NO863583L

NO863583L - Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk

Info

Publication number: NO863583L
Application number: NO863583A
Authority: NO
Inventors: Reinhard Becker; Rolf Geiger; Rainer Henning; Volker Teetz; Hansjoerg Urbach
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1985-09-09
Filing date: 1986-09-08
Publication date: 1987-03-10
Also published as: DK427886D0; FI863594A; FI863594A0; ATE75610T1; EP0215357A3; JPS6261928A; DK427886A; JPH089549B2; HUT41640A; EP0215357A2; IL79965A; IL79965A0; HU200685B; PH23716A; AU6243186A; PT83322A; ES2001940A6; KR940010032B1; KR870002844A; DK166755B1

Description

Som kjent kan med hemmstoffer av Angiotensin-Converting-

enzymet (ACE-inhibitorer), som kaptopril eller enalapril,

høyt blodtrykk senkes ved essensielle hypertonikere (Therapie-woche 29 /1979/ 7746, Lancet 2 /1981/ 543-546). En bestemt prosent av essensielle hypertonikere reagerer imidlertid ikke på slike stoffer (Drug Devel. Eval. 4 /1980/ 82-91).

Det er kjent at den antihypertensive virkning av enalapril

eller kaptopril forsterkes ved tilsetning av diuretisk virksomme mengder av diuretikum av tiazidtypen eller analoge forbindelser (Brunner et al., Clin. Exp. Hypertension 2

/I980/ 639-657, McGregor et al., Br. med. J. 284 /1982?

693-696). Som grunn for denne effekt antas vanligvis at diuretikumet over et salt- og volumtap stimulerer renin-angiotensin-systemet (P. J. S. Chin et al., J. Pharm.

Pharmacol. 37 /1985/ 105).

I Arzneim.-Forsch./Drug Res. 34 (II) /1984/ 1417-1425 berettes over undersøkelser til kardiovaskulær virkning av 2-/N-/Ts)-l-karboksy-3-fenylpropyl/-L-alanyl/-(IS, 3S, 5S)-2-azabicyklo-/3 . 3 . 0_7oktan-3-karboksylsyre ( "Ramiprilat" ) . Derved ble dyrene av hensyn til natriumutarming forbehandlet flere dager med furosemid eller piretanid. ' "'*

Det er nå overraskende funnet at ACE-inhibitorer i kombina-

sjon med sløyfediuretika i lav dosering er virksomt blodtrykksenkende.

Oppfinnelsen vedrører følgelig farmasøytiske tilberedninger inneholdende a) enAngiontensin-Converting-enzym-inhibitor eller dens fysiologisk tålbare salt og

b) et sløyfediuretikum eller dets fysiologisk tålbare salt.

Til sløyfediuretika innen oppfinnelsens ramme hører eksempel-

vis furosemid. bumetanid, etakrynsyre, etozolin og piretanid. Som det fremgår av navnene ligger hovedangrepspunktet av disse kort, men intenst virksomme diuretika ved den Henlesche sløyfe (sammenlign Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 4. opplag, Stuttgart 1981, sidene 486 og 487). Som sådanne kommer det spesielt i betraktning forbindelser med formel I

hvori

R"'" betyr klor eller fenoksy,

R 2 betyr hydrogen, pyrrolidmo eller n-butylammo og R^ betyr hydrogen eller 2-furylmetylamino.

Spesielt foretrukket er piretanid (se formel II).

Egnede ACE-inhibitorer er eksempelvis omtalt i US-patenter

4 129 571, 4 154 960, 4 374 829, EP-A-79522, 79022, 49658, 51301, US-patenter 4 454 292, 4 374 847, EP-A-72352, US-patent 4 350 704, EP-A-50800, 46953, US-patent 4 344 949, EP-A-84164, US-patent 4 470 972, EP-A-65301 og 52991.

En stor del av de fra de ovennevnte publikasjoner kjente ACE-inhibitorer lar seg beskrive ved den generelle formel V

hvori

n betyr 1 eller 2,

R~* betyr hydrogen,

en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-8 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert alifatisk rest med 7-14 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med

7-14 C-atomer,

en rest OR cl eller SR cl, hvori

Ra betyr en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-4 C-atomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 .C-atomer.eller en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer,

R^ betyr hydrogen,

en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med 4-13 C-atomer,

en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer, en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer eller

den hvis nødvendig beskyttede sidekjede av et naturlig

forekommende ^-aminosyre,

R 7 og R 8 er like eller forskjellige og betyr hydrogen,

en eventuelt substituert alicyklisk rest med 1-6 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer, og

9 10

R og R danner sammen med atomene som bærer dem et hetero- cyklisk, mono-, bi- eller tricyklisk ringsystem med 3-15 C-atomer, idet som slike ringsystemer kommer det spesielt i betraktning de av følgende gruppe:

Tetrahydroisokinolin (A), dekahydroisokinolin (B), oktahydro-indol (C), oktahydrocyklopenta/b/ (D), 2-azaspiro/4.5/dekan (E), 2-azaspiro/4.4/nonan (F), spiro/Tbicyklo/2.2.l/heptan)-2,3-pyrrolidin/ (G), spiro/Tbicyklo/2 . 2 . 2_7oktan)-2 , 3-pyrroli-din/ (H), 2-azatricyklo/4.3.0.1 '_/dekan (I), dekahydrocyklo-hepta/b/pyrrol (J), oktahydroisoindol (K), oktahydrocyklo-penta/c/pyrrol (L), 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol (M), 2-aza-bicyklo/3.1.O/heksan (N), som alle eventuelt kan være substituert. Foretrukket er imidlertid de usubstituerte systemer som har følgende strukturformler:

Ved forbindelsene som har flere chiralatomer kommer det i betraktning alle mulige diastereomere som racemater eller enantiomere eller blandinger av forskjellige diastereomere. Foretrukket er S-konfigurasjonen av de med en stjerne markerte C-atomer.

Godt egnet er f.esk. ACE-inhibitorer med formel V, hvori

n betyr 1 eller 2,

R betyr hydrogen,

alkyl med 1-8 C-atomer,

alkenyl med 2-6 C-atomer,

cykloalkyl med 3-9 C-atomer,

aryl med 6-12 C-atomer,

som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C^-C^)-alkyl, (C^-C^)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, aminometyl, (C-^-C^ )-alkylamino. Di-(C-^-C^ )-alkylamino, (C-^-C^ )-alkanoylamino, metylendioksy, karboksy, cyano og/eller sulfamoyl,

alkoksy med 1-4 C-atomer,

aryloksy med 6-12 C-atomer,

som kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl, mono- resp. bicyklisk heteroaryloksy med 5-7 resp. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel-

eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogen,

som kan være substituert som beskrvet ovenfor ved aryl, amino-(C1~C4)-alkyl,

(C]_~C4 ) -alkanoylamino- (C^-C^ ) alkyl,

(C7~C]_3 ) -aroylamino- (C-^-C^ ) - alkyl,

(C-^-C^ ) -alkoksy-karbonylamino- (C-^-C^ ) -alkyl, (Cg-C12)-aryl-(C1~C4)-alkoksykarbonylamino-(C1~C4)-alkyl, (C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl,

Di- (C1~C4 ) -alkylamino- (Cj^-C^^ ) -alkyl,

guanidino-(C1~C4)-alkyl,

imidazolyl, indolyl,

(C1-C4)-alkyltio,

(C1~C4 J"alkYltio_(ci"c4)-alkyl,

■(C1-C4)-alkyltio-(C1-C4 )-alkyl,

(<Cg-C>12)-aryltio-(C1-C4)-alkyl,

som kan være substituert i aryldelen som beskrevet ovenfor ved aryl,

(Cg-C12)-aryl-(C1-C4)-alkyltio,

som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,

karboksy-(C^-C4)-alkyl,

karboksy, karbamoyl,

karbamoyl- (C-^-C4 ) - alkyl,

(C1~C4)-alkoksy-karbonyl-(C1~C4)-alkyl, (Cg-C12)-aryloksy-(C1-C4)-alkenyl,

som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl, eller

(Cg-C12)-aryl-(C1-C4)-alkoksy,

som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor ved aryl,

R betyr hydrogen,

alkyl med 1-6 C-atomer,

alkenyl med 2-6 C-atomer,

alkinyl med 2-6 C-atomer,

cykloalkyl med 3-9 C-atomer, e .:. cykloalkenyl med 5-9 C-atomer,

(C3-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl,

(C5-C9)-cykloalkenyl-(C1~C4)-alkyl,

eventuelt delhydrogenert aryl med 6-12 C-atomer,

som kan være substituert som beskrevet ovenfor ved R, (<C>6<-C>12)-aryl-(C1-C4)-alkyl eller (C7"C13)-aroyl-eller C2)alkyl,

som begge kan være substituert som ovennevnte aryl, mono- resp. bicyklisk, eventuelt delhydrogenert hetero-aryl med 5-7 resp. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer,

som kan være substituert som ovennevnte aryl eller den eventuelt beskyttede sidekjede av en naturlig forekommende a-aminosyre R<6->(CH(NH^)-COOH,

R 7 og R 8 er like eller forskjellige og betyr

hydrogen,

alkyl med 1-6 C-atomer,

alkenyl med 2-6 C-atomer,

Di - (C1~C4 ) -alkylamino- (C-L~C4 ) -alkyl,

(C1-C5)-alkanoyloksy-(C1~C4)-alkyl,

(C^-Cg ) -alkoksy-karbonyloksy- ( C-^-C^ ) - alkyl, (C7~C13)-aroyloksy-(C1-C4)-alkyl,

(Cg-C^ ) -aryloksykarbonyloksy (C-^-C4 ) -alkyl,

aryl med 6-12 C-atomer,

(Cg-C12)-aryl-(C1-C4)-alkyl,

(C3~Cg)-cykloalkyl eller

(C3-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl

og

9 10

R og R har ovennevnte betydning, fortrinnsvis slike ACE-inhibitorer med formel V, hvori

n betyr 1 eller 2,

R<5>betyr (C^-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl, (C3-Cg)-cykloalkyl,

amino- (C1-C4 ) -alkyl, (C2~C5 ) -acylamino- ( C-^- C^ ) - alkyl, (C7~C13)-aroylamino-(C1-C4)-alkyl, ( C^ C^)-alkoksy-karbonylamino- (C1-C4 ) -alkyl, (c6-c12) -aryl- (C-^-C^ ) - alkoksykarbonylamino-(C^-C^)-alkyl, (cg"c12 ^~ ary^ >

som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C^-C^)-alkyl, (C^-C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (C-^-C4 )-alkylamino, Di-(C^-C4 )-alkylamino og/eller metylendioksy eller betyr 3-indolyl, spesielt metyl, etyl, cykloheksyl, tert. butoksykarbonylamino-(C^-C4)-alkyl, benzoyloksykarbonylamino-(C^-C4)-alkyl eller fenyl,

som kan være mono- eller disubstituert ved fenyl, (C^-C2)-alkyl, (C^eller C2)-aloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, amino, (C^-C4)-alkylamino, Di-(C^-C4)alkylamino, nitro og/eller metylendioksy eller i tilfellet av metoksy,

kan være trisubstituert,

R betyr hydrogen eller (C-^-Cg-alkyl, som eventuelt kan være substituert med amino, (C-^-Cg)-acylamino eller benzoyl-amino eller betyr (C2~Cg)-alkenyl, (-Cg)-cykloalkyl, (C5-C9)-cykloalkenyl, (C3-C?)-cykloalkyl-(C^-C^ )-alkyl, (Cg-C.^2)-aryl eller delhydrogenert aryl, som respektivt kan være substituert med (C^-C^)-alkyl, (C^eller C2)-alkoksy eller halogen eller betyr (Cg-C-^2)-aryl-(C^til C^)-alkyl eller (C^-C^ )-aroyl-(C^-C2 )-alkyl, som begge kan være substituert som ovenfor definert i arylresten, en mono- resp. bicyklisk heterocyklenrest med 5 til 7 resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringstomer betyr svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer eller betyr en sidekjede av en naturlig forekommende, eventuelt beskyttet a-aminosyre, spesielt imidlertid hydrogen, (C^-C3)-alkyl, (C2eller C3)-alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekjede av lysin, benzyl, 4-metoksybenzyk, 4-etoksybenzyl, fenetyl, 4-amino-butyl eller benzoylmetyl,

R 7 og R 8 er like eller forskjellige rester og betyr hydrogen,

(C1-Cg)-alkyl, (C2-Cg)-alkenyl eller (Cg-C12)-aryl-(C1~C4)-alkyl, spesielt imidlertid hydrogen, (C-^-C^ )-alkyl eller benzyl, og 9 10 R og R har ovennevnte betydning, spesielt slike ACE-inhibitorer med formel V, hvori n betyr 2, R^ betyr fenyl,

g

R betyr metyl,

R 7 og R 8 betyr like eller forskjellige (C^-Cg-alkylrester eller (Cy-C-^-aralkylrester som benzyl eller nitrobenzyl, og

9 10

R og R betyr sammen en rest med formel

hvori m = 0 eller 1, p = 0, 1 eller 2, og X = -C^-,

-CH2-CH2- eller -CH=CH-, idet en med X dannet 6-ring også

kan være en benzenring.

Med aryl er det her som i det følgende fortrinnsvis å forstå eventuelt substituert fenyl, bifenylyl eller naftyl. Til-svarende gjelder for fra aryl avledede rester som aryloksy, aryltio. Med aroyl forstås spesielt benzoyl. Alifatiske rester kan være rettlinjet eller forgrenet.

Med en mono- resp. bicyklisk heterocyklenrest med 5 til 7 resp. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel eller oksygenatomer og/eller hvorav 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomerk forstås eksempelvis tienyl, benzo/b/tienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, inda-zolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, kinolizinyl, isokinoli-nyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolyl, kinno-linyl, fteridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl eller iso-tiazolyl. Disse rester kan også være hydrogenert delvis eller fullstendig.

Naturlig forekommende «-aminosyrer er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XV/l og XV/2 .

Hvis R"'" betyr en sidekjede av en beskyttet naturlig forekommende ct-aminosyre, som f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp,

er som beskyttelsesgrupper foretrukket de i peptidkjemien vanlige grupper (sammenlign Houben-Weyl, bind XV/l og XV/2).

I tilfellet at R"<*>" betyr den beskyttede lysin-sidek j ede, foretrekkes de kjente amino-beskyttelsesgrupper, spesielt imidlertid Z, Boe eller (C1 ,-Cb r)-alkanoyl. Som O-beskyttelses-gruppe for tyrosin kommer det fortrinnsvis på tale (C^-Cg)-alkyl, spesielt metyl eller etyl.

ACE-inhibitorer med formel V lar seg fremstille, idet man om-setter med hverandre deres fragmenter i et egnet oppløsnings-middel eventuelt i nærvær av en base og/eller et koblings-hjelpemiddel, eventuelt reduserer intermediært dannede umettede forbindelser, som Schiffske baser og til beskyttelse av reaktive grupper temporært avspalter innføyde beskyttelsesgrupper og overfører de dannede forbindelser eventuelt i deres fysiologisk tålbare salter.

På nevnte måte kan man omsette forbidnelser med formel VI

med forbindelser med formel VII.

Omsetningen av disse forbindelser kan eksempelvis gjennom-føres analogt til kjente peptidkoblingsfremgangsmåter i nærvær av koblingshjelpemidler, som karbodiimider (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid), difenylfosforoylazid, alkanfosfor-syreanhydrider, dialkylfosfinsyreanhydrider eller N,N-succinimidylkarbonater i CH^CN. Aminogrupper i forbindelser med formel VI kan aktiveres med tetraetyldif osf it" Forbindelsene med formel VII kan overføres til aktivestere (f.eks. med 1-hydroksybenzotriazol), blandede anhydrider (f.eks.

med klormaursyreestere), azider eller karbodiimid-derivater og dermed aktiveres (sammenlign Schroder, Liibke, The Peptides, bind 1, New York 1965, sidene 76-136).

Likeledes lar det seg også omsette forbindelser med formel VII<1>med forbindelser med formel VIII under dannelse av forbindelser med formel V hvori enten Y 1 betyr amino og Y 2 en avspaltbar gruppe eller Y 1 betyr en avspaltbar gruppe og Y 2 betyr amino. Egnede avspaltbare grupper er f.eks. Cl, Br, J, alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy.

Alkyleringer av denne type gjennomfører man hensiktsmessig i vann eller et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en base .

Videre lar forbindelser med formel IX seg kondensere med forbindelser med formel X

1 2

hvori enten Q betyr amino + hydrogen og Q betyr okso eller Q 1 betyr okso og Q 2 betyr amino + hydrogen. Konden-sasjonen gjennomføres hensiktsmessig i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, som en lavere alkohol, i nærvær av et reduksjonsmiddel, som NaBH^CN, idet det direkte fåes forbindelser med formel V. Man kan imidlertid også redu-sere de som mellomprodukter dannede Schiffske baser eller anaminer eventuelt etter foregående isolering under dannelse av forbindelser med formel V, eksempelvis ved hydrogenering i nærvær av en overgangsmetallkatalysator.

Endelig fører også omsetningen av forbindelser med formel IX (Q<1>= H + NH2) med forbindelser med formel XI eller deres omsetning med forbindelser med formel XII og XIII

til forbindelser med formel V (n=2).

idet intermediært dannede Schiffske baser reduseres og en karbonylgruppe overføres reduktivt i metylen. I ovennevnte formler VI - XIII er R^-R"^ og n som definert for formel V. Temporært til beskyttelse av ikke i reaksjonen deltagende reaktive grupper innførte beskyttelsesgrupper, avspaltes etter avsluttet reaksjon på i og for seg kjent måte (sammenlign Schroder, Lubke, se ovenfor, sidene 1-75 og 246-270) . Fordelaktig er oralt virksomme ACE-inhibitorer, som f.eks. ramipril, enalapril, kaptopril, lisinopril, perindopril, cilazapril, RHC 3659, CGS 13945, CGS 13928C, CGS 14824A, CI-906, SCH 31846, sofenopril, fosenopril, alacepril og andre. Oralt virksomme ACE-inhibitorer er eksempelvis omtalt i Brunner et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 7 (suppl. I) ( 1985) s. 2-11............ Foretrukket er de fra EP-A-79022 kjente ACE-inhibitorer med formel III

hvori

R betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl,

spesielt forbindelsen med formel III, hvori R=etyl (ramipril).

Videre foretrukket er de fra EP-A-84164 kjente ACE-inhibitorer med formel IV

hvori

R 4 betyr hydrogen, (C,-C,)-alkyl eller benzyl, spesielt

forbindelsen med formel IV, hvori R 4=etyl.

Foretrukne tilberedninger ifølge oppfinnelsen er således slike som inneholder en forbindelse med formel IV med R 4= etyl sammen med piretanid eller furosemid, spesielt imidlertid slike som inneholder ramipril sammen med piretanind og ramipril sammen med furosemid.

Kombinasjonen av ACE-inhibitorer og sløyfediuretika virker sterkt og vedværende blodtrykksenkende og kan derfor anvendes til behandling av høyt blodtrykk av forskjellig genese.

Av spesiell interesse er det faktum at virkningene av de to komponenter ikke forholder seg additivt, det er heller iakt-tatt en synergistisk effekt. På den spontane hypertone rotte fører i kombinasjonen allerede doser av en ACE-inhibitor som ramipril til en blodtrykksenkning, som alene er uten virkning, når man kombinerer med doser av et sløyfediuretikum som pyretanid, som alene ikke har noen diuretisk virkning (subdiuretisk dose). Dette viser at sløyfediuretika, spesielt forbindelser av ovenenvnte formel I, som formår å stimulere renin-angiotensin-systemet, uten å vise en diuretisk og saluretisk virkning. En slik effekt oppnås ikke med forbindelser av typen hydroklorotiazid.

Av de nevnte grunner er tilberedningen ifølge oppfinnelsen overlegen ovenfor enkeltkomponentene i behandlingen av høyt blodtrykk, da de muliggjør å tilføre mindre doser av komponentene og dermed å nedsette eventuelle toksikologiske problemer.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte til fremstilling av en slik tilberedning, idet fremgangsmåten erkarakterisertved at

a) en angiotensin-converting-enzym-inhibitor eller dens fysiologisk tålbare salt og b) et sløyfediuretikum eller dets fysiologisk tålbare salt, bringes sammen med fysiologisk tålbare bærere og eventuelt ytterligere hjelp- eller tilsetningsstoffer i en egnet administreringsform. Oppfinnelsen vedrører videre helt generelt produkter inneholdende a) en angiotensin-converting-enzym-inhibitor eller dens fysiologisk tålbare salt og b) et sløyfediuretikum eller det fysiologisk tålbare salt, fortrinnsvis i en subdiuretisk dose,

som kombinasjonspreparat til samtidig, adskilt eller tids-messig avtrappet anvendelse ved behandling av høyt blodtrykk.

Vektforholdet ACE-inhibitor:sløyfediuretikum i de nevnte tilberedninger og produkter beveger seg alt etter det virksomme stoffets aktivitet, fortrinnsvis mellom 10:1 og 1:500. For ramipril (=A) + piretanid (=B) f.eks. beveger A:B seg fortrinnsvis mellom 4:1 og 1:10, spesielt mellom 2:1 og 1:3. Derimot er ved ramipril (=A) + furosemid (=C) for-holdet A:C fortrinnsvis 1:1 til 1:200, spesielt 1:4 til 1:40 .

Sløyfediuretika med formel I dannet på grunn av dens pK a-verdi (pKa av furosemid: 3,8) salter med ACE-inhibitorer av formel V, idet forbindelsen med formel I går over i dets kation under protonering av den til CHR naboplasserte NH-funksjon i forbindelsen med formel V. Hvis forbindelsen med

7 8

formel V (R og/eller R = H) foreligger som zwitterion, pro-toneres en karboksylatfunksjon.

Oppfinnelsen vedrører derfor også et salt av et sløyfediure-tikum med formel I med en ACE-inhibitor samt farmasøytiske tilberedninger og produkter som inneholder et slikt salt av en forbindelse med formel V. Hvis nødvendig, kan de nevnte tilberedninger og produkter i tillegg inneholde et sløyfediuretikum med formel I i fri form eller dets fysiologisk tålbare salt eller en ACE-inhibitor i fri form eller dets fysiologisk tålbart salt.

Foretrukket er salter av forbindelser med formel I med for r bindelser med formel III eller IV, spesielt slike av piretanid eller furosemid med ramipril eller en forbindelse av

4

formel IV med R=etyl.

Man fremstiller saltene av forbindelsene med formel I med forbindelser av formel V, idet man oppløser støkiometriske mengder av reaksjonsdeltagerene i et egnet oppløsnings-middel og ved inndampning, avkjøling eller tilsetning av et ytterligere oppløsningsmiddel, hvori saltene er mindre oppløselige, utskiller disse i fast form. Saltene kan på ovennevnte måte forarbeides til tilberedninger eller produkter .

Dosene av ACE-inhibitoren og sløyfediuretikumet i tilberedningene resp. produktene ifølge oppfinnelsen velges fortrinnsvis respektivt så at ACE-inhibitoren og/eller sløyfe-diuretikumet alene enda ikke ville vise noen eller ingen fullvirkning. Således er det ved sløyediuretika allerede tilstrekkelig en dose som ligger langt under ED^Q-verdien, f.eks. ved dets diuretisketerskeldose. ACE-inhibitorene som komponenter kan allerede anvendes i doser som f.eks. ligger ved den minimale for en plasma-ACE-hemming tilstrekke lig dose (bestemme se: Metzger et al., Arnzeim.-Forsch./Drug Res. 34 (II), 1402, 1403), de kan dermed ligge under slike

som alene er nødvendige for en akutt blodtrykksenkende virk-

ning ved anvendelse av en ACE-hemmer.

Ved anvendelsen ifølge oppfinnelsen ved pattedyr, fortrinns-

vis på mennesker, beveger eksempelvis dosene av en ACE-inhibi-

tor av ovennevnte formel III resp. IV seg i området fra 0,05 til 2 mg/kg/dag og av en sløyfediuretikum av ovennevnte formel I i området på 0,2 til 2 5 mg/kg/dag.

Tilberedningene resp. produktene ifølge oppfinnelsen kan administreres parenteralt eller oralt. Foretrukket er den orale applikasjonsform.

De farmakologiske anvendbare kombinasjoner av foreliggende oppfinnelse og deres salter kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av aktivstoffene sammen med bærestoffer og som egner til enteral og parenteral administrering. Fortrinnsvis anvendes

tabletter eller gelatinkapsler, som inneholder de virksomme stoffer sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, deks-

trose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cullulose og/eller glycin og glidemidler som kiseljord, talkum, stearinsyre eller dens salter, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler som magnesiumaluminiumsilikater, stivelse,

gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetyl-cellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, hvis nødvendig, fargestoff, smaksstoffer og søtningsmidler.

Injiserbare oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, som kan være sterilisert og kan inneholde hjelpestoffer som konserverings-, stabili-serings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighets-formidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller pufferstoffer.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen som, hvis ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings- og drageringsfremgangsmåter og inneholder 0,1% til ca. 75%, fortrinnsvis ca. 1% til ca. 50% av det virksomme stoff.

Derved blandes eller oppløses de virksomme stoffer sammen med de ovennevnte hjelpe- og tilsetningsstoffer i en blandeinn-retning ved 5-50°C og presses deretter eksempelvis til tabletter eller fylles i gelatinkapsler eller ampuller.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel_l

Virkning av kombinasjonen av ramipril (=A) og piretanid

(=B) på den spontant hypertensive rotte.

10 spontant hypertensive rotter (Wistar-Kyoto) ble instru-mentert og under forsøket holdt i stoffskiftebur. Ramipril (=A) (1 mg/kg) og piretanid (=B) (1,2 og 16 mg/kg) administreres i tylose oralt med magesonde. Kontrollgruppen får bare tylose. Den utskilte -urinmengde etter 5 timer, natriumutskillelsen etter 5 timer samt det arterielle gjennomsnittstrykk ble bestemt.

På figuren er det vist det tidsmessige forløp av det gjennomsnittlige blodtrykk (MBP ) i % av utgangsblodtrykket (MBP ) . Derved har de enkelte kurver følgende betydninger:

Eksemgel_2_

Fremstilling av et oralt kombinasjonspreparat av ramipril (=A) og piretanid (=B).

1000 tabletter som hver inneholder 1 mg A og B, fremstilles med følgende hjelpemidler:

A og B blandes med en vandig gelatinoppløsning. Blandingen tørkes og males til et granulat. Mikrokrystallinsk cellu-lose og magnesiumstearat samt maisstivelse blandes med granulatet. Det dannede granulat presses til 100 tabletter, idet hver tablett hver inneholder et 1 mg A og B.

Eksemp_el_3

Fremstilling av et parenteralt kombinasjonspreparat av ramipril (A) og piretanid (=B).

Fremstillingen av en injeksjonsoppløsning til behandling av hypertoni beskrives i det følgende:

A, B, konserveringsstoffene og natriumklorid oppløses i vann for injeksjon og oppfylles med vann for injeksjon til 5 1. Oppløsningen filtreres sterilt og fylles aseptisk i forsteriliserte flasker som lukkes med steriliserte gummi-korker. Hver flaske inneholder 5 ml oppløsning.

Eksem<p>el_4

Fremstilling av et oralt kombinasjonspreparat av ramipril (=A) og furosemid (=B).

1000 tabletter som inneholder 5 mg A og 20 mg C ble frem-stilt med følgende hjelpemidler:

A og C blandes med en vandig gelatinoppløsning. Blandingen tørkes og males til et granulat. Mikrokrystallinsk cellu-lose og magnesiumstearat samt maisstivelse blandes med granulatet. Det dannede granulat presses til 1000 tabletter, idet hver tablett inneholder 5 mg A og 20 mg C.

Eksemp_el_5

Fremstilling av et oralt kombinasjonspreparat av enalapril (=D) og furosemid (=C).

1000 tabletter som inneholder 10 mg D og 20 mg C, fremstilles med følgende hjelpemidler:

D og C blandes med en vandig gelatinoppløsning. Blandingen tørkes og males til et granulat. Mikrokrystallinsk cellu-lose og magnesiumstearat samt maisstivelse blandes med granulatet. Det dannede granulat presses til 1000 tabletter, idet hver tablett inneholder 10 mg D og 20 mg C.

Eksemp_el_6

Analogt til eksempel 2 fremstilles tabletter, som pr.

tablett inneholder 4 mg ramipril og 1 mg piretanid.

Eksempel_7

Analogt til eksempel 2 fremstilles tabletter, som pr.

tablett inneholder 0,5 mg ramipril og 5 mg piretanid.

Eksemp_el_8

Analogt til eksempel 4 fremstilles tabletter, som pr.

tablett inneholder 25 mg ramipril og 30 mg furosemid.

Eksemp_el_9

Analogt til eksempel 4 fremstilles tabletter, som inneholder 1 mg ramipril og 25 mg furosemid pr. tablett.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en farmasøytisk tilberedning inneholdende a) en Angiotensin-Convert-ng-enzym-inhibitor eller dens fysiologisk tålbare salt og b) et sløyfediuretikum eller dets fysiologisk tålbare salt,karakterisert vedat a) en Angiotensin-Converting-enzym-inhibitor eller dens salt og b) et sløyfediuretikum eller dets salt bringes sammen med en fysiologisk godtagbar bærer og eventuelt ytterligere hjelpe- eller tilsetningsstoffer til en egnet administreringsform.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det tilsettes en subdiuretisk dose av sløyfediuretikumet eller dets salt.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det fremstilles en tilberedning som inneholder et sløyfediuretikum av formel I

hvori R betyr klor eller fenoksy, R 2 betyr hydrogen, pyrrolidino eller n-butylamino og R 3 betyr hydrogen elle- 2-furylmetylamino.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3,karakterisert vedat det fremstilles en tilberedning som inneholder et sløyfediuretikum av formel II eller II'

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, karakterisert vedat det fremstilles en tilberedning som inneholder en Angiotensin-Converting-enzym-inhibitor med formel III

hvori R betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl, eller som inneholder en Angiotensin-Converting-enzym-inhibitor med formel IV

hvori R 4betyr hydrogen, (C^-C^)-alkyl eller benzyl.

6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5,karakterisert vedat det fremstilles en tilberedning som inneholder en Angiotensin-Converting-enzym-inhibitor med formel III eller IV eller dens fysiologisk tålbare salt, hvori R resp. R 4 betyr etyl.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av et produkt inneholdende a) en Angiotensin-Converting-enzym-inhibitor eller dens tålbare salt og b) en sløyfediuretikum eller dets fysiologisk tålbare salt som kombinasjonspreparat til samtidig, adskilt eller tids-messig avtrappet anvendelse ved behandling av høyt blodtrykk, karakterisert vedat de to komponenter bringes respektivt sammen med en fysiologisk godtagbar bærer og eventuelt ytterligere hjelpe- eller tilsetningsstoffer i en egnet administreringsform.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat det tilsettes sløyfediuretikumet eller dets salt i en subdiuretisk dose.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8,karakterisert vedat man utfører den med komponenter som er definert som i et av kravene 3-6 .

10. Fremgangsmåte til fremstilling av et salt av a) en Angiotensin-Converting-enzym-inhibitor og b) et sløyfediuretikum med formel I, hvori R 1 , R 2og R 3 har den i krav 3 angitte betydning, karakterisert vedat en Angiotensin-Converting-enzym-inhibitor omsettes med et sløyfediuretikum med formel I.