化、二つのＮ−ベンゾイルＳ
ＳＳとＲＲＲ誘導体の遊離、次にベンゾイル基除去とそ
れに続くイオン交換カラム通過および再結晶を必要とす
る多数の段階を用いている。
この同じ分離を行なうために、欧州特許願第０．１１５
，３４５号明細書はベンジルアルコールによるカルボン
酸基のエステル化、このアミンエステルを（Ｓ）　−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニンとの塩に
変換、分別結晶化によるＳ、　Ｓ、　Ｓ−異性体の分離
、そしてアミノ基の遊離と任意にこれら工程に続けてカ
ルボン酸基の遊離を必要とする数段階を使用している。
本発明者等は、（２Ｓ，３ａＳ、　７ａＳ　）　−２−
カルボキシペルヒドロインドールの独創的な合成法をこ
こに見出した。拳法は出発原料として２−カルボキシイ
ンドールを使用するという利点を有し、カルボキシベル
ヒドロインドールの二つの２ｓ、３ａｓ、７ａｓと２Ｒ
，３ａＲ，７ａＲ異性体の面倒な分離という難点を有し
ない。それは最初の段階でカルボキシインドールをカル
ボキシインドリンに還元すると、分別結晶化により一段
階で容離に分けられる（　２Ｒ）。
（２Ｓ）−２−カルボキシインドリン混合物が得られ、
次にこの（２Ｓ）異性体を接触水素化に付することによ
り、厳密に選ばれた極性溶媒からの結晶化の後立体選択
的に（２Ｓ，３ａＳ、　７ａＳ　）　−２−カルボキシ
ペルヒドロインドールに導けるからである。
更に詳しく言えば、本発明者等によりここに発見された
（２Ｓ．３ａＳ、　７ａＳ）−２−カルボキシペルヒド
ロインドールの合成法は、出発原料として式（■）：（
式中、Ｒは低級アルキルまたはベンジル基あるいは水素
原子を表わす）を有する２−カルボキシインドールまた
はそのエステルの一つを使用し、これを低級脂肪族アル
コール媒質中室温で、例えばスズｌ塩酸の組合わせを使
用する方法により式（Ｖ）：（式中、Ｒは式（ＩＶ）中
のそれと同じ意味をもつ）を有する（Ｒ，５）−２−イ
ンドリン酸またはそのエステルの一つに還元し、このも
のを、ＲがＨの外の基であれば、アルカリ加水分解によ
り式（■）：で表わされる（Ｒ，５）−２−カルボキシ
インドリンに変換し、事実このものはカルボキシル基の
付いた炭素が Ｒ配置（Ｒ異性体）であるが、 Ｓ配置（Ｓ異性体）であるか によって二つの異性体の混合物がらなり、前言己混合物
を低級脂肪族アルコール中（＋）−ａ−メチルベンジル
アミンの溶液に加えて（Ｓ）　−２−カルボキシインド
リンとα−メチルベンジルアミンとの塩の沈殿を得、こ
の沈殿を濾集後、水に溶解し、次に得られた溶液を酸性
にして（Ｓ）　−２−カルボキシインドリンを遊離させ
ることにより前記混合物からＳ−異性体を単離し、この
化合物を接触水素化に付し、水素化の触媒は、例えば歳
末といった担体と混合した白金、ニッケル、パラジウム
またはロジウムから選ぶことによって（２Ｓ，３ａＳ、
　７ａＳ　）　−２−カルボキシペルヒドロインドール
が最高の割合で得られるようにし、そして後者を、低級
脂肪族アルコール、アセトニトリル、ジオキサンおよび
酢酸エチルから厳密に選ばれた溶媒（そのもの自身か、
または混合したとき単一相を形成する限りこれら相互の
混合物または水との混合物）を用いて一回の結晶化によ
り、低割合で生成した（２Ｓ．３ａＲ。
７ａＲ）異性体から分離することからなる。
（Ｒ）　−２−カルボキシインドリンを（Ｒ，５）−２
−カルボキシインドリンから分離するには（Ｓ）　−２
−インドリン酸の場合と同じ手順を用いればよく、そし
てこの場合には（−）−α−メチルベンジルアミンを使
用すれば十分である。
本発明はまた本発明方法の実施時に得られる独創的生成
物、更に詳しく言えばα−メチルベンジルアミンと２−
カルボキシインドリンの異性体とから形成される塩、そ
してとりわけ（Ｓ）　−２−カルボキシインドリンとの
塩を包含する。
下記の例により本発明を説明するが、如何なる場合にも
これら例が本発明を制限することはない。
例 （２Ｓ，３ａＳ、　７ａＳ　）　−２−カルボキシオク
タヒドロインドール 段階Ａ：２−エトキシカルボニルインドール硫酸存在下
２−力ルボキシインドール５Ｋｇをエタノールに懸濁し
、８時間加熱沸騰させた。エタノールを蒸発し去り、４
０ｅの酢酸エチルにとり、有機溶媒溶液を水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥した。
酢酸エチルを蒸発し去り、結晶塊をヘキサンで処理した
。濾過、乾燥後５．３　Ｋｇの結晶を得た。
融点＝１２３〜１２５°Ｃ 微量分析： 計算値：　Ｃ％　　６９．８３、Ｈ％　　５．８６、Ｎ
％　　７．４０実測値二Ｃ％　６９．５６、Ｈ％　　５
．７４、Ｎ％　　７．３０赤外は五二 ２１５０　ｃｍ−’　（ＮＨ） １６８０ｃｍ　’（カルボン酸） 段階Ｂ： （Ｒ，５）−２−エトキシカルボニルインドリン前に得
た２−エトキシカルボニルインドリン１０Ｋｇを、反応
器中で塩酸エタノール溶液１１（Ｒ番こ懸濁した。次に
粒状スズ２０　Ｋｇを加えた。室温で約２日間かきまぜ
を続けた。
エタノールを蒸発し去り、残留物を水をことり、トルエ
ン１１０１を加えた。約２０分間かきまぜ、アンモニア
水でアルカリ性にした。水相を分離し、これをもう−度
トルエン１５０ぞで抽出した。
トルエン相を合わせ、水洗した。トルエン相を分離し、
濾過した。
水−トルエン共沸混合物を蒸留することにより水を除去
し、冷却し、無水ＨＣ（ガス流を通した。
