KR910007574B1 - N-알킬화된 디펩타이드 및 그의 에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 일반식(Ⅲ)의 포스핀산 무수물의 존재하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시키고, 경우에 따라 다른 작용기를 보호하기 위해서 도입된 라디칼을 제거하며, 경우에 따라 공지된 방법으로 유리 카복실그룹을 에스테르화시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, n은 1 또는 2이며, R은 수소, 탄소 1 내지 8의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 임의 치환된 아르지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 임의 치환된 지환족-지방족 라디칼, 또는 라디칼 ORa또는 SRa(여기서, Ra는 탄소수 1 내지 4의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼 또는 5 내지 12개의 환원자를 가진 임의 치환된 헤테로방향족 라디칼을 나타낸다)를 나타내고, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 4 내지 13의 임의 치환된 지환족-지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 16의 임의 치환된 아르지방족 라디칼, 5 내지 12개의 환원자를 가진 임의로 치환된 헤테로방향족 라디칼 또는 필요에 따라 보호된, 천연의 α-아미노산의 측쇄를 나타내고, R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 7 내지 16의 임의 치환된 아르지방족 라디칼을 나타내며, R4와 R5는 이들이 결합된 원자들과 함께는, 탄소수 5 내지 15의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환상계를 형성하고, R6,R7,R8및 R9은 동일하거나 상이하며, 알킬 및/또는 아르알킬을 나타낸다.
이들 형태의 특히 적절한 환시스템은 하기와 같다 :
피롤리딘(A) ,피페리딘(B), 테트라하이드로이소퀴놀린(C), 데카하이드로이소퀴놀린(D), 옥타하이드로인돌(E), 옥타하이드로 사이클로펜타[b]피롤(F), 2-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄(G), 2-아자사이클로[2.2.1]헵탄(H), 2-아자스피로-[4.5]데칸(I), 2-아자스피로[4.4]노난(J), 스피로[(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3- 피롤리딘 (K), 스피로(비사이클로-[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘](L), 2-아자트리사이클로 [4.3.0.1.6,9]-데칸(M), 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤(N), 옥타하이드로이소인돌(O), 옥타하이드로사이클로펜타[C]피롤(P), 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌(Q) 및 테트라하이드로티아졸(R), 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산(S), 이들 그룹은 모두 경우에 따라 치환될 수 있다. 그러나, 비치환된 시스템이 바람직하다.
적합한 사이클릭아미노산 에스테르는 다음 구조식을 갖는다.
카복스아미드 및 펩타이드 결합물을 제조하는데에는 많은 방법이 공지되어 있다(참조, 예 : Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), VOL.ⅩⅤ,part Ⅱ pages 1-364,and Angew. Chemie 92, 129(1980)).
모든 이들의 방법은 펩타이드 합성에서 필요한 요건, 즉 라세미화가 일어나지 않을 것, 가능한 한 위험하지 않고 쉽게 구입할 수 있는 출발물질 및 고수율을 얻을 수 있는 간단하고 완화한 공정을 실현하는데에 그 목적을 두고 있으며, 그 성과는 다양하다.
무수 디알킬포스핀산의 존재하에 COOH 그룹을 함유한 화합물과 유리 NH₂ 그룹을 함유한 화합물을 반응시켜서 카복스아미드 그룹을 함유한 화합물을 제조하는 방법은 유럽 특허원 제56,618호에 공지되어 있다.
현재까지 알려진 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)(예; 용매로서 DMF 또는 아세토니트릴을 사용하는 HOBt-DCCI방법)의 화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에서의 수율은 50 내지 70%이다. DCCI 경우에 있어서 제조된 디사이클로헥실우레아를 완전히 제거하는데에 어려움이 있으며, 또한 카보디이미드에 대한 심한 앨러지가 공지되어 있다. 기타 시약, 예를들면 기타 인산무수물은 원칙적으로 HOBt 방법을 대체하는데 적당하지만, 부반응(예를들면 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 비보호된 2급 아미노그룹과의)을 피하기 위해서 반응성 시약을 사용하지 않는데 목적이 있다.
