FI88153C - Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider - Google Patents
Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider Download PDFInfo
- Publication number
- FI88153C FI88153C FI840350A FI840350A FI88153C FI 88153 C FI88153 C FI 88153C FI 840350 A FI840350 A FI 840350A FI 840350 A FI840350 A FI 840350A FI 88153 C FI88153 C FI 88153C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- atoms
- formula
- group
- hydrogen
- chain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
χ 0 1 υ 3
Menetelmä optisesti aktiivisten blsyklisten imino-a-kar-boksyyllhappoesterlen rasemaattlen erottamiseksi, näin saadut yhdisteet ja niiden käyttö karboksialkyylidipep-tidien synteesiin 5
Aminohappojen rasemaattlen erotus kiteyttämällä diastereoisomeeriset suolat on paljon käytetty menetelmä (Boyle, Quart. Rev. 25 (1971)323). Useimmiten käytetään N-asyloituja aminohappoja, suolat kiteytetään alkaloidi-10 emäksillä ja yhtenäiset diastereoisomeeriset suolat hajotetaan, esimerkiksi uuttamalla N-asyyliaminohapot happa-meksi saatetusta liuoksesta (J. Amer. Chem. Soc. 71 (1949) 2541, 3251). Voidaan myös menetellä päinvastoin ja kiteyttää aminohappoesterit tai -amidit optisesti aktii-15 visilla hapoilla (Chem. Ber. 86 (1953) 1524).
Tähän tarkoitukseen käytetään esimerkiksi optisesti aktiivisia yhdisteitä, kuten 10-kamferisulfonihappoa, abietiinihappoa tai viinihappoa tai niiden O-johdannai-sia. Tämä menetelmätapa on ennen kaikkea silloin sopiva, 20 kun on tarkoitus käyttää optisesti aktiivisia aminohappo-estereitä lähtöyhdisteinä muissa synteeseissä. Tässä tapauksessa on epäedullista valmistaa ensiksi N-asyyliyh-diste, suorittaa sitten rasemaattien erotus suolanmuodos-tuksen kautta optisesti aktiivisilla emäksillä, lohkaista 25 asyyliryhmä ja lopuksi esteröidä vapaa aminohappo.
Bisyklisille imino-a-karboksyylihappoestereille ei ole vielä tähän mennessä kuvattu sopivaa menetelmää. Kokeellisesta tutkimuksesta saatiin tulokseksi, että mikään tavanomaisista hapoista ei soveltunut rasemaattien ero-30 tukseen. Oktahydroindoli-2-karboksyyliihapolle tunnetaan julkaisusta EP-A- 37 231 menetelmä, jonka mukaan rasemaa-tin N-bentsoyyliyhdiste voidaan erottaa suolan kautta optisesti aktiivisella a-fenyylietyyliamiinilla. Mainituista syistä tämä menetelmä on kuitenkin epätaloudellinen, 35 jos muiden synteesien välituotteena tarvitaan estereitä.
O -1 1' 7 2 - ‘
Nyt todettiin, että kiraalisiksi partnereiksi bi-syklisille imino-a-karboksyylihappoestereille soveltuvat yllättävää kyllä optisesti aktiivisten R- tai S-aminohap-pojen N-asyylijohdannaiset, jotka sisältävät fenyyliyti-5 men, kuten esimerkiksi S-fenyylialaniini, tyrosiini tai tyrosiini-O-johdannaiset. Tällöin sopivista liuottimista saostuvat useimmiten (S,S)- tai (R,R)-suolat spontaanisti, kun taas (S,R)- ja (R,S)-suolat pysyvät liuoksessa.
Jo yhdessä ainoassa vaiheessa voidaan saavuttaa yli 10 95-%:nen puhtaus ja kerran tapahtuva uudelleenkiteyttämi- nen johtaa optisesti yhtenäisiin suoloihin saannon ollessa korkea, jolloin suolat hajotetaan tunnetulla tavalla.
Keksinnön kohteena on menetelmä bisyklisten imino-α-karboksyylihappoesterien raseemisten seosten erottami-15 seksi komponenteiksi, joilla on kaava Ia tai Ib, B2 C 2 •A / w, 20 y x v \ "Ή
H 1 A
H H
<Ia> (Ib) 25 joissa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, jossa mahdollisesti on substituenttina no2, (a) A ja B1 on vety ja B2 ja C muodostavat yhdessä ket-30 jun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH»CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4, tai (b) C ja B2 on vety ja A ja B1 muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, 35 tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4, n 1 1'7 3 kiteyttämällä diastereomeeriset suolat.
Menetelmälle on tunnusomaista, että valmistetaan raseemisten esterien suolat N-asyloitujen, optisesti aktiivisten, fenyyliytimen sisältävien R- tai S-aminokar-5 boksyylihappojen kanssa, kuten esim. R- tai S-fenyyliala- niinin, -C-fenyyliglysiinin tai -tyrosiinin N-asyylijohdannaisten kanssa, nämä kiteytetään uudelleen aprootti-sesta orgaanisesta liuottimesta tai korkeintaan 6 C-ato-mia sisältävästä alkoholista, saostuneet, optisesti yhte-10 näiset diastereomeeriset suolat erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla ja kaavojen la ja Ib mukaiset enantiomeerit eristetään ja nämä muutetaan mahdollisesti saippuoimalla tai hydrogenolyysillä sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi hapoiksi.
15 Edullisena pidetään kaavojen Ia tai Ib mukaisten yhdisteiden rasemaattien erotusta, jossa a) A ja B1 = vety ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jolloin n = 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on 20 kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jolloin (p + q) = 1, 2, 3 tai 4, tai b) C ja B2 = vety ja A ja B1 muodostavat yhdessä jonkin edellä kohdassa a) määritellyistä ketjuista.
25 Eräälle erityisen edulliselle menetelmävaihtoeh- dolle on tunnusomaista, että kaavojen Ia tai Ib mukaisten, raseemisten bisyklisten esterien suolat, jolloin molemmat sillanpää-vetyatomit ovat cis-konfiguraatiossa ja COOR-ryhmä on orientoitunut endo-asemaan bisykliseen 30 rengassysteemiin nähden, erotetaan edullisesti kiteisinä.
Imino-a-karboksyylihappoestereinä tulevat ennen kaikkea kyseeseen hydrogenolyyttisesti tai hydrolyytti-sesti lohkaistavat esterit alifaattisten, alisyklisten tai aralifaattisten alkoholien kanssa, kuten on esimer-. 35 kiksi kuvattu julkaisussa Houben-Weyl, Methoden der or- Ρ o 1 Γ 7 4 ganischen Chemie, Bd. XV/1, Stuttgart 1974, sivuilla 314-427 tai Bodanszky et al: Peptide Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons. Keksinnön mukaisesti käytetään kaavan Ia + Ib mukaisia estereitä, joissa R on 1-6 C-ato-5 mia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyy-li tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, joka voi mahdollisesti olla N02:lla substituoitu, erityisesti alkyy-liesteriä, jossa on korkeintaan 4 alkyyli-C-atomia ja aralkyyliesteriä, kuten bentsyyli-, nitrobentsyyli- tai 10 bentshydryyliesteri.
N-asyloituina, fenyyliytimen sisältävinä aminokar-boksyylihappoina tulevat kyseeseen esimerkiksi R- tai S-fenyylialaniinin, -C-fenyyliglysiinin, -B-fenyyli-a-ami-novoihapon, -3,4-dihydroksifenyylialaniinin, -B-fenyyli-15 seriinin ja -tyrosiinin johdannaiset. Edullisina pidetään R- tai S-fenyylialaniinin, -C-fenyyliglysiinin ja -tyrosiinin N-asyyli-johdannaisia.
N-asyyli-suojaryhminä ovat käyttökelpoisia esimerkiksi julkaisussa Houben-Weyl Bd. XV/1, sivut 46-305 tai 20 Bodanszky et ai., Peptide Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons kuvatut tavanomaiset NH2-suojaryhmät. Edullisina pidetään 1-6 C-atomia sisältävää alkanoyyliä, erityisesti formyyliä, tert.-butoksikarbonyyliä ja bent-syylioksikarbonyyliä. Mahdollisesti esiintyvät vapaat 0H-25 ryhmät voivat mahdollisesti olla O-alkyloituja 1-6 C-atomia sisältävällä alkyylillä, erityisesti metyylillä, etyylillä tai tert.-butyylillä, bentsyylillä tai muilla peptidikemiassa tavanomaisilla OH-suojaryhmillä (vrt. esim. Houben-Weyl, Bd. XV/1 tai Bodanszky et ai., Peptide 30 Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons).
Liuottimiksi soveltuvat edullisesti aproottiset orgaaniset liuottimet, kuten esim. esterit, etyyliasetaatti, sykloheksaani, tetrahydrofuraani, mutta voidaan myös käyttää korkeintaan 6 C-atomia sisältäviä alkoho-35 leja.