冷却し、蒸発させ、純トルエンで洗浄した。
収態：　１０．１１　Ｋｇ 弘圭：８４％ 薄層クロマトグラフィー： 溶媒：トルエン：１０ 酢酸エチル：５ 支持体：　Ｍｅｒｃｋシリカ６０　Ｆ　２５４検出：Ｕ
ｖ Ｒｆ　：　０．５５ 段階Ｃ： （Ｒ，５）−２−カルボキシインドリン（Ｒ，５）−２
−エトキシカルボニルインドリン２．１５　Ｋｇをエタ
ノールに溶解し、Ｎ水酸化ナトリウム１２．５１でかき
まぜながら２４時間けん化した。このアルカリ性溶液を
洗浄後、濃塩酸で中和した。
濾過、洗浄、および乾燥後、目的生成物の白色結晶１．
５７　Ｋｇを得た。
旦＝８６％ 融点：１８８〜１８９°Ｃ 赤外分析： ＮＨ２”　：　２５００〜２０００　ｃｍ−”Ｃｏｏ　
　：　１６２０ｃｍ−１ 段階Ｄ＝ （Ｓ）　−２−カルボキシインドリン （Ｒ，５）−２−カルボキシインドリン６．０５　Ｋｇ
を無水エタノール中（＋）−〇−メチルベンジルアミン
４．４９　Ｋｇの溶液に加えた。白色沈殿生成物を得、
これを濾別後、還流イソプロパノール中で消化シた。冷
却後、固体を濾別し、少量のインプロパツールで洗浄し
、得られた白色結晶を乾燥した。
３．６８　Ｋｇ。
旅尤姐： ［α］２、＝　−５，３（ｃ　＝　１％エタノール）上
記塩ＩＫｇを水５ｅに溶かし、塩酸水溶液で中和するこ
とにより（Ｓ）−２−カルボキシインドリンを定量的収
量で調製した。この沈殿を濾別し、水洗し、乾燥した。
段階Ｅ： （２Ｓ，３ａＳ、　７ａＳ　）　−２−カルボキシオク
タヒドロインドール 前に得た（Ｓ）　−２−カルボキシインドリン２５　Ｋ
ｇをメタノール１１０ｅと共に容器に入れた。かきまぜ
を続け、ミキサー中にロジウム触媒（乾燥時５％）を入
れた。
水素化装置のかきまぜを開始し、（Ｓ）　−２−カルボ
キシインドリンのメタノール性懸濁液をミキサーから流
し込み、組立てを水ですすいだ。６０　’Ｃに加熱し、
水素で加圧した。
シングル−プレート濾過器で触媒を濾別し、反応器内の
水性アルコール液を集め、メタノールを真空下で蒸発さ
せた。
濃縮後、ジオキサン約３００　Ｋｇを入れた。加熱沸騰
させ、溶解するまで水を加えた。放冷し、濾別し、乾燥
した。
結晶２２．３　Ｋｇが得られた。
収率：　８６．１％

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（IIIａＳ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａＳ） で表わされる（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキ
    シペルヒドロインドールの製造法において、用いる出発
    原料は式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）
    で表わされる２−カルボキシインドールまたはそのエス
    テルの一つ（酸ＡＨとの塩に任意に変換）であり、この
    ものを、例えばスズ−塩酸の組合わせを用いる方法によ
    り還元して式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒは式（IV）におけるＲと同じ意味をもつ）で
    表わされる（Ｒ，Ｓ）−２−カルボキシインドリンまた
    はそのエステルの一つに導き、ＲがＨ以外のものである
    ときは、これをアルカリ加水分解により式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされる（Ｒ，Ｓ）−２−カルボキシインドリンに
    変換し、事実このものはカルボキシル基の付いた炭素が ￥Ｒ￥配置（Ｒ異性体）であるか、 ￥Ｓ￥配置（Ｓ異性体）であるか によつて二つの異性体の混合物からなり、前記混合物を
    低級脂肪族アルコール中（＋）−α−メチルベンジルア
    ミンの溶液に加えて（Ｓ）−２−カルボキシインドリン
    と（＋）−α−メチルベンジルアミンとの塩の沈殿を得
    、この沈殿を濾集後、水に溶解し、次に得られた溶液を
    酸性にして（Ｓ）−２−カルボキシインドリンを遊離さ
    せることにより前記混合物からＳ−異性体を単離し、こ
    のものを接触水素化に付し、その触媒を、例えば炭末の
    ような担体と混合したニッケル、白金、パラジウムまた
    はロジウムから選ぶことによつて（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
    Ｓ）−２−カルボキシペルヒドロインドールが最高の割
    合で得られるようにし、そして後者を、低級脂肪族アル
    コール、アセトニトリル、ジオキサンまたは酢酸エチル
    から慎重に選ばれた極性溶媒（そのもの自身、あるいは
    混合したとき単一相を形成する限りこれら溶媒相互の混
    合物または水との混合物）中で一回の結晶化により、低
    割合で生成した（２Ｓ，３ａＲ，７ａＲ）異性体から分
    離することからなる、上記製造方法。
  2. （２）用いる出発原料は、２−カルボキシインドールを
    硫酸のようなエステル化触媒の存在下にエタノールでエ
    ステル化することにより得られる式（IVｏ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｏ） の２−カルボキシインドールのエチルエステルである、
