JPH0517439A - 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物 - Google Patents
光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物Info
- Publication number
- JPH0517439A JPH0517439A JP3027801A JP2780191A JPH0517439A JP H0517439 A JPH0517439 A JP H0517439A JP 3027801 A JP3027801 A JP 3027801A JP 2780191 A JP2780191 A JP 2780191A JP H0517439 A JPH0517439 A JP H0517439A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- endo
- cis
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
の化合物およびその塩。（式中、２個の橋頭水素原子は
シス配置を有し、ＣＯＯＲ基は二環式環系に関してエン
ドに配向され、ＣＯＯＲ基に対する炭素原子αはＲまた
はＳ配置を有し、（１） ＲはＣ１〜Ｃ６のアルキル、
Ｃ４〜Ｃ８のシクロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１３のアラ
ルキル（これは場合によってはＮＯ２によって置換され
ていてもよい）または水素を示し、 （ａ） ＡおよびＢ１は水素を示しそしてＢ２およびＣ
は式−〔ＣＨ２〕ｎ−（式中ｎは３，４，５または６で
ある）の鎖または式−〔ＣＨ２〕ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−〔Ｃ
Ｈ２〕ｑ−式中（ｐ＋ｑ）は１，２，３または４であ
る）の鎖を形成しまたは （ｂ） ＣおよびＢ２は水素を示しそしてＡおよびＢ１
は一緒になって（ａ）に前述した鎖の一つを形成す
る。） 【効果】 上記化合物は降圧剤用化合物を製造するのに
有用な中間体である。
シス配置を有し、ＣＯＯＲ基は二環式環系に関してエン
ドに配向され、ＣＯＯＲ基に対する炭素原子αはＲまた
はＳ配置を有し、（１） ＲはＣ１〜Ｃ６のアルキル、
Ｃ４〜Ｃ８のシクロアルキルまたはＣ７〜Ｃ１３のアラ
ルキル（これは場合によってはＮＯ２によって置換され
ていてもよい）または水素を示し、 （ａ） ＡおよびＢ１は水素を示しそしてＢ２およびＣ
は式−〔ＣＨ２〕ｎ−（式中ｎは３，４，５または６で
ある）の鎖または式−〔ＣＨ２〕ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−〔Ｃ
Ｈ２〕ｑ−式中（ｐ＋ｑ）は１，２，３または４であ
る）の鎖を形成しまたは （ｂ） ＣおよびＢ２は水素を示しそしてＡおよびＢ１
は一緒になって（ａ）に前述した鎖の一つを形成す
る。） 【効果】 上記化合物は降圧剤用化合物を製造するのに
有用な中間体である。
Description
【０００１】
【従来の技術】ジアステレオマー塩の結晶化によるアミ
ノ酸のラセミ体の分割は、広く使用されている方法であ
る〔「Quart. Rev.」第２５巻（１９７１年）第３２３
頁〕。通常、Ｎ−アシル化アミノ酸を使用し、アルカロ
イド塩基との塩を結晶化させそして均質なジアステレオ
マー塩を例えば酸性化溶液からのＮ−アシル−アミノ酸
の抽出によって分解する〔「J. Amer. Chem. Soc.」第
７１巻（１９４９年）第２５４１頁および第３２５１
頁〕。また光学的に活性な酸を使用して変換法を実施し
そしてアミノ酸エステルまたはアミドを結晶化させるこ
とも可能である〔「Chem. Ber.」第８６巻（１９５３
年）第１５２４頁〕。
ノ酸のラセミ体の分割は、広く使用されている方法であ
る〔「Quart. Rev.」第２５巻（１９７１年）第３２３
頁〕。通常、Ｎ−アシル化アミノ酸を使用し、アルカロ
イド塩基との塩を結晶化させそして均質なジアステレオ
マー塩を例えば酸性化溶液からのＮ−アシル−アミノ酸
の抽出によって分解する〔「J. Amer. Chem. Soc.」第
７１巻（１９４９年）第２５４１頁および第３２５１
頁〕。また光学的に活性な酸を使用して変換法を実施し
そしてアミノ酸エステルまたはアミドを結晶化させるこ
とも可能である〔「Chem. Ber.」第８６巻（１９５３
年）第１５２４頁〕。
【０００２】例えば１０−樟脳スルホン酸、アビエチン
酸または酒石酸またはそれらのＯ−誘導体のような光学
的に活性な化合物が、この目的に対して使用される。こ
の操作方法は、更に合成に使用される出発化合物として
光学的に活性なアミノ酸エステルを使用することを企図
する場合に特に適当している。この場合において、初期
にＮ−アシル化合物を製造しそして次に光学的に活性な
塩基との塩形成によってラセミ体の分割を行い、アシル
残基を分裂除去しそしてそれから遊離アミノ酸をエステ
ル化することは有利でない。
酸または酒石酸またはそれらのＯ−誘導体のような光学
的に活性な化合物が、この目的に対して使用される。こ
の操作方法は、更に合成に使用される出発化合物として
光学的に活性なアミノ酸エステルを使用することを企図
する場合に特に適当している。この場合において、初期
にＮ−アシル化合物を製造しそして次に光学的に活性な
塩基との塩形成によってラセミ体の分割を行い、アシル
残基を分裂除去しそしてそれから遊離アミノ酸をエステ
ル化することは有利でない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】二環式イミノ−α−カ
ルボン酸エステルに対して適当した方法は、これまで発
表されていない。慣用的な酸はすべてラセミ体の分割に
対して適当でないということが実験的試験から明らかで
ある。ラセミ体のＮ−ベンゾイル化合物を使用するオク
タヒドロインドール−２−カルボン酸に対して欧州特許
出願第Ａ37,231号から知られている方法は、光学的に活
性なα−フェニルエチルアミンとの塩によって分割する
ことができる。しかしながら、前述した理由のために、
この方法はエステルが更に合成するための中間体として
必要である場合に経済的でない。
ルボン酸エステルに対して適当した方法は、これまで発
表されていない。慣用的な酸はすべてラセミ体の分割に
対して適当でないということが実験的試験から明らかで
ある。ラセミ体のＮ−ベンゾイル化合物を使用するオク
タヒドロインドール−２−カルボン酸に対して欧州特許
出願第Ａ37,231号から知られている方法は、光学的に活
性なα−フェニルエチルアミンとの塩によって分割する
ことができる。しかしながら、前述した理由のために、
この方法はエステルが更に合成するための中間体として
必要である場合に経済的でない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】驚くべきことには、例え
ばＳ−フェニルアラニン、チロシンまたはチロシンＯ−
誘導体のようなフェニル核を含有する光学的に活性なＲ
−またはＳ−アミノ酸のＮ−アシル誘導体は二環式イミ
ノ−α−カルボン酸エステルに対するキラールパートナ
ー（chiral partner）として適当であるということが判
った。これは（Ｓ,Ｒ）−および（Ｒ,Ｓ）−塩は溶液中
に残留するけれども、（Ｓ,Ｓ）−または（Ｒ,Ｒ）−塩
は通常適当な溶剤から自発的に沈殿するという理由から
である。単一の工程で９５％より大なる濃縮を達成する
ことが可能でありそして単一の再結晶が、高収量で光学
的に均質な塩を与えそしてこれらは既知の方法で分解さ
れる。
ばＳ−フェニルアラニン、チロシンまたはチロシンＯ−
誘導体のようなフェニル核を含有する光学的に活性なＲ
−またはＳ−アミノ酸のＮ−アシル誘導体は二環式イミ
ノ−α−カルボン酸エステルに対するキラールパートナ
ー（chiral partner）として適当であるということが判
った。これは（Ｓ,Ｒ）−および（Ｒ,Ｓ）−塩は溶液中
に残留するけれども、（Ｓ,Ｓ）−または（Ｒ,Ｒ）−塩
は通常適当な溶剤から自発的に沈殿するという理由から
である。単一の工程で９５％より大なる濃縮を達成する
ことが可能でありそして単一の再結晶が、高収量で光学
的に均質な塩を与えそしてこれらは既知の方法で分解さ
れる。
【０００５】従って、本発明はラセミエステルとフェニ
ル核を含有する光学的に活性なＮ−アシル化Ｒ−または
Ｓ−アミノカルボン酸との塩を製造し、それらを非プロ
トン性有機溶剤または６個までの炭素原子を有するアル
コールから再結晶させ、沈殿した光学的に均質なジアス
テレオマー塩をそれ自体既知の方法で分解しそして式
（Ｉａ）および（Ｉｂ）の対掌体を単離しそしてもし適
当ならば後者をそれ自体既知の方法で加水分解または水
素添加分解によって遊離酸に変換することを特徴とする
ジアステレオマー塩の結晶化によって二環式イミノ−α
−カルボン酸エステルのラセミ混合物を式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）
ル核を含有する光学的に活性なＮ−アシル化Ｒ−または
Ｓ−アミノカルボン酸との塩を製造し、それらを非プロ
トン性有機溶剤または６個までの炭素原子を有するアル
コールから再結晶させ、沈殿した光学的に均質なジアス
テレオマー塩をそれ自体既知の方法で分解しそして式
（Ｉａ）および（Ｉｂ）の対掌体を単離しそしてもし適
当ならば後者をそれ自体既知の方法で加水分解または水
素添加分解によって遊離酸に変換することを特徴とする
ジアステレオマー塩の結晶化によって二環式イミノ−α
−カルボン酸エステルのラセミ混合物を式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）
【化２】
〔上記式中、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残
基、４〜１０個の炭素原子を有する脂環式残基、６〜１
２個の炭素原子を有する芳香族残基または７〜１５個の
炭素原子を有する芳香脂肪族残基を示し、（ａ） Ａお
よびＢ1は水素を示しそしてＢ2およびＣは一緒になって
式−〔ＣＨ2〕n−（式中ｎは３、４、５または６であ
る）の鎖または式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔Ｃ
Ｈ2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４であ
る）の鎖を形成し（ｂ） ＣおよびＢ2は水素を示しそ
してＡおよびＢ1は一緒になって式−〔ＣＨ2〕n−（式
中ｎは３、４、５または６である）の鎖または式−〔Ｃ
Ｈ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は
１、２、３または４である）の鎖を形成しまたは（ｃ）
ＡおよびＣは水素を示しそしてＢ1およびＢ2は一緒に
なって式−〔ＣＨ2〕m−（式中ｍは４、５、６または７
である）の鎖を形成する〕の成分に分割する方法に関す
るものである。
基、４〜１０個の炭素原子を有する脂環式残基、６〜１
２個の炭素原子を有する芳香族残基または７〜１５個の
炭素原子を有する芳香脂肪族残基を示し、（ａ） Ａお
よびＢ1は水素を示しそしてＢ2およびＣは一緒になって
式−〔ＣＨ2〕n−（式中ｎは３、４、５または６であ
る）の鎖または式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔Ｃ
Ｈ2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４であ
る）の鎖を形成し（ｂ） ＣおよびＢ2は水素を示しそ
してＡおよびＢ1は一緒になって式−〔ＣＨ2〕n−（式
中ｎは３、４、５または６である）の鎖または式−〔Ｃ
Ｈ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は
１、２、３または４である）の鎖を形成しまたは（ｃ）
ＡおよびＣは水素を示しそしてＢ1およびＢ2は一緒に
なって式−〔ＣＨ2〕m−（式中ｍは４、５、６または７
である）の鎖を形成する〕の成分に分割する方法に関す
るものである。
【０００６】式（Ｉａ）および（Ｉｂ）において（ａ）
ＡおよびＢ1が水素を示しそしてＢ2およびＣが一緒に
なって式−〔ＣＨ2〕n−（式中ｎは３、４、５または６
である）の鎖または式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔Ｃ
Ｈ2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４であ
る）の鎖を形成するかまたは（ｂ） ＣおよびＢ2が水
素を示しそしてＡおよびＢ1が一緒になって（ａ）に前
述した鎖の一つを形成するような化合物のラセミ体の分
割が好適である。
ＡおよびＢ1が水素を示しそしてＢ2およびＣが一緒に
なって式−〔ＣＨ2〕n−（式中ｎは３、４、５または６
である）の鎖または式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔Ｃ
Ｈ2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４であ
る）の鎖を形成するかまたは（ｂ） ＣおよびＢ2が水
素を示しそしてＡおよびＢ1が一緒になって（ａ）に前