0ktahydroindoli-2-karboksyylihappo tunnetaan US-patentista 4 350 704. 2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-kar- 5 >'*1 r;3 boksyyliihappo on saksalaisen patenttihakemuksen P 32 26 768.1 kohteena ja 2,3,3a,4,5,7a-heksahydro[lH]in-doli-2-karboksyylihappo on saksalaisen patenttihakemuksen P 32 10 496.0 kohteena, oktahydroisoindoli-l-karboksyyli-5 happo sekä 3-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-4-karboksyylihap-po ovat saksalaisen patenttihakemuksen P 32 11 676.4 kohteena .
Kaavojen Ia + Ib mukaisia, raseemisia, bisyklisiä cis,endo-imino-a-karboksyylihappoja, joissa C ja B2 mer- 10 kitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yhdessä mainitun ketjun, voidaan valmistaa esimerkiksi sykloalkananonin enamiineista ja kaavan IV mukaisista N-asyloiduista-B-halogeeni-a-amino-karboksyylihappoestereistä, joissa X' on nukleofuginen ryhmä, edullisesti kloori tai bromi, Y' 15 on alkanoyyli, jossa on 1-5 C-atomia, aroyyli, jossa 7-9 C-atomia tai se merkitsee muita, peptidikemiassa tavanomaisia, happamesti lohkaistavia suojaryhmiä ja R4 alkyy-li, jossa on 1-5 C-atomia tai aralkyyli, jossa 7-9 C-atomia, 20 X' ^ch2 I <iv>
CH
25 y/ Y'-NH COOR4 tai kaavan V mukaisilla akryylihappoestereillä, joissa Y' ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, : 30 ^^.COOR4 CH2 = C ^ (V) NH~Y' 35 siten, että näiden annetaan reagoida kaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A, B1, R4 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä 6 ί;3 Β1 COOR2
Ν-CH2*C
\ ΝΗ-Υ' (VI) α""^ο 5 nämä syklisoidaan vahvojen happojen avulla lohkaisemala akryyllamldi ja esteri, kaavan Vila tai b mukaiseksi yhdisteeksi, 10 B\. B\ A jT\ IVIIb) ^-..S—cooh A 7
15 H
nämä muutetaan hydraamalla katalyyttisesti siirtymämetal-likatalysaattorien läsnäollessa tai pelkistämällä boraa-ni-amiinikomplekseilla tai kompleksisilla boorihydrideil-lä alemmissa alkoholeissa kaavojen Ia ja Ib mukaisiksi 20 yhdisteiksi, joissa R on vety ja esteröidään kaavojen Ia ja Ib mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R merkitsee samaa kuin edellä on määritelty.
Kaavojen Ia ja Ib mukaisia raseemisia, bisyklisiä imino-a-karboksyylihappoja, joissa A ja B1 merkitsevät 25 vetyä ja B3 4 ja C merkitsevät yhdessä mainittua ketjua, voidaan valmistaa esimerkiksi yhdisteistä, joilla on kaava VIII, 2
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet, joissa n = 1, tunnetaan julkaisusta R. Griot, Helv. Chim. Acta 42, 67 3
H
4 jossa sillanpää H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-orientoituja ja B3 ja C merkitsevät samaa kuin 35 edellä.
7 (' O 1 π 1.
I ο I ·-; (1959), yhdisteet, joissa n = 2, tunnetaan julkaisusta C.
M. Rice et ai., J. Org. Chem. 21, 1687 (1955).
Nämä kaavan VIII mukaiset yhdisteet asyloidaan tunnetulla tavalla, jolloin alifaattinen tai aromaattinen 5 asyyliryhmä, edullisesti asetyyli- tai bentsoyyliryhmä liitetään typpiatomiin, ja saadut N-asyloidut yhdisteet hapetetaan anodisesti alifaattisessa alkoholissa, edullisesti 1-4 C-atomia sisältävässä alkoholissa, erityisesti metanolissa, johtavan suolan läsnäollessa, edullisesti 10 0°:een ja +40°C:een välisellä lämpötila-alueella kaavan IX mukaisen yhdisteen muodostuessa, jossa B2 ja C merkitsevät samaa kuin edellä, ja
15 H—^-/-H
asyyli 20 R5 = (Cj-C4)-alkyyli (vastaavasti kuin: Liebigs Ann. Chem. 1978, s. 1719).
Yleisen kaavan IX mukaisen yhdisteen annetaan reagoida trimetyylisilyylisyanidin kanssa vastaavasti kuten julkaisussa Tetrahedron Letters 1981, s. 141, hiilivedys-25 sä, halogeenihiilivedyssä, eetterissä tai THFrssä lämpö tila-alueen ollessa -60°C ... +20eC, edullisesti -40°C ...±0°C, Lewis-hapon, kuten esim. ZnCl22:n, SnCl2:n, SnCl4:n, TiCl4:n, BF3-eetteraatin, edullisesti BF3-eet-teraatin läsnäollessa, ja saatu kaavan X mukainen yhdis-30 te,
B2 C
,^-L, / \ CN (χ)
35 N
asyyli rv Ί I; 7 8 jossa sillanpää-H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-asemassa, jolloin CN-ryhmä on cis-asemassa C-ato-missa (4 + n) olevaan sillanpää-H-atomiin nähden ja, jossa n, B2 ja C merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoi-5 daan puhdistamisen ja diastereomeeriseoksen erottamisen jälkeen uudelleenkiteyttämällä tai pylväskromatografroimalla antamalla happojen tai emästen vaikuttaa tunnetulla tavalla kaavojen Ia ja Ib mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R = vety ja viimeksimainittu esteröidään. Nitriiliryhmän 10 happamessa hydrolyysissä käytetään erityisesti HClrää tai HBr:ää happona. Esteröinti suoritetaan amihohappoke-miassa tavanomaisten menetelmä tapojen mukaisesti.
Keksinnön kohteena on edelleen kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste tai niiden suola, 15 B2 c C B2 -OlV \_u η-( iCooR Rooc )-(ς 20 A NH μ >· N^\
I M I A
H H
(Ia) (Ib) joissa molemmat sillanpää-vetyatomit ovat cis-konfiguraa-25 tiossa ja COOR-ryhmä on orientoitunut endo-asemaan bisyk-liseen rengassysteemin nähden, COOR-ryhmään nähden a-ase-massa oleva C-atomi on R- tai S-konfiguraatiossa, R on 1-6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, 30 jossa mahdollisesti on substituenttina N02, ja (a) A ja B1 merkitsevät vetyä ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaav -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4, tai (b) C ja B2 merkitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yh-35 dessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 2.
ρ Ο Ί !.: g - ! - -
Keksintö koskee edelleen diastereomeerisiä suoloja, jotka ovat peräisin edellä määritellystä kaavan Ia tai Ib mukaisesta bisyklisestä cis,endo-imino-a-karbok-syylihappoesteristä, jossa A:11a, B1:llä, B2:lla, C:llä 5 ja R:llä on edellä määritellyt merkitykset, ja N-asyloi-dusta optisesti aktiivisesta R- tai S-aminokarboksyyliha-posta, joka sisältää fenyyliytimen, kuten esim. R- tai S-fenyylialaniinin, -C-fenyyliglysiinin tai -tyrosiinin N-asyylijohdannaisista, joiden aminoryhmät on suojattu 1 -10 6 C-atomia sisältävällä alkoholilla, tert.-butoksikarbo- nyylillä, bentsyylioksikarbonyylillä tai jollakin muulla, peptidikemiassa tavanomaisella NH2-suojaryhmällä ja joiden mahdollisesti esiintyvät vapaat OH-ryhmät on mahdollisesti suojattu 1-6 C-atomia sisältävällä alkyylillä, 15 bentsyylillä tai muilla peptidikemiassa tavanomaisilla OH-suoj aryhmi11ä.