본 방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 경제적으로 합성을 하기 위해서 상기 조건을 이용한 새로운 방법을 나타낸다. 본 발명에 따른 방법에 의해서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 완화한 조건하에서 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜서 양호한 수율을 가진 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 최종생성물의 비보호된 2급 아미노그룹상에서 부반응이 일어나지 않는 것은 놀라운 일이다.
연속하여 작용성 그룹을 보호하기 위해서 도입된 라디칼은 통상적인 방법으로 제거한다.
R6내지 R9이 (C1내지 C10)-알킬 및/ 또는 (C1내지 C10)-아르알킬(예, 벤질)을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 무수 포스핀산이 바람직하다. 더구나, 두 개의 P 원자들이 똑같은 치환체를 가지는 무수물이 바람직하다.
본 발명의 범위내에서 R6내지 R9이 각각 저급알킬, 바람직한 것은 C₁내지 C₄의 저급 알킬인 일반식(Ⅲ)의 무수물이 특히 적당하다.
본 발명에 따라 이용된 포스핀산 무수물은 무색액체이다. 그들은 상온에서 안정하며 감압하에서 분해되지 않고 증류될 수 있다. 그들은 특히 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드와 같은 지질 용매중에서 가용성 (C₁-C₃알킬 화합물)인 용매이지만, DMF,DMA 및 물과 같은 극성 용매중에서도 가용성 용매가 된다. 분해는 물중에서 서서히 일어난다.
언급될 수 있는 디알킬포스핀산 무수물의 예는 메틸프로필포스핀산 무수물, 메틸부틸포스핀산 무수물, 디에틸포스핀산 무수물, 디-n-프로필포스핀산 무수물, 및 디-n-부틸포스핀산 무수물, 특히 메틸에틸포스핀산 무수물이다.
디알킬포스핀산 무수물은 자체가 공지된 방법으로 예를들면 150 내지 160℃에서 디알킬포스피닐클로라이드와 알킬 디알킬포스피네이트를 반응시켜서 제조할 수 있다[참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen chemie, published by G. Thieme, Stuttgart 1963, VOL, XII, pages 266 et seq]. 디알킬포스핀산, 그의 염 또는 그의 에스테르를 포스겐과 반응시키는 방법이 특히 바람직하다(독일특허 제2,129,583호 및 독일특허 공개 공보 제2,225,545호).
바람직한 양태는 n이 1 또는 2이며, R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴[이는 (C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C₁-C₄)-알킬 아미노, 디-(C₁-C₄)-알카 아미노, (C₁-C₄)-아실아미노, 바람직하게는 (C₁-C₄)-알킬노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다),탄소수 1내지 4의 알콕시, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시(이는 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), 각기 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자를 가진 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시(이는 환원자중 1 또는 2개가 황 또는 산소원자이고/이거나 환원자중 1 내지 4개는 질소이며, 상기의 아릴에서 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), 아미노-(C₁-C₄)-알킬, (C₁-C₄)-알카노일아미노-(C₁-C₄)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬(이는 아릴잔기가 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오(이는 아릴잔기가 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), 카복시-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬(이는 아릴잔기가 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환 될 수 있다.), 또는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시(이는 아릴잔기가 상기의 아릴에서 기술한 바와 같이 치환될 수 있다)를 나타내며 R¹은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 사이클로알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬, 임의로 부분적으로 수소화된 탄소수 6 내지 12의 아릴(이는 상기의 R에 대해 기술한 바와 같이 치환 될 수 있다) (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1 또는 C2)-알킬(이들은, 상기의 아릴에서와 같이 치환될 수 있다), 각기 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자를 가진 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 임의로 부분적으로 수소화된 헤테로아릴(이는 환원자중 1 또는 2개가 황 또는 산소원자이고/이거나, 환원자중 1 내지 4개는 질소원자이며, 상기의 아릴에서와 같이 치환될 수 있다) 또는 천연의 α-아미노산 R¹-CH(NH₂)-COOH의 임의로 보호된 측쇄를 나타내며, R²와 R³는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬 또는 (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타내고, 반응하는 동안에 경우에 따라 R 내지 R5라디칼중에 존재하는 유리 아미노, 알킬아미노, 하이드록실, 카복실, 머캅토 및/또는 구아니디노그룹이 자체공지된 방법(참조 : Kontakte Merck 3/79, pages 14 et seq. and 1/80, pages, 23 et seq.)으로 보호되는, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
특히 바람직한 양태는, n은 1 또는 2이고, R은 (C1 내지 C4)-알킬, (C2 내지 C6)-알케닐, (C3 내지 C9)-사이클로알킬, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C2-C5)-아실아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6 내지 C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌디옥시로 단일 치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 (C6 내지 C12)-아릴, 또는 3-인돌릴, 특히 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 3급-부톡시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, 벤조일옥시카보닐-아미노-(C1-C4)-알킬 또는 페닐, (C1 또는 C₂)-알킬, (C1 또는 C2)-알콕시, 하이드록실, 불소, 브롬, 아미노, (C1 내지 C4)-알킬아미노, 디-(C1 내지 C4)-알킬아미노, 니트로 및/또는 메틸렌디옥시에 의해 단일치환, 이치환, 또는 메톡시인 경우에는 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내며, R¹은 수소 또는 아미노, (C1 내지 C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1 내지 C6)-알킬, (C2 내지 C6)-알케닐, (C3 내지 C9)-사이클로알킬, (C5 내지 C9)-사이클로알케닐, (C3 내지 C7)-사이클로알킬-(C1 내지 C4)-알킬, (C6 내지 C12)-아릴 또는 부분적으로 수소화된 아릴(이때, 이들은 각기 (C1 내지 C4)-알킬, (C1 또는 C2)-알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다), 상기에서 정의한 바와 같이 아로일잔기에서 각기 치환될 수 있는 (C6 -C12)-아릴-(C1 내지 C4)-알킬 또는 (C7-C13)- 아로일-(C1-C2)-알킬, 각기 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자를 가지며 이들 환원자중 1 또는 2개는 황 또는 산소원자이고/이거나 1 또는 4개의 환원자는 질소원자인 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼, 또는 천연의 존재하는 임의로 보호된 α-아미노산의 측쇄를 나타내지만, 특히 수소, (C1 내지 C3)-알킬, (C2 또는 C3)-알케닐, 라이신의 임의 보호된 측쇄, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시-벤질, 페네틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸을 나타내며, R2와 R3는 동일하거나 상이한 라디칼이며, 수소, (C1 내지 C6)-알킬, (C2 내지 C6)-알케닐 또는 (C6 내지 C12)-아릴-(C1 내지 C4)-알킬을 나타내지만, 특히 수소, (C1 내지 C4)-알킬 또는 벤질을 나타내며, R4와 R5는 상기의 의미를 지니며, 반응하는 동안 상기 기술한 바와 같이 다른 관능기가 보호되는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이다. 특히 바람직한 방법의 예는 n이 2이고, R은 페닐, R¹은 메틸, R2와 R3는 동일하거나 상이한 (C1 내지 C6)-알킬 라디칼 또는 (C7 내지 C10)-아르알킬 라디칼(예, 벤질 또는 니트로벤질)을 나타내며 R4와 R5함께는 하기 일반식의 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것이다.
상기 식에서, m은 0 또는 1을 나타내며, X는 -CH₂-CH₂-, CH₂-CH₂-CH₂-또는 -CH=CH-CH₂-결합을 나타내며 또한 X와 함께 형성된 6원환은 벤젠환이 될 수 있다. 이와 관련하여, 아릴에는 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 비페닐일, 또는 나프틸이 포함된다. 이는 아릴옥시 및 아릴티오와 같은 아릴로부터 유도된 라디칼에도 적용된다. 아로일은 특히 벤조일이다. 지방족 라디칼은 직쇄 또는 측쇄가 될 수 있다. 각기 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자를 가지며 이들 환원자중 1 또는 2개는 황 또는 산소원자이고/이거나 이들 환원자중 1 내지 4개는 질소원자인 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸일, 이소인돌일, 인돌일, 푸린일, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹사리닐, 퀴나졸일, 신놀리닐, 프테리디닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일 또는 이소티아졸일 등이 있다. 또한 이들 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 천연에 존재하는 α-아미노산은 문헌[참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,Vol. ⅩⅤ/1 and ⅩⅤ/2]에 기술되어 있다.
R¹이 보호된 Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His 또는 Hyp와 같이 보호된 천연에 존재하는 α-아미노산을 나타내는 경우, 바람직한 보호그룹은 펩타이드 화학에서 통상적인 것들이다[참조 : Houben-Weyl, VOL. XV/1 and XV/2]. R¹이 라이신의 보호측쇄인 경우, 공지된 아미노보호그룹 특히, Z,Boc 또는 (C1-C6)-알카노일이 바람직하다. 티로신에 대한 O-보호그룹으로서는 (C1-C6)-알킬, 특히 메탈 또는 에틸이 적절하고 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 이용하여, 키랄(chiral) 출발화합물을 사용하는 것에 따라 편광(chirality)의 중심부가 S 및/또는 R 배위를 갖거나 라세메이트로서 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다.
본 발명에 따르는 반응은 중성 또는 약 알칼리의 매질중에서 수행하는 것이 바람직하다. N-메틸모르포린, N-에틸모르포린, 또는 알킬-라디칼당 탄소수 6이하인 트리알킬아민과 같은 지방족 또는 사이클로 지방족 3급 염기를 가하여 매질의 pH를 2조절하는 것이 가장 간단하다. 또한 2상 수성계에서 바람직하게 반응이 수행될 때는, 유기염기 대신에 탄산염 또는 인산염과 같은 완충계로서 작용하는 알칼리 염을 이용하는 것이 가능하다.
펩타이드 합성에서 통상적인 모든 불활성 용매는 용매로서 이용될 수 있으며 예를들면 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 클로로포롬, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디옥산 또는 테트라이하이드로푸란이 있다.
또한 혼합수성 용매계에 합성을 수행함도 가능하다. 이들은 디옥산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디메틸포름아미드/물과 같은 물과 혼합할 수 있는 유기용매 및 물의 혼합물을 포함한다. 놀랍게도, Na₂CO₃ 또는 K₂CO₃염기와 함께 CH₂Cl₂/물, 에틸아세테이트/물 또는 3-메틸테트라하이드로피란/물과 같은 2-상계가 특히 적당하다 (완전한 교반이 필요함) 통상적으로 실온에서의 반응속도가 적당하다. 약간 가열해도 역효과가 발생하지 않는다. 약 50℃ 이상의 고온은 라세미화의 위험 때문에 바람직하지 않으며 그렇게 할 필요가 없다.
본 발명에 따르는 포스핀산 무수물은 과량으로 사용하는 것이 바람직하다(형성될 결합물의 몰당 약 1.2 내지 2.5몰의 포스핀산 무수물). 이들을 유기용매에 용해시키거나, 희석시키지 않은 상태로 반응혼합물에 적가할 수 있다.
에틸메틸포스핀산 무수물은 물 및 유기용매 모두에 가용성이기 때문에 특히 적당하며, 에틸 메틸포스핀산 무수물 및 카복실산으로부터 생성된 혼합무수물은 실온에서 바람직하고 적절한 활성을 가진다. 이 화합물은 어떠한 무수물도 아미노그룹과 반응이 이루어지지 않기 때문에 단일 용기내 공정(one pot process)에서 특히 유리하게 이용될 수 있다. 염기 존재하에 동시적으로 (Ⅱ)로부터 형성된 혼합무수물(Ⅵ)은 일반식(Ⅳ)의 아미노산 에스테르와 독점적으로 실질적으로 정량적인 수율로 반응한다.
혼합된 무수물의 적절한 활성은 단지 소량의 열을 발산하고 냉각의 문제를 일으키지 않는 공업적 배치식 반응기에 추가로 유리한 효과를 미친다.
본 공정의 특히 바람직한 변형은 CH2Cl2또는 AcoEt와 같이 물과 혼화하지 않거나 단지 소량만 혼화하며, 반응생성물(Ⅰ)은 가용성이지만, 첨가된 다른 시약(3급 유기염기의 염, 탄산나트륨, 포스핀산의 염) 및 출발물질은 거의 용해되지 않는 용매와 물중의 2상중에서 반응을 수행할 수 있는 사실로부터 얻을 수 있다.
이 반응은 라세미화(＜2%)되지 않고 일어나며 용매 및 시약중에 함유된 물로부터 간섭받지 않고, 유기(NEM, Et3N등) 또는 바람직하게는 탄산나트륨과 같은 무기염기를 이용한 2-상계 또는 물중에서 특히 유리하게 수행될 수 있다.
유기 또는 혼합 유기매질을 사용하는 경우, 반응이 완결된 후에 KHSO4/K2SO4수용액(pH 2), 이어서 탄산나트륨/중탄산나트륨 용액으로 진탕에 의해 추출시키는 방법에 의해 유기상으로부터 대부분의 출발물질 및 불순물을 제거시킬 수 있다. 유기상을 증발시킨 후에는 생성된 생성물이 오일로서 남으며 이들을 수소화 (예 : R3가 벤질 또는 니트로벤질인 경우) 또는 산처리 (예 : R3가 Bu±인 경우)하여 생물학적으로 활성인 물질로 전환시킨다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 안지오텐신 전환효소(ACE)의 억제제이거나 이런 형태의 억제제 제조시 중간체가 되며, 여러 가지 원인의 고혈압 치료에 이용될 수 있다. 이 형태의 화합물은 예를들면 미합중국 특허 제4,344,949호, 제4,374,847호, 및 제4,350,704호, 유럽 특허원 제50,800호, 제31,741호, 제51,020호, 제49,658호, 제49,605호, 제29,488호, 제46,953호, 및 제52,870호에 공지되어 있다. 다음의 독일 특허원들 또한 이와 관련된다 : 제P 3,226,768.1호, P 3,151,690.4호,P 3,210,496.0호, P 3,211,397.8호, P 3,211,676.4호, P 3,227,055.0호, P 3,242,151.6호, P 3,246,503.3호, P 3,246,757.5호.
하기 실시예는 본 발명에 따르는 방법을 예시하며 여기서 대표적인 것으로 기술한 물질에만 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
균일공정
벤질 S,S,S-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 85g 및 (S,N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닌 88g을 메틸렌 클로라이드 500ml에 현탁시킨다. 에틸메틸포스핀 무수물(메틸렌 클로라이드중에서 50% 농도용액의 형태로) 120ml 및 트리에틸아민 200ml을 1시간 내에 교반하면서 가한다. 얇은-막 크로마토그라피(실리카겔계 : CHCl₃/MeOH/AcOH 50+10+3)을 이용하여 2시간 후 전환정도를 검사한다. 아미노산의 벤질에스테르가 여전히 검출되면, 무수물 20ml 및 Et₃N 50ml을 가한다. 혼합물을 몇시간(필요시 밤새)동안 실온에 방치하고 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜서 메틸렌클로라이드(500ml)를 약 1리터의 총 부피로 희석시키고 이를 아황산나트륨/황산칼륨용액(물 1리터중에 50g의 KHSO₄) 500ml로 1회 및 각기 5% NaHCO₃수용액 500ml로 2회 추출한다. 유기상은 약간의 고체 황산나트륨상에서 건조시키고 2 내지 3cm 두께의 실리카겔층을 통해 여과한다.
이것을 메틸렌 클로라이드 250ml 또는 에틸 아세테이트로 세척하고 거의 무색인 용출물을 증발시킨다. 수율 : 이론치의 85 내지 95%. 생성물의 수율 및 순도를 검사하기 위해서 바람직한 공정에 의한 촉매적으로 (메탄올/Pd/c) 벤질그룹을 제거하는 것이 가능하다. 반응 생성물((S)-N-(1-카복에톡시-3-페닐프로필)알라닐-2아자비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카복실산을 에테르로부터 80 내지 90%의 수율로(벤질(S)-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트 하이드로클로라이드) 결정화한다.
융점 : 109℃ ; [α]
=+15.8°(c=1, 메탄올)
[실시예 2]
2-상 공정
벤질 S,S,S-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트, HCl 28.2g 및 (S)-N-(카보에톡시-3-페닐-1-프로필)알라닌 29.5g을 물150ml 및 메틸렌클로라이드 100ml의 혼합물에서 현탁시킨다. 심하게 교반하면서, 물 150ml중의 탄산칼륨 70g(또는 동량의 탄산나트륨)용액 및 동시에 메틸렌 클로라이드중의 25% 농도의 메틸에틸포스핀 무수물 용액 150ml 또는 다른 농도의 상응하는 양의 MEPA를 천천히 가한다. pH는 9 내지 10이며, 첨가는 약 2시간에 걸쳐서 완결된다. 추가의 2시간 후에 얇은-막 크로마토그래피상의 유기상에서 아미노산의 벤질 에스테르의 존재에 의해서 반응의 완결을 검사한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 250ml 희석시키고 수성상은 분리한다.
유기상은 리터당 KHSO450g 및 K2SO4100g의 수용액 100ml로 1회, 이어서 5% 농도 NaHCO3/Na2CO3수용액 250ml로 1회 추출한다. 유기상을 10g의 고체 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공하에서 증발시킨다. 잔류하는 무색의 오일을 실시예 1에서 나타낸 바와 같이 처리할 수 있다. 결정성 최종 생성물의 수율 : 80 내지 90%.
이 방법으로 수득한 최종 생성물의 물리적인 데이터는 실시예 1에서 수득한 생성물의 데이터와 일치하며 전자는 특히 높은 순도에 의해 구별된 (TLC : 이미-피복시킨 실리카겔 판(MERCK AG) SiO2-60 : 계 CHCl3/MeOH/HOAc 50:10:5(V:V)).
염기의 첨가는 일정한 pH에서 자동적정기를 이용하여 수행할 수 있다.
[실시예 3]
2-상 공정
벤질 [S,S,S]-옥타히이드로인돌-2-카복실레이트, HCl 29.0g 및 (S)-N-3-페닐-1-카보에톡시 프로필알라닌 29.5g을 물 200ml 및 메틸렌클로라이드 100ml의 혼합물에서 현탁시킨다. 심하게 교반하면서 물 150ml중의 탄산칼륨 70g(또는 동량의 탄산나트륨) 용액 및 동시에 메틸렌클로라이드중의 25% 농도의 메틸에틸 포스핀 무수물 용액 150ml을 천천히 가한다. pH는 9 내지 10으로 한다. 유기용매로서 3-메틸테트라 하이드로피란을 이용하는 경우, 공정은 pH 7 내지 9에서 수행할 수 있다. 첨가는 약 2시간 후에 완결된다. 추가의 2시간 후에 얇은 막 크로마토그래피상의 유기상에서 아미노산의 벤질에스테르의 존재에 의해서 반응의 완결을 검사한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 250ml로 희석시키고 수성상은 분리한다.
유기상은 리터당 KHSO450g 및 K2SO4100g의 수용액 100ml로 1회, 이어서 5% 농도 NaHCO3/Na2CO3수용액 250ml로 1회 추출한다. 유기상은 10g의 고체황산 나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔류하는 무색의 오일을 실시예 1과 유사하게 처리할 수 있다.
이렇게 수득한 생성물은 HCl을 결정성 [S,S,S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐]옥타하이드로인돌-2-카복실산 하이드로클로라이드로 전환시키며, 이의 물리적 데이터는 문헌에 공지된 것들과 일치한다.
Claims (14)
- 일반식(Ⅲ)의 포스핀산 무수물의 존재하에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시키고, 경우에 따라 다른 작용기를 보호하기 위해 도입시킨 라디칼을 제거하며, 경우에 따라 유리카복실그룹을 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 식에서, n은 1 또는 2이며, R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 임의 치환된 아르지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 임의 치환된 지환족-지방족 라디칼, 또는 라디칼 ORa또는 SRa(여기서, Ra는 탄소수 1 내지 4의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼 또는 5 내지 12개의 환 원자를 가진 임의 치환된 헤테로 방향족 라디칼을 나타낸다)를 나타내고, R¹은 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 4 내지 13의 임의 치환된 지환족-지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 16의 임의 치환된 아르지방족 라디칼, 5 내지 12개의 환원자를 가진 임의 치환된 헤테로방향족 라디칼, 또는 필요에 따라 보호된, 천연의 α-아미노산의 측쇄를 나타내고, R² 및 R³는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 7 내지 16의 임의 치환된 아르지방족 라디칼을 나타내며, R⁴ 및 R5는 이들이 결합된 원자들과 함께는, 탄소수 5 내지 15의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환상계를 형성하고, R6,R7,R8,R9,은 동일하거나 상이하며, 알킬 및/또는 아르알킬을 나타낸다. - 제2항에 있어서, R4및 R5가 이들이 결합된 원자들과 함께는, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로인돌, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤, 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-아자스피로[4.5]데칸, 2-아자스피로[4.4]노난, 스피로[(비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-피롤리딘], 스피로[(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘], 2-아자트리사이클로[4.3.0.16,9]데칸, 데카하이드로사이클로헵탄[b]피롤, 옥타하이드로이소인돌, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌, 테트라하이드로티아졸 및 2-아자비사이클로[3.1.0] 헥산을 포함하는 그룹으로부터 선택된 임의 치환된 계를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1 또는 2이며, R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴[이는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-아실아미노, 바람직하게는 (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/ 또는 설파모일에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다], 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시(이는 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), 각기 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자를 가진 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시(이는 환원자중 1 또는 2개가 황 또는 산소 원자이고/이거나, 환원자중 1 내지 4개는 질소이며, 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), 아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬,(C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬 (이는 아릴잔기가 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알칼티오 (이는 아릴잔기가 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), 카복시-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬 (이는 아릴잔기가 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), 또는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시 (이는 아릴잔기가 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다)를 나타내며, R¹은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 사이클로알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬, 임의로 부분적으로 수소화된 탄소수 6 내지 12의 아릴(이는 상기의 R에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있다), (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1 또는 C2)-알킬(이들은 상기의 아릴에서와 같이 치환될 수 있다), 각기 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자를 가진 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 임의로 부분적으로 수소화된 헤테로아릴(이는 환원자중 1 또는 2개가 황 또는 산소원자이고/이거나, 환원자중 1 내지 4개는 질소원자이며, 상기의 아릴에서와 같이 치환될 수 있다), 또는 천연의 α-아미노산 R¹-CH-(NH₂)-COOH의 임의로 보호된 측쇄를 나타내며, R² 및 R³는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬 또는 (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타내고, 반응하는 동안에, 경우에 따라 R 내지 R5라디칼 중에 존재하는 유리아미노, 알킬아미노, 하이드록실, 카복실머캅토 및/또는 구아니디노그룹이 보호되는, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 에틸메틸 포스핀산 무수물의 존재하에서 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 3급 유기아민의 존재하에 불활성 유기 용매중에서 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 에틸메틸포스핀산 무수물에 의한 반응을 수성 무기염기(pH 7 내지 10) 및 물과 혼화되지 않거나 한정적으로 혼화될 수 있는 유기 용매(예 : 매탈렌클로라이드. 에틸아세테이트 또는 3-메틸테트라히드로피란)를 사용하여 2-상에서 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 벤질[S,S,S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐]옥타하이드로인돌-2-카복실레이트를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 벤질 N-[(1(S)-카보에톡시-3-페닐프로필)-(S)-알라닐] -3aR,7aS-옥타하이드로인돌-2-S-카복실레이트를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 벤질[S,S,S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐]데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 벤질[S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐]테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
- 제7항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 벤질에스테르 대신 상응하는 3급-부틸 에스테르를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 수성 무기염기 및 물과 혼화되지 않거나 한정적으로 혼화될 수 있는 유기용매를 사용하여, 2-상에서 반응을 수행하며, 염기는 pH조절 자동적정기를 사용하여 부가하는 방법.
- 제1항에 있어서, 벤질[S,S,S,S,S]-2-[N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐]-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
- 제13항에 있어서, 벤질 에스테르 대신 상응하는 3급-부틸 에스테르를 제조하는 방법.
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