    特許請求の範囲第１項記載の（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）
    −２−カルボキシペルヒドロインドールの工業的合成法
    。
  3. （３）カルボキシインドリンの２Ｓ異性体をその二つの
    ２Ｓおよび２Ｒ異性体の混合物から分離するために工業
    的に使用できる方法において、混合物を低級脂肪族アル
    コール媒質中（＋）−α−メチルベンジルアミンの溶液
    に添加して（Ｓ）−２−カルボキシインドリンと（＋）
    −α−メチルベンジルアミンとの塩の沈殿を生成させ、
    この沈殿をなるべくは低級脂肪族アルコールから選ばれ
    る溶媒中で結晶化させ、（Ｓ）−２−カルボキシインド
    リンを単に水に溶かし、得られた溶液を酸性にし、そし
    て濾別することによつてその塩から遊離させることから
    なる、上記分離方法。
  4. （４）カルボキシインドリンの２Ｒ異性体をその二つの
    ２Ｒおよび２Ｓ異性体の混合物から分離するために工業
    的に使用できる方法において、混合物を低級脂肪族アル
    コール媒質中（−）−α−メチルベンジルアミンの溶液
    に添加して（Ｓ）−２−カルボキシインドリンと（−）
    −α−メチルベンジルアミンとの塩の沈殿をつくり、こ
    の沈殿をなるべくは低級脂肪族アルコールから選ばれる
    溶媒から結晶化させ、（Ｒ）−２−カルボキシインドリ
    ンを単に水に溶かし、得られた溶液を酸性にし、濾別す
    ることによりその塩から遊離させることからなる、上記
    分離方法。
  5. （５）（Ｓ）−２−カルボキシインドリンと（＋）−α
    −メチルベンジルアミンとの沈殿形成をエタノール中で
    行なう、特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれ
    か１項に記載の方法。
  6. （６）式（VI）で表わされるカルボキシインドールある
    いはそのエステルの一つ（任意に塩に変換）から（Ｒ，
    Ｓ）−２−カルボキシインドリンへの還元を、低級脂肪
    族アルコール媒質中室温、でスズ−塩酸の組合わせを用
    いて行なう、特許請求の範囲第１項から第３項までのい
    ずれか１項に記載の方法。
  7. （７）（Ｓ）−２−カルボキシインドリンから２−カル
    ボキシペルヒドロインドールへの還元を触媒として炭末
    上ロジウムを使用して行なう、特許請求の範囲第１項か
    ら第３項、第５項および第６項のいずれか１項に記載の
    方法。
  8. （８）（Ｓ）−２−カルボキシインドリンの接触還元後
    に得られる反応混合物から（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−
    ２−カルボキシペルヒドロインドールを単離する目的の
    再結晶を溶媒としてジオキサン−水混合物を用いて行な
    う、特許請求の範囲第１項から第３項、第５項、第６項
    、および第７項のいずれか１項に記載の方法。
  9. （９）（Ｓ）−２−カルボキシインドリンと（＋）−α
    −メチルベンジルアミンとの塩の結晶化をイソプロパノ
    ール中で行なう、特許請求の範囲第１項から第３項まで
    のいずれか１項に記載の方法。
  10. （１０）α−メチルベンジルアミンと（Ｓ）−２−カル
    ボキシインドリンとの塩。
  11. （１１）（＋）−α−メチルベンジルアミンと（Ｓ）−
    ２−カルボキシインドリンとの塩。
  12. （１２）（−）−α−メチルベンジルアミンと（Ｒ）−
    ２−カルボキシインドリンとの塩。
  13. （１３）特許請求の範囲第１項から第３項および第５項
    から第９項のいずれか１項に記載の方法により得られる
    （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロ
    インドールを、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１およびＲ＿５は同一の基かまたは異なる基で、ヒ
    ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低
    級ジアルキルアミノ−低級アルコキシ、アシルアミノ−
    低級アルコキシ、アシルオキシ−低級アルコキシ、アリ
    ールオキシ、アリール−低級アルコキシ、アミノ、低級
    アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシア
    ミノ、アリール−低級アルキルアミノまたは置換アリー
    ルオキシまたは置換アリール−低級アルコキシ（この場
    合の置換基はメチル、ハロ、またはメトキシである）で
    あり、 Ｒ＿２は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル
    、アミノメチルフエニル−低級アルキル、ヒドロキシフ
    ェニル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ア
    シルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、ジ
    メチルアミノ−低級アルキル、グアニジノ−低級アルキ