Keksintö koskee edelleen kaavan Ia tai Ib mukaisten optisesti puhtaiden yhdisteiden käyttöä menetelmässä, “jossa valmistetaan optisesti puhtaita yhdisteitä, joilla 20 on yleiset kaavat Ha tai Hb:
/ \ .C00H
/ *\f (I Ia) ·' 25 A^N^Si γ I * i
0 = C - CH - NH - CH - fCtij - C - X
li I o I
R C02R^ Z
30
B1 B2 C
v-Y
/ Λ/Η (Hb) A ' \ n ~ I COOH γ
I I
O = C - CH - NH - CH - ZCI1 _7 - C - X
'l I 2 Γ I
R co2rz z ;' o 1 r; ?; 10 1 ' joissa tähdellä merkityillä hiiliatomeilla voi olla kulloinkin toisistaan riippumatta R- tai S-konfiguraatio, (a) A ja B1 = vety ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jolloin n = 3 tai 4, tai 5 (b) C ja B2 = vety ja A ja B1 muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n, jolloin n = 3 tai 4, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jolloin (p + q) = 2, r = 0 tai 1, R1 = vety, mahdollisesti subs-tituoitu alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, 10 mahdollisesti substituoitu alisyklinen ryhmä, jossa on 3-9 C-atomia, mahdollisesti substituoitu alisyklinen-alifaattinen ryhmä, jossa on 4 - 11 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6 - 12 C-atomia, ja joka voi myös olla osittain hydrattu, mahdol-15 lisesti substituoitu aralifaattinen ryhmä, jossa on 7 - 15 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aroyylialifaatti-nen ryhmä, jossa on 8 - 13 C-atomia, mahdollisesti substituoitu mono- tai bisyklinen heterosykliryhmä, jossa on 5- 7 tai 8-10 rengasatomia, joista 1-2 rengasatomia 20 ovat rikki- tai happiatomeja ja/tai joista 1-4 rengasatomia ovat typpiatomeja, tai luonnossa esiintyvän mahdollisesti suojatun aminohapon sivuketju. R2 on vety, mahdollisesti substituoitu alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aralifaattinen ryh- 25 mä, jossa on 7 - 15 C-atomia. Y on vety tai hydroksi, Z on vety tai Y ja Z on yhdessä happi ja X on alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, alisyklinen ryhmä, jossa on 5 - 9 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6 - 12 C-atomia tai indoyyli. Tässä 30 menetelmässä kaavojen Ia tai Ib mukaisten optisesti puhtaiden yhdisteiden, joissa A, B1, B2 ja C merkitsevät samaa kuin edellä ja R on mahdollisesti substituoitu alifaattinen ryhmä, jossa on 1-6 C-atomia, mahdollisesti substituoitu alisyklinen ryhmä, jossa on 4 - 10 C-atomia, 35 mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6- 12 C-atomia tai mahdollisesti substituoitu aralifaat- . t > ί r /
11 ·' 1 ·; J
tinen ryhmä, jossa on 7 - 15 C-atomia, annetaan reagoida optisesti puhtaiden yhdisteiden kanssa, joilla on kaava III,
5 Y
HOOC - CH - NH - CH - [CH2]r - C - X (III)
R1 C02R2 Z
10 jossa molemmilla tähdellä merkityillä C-atomeilla on (S,R), (R,S), (R,R) tai edullisesti (S,S)-konfiguraatio ja R, R1, R2, X, YjaZ merkitsevät samaa kuin edellä, kondensaatioaineen läsnäollessa tai mahdollisesti ak-15 tiiviesterinä, ryhmä R lohkaistaan hydrogenolyysillä tai hydrolyysillä ja kaavojen Ha tai Hb mukaiset optiset puhtaat yhdisteet muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Edullisesti valmistetaan kaavojen Ha tai Hb mu-20 kaisla yhdisteitä, joissa r on 0 tai 1, R on vety, (Cj-C^J-alkyyli tai aralkyyli, jossa on 7-9 C-atomia, R1 on vety tai (C1-C6)-alkyyli, joka voi mahdollisesti olla substituoitu aminolla, (C1-C6)-asyyliaminolla tai bentso-yyliaminolla, (C2-C6)-alkenyyli, (C5-C9)-sykloalkyyli, 25 (C5-C9)-sykloalkenyyli, (C5-C7)-sykloalkyyli(C1-C4)-alkyy- li, aryyli tai osittain hydrattu aryyli, jossa on 6-12 C-atomia, ja joka voi olla substituoitu (C2-C4)alkyylillä, (C^ tai C2)-alkoksilla tai halogeenilla, (C6-C12)-aryyli-(C1-C4)-alkyyli tai (C7-C13)-aroyyli(C1-C2)-alkyyli, jotka 30 molemmat voivat olla substituoidut aryyliryhmään kuten edellä määriteltiin, mono- tai bisyklinen heterosykliryh-mä, jossa on 5 - 7 tai 8-10 rengasatomia, joista 1-2 rengasatomia ovat rikki- tai happiatomeja ja/tai joista 1-4 rengasatomia ovat typpiatomeja, tai luonnossa esiin-35 tyvän aminohapon mahdollisesti suojattu sivuketju, R2 on f' oli; /· 12 vety, (C^-Cg kalkyyli, (C2-C5)-alkenyyli tai (C6-C12)-aryy-li-iCi-C^ )-alkyyli, Y on vety tai hydroksi, Z on vety tai Y ja Z ovat yhdessä happi ja X on (Cj-C^alkyyli, (C2-C6) -alkenyyli, (C5-C6)-sykloalkyyli, (C6-C12 )aryyli, 5 joka voi olla mono-, di- tai trisubstituoitu (Cx-C4 kalkyylillä, (C1-C4)-alkoksilla, hydroksilla, halogeenilla, nitrolla, aminolla, (C2-C4)-alkyyliaminolla, di-(Cj-C4 )al-kyyliaminolla ja/tai metyleenidioksilla, tai 3-indolyyli.
Edullisena pidetään kaavan Ha mukaisten S,S,S-yh-10 disteiden valmistusta.
Aryylillä ymmärretään tällöin seuraavassa edullisesti mahdollisesti substituoitua fenyyliä tai naftyyliä. Alkyyli voi olla suoraketjuinen tai haarautunut.
5-7 tai 8-10 rengasatomia sisältävällä mono- tai 15 bisyklisellä heterosykli-ryhmällä, jossa rengasatomeilla on edellämainitut merkitykset, tarkoitetaan esimerkiksi tienyyliä, bentso[b]tienyyliä, furyyliä, pyranyyliä, bentsofuryyliä, pyrrolyyliä, imidatsolyyliä, pyratsolyy-liä, pyridyyliä, pyrimidinyyliä, pyridatsinyyliä, indat-20 solyyliä, isoindolyyliä, indolyyliä, purinyyliä, kinolit- sinyyliä, isokinolinyyliä, ftalatsinyyliä, nafthydridi-nyyliä, kinoksalinyyliä, kinatsolyyliä, kinnolinyyliä, pteridinyyliä, oksatsolyyliä, isoksatsolyyliä, tioatso-lyyliä tai isotiatsolyyliä. Nämä ryhmät voivat olla myös 25 osittain tai kokonaan hydrattuja.
Jos R1 on suojatun, luonnossa esiintyvän a-amino-hapon sivuketju, kuten esim. suojattu tai mahdollisesti substituoitu Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyi, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His tai Hyp, pidetään suojaryh-30 minä edullisina peptidikemiassa tavanomaisia ryhmiä (vrt.
HoubenWeyl, Bd, XV/1 ja XV/2). Siinä tapauksessa, että R1 merkitsee suojattua lysiini-sivuketjua, pidetään tunnettuja amino-suojaryhmiä, mutta erityisesti (C^-CgJ-alkano-yyliä edullisina. Edullisia O-suojaryhmiä tyrosiinille 35 ovat metyyli tai etyyli.
13 rr.nz Tähän mennessä tunnetuissa, stereoisomeeriseoksis-ta lähtevissä menetelmätavoissa, joita käytettiin kaavojen Ha tai Hb mukaisten yhdisteiden stereoisomeeriseos-ten valmistamiseksi, oli välttämätöntä erottaa reaktio-5 seos käyttäen tuhlaavia erotusmenetelmiä, halutun, kaavan Ha tai II mukaisen optisesti puhtaan stereoisomeerin saamiseksi.
Antamalla keksinnön mukaisten, kaavojen Ia tai Ib mukaisten optisesti yhtenäisten imino-a-karboksyylihappo-10 esterien reagoida optisesti yhtenäisten, kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa on optisesti yhtenäisten, kaavan Ha tai Hb mukaisten yhdisteiden synteesi tullut mahdolliseksi. Kaavojen Ha tai Hb mukaiset halutut yhdisteet saadaan korkeina saantoina käyttämättä tuhlaavia 15 erotusmenetelmiä.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä on kuvattu edellä-mainituissa asiakirjoissa tai ne tunnetaan EP-A-46 953:sta. Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio l-(2α,3αβ,7αβ)oktahydro-[1H]-indoli-2-karboksyylihappo-20 tert.-butyyliesterin kanssa ja lopuksi tapahtuva tert.- butyyliesterin lohkaisu, jolloin tulokseksi saadaan vastaava, kaavan Hb mukainen oktahydroindoli-johdannainen, tunnetaan EP-A-37 231:stä. Tämän reaktion täytyi rajoittua kuitenkin kaavan Ia tai Ib mukaisen yhdisteen, jossa 25 C, B2 on kulloinkin H ja A + B1 on (CH2)4-reaktioon, ja jota on voitu valmistaa tähän mennessä ainoastaan monimutkaisella tavalla N-bentsoyyliyhdisteen kautta, kiteyttämällä diastereoisomeeriset suolat S-a-fenyylietyyli-amiinilla, vapauttamalla N-bentsoyyliyhdiste, lohkaise-30 maila bentsoyyliryhmä ja esteröimällä.
Tämän reaktiojärjestyksen sovittaminen kaavan la ja Ib mukaisiin keksinnön mukaisiin välituotteisiin ei ole tähän mennessä onnistunut. Myöskään kaavan Ha ja Hb mukaisten yhdisteiden raseemisten seosten erottaminen 35 erottamalla tavalliset diastereoisomeeriset suolat opti- 14 ·'' ο λ ι;: 7 j I * j sj sesti aktiivisilla karboksyyli- tai sulfonihapoilla ei onnistunut. Vasta edelläkuvattua työskentelytapaa käyttäen saatiin kaavan Ia ja Ib mukaiset yhdisteet myöhempiin reaktioihin sopiviksi.
5 Keksinnön mukainen menetelmä on erityisen talou dellinen, koska kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saksalaisen patenttihakemuksen P 32 26 768.1 mukaisesti yksinkertaisella tavalla suoraan optisesti puhtaassa muodossa. Tuolloin täytyi näiden välituotteiden 10 tosin reagoida vielä raseemisen aminohapon kanssa ja ne muutettiin ylimääräistä puhdistusvaihetta käyttäen yleisten kaavojen Ila tai Hb mukaiseksi optisesti puhtaaksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukainen menetelmä, joka suoritetaan 15 edullisesti kaavan III mukaisia S,S-yhdisteitä käyttäen, on täten ko. yhdisteiden valmistukselle kaikkein taloudellisin menetelmä, koska kaikkia muita tunnettuja mene-telmätapoja käytettäessä esiintyy suuria tappioita kroma-tografioinnin johdosta tai kiteyttämällä osittain komp-20 leksiset stereoisomeeriseokset.
Kondensaatiovaihe tapahtuu jonkin peptidisynteesin tavallisen menetelmän mukaan, jossa tapahtuu vähän rase-moitumista, jollaisia on kuvattu esim. julkaisussa Hou-benWeyl, Band XV, tai julkaisussa The Peptides, Analysis, 25 Synthesis, Biology, Voi. 1 Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A, Gross, Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979). Erityisen edullinen on julkaisun Chem. Ber. 103 (1979) sivut 788-798 mukainen DCC/HOBt-menetelmä. Tällöin on otettava huomioon, että ryhmässä Rl olevat reaktioky-30 kyiset funktionaaliset ryhmät on väliaikaisesti suojat tava tunnettujen peptidi-kemian menetelmien mukaisesti (esim. Houben-Weyl, Band XV tai Bodanszky et ai. Peptide Synthesis, 2. Auflage (1976), John Wiley & Sons.
Kaavan Ha tai IIB mukaiset optisesti yhtenäiset 35 yhdisteet saadaan sinänsä tunnetulla tavalla R:n ja mah- 15 ;' OI !; 7
' f ' J V
dollisesti R2:n lohkaisun jälkeen korkeana saantona käyttämättä tuhlaavia erotusmenetelmiä.
Kaavan Ha tai Hb mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on pitkään kestävä, intensiivinen, veren-5 painetta alentava vaikutus. Ne ovat angiotensiiniä tuottavan entsyymin (ACE:n) voimakkaita estäjiä ja niitä voidaan käyttää syntytavaltaan mitä erilaisemman kohonneen verenpaineen hoitoon. Tämän tyyppisiä ACE-inhibiit-toreita tunnetaan esimerkiksi US-patentista 4 344 949, 10 EP-A-49 658:sta, EPA-46 953:sta, EP-A-50 800:sta ja EP-A-79 022:sta.
Seuraavat esimerkit selventävät menetelmää, rajoittamatta kuitenkaan keksintöä näihin erityisiin esimerkkeihin.
15 Esimerkki 1 (IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karbok- syylihappo-bentsyyliesteri-hydrokloridi (Lyh. (S)-Aoc-OBzl-HCl) (A) 2-asetyyliamino-3-(2-okso-syklopentyyli)-pro- 20 pionihappo-metyyliesteri: 269 g 3-kloori-2-asetyyli-amino-propionihappome-tyyliesteriä ja 257 g syklopentenopyrrolidiiniä pidetään 1,5 litrassa DMF:ää 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan pieneen mää-25 rään vettä, pH saatetaan konsentroidulla suolahapolla ar voon 2 ja uutetaan 2 kertaa kulloinkin 4 litralla etikka-esteriä. Haihdutettaessa orgaaninen faasi jää jäljelle vaaleankeltainen öljy. Saanto 290 g.
^-NMR: 2,02 (s,3H); 3,74 (s,3H); 4,4-4,8 (m,lH), (CDC13)
: 30 Analyysi: C H N
Laskettu: 58,1 7,54 6,16 Löydetty: 58,5 7,2 6,5 (B) Cis,endo-2-atsabisyklo-[3.3.0]-oktaani-3-kar-boksyylihappo-hydrokloridi 16 f P. 1 r: 7
'* I ·> J -J
270 g kohdassa (A) valmistettuaa setyyliamino-johdannaista keitetään 45 min. ajan paluujäähdyttäen 1,5 litrassa 2n suolahappoa. Haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan jääetikkaan, lisätään 5 g Pt/C:tä (10 % Pt) ja 5 hydrataan 5 bar'in paineessa. Suodattamisen jälkeen haihdutetaan ja jäännös kiteytetään kloroformi/di-isopropyy-lieetteristä. Sp. 205-209eC. Saanto: 150 g.
(IS,3S,5S)-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karbok- syylihappo-bentsyyliesteri-hydrokloridi 10 (Lyh. (S)-Aoc-OBzl-HCl) (C) Raseeminen Aoc-0Bzl*HCl 1,2 litraa (11,5 moolia) bentsyylialkoholia jäähdytetään -10*C:een. Jäähdyttäen ja sekoittaen tiputetaan 126 ml (1,73 moolia) tionyylikloridia ja lopuksi lisätään 15 -10°C:ssa sekoittaen 126,5 g (0,66 moolia) raakaa
Aoc*HCl:ää ja sekoitetaan 30 min. ajan tässä lämpötilassa edelleen. Sitten lämpötilan annetaan hitaasti kohota 20-25eC:een, jolloin tuote liukenee sekoitettaessa 5 tunnin kuluessa. Sen jälkeen kun on annettu seistä yön ajan an-20 netaan ruskean liuoksen virrata sekoittaen 4,0 litraan di-isopropyylieetteriä, 1 tunnin kuluttua suodatetaan saostuneet kiteet, ne pestään di-isopropyylieetterillä ja kuivataan vakuumissa. Yhdistetyistä di-isopropyylieette-riliuoksista saostuu yön aikana vielä toinen sakka. Saan-25 to: 168,5 g (90,6 %).
(D) (S)-Aoc-0Blz·Z-Phe-OH
166,0 g (0,589 moolia) raseemista AoC-OBzl*HCl:ää suspensoidaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja ravistellaan hyvin 25 g:n kanssa (0,625 moolia) NaOH:ta 250 ml:ssa 30 vettä. Tällöin muodostuu liuos. Lyhyen ajan kuluttua on ensiksi muodostunut emulsio erottunut. Metyleenikloridi-faasi erotetaan, pestään 100 ml:11a 0,1 n NaOH:ta ja kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a vettä ja yhdistetyt vesipitoiset faasit uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 35 100 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleeniklori- difaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ve- π ο Ί r* —* 17 C· sisuihkuvakuumissa säästäen. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan heti 100 ml:aan etlkkaesteriä ja lisätään liuos, jossa on 117,6 g (0,39 moolia) N-bentsyylioksikarbonyyli- S-fenyylialaniinia (Z-Phe-OH) 200 mlrssa etlkkaesteriä.
5 Kolvi pestään edelleen 100 ml:11a etlkkaesteriä. Kirkkaaseen liuokseen lisätään sekoittaen huoneenlämpötilassa 1600 ml sykloheksaania ( 4-kertainen tilavuusmäärä). Sen jälkeen kun on hierretty, alkaa kiteytyminen, joka tulee täydelliseksi annettaessa seistä yön yli jäähdytetyssä 10 tilassa. Kiteinen sakka suodatetaan, pestään 250 ml:11a etikkaesteri/sykloheksaanla (1+4) ja kuivataan. Saanto: 133,6 g (S)-Aoc0Bzl·Z-Phe-OH:ta (50,9 %, vastaten 102 % teoreettisesta määrästä). Sp. 101-103°C: [a]£7 -5,3° (c=l, metanoli).
15 Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen etikkaesteri/syk-loheksaanista (1:1) saadaan ds Z-Phe-OH-suolalle seuraa-vat arvot: Sp. 103-104eC, [a]” -6,1° (C=l, metanolissa).