述した鎖の一つを形成するような化合物のラセミ体の分
割が好適である。
【０００７】特に好適な方法は、２個の橋頭（ブリッジ
ヘッド）水素原子がシス配置を有しそしてＣＯＯＲ基が
二環式環系に関してエンドに配向されている式（Ｉａ）
および（Ｉｂ）のラセミ二環式エステルの塩を好ましく
は結晶として沈殿させることからなる。
ヘッド）水素原子がシス配置を有しそしてＣＯＯＲ基が
二環式環系に関してエンドに配向されている式（Ｉａ）
および（Ｉｂ）のラセミ二環式エステルの塩を好ましく
は結晶として沈殿させることからなる。
【０００８】特に適当したイミノ−α−カルボン酸エス
テルは、例えばHoubene-Wyle氏編「Methoden der Organ
ischen Chemie」第XV／１巻第３１４〜４２７頁（１９
７４年）またはBodanszky氏等「Peptide Synthesis」第
２版（１９７６年）に記載されているような水素添加分
解または加水分解によって開裂できる脂肪族、脂環式ま
たは芳香脂肪族アルコールとのエステルである。Ｒが１
〜６個の炭素原子を有するアルキル、４〜８個の炭素原
子を有するシクロアルキルまたは場合によってはＮＯ2
によって置換されていてもよい７〜１３個の炭素原子を
有するアラルキルを示す式（Ｉａ）＋（Ｉｂ）のエステ
ル特に４個までの炭素原子を有するアルキルエステルお
よびアラルキルエステル例えばベンジル、ニトロベンジ
ルまたはベンズヒドリルエステルが好適である。
テルは、例えばHoubene-Wyle氏編「Methoden der Organ
ischen Chemie」第XV／１巻第３１４〜４２７頁（１９
７４年）またはBodanszky氏等「Peptide Synthesis」第
２版（１９７６年）に記載されているような水素添加分
解または加水分解によって開裂できる脂肪族、脂環式ま
たは芳香脂肪族アルコールとのエステルである。Ｒが１
〜６個の炭素原子を有するアルキル、４〜８個の炭素原
子を有するシクロアルキルまたは場合によってはＮＯ2
によって置換されていてもよい７〜１３個の炭素原子を
有するアラルキルを示す式（Ｉａ）＋（Ｉｂ）のエステ
ル特に４個までの炭素原子を有するアルキルエステルお
よびアラルキルエステル例えばベンジル、ニトロベンジ
ルまたはベンズヒドリルエステルが好適である。
【０００９】フェニル核を含有する適当なＮ−アシル化
アミノカルボン酸の例は、Ｒ−またはＳ−フェニルアラ
ニン、−Ｃ−フェニルグリシン、−β−フェニル−α−
アミノ酪酸、−３,４−ジヒドロキシフェニルアラニ
ン、−β−フェニルセリンおよび−チロシンの誘導体で
ある。Ｒ−またはＳ−フェニルアラニン、−Ｃ−フェニ
ルグリシンおよび−チロシンのＮ−アシル誘導体が好適
である。
アミノカルボン酸の例は、Ｒ−またはＳ−フェニルアラ
ニン、−Ｃ−フェニルグリシン、−β−フェニル−α−
アミノ酪酸、−３,４−ジヒドロキシフェニルアラニ
ン、−β−フェニルセリンおよび−チロシンの誘導体で
ある。Ｒ−またはＳ−フェニルアラニン、−Ｃ−フェニ
ルグリシンおよび−チロシンのＮ−アシル誘導体が好適
である。
【００１０】使用できるＮ−アシル保護基は、例えばHo
ubene-Wyle氏編「Methoden der Organischen Chemie」
第XV／１巻第４６〜３０５頁またはBodanszky氏等著「P
eptide Synthesis」第２版（１９７６年）に記載されて
いる慣用的なＮＨ2保護基である。１〜６個の炭素原子
を有するアルカノイル特にホルミル、第３級ブトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが好適であ
る。存在する遊離ＯＨ基は、もし適当ならば、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル特にメチル、エチルまたは
第３級ブチルによって、ベンジルによってまたはペプチ
ド化学において慣用的な他のＯＨ保護基〔例えばHouben
e-Wyle氏編「Methoden der Organischen Chemie」第XV
／１巻またはBodanszky氏等著「Peptide Synthesis」第
２版（１９７６年）参照〕によってＯ−アルキル化でき
る。
ubene-Wyle氏編「Methoden der Organischen Chemie」
第XV／１巻第４６〜３０５頁またはBodanszky氏等著「P
eptide Synthesis」第２版（１９７６年）に記載されて
いる慣用的なＮＨ2保護基である。１〜６個の炭素原子
を有するアルカノイル特にホルミル、第３級ブトキシカ
ルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが好適であ
る。存在する遊離ＯＨ基は、もし適当ならば、１〜６個
の炭素原子を有するアルキル特にメチル、エチルまたは
第３級ブチルによって、ベンジルによってまたはペプチ
ド化学において慣用的な他のＯＨ保護基〔例えばHouben
e-Wyle氏編「Methoden der Organischen Chemie」第XV
／１巻またはBodanszky氏等著「Peptide Synthesis」第
２版（１９７６年）参照〕によってＯ−アルキル化でき
る。
【００１１】適当なおよび好適な溶剤は例えばエステ
ル、酢酸エチル、シクロヘキサンおよびテトラヒドロフ
ランのような非プロトン性有機溶剤であるが、６個まで
の炭素原子を有するアルコールを使用することも可能で
ある。
ル、酢酸エチル、シクロヘキサンおよびテトラヒドロフ
ランのような非プロトン性有機溶剤であるが、６個まで
の炭素原子を有するアルコールを使用することも可能で
ある。
【００１２】オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
は米国特許第4,350,704号から既知である。西独特許出
願第Ｐ 32 26 768.1号は２−アザビシクロ〔３.３.０〕
オクタン−３−カルボン酸に関するものでありそして西
独特許出願第Ｐ 32 10 496.0号は２,３,３ａ,４,５,７
ａ−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カルボン酸
に関するものである。西独特許出願第Ｐ 32 11 676.4号
はオクタヒドロインドール−１−カルボン酸および３−
アザビシクロ〔３.３.０〕オクタン−４−カルボン酸に
関するものである。
は米国特許第4,350,704号から既知である。西独特許出
願第Ｐ 32 26 768.1号は２−アザビシクロ〔３.３.０〕
オクタン−３−カルボン酸に関するものでありそして西
独特許出願第Ｐ 32 10 496.0号は２,３,３ａ,４,５,７
ａ−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カルボン酸
に関するものである。西独特許出願第Ｐ 32 11 676.4号
はオクタヒドロインドール−１−カルボン酸および３−
アザビシクロ〔３.３.０〕オクタン−４−カルボン酸に
関するものである。
【００１３】ＣおよびＢ2が水素を示しそしてＡおよび
Ｂ1が一緒になって前述した鎖を示す式（Ｉａ）＋（Ｉ
ｂ）のラセミ二環式シス、エンド−イミノ−α−カルボ
ン酸は、例えばシクロアルカノンのエナミンおよび式
（IV）
Ｂ1が一緒になって前述した鎖を示す式（Ｉａ）＋（Ｉ
ｂ）のラセミ二環式シス、エンド−イミノ−α−カルボ
ン酸は、例えばシクロアルカノンのエナミンおよび式
（IV）
【化３】
（式中Ｘ′はヌクレオフューギック基（nucleofugic gr
oup）好適には塩素または臭素を示し、Ｙ′は１〜５個
の炭素原子を有するアルカノイル、７〜９個の炭素原子
を有するアロイルまたはペプチド化学において慣用的で
ありそして酸で分裂除去できる他の保護基を示しそして
Ｒ4は１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは７〜
９個の炭素原子を有するアルアルキルを示す）のＮ−ア
シル化β−ハロゲノ−α−アミノカルボン酸エステルま
たは式（Ｖ）
oup）好適には塩素または臭素を示し、Ｙ′は１〜５個
の炭素原子を有するアルカノイル、７〜９個の炭素原子
を有するアロイルまたはペプチド化学において慣用的で
ありそして酸で分裂除去できる他の保護基を示しそして
Ｒ4は１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは７〜
９個の炭素原子を有するアルアルキルを示す）のＮ−ア
シル化β−ハロゲノ−α−アミノカルボン酸エステルま
たは式（Ｖ）
【化４】
（式中Ｙ′およびＲ4は前述した意味を有する）のアク
リル酸エステルから、後者の化合物を反応せしめて式
（VI）
リル酸エステルから、後者の化合物を反応せしめて式
（VI）
【化５】
（式中Ａ、Ｂ1、Ｒ4およびＹ′は前述した意味を有す
る）の化合物を得、後者の化合物を強酸を使用してアク
リルアミドおよびエステルの開裂によって環化せしめて
式（VIIａ）または（VIIｂ）
る）の化合物を得、後者の化合物を強酸を使用してアク
リルアミドおよびエステルの開裂によって環化せしめて
式（VIIａ）または（VIIｂ）
【化６】
の化合物を得、後者の化合物を遷移金属触媒の存在下に
おける接触水素添加によってかまたは低級アルカノール
中におけるボラン−アミン複合体または複合硼水素化物
による還元によってＲが水素を示す式（Ｉａ）および
（Ｉｂ）の化合物に変換しそして後者の化合物をエステ
ル化せしめてＲが前述した意義を有する式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）の化合物を得ることによって製造することが
できる。
おける接触水素添加によってかまたは低級アルカノール
中におけるボラン−アミン複合体または複合硼水素化物
による還元によってＲが水素を示す式（Ｉａ）および
（Ｉｂ）の化合物に変換しそして後者の化合物をエステ
ル化せしめてＲが前述した意義を有する式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）の化合物を得ることによって製造することが
できる。
【００１４】ＡおよびＢ1が水素を示しそしてＢ2および
Ｃが一緒になって前述した鎖を示す式（Ｉａ）および
（Ｉｂ）のラセミ二環式イミノ−α−カルボン酸は、例
えば式（VIII）
Ｃが一緒になって前述した鎖を示す式（Ｉａ）および
（Ｉｂ）のラセミ二環式イミノ−α−カルボン酸は、例
えば式（VIII）
【化７】
（式中橋頭水素原子は相互に関してシスまたはトランス
に配向されておりそしてＢ2およびＣは前述した意味を
有する）の化合物から製造することができる。
に配向されておりそしてＢ2およびＣは前述した意味を
有する）の化合物から製造することができる。
【００１５】ｎ＝１である式(VIII)の化合物は「Helv.
Chim. Acta」第４２巻第６７頁（１９５９年）から既知
でありそしてｎ＝２である式（VIII）の化合物は「J. O
rg.Chem.」第２１巻第１６８７頁（１９５５年）から既
知である。
Chim. Acta」第４２巻第６７頁（１９５９年）から既知
でありそしてｎ＝２である式（VIII）の化合物は「J. O
rg.Chem.」第２１巻第１６８７頁（１９５５年）から既
知である。
【００１６】式（VIII）のこれらの化合物を既知の方法
でアシル化する。脂肪族または芳香族アシル残基好適に
はアセチル基またはベンゾイル残基が窒素原子に結合さ
れる。次に得られたＮ−アシル化合物を好適には０°〜
＋４０℃の範囲の温度で導電塩の存在下において脂肪族
アルコール好適には１〜４個の炭素原子を有するアルコ
ール特にメタノール中で陽極酸化に受けしめる（「Ann.
Chem.」第１９７８巻第１７１９頁）。Ｂ2およびＣが
前述した意義を有しそしてＲ5がＣ1〜Ｃ4−アルキルで
ある式（IX）の化合物が形成される。
でアシル化する。脂肪族または芳香族アシル残基好適に
はアセチル基またはベンゾイル残基が窒素原子に結合さ
れる。次に得られたＮ−アシル化合物を好適には０°〜
＋４０℃の範囲の温度で導電塩の存在下において脂肪族
アルコール好適には１〜４個の炭素原子を有するアルコ
ール特にメタノール中で陽極酸化に受けしめる（「Ann.
Chem.」第１９７８巻第１７１９頁）。Ｂ2およびＣが
前述した意義を有しそしてＲ5がＣ1〜Ｃ4−アルキルで
ある式（IX）の化合物が形成される。
【００１７】
【化８】
一般式（IX）の得られた化合物を、例えばＺｎＣｌ2、
ＳｎＣｌ2、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4またはＢＦ3−エーテ
レートのようなルイス酸好適にはＢＦ3−エーテレート
の存在下において−６０℃〜＋２０℃の範囲の温度好適
には−４０℃〜±０℃で炭化水素またはハロゲン化炭化
水素中で、エーテル中でまたはＴＨＦ中で「Tetrahed.
Letters」１９８１年第１４１頁の方法によってトリメ
チルシリルシアン化物と反応せしめそして式（Ｘ）
ＳｎＣｌ2、ＳｎＣｌ4、ＴｉＣｌ4またはＢＦ3−エーテ
レートのようなルイス酸好適にはＢＦ3−エーテレート
の存在下において−６０℃〜＋２０℃の範囲の温度好適
には−４０℃〜±０℃で炭化水素またはハロゲン化炭化
水素中で、エーテル中でまたはＴＨＦ中で「Tetrahed.