    ル、イミダゾリル−低級アルキル、インドリル−低級ア
    ルキルまたは低級アルキルチオ−低級アルキルであり、 Ｒ＿３は水素、１から１０炭素原子をもつ直鎖または分
    枝アルキル、１個以上の置換基（ハロ、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、
    ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ア
    ミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ア
    シルアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、グ
    アニジノ、イミダゾリル、インドリル、低級アルキルチ
    オ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシ、カ
    ルバモイル、低級アルコキシカルボニルから選ばれる）
    により置換された低級アルキルであり、このほかＲ＿３
    はアリール、置換アリール、低級アルアルキル、低級ア
    ルアルケニル、置換低級アルアルキル、置換低級アルア
    ルケニル、低級ヘテロアルアルキル、置換低級ヘテロア
    ルアルキル、低級ヘテロアルアルケニル、置換低級ヘテ
    ロアルアルケニル、アルアルキルオキシ、置換アルアル
    キルオキシ、ヘテロアルアルキルオキシ、置換ヘテロア
    ルアルキルオキシ、アルアルキルチオ、置換アルアルキ
    ルチオ、ヘテロアルアルキルチオ、または置換ヘテロア
    ルアルキルチオであり、上記の置換アリールオキシ、ヘ
    テロアリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、
    アリール、アルアルキルオキシ、ヘテロアルアルキルオ
    キシ、アルアルキルチオ、ヘテロアルアルキルチオ、低
    級アルアルキル、低級アルケニル、低級ヘテロアルアル
    ケニル、または低級ヘテロアルアルキルのアリールまた
    はヘテロアリール部分は、ハロ、低級アルキル、ヒドロ
    キシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、低級ア
    ルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、カルボキシル、
    シアノまたはスルファモイルから選ばれる１個以上の基
    により置換され、上記置換アルアルキルオキシ、アルア
    ルキルチオ、低級アルアルキル、低級ヘテロアルアルキ
    ル、ヘテロアルアルキルオキシまたはヘテロアルアルキ
    ルチオのアルキル部分は、これもまたハロ、低級アルキ
    ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アシルアミ
    ノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、カル
    ボキシル、シアノまたはスルファモイルから選ばれる１
    個以上の基により置換され、 Ｒ＿４は水素または低級アルキル基である］で表わされ
    るカルボキシアルキルジペプチドならびにその製薬上容
    認しうる塩類の製造に使用する方法。
  14. （１４）（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−［１−
    （エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ］−（
    Ｓ）−プロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カ
    ルボン酸をそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩から工業的に
    製造するための、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カル
    ボキシペルヒドロインドールの特許請求の範囲第１３項
    記載の使用法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2811320B1 (fr) * 2000-07-06 2002-08-23 Adir Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2811318B1 (fr) * 2000-07-06 2002-08-23 Adir Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
AR036187A1 (es) * 2001-07-24 2004-08-18 Adir Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario
CA2477391A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Denis Schrier Method of treating osteoarthritis