(E) (S)-Aoc-OBzl·HC1 63,0 g (0,142 moolia) kohden (D) mukaan saatua 20 Z-Phe-0H-suolaa liuotetaan 300 ml:aan metyleenikloridia, ravistellaan hyvin 6,0 g:n kanssa (0,15 moolia) NaOH:ta noin 150 ml:ssa vettä. Faasien erotus vaatii hieman aikaa liukenemattomien aineosien vuoksi. Metyleenikloridifaasi erotetaan, se pestään 50 ml:lla 0,1 n NaOH:ta, kaksi ker-25 taa kulloinkin 50 ml:11a vettä ja kuivataan. Haihdutetaan noin 100 ml:ksi laimennetaan 100 ml:11a di-isopropyyli-eetteriä ja lisätään sekoittaen 25 ml 6 n HCl:ää eetterissä. 1 tunnin kuluttua suodatetaan, sakka pestään di-isopropyylieetterillä ja kuivataan. Saanto: 32,5 g 30 (81,3 %). Sp.185-186°C. [a]” -42,5° (c-1, vedessä).
Emäksisestä vesifaasista poistetaan vakuumissa me-tyleenikloridi ja saatetaan happameksi konsentroidulla HCl:lla. Saostunut Z-Phe-OH pestään vedellä ja kuivataan.
Edellä kuvatulla tavalla saadaan esimerkin I (D) 35 metyleenikloridi-emäliuoksesta R-yhdiste ja edelleen toinen Z-Phe-OH.
18 ! ·° n 1 t;: 7
-J 'J ! -J J
„ O 0 0 0 O tN VD LO (Ti +> a
Qp _ * <M <N Ή 3M Q Η Η M- M- mb* *
<N LD CO
u cn oo oo O *—l -—1 (—1 (i on in co cn oo oo
B — H 1-1 H
B q Smo o o ooooooo S+> -M ECO^CN CTi (TlCD O H 00 (M M- CD ' - >· ^ - 3m Q η <m *+ σ\ σ ή ooscniooo E ^ I ^ ^ 0° m- m- m- n cm n ιό I , υ I I I II 1111 +
U) N
cm vo in in tn n h n U eri oo co oooooooom O Η -Η I-( I-(--ll-il-ί f-1
•II I I I I I I
Ω, H -+ CM -+ -+ H 00 (M
C/ί <7\ 00 GO 00 00 00 Γ'· in » I r—I r—( f—I rH rH -—i i—i
Hy s s s
QjcCW*H H H r—I»—* *—i H CQ tfl -—i fooSou u u uo u uqou w ^ 2 E-· a a a a a a anna s +) ä a; ' ! o oo tOrHjOO O O -HO O O O m --ί H II ! 00 (N O -+ * M- M- Γ» n » P O ’ » *· - - CM - »spot" m-— iinip ιο -+ no η -h H h -+ ¢1++ 1+ +T I +11 + C CEJ j - 8 tc?
9 ? -V
Μ Φ \l i/i-i iotn μ-'s- o co incriM-r^oo j 0)^,, Η o o o ncs O O <N o o
_- -P ill U H H -—I H H H H -+ -—t H *—I
d «1 HO II II II I I I I I
+ to 0 · n -+ n (N ootn -+ r-'CMCDC'-
(Ο H 3 Q, H O O O CM CN O OCMO CK, -H
Eh Q U) CO H H -—I -—I H H H -Hi—(-—( HH c
I I ll|H|i}| IhBS
5 1¾ i>| 6h i>$ I ill strli a i»lsil li glSi-i IS Isl isiflgislilli
5 9 δ I JL
I i i Is H I H} ? !g il li h y h ft ο ώ o a νινί nco ct» >, Sniaaa ft H H 1-( ft ft ft . ί ί ί a o a ί i ί
ft NCMNOftONNN
-- -—( r-1 -Η Η -Η Η *H
•Η Ή ^ ·Η rH rH r—I H H
I o I f If I ! f ! έϊ! I
«jäi il β j i i £ji I
I Λ! JO OOH
C-ΟΗΗΗ H H HH H HH
•db^'HH HH HH H H H H
b b b b b b b b d n ·"“* J r M »A, r*N lA <S »A» r*s »A* jAj A »A* e j
•rH I
w 1 o H CM
M cMn -+ in o r- οοσιΗΗΗ p O -I f.; 7 19 °1 ° °
Vastaavalla tavalla valmistetaan taulukon 1 /cis-endq7“imino-oC-karboksyylihappoestereitä ja suoritetaan rasemaatin lohkaisu. Tässä taulukossa on esitetty niiden optisesti aktiiviset kiteyttämispartnerit, liuotti-5 met, suolojen ja esteri-hydroklorideina tai -tosylaatteina olevien lopputuotteiden saannot ja ominaisuudet. Selvennyksiä taulukkoon 1:
H
10 (XI) _ ja peilikuva H H 15
H
(xii) — K^Acoon ja pei]ikuva 20 H Π 5 25 (X1II) \^l ) ja peilikuva
H H
30 Estereistä voidaan valmistaa vapaita iminokarboksyyli-happoja saippuoimalla tai hydrogenolyysillä.
Esimerkki 13 N- (lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli) -S-alanyyli-2-cis, endo-atsabisyklo/,3.3.0/oktaani-3S-karboksyy-“ 35 lihappo ? oir-7 20 '· 1 - ·-» (A) N-(2S-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-ala-nyy li-cis, endo-2-atsabisyklo,/3.3.07oktaani-3S-karboksyylihappobentsyyliesteri 34 g esimerkin 1 E mukaan valmistettua bentsyyli-5 esterihydrokloridia muutetaan vapaaksi esteriksi ravis-tel.emalla alkalista vesipitoista liuosta dietyylieetterin kanssa, ja vapaan esterin annetaan reagoida eetterin tislauksen jälkeen 6,7 g:n kanssa HOBt:tä, 13,8 g:n kanssa N— (lS-karbetoksi—3-fenyyl.ipropyyli) -S-alaniinia, ja 10,2 g:n 10 kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä 200 ml:ssa dimetyyli-formamidia. Senjälkeen kun on sekoitettu 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa imusuodatetaan saostuneesta disyklo-heksyylivirtsa-aineesta erilleen, haihdutetaan, liuotetaan 1 litraan etikkaesteriä ja ravistellaan 3 x 500 ml:n kans-15 sa 5-prosenttista NaHCO-j-liuosta. Orgaaninen faasi haihdutetaan. Saadaan 22,4 g (90 %) tuotetta öljynä. S,S,S-yhdisteen ^H-NMR, karakteristiset signaalit: 1,20 (d,3H), 1,27 (t,2H), 4,17 (q,3H), 5,13 (s,2H), 7,1.8 (s,5H), 7,32 (s,5H) (CDCl-j) 20 Analyysi yhdisteelle C3qH38N2°5:
Laskettu: C 71,1, H 7,56, N 5,53 Löydetty: C 70,8, H 7,8, N 5,7 (B) N-(lS-karbetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis ,endo-2-atsabisyklo/3.3.07oktaani-3-S-karb- 25 oksyylihappo 8,0 g S,S,S-bentsyyliesteriä esimerkistä E liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja bentsyloidaan hydrogenolyyt-tisesti normaalipaineessa lisäämällä 0,5 g 10 %:sta Pd/C:tä. Tämä reaktio voidaan suorittaa myös paineessa lyhentämällä 30 samanaikaisesti reaktioaikaa. Sen jälkeen kun on otettu laskettu määrä vetyä suodatetaan katalysaattorista erilleen ja haihdutetaan vakuumissa. Amfoteerinen ioni kiteytyy lähes kvantitatiivisena saantona eetteristä: Sp. 1 ΙΟΙ !2°C (hajoaa).
35 Lisäämällä ekvivalenttinen määrä suolahappoa voidaan saada hydrokloridi (120°C:sta alkaen hajoaminen).
o n 1 t: 7
2 ^ ' O I o O
Analyysi yhdisteelle Laskettu: C 66,3, H 7,7, N 6,73 Löydetty: C 66,1, H 7,8, N 6,6
Saadut ^H-NMR- ja massaspektrit ovat yhtäpitäviä 5 ilmoitetun rakenteen kanssa. /ο^7ρ= +15,6° (c=l, metano-lissa) .
Esimerkki 14 N-(l-S-karbetoksi-2-bentsoyyli-etyyli)-O-etyyli- S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.0/oktaani-10 3S-karboksyylihappo (A) N-(lS-karbetoksi-2-bentsoyyli-etyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli-bentsyyliesteri 24 g:n bentsoyyliakryylihappo-etyyliesteriä 100 ml:ssa etanolia annetaan reagoida 30 g:n kanssa 0-etyyli-15 S-tyrosiini—bentsyyliesteriä 0,5 ml:n trietyyliamiinia läsnäollessa ja sen jälkeen kun liuos on haihdutettu ja jäännös on digeroitu dietyylieetteri/petrolieetterillä (1:1) ja on kuivattu vakuumissa saadaan 42 g RS,S-yhdis-tettä. Diastereomeerien erotus tapahtuu kromatografioimalla 20 silikageelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (1:3). Saanto 17 g S,S-yhdistettä.