Letters」１９８１年第１４１頁の方法によってトリメ
チルシリルシアン化物と反応せしめそして式（Ｘ）
【化９】
（式中橋頭水素原子は相互に関してシスまたはトランス
であり、ＣＮ基は炭素原子（４＋ｎ）上の橋頭水素原子
に関してシスに位置しておりそしてｎ、Ｂ2およびＣは
前述した意味を有する）の得られた化合物を、精製およ
び再結晶またはカラムクロマトグラフィー処理によるジ
アステレオマーの混合物の分割後に、既知の方法で酸ま
たは塩基の作用によって加水分解して式（Ｉａ）および
（Ｉｂ）の化合物を得る。後者の化合物をエステル化す
る。
であり、ＣＮ基は炭素原子（４＋ｎ）上の橋頭水素原子
に関してシスに位置しておりそしてｎ、Ｂ2およびＣは
前述した意味を有する）の得られた化合物を、精製およ
び再結晶またはカラムクロマトグラフィー処理によるジ
アステレオマーの混合物の分割後に、既知の方法で酸ま
たは塩基の作用によって加水分解して式（Ｉａ）および
（Ｉｂ）の化合物を得る。後者の化合物をエステル化す
る。
【００１８】特に、ＨＣｌまたはＨＢｒがニトリル基の
酸加水分解に対する酸として使用される。この場合にお
いておよび以下の場合において、エステル化はアミノ酸
化学において慣用的な操作方法によって実施される。
酸加水分解に対する酸として使用される。この場合にお
いておよび以下の場合において、エステル化はアミノ酸
化学において慣用的な操作方法によって実施される。
【００１９】
【発明の構成】本発明はまた、２個の橋頭水素原子がシ
ス配置を有し、ＣＯＯＲ基が二環式環系に関してエンド
に配向されておりそしてＣＯＯＲ基に対する炭素原子α
がＲまたはＳ配置を有し、Ｒが１〜６個の炭素原子を有
するアルキル、４〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キルまたは場合によってはＮＯ2によって置換されてい
てもよい７〜１３個の炭素原子を有するアルアルキルを
示しそしてＡ、Ｂ1、Ｂ2およびＣが前述した通りである
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の光学的に均質な化合物およ
びＲが水素を示しそして（ａ）ＡおよびＢ1が水素を示
しそしてＢ2およびＣが一緒になって式−〔ＣＨ2〕n−
（式中ｎは３、４、５または６である）の鎖または式−
〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−（式中（ｐ＋
ｑ）は１、２、３または４である）の鎖を形成するかま
たは（ｂ）ＣおよびＢ2が水素を示しそしてＡおよびＢ1
が一緒になって（ａ）に定義した鎖（ｎは３、５または
６でありそして（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４であ
る）の１種を形成する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の光学
的に均質な化合物およびこれらの化合物の塩に関するも
のである。
ス配置を有し、ＣＯＯＲ基が二環式環系に関してエンド
に配向されておりそしてＣＯＯＲ基に対する炭素原子α
がＲまたはＳ配置を有し、Ｒが１〜６個の炭素原子を有
するアルキル、４〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キルまたは場合によってはＮＯ2によって置換されてい
てもよい７〜１３個の炭素原子を有するアルアルキルを
示しそしてＡ、Ｂ1、Ｂ2およびＣが前述した通りである
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の光学的に均質な化合物およ
びＲが水素を示しそして（ａ）ＡおよびＢ1が水素を示
しそしてＢ2およびＣが一緒になって式−〔ＣＨ2〕n−
（式中ｎは３、４、５または６である）の鎖または式−
〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−（式中（ｐ＋
ｑ）は１、２、３または４である）の鎖を形成するかま
たは（ｂ）ＣおよびＢ2が水素を示しそしてＡおよびＢ1
が一緒になって（ａ）に定義した鎖（ｎは３、５または
６でありそして（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４であ
る）の１種を形成する式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の光学
的に均質な化合物およびこれらの化合物の塩に関するも
のである。
【００２０】本発明はまたＡ、Ｂ1、Ｂ2、ＣおよびＲが
好適であるとして前述した意義を有する式（Ｉａ）また
は（Ｉｂ）の二環式シス、エンド−イミノ−α−カルボ
ン酸エステルおよびフェニル核を含有しそして前述した
ように保護されている光学的に活性なＮ−アシル化Ｒ−
またはＳ−アミノカルボン酸のジアステレオマー塩に関
するものである。
好適であるとして前述した意義を有する式（Ｉａ）また
は（Ｉｂ）の二環式シス、エンド−イミノ−α−カルボ
ン酸エステルおよびフェニル核を含有しそして前述した
ように保護されている光学的に活性なＮ−アシル化Ｒ−
またはＳ−アミノカルボン酸のジアステレオマー塩に関
するものである。
【００２１】〔有用性〕本発明はまた縮合剤の存在下に
おいてまたはもし適当ならば活性エステルとしてＡ、Ｂ
1、Ｂ2およびＣが後述する意義を有しそしてＲが１〜６
個の炭素原子を有する場合によっては置換されている脂
肪族残基、４〜１０個の炭素原子を有する場合によって
は置換されている脂環式残基、６〜１２個の炭素原子を
有する場合によっては置換されている芳香族残基または
７〜１５個の炭素原子を有する場合によっては置換され
ている芳香脂肪族残基を示す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
の光学的に純粋な化合物を式（III）
おいてまたはもし適当ならば活性エステルとしてＡ、Ｂ
1、Ｂ2およびＣが後述する意義を有しそしてＲが１〜６
個の炭素原子を有する場合によっては置換されている脂
肪族残基、４〜１０個の炭素原子を有する場合によって
は置換されている脂環式残基、６〜１２個の炭素原子を
有する場合によっては置換されている芳香族残基または
７〜１５個の炭素原子を有する場合によっては置換され
ている芳香脂肪族残基を示す式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
の光学的に純粋な化合物を式（III）
【化１０】
（式中星印（＊）を付した２個の炭素原子は（Ｓ,
Ｒ）、（Ｒ,Ｓ）、（Ｒ,Ｒ）または好適には（Ｓ,Ｓ）
配置を有しそしてＲ1、Ｒ2、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは後述
する通りである）の光学的に純粋な化合物と反応せし
め、水素添加分解または加水分解によって残基Ｒを分裂
除去しそしてもし適当である場合は式（IIａ）または
（IIｂ）の光学的に純粋な化合物を生理学的に許容し得
る塩に変換することからなる一般式（IIａ）または（II
ｂ）
Ｒ）、（Ｒ,Ｓ）、（Ｒ,Ｒ）または好適には（Ｓ,Ｓ）
配置を有しそしてＲ1、Ｒ2、ｒ、Ｘ、ＹおよびＺは後述
する通りである）の光学的に純粋な化合物と反応せし
め、水素添加分解または加水分解によって残基Ｒを分裂
除去しそしてもし適当である場合は式（IIａ）または
（IIｂ）の光学的に純粋な化合物を生理学的に許容し得
る塩に変換することからなる一般式（IIａ）または（II
ｂ）
【化１１】
の光学的に純粋な化合物を製造する方法に式（Ｉａ）ま
たは（Ｉｂ）の光学的に純粋な化合物を使用することに
関するものである。
たは（Ｉｂ）の光学的に純粋な化合物を使用することに
関するものである。
【００２２】前記式中、それぞれ星印（＊）を付された
炭素原子は相互に独立してＲ−またはＳ−配置を有する
ことが可能であり、（ａ） ＡおよびＢ1は水素を示し
そしてＢ2およびＣは一緒になって式−〔ＣＨ2〕n−
（式中ｎは３、４、５または６である）の鎖または式−
〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−（式中（ｐ＋
ｑ）は１、２、３または４である）の鎖を形成し、
（ｂ） ＣおよびＢ2は水素を示しそしてＡおよびＢ1が
一緒になって式−〔ＣＨ2〕n−（式中ｎは３、４、５ま
たは６である）の鎖または式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ
−〔ＣＨ2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４
である）の鎖を形成し、または（ｃ） ＡおよびＣは水
素を示しそしてＢ1およびＢ2は一緒になって式−〔ＣＨ
2〕m−（式中ｍは４、５、６または７である）の鎖を示
し、ｒは０または１を示し、Ｒ1は水素、１〜６個の炭
素原子を有する場合によっては置換されている脂肪族残
基、３〜９個の炭素原子を有する場合によっては置換さ
れている脂環式残基、４〜１１個の炭素原子を有する場
合によっては置換されている脂環式−脂肪族残基、６〜
１２個の炭素原子を有する場合によっては置換されてい
る芳香族残基（これはまた部分的に水素添加されていて
もよい）、７〜１５個の炭素原子を有する場合によって
は置換されている芳香脂肪族残基、８〜１３個の炭素原
子を有する場合によっては置換されているアロイル−脂
肪族残基、環原子の１または２個が硫黄または酸素原子
でありそして（または）環原子の１〜４個が窒素原子で
あるそれぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有する
場合によっては置換されている単環式または二環式複素
環式残基または場合によっては保護されていてもよい天
然にあるアミノ酸の側鎖を示し、Ｒ2は水素、１〜６個
の炭素原子を有する場合によっては置換されている脂肪
族残基または７〜１５個の炭素原子を有する場合によっ
ては置換されている芳香脂肪族残基を示し、Ｙは水素ま
たはヒドロキシルを示し、Ｚは水素を示しまたはＹおよ
びＺは一緒になって酸素を示しそしてＸは１〜６個の炭
素原子を有する脂肪族残基、５〜９個の炭素原子を有す
る脂環式残基、６〜１２個の炭素原子を有する場合によ
っては置換されている芳香族残基またはインドリルを示
す。
炭素原子は相互に独立してＲ−またはＳ−配置を有する
ことが可能であり、（ａ） ＡおよびＢ1は水素を示し
そしてＢ2およびＣは一緒になって式−〔ＣＨ2〕n−
（式中ｎは３、４、５または６である）の鎖または式−
〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−（式中（ｐ＋
ｑ）は１、２、３または４である）の鎖を形成し、
（ｂ） ＣおよびＢ2は水素を示しそしてＡおよびＢ1が
一緒になって式−〔ＣＨ2〕n−（式中ｎは３、４、５ま
たは６である）の鎖または式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ
−〔ＣＨ2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４
である）の鎖を形成し、または（ｃ） ＡおよびＣは水
素を示しそしてＢ1およびＢ2は一緒になって式−〔ＣＨ
2〕m−（式中ｍは４、５、６または７である）の鎖を示
し、ｒは０または１を示し、Ｒ1は水素、１〜６個の炭
素原子を有する場合によっては置換されている脂肪族残
基、３〜９個の炭素原子を有する場合によっては置換さ
れている脂環式残基、４〜１１個の炭素原子を有する場
合によっては置換されている脂環式−脂肪族残基、６〜
１２個の炭素原子を有する場合によっては置換されてい
る芳香族残基（これはまた部分的に水素添加されていて
もよい）、７〜１５個の炭素原子を有する場合によって
は置換されている芳香脂肪族残基、８〜１３個の炭素原
子を有する場合によっては置換されているアロイル−脂
肪族残基、環原子の１または２個が硫黄または酸素原子
でありそして（または）環原子の１〜４個が窒素原子で
あるそれぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有する
場合によっては置換されている単環式または二環式複素
環式残基または場合によっては保護されていてもよい天
然にあるアミノ酸の側鎖を示し、Ｒ2は水素、１〜６個
の炭素原子を有する場合によっては置換されている脂肪
族残基または７〜１５個の炭素原子を有する場合によっ
ては置換されている芳香脂肪族残基を示し、Ｙは水素ま
たはヒドロキシルを示し、Ｚは水素を示しまたはＹおよ
びＺは一緒になって酸素を示しそしてＸは１〜６個の炭
素原子を有する脂肪族残基、５〜９個の炭素原子を有す
る脂環式残基、６〜１２個の炭素原子を有する場合によ
っては置換されている芳香族残基またはインドリルを示
す。
【００２３】本発明の方法の好適な態様は、ｒが０また
は１を示し、Ｒが水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは
７〜９個の炭素原子を有するアルアルキルを示し、Ｒ1
が水素または場合によってはアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシ
ルアミノまたはベンゾイルアミノによって置換されてい
てもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロ
アルケニル、(Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、６〜１２個の炭素原子を有するアリー
ルまたは部分的に水素添加されたアリール〔これらのそ
れぞれは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1またはＣ2）アル
コキシまたはハロゲンによって置換されていてもよ
い〕、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
または（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル
〔これはアリール残基において前述したように置換され
ていてもよい〕、環原子の１または２個が硫黄または酸
素原子でありそして（または）環原子の１〜４個窒素原
子であるそれぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有
する単環式または二環式複素環式残基または場合によっ
ては保護された天然にあるアミノ酸の側鎖を示し、Ｒ2