DE60300166T2 (de) * 2003-04-15 2005-12-01 Les Laboratoires Servier Verfahren zur Synthese von (2S, 3aS, 7aS)-Perhydroindol-2-carbonsäure und seinen Estern, und Verwendung in der Synthese von Perindopril
EP1354875B1 (fr) * 2003-05-19 2004-11-24 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxilique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril
PT1354876E (pt) * 2003-06-13 2005-06-30 Servier Lab Novo processo de sintese do acido (2s,3as,7as)-per-hidroindole-2-carboxilico e dos seus esteres e aplicacao a sintese do perindopril
LT1729739T (lt) * 2004-03-29 2016-11-10 Les Laboratoires Servier Kietos farmacinės kompozicijos gamybos būdas
SI21800A (sl) 2004-05-14 2005-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze perindoprila
FR2883874A1 (fr) * 2005-04-04 2006-10-06 Substipharm Lab PROCEDE DE SYNTHESE DE L'ACIDE (2S,3aS, 7aS)-PERHYDROINDOLE- 2 CARBOXYLIQUE ET DE SES ESTHERS
EP1792896A1 (en) 2005-12-01 2007-06-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of perindopril and salts thereof
FR2985511B1 (fr) * 2012-01-05 2014-01-03 Servier Lab Forme cristalline delta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CN106631977A (zh) * 2016-11-11 2017-05-10 上海雅本化学有限公司 一种s‑吲哚啉‑2‑羧酸合成的优化方法
EP4168387A1 (en) 2020-06-23 2023-04-26 Cnrs Process for the preparation of ortho-halogenated phenylalanine compounds
CN112375028A (zh) * 2020-12-14 2021-02-19 安徽美诺华药物化学有限公司 合成（2s）-二氢吲哚-甲酸的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6210062A (ja) * 1985-07-04 1987-01-19 韓国化学研究所 置換されたインドリン類の製造方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) * 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4520205A (en) * 1982-06-28 1985-05-28 American Home Products Corporation Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid
HU191120B (en) * 1983-01-31 1987-01-28 Hoechts Ag,De Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
DE3408923A1 (de) * 1984-03-12 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
JPH0798802B2 (ja) * 1984-07-13 1995-10-25 東レ株式会社 光学活性インドリン―２―カルボン酸の製造法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6210062A (ja) * 1985-07-04 1987-01-19 韓国化学研究所 置換されたインドリン類の製造方法

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ES2033450T3 (es) 1993-03-16
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ZA886931B (en) 1989-05-30
DK514988A (da) 1989-03-18
DE3870780D1 (de) 1992-06-11
FR2620703B1 (fr) 1991-10-04
HK54996A (en) 1996-04-03

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