(B) N-(lS-karbetoksi-2-bentsoyy1i-etyy1i)-0-etyy1i- ; . S-tyrosiini 17 g kohdan (A) mukaan saatua yhdistettä hydrataan 25 800 ml:ssa etikkahappoa 4 g:lla Pd/C:tä (10 %) 100 bar'in paineessa ja huoneenlämpötilassa. Saanto sen jälkeen kun on kromatografioitu silikageelillä käyttäen etikkaesteri/-sykloheksaania (1:3) ja kun haihdutusjäännös on kuivattu: 12 g ohutkerros-kromatografisesti lähes yhtenäistä otsikon-30 yhdistettä. Sp. 205-213°C.
Analyysi yhdisteelle ^23^29Ν®5 (399,5)
Laskettu: C 69,15, H 7,31, N 3,50 Löydetty: C 69,5, H 7,4, N 3,3 (C) N-(IS-karbetoksi-2-bentsoyyli-etyyli)-0-etyyli- 35 S-tyrosyyli-cis,endo-2-atsabisyklo/3.3.0/oktaani- 3S-karboksyylihappo ! ° 1 !· 7 22 'j \j
Vastaavasti kuten esimerkissä 13 A annetaan 8 g:n esimerkin 1 E mukaisesti ja ravistelemalla dietyylieet-terin kanssa alkalisesta liuoksesta saatua vapaata bents-yyliesteriä reagoida 8 g:n esimerkin 14 B mukaisesti saa-5 tua yhdistettä kanssa 2,7 g:n 1-hydroksibentsotriatsolia läsnäollessa ja saadaan 14,3 g öljyistä bentsyyliesteriä välituotteena. ^H-NMR- ja massaspektrit ovat yhtäpitäviä ilmoitetun rakenteen kanssa.
Bentsyyliesteri hydrataan katalyyttisesti 50 ml:ssa 10 etanolia normaalipaineessa käyttäen Pd/C:tä. Sen jälkeen kun katalysaattori on suodatettu erilleen ja liuotin on tislattu pois, jää jäljelle kiinteä jäännös, joka digeroi-daan dietyylieetteri/petrolieetterillä ja kuivataan. Saanto 11,2 g.
15 Esimerkki 15 N-(lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-metyyli-S-tyrosyyli-cis ,endo-2-atsabisyklo^/T. 3 .Ö7oktaani-3S-karboksyylihappo
Työskennellään, kuten esimerkissä 14 kuvattiin, 20 mutta käytetään kohdan (A) kanssa yhdenmukaisessa vaiheessa O-metyyli-S-tyrosiini-bentsyyliesteriä ja saadaan otsikonyhdiste, jonka ^H-NMR-spektri on yhtäpitävä ilmoitetun rakenteen kanssa.
1H-NMR (CDC13: 1,2-3,0 (m,15H)j 1,27 (t,3H); 1,4 (t,3H); 25 3,0-4,3 (m,4H); 3,8-4,2 (m,4H); 6,5-7,] (2d,4H); 7,3 (S,5H).
Esimerkki 16 (ei keksinnön mukainen yhdiste) N-(lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-spiro/3,57-2-atsadekaani-3S-karboksyylihappo 30 (A) 1-(dietoksietyyli)-sykloheksaanikarbonitriili 312,5 ml:aan (0,5 moolia) 15 %:sta liuosta, jossa on n-butyylilitiumia heksaanissa tiputetaan -10°C:ssa suoja-kaasun alaisena 51,7 ml (0,5 moolia) vedetöntä dietyyli-amiinia. Sekoitetaan 20 min. ajan ja sitten jäähdytetään 35 -70°C:seen. 30 minuutin sisällä tiputetaan 54,6 g syklo- O O j ι; 7
23 -olöJ
heksaanikarbonitriiliä, edelleen 30 minuutin kuluttua 1 tunnin sisällä lisätään 98,5 g bromiasetaldehydi-di-etyyliasetaalia ja annetaan olla 24 tunnin ajan alhaisessa lämpötilassa. Lämmitetään huoneenlämpötilaan, lisätään 5 100 g jäätä, uutetaan 2 kertaa 500 ml:11a etikkaesteriä, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan vakuumissa ja jäännös tislataan vakuumissa. Saanto 90 g (pyöreästi 80 % teoreettisesta määrästä), kp: 78-79°C 8 torrin paineessa (10,7 mbar).
20 (B) 1-aminometyyli-l-(dietyylioksietyyli)-syklo- heksaani 90 g dietyylioksietyyli-sykloheksaanikarbonitriiliä liuotetaan 1 litraan etanolia ja lisätään 60 g natriumia. Sen jälkeen kun metalli on liuennut, lisätään 100 ml vet-25 tä ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään 300 ml vettä ja uutetaan 3 x 200 ml :11a eetteriä. Eetteri-pitoinen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja tislataan vakuumissa. Saanto: 83 g (noin 90 % teoreettisesta määrästä), kp. 69-72°C 8 torrin paineessa 20 (10»7 mbar).
(C) Spiro/1,57-2-atsadekaani-3-karbonitriili 80,2 g aminometyyli-dietyylioksietyyli-sykloheksaa-nia sekoitetaan suojakaasun alaisena (N2 tai Ar noin 1 tunnin ajan seoksessa, joka koostuu 300 ml:sta etanolia ja 25 300 ml:sta In suolahappoa. Senjälkeen kun lähtötuote on lohjennut täydellisesti jäähdytetään 0°:een ja liuoksen pH saatetaan nopeasti arvoon 5 lisäämällä 2n NaoH:ta. Lisätään heti 300 ml jääetikkaa (pH noin 3), jäähdytetään -10°C:een ja lisätään 17,5 g natriumsyanidia. Reaktioastia 30 suljetaan ja annetaan olla 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Ohutkerroskromatografiän avulla (systeemi: etikka-esteri/petrolieetteri 2:1) kontrolloidaan täydellisen reaktion suhteen (Schiffin emäs = 0,6-0,7; aminonitriili Rf = 0,28) ja reaktioliuos haihdutetaan kuiviin. Raakaa 35 aminonitri i 1 iä käsitellään heti pian esimerkin .16 D tai E mukaan edelleen.
24 P O j Γ. 7 o I J s> (D) Spiro,/4,57-2-atsadekaani-3-karboksyylihappo
Puoleen määrään esimerkissä 16 C saatua amino- nitriiliä lisätään 250 ml 4n suolahappoa ja kuumennetaan 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Haihtuvan sinihapon 5 jäännökset tehdään vaarattomiksi sopivalla tavalla (jäähdyttämällä, absorboimalla emäksisessä rauta-(II)-suolaliuoksessa) . Liuos neutraloidaan, kuivataan ja uutetaan useita kertoja n-butanolilla. Orgaanisen faasin haihdutus-jäännös 10 (a) kiteytetään hydrokloridin saamiseksi kloroformi-di- isopropyylieetteristä ja tarpeen vaatiessa saostetaan uudelleen vielä kerran seoksesta etanolin avulla tai (b) puhdistetaan sekoittamalla ioninvaihtajan kanssa, esim. IR 45 (OH-muoto) (Amberlige ® ) vesipitoisessa liuoksessa 15 ja amfoteerinen ioni kiteytetään etanoli/eetteristä sen jälkeen kun vesi on poistettu. Saanto kohdan (a) mukaan: 31-32 g (82 %). Sp. 205°C (hajoten), hydrokloridi.
(E) Spiro/4,57-2-atsa-dekaani-3-karboksyylihappo-bentsyy1iesteri-hydrokloridi 20 Puolet esimerkin 16 C mukaan saadusta aminohappo- nitriilistä liuotetaan 70 ml:aan bentsyylialkoholia. Huoneenlämpötilassa johdetaan 5 minuutin ajan hitaasti HC1-kaasuvirta liuoksen läpi, pidetään 2-3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, haihdutetaan hyvin vakuumissa, lisä-25 tään vesipitoista natriumbikarbonaatti-liuosta, kunnes on saavutettu pH 8,5 ja bentsyy]iesteri uutetaan etikkaeste-rissä. Orgaaninen faasi kuivataan, lisätään ekvivalentti-nen määrä eetteripitoista suolahappoa ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään di-isopropyy.l.ieetteristä ja voidaan 30 kiteyttää uudelleen metyleenikloridi/di-isopropyylieette-ristä. Saanto: 43 g (noin 80 %). Sp. 145°C (hajoaa).
(F) Spiro,/!,5/-2-atsadekaani-3S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri-hydrokloridi
Esimerkin 16 E mukaan saadulle raseemiselle hydro-35 kloridille suoritetaan vastaavasti kuten esimerkeissä ID ja E rasemaatin lohkaisu.
25 P S1 S3 (G) N-(lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-ala-nyyli-spiro^?,57-2-atsanonaani-3S-karboksyyli-happo-bentsyyliesteri 15,6 g spiro/4,57~2-atsanonaani-3S-karboksyylihappo-5 bentsyyliesteri-hydrokloridia, 6,7 g 1-hydroksibentsotri-atsolia ja 13,8 g (S,S)-N-(l-karbetoksi-3-fenyylipropyy-li)-alaniinia liuotetaan 200 mlraan DMF:ää ja annetaan reagoida 10,2 g:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä yön ajan. Tert.emästen lisääminen, esimerkiksi 6,4 ml:n 10 N-etyylimorfoliinia lisääminen kohottaa saantoa ainoastaan epäoleellisesta. Suodatetaan saostuneesta DC-virtsa-ainees-ta erilleen, suodos haihdutetaan vakuumissa, liuotetaan etikkaesteriin, ravistellaan vesipitoisen natriumbikarbo-naattiliuoksen kanssa, orgaaninen faasi kuivataan kiinteäl-15 lä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan uudelleen. ^H-NMR-spektrit (CDCl^issa) vahvistavat rakenteen.
(H) N- (l.S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli) -S-alanyyli-spiro^4,4/-2-atsanonaani-3S-karboksyylihappo
Esimerkissä 16 G saatu bentsyyliesteri liuotetaan 20 200 ml:aan metanolia ja entbentsyloidaan hydrogenolyytti- sesti 1 g:lla Pd/C:tä (10 % Pd). Vedynoton päätyttyä suo-datetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Lisättäessä pentaania voidaan vakuumissa saada amfoteeris-ionisen dipeptidi-johdannaisen kiinteä, hygroskooppinen vaahto.
25 = 38,3° (c=l, metanoli).
Esimerkki 17 N- (lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- cis,endo-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro/lH7indoli-2S- karboksyylihappo 30 (A) Cis-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro</lH/'indoli-2-S- karboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridi
Raseemiselle cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroi/lH7-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridille (saatavissa saksalaisessa patenttihakemuksessa P 32 10 35 496.0 kuvatun menetelmätavan mukaisesti) suoritetaan vas taavasti kuten esimerkeissä ID ja E rasemaatin lohkaisu.
26 Γ 31 !'ΐ 3 £*7ό = +68,4° (c=l, Η20) (Β) Ν-(lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis, endo-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydro^l!:l/indο2 i-25-karboksyylihappo-hydrokloridi 5 Otsikonyhdiste saadaan esimerkeissä 13 A ja B kuva tun menetelmätavan mukaisesti.
^H-NMR-arvot: 0,9-3,0 (m,17H); 3,4-4,9 (m,6ll); 5,2-6,0 (m,2H); 7,2 (s, 5H).
Claims (11)
1. Menetelmä bisyklisten imino-a-karboksyylihappo-esterien raseemisten seosten erottamiseksi komponenteik-5 si, joilla on kaava Ia tai Ib, ®2 C 2 \ / ? ; 1. aCOOR rooc )-
10. V \ Α^Γ H ηαΛ H i A (Ia) (Ib) 15 joissa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, jossa mahdollisesti on substituenttina no2, (a) A ja B1 on vety ja B2 ja C muodostavat yhdessä ket-20 jun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4, tai (b) C ja B2 on vety ja A ja B1 muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, 25 tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH*CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4, kiteyttämällä diastereomeeriset suolat, tunnettu siitä, että valmistetaan raseemisten esterien suolat N-asyloitujen, optisesti aktiivisten, fenyyliytimen sisäl-30 tävien R- tai S-aminokarboksyylihappojen kanssa, kuten esim. R- tai S-fenyylialaniinin, -C-fenyyliglysiinin tai -tyrosiinin N-asyyliJohdannaisten kanssa, nämä kiteytetään uudelleen aproottisesta orgaanisesta liuottimesta tai korkeintaan 6 C-atomia sisältävästä alkoholista, 35 saostuneet, optisesti yhtenäiset diastereomeeriset suolat erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla ja kaavojen Ia ja Ib 28 ο ο λ ι.: 7 • ' kJ I \j mukaiset enantiomeerit eristetään ja nämä muutetaan mahdollisesti saippuoimalla tai hydrogenolyysillä sinänsä tunnetulla tavalla vapaiksi hapoiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että (a) A ja B1 merkitsevät vetyä ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3, 4, 5 tai 6, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 1, 2, 3 tai 4 tai 10 (b) C ja B2 merkitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yh dessä jonkin edellä kohdassa (a) määritellyistä ketjuista, jolloin edullisesti kaavojen Ia ja Ib mukaisten ra-seemisten esterien suolat erotetaan, jolloin molemmat sillanpää-vetyätornit ovat cis-konfiguraatiossa ja C00R-15 ryhmä on orientoitunut endo-asemaan bisykliseen rengas- systeemiin nähden, ja suolanmuodostukseen käytettyjen N-asyloitujen R- tai S-aminokarboksyylihappojen aminoryhmä on suojattu 1-6 C-atomia sisältävällä alkoholilla, tert.-butoksikarbonyylillä, bentsyylioksikarbonyylillä 20 tai jollain muulla, peptidikemiassa tavanomaisella NH2-suojaryhmällä Ja mahdollisesti esiintyvät, N-asyloitujen aminohappojen vapaat OH-ryhmät on mahdollisesti suojattu 1-6 C-atomia sisältävällä alkyylillä, bentsyylillä tai muilla peptidikemiassa tavanomaisilla OH-suojaryhmillä.
3. Kaavan (Ia) tai (Ib) mukainen yhdiste tai nii den suola, B2 C 2 bA / \ Λ 30 "i-( yCOOR R00C \-A-B I A 2 H H (la) (lb) 35 joissa molemmat sillanpää-vetyatomit ovat cis-konfiguraa-tiossa ja COOR-ryhmä on orientoitunut endo-asemaan bisyk- Pol 1.: 7 29 ’ ° 1 '° liseen rengassysteemiin nähden, COOR-ryhmään nähden α-asemassa oleva C-atomi on R- tai S-konfiguraatiossa, R on 1-6 C-atomla sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, 5 jossa mahdollisesti on substituenttina N02, ja (a) A ja B1 merkitsevät vetyä ja B2 ja C muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4, tai (b) C ja B2 merkitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yh- 10 dessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 2.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että COOR-ryhmään nähden a-asemassa 15 olevalla C-atomilla on S-konfiguraatio.
5. Diastereomeerinen suola, tunnettu siitä, että se on peräisin patenttivaatimuksessa 3 tai 4 määriteltyjen kaavojen Ia tai Ib mukaisesta bisyklisestä imino-a-karboksyylihappoesteristä, ja N-asyloidusta opti- 20 sesti aktiivisesta, fenyyllytimen sisältävästä R- tai S-aminokarboksyylihaposta, kuten esim. R- tai S-fenyyliala-niinin, -C-fenyyliglysiinin tai -tyrosiinin N-asyylijoh-dannaisista, joiden aminoryhmät on suojattu 1-6 C-ato-mia sisältävällä alkoholilla, tert.-butoksikarbonyylillä, '25 bentsyylioksikarbonyylillä tai jollakin muulla, peptidi- kemiassa tavanomaisella NH2-suojaryhmällä ja joiden mahdollisesti esiintyvät vapaat OH-ryhmät on mahdollisesti suojattu 1-6 C-atomia sisältävällä alkyylillä, bentsyy-lillä tai muilla peptidikemiassa tavanomaisilla OH-suoja- 30 ryhmillä.
6. Cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3S-karbok-syylihappoesteri, jossa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä sykloalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, jossa mahdollisesti on 35 substituenttina N02, cis,endo-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaa- ni-3S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri, cis,endo-oktahyd- 30 o, oi t; 7 ' <J I o ro[lH]indoli-2S-karboksyylihappoesteri, jossa R on 1 - 6 C-atomia sisältävä alkyyli, 4-8 C-atomia sisältävä syk-loalkyyli tai 7-13 C-atomia sisältävä aralkyyli, jossa mahdollisesti on substituenttina N02, ja cis,endo-okta-5 hydro[1H]indoli-2S-karboksyylihappobentsyyliesteri.
7. Kaavojen Ia ja Ib mukaisten yhdisteiden käyttö lähtöaineina optisesti puhtaiden yhdisteiden valmistuksessa, joilla on yleiset kaavat Ha tai Hb, 10 β1 fi2 C 7 \ .C00H / *\f (Ha) N \ Y I * * i o = C - CH - NH - CH - ^CH27r- C - X Il I 2 I R C02R Z
20 B\/B2 / rtH uib) A ί1 COOH Y I * * i
0. C - CH - NH - CH - - C - X 25. i I 2 Γ I R C02R^ Z joissa tähdellä merkityillä hiiliatomeilla voi kulloinkin olla toisistaan riippumatta R- tai S-konfiguraatio, 30 (a) A ja B1 merkitsevät vetyä ja B2 ja C muodostavat yh dessä ketjun, jolla on kaava -[CH2]n-, jossa n on 3 tai 4 tai (b) C ja Bz merkitsevät vetyä ja A ja B1 muodostavat yhdessä ketjun, jolla on kaava ~[CH2]n-, jossa n on 3 tai 35 4, tai ketjun, jolla on kaava -[CH2]p-CH=CH-[CH2]q-, jossa (p + q) on 2, 3i 38153 r on O tai 1, R1 on vety, mahdollisesti substituoitu ali-faattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, mahdollisesti substituoitu alisyklinen ryhmä, jossa on 3 - 9 C-atomia, mahdollisesti substituoitu alisyklinen-alifaattinen ryh-5 mä, jossa on 4 - 11 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6 - 12 C-atomia, ja joka voi myös olla osittain hydrattu, mahdollisesti substituoitu aralifaattinen ryhmä, jossa on 7 - 15 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aroyylialifaattinen ryhmä, jossa on 10 8-13 C-atomia, mahdollisesti substituoitu mono- tai bi- syklinen heterosykli-ryhmä, jossa on 5-7 tai 8-10 rengasatomia, joista 1 -2 rengasatomia ovat rikki- tai happiatomeja ja/tai joista 1-4 rengasatomia ovat typ-piatomeja, tai luonnossa esiintyvän, mahdollisesti suoja-15 tun aminohapon sivuketju, R2 on vety, mahdollisesti substituoitu alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 C-atomia, substituoitu aralifaattinen ryhmä, jossa on 7 - 15 C-atomia, Y on vety tai hydroksi, Z on vety tai Y ja Z merkitsevät happea Ja X on alifaattinen ryhmä, jossa on 1 - 6 20 C-atomia, alisyklinen ryhmä, jossa on 5 - 9 C-atomia, mahdollisesti substituoitu aromaattinen ryhmä, jossa on 6-12 C-atomia tai indolyyli.
32 P 31 S 3
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI882285A FI882285A (fi) | 1983-01-31 | 1988-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karboxialkyldipeptider. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3303112 | 1983-01-31 | ||
| DE19833303139 DE3303139A1 (de) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | Verfahren zur herstellung von carboxyalkyldipeptiden |
| DE3303139 | 1983-01-31 | ||
| DE19833303112 DE3303112A1 (de) | 1983-01-31 | 1983-01-31 | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840350A0 FI840350A0 (fi) | 1984-01-27 |
| FI840350A FI840350A (fi) | 1984-08-01 |
| FI88153B FI88153B (fi) | 1992-12-31 |
| FI88153C true FI88153C (fi) | 1993-04-13 |
Family
ID=25807929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840350A FI88153C (fi) | 1983-01-31 | 1984-01-27 | Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115345B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0788358B2 (fi) |
| KR (1) | KR910001438B1 (fi) |
| AU (1) | AU566589B2 (fi) |
| CA (2) | CA1283249C (fi) |
| DE (1) | DE3468415D1 (fi) |
| DK (1) | DK174386B1 (fi) |
| ES (2) | ES529272A0 (fi) |
| FI (1) | FI88153C (fi) |
| GR (1) | GR82650B (fi) |
| HU (1) | HU191120B (fi) |
| IE (1) | IE56654B1 (fi) |
| IL (1) | IL70830A (fi) |
| MA (1) | MA20020A1 (fi) |
| NO (1) | NO166641C (fi) |
| NZ (1) | NZ206980A (fi) |
| PT (1) | PT78036B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4500713A (en) * | 1982-09-23 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Therapeutic dipeptides |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| ZA855659B (en) * | 1984-07-30 | 1987-03-25 | Schering Corp | Novel process for the preparation of cis,endo-octahydrocyclopenta(b)pyrrole-2-carboxylate |
| HU192914B (en) * | 1985-02-11 | 1987-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| US6407262B1 (en) | 2001-11-21 | 2002-06-18 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of Ramipril |
| WO2006059347A2 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Morepen Laboratories Limited | Improved process for preparation of ramipril |
| WO2011133651A1 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Chiral Quest , Inc. | An enantioselective process for cycloalkenyl b-substituted alanines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
-
1984
- 1984-01-25 HU HU84312A patent/HU191120B/hu unknown
- 1984-01-27 EP EP84100858A patent/EP0115345B1/de not_active Expired
- 1984-01-27 DE DE8484100858T patent/DE3468415D1/de not_active Expired
- 1984-01-27 FI FI840350A patent/FI88153C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-28 KR KR1019840000396A patent/KR910001438B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 IL IL70830A patent/IL70830A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 IE IE210/84A patent/IE56654B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 GR GR73651A patent/GR82650B/el unknown
- 1984-01-30 CA CA000446349A patent/CA1283249C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-30 ES ES529272A patent/ES529272A0/es active Granted
- 1984-01-30 MA MA20241A patent/MA20020A1/fr unknown
- 1984-01-30 NZ NZ206980A patent/NZ206980A/en unknown
- 1984-01-30 NO NO840350A patent/NO166641C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-30 PT PT78036A patent/PT78036B/pt unknown
- 1984-01-30 DK DK198400415A patent/DK174386B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-31 AU AU23933/84A patent/AU566589B2/en not_active Expired
- 1984-04-04 ES ES531284A patent/ES8501759A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-09-06 CA CA000576609A patent/CA1317067C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-30 JP JP3027801A patent/JPH0788358B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3468415D1 (en) | 1988-02-11 |
| CA1317067C (en) | 1993-04-27 |
| EP0115345A1 (de) | 1984-08-08 |
| KR910001438B1 (ko) | 1991-03-07 |
| NZ206980A (en) | 1988-05-30 |
| DK41584A (da) | 1984-08-01 |
| AU566589B2 (en) | 1987-10-22 |
| FI840350A (fi) | 1984-08-01 |
| NO166641B (no) | 1991-05-13 |
| IE840210L (en) | 1984-07-31 |
| ES8500228A1 (es) | 1984-10-01 |
| JPH0788358B2 (ja) | 1995-09-27 |
| NO840350L (no) | 1984-08-01 |
| IE56654B1 (en) | 1991-10-23 |
| NO166641C (no) | 1991-08-21 |
| ES529272A0 (es) | 1984-10-01 |
| JPH0517439A (ja) | 1993-01-26 |
| DK41584D0 (da) | 1984-01-30 |
| ES531284A0 (es) | 1984-12-01 |
| HU191120B (en) | 1987-01-28 |
| MA20020A1 (fr) | 1984-10-01 |
| PT78036B (de) | 1986-05-30 |
| IL70830A0 (en) | 1984-04-30 |
| AU2393384A (en) | 1984-08-02 |
| CA1283249C (en) | 1991-04-16 |
| HUT34159A (en) | 1985-02-28 |
| IL70830A (en) | 1988-02-29 |
| EP0115345B1 (de) | 1988-01-07 |
| DK174386B1 (da) | 2003-01-27 |
| PT78036A (de) | 1984-02-01 |
| FI88153B (fi) | 1992-12-31 |
| ES8501759A1 (es) | 1984-12-01 |
| FI840350A0 (fi) | 1984-01-27 |
| GR82650B (fi) | 1985-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4822894A (en) | Optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters | |
| KR890003424B1 (ko) | 비사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| KR920001771B1 (ko) | N-알킬화 디펩티드의 제조방법 | |
| US5053519A (en) | Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-5-carboxylic acids | |
| KR910000234B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로[5.3.0]데칸-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
| KR910000255B1 (ko) | 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법 | |
| JPH06340691A (ja) | ペプチド類 | |
| FI81780B (fi) | Disubstituerade prolinderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. | |
| KR910003185B1 (ko) | 스피로사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| FI88153C (fi) | Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider | |
| JPS5929686A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 | |
| PH26415A (en) | Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids and process for their preparation | |
| KR20040023673A (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| PL212354B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu o wysokiej czystosci, zwiazki posrednie przydatne w syntezie oraz sposób otrzymywania tych zwiazków posrednich | |
| JPH0725723B2 (ja) | Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法 | |
| KR910007575B1 (ko) | N-알킬화된 디펩타이드 유도체의 제조방법 | |
| KR910007574B1 (ko) | N-알킬화된 디펩타이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| CA2622173A1 (en) | Asymmetric synthesis of peptides | |
| US5175306A (en) | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters | |
| MAZUROV et al. | Formation of pyroglutamylglutamine (or asparagine) diketopiperazine in ‘non‐classical’conditions: a side reaction in peptide synthesis | |
| EP1513868A1 (en) | Process for the production of lisinopril | |
| JPH056544B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |