NO863582L - Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte tripeptider. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte tripeptider.Info
- Publication number
- NO863582L NO863582L NO863582A NO863582A NO863582L NO 863582 L NO863582 L NO 863582L NO 863582 A NO863582 A NO 863582A NO 863582 A NO863582 A NO 863582A NO 863582 L NO863582 L NO 863582L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- atoms
- aryl
- residue
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- -1 amino acid ester Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ODSNARDHJFFSRH-YUMQZZPRSA-N (3ar,7ar)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCC[C@H]2CNC[C@@H]21 ODSNARDHJFFSRH-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 2
- PDELQDSYLBLPQO-JGVFFNPUSA-N (3as,7ar)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCC[C@H]2NCC[C@@H]21 PDELQDSYLBLPQO-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 2
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001239 threonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002233 tyrosyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole Chemical compound C1CC=CC2NCCC21 MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002073 methionyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 abstract 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNIQGRFZCTBEZ-SPTGULJVSA-N 3-n-[(2s,3r)-4-(cyclopropylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1-n-[(1r)-1-phenylethyl]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)N(C)S(C)(=O)=O)[C@H](O)CNC1CC1)C1=CC=CC=C1 VPNIQGRFZCTBEZ-SPTGULJVSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N O[Cl]F Chemical compound O[Cl]F FAPVBPRVMURJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXLBHHUHSJENU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-4-phenylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 ACXLBHHUHSJENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N ethyl glyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C=O DBPFRRFGLYGEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FDMCEXDXULPJPG-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/04—Oxygen-containing compounds
- C08K5/05—Alcohols; Metal alcoholates
- C08K5/057—Metal alcoholates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/18—Oxygen-containing compounds, e.g. metal carbonyls
- C08K3/20—Oxides; Hydroxides
- C08K3/22—Oxides; Hydroxides of metals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
- C08K3/18—Oxygen-containing compounds, e.g. metal carbonyls
- C08K3/24—Acids; Salts thereof
- C08K3/26—Carbonates; Bicarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/04—Oxygen-containing compounds
- C08K5/09—Carboxylic acids; Metal salts thereof; Anhydrides thereof
- C08K5/098—Metal salts of carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av N-alkylerte tripeptider med formel I
hvori
n betyr 1 eller 2,
R betyr hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1 til 8 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-14 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med 7-14 C-atomer,
en rest OR cl eller SR cl, hvori
R betyr en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-4 C-stomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, eller en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer,
R"*" betyr hydrogen
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1 til 6 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med 4-13 C-atomer,
en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer, en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer, eller
hvis nødvendig beskyttede sidekjede av naturlig forekommende a-aminosyrer.
2 3
R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer, og
4 5
R og R betyr sammen med atomene som bærer et heterocyklisk bi- eller tricyklisk ringsystem av gruppen
oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol, (A), 2-aza-bicyklo/ 2,2,2/- oktan (B), 2-azabicyklo/ 2,2,1/heptan (C), spiro/ (bicyklo-/ 2,2, l/heptan)-2,3'-pyrrolidin/ (D), spiro/ (bicyklo/~2,2,27-oktan)-2,21-pyrrolidin/ (E), 2-azatricyklo/~4,3,0,l<6>'^/dekan dekahydrocyklohepta/"b/ pyrrol (G), 2,3,3a,4,5,7a-heksabydroindol (H), 2-azabicyklo/ 3,1,0/heksan (I), trans-oktahydroindol (J), trans-oktahydroisoindol (K), 1,2,3,3a,4,6a,-heksahydrocyklo-
og
A betyr resten av en eventuelt beskyttet naturlig aminosyre ,
samt deres fysiologisk tålbare salter med syrer og baser.
Ved forbindelsene som har flere chirale atomer, kommer i betraktning alle mulige diastereomere som racemater eller en-enantiomere eller blandinger av forskjellige diastereomere.
Det foretrekkes forbindelser med formel I, hvori
n =1 eller 2,
R betyr hydrogen,
alkyl med 1-8 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
aryl med 6-12 C-atomer,
som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C-^-C^ )-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, aminometyl, (C^-C^)-alkylamino, di-(C-^-C^) -alkylamino, (C-^-C^ )-acylamino, fortrinnsvis (C^-C^)-alkanoylamino, metylendioksyd, karboksy, cyano, og/eller sulfamoyl,
alkoksy med 1-4 C-atomer,
aryloksy med 6-12 C-atomer,
som kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,
mono-, resp. bicyklisk heteroaryloksy med 5-7 resp. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel-eller oksygenatomer, og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogen,
som kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,
amino-(C^~C4)-alkyl,
(C^-C^)-alkanoylamino-(C^-C^)-alkyl,
(C7_ci3 ^~aroylamino-(ci~C4)~aiky1, (C^-C^)-alkoksy-karbonylamino-( ci~ c^)-alkyl, ^C6~C12 ^ -ary-1-- ^ci~C4 ) -al^oksykarbonylamino- (C^~C4 ) -alkyl, (C5~C12)-aryl-(C^-C^)-alkylamino-(C1~C4)-alkyl, (C1~C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, di-(C1~C4)-alkylamino-(C-^-C^-alkyl, guanidino-(C]_-C4)-alkyl,
imidazolyl, indolyl,
(C1-C4)-alkyltio,
(C1-C4) -alkyltio- (C-L-C4 ) -alkyl,
(C6-C 2)-aryltio-(C1-C4)-alkyl,
som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor ved aryl,
(C6-C12)-aryl-(C1-C4)-alkyltio,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,
karboksy- (C]_-C4 ) -alkyl,
karboksy, karbamoyl,
karbamoyl-(C^-C4)-alkyl,
(C1-C4)-alkoksy-karbonyl-(C^-C^)-alkyl, (C6-C12)-aryloksy-(C1~C4)-alkyl
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl, eller
(Cg-C12)-aryl-(Cl-C4)-alkoksy,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,
R"*" betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
alkinyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
cykloalkenyl med 5-9 C-atomer,
(C3-C9)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C5-C9)-cykloalkenyl-(C1-C4)-alkyl,
eventuelt delhydrogenert aryl med 6-12 C-atomer, som kan være substituert som beskrevet ovenfor ved R,
(C6-C12)-aryl-(C1-C4)-alkyl eller (C7-C13)-aroyl-
{ C1 eller C2)alkyl
som begge kan være substituert som overnevnte aryl, mono- resp. bicyklisk, eventuelt delhydrogenert heteroaryl med 5-7 resp. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer, og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer,
som kan være substituert som overnevnte aryl,
de eventuelt beskyttede sidekjeder har en naturlig forekommende a-aminosyre R^"-CH (NH2 ) -COOH,
2 3
R og R er like eller forskjellige og betyr
hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer, di- (C-L-C4) -alylamino- (C1~C4) -alkyl,
(C1-C5)-alkanoyloksy-(C1~C4)-alkyl,
(C-^-Cg) -alkoksy-karbonyloksy- (Ci-C4) -alkyl, (C7-C13)-aroyloksy-(C1-C4)-alkyl,
(C6~C12)-aroyloksykarbonyloksy(C1~C4)-alkyl,
aryl med 6-12 C-atomer,
(<C>6<-C>12)-aryl-(C1-C4)-alkyl,
(C3-C9)-cykloalkyl, eller
(C3-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl,
4 5
R og R har overnevnte betydning, og
A betyr en aminosyrerest fra gruppen
alanyl, leucyl, isoleucyl, arginyl, glycyl, histidyl, metionyl, fenylalanyl, seryl, treonyl, tyrosyl, valyl, lysyl, 0-metyltyrosyl, O-etyltyrosyl, N£-tert.-butoksykarbonyl-lysyl, N£-benzyloksykarbonyl-lysyl.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori
n betyr 1 eller 2,
R betyr (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C3~C9)-cykloalkyl, amino-(C-L-C4 )-alkyl, (C2-C,-)-acylamino-(C-^-C^) - alkyl, (C^-C^^)-aroylamino-(C^-C^ )-alkyl, (C-^-C^ )-alkoksykarbonylamino-(C^-C^)-alkyl, (cg-c^2 ^-ary1-(Ci-C4 ^~alkoksykarbonylamino-(C-^-C^)-alkyl, (Cg-C^2)-aryl, som kan være mono-, di- eller tri substituert med (C-^-C^)-alkyl, (C1~C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (c^~)-alkylamino, di-(c-^-C^ )-alkylamino, og/eller metylendioksy, eller 3-indolyl, spesielt metyl, etyl, cykloheksyl, tert.-butoksykarbonylamino-(C^-C^)-alkyl, benzyl-oksykarbonylamino-(C^-C4)-alkyl eller fenyl, som kan være mono- eller disubstituert eller i tilfelle av metoksy, tri substituert med fenyl, (C-^-C^) -alkyl, (C-^eller C2)-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom, amino, (C^-C^)-alkylamino, di-(C^-C^)-alkylamino, nitro, og/eller metylendioksy,
R"*" betyr hydrogen eller (C-^-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C-^-Cg)-acylamino eller ben-zoylamino, (C2~Cg)-alkenyl, (C^-C^)-cykloalkyl, (C5-C9)~cykloalkenyl, (C3~C7)-cykloalkyl-(C1~C4)-alkyl, (C6-c12)-aryl eller delhydrogenert aryl, som resp. kan være substituert med (C-L-C4)-alkyl, (C^ eller C2)-alkoksy eller halogen, (<C>g<->C12)-aryl-(Cx til C4)-alkyl eller (C7~c13)~aroyl-(C^-C2)-alkyl, som begge kan være substituert i arylresten som definert ovenfor, en mono- resp. bicyklisk heterocyklenrest med 5 til 7, resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer, og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, eller en sidekjede av naturlig forekommende eventuelt beskyttet ot-aminosyre, spesielt imidlertid hydrogen, (C^-C3)-alkyl, (C2eller C3)-alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekjede av lysin, benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-etoksybenzyl, fenetyl, 4-amino-butyl eller benzoylmetyl,
2 3
R og R er like eller forskjellige rester og betyr hydrogen,
(C1-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller (Cg-C12)-aryl-(C^-C^)-alkyl, spesielt imidlertid hydrogen, (C^-C^)-alkyl eller benzyl, og
R og R^ har overnevnte betydning, og
A betyr en aminosyrerest fra gruppen
alanyl, fenylalanyl, lysyl, N-benzyloksykarbonyl-lysyl eller seryl.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori
n = 2,
R betyr fenyl,
R1 betyr metyl,
R 2 og R 3 betyr hydrogen, ellle like eller forskjellige (ci~cg)~
alkylrester eller (C^-C^q)-aralkylrester som benzyl eller nitrobenzyl, og
R^, R^ og A har den overnevnte betydning.
Med aryl er det her som i det følgende fortrinnsvis å forstå eventuelt substituert fenyl, difenylyl eller naftyl. Tilsvarende gjelder for fra aryl avledede rester som aryloksy, aryltio. Under aroyl forstås spesielt benzoyl. Alifatiske rester kan være rettlinjet eller forgrenet.
Med en mono- resp. bicyklisk heterocyklen-rest med 5 til 7, resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel eller oksygenatomer, og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, forstås eksempelvis tienyl, benzo/ b/ tienyl, furyl, furanyl, benzofuranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, iso-indolyl, indolyl, pyrinyl, chinolizinyl, isochinolinyl, ftala-zinyl, naftyridinyl, chinoksalinyl, chinazolyl, cinnolinyl, teridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl eller isotiazolyl. Disse rester kan også delvis eller fullstendig være hydrogenert. Naturlig forekommende a-aminosyre er f. eks. omtalt i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XV/l og XV/2 og er f. eks. Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gin, Cys, Met. Arg, Lys, Hyl, Orn, Cit, Tyr, Phe, Trp og His.
Hvis R''" betyr en sidekjede av en beskyttet naturlig forekommende a-aminosyre som f. eks. beskyttet Ser. Thr, Asp,
Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp er
som beskyttelsesgrupper i peptidkjemien vanlig gruppe foretrukket. I det tilfellet av R"*" betyr den beskyttede lysin-sidekjede, foretrekkes de kjente aminobeskyttelsesgrupper, spesielt imidlertid Z, Boe eller (C-^-Cg)-alkanoyl. Som 0-beskyttelsesgrupper for tyrosin kommer det fortrinnsvis på tale (C-^-Cg) -alkyl, spesielt metyl eller etyl, Egnede beskyttelsesgrupper er eksempelvis beskrevet i Schroder, Lubke, The Peptides, Volum I, New York, London 1965, side 3-270 og
i Kontakte Merck 3/79 14-22 og 1/80 23-35.
Av spesiell betydning er de følgende forbindelser: N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS-6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin, N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S_alanyl-(2S,3aR,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrroi-2-karbonyl-S-fenylalanin, N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/~b7pyrroi-2-karbonyl-S-fenylalanin, N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,6aS)-oktahydrocyklopenta/ fc>7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin, N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-alanin, N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3a,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-alanin,
N -/~N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS, 6aS)-oktahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-karbonyl7_N-benzyloksykarbonyl-S-lysin,
N -/~N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl7-S-lysin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-serin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-0-metyl-tyrosyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-0-etyl-tyrosyl-(2S, 3aS,6aS)-oktahydrocyklopehta/~b7pyrro1-2-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(l-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/~b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-azabisyklo-/ 2,2,27oktan-2S-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-azabicyklo/~2,2, 2J-oktan-2S-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-azabicyklo/~2,2,l7heptan-2S-ekso-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl-azabicyklo/ 2,2,l7heptan-2S-endo-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-alanyl-spiro/~bicyklo/ 2,2, 2_7oktan-2 , 3 1 -pyrrolidin7~5 ' -S-ekso-karbonyl-S-fenylalanin , N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/~bicyklo/ 2,2,2/oktan-2,3<1->pyrrolidin/-5'-S-endo-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo/ 2,2,l/heptan-2,3'-pyrrolidin/-5<1->S-karbonyl-S-fenylalanin ,
N- (1-S-karboksy-3- f enyl-propyl) -S-alanyl-spiro)/~bicyklo/ 2,2, 2_7-oktan-2 , 3 ' -pyrrolidin7_5 ' -S-ekso-karbonyl-S-f enylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo/ 2,2 27-oktan-2,3'-pyrrolidin/-5<1->S-endo-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo/_2 , 2 , 2_7oktan-2 , 3 1 -pyrrolidin7~5 ' -S-ekso-karbonyl-S-alanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo/~2 , 2 , 2_7oktan-2 , 3 ' -pyrrolidin/-5 ' -S-endo-karbonyl-S-alanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo/ 2,2,2_7oktan-2 , 3 1 -pyrrolidin7~5 ' -S-ekso-karbonyl-S-serin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro-/ bicyklo/ 2,2,2/oktan-2 , 3 1 -pyrrolidin7~5 ' -S-endo-karbonyl-S-serin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IR,2S,4S,6S, 7S)-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IR,2S,4S,6S,7S)-bi-26 — cyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin, N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,2S,4S,6R, 7R)-bicyklo/~5,2,1,0<2>'^7-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,2S,4S,6R,7R)-tricyklo/ — 5,2,1,0 2 ' 6 /—-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IR,2S,4S, 6R,7S)-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7"3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IR,2S,4S,6R,7S)-
— 2 6 —
tricyklo/~5,2,1,0 '_7~3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-IS,2R,4S, 6S, 7R-tricyklo(/~5 , 2 ,1, 02 ' ^7~3-aza-dekan-4-karbonyl-S-f enylalanin ,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,2R,4R,6S,7R)-tricyklo/ — 5,2,1,0 2 ' 6 /—-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-(S-alanyl-2S,3aS,8aS)-dekahydrocyklohepta/~b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,8aS)-deka-hydrocyklohepta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3aR,8aR-dekahydrocykloheptan/ k>7pyrrol-2-karbonyl-S-f enylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,2,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3, 3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aR)- 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-alanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-porpyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-serin,
Na-/ N-(lS-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS, 7aS)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydriindol-2-karbonyl/-N£-benzyloksykarbonyl-S-lysin,
Na-/~N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl7~S-lysin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-alanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-2S,3S,5S,2-azabicyklo/ 3,1,O/heksan-3-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IR,3S,5R,2)-azabicyklo/~3,1,07heksan-3-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-okta-hydroindo1-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-alanin, N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karbonyl-S-serin,
Na-/~N-(lS-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR-7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl/-N£-benzyloksykarbonyl-S-lysin,
Na-/~N-(l-S-karboksy-3-fenyl-prppyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl/-S-lysin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-O-etyl-tyrosyl-(2S, 3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aR)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,3aR,7aR)-oktahydroisoindol-l-karbony1-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,3aR,7aR)-oktahydroindol-l-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-1,2,3,3a,4,6a-heksahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-1,2,3, 3a,4,Ga-heksahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,6aR)-1,2,3,3a,4,Ga-heksahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin-
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelse med formel I, erkarakterisert vedat
a) en forbindelse med formel II
hvori restene R, R''', R^, R^,R^ samt n har samme betydning som i formel I, omsettes med en aminosyreester med formel
III
hvori A er definert som formel I, og R 3 betyr en forestrende gruppe, fortrinnsvis benzyl- eller tert.-butylgruppe, under i og for seg kjente peptidsammenknytningsbetingelser (se f. eks. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XV, del II, side 1-364, videre Angew. Chemie 92 129 (1980), samt US-patent nr. 4 331 592) og eventuelt avspaltes beskyttelses-gruppen R 3 under de dertil egnede betingelser, samt eventuelt rester R 2 fjernes hydrolytisk eller hydrogenolytisk idet resp. spesielt hydrogenolyse kommer i betraktning for benzylester, behandling med trifluoreddiksyre for tert.-butylester og allkalisk spaltning for alkylester, eller
b) en forbindelse med formel IV
hvori R 1, R 3 , R 4 og R 5 har samme betydning som for formel
I, omsettes med en forbindelse med formel V
hvori R og R 2 har samme betydning som i formel I, på o i og for seg kjent måte i en Michael-reaksjon (Organikum, 6. oppi. side 492, 1967), karbonylgruppen hydrogeneres f. eks. ved sur alkoholisk oppløsning i en edelmetallkatalysator, spesielt palladium eller platina på aktivkull ved trykk fra 20 til 120 bar, og eventuelt avspaltes rester R 2 og/eller R-73 etter
egnede betingelser, (se ovenfor), eller
c) forbindelser med formel IV omsettes med forbindelse med formel VI, hvori R 2 har samme betydning som for formel I,
og en forbindelse med formel VII
hvori R har samme betydning som formel I, på kjent måte i en Mannich-reaksjon (Bull. Soc. Chim. France, 1975, side 625) og videre frem som omtalt under b), eller
d) en forbindelse med formel IV, omsettes med en forbindelse med formel VIII, hvori n, R og R 2 har samme betydning som i
formel I
eksempelvis ifølge den i J. Amer. Chem. SOc. 93, 2897 (1971), omtalte fremgangsmåter, den dannede Shiffske base reduseres, idet det fortrinnsvis anvendes natriumcyanborhydrid, og eventuelt avspaltes rester R 2 og/eller RJ ^ under egnede betingelser (se ovenfor), eller e) en forbindelse med formel IV med omsettes med en forbindelse med formel IX
2
hvori n, R og R har samme betydning som for formel I, f. eks. analogt den i US-patent 4 525 301 omtalte fremgangsmåte, og eventuelt avspaltes rester R 2 og R 3 under egnede betingelser
og de således dannede forbindelser med formel I, overføres eventuelt i deres fysiologisk tålbare salter.
I US-patent 4 483 850 er det omtalt N-alkyloligopeptider som er hemstoffer av angiotensin-konverterende enzym. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen adskiller seg fra de der omtalte restene R<4>Qq R<5>.
Forbindelser med formel II er kjent (se f. eks. EP-A 79 022, 105 102, 113 880, 116 276, 84 164, 90 362),
Forbindelser med formel IV er tripeptider som skal oppbygges av de enkelte aminosyrekomponenter etter i og for seg kjente metoder fra peptidkjemien (se f. eks. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XV, del II, side 1-364) .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I, foreligger hvis R 3 = hydrogen som indre salter. Som amfo-tære forbindelser kan de danne salter med syrer eller baser. Disse salter fremstilles på vanlig måte ved omsetning med en ekvivalent syre resp, base.
Forbindelsene med formel I og deres salter har langvarig, intens blodtrykks-senkende virkning. De er sterke hemmere av det angiotensinkonverterende enzym (ACE-hemmer). De kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig ge-nese. Også deres kombinasjon med andre blodtrykks-senkende karutvidende eller diuretisk virksomme forbindelser er mulig. Typiske representanter for disse virksomme klasser er f. eks. omtalt i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. opplag, Weinheim 1972. Anvendelsen kan foregå intravenøst, subkutant eller peroralt.
Doseringen ved oral administrering ligger ved 1-100 mg, fortrinnsvis ved 1-40 mg pr. enkeltdose ved en voksen pasient av normalvekt, så er det ca. 15-1300 yg/kg/dag, fortrinnsvis 15-500 yg/kg/dag. Den kan i tyngre tilfelle også økes, da toksiske egenskaper hittil ikke ble iakttatt. Også ned-settelse av dosene er mulig, og fremfor alt anbragt når det samtidig administreres diuretika.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt i tilsvarende farmasøytisk tilberedning. For.en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil vanlige tilsetningsstoffer som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes med vanlige metoder i egnede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige alkoholiske eller oljesuspen-sjoner, eller vandige alkoholer eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan det f. eks. anvendes gummi arabikum, mag-nesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå såvel som tørr- eller fuktig granulat. Som oljeaktige bærestoffer eller oppløsningsmidler kommer det eksempelvis i betraktning plante eller dyriske oljer, som solsikkeoljer eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs applikasjon bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk tålbare salter hvis øn-sket med de dertil vanlige stoffer som oppløsnings formidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel for de nye aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk tålbare salter, kommer det f. eks. på tale: Vann, fysiologiske koke-saltoppløsninger, eller alkoholer, f. eks. etanol, propandiol eller glycerol, dertil også sukkeroppløsninger, som glukose-eller mannitoppløsriinger eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.
Eksempel 1
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b/ pyrrol- 2- karbonyl- S- fenylalanin,
a) N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-karbonyl-S-feny1-alanin-tert-butylester
1,04 g N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS, 6aS)-oktahydrocyklopenta/~b7pyrrol-2-karboksylsyre og 0,65 g
fenylalanin-tert-butylester-hydroklorid tilsettes i 10 ml tørr diklormetan avkjølt til -10°C, 2,4 ml trietylamin og deretter 1,6 ml n-propyl-fosfonsyreanhydrid (tildryppet 50 %-ig diklormetan). Etter 1 time ved -10°C omrøres ennå 3
timer ved 2 0°C, fortynnes med diklormetan, og vaskes hver gang en gang med isvann, 5 %-ig KHSO^-oppløsning og 5 %-ig NaHCO^-oppløsning, tørkes med MgSO^og inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel med toluen/etylacetat (1:1) som elueringsmiddel. Man får 0,9 g farveløs olje.
l~ a/ D = -20,9° (c = 1, CH3OH).
b) N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS, 6aS)-oktahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin.
0,8 g av tert.-butylester av a) omrøres med 5 ml trifluoreddiksyre i 90 minutter. Etter inndampning tildryppes 2 0 ml toluen og inndampes igjen. Residuet oppløses i 20 ml metanol/ H20 (4:1) og bringes med "Amberlite" IRA 93 til en pH-verdi
på 4,5. Etter frasugning av ioneutveksleren inndampes og krystalliseres fra eddikester. Man får 0,5 g farveløse krys-taller av sm.p. 142-143°C
^ -/D = +9,4° (c = 0,5/CH3OH).
Under anvendelse av egnede utgangsmaterialer fremstilles tilsvarende de i eksempel 1 angitte forskrifter: N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,6aS)-oktahydrocyklopenta/~b/pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin, N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b/pyrroi-2-karbonyl-S-alanin,
Na -/~N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS, 6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl7N -benzyloksykarbonyl-S-lysin, N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-karbonyl-S-serin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-O-metyl-tyrosyl-(2S, 3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/~b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-0-etyl-tyrosyl-2S,3aS, 6aS-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-azabicyklo/ 2,2, 27oktan-2S-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-azabiscyklo/~2,2, l7heptan-2S-ekso-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-azabicyklo/ 2,2, l7heptan-2S-endo-karbony1-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo / 2,2, 2_7oktan-2 , 3 1 -pyrrolidin7~5 ' -S-ekso-karbonyl-S-f enylalanin ,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo/ 2,2, 2_7oktan-2 , 3 ' -pyrrolidin/-5 ' -S-endo-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/~bicyklo/~2,2,l7heptan-2,3'-pyrrolidin/-5'-S-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo / 2,2, 2_7oktan-2 , 2 1 -pyrrolidin/-5 1 -S-ekso-karbonyl-S-alanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo / 2,2, 2_7oktan-2 , 3 1 -pyrrolidin7~5 ' -S-endo-karbonyl-S-alanin, N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo / 2,2, 2_7oktan-2 , 3 ' -pyrrolidin/-5 ' -S-ekso-karbonyl-S-serin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo/ 2,2,2/oktan-2,31-pyrrolidin7-5'-S-endo-karbonyl-S-serin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl(IR,2S,4S-6S,7S)-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7~3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,2S,4S-6R, 7R) -tricyklo/~5 ,2 ,1, 02 '^7"-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IR,2S,4S-6R,7S)-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7~3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(1S-2R,4S-6S,7R)-tricyklo/~5,2,1,0<2>'^7~3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin ,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,8aS)-dekahydrocyklohepta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,8aR)-dekahydrocyklohepta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aR)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-prppyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-alanin, N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-serin,
Na-/ N-(lS-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS, 7aS) -2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 7a-heksahydroindol-2-karbony17-N^-benzyloksykarbonyl-S-lysin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-alanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,3S ,5S)-2-azabicyklo/ 3,1, 0_7heksan-3-karbonyl-S-f enylalanin ,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IR,3S,5R)-2-azabicyklo/ 3,1,o7heksan-3-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-alanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbony1-S-serin,
Na~Z N~(lS-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR, 7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl7-Ne-benzyloksykarbony1-S-lysin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-O-etyl-tyrosyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aR)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,3aR,7aR)-oktahydroisoindol-l-karbonyl-S-fenylalanin, N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-1,2,3,3a,4,6a-heksahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,6aR)-1,2,3,3a,4,6a-heksahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
Eksempel 2
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylanilin.
0,23 g N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S, 3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-karbonyl-S-fenyl-anilin oppløses i 3 ml I^O/dioksan (1:1), blandes med 1,1 ekvivalenter IN KOH, og omrøres i 5 timer ved værelsestemper-atur. Man nøytraliserer med 0,1 N HC1 og inndamper. Råproduktet opptas i H2O, haes på 10 ml "Dowex" 50 og elueres med 0,5 % pyridin i vann. Etter inndampning får man 0,16 g farveløst, amorft pulver.
Analogt den i eksempel 2 angitte forskrift, kan det fremstilles de nedenfor stående forbindelser under anvendelse av de tilsvarende utgangsstoffer: N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin, M-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karboksy-S-alanin, Na-/~N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl7s-lysin, N-(l-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-2S,3aS,6aS-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin, N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-azabicyklo/ 2,2,2/ oktan-2S-karbonyl-S-fenylalanin, N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo/ 2,2, 2/oktan-2,3<1->pyrrolidin/-5'-S-ekso-karbonyl-S-fenylalanin, N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-spiro/ bicyklo/ 2,2 2/oktan-2,3<1->pyrrolidin/-5<1->S-endo-karbonyl-S-fenylalanin, N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IR,2S,4S,6S,7S)-tricyklo/ — 5,2,1,0 2 '_6 /—-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,2S,4S,6R,7R)-
— 2 6 —
tricyklo/~5,2,1,0 '_/-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IR,2S,4S,6R,7S)-
— 2 6 —
tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,2R,4S,6S,7R)-
— 2 6 —
tricyklo/ 5,2,1,0 '_/-3-aza-dekan-4-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,8aS)-deka-hydrocyklohepta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-2,3,3a-4,5,7a-heksahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
Not-/~ (l-S-karboksy-3-f enyl-propyl) -S-alanyl- (2S , 3aS , 7aS) -2 , 3 , 3a,4,5-7a-heksahydroindol-2-karbonyl7-S-lysin,
N-(1-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl-S-fenylalanin, Na-/-N-(lS-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karbonyl/-S-lysin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(IS,3aR,7aR)-okta-hydroisoindol-l-karbonyl-S-fenylalanin,
N-(l-S-karboksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-1,2,3, 3a-4,6a-heksahydrocyklopenta/ b/pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin,
Eksempel 3
N-(1-S-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol- 2- karbonyl- S- fenylalanin
a) N-(l-S-etoksykarbonyl-3-fenyl-3-oksy-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin-benzylester. 7 mmol S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin-benzylester omrøres sammen med 7 mmol 3-benzoylakrylsyre-etylester og 8 mmol trietylamin i etanol (50 ml) i 2 4 timer ved 2 0°C. Etter inndampning adskilles de dannede diastereomere ved kromatografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:2) som elueringsmiddel. b) N-(lS-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS, 6aS)-oktahydrocyklopenta/ b7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin, 3 mmol av forbindelse fra a) oppløses i etanol (30 ml). Etter tilsetning av 1 ml kons. ^SO^hydrogeneres ved Pd/C (10 %) som katalysator ved 25 atm. hydrogentrykk 4 timer. Etter frafiltrering nøytraliseres med natriumkarbonat og inndampes. Produktet stemmer i de fysikalske egenskaper overens med forbindelsen fra eksempel 1.
Eksempel 4
N-(lS-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b/ pyrrol- 2- karbonyl- S- fenylalanin. 10 mmol acetofenon, 10 mmol glyoksylsyreetylester og 10 mmol S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/~b/pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin-benzylester oppvarmes i 30 ml iseddik i 36 timer ved 45°C. Etter inndampning i vakuum innstilles nøytralt med natriumkarbonatoppløsning og ekstraheres med eddikester. Eddikesterfasen inndampes, og kromatograferes på kiselgel med eddikester/cykloheksan (1:2) som elueringsmiddel. Produktet (tilsvarer produktet fra eksempel 3a) omsettes videre som omtalt i eksempel 3b).
Eksempel 5
N-(lS-etoksykarbonyl-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/~ b7pyrrol- 2- karbony1- S- fenylalanin. 5 mmol S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/~b/pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin-tert.-butylester oppløses i 15 ml vannfri etanol. Man innstiller oppløsningen med etanolisk kaliumhydroksyd på pH 7,0 og tilsetter 0,7 g pulverisert molekylarsikt (4Å) og deretter 5mmol 2-keto-4-fenyl-smørsyre-etylester. Det tildryppes langsomt en oppløsning av 0,6 g natriumcyanborhydrid i 6 ml vannfri etanol. Etter en reak-sjonstid på 20 timer ved 20 til 25°C, filtreres oppløsningen og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet opptas i eddikester/vann. Etter inndampning av eddikesterfasen kromatograferes residuet på kiselgel ved eddikester/cykloheksan (1:2).
Det rensede produkt omsettes som beskrevet i eksempel lb med trifluoreddiksyre.
De fysikalske egenskaper av det således dannede produkt stemmer overens med de av forbindelsen fra eksempel lb.
Eksempel 6
N-(lS-etoksykarbony1-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta/ b/ pyrrol- 2- karbonyl- S- fenylalanin .
9,4 mmol S-alanyl-(2S , 3aS , 6aS)-oktahydrocyklopenta/ t>7pyrrol-2-karbonyl-S-fenylalanin-tert.-butylester oppløses sammen med 3,4 mmol trietylamin i 10 ml tørr diklormetan. Ved 2 0°C tilsettes dråpvis 5,16 g (3,4 mmol) 4-fenyl-2-R-trifluor-metylsulfonyloksy-smøresyreetylester oppløst i 5 ml tørr diklormetan. Etter 1 time vaskes ved 20°C med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det dannede produkt omsettes som beskrevet i eksempel lb med tri fluoreddiksyre.
De fysikalske egenskaper av det således dannede produkt stemmer overens med de av forbindelsen med eksempel lb.
Analogt de i eksemplene 3 til 6 omtalte fremgangsmåter kan resp. de etter eksempel 1 oppførte forbindelser fremstilles under anvendelse av egnede utgangsmaterialer.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I
hvori
n betyr 1 eller 2,
R betyr hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1 til 8 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer,
en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-14 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med 7-14 C-atomer,
en rest OR cl eller SR cL, hvori
Ra betyr en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-4 C-
atomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, eller en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer,
R"*" betyr hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med 4-13 C-atomer,
en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer,
en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer, eller
en hvis nødvendig beskyttede sidekjede av en naturlig fore kommende aminosyre,
R 2 og R 3 er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer, og
4 5
R og R betyr sammen med de atomer som bærer dem en hetero
cyklisk bi- eller tricyklisk ringsystem fra gruppen Oktahydrocyklopenta/ b/pyrrol (A), 2-aza-bicyklo/ 2, 2, 2/-oktan (B), 2-azabicyklo/~2,2, l/heptan, (C), spiro/ (bicyklo/ 2,2,l7heptan)-2,3'-pyrrolidin/ (D), spiro/~(bicyklo/ 2,2,2/-oktan)-2,3'-pyrrolidin/ (E), 2-azatricyklo / 4,3,0,1 "_/-dekan (F), decahydrocyklohepta/ b/pyrrol (G), 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol (H), 2-azabicyklo / 3,l,o7heksan (I), trans-oktahydroindol (J), trans-oktahydroisoindol (K), 1,2,3,3a,4,6a-heksahydrocyklo-penta/ b/pyrrol (L) og
A betyr resten av en eventuelt beskyttet naturlig amino
syre,
samt deres fysiologisk tålbare salter med syrer eller baser, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II
12 4 5
hvori restene R, R , R , R og R samt n har overnevnte betydning, omsettes med en aminosyreester med formel III
hvori A har overnevnte betydning, og R 3 betyr en forestrende gruppe, eventuelt avspaltet beskyttelsesgruppe R 3 og eventuelt fjernes resten R 2, ellerb) en forbindelse med formel IV
13 4 5
hvori R , R , R og R har overnevnte betydning, omsettes
med en forbindelse med formel V
hvori R og R 2 har overnevnte betydning, karbonylgruppen hydrogeneres og eventuelt avspaltes rester R <2> og/eller R <3> , eller
c) en forbindelse med formel IV omsettes med en forbindelse
med formel VI og en forbindelse med formel VII
hvori R og R 2 har overnevnte betydning, og fåes videre som omtalt under b),d) en forbindelse med formel IV omsettes med en forbindelse med formel VIII
hvori n, R og R 2 har overnevnte betydning, den dannede Schiff-ske base reduseres og eventuelt avspaltes rester R 2og/eller R3, ellere) en forbindelse med formel IV omsettes med en forbindelse med formel IX
hvori n, R og R 2 har overnevnte betydning, og eventuelt av-2 3
spaltes rester R og/eller R ,
og den således dannede forbindelse med formel I overføres eventuelt i dens fysiologisk tålbare salter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori
n betyr 1 eller 2,
R betyr hydrogen,
alkyl med 1-8 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
aryl med 6-12 C-atomer,
som kan være mono-, di--ieller trisubstituert med (C^ -C^ )-alkyl, (C-^ -C^ )-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, aminometyl, (C^ -C^ )-alkylamino, di-(C^ -C^ )-alkylamino, (C^ -C^ )-acylamino, fortrinnsvis (C^ -C^ )-alkanoylamino, metylendioksy, karboksy, cyano og/eller sulfamoyl, alkoksy med 1-4 C-atomer,
aryloksy med 6-12 C-atomer,
som kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl, mono- resp. bicyklisk heteroaryloksy med 5-7, resp. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel eller oksygenatomer, og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogen,
som kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,
amino-(C^ -C^ )-alkyl, ^Cl-C4 ^ ~alkanoylamino-(C^~C4)-alkyl,
(C7~ C13 )-aroylamino-(C^ -C^ )-alkyl, ^C1~C4 ^ ~alk°ksy-karbonylamino- ^ci~C4) -alkyl, (Cg-C-^2 ) -aryl- (C^"C4 ) -alkoksykarbonylamino- (C^"C4 ) -alkyl, (C6 -C12 )-aryl-(C1~ C4 )-alkylamino-(C^-C^)-alkyl, ( C-^- C^) -alkylamino- (C1-C4) -alkyl,
di-(C1~ C4 )-alkylamino-(C1~ C4 )-alkyl, guanidino-(C^ -C4 )-alkyl,
imidazolyl, indolyl,
(C1 -C4 )-alkyltio,
(C1-C4)-alkyltio-('C^-C^) -alkyl, (C6~C12 ) -aryltio- (C-j^-C^ ) -alkyltio,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,
(C6-C12) -aryl- (C^-C^) -alkyltio,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,
karboksy-(C^ -C4 )-alkyl,
karboksy, karbamoyl,
karbamoyl-(C^ -C4 )-alkyl, (C-]_-C4) -alkoksykarbonyl- (C^-C^ ) -alkyl, (C6-C12)-aryloksy-(Cj-C^) -alkyl,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,
(C6 -C12 )-aryl-(C1~ C4 )-alkoksy,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,
R"*" betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
alkinyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
cykloalkenyl med 5-9 C-atomer, (C3 -C9 )-cykloalkyl-(C1~ C4 )-alkyl, (C5 -Cg)-cykloalkenyl-(C1~ C4 )-alkyl,
eventuelt delhydrogenert aryl med 6-12 C-atomer som kan være substituert som beskrevet ovenfor ved R'
(C6 -C12 )-aryl-(C1 -C4 )-alkyl eller (C7~ C13 )-aroyl-(C, eller C )alkyl,
som begg <2> e kan være substiutert som ved overstående
aryl,
mono- resp. bicyklisk eventuelt delhydrogenert heteroaryl med 5-7 resp. 8-10 ringaotmer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer, og/eller 1 til 4 ringatomer betyr hydrogenatomer,
som kan være substituert som ved overstående aryl, den eventuelt beskyttede sidekjede av en naturlig forekommende a-aminosyre R -CH(NH2 )-COOH,
2 3
R og R er like eller forskjellige og betyr
hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
di-(C -C4)-alkylamino-(C1~C4)-alkyl, (C1 -C5 )-alkanoyloksy-(C1~ C4 )-alkyl,
(C-^-Cg) -alkoksy-karbonyloksy- (C-^-C4 ) -alkyl, (C7 -C13 )-aroyloksy-(C1 -C4 )-alkyl, (Cg-C12)-aryloksykarbonyloksy( ci~ c^)-alkyl,
aryl med 6-12 C-atomer, (C6 -C12 )-aryl-(C1 -C4 )-alkyl,
(C3 -Cg)-cykloalkyl eller (C3 -Cg)-cykloalkyl-(C1~ C4 )-alkyl, og
4 5
R og R har overnevnte betydning, og
A betyr en aminosyrerest fra gruppen
alanyl, leucyl, isoleucyl, arginyl, glycyl, histidyl, metionyl, fenylalanyl, seryl, treonyl, tyrosyl, valyl, lysyl, 0-metyltyrosyl, O-etyltyrosyl, N-E-tert.-butoksy-karbonyl-lysyl, N£-benzyloksykarbonyl-lysyl,
samt deres fysiologisk tålbare salter med syrer og baser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori
n betyr 1 eller 2,
R betyr (C^-Cg)-alkyl, (C2 -Cg)-alkenyl, (C3 -Cg)-cykloalkyl,
amino- (C-^-C^ ) -alkyl, (C2~C5) -acylamino- (C-^-C^) -alkyl, (c7~c13) -aroylamino- (C-^-C^) -alkyl, (C-^-C^) -alkoksykarbonylamino-(C-^ -C^)-alkyl, (C6-C12) ~ary1-(Ci-C4)~ alkoksykarbonylamino-(C^ ~C4 )-alkyl, (Cg-C^2 )-aryl, som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C-^ -C^)-alkyl, (C^ -C4 )-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (C^-C4 ) -alkylamino, di-(C-j_-C4 )-alkylamino, og/eller metylendioksy eller betyr 3-indolyl, spesielt metyl, etyl, cykloheksyl, tert, -butoksykarbonylamino- (C-^-C4)-alkyl, benzoyloksykarbonylamino-(C-^ -C4 )-alkyl eller fenyl, som kan være mono eller disubstituert med fenyl-(C-^ -C2 )-alkyl,
(C-^ eller C^) -alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom, amino, (C-^-C4)-alkylamino , di-( C-^- C^) -alkylamino , nitro, og/ eller metylendioksyd, eller i tilfelle at metoksy kan være trisubstiutert,
R"*" betyr hydrogen eller (C-^ -Cg)-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C-^-Cg)-acylamino eller ben-zoylamino, eller betyr (C2~ Cg)-alkenyl, (C^ -Cg)-cykloalkyl, (C5 -Cg)-cykloalkenyl, (C3~ C7 )-cykloalkyl-(C1~ <C> 4) <-> alkyl, (Cg-C^2 )-aryl eller delhydrogenert aryl som resp.
kan være substituert med (C^ -C4 )-alkyl, (C-^ eller C2 )-alkoksy eller halogen, eller betyr (Cg-C^2 )-aryl-(C^ til C4 )-alkyl eller (C^-C.^)-aroyl-(C-^-C.^ )-alkyl, som begge kan være substituert i arylresten som definert ovenfor, en mono- eller resp. bicyklisk heterocyklenrest med 5 til 7 resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer, og/eller 1 til 10 ringatomer betyr nitrogenatomer, eller en sidekjede av en naturlig forekommende eventuelt beskyttet a-aminosyre, spesielt imidlertid hydrogen, (C^ -C3 )-alkyl, (C2 eller C^ )-alkenyl, den eventuelt beskyttete sidekjede av lysin, benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-etoksybenzyl, fenetyl, 4-amino-butyl eller benzoylmetyl,
2 3
R og R er like eller forskjellige rester og betyr hydrogen,
(C^-Cg) -alkyl, (C2~ C6 )-alkenyl eller (Cg-C12 )-aryl-(C1~ C4 )-alkyl, imidlertid hydrogen, ( ci~ c%)-alkyl eller benzyl, og
4 5
R og R har overnevnge betydning, og
A betyr en aminosyrerest fra gruppen
alanyl, fenylalanyl, lysyl, N£ -benzyloksykarbonyl-lysyl, eller seryl,
samt deres fysiologisk tålbare salter eller baser.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel I, hvori
n betyr 2,
R betyr fenyl,
R"1" betyr metyl,
R 2 og R 3 betyr hydrogen eller like eller forskjellige
(C^ -Cg)-alkyl-rester eller (C^ -C^ q)-aralkylrester, og
R <4> , R^ og A har overnevnte betydning,
samt deres fysiologisk tålbare salter med syrer eller baser.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk middel inneholdende en forbindelse med formel I ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at man bringer disse og en bærer i en egnet administreringsform.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853532034 DE3532034A1 (de) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | Verfahren zur herstellung schnellkristallisierender polyestermassen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863582D0 NO863582D0 (no) | 1986-09-08 |
| NO863582L true NO863582L (no) | 1987-03-10 |
Family
ID=6280418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863582A NO863582L (no) | 1985-09-09 | 1986-09-08 | Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte tripeptider. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0215364B1 (no) |
| JP (1) | JPS6262813A (no) |
| AT (1) | ATE92513T1 (no) |
| DE (2) | DE3532034A1 (no) |
| NO (1) | NO863582L (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1197798B (it) * | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Montefibre Spa | Composizioni poliestere a rapida cristallizzazione |
| WO1990001044A1 (en) * | 1988-07-25 | 1990-02-08 | Eastman Kodak Company | Poly(ethylene terephthalate) compositions and method for their p reparation |
| WO1990001042A1 (en) * | 1988-07-25 | 1990-02-08 | Eastman Kodak Company | Copolymers of poly(ethylene terephthalate) having rapid crystallization rate from the glassy state |
| DE4333930A1 (de) * | 1993-10-05 | 1995-04-06 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von thermoplastischen Polyestern |
| DE4401055A1 (de) * | 1994-01-15 | 1995-07-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von thermoplastischen Polyestern mit niedrigem Carboxylendgruppengehalt |
| MY143758A (en) | 2004-09-13 | 2011-07-15 | Ciba Holding Inc | Polyolefin articles |
| EP2147046B1 (de) | 2007-05-04 | 2013-07-03 | Sachtleben Chemie GmbH | Bariumsulfat enthaltender kunststoff |
| JP5549268B2 (ja) * | 2009-07-28 | 2014-07-16 | 東レ株式会社 | 結晶性ポリエステル樹脂の製造方法 |
| WO2017001418A1 (en) * | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Basf Se | Transesterification of polyesters |
| CN111334006B (zh) * | 2020-04-13 | 2023-04-18 | 浙江凯普奇新材料科技有限公司 | 快速结晶pet工程塑料的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2440174A1 (de) * | 1973-09-17 | 1975-03-20 | Celanese Corp | Polyestergemische |
| EP0015145B1 (en) * | 1979-02-23 | 1984-01-25 | Rohm And Haas Company | Polyester compositions and processes for moulding them |
| DD226896A1 (de) * | 1984-09-07 | 1985-09-04 | Adw Ddr | Verfahren zur herstellung von schnellkristallisierenden polyethylenterephalatmassen |
| JPS61157526A (ja) * | 1984-12-28 | 1986-07-17 | Polyplastics Co | 高分子量ポリエステルの製造法 |
-
1985
- 1985-09-09 DE DE19853532034 patent/DE3532034A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-08-30 AT AT86112031T patent/ATE92513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-30 DE DE8686112031T patent/DE3688813D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-30 EP EP86112031A patent/EP0215364B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-08 NO NO863582A patent/NO863582L/no unknown
- 1986-09-08 JP JP61209759A patent/JPS6262813A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3688813D1 (de) | 1993-09-09 |
| EP0215364A2 (de) | 1987-03-25 |
| DE3532034A1 (de) | 1987-03-19 |
| NO863582D0 (no) | 1986-09-08 |
| EP0215364B1 (de) | 1993-08-04 |
| JPS6262813A (ja) | 1987-03-19 |
| EP0215364A3 (en) | 1988-09-07 |
| ATE92513T1 (de) | 1993-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890000007B1 (ko) | 시스, 엔도-2-아자비사이클로-[3.3.0]-옥탄-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| KR850000303B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법 | |
| KR920001771B1 (ko) | N-알킬화 디펩티드의 제조방법 | |
| US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
| US4668796A (en) | Racemates of optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters | |
| US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| KR930008094B1 (ko) | 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법 | |
| NO832648L (no) | Nye derivater av 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre, fremgangsmaate til deres fremstilling, middel inneholdende dette og deres anvendelse samt 2-aza-bicyclo(2.2.2)oktan-3-karbonsyre som mellomstoff og fremg. til deres fremst | |
| NO863582L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte tripeptider. | |
| KR910007575B1 (ko) | N-알킬화된 디펩타이드 유도체의 제조방법 | |
| NO306979B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi | |
| US5231084A (en) | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons | |
| NZ219764A (en) | Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions | |
| US5055483A (en) | Novel amino acid glycerides, learning medicaments containing them and their use | |
| KR910007574B1 (ko) | N-알킬화된 디펩타이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| US5114962A (en) | New amino acid esters, a process for their preparation, medicaments containing them, and the use thereof | |
| EP0326974A1 (de) | Aminosäureamide mit psychotroper Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| JPH01246222A (ja) | 向精神作用を有する化合物およびそれらを含有する薬剤 | |
| EP0214570A2 (de) | Neue N-alkylierte Tripeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Medikamente und deren Verwendung | |
| EP0435059B1 (de) | Inhibitoren retroviraler Proteasen | |
| NO863583L (no) | Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk | |
| US4278595A (en) | Orally active MIF analogs with an effect on the central nervous system | |
| US4610817A (en) | N-acyl derivatives of peptides, their preparation and their use in the treatment of disorders, and agents for this purpose | |
| US5175306A (en) | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |