JPS6261995A - 新規なｎ−アルキル化トリペプチドおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ （式中、 ｎは１または２、 Ｒは水素、１〜８炭素原子を有する場合により置換され
た脂肪族基、６〜９炭素原子を有する場合により置換さ
れた脂環式基、６〜１２炭素原子を有する場合により置
換された芳香族基、７〜１４炭素原子をゼする場合によ
り置換された芳香脂肪族基、７〜１４炭素原子を有する
場合により置換された脂環−脂肪族基、ＯＲａ基ｔ　＊
ハＳＲ’　基タタＬ、Ｒ１′ハ１〜４炭素原子を有する
場合により置換された脂肪族基、６〜１２炭素原子を有
する場合により置換された芳香族基、または５〜１２の
環原子を有する場合により置換されたヘテロ芳香族基で
あり、 Ｒ１は水素、１〜６炭素原子を有する場合により置換さ
れた脂肪族基、３〜９炭素原子を有する場合により置換
された脂環族基、４〜１３炭素原子を有する場合により
置換された脂環−脂肪族基、６〜１２炭素原子を有する
場合により置換された芳香族基、７〜１６炭素原子を有
する場合により置換された芳香脂肪族基、５〜１２の環
原子を有する場合により置換されたヘテロ芳香族基、ま
たは、場合により保護された天然のα−アミノ酸の側鎖
であり、 Ｒ２およびＲ３は同じであるか異なっていて、そして、
水素、１〜６炭素原子を有する場合により置換された脂
肪族基、３〜９炭素原子を有する場合により置換された
脂環式基、６〜１２炭素原子を有する場合により置換さ
れた芳香族基、７〜１６炭素原子を有する場合により置
換された芳香脂肪族基であり、そしてＲ４およびＲ５は
、それらと結合している原子と一緒になって、ヘテロ環
２環または６環の環系であって次の群：オクタヒト′ロ
シクロはンタ［ｂ’］ピロール履、２−アザビシクロ［
２，２，２］−オクタン（Ｂ）、２−アザビシクロ［２
，２，１１へブタン（ロ）、スピロ−〔（ビシクロ［２
，２，０へブタン）−２，５’−ピロリジン〕（Ｄ）、
スピロ〔（ビシクロ［２，２，２）ｌオクタン）　−２
，３’−ピロリシロ、９ ン〕（Ｅ）、２−アザトリシクロ（：４．３．０．１　
　　：］デカン（Ｆ）、デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕
−ピロール（Ｇ）、２，３．３ａ＋４．５．７ａ　−ヘ
キサヒドロインドール兜、２−アザビシクロＣ３，１，
０：］ヘキサン（Ｉ）％　　ｌ”ランス−オクタヒドロ
インドール（Ｊ）、ｌ−７ンスーオクタヒドロイソイン
ドールに）、１．２＋１３ａ、４．６ａ−へキサヒドロ
シクロはンター〔ｂ〕ピロール化） より選ばれるものであり、 Ａは場合により保護された天然のアミノ酸である） で示される化合物およびその生理学的に許容しうる酸ま
たは塩基による塩に関する。

いくつかのキラル原子を有する化合物の場合はラセミ体
またはエナンチオマーのごときすべての可能なジアステ
レオマーまたは種々のジアステレオマーの混合物が適当
でおる。

式■の好ましい化合物は、 ｎが１または２、 Ｒが水素、１〜８炭素原子を有するアルキル、２〜６炭
素原子を有するアルケニル、３〜９炭素原子を有するシ
クロアルキル、６〜１２炭素原子を有するアリール、た
だしこれは（ｅ１〜Ｃａ）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ン、アミノメチルｓ　　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミ
ノ、ジ−（ＣＩ＜４）−アルキルアミノ、（Ｃｌ−Ｃ４
）　−アシルアミノ、好ましくは（Ｃ１〜コ４）−アル
カノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シ
アンおよび／またはスルファモイルでモノ、ジ、または
トリ置換されていてもよいもの、１〜４炭素原子を有す
るアルコキシ、６〜１２炭素原子を有するアリールオキ
シ、ただしこれは上記アリールの場合と同様に置換され
ていてよいもの、それぞれ５〜７または８〜１０の環原
子を有する単環または２環のヘテロアリールオキシであ
って、これらの環療子の１つまたは２つがイオウまたは
酸素原子であシおよび／またはこれらの環原子の１〜４
つが窒素であるもの〔ただしこれは上記アリールの場合
と同様に置換されていてよいもの〕、アミノ−（ＣＩ＜
４）−アルキル、（Ｃｌ−Ｃ４）−アルカノイルアミノ
−（Ｃｌ−Ｃ４）　−アルキル、（Ｃ７−Ｃ１ミ）−ア
ロイルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１図４
）−アルコキシカルボニルアミン−（ｔ２　＋シ４）−
アルキル、（牙〜（＋２）　−アリール−（ＣＩり４）
−アルコキシカルボニルアミン−（ｒ２１〜Ｃ４）−ア
ルキＡ１　ぐＣ６〜５１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜＋２Ｉ＋）−アルキル　
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜・Ｃ４）−
アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ１〜０４　）
−アルキル、イミダゾリル、・１ンドリル、（口１〜Ｃ
４）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｑａ　）−アルキルチオ
−（こ１〜０４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリ
ールチオ−（Ｃ１〜Ｇ４）−アルキルしこれは上記アリ
ールの場合と同様にアリール部分で置換されていること
ができるもの〕。

（　０　６〜Ｃ１　２）　−ア　リ　ー　ル　−　（ｅ
１〜Ｃ，り　　　−　）′　ル　キ　ル　チオ〔ただし
こｈは上記アＩＪ　−　／Ｌの場合と同様にアリール部
分で置換されていることがで含るもの〕、カルボキシ−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、カルバモイ
ル、カルバモイル−　（ＣＩ＜４）−アルキル、（ａｔ
Ａ−Ｃ４）−アルコキシカルボ＝　ルー　（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２ン−アリールオキシ−（
　Ｃ１り４　）−アルキル、ただし上記アリールの場合
と同様にアリール部分で置換されることができるもの、
または、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ”１〜Ｃ，
１）−アルコキシ〔ただし上記アリールの場合と同様に
アリール部分で置換されることができるもの〕であり、 Ｒ１は水素、１〜６炭素原子を有するアルキル、２〜６
炭素原子を有するアルクニル、２〜６炭素原子を有する
アルキニル、６〜９炭素原子を有するシクロアルギル、
５〜９炭素原子を有スるシクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ
９）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（
Ｃ５〜Ｃ９）　−シクロアルケニル−（Ｃ１−ｊ　４）
−アルキル、６〜１２炭素原子を有し場合によ９部分的
に水素化されているアリール〔ただし上記Ｒの場合と同
様に置換されることがで含るもの〕、（Ｃ６−ｃＢ）−
アリール−（Ｃｌ−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ７〜Ｃ
１り一アロイルー（Ｃ１″！たはＣ２）−アルキル〔た
だしこれら２つは上記したアリールと同様に置換される
ことができるもの〕。

５〜７′ｔたは８〜１０の環原子をそれぞれ有する単環
または２項の、場合によ９部分的に水素化されたヘテロ
アリール〔ただしこれら環原子の１つまたは２つはイオ
ウまたは酸素原子でありおよび／またはこ１Ｌｃ）環原
子の１つから４つが窒素原子であるもの、ただし前記ア
リールと同様にｆ換されていることがで含るもの〕、ま
たは天然のα−アミノ酸Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ２）−ｃｏｏ
Ｈの場合により保護された側鎖であるもの、 Ｒ２およびＲ３は同じであるかまたは異なっていて、水
素、１〜６炭素原子を有するアルキル、２〜６炭素原子
を有するアルケニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルア
ミノ−（ＣＩ　−ｃ　４　）−アルキル、（Ｃ１−Ｏｓ
）−アルカノイルオキシ−（Ｃ１〜０４）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ１
り４）−アルキル、（Ｃ７〜Ｃ１＝）−アロイルオキシ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６り＋２）−アリー
ルオキシカルボニルオキシ（Ｇ１〜Ｃ４）−アルキル、
６〜１２炭素原子を有するアリールｓ　　（Ｃ６〜Ｃ１
２）−アリール−（Ｃｌ−Ｃ４）　−７＃キルｓ　　（
Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルキルまたＵ（Ｃ＝〜Ｃ９）−
シクロアルキル−（Ｃ　１　＜ａ　）−アルキル、およ
び Ｒ４およびＲ５は上記した意味を有し、そしてＡはアラ
ニル、ロイシル、イソロイシル、アルギニル、クリシル
、ヒスチジル、メチオニル、フェニルアラニル、セリル
、スレオニル、チロシル、バリル、リジル、０−メチル
ｆ　ｏ　Ｖル、０−エチルチロシル、Ｎ−５−七−ブト
キシカルボニルリジルおよびＨ−ｇ−ベンジルオキシカ
ルボニルリジルよシなる群から選択されるアミノ酸残基
である ようなものである。

とりわけ好ましい式１の化合物は、 ｎは１または２であり、 Ｒは（Ｃ　１〜Ｃ６　）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−
アルケニル、（Ｃ！り９）−シクロアルキル、アミノ−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２〜ｃ５）−アシルア
ミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、　　（Ｃ７−ｃ＋り
一アロイルアミノー　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、　　
（Ｃ１〜０４）　−フルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ
ｌ−Ｃ４）−アルキルｓ　　（Ｃｄ＜１２）−アリ−／
ｌ／　−（Ｃ！１−Ｃ４）　−フルコキシカルボ二ルア
ミノー（Ｊ−０４）−アルギル、（Ｃ６−ｃＢ）−アリ
ール〔ただしこれは（Ｃ＋−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１
間４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ
、アミノ、（Ｃｌ−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ
＋　〜ｃ４）　−アルキルアミノおよび／またはメチレ
ンジオキシによりモノー、ジ−、またはトリ置換される
ことがで含るもの〕、または３−インドリル、とりわけ
メチル、エチル、シクロヘキシル、ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−（ｒｒ−ＣＴ４）−アルキル、ベンゾイル
オキシカルボニルアミノ−（Ｃｌ−Ｃ４）−アルキルま
たはフェニンただしこれは（Ｃ！１−Ｃ２）−アルキル
、（ＣｌまたはＣ２）−アルコキシ、ヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ１〜０４）−アルキル
アミノ、ジ−（（！１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ニト
ロ、および／またはメチレンジオキシにより七ノ置換ま
たはジ置換、またメトキシの場合にはトリ置換されるこ
とができるもの〕であり、 Ｒ１は水素または（Ｃｌ−Ｃ６）−アルキルただしこれ
は場合によりアミン、（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルアミノま
たはベンゾイルアミノで置換されることができるもの、
（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ戸や）−シクロアル
キル、　　（Ｃ５り９）−シクロアルケニル、（Ｃ５＜
７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜０４）−アルキル、（
ご６〜Ｃ１２）−アリールまた上部分的に水素化された
アリール〔ただしこれらはそれぞれ（Ｃｌ−Ｃ４）−ア
ルキル、（ｅ＋またはＣ２）−アルコキシまたはノ・ロ
ゲンで置換されることがで含るもの〕、（Ｃ６ダ１２）
−アリール−（Ｃ１から０４）−アルキルまたは（Ｃ　
７−ｃ　１５　）−アロイル−（Ｃ　１−Ｃ！　２　）
−アルキル〔ただしこれらは両方とも上記したものと同
様アリール基において置換されることがで含るもの〕、
５〜７または８〜１０の環原子をそれぞれ有する単環ま
たは２環のヘテロ環基〔ただしこれらの環原子の１つま
たは２つはイオウまたは酸素原子であシかつ／または１
〜４のこれらの環原子は窒素であるもの〕、または場合
により保護された天然のα−アミノ酸の側鎖であるが、
とりわけ水素、（Ｃｌ−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ’２ま
たは０３）−アルケニル、場合により保護されたリジン
の側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキ
シベンジル、フェネチル、４−アミノブチルまたはベン
ゾイルメチルであり、 Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異なった基で水素、（Ｃ
　１−ｃ　６　）−アルキル、（Ｃ２＜６）　−７ル）
ｙ　＝　＃または（Ｃ６”！１２）−アリール−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキル、とりわけ水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキルまたは（フリルであり、そして Ｒ４およびＲ５は上記した意味を有し、セしてＡはアラ
ニル、フェニルアラニル、リジル、Ｎ−ペンジルオキシ
カルボニルリジルまたはセリルよりなる群から選ばれる
アミノ酸残基であえ よう々ものである。

特に好まし２い式■の化合物は、 ｎは２であり、 Ｒはフェニルであシ。

Ｒ１はメチルであり、 Ｒ２およびＲ３は水素または同じであるかまたは異なっ
ている（１．＋−０６）−アルキル基またはベンジル’
Ｊ’ｃはニトロベンジルのごと’ａ　（′ニアーｃ４　
ｏ）−アラルキル基であり、そして、 Ｒ４，Ｒ５およびＡは上記した意味を有するようなもの
である。

ここまでにおいておよび以下において、アリール、とは
好ましくは場合により置換されたフェニル、ビフェニル
またはナフチルと理解されたい。相当する記述はアリー
ルオキシおよびアリールチオのごときアリールから誘導
された基にもあてはまる・。アロイルとはとりわけベン
ゾイルであると理解されたい。脂肪族基は直鎖または分
枝鎖であることができる。

、−それぞれ５〜７または８〜１０の環原子を有しこれ
らの環原子の１つｔｆＣは２つが、イオウまたは・酸素
原子であシかつ／またはこれらの環原子の１〜４つが窒
素である単環または２環のヘテロ環基とは、例えばチェ
ニル、ベンゾ［１））チェニル、フリル、ピラニル、ベ
ンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドアゾリル
、インインｒリル、インドリル、プリニル、キノリジニ
ル、インキノリニル、フタルアジニル、ナフチリジニル
、キノオキサリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテ
リシニル、オキサシリル、インキサゾリル、チアゾリル
、、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルリジルまたはインチ
アゾリルであると理解されたい。これらの基は部分的に
または完全に水素化されることもできる。

天然のα−アミノ酸は例えばＨｏｕｂｅｎ　−Ｗｅ７１
の［Ｍｖｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ
ｎ　Ｃ！ｈｅｍｉｅ　Ｊ、　Ｖｏｌ。

ＸＶ／１およびＸＶ／２に記載されており、例としては
、Ａｌａ、　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、
　Ｉｌｅ、ＡＳ　ｐ　、　Ａｓｎ。

Ｇｌｕ、　Ｃ）Ｉｎ、　Ｏｙｓ、　Ｍｅｔ、　Ａｒｇ％
Ｌｙｓ、　）！ｙｌ、Ｏｒｎ％Ｏ１ｔ。

Ｔｙｒ、　Ｐｈｅ、　ＴｒｐおよびＨｌｓを挙げること
ができる。

Ｒ１が保護された天然のα−アミノ酸たとえば保護され
たＳｅｒ、　Ｔｈｒ％Ａｓｐ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｕ、　
Ｇｌｎ。

Ａｒｇ、　Ｌｙｓ％Ｈｙｌ、Ｃｙｓ、　Ｏｒｎ、　Ｃ１
ｔ、　Ｔｙｒまたは勾のようなものの側鎖を表わす場合
には、好ましい保護基はスプチド化学で慣習的な基であ
る。

Ｒ１が保護されたリジン側鎖である場合には知られたア
ミノ保護基、しかしとりわけＺ、ＢＯＱまたは（Ｃｌ−
ｃ６）−アルカノイルが好ましい。チロシンの丸めの適
当で好ましい〇−保護基は（口１〜Ｃ６）−アルキル、
とりわけメチルまたはエチルである。適当な保護基は例
えば５ｃｈｒ６ａｅｒ、　Ｌｕｂｋｅの［Ｔｈｅ　Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ　Ｊ　、Ｖｏｌ、■、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
、　Ｌｏｎｄｏｎ。

（１９６５）の３〜２７ｏ頁およびｒ　Ｋｏｎｔａｋｔ
ｅ　ＭｅｒＣｋ　Ｊの３／７９１４〜２２および１／８
０２３〜３５に記載されている。

以下の化合物はとりわけ重要である： Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−７ラニルー（２Ｓ、５ｓＢ　、６＆Ｓ）−
オクタヒドロシクロにンタ〔ｂ〕ビロール−２−カルボ
ニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（１−８−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−８−アジニル−
（２Ｂ、３ａＲ，６ａ８）−オクタヒドロンクロぼンタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボニル−８−フェニルアラニ
ン、Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−アラニル−（２８、３ａＳ　、　６ａｓ）−オ
クタヒドロシクロはンタ〔ｂ〕ヒロールー２−カルボニ
ル−８−フェニルアラニン。

Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−（２８，３ａＲ，６ａＥ＋）−オクタヒ
ドロシクロはンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニル−８
−フェニル７５＝ン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルゾロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２Ｓ、３ａ８，６ａｓ）−オ
クタヒドロシクロはンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボニ
ル−８−アラニン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−５−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−（２Ｓ＋　３ａ　、６　ａ　Ｓ　）−オ
クタヒドロシクロはンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニ
ル−８−アラニン、 Ｎα−［：Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−日−アラニル−（２Ｂ、３ａＳ、６
ａＥＪ）−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−
２−カルボニル）−Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−
８−リジン、 Ｎα−（Ｎ−（１−６１−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａＳ　、６ａＳ）
−オクタヒドロシクロにンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カル
ボニル）−８−リジン、 Ｎ−（１−９−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−５−ｙ−ｙ二＃　−（２Ｂ。

３ａＳ、６ａＳ）−オクタヒドロシクロはンタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−カルボニル−８−セリン。

Ｎ−（１−９−エトキシカルボニル−６−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−Ｏ−メチルチロクルー（２Ｂ、３ａｓ、６
ａＳ）−オクタヒドロシクロはンタ〔ｂ〕ピロール−２
−カルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルゾロ
ピル）−ｓ−０−エチルチロシル−（２ｓ　、　３ａ３
　、６ａ８）−オクタヒドロシクロはンＫｔ）１ピロー
ル−２−カルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−リジル−（２８，３ａＳ、６ａＳ）−オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニル−８−フ
ェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−日−アラニルアサビシクロ−Ｃ２，２，２）オ
クタン−２８−カルボニル−Ｓ−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−カルホキツー６−ツエニルゾロビル）−
日−アジニルアサビシクロ（２，２，２：］−］ｔｐｐ
ンー２８−カルボニルー８フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−６−フェニルプロ
ピル）−８−アジニルアサビシクロ−〔２，２，１３へ
ブタン−２８−エキノーカルボニル−Ｓ−フェニルアラ
ニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−アラニルアサビシクロ−Ｃ２，２，１：］
へ］ブタンー２８−エンド−カルボニル８−フェニルア
ラニン、 ｘ−（１−Ｅｌ−二トキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−アラニルスピロ〔ビシクロ−［２，２，２］
オクタン−２，３′−ピロリジンクー５′−日一エキソ
ーカルボニル−８−フェニル・−アラニン、 Ｎ　−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−日−アラニルスピロ〔ビシクロ−Ｃ２，２，
２）オクタン−２，３′−ピロリジンツー５’−ｓ−エ
ンドーカルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ　−（１−８−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−８−アラニルスピロ〔ビシクロ−［２，２，
１）ヘプタン−２，３′−ピロリジン〕−ｓ’−ｓ−カ
ルボニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（１−ｓ−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニルスピロ
〔ビシクロ［２，２，２１−オクタン−２，５′−ピロ
リジン）−５’−８−エキソ−カルボニル−８−フェニ
ルアラニン、Ｎ−（１−ｓ−カルボキシ−６−フェニル
プロピル）−８−アラニルスピロ〔ビシクロ［：２．２
．２１−オクタン−２，３′−ピロリジン］−５’−８
−二ンドーカルボニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（
１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−８−アラニルスピロ〔ビシクロ−［２，２，２”ｌオ
クタン−２，３′−ピロリジン〕−５’−８−エキソー
カルボニル−８−アラニン、Ｎ−（１−８−エトキシカ
ルボニル−５−フェニルプロピル）−８−アラニルスピ
ロ〔ビシクロ−Ｃ２，２，２：］オクタン−２，３゛−
ピロリジンツー５’−ｓ−エンドーカルボニル−８−ア
ラニン。

Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−アラニルスピロしビシクロ−’　Ｃ２，２
，２１オクタン−２，３′−ピロリジン〕−５’−８−
エキソ−カルボニル−日−セリン、Ｎ−（１−ｓ−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−日−アラニ
ルスピロ〔ビシクロ−［２，２，２〕オクタン−２，３
′−ピロリジンシー５’−ｓ−エンド１−カルボ−ルー
８−セリン、Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−ｓ−アジニル−（ＩＲ，２Ｓ、４
Ｅｌ。

６８．７８）−トリシクロ［５，２，１，０２，”）　
−３−アザデカン−４−カルボニル−８−フェニルアラ
ニン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アジニル−（ｕｔ、２ｓ、　４Ｓ、６Ｂ、；’Ｓ）
−ビシクロ［：５．２．１．０２．６：Ｉ　−３−アザ
デカ／−４−カルボニル−８−フェニルアラニン。

Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−３−アラニル−（ＩＳ、２８，４Ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）−ビシクロＣ５，２，ＬＤ２．６〕−３−
アザデカン−４−カルボニル−３−フェニルアラニン。

Ｎ−（１−８−カルボキシ−６−フェニルプロピル）−
８−アラニル−（ＩＳ、２１３，４Ｓ、６Ｒ，７Ｒ）−
トリシクロＣ５，２，１，０２，６’Ｊ　−３−アザデ
カン−４−カルボニル−Ｓ−フェニルアラニン。

Ｎ−（１−１３−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−ｓ−アラニル−（ＩＲ，２８，４日。

６Ｒ，７Ｂ）　−）リシクロＣ５，２，１，０２，”）
　−５−アザデカン−４−カルボニル−Ｂ−フェニルア
ラニン、Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｅｌ−アラニル−（ＩＲ，２Ｂ、４Ｂ、６Ｒ，
７Ｓ）−トリシクロ［５，２，１，０２，’）　−５−
アザデカン−４−カルボニル−８−フェニルアラニン、
Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−（ＩＥｌ、２Ｒ，４８゜６８．
７Ｒ）　−トリシクロ（５，２，１，０２，’〕−３−
アザデカン−４−カルボニル−８−フェニルアラニン、
Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−（１日、２現４日、　６８　、７Ｉ’ｔ
）　−トリシクロ［５，２，１，０２，６）　−３−７
ザデカンー４−カルボニル−８−フェニルアラニン、Ｎ
−（１−Ｅｌ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピｐｖ　）　−８−アラ＝　ルー　（２８，３ａＳ。

８ａＳ）−デカヒドロシクロへブタ（ｂ）　ピロール−
２−カルボニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（１−８
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−ｓ−アシエル
−（２Ｓ、３ａＳ、８Ｂ日）−デカヒドロシクロへブタ
〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニル−８−フェニルアラニ
ン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−アラニル−（２Ｓ１３ａＲＩ８ａＲ）−デ
カヒドロシクロへブタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボニル
−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−アラニルー（２８，５ａ８．７ａＳ）−２
，３，３ａ、４，５．７ａ−へキサヒドロインドール−
２−カルボニル−８−フェニルアラニ／、Ｎ−（１−ｓ
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−ｓ−アラニル
−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）　−２，３゜３ａ　、　４
　、５　、７ａ−ヘキサヒトロイ／１−Ｊ−ルー２−カ
ルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−（２Ｂ　、５ａＲ，７ａＲ）−
２，３，３ａ、４，５．７ａ　−ヘキサヒドロインド１
−ルー２−カルボニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（
１−Ｅｌ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−（２ｓ、３ａＳ、７ａ８）−２ｊｊ
’＋４＋５ｊｌ！Ｌ−へキサヒドロインドール−２−カ
ルボニル−８−アラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルゾロ
ビル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａ８．７ａｓ）２．
３．３ａ、４，５．７ａ−へキサヒドロインドール−２
−カルボニル−８−セリン、 Ｎα−［Ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−ｓ−ｙｔ＝ルー（２Ｓ　ｌ　３ａＳ　
、　７ａｓ　）　−２１６ｒ　３ａ＋　４ｒ　ｓ　、７
ａ　−ヘキサヒド口インドール−２−カルボニル〕−Ｎ
ε−ベンジルオキシカルボニル−８−ＩＪ　シン、Ｎα
−（Ｎ−（ｔ−８−カルボキシ−５−フェニルプロピ＃
）−Ｓ−アラニル−（２８，３ａＳ　、７ａＳ）−２，
３，３ａ、４，５，７ａ−へキサヒドロインドール−２
−カルボニル）−ｓ−リジン、 Ｎ−（１−Ｅｌ−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａＳ、７ａ８）−
２，３，３ａ、４，５，７ａ−へキサヒドロインドール
−２−カルボニル−８−アラニン、 Ｎ−（１−Ｅｌ−エトキシカルボニル−６−フェニルプ
ロピル）−８−アラニル−（ＩＳ、３Ｅｌ、５Ｂ）−２
−アザビシクロ［３，１，０）ヘキサン−３−カルボニ
ル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−（ＩＲ，３Ｂ、５Ｒ）−２−ア
ザビシクロ［３，１，０〕ヘキサン−５−カルボニル−
日−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−Ｅｌ−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−８−アラニル−（２８，３ａＲ，７ａＳ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボニル−８−フェニ
ルアラニン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−リジル−（２８、３ａＲ，７ａ８）−オクタヒドロ
インドール−２−カルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−ｓ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−（ｚｓ、＋ａｕ、７ａｓ）−オクタヒド
ロインドール−２−カルボニル−８−フェニルアラニン
、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−）二ニルプロ
ピル）−８−アラニル−（２Ｂ、髪、７ａＳ）−オ／タ
ヒドロインＶ−ルー２−カルボニル−８−アラニン、 Ｎ−（１−ｓ′−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピｐｖ　）　−ｓ−アラニル−（２８，３ａＲ，７ａ
Ｓ）−オクタヒドロインダールー２−カルボニル−８−
セリン、 Ｎα−［Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）　−ｓ−７ラニルー（２８，３ａＲ，７
ａＳ）−オクタヒＶロインドールー２−カルボニル］−
Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−８−リジン、 Ｎα−［Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピ＃）−Ｓ−アラニル−（２８，３ａＲ，７ａＳ）−オ
クタヒドロインドールー２−カルボニル〕−８−リジン
。

Ｎ−（１−９−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−Ｏ−エチルチロシル−（２Ｂ、３ａＲ，７
ａＳ）−オクタヒドロインド１−ルー２−カルボニル−
８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボニル−６−フェニルプロ
ピル）−８−アラニル−（７！Ｓ、３ａ８．７ａＲ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボニル−日−フェニ
ルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−アラニル−（１Ｂ、３ａＲ，７ａＲ）−オ
クタヒドロインｒ−ルー１−カルボニル−８−フェニル
アラニン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−（ｊＳ、３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒド
ロインドール−１−カルボニル−８−フェニルアラニン
、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２８，５ｓＥ、姻）−１，２
，３，３ａ、４．６ａ−ヘキサヒト１０シクロペンタ〔
ｂ〕ヒロール−２−カルボニル−日−フェニルアラニン
、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アシエル−（２８，３ａｓ、６ａＳ）　−１，２゜
３．３ａ、４．６ａ−へキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−７ラニルー（２Ｓ、晃、６ａＲ）−Ｌ２，
３，３４，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロズンタ〔ｂ〕
ヒロール−２−カルボニル−８−フェニルアラニン。

本発明はまた、 ＆）式（ＩＩ） （ただし基Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５およびｎは
式Ｉにおけるものと同様の意味を有す）の化合物を、弐
■ Ｒ５００Ｃ！−Ａ−ＮＨ２（ＩＩＩ） （ただしＡは式Ｉにおけるものと同じく定義され、セし
てＲ３はエステル化している基、好ましくはベンジルま
たはｔ−ブチル基である）のアミノ酸エステルと知られ
たー？プチド結合条件下（たとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌの「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ　ＣｈｅｍｉｅＪ　Ｖｏｌ　ＸＶ、　２部、１〜６
６４頁および「ａｎｇｅｖ、　ｃｈｅｍ、Ｊ　９２１２
９　（１９８０）および米国特許４，３３１，５９２号
参照のこと）で反応させること、そして適切には保護基
Ｒ３をこのために適当な条件下で除去すること、および
適切には基Ｒ２を加水分解または水素化分解により除去
すること（ただし、各々の場合においてベンジルエステ
ルに対しては水素化分解がとりわけ適当でありｓｔ−ブ
チルエステルに対してはトリフルオロ酢酸での処理がと
りわけ適当であり、アル中ルエステルに対してはアルカ
リ分解がとりわけ適当である）、 ｂ）弐■ （ただしＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式■におけるも
のと同様の意味を有する）の化合物を式■す （式中ＲおよびＲ２は式ｆにおけるものと同じ意味を有
する）の化合物とマイケル反応における知られた方法［
ｏｒｇａｎｉｋｕｍ上６版、４９２頁（１９６７）で反
応させること、カルボニル基を例えば酸アルコール溶液
中資金族触媒とりわけ活性炭上のパラジウムまたはプラ
チナを用いて２０〜１２０ｂａｒの圧力のもとて水素化
すること、および必要な場合には基Ｒ２および／または
Ｒ５を適当な条件下（上記参照）除去すること、 Ｃ）弐■の化合物を式■の化合物（ただしＲ２は式■の
ものと同じ意味を有する）とそして式■ｏｕｃ−ｃｏｏ
Ｒ２（Ｍ） Ｒ−０−ＣＨ！（■） （式中Ｒ２は式Ｉにおけるものと同様の意味を有する）
の化合物とｇａｎｎｉｃｈ反応における知られた方法（
１’−Ｂｕｌｌ　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ
玉６２５頁（１９７５））で反応させること、およびｂ
）の方法を継続すること、 ｄ）式■の化合物を式■ Ｈ−（ｑＨ２）ｎ−ｒニーｃｏｏｌ　　　　　　　　　
　（■ン（式中ｎ、ＲおよびＲ２は式（１）におけるも
のと同様の意味を有する）の化合物と例えばｌ”ｙ、Ａ
ｍａｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏａ、　Ｊ　Ｊ９．２８９７　（ｊ９７
１）　　に記載の方法で反応させること、生成したシッ
フ塩基を好まし＜ハナトリウムシアノボロハイドシイド
から生成したものを用いて還元すること、必要な場合に
は基Ｒ２および／−またはＲ５を適当な条件下（上記参
照）で除去すること、または、 ｅ）式■の化合物を式■ （式中ｎ、ＲおよびＲ２は式Ｉにおけるものと同じ意味
を有する）の化合物と例えば米国特許４．５２５，３０
１号に記載の方法と同様にして反応させること、および
必要な場合には基Ｒ２および、／またはＲ５を適当な条
件下で除去することよりなる式■の化合物の調製および
必要な場合にはこのようにして得られた式Ｉの化合物を
その生理学的に許容しうる塩への転換のための方法に関
する。

アンギオテ／シン転換酵素阻害剤であるＮ−アルキルオ
リゴにゾチドは米国特許４，４８３，８５０号に記載さ
れている。本発明の化合物はそこに記載されているこれ
らとは基Ｒ４およびＲ５において異なっている。

式■の化合物は既知である（例えば、欧州特許出願７９
．０２２号、同１０５ｊ０２号、同１１３，８８０号、
同１１へ２７６号、同８４，１６４号および同９０，３
６２号を参照されたい）、 式■の化合物は知られたズプチド化学上の方法により個
々のアミノ酸から合成することのできるトリペプチドで
ある（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌのｊ’−Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　
ｃｈｅｍｉｅＪ　　Ｖｏｌ、　　ＸＶ。

Ｐａｒｔ　ＩＩ　１〜３６４　　を参照されたい）。

Ｒ３が水素である場合は、本発明の式■の化合物は内部
塩として存在する。それらは両性化合物であるので、そ
れらは酸とも塩基とも塩を形成することができる。これ
らの塩は１当量の酸または塩基との反応により慣習的な
方法で調製されることができる。

式Ｉの化合物とそれらの塩は長つづきするそして増強さ
れた血圧降下作用を有する。それらは潜在的なアンギオ
テンシン転換酵素の阻害剤（Ａｃｇ阻害剤）である。そ
れらは種々の病因の高血圧を制御するために使用される
ことができる。血圧降下作用、血管拡張作用、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルリジルまたは利尿作用を有する他
の化合物とそれらを合わせることもまた可能である。活
性化合物のこれらの種顛の無形的な代表は例えばＫｒｈ
ａｒｄｔ−Ｒｕｓｃｈｉｇの［Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅ
ｌ（Ｄｒｕｇ）　Ｊ　２版、ｗｅｉ、ｎｈｅｉｍ（１９
７２）に記載されている。投与は静脈内、皮下または経
口で行なわれることができる。

経口投与の投薬量は普通の体重の成人患者に対する１回
の投与量あたり１〜１００η好寸しくは１〜４０■であ
り：これは約１５〜１．３００μｆＡ９／日好ましくは
１５〜５００μ２／障／日に相当する。

重症の場合には、毒性が観察されない限り増量すること
もできる。また投与量は減少させてもよく、これは利尿
剤が同時に投与されるときにとりわけ適切である。

本発明の化合物は適切には薬学的組成物として経口また
は非経腸で投与することができる。

経口投与のための形態にあっては、活性化合物は、担体
、安定剤または不活性希釈剤のごときこの目的のための
慣習的な添加剤と混合され、そして慣習的な方法で錠剤
、コートされた錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、
アルコール性または油状の懸濁液、または水性、アルコ
ール性または油状の溶液のごとき、投与のだめの適当な
形態に転換される。使用することのできる不活性担体の
例は、アラビアガム、炭酸マグネシウム、リン酸カリ炒
ム、乳糖、ぶどう糖またはでんぷん、とりわけコーンス
ターチである。

この６方は乾燥顆粒または湿潤顆粒のいずれで行なわれ
て龜よい。適当な油状担体または溶媒の例は植物性また
は動物性の油、即ちひまわり油または魚肝油のごときで
ある。

皮下または静脈内投与にあっては、活性化合物またはそ
の生理学的に耐性のある塩は、必要な場合はこの目的の
ための慣習的な物質、即ち可溶化剤、乳化剤または他の
助剤のごときと共に、溶液、懸濁液または乳濁液に転換
される。

新しい活性化合物および相当する生理学的に許容しうる
塩に対する適当な溶媒の例は、水、生理食塩溶液または
アルコール例えばエタノール、プロパンジオールまたは
グリセロール、ならびに糖溶液即ちぶどう糖溶液または
マンニトール溶液のようなもの、または上記した種々の
溶媒の混合物である。

実施例　１ Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−アシエル−（２８、３ａＳ　、　６ａＳ）
−オクタヒドロシクロペンタ［１）’３ピロールー２−
カルボニルー８−フェニルアラニン ａ）Ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボニル−５−フェニル
プロピル）−ｓ−７ラニルー（２８゜３ａＳ、６ａＳ）
−オクタヒドロンクロにンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
ボニル−８−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル 乾燥ジクロロメタン１〇−中Ｎ−（１−８−エトギアカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｂ−アラニル−（
２ｓ　、　３ａＳ　、　６ａｓ）−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボン酸１．０４２オヨ
ヒフェニルアラニンｔ−プチルエステルヒＰロクロリド
０．６５Ｆを一１０℃まで冷却し、そして２．４−のト
リエチルアミンを加え、ひきつづきｎ−プロピルホスホ
ン酸無水物１．６　ＷＩｌを加えた（：）クロロメタ／
中５０係濃度、滴下して添加）。−１０℃で１時間保持
した後、混合物を２０℃で３時間撹拌し、ジクロロメタ
ンで希釈し、氷水、５％濃度ＫＨ８Ｏ４溶液および５チ
濃度Ｎａｔ（ＣＯ！溶液でそれぞれ１回づつ洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ３で乾燥しそして蒸発させた。粗生成物を、移動
相としてトルエン／酢酸エチル（１：１）を使用したシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。

無色の油状物０．９１が得られた。

〔α）Ｄ＝−２０，９°ｌ　（Ｃ＝１、ＯＨ！Ｏ［（）
ｂ）Ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−ｓ−７ラニルー（２Ｓ。

３ａＳ、６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［’ｂ〕
ピロールー２−カルボニルー８−７エニルアラニン ａ）で得られたｔ−ブチルエステルαＢｆｆトリフルオ
ロ酢酸５−とともに９０分間攪拌した。

蒸発させた後、トルエン２０ｒｎｔを添加しそして蒸発
をくり返した。残存物をメタノール／Ｈ２０（４：１）
２　Ｏｄ中に溶解し、溶液の−をＡｍｂｅｒｌｉｔＪ’
工ＲＡ　９５で４．５にした。イオン交換樹脂を吸引し
て除去した後、溶液を蒸発させ残存物を酢酸エチルから
結晶させた。融点１４２〜１４６℃の無色の結晶０．５
１が得られた。

〔α）Ｄ−＋９．４°（Ｃ　＝　０．５／ＣＥＩ！Ｏｆ
（）下記するものは、実施例１に示された方法に従って
適当な出発物質を用いて調製された。

Ｎ−（１−１９−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａＲ，６ａＳ）−
オクタヒドロシクロペンタ［ｂ）ビロール−２−カルボ
ニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（１−８−エトキシ
カルボニル−３−）二ニルプロピル）−８−アラニル−
（２ｓ、３ａＳ、６ａＥＪ）−オクタヒドロシクロにン
タＣｂ）ピロール−２−カルボニル−８−アラニン、 Ｎα−ｒＮ−（１−８−エトキシカルボニル−５−フェ
ニルプロピル）　−ｓ　−７ラニルー（２Ｓ、３ａＳ、
６ａＳ）−オクタヒドロシフｏ　Ａ：　７　：ｆｉ　［
ｂ’）ピロール−２−カルボニルツーＮｔ−ベンジルオ
キシカルボニル−８−リジン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−５−フェニルプロ
ピル）−８−アラニル−（２８，３ａＥ］　、細）−オ
クタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボニ
ル−８−セリン。

Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルゾロ
ビル）−Ｓ−Ｏ−メチルチロシル−（２８，３ａＳ、６
ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタＣ１））ピロール−
２−カルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−Ｏ−エチルチロシル−（２Ｂ、３ａＳ、６
ａ８）−オクタヒドロシクロペンタ［、ｂ〕ピロール−
２−カルボニル−８−フェニルアラニン１ 、ｗ−（ｔ−ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−８−アジニルアサヒシクロ−（２，２，２）
オクタン−２８−カルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−日−アジニルアサヒシクロ−（２，２，１）へ
ブタン−２日−エキソーカルボニルー日−フェニルアラ
ニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−７２ニルアサヒシクロ−（２，２，１）へ
ブタン−２日−エンド−カルボニルー８−フェニルアラ
ニン、 Ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−日−７ラニルスピロ〔ヒシクロー［２，２，２
１オクタン−２，３′−ピロリジン〕−５’−８−エキ
ソーカルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
プル）−８−アラニルスピロ〔ビシクロ−Ｃ２，２，２
３オクタン−２，３′−ピロリジン〕−５’−８−エン
シーカルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−）二ニルプロ
ピル）−８−アラニルスピロ〔ヒシクロー［２，２，１
１へブタン−２，３′−ピロリジン〕−ｓ’−ｓ−カル
ボニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（１−８−エトキ
シカルボニル−６−フェニルプロピル）−８−アラニル
スピロ〔ビシクロ−Ｃ２，２，２：］オクタ７−２．３
’−ピロリジンツー５’−ｓ−エキンーカルボニル−８
−アラニン、Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−
フェニルゾロビル）−日−アジニルスピロ〔ヒシクロー
（２，２，２）オクタン−２，３′−ピロリジン〕−ｓ
’−ｓ−エンドーカルボニル−８−アラニン、Ｎ−（１
−８−エトキシカルボニル−６−フェニルプロピル）−
Ｂ−アジニルスピロ〔ヒシクロー［２，２，２〕オクタ
ン−２，３′−ピロリジン〕−５’−ｓ−エキソーカル
ボニル−８−セＩ７７、ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボ
ニル−６−フェニルプロピル）−６−アラニルスピロし
ヒシクローＣ２，２，２）オクタン−２，３′−ピロリ
ジン〕−５’−８−エンドーカルボニル−８−セリン、
Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アジニル−（ＩＲ，２８，４８゜６Ｂ、７
Ｂ）−トリシクロ［５，２，１，０２，６，Ｉｆ−３−
アザデカン−４−カルボニル−Ｂ−フェニルアラニン、
Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｂ−アラニ／ｌ／　−（１ｓ、２ｓ、４ｓ。

６Ｒ，７Ｒ）　−）リシクロＣ５，２，１，０２，６］
　−３−アザデカン−４−カルボニル−８−７エニルア
ラニン、Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−ｓ−アジニル−（ＩＲ，２Ｂ、４８゜
６Ｒ，７Ｂ）　−）リジンｌ：Ｉ［：５．２．１．０２
，６：］　　−３−アザデカン−４−カルボニル−８−
フェニルアラニン、Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−８−７ラニルー（１８，２
Ｒ，４Ｂ。

６ｓ、７Ｒ）　−トリジン０　［：５．２．１．０２．
６］　−５−アザデカン−４−カルボニル−８−フェニ
ルアラニン、？Ｊ　−（１−８−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−８−アラニル−（２Ｅ３，３
ａＳ　、８ａＳ）−テカヒドロシクロへブタ［ｂ］　ヒ
ｏ　−／ｌ／　−２−カルボニル−日−７エニルアラニ
ン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａＲ，８ａＲ）−テ
カヒドロシクロへブタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボニル
−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａＳ、７ａｓ）−２
ｊ、３ａ、４，５．７ａ　−ヘキサヒドロイア）−”−
ルー２−カルボニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（１
−Ｅ！−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−ｓ−アラニル−（２Ｂ、３ａＲ，７ａＲ）−２，５，
３ａ＋４．５．７ａ−へキサヒドロインドール−２−カ
ルボニル−８−７エニルアラニン。

Ｎ−（１−８−エトキシヵルボニルー３−フェニルプロ
ピｈ　）　−Ｂ−アラ＝　ルー　（２８，３ａＳ、７ａ
Ｓ）−２，３，３ａ＋Ｃ５，７ａ−へキサヒドロインド
ール−２−カルボニル−８−アラニン、 Ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−日−７ラニルー（２８，３ａＳ、７ａＳ）−２
，３，３ａ、４，５．７ａ−へキサヒドロイアに一ルー
２−カルボニルー８−セリン、 Ｎα−〔Ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−日−アラニル−（２Ｓ、３ａ８．７ａ
Ｓ）　−２，３，３ａ、４，５．７ａ−へキサヒト９０
インドール−２−カルボニル〕−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−６−リジン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−アラニル−（２Ｅｌ　、３ａｓ　、７ａＳ
）−２，３，３ａ、４，５．７ａ　−ヘキサヒＶロイン
ドールー２−カルボニル−８−アラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−５−フェニルプロ
ピ＃）−Ｂ−アラニル−（Ｉｓ、３８．５８）−２−ア
ザビシクロＣ３，１，０，ｌヘキサン−３−カルボニル
−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピ＃）−ｓ−アラ＝　ルー　（ＩＲ，３８，５Ｒ）−２
−７ザビシクロｌ：３．１．ｏ）ヘキサン−３−カルボ
ニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−Ｅ！−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピ＃）−８−アシエル−（２Ｂ、３ａＲ，７ａＳ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボニル−８−フェニ
ルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−アラニル−（脂、３ａＲ，７ａＳ）−オク
タヒドロインド３−ルー２−カルボニル−８−７２ニン
、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルゾロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ）−オ
クタヒト９０インｒ−ルー２−カルボニル−８−セリン
、 Ｎα−（Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルゾロピル）−８−アシエル−（２Ｂ、３ａＲ，７ａ
Ｓ）−オクタヒドロインドール−２−カルボニル］−Ｈ
ｇ−ベンジルオキシカルボニル−８−リジン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−Ｏ−エチルチロシル−（２８，３ａＲ，７
ａＳ）−オクタヒドロインｒ−ルー２−カルボニルーＳ
−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−６−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａｓ、７ａＲ）−オ
クタヒドロインシール−２−カルボニル−８−フェニル
アラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−８−アラニル−（１８，３ａＲ，７ａＲ）−オ
クタヒト１０イソインドール−１−カルボニル−８−フ
ェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａｓ、６ａｓ）−１
，２，３，３ａ、４．５ａ　−ヘキサヒＦ”ｏシクロに
ンタ［ｂｌ　ピロール−２−カルボニル−８−フェニル
アラニン、 Ｎ−（１−６−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２ｓ　、３ａＲ，６ａＲ）−
１，２，３，３ａ、４．６ａ−へキサヒドロシクロペン
タ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニル−８−フェニルアラ
ニン。

実施例　２ Ｎ−（１−８−カルホキシー６−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−（２Ｂ、３ａＳ、６ａＳ）−オクタヒド
ロシクロはンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニル−８−
フェニルアラニン Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａ８，６ａＳ）−オ
クタヒドロシクロはンタ［１））ピロール−２−カルボ
ニル−８−フェニルアラニン０．２５ｆ４ｃＨ２０／ジ
オキサン（１：１）３献中に溶解し、１．１当量の１Ｎ
　ＫＯＨを添加し、そして混合物を室温で５時間攪拌し
た。次にこれをＱｙｊＮＨＣＲで中和しそして蒸発させ
た。粗生成物はＨ２Ｏ中に回収され、１０−のＤｏｗｅ
ｘ　　５０に適用し、そして水中ピリジン０．５チを用
いて溶出した。無色の非品性の粉体０．　＋　６　Ｗが
蒸発後に得られた。

下記する化合物は実施例２に示された方法と同様な方法
で適切表出売物質を用いて調製された。

Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−７エニルプロビル）−
ｓ−アラニル−（２日、　３ａＲ，６ａｌｌ？）−オク
タヒドロシクロベンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニル
−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−（２８、３ａＳ　、　６ａＳ）−オクタ
ヒＶロシクロｔ２ンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニル
−８−アラニン、 Ｎα−（Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２８，３ａｓ、６ａＳ）−オ
クタヒドロシクロはンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボニ
ル）−Ｓ−リジン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−リジル−（２８、３ａＳ　、　６ａ８）−オクタヒ
ドロシクロにンタ（ｂｌ　ピロール−２−カルボニル−
８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アラニルアザビシクロＣ２，２，２’１−オクタン
−２８−カルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アラニルスピロ〔ビシクロ（：２．２．２］−オク
タン−２，３′−ピロリジン：］−］５’−８−エキソ
ーカルボニルー８フェニルアラニン、Ｎ−（１−８−カ
ルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｂ−アラニルスピ
ロ〔ヒシクロ［２，２，２）−オクタン−２，６′−ピ
ロリジン）−ｓ’−ｓ−工／トーカルボニルーＳ−フェ
ニルアラニン、Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）−８−アジニル−（ＩＲ，２Ｂ、４Ｓ、６
Ｓ、７Ｂ）−トリシクロ［５，２，１，０２，６］　−
３−アザデカン−４−カルボニル−日−フェニルアラニ
ン。

Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アラニル−（ＩＳ、２Ｓ、ｄＢ、６Ｒ，７Ｒ）−ト
リシクロＣ５，２，１，０２，６〕−３−アザデカン−
４−カルボニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（１−８
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニル
−（ＩＲ，２Ｂ、４８，６Ｒ，７Ｓ）−トリシクロＣ５
，２，１，０２，６〕−３−アザデカン−４−カルボニ
ル−８−フェニルアラニン。

Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−（ＩＳ、２Ｒ，４Ｂ、６Ｓ、７Ｒ）−ト
リシクロＣ５，２，１，０”’：］　−５−アザデカン
−４−カルボニル−８−フェニルアラニン、Ｎ−（１−
８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｅｌ−７ラ
ニルー（２８，３ａＳ、８ａＳ）−デカヒドロシクロへ
ブタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニル−８−フェニルア
ラニン。

Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−（２日、３ａ８，７ａＳ）　−２゜３．
３ａ、４，５．７ａ−へキサヒドロインドール−２−カ
ルボニル−８−フェニルアラニン、 Ｎα−（（１−ｓ−カルボキシ−３−〕−二ルプロピル
）−ｓ−７ラニルー（２８，３ａＳ、７ａＳ）・２　＊
　３　Ｔ　３ａ　ｒ　４　ｒ　５　＋　７　’−へキサ
ヒドロインドール−２−カルボニル〕−８−リジン、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−リジル−（２８，３ａＲ，７ａｓ）−オクタヒＶロ
インＶ−ルー２−カルボニル−ｓ−フェニルアラニン、 Ｎ−（１−Ｅｌ−カルボキシ−３−７エニルプロビル）
＋　Ｓ−アラニル−（２Ｓ、３ａＲ，７ａｓ）−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボニル−８−フェニルアラ
ニン、 Ｎα−［５−（１−ｓ−カルボキシ−３−フェニルゾロ
ピル）−ｓ−アラニル−（２Ｂ、３ａＲ，７ａＳ）−オ
クタ上１０インドールー２−カルボニル〕−Ｓ　　−リ
　ジ　ン　、 Ｎ−（ｉ−ｓ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アラニル−（１９，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒド
ロイソインドール−１−カルボニル−８−フェニルアラ
ニン、 Ｎ−（１−ｓ−カルボキシ−６−７エニルプロビル）−
ｓ−アラニル−（２ｓ、３ａｓ、６ａｓ）　−１，２゜
５．３ａ、４．６ａ−ヘキサヒドロシクロはンタＣｂ）
ピ０−　ｋ　−２−カルボニル−８−フェニルアラニン
。

実施例　３ Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−７エニルプロ
ビル）−ｓ−アジニル−（２Ｓ、　３ａ８　、６ａＳ）
−オクタヒドロシクロはンタ［１））ピロール−２−カ
ルボニル−８−フェニルアラニン ａ）Ｎ−（１−ｓ−エトキンカルボニル−３−フェニル
−３−オキノプロビル）−８−アラニル−（２８，３ａ
Ｓ、６ａＳ）−オクタヒドロシクロにンタ〔ｂ〕ヒロー
ル−２−カルボニル−８−フェニルアラニンベンジルエ
ステルＳ−アラニル−（２Ｊ３ａｓ、６ａＳ）−オクタ
ヒドロシクロはンタ〔ｂ〕ヒロールー２−カルボニル−
８−フェニルアラニンベンジルエステル７　ｍｍｏｊ！
は、エタノール（５０１！Ｌｔ）中エチル３−ベンゾイ
ルアクリレート７ｍｍｏＩＬおよびトリエチルアミン１
３ｍｍｏλとともに２０℃で２４時間攪拌された。

蒸発した後、生じたジアステレオマーを、酢酸エチル／
シクロヘキサン（１：２）を移動相として使用してシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより分離した。

１：＋）Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−ｓ−７？ニル−（２８゜３ａｓ、６ａ
ｓ）−オクタヒドロシクロズンタＴｏ）ピロール−２〜
カルボニル−８−フェニルアラニン ａ）で得られた化合物３　ｍｍｏｎをエタノール（３０
ｗＩｌ）中に溶解した。濃硫酸１−を添加した後。

水素化をＰｄ／Ｃ（１０チ）を触媒として２５ａｔｍの
水素の圧の下で４時間行なった。ろ過した後、ろ液は重
炭酸ナトリウムで中和してそして蒸発した。生成物の物
理的性質は実施例１の化合物に見合うものであった。

実施例　４ Ｎ−（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−７ラニルー（２ＥＩ、３ａｓ、６ａｓ）−
オクタヒドロシクロにンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
ニル−８−フェニルアラニン 氷酢１１３０−中アセトフエノン１０　ｍｍｏｆｉ　、
エチルグリオキシレート１０ｍｍ０ＱおよびＳ−アラニ
ル−（２８，３ａＳ、６ａ８）−オクタヒドロシクロは
ンタ〔ｂ〕−ピロール−２−カルボニル−８−フェニル
アラニンベンジルエステルＩ　Ｑｍｍｏｆｉ　１．３６
　時間かけて４５℃まで加熱した。真空蒸発した後、残
存物を炭酸ナトリウム溶液で中和しそして酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル相を濃縮しそして移動相として酢
酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を使用してシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーを行なった。生成物（実施
例３ａ）の生成物に相当する）をさらに実施例３ｂ）の
記載に従って反応させた。

実施例　５ Ｎ〜（１−８−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピ＃）−８−アラ＝　ｋ　−（２８、３ａＳ　、　６＆
ｓ）−、ｔフタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピｏ　−ルー
　２−カルボニル−８−フェニルアラニン Ｓ−アラニル−（２８，３ａｓ、６ａｓ）−オクタヒｈ
ａ　ロシクＣ１：ンタ［：１）’：ｌピロールー２−カ
ルボニルー８−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル５
−２を無水エタノール１５ｄ中に溶解した。溶液の…を
エタノール性水酸化カリウムで７．０に調整し、そして
粉末化されたモレキュラーシーブ（４Ｘ）　０．７　Ｆ
つづいてエチル２−ケト−４−フェニルブチレー）５ｍ
ｍｏｆｌを添加した。無水エタノール６−中ナトリウム
シアノボロハイドライドＱ、６Ｆの溶液をゆつくシと滴
下して加えた。

２０℃〜２５℃で２０時間の反応時間の後、溶液はろ過
され、溶媒は蒸留により除かれた。残存物を酢酸エテル
／水中に回収した。酢酸エチル相を濃縮した後、残存物
を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィーに付した。

精製された生成物は実施例１ｂ）の記載に沿ってトリフ
ルオロ酢酸と反応させた。

このようにして得られた生成物の物理的性質は実施例１
ｂ）で得られた化合物のそれと見合うものであった。

実施例　６ Ｎ−（１−８−エトキシカルボ′ニルー５−フエ＝ルプ
ロピ／Ｌ／　）　−Ｂ−アラニル−（２ｓ　、５ａＳ、
　６ａＳ　）−オクタヒドロシクロにンタ〔ｂ〕ヒロー
ル−２−カルボニル−８−フェニルアラニン Ｓ−アラニル−（２８、３ａ８　、６ａＳ　）−オクタ
ヒドロシクロ投ンタ〔ｂ〕ヒロール−２−カルボニル−
８−フェニルアラニンｔ−ブチルエステル９４ｒｒｍｏ
ｌｌを乾燥ジクロロメタン１〇−中にトリエチルアミン
′５．４ｍｍｏｌとともに溶解した。２０℃で乾燥ジク
ロロメタン５献中に溶解されたエチル４−フェニル−２
−Ｒ−トＩＪフルオロメチルスルフォニルオキシブチレ
ート１．１６１　（３，４ｍｍｏｇ）を滴下して加えた
。２０℃に１時間保った後、混合物は水で洗浄され、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた
生成物は実施例１ｂ）の記載に沿ってトリフルオロ酢酸
ト反応させた。

このようにして得られた生成物の物理的性質は実施例１
ｂ）で得られた化合物のそれに見合うものであった。

実施例１の後に列挙された化合物の各々は実施例６〜乙
に記載の方法と同じようにして、適当な出発物質を用い
て調製された。。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 ｎは１または２、Ｒは水素、１〜８炭素原子を有する場
   合により置換された脂肪族基、３〜９炭素原子を有する
   場合により置換された脂環式基、６〜１２炭素原子を有
   する場合により置換された芳香族基、７〜１４炭素原子
   を有する場合により置換された芳香脂肪族基、７〜１４
   炭素原子を有する場合により置換された脂環−脂肪族基
   、ＯＲ＾ａ基またはＳＲ＾ａ基（ただし、Ｒ＾ａは１〜
   ４炭素原子を有する場合により置換された脂肪族基、６
   〜１２炭素原子を有する場合により置換された芳香族基
   、または５〜１２の環原子を有する場合により置換され
   たヘテロ芳香族基である）であり、 Ｒ＾１は水素、１〜６炭素原子を有する場合により置換
   された脂肪族基、３〜９炭素原子を有する場合により置
   換された脂環式基、４〜１３炭素原子を有する場合によ
   り置換された脂環−脂肪族基、６〜１２炭素原子を有す
   る場合により置換された芳香族基、７〜１６炭素原子を
   有する場合により置換された芳香脂肪族基、５〜１２の
   環原子を有する場合により置換されたヘテロ芳香族基、
   または、場合により保護された天然のα−アミノ酸の側
   鎖であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同じであるか異なつていて、そし
   て、水素、１〜６炭素原子を有する場合により置換され
   た脂肪族基、３〜９炭素原子を有する場合により置換さ
   れた脂環式基、６〜１２炭素原子を有する場合により置
   換された芳香族基、７〜１６炭素原子を有する場合によ
   り置換された芳香脂肪族基であり、そして Ｒ＾４およびＲ＾５は、それらと結合している原子と一
   緒になつて、ヘテロ環２環または３環の環系であつて次
   の群：オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール￥（Ａ
   ）￥、２−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン￥（
   Ｂ）￥、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン￥（
   Ｃ）￥、スピロ−〔（ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン
   ）−２，３′−ピロリジン〕￥（Ｄ）￥、スピロ−〔（
   ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２、３′−ピロリ
   ジン〕￥（Ｅ）￥、２−アザトリシクロ〔４．３．０．
   １＾６＾、＾９〕デカン￥（Ｆ）￥、デカヒドロシクロ
   ヘプタ〔ｂ〕−ピロール￥（Ｇ）￥、２，３，３ａ，４
   ，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール￥（Ｈ）￥、２−
   アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン￥（Ｉ）￥、トラ
   ンス−オクタヒドロインドール￥（Ｊ）￥、トランス−
   オクタヒドロイソインドール￥（Ｋ）￥、１，２，３，
   ３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
   ール￥（Ｌ）￥より選ばれるものであり、Ａは場合によ
   り保護された天然のアミノ酸の基である） で示される化合物およびその生理学的に許容しうる酸ま
   たは塩基による塩。 ２）ｎが１または２であり、 Ｒが水素、１〜８炭素原子を有するアルキル、２〜６炭
   素原子を有するアルケニル、３〜９炭素原子を有するシ
   クロアルキル、６〜１２炭素原子を有するアリール〔た
   だしこれは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
   ロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アシルアミノ、好ましくは（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキ
   シ、カルボキシル、シアノおよび／またはスルファモイ
   ルでモノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいもの〕
   、１〜４炭素原子を有するアルコキシ、６〜１２炭素原
   子を有するアリールオキシ、ただしこれは上記アリール
   の場合と同様に置換されていてよいもの、 それぞれ５〜７または８〜１０の環原子を有する単環ま
   たは２環のヘテロアリールオキシであつてこれらの環原
   子の１つまたは２つが、イオウまたは酸素原子でありお
   よび／またはこれらの環原子の１〜４つが窒素であるも
   の、ただしこれは上記アリールの場合と同様に置換され
   ていてよいもの、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−ア
   ロイルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリ
   ール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミ
   ノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミ
   ノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル、イミダゾリル、インドリル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   チオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿２）−アリールチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、ただしこれは上記アリールの場合と同様にアリール
   部分で置換されていることができるもの、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルチオ、ただしこれは上記アリールの場合と
   同様にアリール部分で置換されていることができるもの
   、カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、カルボ
   キシル、カルバモイル、カルバモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカル
   ボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ
   ＿１＿２）−アリールオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキル、ただし上記アリールの場合と同様にアリール部
   分で置換されることができるもの、または（Ｃ＿６〜Ｃ
   ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキ
   シ、ただし上記アリールの場合と同様にアリール部分で
   置換されることができるもの、 Ｒ＾１は水素、１〜６炭素原子を有するアルキル、２〜
   ６炭素原子を有するアルケニル、２〜６炭素原子を有す
   るアルキニル、３〜９炭素原子を有するシクロアルキル
   、５〜９炭素原子を有するシクロアルケニル、（Ｃ＿３
   〜Ｃ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、６〜１２炭素原子を有し場
   合により部分的に水素化されているアリール〔ただし上
   記Ｒの場合と同様に置換されることができるもの〕、（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−
   （Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルキル〔ただしこれら２つ
   は上記したアリールと同様に置換されることができるも
   の〕、５〜７または８〜１０の環原子をそれぞれ有する
   単環または２環の、場合により部分的に水素化されたヘ
   テロアリール〔ただしこれら環原子の１つまたは２つは
   イオウまたは酸素原子でありおよび／またはこれら環原
   子の１つから４つが窒素原子であるもの、ただし、前記
   アリールと同様に置換されていることができるもの〕、
   または場合により保護された天然のα−アミノ酸Ｒ＾１
   −ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの側鎖であるもの、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同じであるかまたは異なつていて
   、水素、１〜６炭素原子を有するアルキル、２〜６炭素
   原子を有するアルケニル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボ
   ニルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿７
   〜Ｃ＿１＿３）−アロイルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシ
   カルボニルオキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、６〜
   １２炭素原子を有するアリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   ３〜Ｃ＿９）−シクロアルキルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ＿９
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   およびＲ＾４およびＲ＾５は上記した意味を有し、そし
   てＡはアラニル、ロイシル、イソロイシル、アルギニル
   、グリシル、ヒスチジル、メチオニル、フェニルアラニ
   ル、セリル、スレオニル、チロシル、バリル、リジル、
   Ｏ−メチルチロシル、Ｏ−エチルチロシル、Ｎ−ε−ｔ
   −ブトキシカルボニルリジルおよびＮ−ε−ベンジルオ
   キシカルボニルリジルよりなる群から選択されるアミノ
   酸残基である ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の式 I
   の化合物およびその生理学的に許容しうる酸および塩基
   の塩。 ３）ｎは１または２であり、 Ｒは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   ）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル
   、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿５）−アシルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール〔た
   だしこれは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
   ロ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノおよび／または
   メチレンジオキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換さ
   れることがで含るもの〕、または３−インドリル、とり
   わけメチル、エチル、シクロヘキシル、ｔ−ブトキシカ
   ルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベン
   ゾイルオキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキルまたはフェニル〔ただしこれは（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ２）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルコキシ
   、ヒドロキシル、フツ素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルアミノ、ニトロ、および／またはメチレン
   ジオキシによりモノ置換またはジ置換、またメトキシの
   場合にはトリ置換されることができるものである〕であ
   り、 Ｒ＾１は水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルただ
   しこれは場合によりアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシ
   ルアミノまたはベンゾイルアミノで置換されることがで
   きるもの、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿３
   〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シ
   クロアルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリールまたは部分的に水素化されたアリール〔
   ただしこれらはそれぞれ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルコキシまたはハロゲン
   で置換されることができるもの〕、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリール−（Ｃ＿１からＣ＿４）−アルキルまた
   は（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ２）−アルキル〔ただしこれらは両方とも上記したもの
   と同様アリール基において置換されることができるもの
   〕、５〜７または８〜１０の環原子をそれぞれ有する単
   環または２環のヘテロ環基〔ただしこれらの環原子の１
   つまたは２つはイオウまたは酸素原子でありおよび／ま
   たは１〜４のこれらの環原子は窒素であるもの〕、また
   は場合により保護された天然のα−アミノ酸の側鎖であ
   るが、とりわけ水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、
   （Ｃ＿２またはＣ＿３）−アルケニル、場合により保護
   されたリジンの側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル
   、４−エトキシベンジル、フェネチル、４−アミノブチ
   ルまたはベンゾイルメチルであり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同じかまたは異なつた基で水素、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−
   アルケニルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであるが、とりわけ水素
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたはベンジルであり
   、そして Ｒ＾４およびＲ＾５は上記した意味を有し、そしてＡは
   アラニル、フェニルアラニル、リジル、Ｎ−ベンジルオ
   キシカルボニルリジルまたはセリルよりなる群から選ば
   れるアミノ酸残基である ことを特徴とする特許請求の範囲第１または２項に記載
   の式 I の化合物およびその生理学的に許容しうる酸ま
   たは塩基の塩。 ４）ｎは２であり、 Ｒはフェニルであり、 Ｒ＾１はメチルであり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は水素または同じであるかまたは異
   なつている（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル基または（Ｃ
   ＿７〜Ｃ＿１＿０）−アラルキル基であり、そして、Ｒ
   ＾４、Ｒ＾５およびＡは上記した意味を有することを特
   徴とする特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記
   載の式 I の化合物およびその生理学的に許容しうる酸
   および塩基の塩。 ５）ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ただし基Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５お
   よびｎは式 I におけるものと同様の意味を有す）の化
   合物を、式III、 Ｒ＾３ＯＯＣ−Ａ−ＮＨ＿２（III） （ただしＡは式 I におけるものと同様の意味を有し、
   そしてＲ＾３はエステル化している基を示す）のアミノ
   酸エステルと反応させること、必要な場合には保護基Ｒ
   ＾３を除去すること、および必要な場合には基Ｒ＾２を
   除去すること、ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ただしＲ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は式 I
   におけるものと同様の意味を有する）の化合物を、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中ＲおよびＲ＾２は式 I におけるものと同じ意味
   を有する）の化合物と反応させること、カルボニル基を
   水素化すること、および必要な場合には基Ｒ＾２および
   ／またはＲ＾３を除去すること、 ｃ）式IVの化合物を、式VIおよびVII ＯＨＣ−ＣＯＯＲ＾２（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中ＲおよびＲ＾２は式 I におけるものと同様の意
   味を有する）の化合物と反応させること、およびｂ）の
   方法を継続すること、 ｄ）式IVの化合物を式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中ｎ、ＲおよびＲ＾２は式 I におけるものと同様
   の意味を有する）の化合物と反応させること、生成した
   シッフ塩基を還元すること、必要な場合には基Ｒ＾２お
   よび／またはＲ＾３を除去すること、または、 ｅ）式IVの化合物を式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中ｎ、ＲおよびＲ＾２は式 I におけるものと同じ
   意味を有する）の化合物と反応させること、および必要
   な場合には基Ｒ＾２および／またはＲ＾３を除去するこ
   と、 よりなる特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記
   載の式 I の化合物の調製および必要な場合にはこのよ
   うにして得られた式 I の化合物のその生理学的に許容
   しうる塩への転換のための方法。 ６）医薬として使用するための特許請求の範囲第１〜４
   項のいずれか１項に記載の化合物。 ７）高血圧症の治療のための医薬として使用するための
   特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の化合
   物。 ８）特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
   化合物を含有する薬学的製剤。