が水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニ
ルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルを示し、Ｙが水素またはヒドロキシルを示し、Ｚが水
素を示しまたはＹおよびＺが一緒になって酸素を示しそ
してＸが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ール〔これらは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミノおよび（または）メチレンジオキシによってモノ
置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい〕または
３−インドリルを示す式（IIａ）または（IIｂ）の化合
物を製造することからなる。
は１を示し、Ｒが水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたは
７〜９個の炭素原子を有するアルアルキルを示し、Ｒ1
が水素または場合によってはアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アシ
ルアミノまたはベンゾイルアミノによって置換されてい
てもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロ
アルケニル、(Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、６〜１２個の炭素原子を有するアリー
ルまたは部分的に水素添加されたアリール〔これらのそ
れぞれは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1またはＣ2）アル
コキシまたはハロゲンによって置換されていてもよ
い〕、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
または（Ｃ7〜Ｃ13）アロイル−（Ｃ1〜Ｃ2）アルキル
〔これはアリール残基において前述したように置換され
ていてもよい〕、環原子の１または２個が硫黄または酸
素原子でありそして（または）環原子の１〜４個窒素原
子であるそれぞれ５〜７または８〜１０個の環原子を有
する単環式または二環式複素環式残基または場合によっ
ては保護された天然にあるアミノ酸の側鎖を示し、Ｒ2
が水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニ
ルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルを示し、Ｙが水素またはヒドロキシルを示し、Ｚが水
素を示しまたはＹおよびＺが一緒になって酸素を示しそ
してＸが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニ
ル、（Ｃ5〜Ｃ9）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリ
ール〔これらは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
アミノおよび（または）メチレンジオキシによってモノ
置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい〕または
３−インドリルを示す式（IIａ）または（IIｂ）の化合
物を製造することからなる。
【００２４】式（IIａ）のＳ,Ｓ,Ｓ−化合物の製造が好
適である。
適である。
【００２５】本明細書中において、アリールは好適には
場合によっては置換されているフェニルまたはナフチル
を包含するものであることは理解されるべきである。ア
ルキルは直鎖状または有枝鎖状であり得る。
場合によっては置換されているフェニルまたはナフチル
を包含するものであることは理解されるべきである。ア
ルキルは直鎖状または有枝鎖状であり得る。
【００２６】環原子が前述した意義を有するそれぞれ５
〜７または８〜１０個の環原子を有する単環式または二
環式複素環式残基の例はチエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、インダゾリル、イソインドリル、インドリ
ル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、キノキザリニル、キナゾリ
ル、シンノリニル、プテリジニル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリルを包含す
る。これらの残基が部分的にまたは完全に水素添加され
ていることも可能である。
〜７または８〜１０個の環原子を有する単環式または二
環式複素環式残基の例はチエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、インダゾリル、イソインドリル、インドリ
ル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、キノキザリニル、キナゾリ
ル、シンノリニル、プテリジニル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリルを包含す
る。これらの残基が部分的にまたは完全に水素添加され
ていることも可能である。
【００２７】Ｒ1が例えば保護されたまたは場合によっ
ては置換されたSer、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Arg、L
ys、Hyl、Cys、Crn、Cit、Tyr、Trp、HisまたはHypのよ
うな保護された天然にあるα−アミノ酸の側鎖を示す場
合は、好適な保護基は、ペプチド化学において慣用され
ている基である〔例えばHoubene-Wyle 第XV／１巻およ
び第XV／２巻参照〕。Ｒ1がリジンの保護された側鎖を
示す場合においては、既知のアミノ保護基特に（Ｃ1〜
Ｃ6）アルカノイルが好適である。チロシンに対する好
適なＯ−保護基はメチルまたはエチルである。
ては置換されたSer、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Arg、L
ys、Hyl、Cys、Crn、Cit、Tyr、Trp、HisまたはHypのよ
うな保護された天然にあるα−アミノ酸の側鎖を示す場
合は、好適な保護基は、ペプチド化学において慣用され
ている基である〔例えばHoubene-Wyle 第XV／１巻およ
び第XV／２巻参照〕。Ｒ1がリジンの保護された側鎖を
示す場合においては、既知のアミノ保護基特に（Ｃ1〜
Ｃ6）アルカノイルが好適である。チロシンに対する好
適なＯ−保護基はメチルまたはエチルである。
【００２８】立体異性体の混合物から出発する式（II
ａ）または（IIｂ）の化合物の立体異性体の混合物を製
造するためにこれまで知られている操作方法において
は、式（IIａ）または（IIｂ）の所望の光学的に純粋な
立体異性体を得るために反応混合物を分離する念入りな
分離操作を使用することが必要である。本発明による式
（Ｉａ）または（Ｉｂ）の光学的に均質なイミノ−α−
カルボン酸エステルを式（III）の光学的に均質な化合
物と反応せしめることによって、式（IIａ）または（II
ｂ）の光学的に均質な化合物を特異的に合成することが
可能となる。式（IIａ）または（IIｂ）の所望の化合物
は、念入りな分離技術を使用することなしに高収量で得
られる。
ａ）または（IIｂ）の化合物の立体異性体の混合物を製
造するためにこれまで知られている操作方法において
は、式（IIａ）または（IIｂ）の所望の光学的に純粋な
立体異性体を得るために反応混合物を分離する念入りな
分離操作を使用することが必要である。本発明による式
（Ｉａ）または（Ｉｂ）の光学的に均質なイミノ−α−
カルボン酸エステルを式（III）の光学的に均質な化合
物と反応せしめることによって、式（IIａ）または（II
ｂ）の光学的に均質な化合物を特異的に合成することが
可能となる。式（IIａ）または（IIｂ）の所望の化合物
は、念入りな分離技術を使用することなしに高収量で得
られる。
【００２９】式（III）の化合物は、前述した文献に記
載されているかまたは欧州特許出願第Ａ 46,953号から
既知である。式（III）の化合物を第３級ブチル１−
（２α,３αβ,７αβ）−オクタヒドロ−〔１Ｈ〕−イ
ンドール−２−カルボキシレートと反応させ次いで第３
級ブチルエステルを除去しそれによって式（IIｂ）の相
当するオクタヒドロインドール誘導体を得ることは欧州
特許出願第Ａ 37,231号から知られている。
載されているかまたは欧州特許出願第Ａ 46,953号から
既知である。式（III）の化合物を第３級ブチル１−
（２α,３αβ,７αβ）−オクタヒドロ−〔１Ｈ〕−イ
ンドール−２−カルボキシレートと反応させ次いで第３
級ブチルエステルを除去しそれによって式（IIｂ）の相
当するオクタヒドロインドール誘導体を得ることは欧州
特許出願第Ａ 37,231号から知られている。
【００３０】しかしながら、この反応はＣおよびＢ2が
それぞれＨでありそしてＡ＋Ｂ1が(ＣＨ2)4である式
（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の反応に限定すること
が必要でありそしてこれまでＮ−ベンゾイル化合物、Ｓ
−α−フェニルエチルアミンとのジアステレオマー塩の
結晶化、Ｎ−ベンゾイル化合物の遊離、ベンゾイル基の
除去およびエステル化による複雑な方法でこれを製造す
ることが可能であるにすぎなかった。
それぞれＨでありそしてＡ＋Ｂ1が(ＣＨ2)4である式
（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の反応に限定すること
が必要でありそしてこれまでＮ−ベンゾイル化合物、Ｓ
−α−フェニルエチルアミンとのジアステレオマー塩の
結晶化、Ｎ−ベンゾイル化合物の遊離、ベンゾイル基の
除去およびエステル化による複雑な方法でこれを製造す
ることが可能であるにすぎなかった。
【００３１】これまで、この反応順序を本発明による式
（Ｉａ）および（Ｉｂ）の中間体に変換することは可能
ではなかった。また光学的に活性なカルボン酸またはス
ルホン酸との在来のジアステレオマー塩を分離すること
によって式（IIａ）および（IIｂ）の化合物のラセミ混
合物を分割することも可能ではなかった。式（Ｉａ）お
よび（Ｉｂ）の化合物は、前述した操作方法によっては
じめて次の反応に利用できるようになった。
（Ｉａ）および（Ｉｂ）の中間体に変換することは可能
ではなかった。また光学的に活性なカルボン酸またはス
ルホン酸との在来のジアステレオマー塩を分離すること
によって式（IIａ）および（IIｂ）の化合物のラセミ混
合物を分割することも可能ではなかった。式（Ｉａ）お
よび（Ｉｂ）の化合物は、前述した操作方法によっては
じめて次の反応に利用できるようになった。
【００３２】式（III）の化合物は西独特許出願第Ｐ 32
26 768.1号からの簡単な方法によって直接光学的に純
粋な形態で製造することができるので、本発明の方法は
特にコスト的に有効である。しかしながら、この参考文
献においては、ラセミアミノ酸と反応させそして追加的
な精製工程によってー般式（IIａ）および（IIｂ）の光
学的に純粋な化合物に変換させることがこれらの中間体
に対して必要である。
26 768.1号からの簡単な方法によって直接光学的に純
粋な形態で製造することができるので、本発明の方法は
特にコスト的に有効である。しかしながら、この参考文
献においては、ラセミアミノ酸と反応させそして追加的
な精製工程によってー般式（IIａ）および（IIｂ）の光
学的に純粋な化合物に変換させることがこれらの中間体
に対して必要である。
【００３３】すべての他の既知の操作方法においては立
体異性体の混合物のクロマトグラフィー処理または結晶
化（これらのあるものは複雑である）による大なる損失
が許容されなければならなかったので、好適には式（II
I）のＳ,Ｓ−化合物を使用して実施される本発明の方法
ははるかにコスト的に有効な本明細書記載の化合物の製
法を示す。
体異性体の混合物のクロマトグラフィー処理または結晶
化（これらのあるものは複雑である）による大なる損失
が許容されなければならなかったので、好適には式（II
I）のＳ,Ｓ−化合物を使用して実施される本発明の方法
ははるかにコスト的に有効な本明細書記載の化合物の製
法を示す。
【００３４】縮合工程は、例えばHoubene-Wyle第XV巻ま
たは「The Peptides-Analysis，Synthesis，Biology」
第１巻「Major Methods of Peptide Bond Formation, P
art A」（１９７９年）に記載されているような少量の
ラセミ化を引き起こすペプチド合成の在来の方法の一つ
によって実施される。「Chem. Ber.」第１０３巻（１９
７９年）第７８８〜７９８頁のＤＣＣ／ＨＯＢｔ法は特
に有利である。この点において、残基Ｒ1中の反応性官
能基はペプチド化学〔例えばHoubene-Wyle第XV巻または
Bodanszky氏等著「Peptide Syntesis」第２版（１９７
６年）〕の既知の方法によって一時的に保護しなければ
ならないことを考慮に入れなければならない。
たは「The Peptides-Analysis，Synthesis，Biology」
第１巻「Major Methods of Peptide Bond Formation, P
art A」（１９７９年）に記載されているような少量の
ラセミ化を引き起こすペプチド合成の在来の方法の一つ
によって実施される。「Chem. Ber.」第１０３巻（１９
７９年）第７８８〜７９８頁のＤＣＣ／ＨＯＢｔ法は特
に有利である。この点において、残基Ｒ1中の反応性官
能基はペプチド化学〔例えばHoubene-Wyle第XV巻または
Bodanszky氏等著「Peptide Syntesis」第２版（１９７
６年）〕の既知の方法によって一時的に保護しなければ
ならないことを考慮に入れなければならない。
【００３５】式（IIａ）または（IIｂ）の光学的に均質
な化合物は、念入りの分離技術を使用することなしにそ
れ自体既知の方法で高収量でＲおよびもし適当ならばＲ
2の除去後に得られる。
な化合物は、念入りの分離技術を使用することなしにそ
れ自体既知の方法で高収量でＲおよびもし適当ならばＲ
2の除去後に得られる。
【００３６】式（IIａ）および（IIｂ）の化合物および
それらの塩は、長く持続しそして強力な血圧降下活性を
有している。これらの化合物はアンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）の強力な阻止剤でありそして種々な病因の
高血圧を抑制するために使用することができる。この型
のＡＣＥ阻止剤は例えば米国特許第4,344,949号、欧州
特許出願第A 49,658号、同第A 46,953号、同第A 50,800
号および同第A 79,022号から知られている。
それらの塩は、長く持続しそして強力な血圧降下活性を
有している。これらの化合物はアンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）の強力な阻止剤でありそして種々な病因の
高血圧を抑制するために使用することができる。この型
のＡＣＥ阻止剤は例えば米国特許第4,344,949号、欧州
特許出願第A 49,658号、同第A 46,953号、同第A 50,800
号および同第A 79,022号から知られている。
【００３７】これらの化合物を血圧降下活性、血管拡張
活性または利尿活性を有する他の化合物と合することも
できる。これらの級の活性化合物の典型的な例は、例え
ばErhardt-Ruschig氏編「Arzneimittel」第２版（１９
７２年）に記載されている。これらの化合物は静脈内
的、皮下的または経口的に投与することができる。
活性または利尿活性を有する他の化合物と合することも
できる。これらの級の活性化合物の典型的な例は、例え
ばErhardt-Ruschig氏編「Arzneimittel」第２版（１９
７２年）に記載されている。これらの化合物は静脈内
的、皮下的または経口的に投与することができる。
【００３８】経口投与に対する使用量は、一般に正常な
体重の成人患者に対して単一の使用当り１〜５００mg好
適には１〜１００mgである。これまで毒性は観察されて
いないので、はげしい場合においてはこの量を増大する
ことができる。また量を減少することもでき、そしてこ
れは利尿剤を同時に投与するときに特に適当している。
体重の成人患者に対して単一の使用当り１〜５００mg好
適には１〜１００mgである。これまで毒性は観察されて
いないので、はげしい場合においてはこの量を増大する
ことができる。また量を減少することもでき、そしてこ
れは利尿剤を同時に投与するときに特に適当している。
【００３９】本発明の化合物は、適当な医薬処方として
経口的または非経口的に投与することができる。経口的
使用のための形態に対しては、活性化合物をこの目的に
対して慣用の添加剤例えばベヒクル、安定剤または不活
性希釈剤と混合しそして慣用的方法によって錠剤、被覆
錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性また
は油性懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液
にする。使用し得る適当な不活性ベヒクルは、アラビア
ゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトーズ、
グルコーズまたは澱粉特に玉蜀黍澱粉である。これは乾
燥したまたは湿潤した顆粒として処方できる。適当した
油性ベヒクルまたは溶剤の例は、ヒマワリ油または魚肝
油のような植物または動物油である。
経口的または非経口的に投与することができる。経口的
使用のための形態に対しては、活性化合物をこの目的に
対して慣用の添加剤例えばベヒクル、安定剤または不活
性希釈剤と混合しそして慣用的方法によって錠剤、被覆
錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性また
は油性懸濁液または水性、アルコール性または油性溶液
にする。使用し得る適当な不活性ベヒクルは、アラビア
ゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトーズ、
グルコーズまたは澱粉特に玉蜀黍澱粉である。これは乾
燥したまたは湿潤した顆粒として処方できる。適当した
油性ベヒクルまたは溶剤の例は、ヒマワリ油または魚肝
油のような植物または動物油である。
【００４０】皮下的または静脈内的投与に対しては、活
性化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を、も
し必要な場合は可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のよ
うなこの目的に対して慣用的な物質と共に、溶液、懸濁
液またはエマルジョンにする。新規な活性化合物および
相当する生理学的に許容し得る塩に対する適当な溶剤の
例は水、生理学的塩水またはアルコール例えばエタノー
ル、プロパンジオールまたはグリセロールそしてまた糖
溶液例えばグルコースまたはマンニトール溶液または前
述した種々な溶剤または溶液の混合物である。
性化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を、も
し必要な場合は可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のよ
うなこの目的に対して慣用的な物質と共に、溶液、懸濁
液またはエマルジョンにする。新規な活性化合物および
相当する生理学的に許容し得る塩に対する適当な溶剤の
例は水、生理学的塩水またはアルコール例えばエタノー
ル、プロパンジオールまたはグリセロールそしてまた糖
溶液例えばグルコースまたはマンニトール溶液または前
述した種々な溶剤または溶液の混合物である。
【００４１】
【実施例】以下の例は方法を説明するものであるが、本
発明はこれらの特殊な例に限定されるものではない。
発明はこれらの特殊な例に限定されるものではない。
【００４２】例 １
ベンジル（１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３.
３.０〕オクタン−３−カルボキシレート塩酸塩〔(Ｓ)
−Ａｏｃ−ＯＢｚｌ−ＨＣｌと略す〕 （Ａ） メチル２−アセチルアミノ−３−（２−オキソ
シクロペンチル）プロピオネート ＤＭＦ １.５ｌ中のメチル３−クロロ−２−アセチルア
ミノプロピオネート２６９ｇおよびシクロペンテノピロ
リジン２５７ｇを２４時間室温に保持する。混合物を真
空蒸発しそして残留物を少量の水にとり、pHを濃塩酸で
２に調整しそして溶液を毎回酢酸エチル４ｌで２回抽出
する。有機相を蒸発して淡黄色の油を得る。 収量：２９０ｇ1 Ｈ−ＮＭＲ：２.０２（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３
Ｈ）、４.４〜４.８（ｍ，１Ｈ）、（ＣＤＣｌ3） 分析値： 計算値：Ｃ ５８.１、Ｈ ７.５４、Ｎ ６.１６。実験
値：Ｃ ５８.５、Ｈ ７.２、Ｎ ６.５。
３.０〕オクタン−３−カルボキシレート塩酸塩〔(Ｓ)
−Ａｏｃ−ＯＢｚｌ−ＨＣｌと略す〕 （Ａ） メチル２−アセチルアミノ−３−（２−オキソ
シクロペンチル）プロピオネート ＤＭＦ １.５ｌ中のメチル３−クロロ−２−アセチルア
ミノプロピオネート２６９ｇおよびシクロペンテノピロ
リジン２５７ｇを２４時間室温に保持する。混合物を真
空蒸発しそして残留物を少量の水にとり、pHを濃塩酸で
２に調整しそして溶液を毎回酢酸エチル４ｌで２回抽出
する。有機相を蒸発して淡黄色の油を得る。 収量：２９０ｇ1 Ｈ−ＮＭＲ：２.０２（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３
Ｈ）、４.４〜４.８（ｍ，１Ｈ）、（ＣＤＣｌ3） 分析値： 計算値：Ｃ ５８.１、Ｈ ７.５４、Ｎ ６.１６。実験
値：Ｃ ５８.５、Ｈ ７.２、Ｎ ６.５。
【００４３】（Ｂ） シス、エンド−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕オクタン−３−カルボン酸塩酸塩 ２Ｎ塩酸１.５ｌ中の(Ａ)で製造したアセチルアミノ誘
導体２７０ｇを４５分還流下で沸騰する。混合物を真空
蒸発しそして残留物を氷酢酸にとり、Ｐｔ／Ｃ（１０％
Ｐｔ）５ｇを加えそして水素添加を５バール下で実施す
る。濾過後、濾液を蒸発しそして残留物をクロロホルム
／ジイソプロピルエーテルから結晶化する。 融点：２０５〜２０９℃。収量：１５０ｇ。
〔３.３.０〕オクタン−３−カルボン酸塩酸塩 ２Ｎ塩酸１.５ｌ中の(Ａ)で製造したアセチルアミノ誘
導体２７０ｇを４５分還流下で沸騰する。混合物を真空
蒸発しそして残留物を氷酢酸にとり、Ｐｔ／Ｃ（１０％
Ｐｔ）５ｇを加えそして水素添加を５バール下で実施す
る。濾過後、濾液を蒸発しそして残留物をクロロホルム
／ジイソプロピルエーテルから結晶化する。 融点：２０５〜２０９℃。収量：１５０ｇ。
【００４４】（Ｃ） ラセミＡｏｃ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ
ベンジルアルコール１.２ｌ（１１.５モル）を−１０℃
に冷却する。塩化チオニル１２６ml（１.７３モル）を
冷却および撹拌しながら滴加しそして次に粗製Ａｏｃ・
ＨＣｌ １２６.５ｇ（０.６６モル）を−１０℃で撹拌
しながら加えそして次に混合物をこの温度で３０分撹拌
する。次に温度を撹拌しながら２０〜２５℃に徐々に上
昇させ、生成物を５時間以内で溶解する。一夜放置した
後、褐色の溶液を撹拌しながらジイソプロピルエーテル
４.０ｌに入れる。１時間後に、沈殿した結晶を濾去
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄しそして真空乾燥す
る。更に沈殿が合したジイソプロピルエーテル溶液から
一夜間で析出する。 収量：１６８.５ｇ（９０.６％）。
に冷却する。塩化チオニル１２６ml（１.７３モル）を
冷却および撹拌しながら滴加しそして次に粗製Ａｏｃ・
ＨＣｌ １２６.５ｇ（０.６６モル）を−１０℃で撹拌
しながら加えそして次に混合物をこの温度で３０分撹拌
する。次に温度を撹拌しながら２０〜２５℃に徐々に上
昇させ、生成物を５時間以内で溶解する。一夜放置した
後、褐色の溶液を撹拌しながらジイソプロピルエーテル
４.０ｌに入れる。１時間後に、沈殿した結晶を濾去
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄しそして真空乾燥す
る。更に沈殿が合したジイソプロピルエーテル溶液から
一夜間で析出する。 収量：１６８.５ｇ（９０.６％）。
【００４５】（Ｄ） (Ｓ)−Ａｏｃ−ＯＢｚｌ.Ｚ−Ｐ
ｈｅ−ＯＨ ラセミＡｏｃ−ＯＢｚｌ．ＨＣｌ １６６.０ｇ（０.５
８９モル）を塩化メチレン５００mlに懸濁しそして水２
５０ml中のＮａＯＨ ２５ｇ（０.６２５モル）と共に十
分に振盪する。溶液が得られる。短時間後に、はじめに
形成したエマルジョンが分離する。塩化メチレン相を分
離し、０.１Ｎ ＮａＯＨ １００mlおよび毎回水５０ml
で２回洗浄しそして合した水性相を毎回塩化メチレン１
００mlで２回抽出する。合した塩化メチレン相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして水ポンプ真空を使用しておだ
やかな条件下で蒸発する。残留油をすぐに酢酸エチル１
００mlにとりそして酢酸エチル２００ml中のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−フェニルアラニン（Ｚ−Ｐｈ
ｅ−ＯＨ）１１７.６ｇ（０.３９モル）の溶液を加え
る。フラスコを酢酸エチル１００mlですすぐ。室温でシ
クロヘキサン１,６００ml（容量による量で４回）を撹
拌しながら加えて透明な溶液を得る。器壁をこすると結
晶化が開始する。これを冷室に一夜放置することによっ
て完了させる。結晶性の沈殿を濾去し、酢酸エチル／シ
クロヘキサン（１：４）２５０mlで洗浄しそして乾燥す
る。(Ｓ)−Ａｏｃ−ＯＢｚｌ．Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨの収
量：１３３.６ｇ（５０.９％、理論値の１０２％に相当
する）。 融点：１０１〜１０３℃。 〔α〕27 D：−５.３°（ｃ＝１、メタノール）。
ｈｅ−ＯＨ ラセミＡｏｃ−ＯＢｚｌ．ＨＣｌ １６６.０ｇ（０.５
８９モル）を塩化メチレン５００mlに懸濁しそして水２
５０ml中のＮａＯＨ ２５ｇ（０.６２５モル）と共に十
分に振盪する。溶液が得られる。短時間後に、はじめに
形成したエマルジョンが分離する。塩化メチレン相を分
離し、０.１Ｎ ＮａＯＨ １００mlおよび毎回水５０ml
で２回洗浄しそして合した水性相を毎回塩化メチレン１
００mlで２回抽出する。合した塩化メチレン相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして水ポンプ真空を使用しておだ
やかな条件下で蒸発する。残留油をすぐに酢酸エチル１
００mlにとりそして酢酸エチル２００ml中のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｓ−フェニルアラニン（Ｚ−Ｐｈ
ｅ−ＯＨ）１１７.６ｇ（０.３９モル）の溶液を加え
る。フラスコを酢酸エチル１００mlですすぐ。室温でシ
クロヘキサン１,６００ml（容量による量で４回）を撹
拌しながら加えて透明な溶液を得る。器壁をこすると結
晶化が開始する。これを冷室に一夜放置することによっ
て完了させる。結晶性の沈殿を濾去し、酢酸エチル／シ
クロヘキサン（１：４）２５０mlで洗浄しそして乾燥す
る。(Ｓ)−Ａｏｃ−ＯＢｚｌ．Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨの収
量：１３３.６ｇ（５０.９％、理論値の１０２％に相当
する）。 融点：１０１〜１０３℃。 〔α〕27 D：−５.３°（ｃ＝１、メタノール）。
【００４６】酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）か
ら再結晶した後、Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ塩に対して次のデー
タが見出される。 融点：１０３〜１０４℃。 〔α〕27 D：−６.１°（ｃ＝１、メタノール中）。
ら再結晶した後、Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ塩に対して次のデー
タが見出される。 融点：１０３〜１０４℃。 〔α〕27 D：−６.１°（ｃ＝１、メタノール中）。
【００４７】（Ｅ） (Ｓ)−Ａｏｃ−ＯＢｚｌ．ＨＣｌ
前記(Ｄ)によって得られたＺ−Ｐｈｅ−ＯＨ塩 ６３.０
ｇ（０.１４２モル）を塩化メチレン３００mlに溶解し
そして溶液を水約１５０ml中のＮａＯＨ ６.０ｇ（０.
１５モル）と共に十分に振盪する。少量の不溶物のため
に相分離が若干の時間起こる。塩化メチレン相を分離
し、０.１Ｎ ＮａＯＨ ５０mlおよび毎回水５０mlで２
回洗浄する。溶液を約１００mlに蒸発し、ジイソプロピ
ルエーテル１００mlでうすめそして撹拌しながら６Ｎ
ＨＣｌ ２５mlを加える。１時間後に、混合物を濾過し
そして沈殿をジイソプロピルエーテルで洗浄しそして乾
燥する。 収量：３２.５ｇ（８１.３％）。 融点：１８５〜１８６℃。 〔α〕30 D：−４２.５°（ｃ＝１、水）。
ｇ（０.１４２モル）を塩化メチレン３００mlに溶解し
そして溶液を水約１５０ml中のＮａＯＨ ６.０ｇ（０.
１５モル）と共に十分に振盪する。少量の不溶物のため
に相分離が若干の時間起こる。塩化メチレン相を分離
し、０.１Ｎ ＮａＯＨ ５０mlおよび毎回水５０mlで２
回洗浄する。溶液を約１００mlに蒸発し、ジイソプロピ
ルエーテル１００mlでうすめそして撹拌しながら６Ｎ
ＨＣｌ ２５mlを加える。１時間後に、混合物を濾過し
そして沈殿をジイソプロピルエーテルで洗浄しそして乾
燥する。 収量：３２.５ｇ（８１.３％）。 融点：１８５〜１８６℃。 〔α〕30 D：−４２.５°（ｃ＝１、水）。
【００４８】塩化メチレンを塩基性水性相から真空除去
しそしてそれを濃ＨＣｌで酸性にする。沈殿したＺ−Ｐ
ｈｅ−ＯＨを水で洗浄しそして乾燥する。
しそしてそれを濃ＨＣｌで酸性にする。沈殿したＺ−Ｐ
ｈｅ−ＯＨを水で洗浄しそして乾燥する。
【００４９】前述した方法で例１(Ｄ)からの塩化メチレ
ン母液からＲ−化合物および更にＺ−Ｐｈｅ−ＯＨが得
られる。
ン母液からＲ−化合物および更にＺ−Ｐｈｅ−ＯＨが得
られる。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
表１、表２の〔シス、エンド〕−イミノ−α−カルボン
酸エステルを製造しそして同様な方法でラセミ分割にう
けしめる。この表は、光学的に活性な結晶化パートナー
および溶剤、収量および塩およびエステル塩酸塩または
エステルトシレートの最終生成物の性質を詳細に示す。
酸エステルを製造しそして同様な方法でラセミ分割にう
けしめる。この表は、光学的に活性な結晶化パートナー
および溶剤、収量および塩およびエステル塩酸塩または
エステルトシレートの最終生成物の性質を詳細に示す。
【００５２】遊離イミノカルボン酸は加水分解または水
素添加分解によってエステルから製造できる。
素添加分解によってエステルから製造できる。
【００５３】例 １３
Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−２−シス、エンド−アザビシクロ
〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボン酸 （Ａ） ベンジルＮ−（２Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−
アザビシクロ〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボキシ
レート 例１Ｅによって製造したベンジルエステル塩酸塩１４ｇ
をジエチルエーテルと共にアルカリ性水溶液を振盪抽出
することによって遊離エステルに変換しそしてエーテル
を留去した後ジメチルホルムアミド２００ml中でＨＯＢ
ｔ ６.７ｇ、Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニン１３.８ｇおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１０.２ｇと反応させる。室温
で３時間撹拌した後に、沈殿したジシクロヘキシル尿素
を濾去しそして濾液を蒸発しそして残留物を酢酸エチル
１ｌにとりそしてこの溶液を５％ＮａＨＣＯ3溶液３×
５００mlと共に振盪することにより抽出する。有機相を
蒸発させる。
−Ｓ−アラニル−２−シス、エンド−アザビシクロ
〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボン酸 （Ａ） ベンジルＮ−（２Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２−
アザビシクロ〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボキシ
レート 例１Ｅによって製造したベンジルエステル塩酸塩１４ｇ
をジエチルエーテルと共にアルカリ性水溶液を振盪抽出
することによって遊離エステルに変換しそしてエーテル
を留去した後ジメチルホルムアミド２００ml中でＨＯＢ
ｔ ６.７ｇ、Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｓ−アラニン１３.８ｇおよびジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１０.２ｇと反応させる。室温
で３時間撹拌した後に、沈殿したジシクロヘキシル尿素
を濾去しそして濾液を蒸発しそして残留物を酢酸エチル
１ｌにとりそしてこの溶液を５％ＮａＨＣＯ3溶液３×
５００mlと共に振盪することにより抽出する。有機相を
蒸発させる。
【００５４】生成物２２.４ｇ（９０％）が油として得
られる。Ｓ,Ｓ,Ｓ−化合物の1Ｈ ＮＭＲ：１.２０(ｄ，
３Ｈ)、１.２７（ｔ，２Ｈ）、４.１７（ｑ，３Ｈ）、
５.１３（ｓ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，５Ｈ）、７.３２
（ｓ，５Ｈ）（ＣＤＣｌ3）。 Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5に対する分析値： 計算値：Ｃ ７１.１、Ｈ ７.５６、Ｎ ５.５３。実験
値：Ｃ ７０.８、Ｈ ７.８、Ｎ ５.７。
られる。Ｓ,Ｓ,Ｓ−化合物の1Ｈ ＮＭＲ：１.２０(ｄ，
３Ｈ)、１.２７（ｔ，２Ｈ）、４.１７（ｑ，３Ｈ）、
５.１３（ｓ，２Ｈ）、７.１８（ｓ，５Ｈ）、７.３２
（ｓ，５Ｈ）（ＣＤＣｌ3）。 Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ5に対する分析値： 計算値：Ｃ ７１.１、Ｈ ７.５６、Ｎ ５.５３。実験
値：Ｃ ７０.８、Ｈ ７.８、Ｎ ５.７。
【００５５】（Ｂ） Ｎ−(１Ｓ−カルボエトキシ−３
−フェニルプロピル)−Ｓ−アラニル−シス、エンド−
２−アザビシクロ〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボ
ン酸例１ＥからのＳ,Ｓ,Ｓ−ベンジルエステル８.０ｇ
をエタノール１００mlに溶解しそしてベンジル基を１０
％Ｐｄ／Ｃ ０.５を添加した大気圧下における水素添加
分解によって除去する。この反応はまた上昇した圧力下
で実施することもできる。これは反応時間を短縮する。
計算量の水素が吸収された後、触媒を濾去しそして濾液
を真空蒸発する。双性イオンが事実上定量的収量でエー
テルから結晶化する。 融点：１１０〜１１２℃（分解）。
−フェニルプロピル)−Ｓ−アラニル−シス、エンド−
２−アザビシクロ〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボ
ン酸例１ＥからのＳ,Ｓ,Ｓ−ベンジルエステル８.０ｇ
をエタノール１００mlに溶解しそしてベンジル基を１０
％Ｐｄ／Ｃ ０.５を添加した大気圧下における水素添加
分解によって除去する。この反応はまた上昇した圧力下
で実施することもできる。これは反応時間を短縮する。
計算量の水素が吸収された後、触媒を濾去しそして濾液
を真空蒸発する。双性イオンが事実上定量的収量でエー
テルから結晶化する。 融点：１１０〜１１２℃（分解）。
【００５６】相当する量の塩酸の添加によって塩酸塩
（１２０℃以上で分解）を得ることができる。 Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ5に対する分析値： 計算値：Ｃ ６６.３、Ｈ ７.７、Ｎ ６.７３。実験値：
Ｃ ６６.１、Ｈ ７.８、Ｎ ６.６。
（１２０℃以上で分解）を得ることができる。 Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ5に対する分析値： 計算値：Ｃ ６６.３、Ｈ ７.７、Ｎ ６.７３。実験値：
Ｃ ６６.１、Ｈ ７.８、Ｎ ６.６。
【００５７】得られた1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル
は、上述した構造と一致する。 〔α〕D＝＋１５.６°（ｃ＝１、メタノール）。
は、上述した構造と一致する。 〔α〕D＝＋１５.６°（ｃ＝１、メタノール）。
【００５８】例 １４
Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−２−ベンゾイルエチル）
−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボン酸 （Ａ） Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシンベンジルエステル エタノール１００ml中のエチルベンゾイルアクリレート
２４ｇをトリエチルアミン０.５mlの存在下においてＯ
−エチル−Ｓ−チロシンベンジルエステル３０ｇと反応
させそして溶液を蒸発させそして残留物をジエチルエー
テル／石油エーテル（１：１）で処理しそして真空乾燥
した後ＲＳＳ化合物４２ｇを得る。酢酸エチル／シクロ
ヘキサン（１：３）を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理することによってジアステレオマーの分
割を行う。 収量：Ｓ,Ｓ化合物１７ｇ。
−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボン酸 （Ａ） Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシンベンジルエステル エタノール１００ml中のエチルベンゾイルアクリレート
２４ｇをトリエチルアミン０.５mlの存在下においてＯ
−エチル−Ｓ−チロシンベンジルエステル３０ｇと反応
させそして溶液を蒸発させそして残留物をジエチルエー
テル／石油エーテル（１：１）で処理しそして真空乾燥
した後ＲＳＳ化合物４２ｇを得る。酢酸エチル／シクロ
ヘキサン（１：３）を使用してシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理することによってジアステレオマーの分
割を行う。 収量：Ｓ,Ｓ化合物１７ｇ。
【００５９】（Ｂ） Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン 酢酸８００ml中の（Ａ）により得られた化合物１７ｇを
１００バール下そして室温でＰｄ／Ｃ（１０％）４ｇを
使用して水素添加する。溶剤酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（１：３）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理しそして蒸発からの残留物を乾燥した後の標記
化合物の収量１２ｇ。このものは薄層クロマトグラフィ
ー処理によって事実上均質である。 融点：２０５〜２１３℃。 Ｃ23Ｈ29ＮＯ5（３９９.５）に対する分析値： 計算値：Ｃ ６９.１５、Ｈ ７.３１、Ｎ ３.５０。実験
値：Ｃ ６９.５、Ｈ７.４、Ｎ ３.３。
−フェニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシン 酢酸８００ml中の（Ａ）により得られた化合物１７ｇを
１００バール下そして室温でＰｄ／Ｃ（１０％）４ｇを
使用して水素添加する。溶剤酢酸エチル／シクロヘキサ
ン（１：３）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理しそして蒸発からの残留物を乾燥した後の標記
化合物の収量１２ｇ。このものは薄層クロマトグラフィ
ー処理によって事実上均質である。 融点：２０５〜２１３℃。 Ｃ23Ｈ29ＮＯ5（３９９.５）に対する分析値： 計算値：Ｃ ６９.１５、Ｈ ７.３１、Ｎ ３.５０。実験
値：Ｃ ６９.５、Ｈ７.４、Ｎ ３.３。
【００６０】（Ｃ） Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シ
ス、エンド−２−アザビシクロ〔３.３.０〕オクタン−
３Ｓ−カルボン酸 例１３Ａと同様にして、例１Ｅによって得られそしてジ
エチルエーテルと共に振盪することによってアルカリ性
溶液から抽出した遊離ベンジルエステル８ｇを、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール２.７ｇの存在下において
ジシクロヘキシルカルボジイミド４.４ｇを使用して例
１４Ｂによって得られた化合物８ｇと反応させそして油
状ベンジルエステル１４.３ｇを中間体として得る。
−フェニルプロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シ
ス、エンド−２−アザビシクロ〔３.３.０〕オクタン−
３Ｓ−カルボン酸 例１３Ａと同様にして、例１Ｅによって得られそしてジ
エチルエーテルと共に振盪することによってアルカリ性
溶液から抽出した遊離ベンジルエステル８ｇを、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール２.７ｇの存在下において
ジシクロヘキシルカルボジイミド４.４ｇを使用して例
１４Ｂによって得られた化合物８ｇと反応させそして油
状ベンジルエステル１４.３ｇを中間体として得る。
【００６１】1Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトルは標記構
造と一致する。
造と一致する。
【００６２】エタノール５０ml中のベンジルエステルを
大気圧下Ｐｄ／Ｃ上で接触的に水素添加する。触媒を濾
去しそして溶剤を留去した後、固体残留物を得る。これ
をジエチルエーテル／石油エーテルで処理しそして乾燥
する。 収量：１１.２ｇ。
大気圧下Ｐｄ／Ｃ上で接触的に水素添加する。触媒を濾
去しそして溶剤を留去した後、固体残留物を得る。これ
をジエチルエーテル／石油エーテルで処理しそして乾燥
する。 収量：１１.２ｇ。
【００６３】例 １５
Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボン酸 （Ａ）と同様な段階においてＯ−メチル−Ｓ−チロシン
ベンジルエステルを使用する以外は例１４に記載したよ
うに操作を実施しそして標記化合物を得る。このものの
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記構造と一致する。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１.２〜３.０（ｍ，１５
Ｈ）、１.２７（ｔ，３Ｈ）、１.４（ｔ，３Ｈ）、３.
０〜４.３（ｍ，４Ｈ）、３.８〜４.２（ｍ，４Ｈ）、
６.５〜７.１（２ｄ，４Ｈ）、７.３（ｓ，５Ｈ）。
−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−シス、エンド−２−アザ
ビシクロ〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボン酸 （Ａ）と同様な段階においてＯ−メチル−Ｓ−チロシン
ベンジルエステルを使用する以外は例１４に記載したよ
うに操作を実施しそして標記化合物を得る。このものの
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは標記構造と一致する。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１.２〜３.０（ｍ，１５
Ｈ）、１.２７（ｔ，３Ｈ）、１.４（ｔ，３Ｈ）、３.
０〜４.３（ｍ，４Ｈ）、３.８〜４.２（ｍ，４Ｈ）、
６.５〜７.１（２ｄ，４Ｈ）、７.３（ｓ，５Ｈ）。
【００６４】例 １６
Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ−〔４.５〕デカン−
３Ｓ−カルボン酸 （Ａ） １−（ジエトキシエチル）シクロヘキサンカル
ボニトリル 無水のジエチルアミン５１.７ml（０.５モル）を−１０
℃で保護ガス下においてヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ムの１５％強度溶液３１２.５ml（０.５モル）に滴加す
る。混合物を２０分撹拌しそして次に−７０℃に冷却す
る。シクロヘキサンカルボニトリル５４.６ｇを３０分
にわたって滴加しそして更に３０分後にブロモアセトア
ルデヒドジエチルアセタール９８.５ｇを１時間以内に
加えそして混合物を低温で２４時間放置する。次にそれ
を室温に加温し、氷１００ｇを加えそして混合物を酢酸
エチル５００mlで２回抽出しそして有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空蒸発しそして残留物を真空蒸留に
うけしめる。収量：９０ｇ（理論値の約８０％）。８ト
ール（１０.７ミリバール）における沸点７８〜７９
℃。
−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ−〔４.５〕デカン−
３Ｓ−カルボン酸 （Ａ） １−（ジエトキシエチル）シクロヘキサンカル
ボニトリル 無水のジエチルアミン５１.７ml（０.５モル）を−１０
℃で保護ガス下においてヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ムの１５％強度溶液３１２.５ml（０.５モル）に滴加す
る。混合物を２０分撹拌しそして次に−７０℃に冷却す
る。シクロヘキサンカルボニトリル５４.６ｇを３０分
にわたって滴加しそして更に３０分後にブロモアセトア
ルデヒドジエチルアセタール９８.５ｇを１時間以内に
加えそして混合物を低温で２４時間放置する。次にそれ
を室温に加温し、氷１００ｇを加えそして混合物を酢酸
エチル５００mlで２回抽出しそして有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空蒸発しそして残留物を真空蒸留に
うけしめる。収量：９０ｇ（理論値の約８０％）。８ト
ール（１０.７ミリバール）における沸点７８〜７９
℃。
【００６５】（Ｂ） １−アミノメチル−１−（ジエチ
ルオキシエチル）シクロヘキサン ジエチルオキシシクロヘキサンカルボニトリル９０ｇを
エタノール１ｌに溶解しそしてナトリウム６０ｇを加え
る。金属が溶解した後に、水１００mlを加えそして溶剤
を大部分真空除去する。水３００mlを残留物に加えそし
て混合物をエーテル２００mlで３回抽出する。エーテル
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発しそして真空蒸留
する。収量：８３ｇ（理論値の約９０％）。８トール
（１０.７ミリバール）における沸点６９〜７２℃。
ルオキシエチル）シクロヘキサン ジエチルオキシシクロヘキサンカルボニトリル９０ｇを
エタノール１ｌに溶解しそしてナトリウム６０ｇを加え
る。金属が溶解した後に、水１００mlを加えそして溶剤
を大部分真空除去する。水３００mlを残留物に加えそし
て混合物をエーテル２００mlで３回抽出する。エーテル
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発しそして真空蒸留
する。収量：８３ｇ（理論値の約９０％）。８トール
（１０.７ミリバール）における沸点６９〜７２℃。
【００６６】（Ｃ） ２−アザスピロ〔４.５〕デカン
−３−カルボニトリル アミノメチルジエチルオキシシクロヘキサン８０.２ｇ
を保護ガス（Ｎ2またはＡｒ）下においてエタノール３
００mlおよび１Ｎ塩酸３００mlの混合物中で約１時間撹
拌する。
−３−カルボニトリル アミノメチルジエチルオキシシクロヘキサン８０.２ｇ
を保護ガス（Ｎ2またはＡｒ）下においてエタノール３
００mlおよび１Ｎ塩酸３００mlの混合物中で約１時間撹
拌する。
【００６７】出発生成物が完全に開裂した後、混合物を
０℃に冷却しそして溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
添加することによって急速にpH５に調整する。氷酢酸３
００mlをすぐに加え（pH約３）そして混合物を−１０℃
に冷却しそしてシアン化ナトリウム１７.５ｇを加え
る。反応容器を密閉しそして室温で約５時間放置する。
反応の完了を薄層クロマトグラフィー〔酢酸エチル／石
油エーテル（２：１）〕を使用して検査し（シツフ塩基
Ｒf＝０.６〜０.７、アミノ酸ニトリルＲf＝０.２８）
そして反応溶液を蒸発乾固する。粗製アミノ酸ニトリル
をすぐに更に例１６ＤまたはＥによって処理する。
０℃に冷却しそして溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
添加することによって急速にpH５に調整する。氷酢酸３
００mlをすぐに加え（pH約３）そして混合物を−１０℃
に冷却しそしてシアン化ナトリウム１７.５ｇを加え
る。反応容器を密閉しそして室温で約５時間放置する。
反応の完了を薄層クロマトグラフィー〔酢酸エチル／石
油エーテル（２：１）〕を使用して検査し（シツフ塩基
Ｒf＝０.６〜０.７、アミノ酸ニトリルＲf＝０.２８）
そして反応溶液を蒸発乾固する。粗製アミノ酸ニトリル
をすぐに更に例１６ＤまたはＥによって処理する。
【００６８】（Ｄ） ２−アザスピロ〔４.５〕デカン
−３−カルボン酸 ４Ｎ塩酸２５０mlを例１６Ｃで得られたアミノ酸ニトリ
ルの半量に加えそして混合物を４時間加熱還流する。逸
出するシアン化水素酸の微量は適当な方法（凍結、塩基
性鉄（II）塩溶液中の吸収）で無害にする。溶液を中和
し、蒸発乾固しそしてｎ−ブタノールで数回抽出する。
有機相の蒸発からの残留物を（ａ）クロロホルム／ジイ
ソプロピルエーテルから結晶化せしめて塩酸塩を得そし
てもし必要ならば再びエタノールとの混合物から沈殿さ
せるか、または（ｂ）イオン交換体例えばＩＲ ４５
（ＯＨ形態）（アンバーライトR）と共に撹拌すること
によって水溶液から精製しそして水を除去した後双性イ
オンをエタノール／エーテルから結晶化する。 （ａ）からの収量：３１〜３２ｇ（８２％） 融点：２０５℃（分解）、塩酸塩。
−３−カルボン酸 ４Ｎ塩酸２５０mlを例１６Ｃで得られたアミノ酸ニトリ
ルの半量に加えそして混合物を４時間加熱還流する。逸
出するシアン化水素酸の微量は適当な方法（凍結、塩基
性鉄（II）塩溶液中の吸収）で無害にする。溶液を中和
し、蒸発乾固しそしてｎ−ブタノールで数回抽出する。
有機相の蒸発からの残留物を（ａ）クロロホルム／ジイ
ソプロピルエーテルから結晶化せしめて塩酸塩を得そし
てもし必要ならば再びエタノールとの混合物から沈殿さ
せるか、または（ｂ）イオン交換体例えばＩＲ ４５
（ＯＨ形態）（アンバーライトR）と共に撹拌すること
によって水溶液から精製しそして水を除去した後双性イ
オンをエタノール／エーテルから結晶化する。 （ａ）からの収量：３１〜３２ｇ（８２％） 融点：２０５℃（分解）、塩酸塩。
【００６９】（Ｅ） ベンジル２−アザスピロ〔４.
５〕デカン−３−カルボキシレート塩酸塩 例１６Ｃによって得られたアミノ酸ニトリルの半量をベ
ンジルアルコール７０mlにとる。ＨＣｌガスの緩慢な流
れを室温で５分溶液に通しそれからそれを室温で２〜３
時間保持し、真空蒸発して小容量にしそして重炭酸ナト
リウム水溶液をpHが８.５になるまで加えそしてベンジ
ルエステルを酢酸エチル中に抽出する。有機相を乾燥
し、相当する量のエーテル性塩酸を加えそして混合物を
蒸発する。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化
させそして塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから
再結晶することができる。 収量：４３ｇ（約８０％） 融点：１４５℃（分解）。
５〕デカン−３−カルボキシレート塩酸塩 例１６Ｃによって得られたアミノ酸ニトリルの半量をベ
ンジルアルコール７０mlにとる。ＨＣｌガスの緩慢な流
れを室温で５分溶液に通しそれからそれを室温で２〜３
時間保持し、真空蒸発して小容量にしそして重炭酸ナト
リウム水溶液をpHが８.５になるまで加えそしてベンジ
ルエステルを酢酸エチル中に抽出する。有機相を乾燥
し、相当する量のエーテル性塩酸を加えそして混合物を
蒸発する。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化
させそして塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから
再結晶することができる。 収量：４３ｇ（約８０％） 融点：１４５℃（分解）。
【００７０】（Ｆ） ベンジル２−アザスピロ〔４.
５〕デカン−３Ｓ−カルボキシレート塩酸塩 例１６Ｅによって得られたラセミ塩酸塩を例１Ｄおよび
Ｅと同様にしてラセミ体分割にうけしめる。
５〕デカン−３Ｓ−カルボキシレート塩酸塩 例１６Ｅによって得られたラセミ塩酸塩を例１Ｄおよび
Ｅと同様にしてラセミ体分割にうけしめる。
【００７１】（Ｇ） ベンジルＮ−（１Ｓ−カルボエト
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−ア
ザスピロ〔４.５〕ノナン−３Ｓ−カルボキシレート ベンジル２−アザスピロ〔４.５〕ノナン−３Ｓ−カル
ボキシレート塩酸塩１５.６ｇ、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール６.７ｇおよび（Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−カル
ボエトキシ−３−フェニルプロピル）アラニン１３.８
ｇをＤＭＦ２００mlに溶解しそしてジシクロヘキシルカ
ルボジイミド１０.２ｇと一夜反応させる。第３級塩基
例えばＮ−エチルモルホリン６.４mlの添加はわずかに
収量を増大する。沈殿したＤＣ尿素を濾去し、濾液を真
空蒸発し、残留物を酢酸エチルにとり、そして溶液を重
炭酸ナトリウム水溶液と共に振盪することによって抽出
し、そして有機相を固体の硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して再び蒸発する。1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3
中）は構造と一致する。
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−ア
ザスピロ〔４.５〕ノナン−３Ｓ−カルボキシレート ベンジル２−アザスピロ〔４.５〕ノナン−３Ｓ−カル
ボキシレート塩酸塩１５.６ｇ、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール６.７ｇおよび（Ｓ,Ｓ）−Ｎ−（１−カル
ボエトキシ−３−フェニルプロピル）アラニン１３.８
ｇをＤＭＦ２００mlに溶解しそしてジシクロヘキシルカ
ルボジイミド１０.２ｇと一夜反応させる。第３級塩基
例えばＮ−エチルモルホリン６.４mlの添加はわずかに
収量を増大する。沈殿したＤＣ尿素を濾去し、濾液を真
空蒸発し、残留物を酢酸エチルにとり、そして溶液を重
炭酸ナトリウム水溶液と共に振盪することによって抽出
し、そして有機相を固体の硫酸ナトリウム上で乾燥しそ
して再び蒸発する。1Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3
中）は構造と一致する。
【００７２】（Ｈ） Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ
〔４.５〕ノナン−３Ｓ−カルボン酸 例１６Ｇで得られたベンジルエステルをメタノール２０
０mlにとりそしてベンジル基をＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）
１ｇを使用して水素添加分解によって除去する。水素の
吸収が完了した後、混合物を濾過しそして濾液を真空蒸
発する。双性イオン性ジペプチド誘導体の固体の吸湿性
ホーム状物をペンタンの添加により真空で得られる。 〔α〕21 D＝３８.３°（ｃ＝１、メタノール）。
−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ
〔４.５〕ノナン−３Ｓ−カルボン酸 例１６Ｇで得られたベンジルエステルをメタノール２０
０mlにとりそしてベンジル基をＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）
１ｇを使用して水素添加分解によって除去する。水素の
吸収が完了した後、混合物を濾過しそして濾液を真空蒸
発する。双性イオン性ジペプチド誘導体の固体の吸湿性
ホーム状物をペンタンの添加により真空で得られる。 〔α〕21 D＝３８.３°（ｃ＝１、メタノール）。
【００７３】例 １７
Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２,３,３ａ,４,５,７
ａ−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｓ−カルボン
酸 （ａ） メチルシス−２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサ
ヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｓ−カルボキシレート塩
酸塩 西独特許出願第Ｐ ３２ １０ ４９６.０号に記載された
操作と同様にして得られたラセミメチルシス−２,３,３
ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２
−カルボキシレート塩酸塩を例１ＤおよびＥと同様にし
てラセミ分割にうけしめる。 〔α〕D＝＋６８.４°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２,３,３ａ,４,５,７
ａ−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｓ−カルボン
酸 （ａ） メチルシス−２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサ
ヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２Ｓ−カルボキシレート塩
酸塩 西独特許出願第Ｐ ３２ １０ ４９６.０号に記載された
操作と同様にして得られたラセミメチルシス−２,３,３
ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２
−カルボキシレート塩酸塩を例１ＤおよびＥと同様にし
てラセミ分割にうけしめる。 〔α〕D＝＋６８.４°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）。
【００７４】（Ｂ） Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−
２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インド
ール−２Ｓ−カルボン酸塩酸塩 標記化合物は例１３ＡおよびＢに記載した操作方法と同
様な操作方法によって得られる。1 Ｈ ＮＭＲデータ：０.９〜３.０（ｍ，１７Ｈ） ３.４〜４.９（ｍ，６Ｈ） ５.２〜６.０（ｍ，２Ｈ） ７.２（ｓ，５Ｈ）
−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス、エンド−
２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インド
ール−２Ｓ−カルボン酸塩酸塩 標記化合物は例１３ＡおよびＢに記載した操作方法と同
様な操作方法によって得られる。1 Ｈ ＮＭＲデータ：０.９〜３.０（ｍ，１７Ｈ） ３.４〜４.９（ｍ，６Ｈ） ５.２〜６.０（ｍ，２Ｈ） ７.２（ｓ，５Ｈ）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 デイートリツヒ・ラングネル
ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル
ト・アム・マイン．ハンザアレー109
(72)発明者 ハンスイエルク・ウルバツハ
ドイツ連邦共和国デー−6242クロンベルク
／タウヌス．レラヴアンドウシユトラーセ
41
(72)発明者 ライネル・ヘニング
ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル
ト・アム・マイン71．フエルクリンガーヴ
エーク56
Claims (8)
- 【請求項１】 次の式（Ｉａ）または（Ｉｂ） 【化１】 の化合物およびその塩〔上記式中、２個の橋頭水素原子
はシス配置を有し、ＣＯＯＲ基は二環式環系に関してエ
ンドに配向され、ＣＯＯＲ基に対する炭素原子αはＲま
たはＳ配置を有しそして （１） Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、４
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは７〜１
３個の炭素原子を有するアラルキル（これは場合によっ
てはＮＯ2によって置換されていてもよい）を示し、 （ａ） ＡおよびＢ1は水素を示しそしてＢ2およびＣは
式−〔ＣＨ2〕n−（式中ｎは３、４、５または６であ
る）の鎖または式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔Ｃ
Ｈ2〕q−(式中（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４である)
の鎖を形成しまたは （ｂ） ＣおよびＢ2は水素を示しそしてＡおよびＢ1は
一緒になって（ａ）に前述した鎖の一つを形成するかま
たは （２） Ｒは水素を示し、 （ａ） ＡおよびＢ1は水素を示しそしてＢ2およびＣは
一緒になって式−〔ＣＨ2〕n−（式中ｎは３、４、５ま
たは６である）の鎖または式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ
−〔ＣＨ2〕q−（式中（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４
である）の鎖を形成するかまたは （ｂ） ＣおよびＢ2は水素を示しそしてＡおよびＢ1は
一緒になって上記（ａ）に定義した鎖（式中ｎは３、５
または６でありそして（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４
である）を形成する〕。 - 【請求項２】 ＣＯＯＲ基に対する炭素原子αが、Ｓ−
配置を有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 化合物が前記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）
の二環式イミノ−α−カルボン酸エステルとフェニル核
含有のＮ−アシル化された光学的に活性なＲ−またはＳ
−アミノカルボン酸とのジアステレオマー塩であってそ
してそこでＮ−アシル化Ｒ−またはＳ−アミノカルボン
酸のアミノ基が１〜６個の炭素原子を有するアルカノイ
ル、第３級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルまたはペプチド化学において慣用的な他のＮＨ2保
護基によって保護されておりそしてＮ−アシル化アミノ
酸中に存在する任意の遊離ＯＨ基が適当な場合は１〜６
個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはペプチ
ド化学において慣用的な他のＯＨ保護基によって保護さ
れている請求項１または２記載の化合物。 - 【請求項４】 シス、エンド−２−アザビシクロ〔３.
３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボン酸である請求項２記
載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは
７〜１３個の炭素原子を有するアラルキル（これは場合
によってはＮＯ2によって置換されていてもよい）を示
すシス、エンド−２−アザビシクロ〔３.３.０〕オクタ
ン−３Ｓ−カルボン酸エステルである請求項２記載の化
合物。 - 【請求項６】 ベンジルシス、エンド−２−アザビシク
ロ〔３.３.０〕オクタン−３Ｓ−カルボキシレートであ
る請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒが前記請求項５に定義した意味を有す
るシス、エンド−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２
Ｓ−カルボン酸エステルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項８】 ベンジルシス、エンド−オクタヒドロ
〔１Ｈ〕インドール−２Ｓ−カルボキシレートである請
求項７記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3303112.6 | 1983-01-31 | ||
| DE19833303112 DE3303112A1 (de) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE19833303139 DE3303139A1 (de) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | Verfahren zur herstellung von carboxyalkyldipeptiden |
| DE3303139.8 | 1983-01-31 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59013540A Division JPS59141545A (ja) | 1983-01-31 | 1984-01-30 | 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0517439A true JPH0517439A (ja) | 1993-01-26 |
| JPH0788358B2 JPH0788358B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=25807929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3027801A Expired - Lifetime JPH0788358B2 (ja) | 1983-01-31 | 1991-01-30 | 光学的に活性な二環式イミノ―α―カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115345B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0788358B2 (ja) |
| KR (1) | KR910001438B1 (ja) |
| AU (1) | AU566589B2 (ja) |
| CA (2) | CA1283249C (ja) |
| DE (1) | DE3468415D1 (ja) |
| DK (1) | DK174386B1 (ja) |
| ES (2) | ES8500228A1 (ja) |
| FI (1) | FI88153C (ja) |
| GR (1) | GR82650B (ja) |
| HU (1) | HU191120B (ja) |
| IE (1) | IE56654B1 (ja) |
| IL (1) | IL70830A (ja) |
| MA (1) | MA20020A1 (ja) |
| NO (1) | NO166641C (ja) |
| NZ (1) | NZ206980A (ja) |
| PT (1) | PT78036B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500713A (en) * | 1982-09-23 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Therapeutic dipeptides |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| WO1986000896A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-02-13 | Schering Corporation | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| HU192914B (en) * | 1985-02-11 | 1987-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| US6407262B1 (en) | 2001-11-21 | 2002-06-18 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of Ramipril |
| WO2006059347A2 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Morepen Laboratories Limited | Improved process for preparation of ramipril |
| ES2686298T3 (es) | 2010-04-20 | 2018-10-17 | Chiral Quest, Inc. | Procedimiento enantioselectivo para alaninas beta sustituidas con cicloalquenilo |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
-
1984
- 1984-01-25 HU HU84312A patent/HU191120B/hu unknown
- 1984-01-27 EP EP84100858A patent/EP0115345B1/de not_active Expired
- 1984-01-27 FI FI840350A patent/FI88153C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-27 DE DE8484100858T patent/DE3468415D1/de not_active Expired
- 1984-01-28 KR KR1019840000396A patent/KR910001438B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 GR GR73651A patent/GR82650B/el unknown
- 1984-01-30 NZ NZ206980A patent/NZ206980A/en unknown
- 1984-01-30 MA MA20241A patent/MA20020A1/fr unknown
- 1984-01-30 CA CA000446349A patent/CA1283249C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-30 ES ES529272A patent/ES8500228A1/es not_active Expired
- 1984-01-30 NO NO840350A patent/NO166641C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 DK DK198400415A patent/DK174386B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 IE IE210/84A patent/IE56654B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 PT PT78036A patent/PT78036B/pt unknown
- 1984-01-30 IL IL70830A patent/IL70830A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-31 AU AU23933/84A patent/AU566589B2/en not_active Expired
- 1984-04-04 ES ES531284A patent/ES531284A0/es active Granted
-
1988
- 1988-09-06 CA CA000576609A patent/CA1317067C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-30 JP JP3027801A patent/JPH0788358B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU566589B2 (en) | 1987-10-22 |
| IL70830A (en) | 1988-02-29 |
| AU2393384A (en) | 1984-08-02 |
| PT78036B (de) | 1986-05-30 |
| MA20020A1 (fr) | 1984-10-01 |
| NO166641C (no) | 1991-08-21 |
| NO166641B (no) | 1991-05-13 |
| HU191120B (en) | 1987-01-28 |
| GR82650B (ja) | 1985-02-07 |
| ES8501759A1 (es) | 1984-12-01 |
| NO840350L (no) | 1984-08-01 |
| EP0115345A1 (de) | 1984-08-08 |
| ES529272A0 (es) | 1984-10-01 |
| HUT34159A (en) | 1985-02-28 |
| CA1317067C (en) | 1993-04-27 |
| DK174386B1 (da) | 2003-01-27 |
| FI840350A0 (fi) | 1984-01-27 |
| CA1283249C (en) | 1991-04-16 |
| DK41584A (da) | 1984-08-01 |
| JPH0788358B2 (ja) | 1995-09-27 |
| IL70830A0 (en) | 1984-04-30 |
| IE56654B1 (en) | 1991-10-23 |
| DK41584D0 (da) | 1984-01-30 |
| IE840210L (en) | 1984-07-31 |
| EP0115345B1 (de) | 1988-01-07 |
| ES8500228A1 (es) | 1984-10-01 |
| FI88153B (fi) | 1992-12-31 |
| KR910001438B1 (ko) | 1991-03-07 |
| ES531284A0 (es) | 1984-12-01 |
| FI88153C (fi) | 1993-04-13 |
| DE3468415D1 (en) | 1988-02-11 |
| FI840350A (fi) | 1984-08-01 |
| PT78036A (de) | 1984-02-01 |
| NZ206980A (en) | 1988-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4668796A (en) | Racemates of optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters | |
| US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
| US5061722A (en) | Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds and their use | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| KR920001771B1 (ko) | N-알킬화 디펩티드의 제조방법 | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| FR2663336A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0049658A1 (fr) | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH06340691A (ja) | ペプチド類 | |
| JPH0587504B2 (ja) | ||
| JPS5929686A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 | |
| JPH0517439A (ja) | 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物 | |
| JPH0559105B2 (ja) | ||
| US5175306A (en) | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters | |
| EP0113880A2 (de) | Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPH0379339B2 (ja) | ||
| KR880001007B1 (ko) | 비사이클릭 화합물의 제조 방법 | |
| US4866087A (en) | Carboxyalkyl urea compounds and derivatives thereof useful as angiotensin converting enzyme inhibitors and as antihypertensives | |
| JPH056544B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |