DK172221B1

DK172221B1 - Anvendelse af ACE-inhibitorer eller deres fysiologisk acceptable salte til fremstilling af lægemidler med nootrop virkning

Info

Publication number: DK172221B1
Application number: DK153587A
Authority: DK
Inventors: Franz Hock; Josef Scholtholt; Hansjoerg Urbach; Rainer Henning; Ulrich Lerch; Wolf-Ulrich Nickel; Wolfgang Rueger
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-03-27
Filing date: 1987-03-26
Publication date: 1998-01-12
Also published as: AU621278B2; HU203117B; AU7064987A; ZA872230B; NO871282D0; EP0243645B1; FI91876B; EG18175A; EP0243645A2; ES2061447T3; DK153587D0; CS276385B6; JPS62240698A; NO178546C; ATE102954T1; FI91876C; DK153587A; CS276179B6; FI871304A; PT84564B

Description

DK 172221 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af ACE-inhibitorer (inhibitorer af angiotensin-omdannende enzym) eller deres fysiologisk acceptable salte til fremstilling af lægemidler med nootrop virkning (dvs. som forbedrer den 5 cognitive funktion).

Fra EP-A 050 800 og EP-A 116 276 kendes ACE-inhibitorer indeholdende heterocycliske grupper, og som udviser blodtrykssænkende virkning.

Det har nu - hvilket på baggrund af den kendte teknik 10 må betragtes som uventet og overraskende - vist sig, at den nedenfor definerede gruppe af ACE-inhibitorer også udviser en nootrop virkning.

Opfindelsen angår således anvendelsen af ACE-inhibitorer med formlen II 15

Jr Jr Jr R300C - CH - N - C - CH - NH - CH - (CH2)n-R (II) I. L [| I, I , R4 R5 O R1 COOR2 20 eller deres fysiologisk acceptable salte til fremstilling af lægemidler med nootrop virkning, i hvilken formel n betyder 1 eller 2, 25 R betyder en aromatisk gruppe med 6-12 carbonatomer, R1 betyder hydrogen, en aliphatisk gruppe med 1-21 carbonatomer eller den om fornødent beskyttede sidekæde af en naturligt forekommende α-aminosyre, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en 30 aliphatisk gruppe med 1-21 carbonatomer, en alicyclisk gruppe med 3-20 carbonatomer, en aromatisk gruppe med 6-12 carbonatomer eller en araliphatisk gruppe med 7-32 carbonatomer, og R4 og R5 sammen med atomerne, der bærer dem, danner et mono-, 35 bi- eller tricyclisk heterocyclisk ringsystem valgt blandt pyrrolidin, decahydroisoquinolin, octahydroindol, octahydro-cyclopenta[b]pyrrol, 2-azaspiro[4.5]decan, 2-azaspiro [4.4] -nonan, spiro[(bicyclo[2.2.1]heptan)-2,3'-pyrrolidin], spi- 2 DK 172221 B1 ro[(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3'-pyrrolidin], 2-azatricyclo-[4.3.0.1®'9]decan, decahydrocyclohepta[b]pyrrol, octahydro-isoindol, octahydrocyclopenta[c]pyrrol og 2,3,3a, 4,5,7a-hexa-hydroindol.

5 Ved en aliphatisk gruppe forstås en aliphatisk acyc- lisk gruppe, dvs. en gruppe med en åben, lige eller forgrenet carbonkæde, f.eks. alkyl, alkenyl, alkynyl og tilsvarende flerumættede grupper. Den er fortrinsvis usubstitueret eller, som beskrevet eksempelvis nedenfor ved carboxy, carbamoyl, 10 aminoalkyl, alkanoylaminoalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, arylalkoxycarbonylaminoalkyl, arylalkylaminoalkyl, alkyl-aminoalkyl, dialkylaminoalkyl, alkylthioalkyl, arylthioalkyl, carboxyalkyl, carbamoylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkanoyl-oxyalkyl, alkoxycarbonyloxyalkyl, aroyloxyalkyl eller aryl-15 oxycarbonyloxyalkyl, monosubstitueret.

En alicyclisk gruppe og en via en åben carbonkæde bundet, tilsvarende eventuelt substitueret alicyclisk-ali-phatisk gruppe er en fortrinsvis mono- til pentacyclisk isocyclisk, ikke-aromatisk gruppe med enkelte dobbeltbin-20 dinger eller usymmetrisk fordelte dobbeltbindinger, der også kan være forgrenet (dvs. bærer åbenkædede aliphatiske sidekæder), og som er forbundet via et ring-carbonatom eller et sidekæde-carbonatom. Den er fortrinsvis usubstitueret.

Flere ringe som komponenter af en sådan gruppe er kondense-25 rede, spiro-forbundne eller isolerede. Eksempler på sådanne grupper er cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylalkyl, bicyc-loalkyl, tricycloalkyl og grupper afledt af mono-, bi- eller oligocycliske terpener, såsom menthyl, isomenthyl, bornanyl, bornyl, caranyl, epibornyl, epiisobornyl, isobornyl, menth-30 anyl, neomenthyl, neoisomenthyl, pinanyl, thujanyl; de er fortrinsvis usubstituerede (aliphatiske sidekæder er ifølge den foreliggende definition ikke substituenter).

En aromatisk gruppe er fortrinsvis aryl, såsom phenyl, biphenylyl eller naphthyl, som eventuelt er mono-, di- eller 35 trisubstitueret som angivet nedenfor ved aryl. Grupper afledt af aryl, såsom aralkyl, aryloxy, arylthio eller aroyl, for- 3 DK 172221 B1 trinsvis benzoyl, kan være substitueret som aryl.

Ved en araliphatisk gruppe forstås især arylalkylgrup-per, såsom arylalkyl, diarylalkyl, indanyl eller fluorenyl, hvori aryl er som ovenfor defineret og kan være substitueret 5 på den dér angivne måde.

R4 og r5 kan sammen med atomerne, der bærer dem, danne et mono-, bi- eller tricyclisk heterocyclisk ringsystem valgt blandt følgende ringsystemer:

Pyrrolidin (0); decahydroisoquinolin (B) ; octahydro-10 indol (C); octa-hydrocyclopenta-[b]pyrrol (D); 2-azaspiro-[4.5]decan (E) ; 2-azaspiro[4.4]nonan (F) ; spiro[(bicyclo-[2.2.1]heptan)-2,3'-pyrrolidin] (G); spiro[(bicyclo[2.2.2J-octan)-2,3'-pyrrolidin] (H); 2-azatricyclo[4.3.0.1®'^]decan (I); decahydrocyclohepta-[b]pyrrol (J); octahydroisoindol 15 (K); octahydrocyclopenta-[c]pyrrol (L); 2,3,3a, 4,5,7a-hexa- hydroindol (M).

Ved forbindelser med formlen II, som har flere chirale atomer, kommer alle mulige diastereomere som racemater eller enantiomere eller blandinger af forskellige diastereomere i 20 betragning.

De heterocycliske ringsystemer, der kommer i betragtning, udviser de følgende strukturformler.

4

O

DK 172221 B1 GCX‘“'’ ck .

J- COOR

5 I C^C

10 d k r Nm/~coor

Qo-^f C Η I 1 20 Ci^WOR3 ^-COOR3

J K

25 Ο-COOR3

L M

30 _ O00*’ O^/coor3 i \

O P

35 5 DK 172221 B1

En foretrukken udførelsesform er ejendommelig ved, at der anvendes forbindelser med formlen II, hvori n betyder 1 eller 2, R betyder aryl med 6-12 carbonatomer, 5 R1 betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, alkynyl med 2-6 carbonatomer, en eventuelt beskyttet sidekæde af en naturligt fore-10 kommende or-aminosyre med formlen R^-CH (NH2) -COOH, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, 15 aryl med 6-12 carbonatomer, (c6“c12) -aryl- (C^-C^ -alkyl, (C3-C9)-cycloalkyl, og R4 og r5 har den ovenfor angivne betydning, især sådanne forbindelser, hvori 20 n betyder 1 eller 2, R betyder (Cg-C12)-aryl# især phenyl, R1 betyder hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer eller en sidekæde af en naturligt forekommende, eventuelt beskyttet ot-aminosyre, 25 dog især hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, alkenyl med 2 eller 3 carbonatomer, den eventuelt beskyttede sidekæde af lysin, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-ethoxy-benzyl, phenethyl, 4-aminobutyl eller benzoylmethyl, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, 30 alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbon atomer eller (Cg-C^)-aryl-(C1-C4)-alkyl, dog især hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, og R4 og R3 har den ovenfor angivne betydning.

Hvis R1 betyder en sidekæde af en beskyttet, naturligt 35 forekommende a-aminosyre, f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp,

Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp eller 6 DK 172221 B1

His, foretrækkes som beskyttelsesgrupper de inden for peptidkemien gængse grupper (jf. Houben-Weyl, bind XV/1 og XV/2). Hvis R1 betyder en beskyttet lysin-sidekæde, foretrækkes de kendte aminobeskyttelsesgrupper, dog især Z, Boc 5 eller alkanoyl med 1-6 carbonatomer. På tale som O-beskyttelsesgrupper for tyrosin kommer fortrinsvis alkyl med 1-6 carbonatomer, især methyl eller ethyl.

Ifølge opfindelsen kan der særlig fordelagtigt anvendes følgende forbindelser: 10 2-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(3S)-deca- hydroisoquinolin-3-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aS,7aS)-15 octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-methyl-S-tyrosyl]-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 20 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-(3,4-dimethylphenyl-propyl)-S-ala nyl] - (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-[l-S-carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl]-( 2S , 3aS , 7aS).-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-[l-S-carbethoxy-3-{4-methoxyphenyl)-propyl] -S-alanyl]-25 (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-[l-S-carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl]-(2S,3aS,7aS)-octahydroindo1-2-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]- (2S,3aR, 7 aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 30 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2 S,3aR,7aS)- octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S,3aS, 7aR)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]- (2S,3aR, 35 7aR)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre

O

7 DK 172221 B1 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aS, 7aR)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-(2S, 3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 5 1-[N-(l-S-carbethoxy-3,4-dimethylphenyl-propyl) -S-alanyl]- (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-[l-S-carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl]-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-[l-S-carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl]-10 (2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-[l-S-carbethoxy-3-(3,4-diraethoxyphenyl)-propyl]-S-alanyl]- (2S,3aS ,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl] - (2S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylsyre 15 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- (2S, 3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylsyre 1- [N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-(2S,3aR, 6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylsyre 2- [N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl] -2-azaspiro- 20 [4.5]decan-3-S-carboxylsyre 2- [N- (l-S-c'arbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-2-tyrosyl] -2-azaspiro-[4,5]decan-3-S-carboxylsyre 2-[N-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2-azaspiro-[4,5]decan-3-S-carboxylsyre 25 2-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-azaspiro- [4.4]nonan-3-S-carboxylsyre 2-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-2-azaspiro[4.4]nonan-3-S-carboxylsyre 2-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl] -2-azaspiro-30 [4.4]nonan-3-S-carboxylsyre 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-spiro[bi-cyclo[2.2.1]heptan-2,3’-pyrrolidin]-5'-S-carboxylsyre 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-spiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,31-pyrrolidin]-5'-S-carb-35 oxylsyre 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-spiro[bicyclo [2 . 2.1] heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-carboxylsyre

O

8 DK 172221 B1 1[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-spiro- tbicyclo[2.2.2] octan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-carboxylsyre 1[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-tyrosyl]- spiro- [bicy'clo [2.2.2] octan-2,3 '-pyrrolidin] -5 ' -S-carboxylsyre 5 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-spiro[bi- cyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin]-51-S-carboxylsyre 2-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2-azatri-6 9 cyclo[4.3.0.1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre 2-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]-2-

g Q

10 azatricyclo[4.3.0.1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre 2-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl] -2-azatri-cyclo[4.3.0.l6'^]decan-3-S-carboxylsyre 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl)-decahydro-cyclohepta[b]pyrrol-2-S-carboxylsyre 15 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl]- decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-S-carboxylsyre 1- [N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-decahydrocyclohepta [b]pyrrol-2-S-carboxylsyre 2- [N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-trans-octa- 20 hydroisoindo1-1-S-carboxylsyre 2-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-octa-hydroisoindol-1-S-carboxylsyre 2-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-octa-hydrocyclopenta[c]pyrrol-l-S-carboxylsyre 25 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydroindol-cis-endo~2-S-carboxylsyre I- [N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl]-2,3,3a,4, 5,7 a-hexahydroindol-cis-endo-2-S-carboxylsyre II- [N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3'S,5'S)- 30 spiro-bicyclo[2.2.2]-octan-2,31-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3'R,5'S ,)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]- (3 ' S , 5 ' R) -spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 35 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3'R,5'R)- spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 1'-[N-(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3'S,5'R)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre

O

9 DK 172221 B1 1[N-(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3'S,5 'S)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan,2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 11-[N-(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3'R,51 S)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 5 1'-[N-(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]- (3'R,5 'R) - spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,31-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'S,5’S)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,31-pyrrolidin-51-carboxylsyre 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'R,5 1 S) -10 spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 11 -[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'S,51R)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 11 -[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'R,51R) -spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 15 1'—[N—(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'S,51 S)- spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,31-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 11 -[N-(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'R,5'S)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 11-[N-(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'S,5’R)-20 spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 1'-[N-(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'R,5'R)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre.

Disse forbindelser kan f.eks. fremstilles ifølge den i DE patentansøgning nr. 3.333.455 beskrevne fremgangs-25 måde ved, at de i denne ansøgning beskrevne tert.butyl- eller benzylderivater på kendt måde omdannes til monocarb-oxylsyrederivaterne ved sur eller alkalisk hydrolyse eller ved ædelmetalkatalyseret hydrogenolyse. —benzyloxycar- bonylbeskyttelsesgruppen af lysinderivaterne fjernes ved 30 ædelmetalkatalyseret hydrogenolyse. De ovenfor anførte for bindelser kan med fysiologisk acceptable syrer eller baser (når der er tale om mono- eller dicarboxylsyrer) let omdannes til de tilsvarende salte (f.eks. hydrochlorider, maleinater, fumarater) og anvendes som salte til den her 35 omhandlede anvendelse.

10 DK 172221 B1

Forbindelserne med formlen II er inhibitorer af angiotensin-omdannende enzym (ACE), henholdsvis mellemprodukter ved fremstilling af sådanne inhibitorer og kan også anvendes til behandling af forhøjet blodtryk af for-5 skellig genese. Forbindelserne med formlen II og fremgangsmåder til deres fremstilling er delvis kendte, f.eks. fra US-patentskrift nr. 4.129.571 og 4.374.829, EP-offent-liggørelsesskrift nr. 79522, 79022, 49658 og 51301, US-patentskrift nr. 4.454.292 og 4.374*847, EP-offent-10 liggørelsesskrift nr. 72352, US-patentskrift nr. 4.350.704, EP-offentliggørelsesskrift nr. 50800 og 46953, US-patent-skrift nr. 4.344.949, EP-offentliggørelsesskrift nr.

84164, US-patentskrift nr. 4.470.972 og EP-offentliggø-relsesskrift nr. 65301 og 52991. Hidtil ukendte forbindel-15 ser med formlen II fremstilles på analog måde.

Fordelagtige er også oralt virksomme ACE-inhibitorer (virksomme stoffer er til dels allerede nævnte ovenfor), f.eks. enalapril (f), lisinopril (g) og indolapril (h).

Oralt virksomme ACE-inhibitorer er f.eks. beskrevet af Brun- 2 0 ner et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 7. (suppl. I) 1985 S2-S11.

I “2H ^-6 ^C-CH-NH-CH * z ^==7 25 ° «3 «2C2H5 (i’ ΓΊ ^

3 0 i æ2H CtP'-CO.H

X-CH-NH-ΟΓ 2 2N=/ W2n -O^OL-O

(L 3 NH Lu (g) H1-CH-NH-CH' W

(CH2)4-NH2 C02H <3. 0^ ^ ,y 35 11 DK 172221 B1 o

Foretrukne er de fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 79022 kendte ACE-inhibitorer med formlen III

5 COOH

\ I«/ (δϊ lS> jT~\ >C - CH - HH - CH - CH2 - CH2~y) (ΠΙ)

CHj C00R

10 hvori R betyder hydrogen, methyl, ethyl eller benzyl, især forbindelsen med formlen III, hvori R betyder ethyl 15 (ramipril).

Foretrukne er endvidere de fra EP-offentliggørelses-skrift nr. 84164 kendte ACE-inhibitorer med formlen IV

20 Ce6H <IV) ^4·»/ ,s> ,s' jT\ <T CHj ioOR" 2 25 hvori R^ betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl,, især forbindelsen med formlen IV, hvori R^ betyder ethyl.

Foretrukket'er derudover 1[N-(l-S-carboethoxy-3-30 -phenyl-propyl)-S-alanyl]-exo- og -endo-spirobicyclo- -[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-yl-carboxylsyre og isomere.

35 12 DK 172221 B1 På tale som salte af forbindelserne med formlen II kommer, alt efter den sure eller basiske natur af disse forbindelser, alkalimetal- eller jordalkalimetalsalte eller salte med fysiologisk acceptable aminer eller salte med 5 uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogen-bromidsyre, svovlsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre og citronsyre.

Kapillærstrukturerne af blodkarrene i hjernen adskiller sig fra kapillærstrukturerne af blodkarrene i andre 10 områder af legemet. Hjernekapillærerne er omgivet af et lag af endothelceller, der er knyttet særligt tæt til hinanden (via såkaldte "tight junctions"). Hjernekapillærer har desuden betydeligt færre af de porer, gennem hvilke lavmolekylære stoffer i andre blodkapillærer kan komme ind i det 15 omgivende væv eller komme ud af dette. På denne måde får lipidopløseligheden ved hjernekapillærer en meget større betydning for fordelingen mellem blod og omgivende væv end, hvad der er tilfældet for resten af kroppen.

Der foretrækkes derfor forbindelser med formlen II, 20 hvori mindst to af symbolerne R, R1, R2 og R3 betyder en lipofil gruppe, såsom en langkædet aliphatisk, alicyclisk-aliphatisk eller araliphatisk gruppe, en tilstrækkelig stor alicyclisk gruppe eller en tilsvarende substitueret alicyc-lisk eller aromatisk gruppe eller indeholder en sådan som 25 delstruktur.

Forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved, at fragmenterne deraf omsættes med hinanden i et egnet opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en base og/eller et koblingshjælpemiddel, eventuelt intermediært dannede, 30 umættede forbindelser, såsom Schiff-baser, reduceres, beskyttelsesgrupper, som midlertidigt er indført til beskyttelse af reaktionsdygtige grupper, fraspaltes, forbindelser med formlen II med én eller flere frie carboxylgrupper eventuelt forestres, og de fremkomne forbindelser eventuelt omdannes 35 til deres fysiologisk acceptable salte.

O

13 DK 172221 B1 På den nævnte måde kan man f.eks. omsætte forbindelser med formlen V med forbindelser med formlen VI.

R3OOC-CH-N-H HOOC-CH-NH-CH-(ch9) -R

'4 '5 '1 1 2 Δ n

5 R RT Rx COOR

(V) (VI)

Omsætningen af disse forbindelser kan f.eks. gennem-10 føres analogt med kendte peptidkoblingsmetoder i et or ganisk opløsningsmiddel, såsom DMF, CH2C12, DMA, i nærværelse af koblingshjælpemidler, såsom carbodiimider (f.eks. dicyclohexylcarbodiimid), diphenylphosphoryl-azid, alkanphosphorsyreanhydrider, dialkylphosphinsyre-15 anhydrider eller Ν,Ν-succinimidylcarbonater i et opløs ningsmiddel, såsom CH^CN. Aminogrupper i forbindelser med formlen V kan aktiveres med tetraethyldiphosphit. Forbindelserne med formlen VI kan omdannes til aktive estere (f.eks. med 1-hydroxybenzotriazol), blandede anhydrider 20 (f.eks. med chlormyresyreestere), azider eller carbodi- imidderivater og dermed aktiveres (jf. Schroder, Lubke,

The Peptides, bind 1, New York 1965, side 76-136). Omsætningen gennemføres fortrinsvis mellem -20°C og .'reaktionsblandingens kogepunkt.

25 Ligeledes kan også forbindelser med formlen VII om sættes med forbindelser med formlen VIII under dannelse af forbindelser med formlen II:

R300C-CH-N—C-CH-Y1 Y2-CH-(CH?) -R

i 4 c 1' I ) I 2 ά “

30 R R 0 R COOR

(VII) (VIII) 1 2 hvori Y betyder amino, og Y betyder en afgangsgruppe, 2 35 eller Y betyder en afgangsgruppe, og Y betyder amino.

Egnede afgangsgrupper er f.eks. chlor, brom, iod, alkyl- 2 sulfonyloxy eller arylsulfonyloxy.

O

14 DK 172221 B1

Alkyleringer af denne art gennemføres hensigtsmæssigt i vand eller et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere aliphatisk alkohol (såsom ethanol), benzylalkohol, aceto-nitril, nitromethan eller glycolether, ved en temperatur 5 mellem -20°C og reaktionsblandingens kogepunkt i nærværelse af en base, såsom et alkalimetalhydroxid eller en organisk amin.

Endvidere kan forbindelser med formlen IX kondenseres med forbindelser med formlen X: 10 R3OOC-CH-N—0-0-=01 q2=c-(CH-) -r i 4 i c II i 1 i n

R R 0 R C00R

(IX) (X) 15 1 2 hvori Q betyder amino + hydrogen, og Q betyder oxo, 1 2 eller Q betyder oxo, og Q betyder amino + hydrogen. Kondensationen gennemføres hensigtsmæssigt i vand eller et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere aliphatisk alkohol, 20 ved en temperatur mellem -20°C og reaktionsblandingens kogepunkt i nærværelse af et reduktionsmiddel, såsom NaBH^CN, hvorved der direkte fås forbindelser med formlen I. Man kan imidlertid også reduceres de som mellemprodukter dannede Schiff-baser eller enaminer, eventuelt efter forud-25 gående isolering, under dannelse af forbindelser med form len II, f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af en overgangsmetalkatalysator.

Endelig fører også omsætningen af forbindelser med formlen IX (Q1 = Η + Ni^) med forbindelser med formlen XI 30 eller omsætning af disse med forbindelser med formlerne XII og XIII, hensigtsmæssigt i nærværelse af en base, såsom et natriumalkoholat, i et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, ved en temperatur mellem -10°C og reaktionsblandingens kogepunkt til forbindelser med 35 formlen II (n = 2): 15 DK 172221 B1 R2OOC-CH=CH-COR (XI) OCH-COOR2 (XII) 5 R-CO-CH3 (XIII) idet intermediært dannede Schiff-baser reduceres som ovenfor beskrevet, og en carbonylgruppe reduktivt omdannes til methylen (f.eks. med et komplekst hydrid).

10 I de ovennævnte formler V-XIII er R-R^ og n de fineret som i formlen II. Beskyttelsesgrupper, som er indført midlertidigt til beskyttelse af reaktionsdygtige grupper, som ikke deltager i omsætningen, fraspaltes efter endt omsætning på i og for sig kendt måde (jf. Schroder, 15 Liibke, loc cit. , side 1-75 og 246-270; Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis”, New York 1981).

Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel II kan f.eks. også ske under anvendelse af forestringsmeto-der, der er velkendte af fagmanden (se f.eks. Buchler, Pear-20 son, Survey of Organic Syntheses, bind 1, New York 1970, s. 802-825; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind E5, 1985, s. 656-773) a) Omsætning af en mono- eller dicarboxylsyre med den almene formel II, hvori mindst ét af symbolerne R2 og 25 R3 betyder hydrogen, med en tilsvarende alkohol under sur katalyse (uorganisk syre eller sur ionbytter).

b) Alkylering af en mono- eller dicarboxylsyre med den almene formel II, hvori mindst ét af symbolerne R2 og R3 betyder hydrogen, med en forbindelse R2Z eller R3Z, hvori 30 Z betyder en afgangsgruppe, der fortrænges nucleofilt (såsom halogen, tosylat), i et polært protisk eller dipolært apro-tisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, såsom et alkalimetalhydroxid eller -alkoholat.

c) Omsætning af en mono- eller dicarboxylsyre med 35 den almene formel II, hvori mindst ét af symbolerne R2 og R3 betyder hydrogen, med en diazoalken i et indifferent or- 16 DK 172221 B1 ganisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid.

Den nootrope virkning af de her omhandlede forbindelser er undersøgt på mus, der har en vægt på 20-25 g, ved en såkaldt inhibitory (passive) avoidance test 5 (step-through-model). En modificeret form af testmetoden beskrevet af J. Kopp, Z. Bodanecky og M.E. Jarvik er beskrevet åf J. Bures, O. Buresova og J. Huston i "Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavior", Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam 10 (1983).

Svarende til disse litteraturangivelser betegnes en substans som nootropt virksom, når den kan ophæve den amnesi, der er fremkaldt ved hjælp af et elektrokonvulsivt chok eller ved hjælp af scopolamin.

15 Forsøgene gennemføres ifølge modificerede testme toder. Som sammenligningsforbindelse anvendes det kendte nootropikum 2-oxo-l-pyrrolidinyleddikesyreamid (piracetam).

Den tydelige overlegenhed af de her omhandlede forbindelser i forhold til sammenligningsforbindelsen viser sig ved, 20 at den scopolaminfremkaldte amnesi ved den såkaldte inhibitory avoidance-test kan ophæves med en minimal effektiv dosis (MED) på 1,0-30 mg/kg p.o. Sammenligningsforbindelsen har en MED på ca. 500-1000 mg/kg p.o.

De her omhandlede forbindelser har for det meste 25 kun en ringe toksicitet.

De her omhandlede forbindelser er på grund af deres farmakologiske egenskaber foruden til behandling af forhøjet blodtryk også egnet til behandling af cognitive dysfunktioner af forskellig genese, der f.eks. optræder 30 ved Alzheimer's sygdom eller ved senil demens.

De her omhandlede forbindelser er derfor anvendelige ved behandling og forebyggelse af cognitive dysfunktioner hos patienter med højt blodtryk.

De ovenfor beskrevne inhibitorer af angiotensin-omdan-35 nende enzym kan anvendes på pattedyr, såsom aber, hunde, katte, rotter, mennesker osv.

DK 172221 B1 17 Lægemidlerne fremstilles ved i og for sig kendte metoder, der er gængse for fagmanden. Som lægemidler anvendes de her omhandlede, farmakologisk virksomme forbindelser (virksomt stof) enten som sådanne eller fortrinsvis i kom-5 bination med egnede farmaceutiske hjælpestoffer i form af tabletter, drageer, kapsler, suppositorier, emulsioner, suspensioner eller opløsninger, hvorved indholdet af virksomt stof udgør indtil ca. 95%, mere fordelagtigt mellem 10 og 75%.

10 Hvilke hjælpestoffer, der er egnede til den ønskede lægemiddelformulering, kan let bestemmes af en fagmand på grund af dennes fagviden. Foruden opløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrundlag, tablethjælpestoffer og andre bærere af virksomt stof kan der f.eks. anvendes 15 antioxidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skumdæmpende midler, smagskorrigerende midler, konserveringsmidler, opløsningsformidlende midler eller farvestoffer.

De virksomme stoffer kan f.eks. indgives oralt, rek-talt eller parenteralt (f.eks. intravenøst eller subcutant) , 20 idet oral indgivelse er foretrukket.

Til en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil egnede tilsætningsstoffer, såsom bærestoffer, stabilisatorer og indifferente fortyndingsmidler, og bringes ved gængse metoder på egnede indgivelsesformer, 25 såsom tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller olieholdige suspensioner eller vandige, alkoholiske eller olieholdige opløsninger. Som indifferente bærestoffer kan der f.eks. anvendes gummiarabicum, magnesiumoxid, magnesiumcarbonat, lactose, glucose eller stivelse, især 30 majsstivelse. Derved kan tilberedningen ske ved både tør granulering og fugtig granulering. Som olieformige bærestoffer eller opløsningsmidler kan der f.eks. anvendes vegetabilske eller animalske olier, såsom solsikkeolie eller levertran.

35 18 DK 172221 B1

Til subcutan eller intravenøs indgivelse bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk acceptable salte i opløsning, suspension eller emulsion, om ønsket med de dertil gængse stoffer, såsom opløsningsformidlende 5 stoffer, emulgatorer eller yderligere hjælpestoffer. På tale som opløsningsmidler kommer f .eks. vand, fysiologisk natriumchloridopløsning eller alkoholer, f.eks. ethanol, propanol, glycerol, desuden også sukkeropløsninger, såsom glucose- eller mannitolopløsninger, eller også en blan-10 ding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.

I de følgende eksempler 1-6 angives anvendelsesformer til forebyggelse og behandling af cognitive funktioner ifølge den her omhandlede metode. De her omhandlede forbindelser kan analogt med eksemplerne bringes på de til-15 svarende anvendelsesformer.

Eksempel 1

Fremstilling af et ifølge opfindelsen anvendt middel 20 til oral anvendelse ved behandling og forebyggelse af cognitive dysfunktioner.

1000 tabletter, der hver indeholder 10 mg l'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3'S,5'S)spirobicyc-lo[2.2.2]octan-2,31-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, fremstilles 25 med følgende hjælpemidler: 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl] -(31 S,51 S)spirobicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre 10 g 30 majsstivelse 140 g gelatine 7,5 g mikrokrystallinsk cellulose 2,5 g magnesiumstearat 2,5 g 35 1'-[N-(1-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl] -(3'S,5'S)- spirobicyclo[2.2.2]octan-2,31-pyrrolidin-5'-carboxylsyre og DK 172221 Bl 19 majsstivelse blandes med en vandig gelatineopløsning. Blandingen tørres og formales til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det fremkomne granulat presses til 1000 tabletter, hvorved hver 5 tablet indeholder 10 mg af ACE-inhibitoren.

Disse tabletter kan anvendes til behandling og forebyggelse af cognitive dysfunktioner.

Eksempel 2 (udgået) 10

Eksempel 3

Gelatinekapsler, der hver indeholder 10 mg 11 -[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-15 -(3'R,5'S)-spirobicyclo[2.2.2]octan-2,31-pyrrolidin-5'- -carboxylsyre, fyldes med følgende blanding: 11 -[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]- 10 mg (3'R,5'S)-spirobicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrroli-20 din-5'-carboxylsyre magnesiumstearat 1 mg lactose 214 mg

Disse kapsler kan anvendes til behandling og forebyg-25 gelse af cognitive dysfunktioner.

Eksempel 4

En injektionsopløsning fremstilles som beskrevet i 30 det følgende: 35 DK 172221 B1 20 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-hydro-chlorid 250 mg methylparaben 5 g 5 propylparaben 1 g natriumchlorid 25 g vand til injektion 5 liter 1-[N-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl] -(2S,3aR,7aS)-10 octahydroindol-3-carboxylsyre-hydrochlorid, konserveringsmidler og natriumchlorid opløses i 3 liter vand til injektion, og der fyldes op til 5 liter med vand til injektion. Opløsningen sterilfiltreres og fyldes aseptisk i forsteriliserede flasker, der lukkes med steriliserede gummihætter. Hver 15 flaske indeholder 5 ml opløsning.

Eksempel 5

Tabletter, der kan anvendes til behandling eller 20 forebyggelse af cognitive dysfunktioner, fremstilles som beskrevet i eksempel 1, idet der anvendes 1-[N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR, 7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre eller 1-[N-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-2,3,3a,-25 4,5,7a-hexahydro[IH]indol-2-S-endo-carboxylsyre eller 1-[N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-2,3,3a,4,-5,7a-hexahydro[IH]indol-2S-endo-carboxylsyre eller 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-exo-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-S-yl-carboxylsyre eller 30 i[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-endo-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,31-pyrrolidinyl-5'-S-carboxylsyre.

35 21

Eksempel 6 DK 172221 B1

En injektionsopløsning fremstilles analogt med den i eksempel 4 angivne forskrift, idet der anvendes 5 1-[N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(2S,3aR,7aS)- octahydroindol-2-carboxylsyre eller 1-[N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-cis-2,3,3a,4, 5,7a-hexahydro[IH]indol-2-S-endo-carboxylsyre eller 1'[N-(l-S-carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-endo-spirobi-10 cyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-51-S-carboxylsyre eller 1'[N-(l-S-carboxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-exo-spirobi-cyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-S-carboxylsyre.

Fremstillingen af forbindelserne med formlen II illustreres i de følgende eksempler 7-95.

15

Eksempel 7 2-[N-(IS)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis-endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-S-carboxylsyreoctade-20 cylester (ikke omfattet af opfindelsen) 23 g af den analogt med EP-offentliggørelsesskrift nr. 79022 fremstillede cis,endo-2-azabicyclo[3.3.0]octan--3-carboxylsyreoctadecylester omsættes med 6,7 g 25 HOBt, 13,8 g N-(IS)-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanin og 10,2 g dicyclohexylcarbodiimid i 200 ml dimethylform-amid. Efter 3 timers omrøring ved stuetemperatur fraskilles det udfældede dicyclohexylurinstof ved sugning, der inddampes, optages i 1 liter eddikesyreethylester og 30 udrystes med 3 x 500 ml 5%'s natriumhydrogencarbonatop-løsning. Den organiske fase inddampes, chromatograferes med ethylacetat/petroleumsether i forholdet 2:1 på en søjle af 1 kg silicagel og adskilles på denne måde i titelforbindelsen og den diastereomere (S,S,R)-forbindel-35 se.

Eksempel 8

O

22 DK 172221 B1 1-[N-(IS)-Dodecyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]--2S,3aR,7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre 5 a) 1-[N-(IS)-Dodecyloxycarbonyl-3-phenylpropyl)-S-alanyl]--2S,3aR,7aR-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester 10 mmol S-alanyl-2S,3aR,7aR-octahydroindol-2-carboxyl-10 syre-benzylester (fremstillet ifølge EP-offentliggørel- sesskrift nr. 84164) opløses i 30 ml vandfri ethanol. Opløsningen indstilles til en pH-værdi på 7,0 ved hjælp af ethanolisk kaliumhydroxid, og der tilsættes 1 g pulveriseret molekylsigte (4A) og derefter 10 mmol 2-keto-4-15 -phenylsmørsyredodecylester. Der tilsættes langsomt dråbe vis en opløsning af 1 g natriumcyanoborhydrid i 10 ml vandfri ethanol. Efter en reaktionstid på 20 timer ved 20-25°C filtreres reaktionsopløsningen, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen optages i ethylacetat/vand.

20 Efter inddampning af ethylacetatfasen chromatograferes remanensen på silicagel med ethylacetat/cyclohexan i forholdet 1:4.

b) Den ifølge a) fremstillede forbindelse hydrogeneres 25 i ethanol i nærværelse af palladium på carbon (10%’s) ved 20-25°C under normalt tryk. Efter fraskillelse af katalysatoren sættes der 0,5N ethanolisk hydrogenchlorid til opløsningen indtil sur reaktion. Opløsningen inddampes i vakuum, og remanensen udrives med isopropylether til 30 krystallisation.

35

Eksempel 9

O

23 DK 172221 B1 2- [N-[(2S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-(IS, 3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyreisobutylester 5 (ikke omfattet af opfindelsen) 2,00 g (4,80 mmol) 2-[N-[(IS)-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl]-L-alanyl]-(IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan- 3- carboxylsyre opløses i 100 ml isobutanol, der tilsættes 0,1 ml koncentreret svovlsyre, og blandingen koges i 10 15 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling fjernes op løsningsmidlet i en rotationsfordamper, og remanensen optages i methylenchlorid. Denne opløsning vaskes en gang med vand, en gang med mættet vandig natriumhydrogencar-bonatopløsning og igen en gang med vand, tørres over mag-15 nesiumsulfat, inddampes og skilles ved chromatografi på 200 g silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid/ethyl-acetat i forholdet 8:2) fra urenheder. Der fås et olie-formigt produkt i et udbytte på 51% af det teoretiske.

20 [a]£°= “28'2° (c = 1' methanol).

Dette produkt opløses i ether og indstilles med mættet etherisk saltsyre til en pH-værdi på 2, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen krystalliseres fra diiso-25 propylether.

Data for hydrochloridet:

Smeltepunkt: 123 - 124°C, [a]^°= +17,7° (c = 1, methanol).

Eksempel 10 30 - 2-[N-[(IS)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]--(IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyre-benzhydrylester (ikke omfattet af opfindelsen) 2,07 g (4,97 mmol) 2-[N-[(IS)-ethoxycarbonyl-3--phenylpropyl]-L-alanyl]-(IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]— -octan-3-carboxylsyre opløses i 50 ml acetone, og under 35

O

DK 172221 Bl 24 isafkøling tilsættes der dråbevis en opløsning af 1,16 g (5,98 mmol) diphenyldiazomethan i 50 ml acetone. Derefter omrøres opløsningen i 26 timer ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdampes i en rotationsfordamper, 5 og remanensen renses ved flashchromatografi på 150 g silicagel (elueringsmiddel: toluen/ethanol i forholdet 98:2). Der fås et olieformigt produkt i et udbytte på 2,55 g (88%) .

10 [ a. ] = -33,8° (c = 1, methanol).

Eksempel 11 2-[N-[(IS)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-15 (IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyreocta- decylester (ikke omfattet af opfindelsen) 2,08 g (5,00 mmol) 2-[N-[(IS)-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl]-L-alanyl]-(IS ,3S,5S)-2-azabicylco[3.3.0]octan-3-2o -carboxylsyre opløses i 25 ml absolut dimethylformamid, der tilsættes 1,00 g (10,0 mmol) kaliumhydrogencarbonat, og der omrøres i 90 minutter ved 40°C. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes der dråbevis en opløsning af 4,00 g (12,0 mmol) 1-bromoctadecan i 20 ml absolut di-25 methylformamid og omrøres i 4 timer ved 40°C. Opløsnings midlet fjernes på en rotationsfordamper ved et tryk på ca. 1 mm Hg, og remanensen fordeles mellem vand og me-thylenchlorid. Den organiske fase fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Fra råproduktet (5,40 g) iso-30 leres der ved søjlechromatografi på 200 g silicagel (elueringsmiddel: toluen/ethanol i forholdet 99:1) 3,05 g (92%) af produktet.

[a]p^ = -19,6° (c = 1, methanol).

35

Eksempel 12

O

25 DK 172221 B1 2-[N-[(ls)-Benzhydryloxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-(1S,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyrebenzyl-5 ester (ikke omfattet af opfindelsen) a) (2R)-Hydroxy-4-phenylsmørsyrebenzhydrylester

Til en opløsning af 7,40 g (41,1 mmol) (2R)-hydroxy--4-phenylsmørsyre i 200 ml absolut acetone sættes der dråbevis 10 under isafkøling i løbet af 20 minutter en opløsning af 10,1 g (52,1 mmol) diphenyldiazomethan i 400 ml absolut acetone, og reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen udrives med 100 ml petroleumsether. Der fås 6,4 g krystallinsk produkt. Moderluden 15 inddampes, og ved søjlechromatografi på 700 g silicagel (elue-ringsmiddel: toluen/ethanol i forholdet 99:1) isoleres yderligere 6,0 g produkt.

Samlet udbytte: 12,4 g (87%).

Smp.: 88-89°C.

20 [a]j^ = (c ~ methanol).

b) 2-[N-[(IS)-Benzhydryloxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-(IS ,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3. 0]octan-3-carboxyl-syrebenzylester 25 b-^) 1,80 g (4,33 mmol) 2-(N-tert.butoxycarbonyl-L-alanyl)- -(IS,3S,5S)-2-azabicyclo[3.3.0]octan-3-carboxylsyrebenzyl-ester opløses i 4,5 ml trifluoreddikesyre og omrøres i 90 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen inddam-30 pes, og til fjernelse af trifluoreddikesyreestere afdrives der tre gange med toluen på en rotationsfordamper. Remanensen, der består af 1,90 g 2-(L-alanyl)-(IS,3S,5S)-2-azabicyclo-[3.3.0]octan-3-carboxylsyrebenzylester-trifluoracetat, opløses i 10 ml absolut methylenchlorid (opløsning A).

35

O

DK 172221 Bl 26 k>2) 1,63 g (4,71 mmol) (2R) -hydroxy-4-phenyl-smørsyre- -benzhydrylester fra eksempel 12 a) opløses sammen med 0,4 ml absolut pyridin i 25 ml absolut ethylenchlorid, og ved -10°C tilsættes der dråbevis i løbet af 20 minutter 1,41 g 5 (5,00 mmol) trifluormethansulfonsyreanhydrid. Derefter fjernes kølebadet, og efter at stuetemperatur er nået, afdampes opløsningsmidlet. Remanensen filtreres over 50 g silicagel med me-thylenchlorid og inddampes. Der fås 1,70 g 4-phenyl-(2R)--trifluormethylsulfonyloxy-smørsyrebenzhydrylester, som opløses 10 i 10 ml absolut methylenchlorid (opløsning B).

b^) Til opløsning A sættes 1,0 ml (7,40 mmol) triethylamin og derefter langsomt dråbevis ved 0°C opløsning B. Kølebadet fjernes, og reaktionsopløsningen omrøres i 19 timer ved stue-15 temperatur, hvorefter den vaskes tre gange med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen renses chromato-grafisk på 80 g silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan/ethyl-acetat i forholdet 8:2 og 7:3) og der fås 0,95 g (30%) af det ønskede produkt.

20 Smp.: 81-85°C.

[ct]^ = -55,2° (c = 1, methanol).

Ved passende kombinationer af de i de foregående eksempler beskrevne metoder fremstilles følgende yderligere forbin-25 delser (ringsystemernes betegnelser svarer til betegnelserne for forbindelserne med den almene formel II) .

30 35 27 DK 172221 B1 * * # * A-y R^OOC - JH - N - C -CH - NH - CH - CH2 - CHg-fM R4 fc5 O CH5 C00R2 r5ooc-ch-n-

Eks. R4 R5 R2 R3 13 (udgået) 14 Ringsystem B “C2H5 -CH2-CH(CHj)2 15 Ringsystem C -CH^ -CH2~~^Q^ 16 Ringsystem C ”^2^5 -CH(CgH,-)2 17 Ringsystem D -C2^5 "0^ 18 Ringsystem D “^2^5 ”CZ^ 19 Ringsystem I) “C2H5 ~^P) 20 Ringsystem D "C2H5 21 Ringsystem I) "C2H5

’ ' ” r ^ 20 _ _91 j-O

22 Ringsystem D -C-Hj. -(CH5),.-oO) la d ' _W (c = 1, CH3OH) 23 Ringsystem B “^2^5 -(CH2)^-CHj 24 Ringsystem F -CH^ -CH(CgH^)2 25 Ringsystem G ~^2H5 -CH(CHj)2 26 Ringsystem G “^2^5 -CH(CgH^)2 28 DK 172221 B1 * * * * π OOC - CH - N - C -CH - NH - CH - CH0 - CH0 U 15 Π T I 2 2 2 FT ΊΤ o ch3 cooir R300C-CH-N-

Eks. R4 R5 R2 R3 27 Ringsystem G ”C2H5 “(CH2^2“© 28 Ringsystem H CJHc -CH(CH_)0 2 P 3 2 29 Ringsy stem H -CH2-CH(CH5)2 30 Ringsystem H ^2^5 -(CH2)^-CH^ 31 Ringsystem H C2H5 “C3 32 Ringsystem H ^2^5 33 Ringsystem H CgH^ 34 Ringsystem H TqIQ) 35 Ringsystem Η H -CH2-^5) 36 Ringsystem H ^2^5 -CH(CgH^)2 37 Ringsystem H -(CH2)q-^^ 38 Ringsystem I CH^ 39 Ringsystem J C2^5 -CH(CgH^g 40 Ringsystem K C2H5 -(CH2)^-CHj 41 Ringsystem L C2B5 -C(CHj)j 29 DK 172221 B1 •X * # *

Fr OOC - CH _ N - C -CH - NH - CH - CH0 - CH~ li |5 II I ' 2 2 2 R4 Fr 0 CH5 COOR* r5ooc-ch-n- *4. I ς p

Eks. R^ R° ΊΓ 42 Ringsystem M -(CH2)2-CH(CH3)5 43 (udgået) ^ (lidgåét) ' 45 Ringsystem O C2H^ ”(CH2^2"^) 46 (udgået) 47 (udgået) 48 (udgået) 49 Ringsystem B CH(CH^)2 -C(CH^)^

50 Ringsystem C CH(CgH^)2 -H

51 Ringsystem D CHg- -CH2-^5) 52 Ringsystem D CH2-CH(CH3)2 -CHg-© (c = 1, CH3OH) —.......... ..... 1 ------------------1 "|-aj 20_ +2 2o 55 Ringsystem I CH2-CH(CHj)2 -H (c ° i, ch^OH).

--smp. 162-163° 54 Ringsystem D CH2-CH(CH3)2 -CH(CgHjj)2 55 Ringsystem D CH(CgH3)2 -C(CHj)3

56 Ringsystem D CH(CgH3)2 -H

30 DK 172221 B1 ·* * * * nOOC - Cfl - N - C -CH - NH - CH - CH0 - CH0 I a i ς (i * t 7 ά d R^ R? O CHj COOR* r3ooc-ch-n-

Eks. R4 R5 R2 R5 57 Ringsystem E —CH^ -(CH2)5-CH3 58 Ringsystem E -CH2-CH(CH3)2 -CH(4-E-CgH4)2 59 Ringsystem G -CH(CgH5)2 60 Ringsystem G -CH(CgH5)2 -C(CH3>3 61 Ringsystem H -CHgCHiCH^ ”CH2-^

62 Ringsystem H -CH2CH(CH3)2 -H

63 Ringsystem H -CH2CH(CH3)2 -CH(C6H5)2 64 Ringsystem H -CH2-@> -CH2*® 65 Ringsystem H -C(CH3)3 66 Ringsystem H -CH(CgH3)2 -CH2-^)^

67 Ringsystem H -CH(CgH3)2 -H

68 Ringsystem H -CH(CgH3)2 -C(CH3)3 69 Ringsystem H -CH(CgH3)2 -CH(CgH3)2

70 Ringsystem I -O

71 Ringsystem J -(CHgJ^-CHj -CH(CgH3)2 31 DK 172221 B1 , * * * R-’OOC - CH - N - C -CH - NH - CH - CH9 - CH~ IA I c i> I I 2 2 2

IT R5 O CHj COOR

R5OOC-CH-N-

Eks. h4 R5 R2 R5 72 Ringsystem K -^] 73 Ringsystem L ”CH2^2”^) -(CH^g-CH^ 74 Ringsystem M -(CH2)2-CH(CH5)2 -CH(C6H5)2 75 (udgået) 76 Ringsystem O -CH(CHj)2 -CH(CgH^)2 77 (udgået) 78 (udgået) -[ot] D = +27,0 78a Ringsystem D C2Hc MenthyKc = 1, CH30H) ,

smp.(maleat) 118-120 C

78b Ringsystem 6 Menthyl ^2^6^5 32 DK 172221 B1 c R3OOC-C*H-N-C- {CH} -X2

I, LI I

k Rs O CH3 3 -3 3 p

Eks. R OOC-CH-N- R X m • 4 Is

R R

79 Ringsystem O -OHCgH^ -CH2SH 1 1Q --—:-- 80 Ringsystem O -(CH^-CH^ -CH2SH 1 81 (udgået) 15 (udgået) 83 CH3°\^g^^ -NH-CH-(CH2) 2-^^> 1

Eksempel 92 25 4- (N-(IS)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-S-benzyl)-exo- spiro(bicyclo[2.2.2]octan-2,3-pyrrolidin)-5-carboxylsyre a) N-(lS-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-laurylbenzylester 3,4 g (10 mmol) 2-(D)-trifluormethylsulfonyloxy-4-30 phenylsmørsyreethylester og 5,9 g (15 mmol) L-leucinbenzyl- estertosylat blandes i 50 ml absolut methylenchlorid, og efter tilsætning af 4,2 ml triethylamin omrøres der i 6,5 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning af opløsningen isoleres produktet ved søjlechromatografi (silicagel, cyclohexan/ethyl-35 acetat i forholdet 9:1). Der fås 3,2 g farveløs olie.

1H-NMR S = 0,95 (d, CH3), 1,2 (t, CH3) 1,8 (m, CH2) 2,6 (m, CH2) 3,3 (m, CH) 4,1 (q, CH2) 5,1 (s, CH2) 7,3 (s, CH) ppm.

33 DK 172221 B1

O

b) N-(l-S-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-S-leucin 3,1 g af den under a) fremstillede benzylester spaltes hydrogenolytisk med 500 mg platin på carbon (10%'s) i 200 ml 5 ethanol. Efter frafiltrering af katalysatoren og inddampning af opløsningen fås 2,3 g farveløst krystallisat af carboxylsyren med et smeltepunkt på 120-121°C.

1H-NMR 8 = 0,9 (d, CH3), 1,25 (t, CH3) , 1,8-2,1 (m, CH2) , 2,7 (m, CH2), 3,3 (q, CH), 4,25 (q, CHj), 10 7,2 (s, CH) ppm.

c) 4-[N-(IS)-Carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-leucyl]-exo-spirobicyclo[2.2,2]octan-2,3-pyrrolidin-5-carboxylsyre 2 g (6,2 mmol) N-(l-S-carboethoxy-3-phenylpropyl)-S-15 leucin og 1,9 g (3,9 mmol) exo-spiro(bicyclo[2.2.2]-octan--2,3-pyrrolidin)-5-carboxylsyrebenzylester omrøres i 100 ml dimethylformamid med 4,3 ml triethylamin og 6,5 ml n-propyl-phosphonsyreanhydrid natten over ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen optages i ethylacetat og omrystes to gange med van-20 dig 10%'s natriumhydrogencarbonatopløsning og en gang med vandig 10%'s citronsyre, vandig mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning og mættet vandig natriumchloridopløsning. Derefter fraskilles, tørres og inddampes den organiske fase. Råproduktet med et udbytte på 2,8 g adskilles ved søjlechromatografi 25 (silicagel, toluen/ethylacetat i forholdet 95:5) i de to diastereomere. Af hver benzylester fås 1 g rent produkt.

1 g af den første diastereomer hydrogeneres med palladium på carbon i 40 ml ethanol. Der fås 780 mg krystallinsk carboxylsyre med et smeltepunkt på 131-132°C.

30 [a]^ = “2,8° (c = 1, methanol).

860 mg af den anden diastereomer hydrogeneres med palladium på carbon i 35 ml ethanol, og udbyttet efter frafiltrering af katalysator og inddampning af opløsningen er 720 mg.

Smp.: Forbindelsen sintrer fra 65°C.

35 [a]^ = “22/2° (c = 1, methanol).

O

34 DK 172221 B1

Eksempel 93 4-[N-(IS)-Carboxyl-3-phenylpropy1)-S-leucyl]-exo-spiro-(bicyclo[2.2.2]octan-2,3-pyrrolidin)-5-carboxylsyre 5 102 mg (0,2 mmol) af carboxylsyren fra eksempel 92c) omrøres i vandig 4N kaliumhydroxidopløsning, indtil alt er opløst. Opløsningen anbringes på en ionbytter ("Amberlite R 120") og elueres med vandig 2%'s pyridinopløsning. Udbyttet er 70 mg.

10 [a]^ = +3'9° (c = 1/ methanol).

Følgende forbindelser med formlen II fremstilles på analog måde (betegnelserne for ringsystemerne svarer til betegnelserne for forbindelserne med den almene formel II) : 15 H00C - CH - N - C - CH - CH - CH, - CH0

r5 6 V cooc2h5 W

R1 HOOC - CH - HH

20 R« R5

CH2“C6H11 (CH2-Cyclohexyl) C

ch2-c6h4 och3 G

25 ch2-c6h4 oc2h5 C

ch2-c6h4-oc3h7 C

ch2-c6h4-oc4h9 a (CH2)4~NH2 D [a]£°= -23,7° (c = 0,152, CH3OH) (CH2)3-NH2 a 30 ch2-ch^-s ch3 a

CH— CH

II I·

CH, - C CH A

''S' 35 HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH5 - CHp -/y 1/ ic h li · ^ ^ \e/ R4 R5 O R1 C00C2H5 35 DK 172221 B1

R1 HOOC - CH - NH

R* R5 CH(CH3)2 b CH(CH3)CH2CH5 b CH2c6H5 b

CH2-C6Hn D

CH2-C6H4-OCH5 η

CH2~C6H4~0C2H5 G

ΟΗ^ϋβΗ^-Οη-ϋ^Ηγ G

CH2~C6H4“ 0n_C4H9 c

(ch2)4-nh2 C

(ch2)5-nh2 G

ch2-ch2-s-ch5 D

CH— CH

CH5 - C CH B

HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH0 - CH0 1Δ 'S · M · ^ * \—/ R4 R5 O R1 C00C2H5 36 DK 172221 B1

R1 HOOC - CH - NH

k4 R5 ch(ch3)2 c CH(CH3)CH2CH3 c

CH2CgH3 C

CH2-CgHj^ E

ch2-c6h4-och3 I

ch2-c6h4-oo2h5 H al CH2-C5H4-On-C3H7 H b)

CH2-C6H4-0n-C4H9 G

(ch2)4-nh2 G c>

(ch2)3-nh2 H

CH2-€H2-S-CH3 H

CH— CH

CHp - C CH C

""s' a^mindre polær diastereomer [a]^= -28,6° (c = 1, CH^OH) mere polær diastereomer [ot] 20— +20,7° (c = 1, CH-OH) D + 3 MS (FAB): 591 (M +1)

b) smp. = 53-57°C

MS (FAB): 605 (M+ + 1)

c) smp. = 142°C

HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH0 - CH«

• Λ t c « 11 I « * W

R4 R5 O R1 C00C2H5 37 DK 172221 B1

R1 HOOC - CH - NH

R4 R5

ch(ch5)2 D

ch(ch5)ch2ch5 D

ch2c6h5 D

CH2-C6Hn F

CH2~^6H4~ 0C2H5 I

CH2_€6H4~0n”C3H7 1

CH2'C6H4'0n”C4H9 H

(ch2)4-nh2 H

(ch2)3-nh2 O

CH2-CHr S-CH3 I

CH-CH

CH? - C CH D

HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH0 - CH~

* A IC· «4 i 2 2 W

R4 R? O R1 C00C2H5 38 DK 172221 B1

R1 HOOC - CH - NH

R« R5 ch(ch5)2 g ch(ch5)ch2ch5 e ch2c6h5 h a) ch2-c6h11 g CH2"C6H4“0CH3 0

CH2-CgH^- On—C^H^ I

CH—CH

CH5 - C CH K

^s' 1. diastereomer [a]^= +16,4° (c = 1, CH^OH) 2. diastereomer [a]^= +29,9° (c = 1, CH^OH) (tert.butyl-NI^-salt) HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH9 - CH9 i a I c i* · i · * c w R4 R5 O R1 C00C2H5 39 DK 172221 B1

R1 HOOC - CH - NH

R< *5 CH(CH3)2 h CH(CH5)CH2CH3 f ch2c6h5 i CH2-C6H11 h ch2-c6h4-oc2h5 o

CH2'‘CgH^- 0n-C3H^ O

CH— CH

Il II

CH0 - C CH G

HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH5 - CHd • / 15 * '1 1 * * \*s/ R4 R5 O R1 C00C2H5 40 DK 172221 B1

R1 HOOC - CH - NH

R4 R5

ch(ch5)2 I

ch(ch3)ch2ch5 G

CHa-CgH^ I

CH2"CgH^“ On—O CH— CH

CHo - C CH H

HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH0 - CH0 I i te < μ I * * Vbs/ R4 R5 O R1 COOC2H5 41 DK 172221 B1

R1 HOOC - CH - NH

R4 R5 CH(CH3)2 o CH(CH3)CH2CH3 η a) CH2c6H5 o

CH^CgH,, L

CH2-CH2-S-CH3 g

CH— CH

II I

CHo - C CH I

\ ^

S

a) [<x]p°= -7,3° (c = 1, CH3OH) smp. = 117°C

HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH0 - CH0 i a t ς ·· m ' ^ * V—/ R4 R5 O R1 COOC2H5 42 DK 172221 B1

R1 HOOC - CH - NH

R* R5

CH2‘C6Hn M

CH2-C6H4-0CH3 d

ch2'C6H4"0C2H5 D

CH2-C6H4-0n-C3H7 D

HOOC - CH - N - C - CH - CH - CH,, - CH, • Λ i c « i \ i ^ * \—/ R4 R** O R1 C00C2H5 43 DK 172221 B1

O

5

R1 HOOC - CH - HH

i4 έ5

10 CH2-C6H4~0n-C4Hg D

CH(CH^)CH^CHj X

CH2-C6Hn O

15

Eksempel 94 1-[N-(IS)-Carboethoxybutyl)-S-alanyl]-octahydrocyclopenta-20 [b]pyrrol)-2-carboxylsyre a) PL-2-Trlfluormethylsulfonyloxy-pentansyreethylester 5 g (34 mmol) 2-hydroxyvalerianesyreethylester og 2,85 g (35,9 mmol) absolut pyridin opløses i 100 ml absolut 25 methylenchlorid under beskyttelsesgas og afkøles til 0°C, og der tilsættes 9,66 g (34 mmol) trifluormethansulfonsyre-anhydrid. Efter opvarmning til stuetemperatur omrøres der i 6 timer. Efter inddampning af opløsningen renses det fremkomne 30 35

O

DK 172221 B1 44 råprodukt søjlechromatografisk (silicagel, petroleumsether/-methylenchlorid i forholdet 6:1). Udbyttet er 9,3 g af en farveløs, let viskos væske.

IR: 2880 - 3000 1770, 1420, 5 1200 - 1220 1150, 620 cm"1 b) N-(1-S-Carboethoxybutyl)-S-alaninbenzylester 4,9 g (17,6 mmol) af den således fremstillede trifluor-methansulfonsyreester opløses under nitrogen i 70 ml absolut 10 methylenchlorid med 4,08 g L-alaninbenzylester-hydrochlorid (19 mmol) under tilsætning af 5,4 ml triethylamin og omrøres 3 timer ved stuetemperatur. Opløsningen inddampes, og råproduktet optages i ethylacetat, vaskes 3 gange med vand, tørres og inddampes. Diastereomerene adskilles ved søjlechromatografi 15 (silicagel, cyclohexan/ethylacetat i forholdet 5:1). Udbyttet af hver isomer er 500 mg. Den ved den første filtrering isolerede diastereomer har S,S-konfiguration.

1H-NMR

S = 0,9 (t,CH3), 1,3 (t,CH3), 1,35 (d,CH3), 1,4 (m,CH2), 20 1,6 (m,CH2), 1,9 (s,NH), 3,3 (t,CH), 3,4 (q,CH), 4,2 (πι,Οί^) , 5,15 (q,CH2 Ph) , 7,4 (s, CH aromat.) ppm.

c) N-(1-S-Carboethoxybuty1)-S-alanin 25 600 mg (1,95 mmol) benzylester (diastereomer A) hydro generes med palladium på carbon i 34 ml ethanol. Derefter frafiltreres katalysatoren, og opløsningen inddampes i vakuum. Produktet fremkommer derved som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 137°C i et udbytte på 430 mg.

30 d) 430 mg (1,98 mmol) N-(1-S-carboethoxybutyl)-S-alanin og 486 mg (1,98 mmol) L- (-)-octahydrocyclopenta-[b]-pyrrol--2-carboxylsyrebenzylester opløses under nitrogen i 20 ml dimethylformamid og afkøles til -10°C, og der tilsættes 35 1,5 ml triethylamin og 2 ml n-propylphosphonsyreanhydrid.

Der omrøres i 1 time ved -10°C og derefter natten over ved stuetemperatur. Opløsnincpn optages i 200 ml ethylacetat og va-

O

45 DK 172221 B1 skes med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, 10%'s vandig citronsyre og mættet vandig natriumchloridopløsning. Efter tørring og inddampning af opløsningen adskilles de diastereomere forbindelser ved søjlechromatografi (silica-5 gel, cyclohexan/ethylacetat i forholdet 9:1). Udbyttet er 360 mg. De to diastereomere hydrogeneres med palladium på carbon i ethanol som beskrevet i eksempel 94 c) og fremkommer efter inddampning af opløsningen som et hvidt fast stof.

10 Eksempel 95 1-[N-(IS)-Carboxybutyl)-S-alanyl]-(octahydrocyclopenta[b]pyr-rol)-2-carboxylsyre 60 mg (0,17 mmol) carboxylsyre (eksempel 94 d) omrø-15 res i 2 ml 4 N vandig kaliumhydroxidopløsning indtil fuldstændig opløsning. Derefter anbringes opløsningen på en stærkt sur ionbytter og elueres med vandig 2%'s pyridinopløsning. Udbyttet er efter inddampning af opløsningen 39 mg.

Analogt med eksempel 94 og 95 kan der fremstilles 20 følgende yderligere forbindelser med formlen II

, H R^OOC -CH-N-C-CH-N-CH (CH~) -R

*4 * c 1 I i I a ^ ^ R* B? 0 R1 C00R2 25 1 2 hvori, idet n betyder 2, R betyder methyl, R betyder ethyl, 3 og R betyder hydrogen, og R og molekyldelen

3 H

30 R OOC-CH-N

'4 '3

R4 RJ

har den i tabellen nedenfor angivne betydning: 35

O

46 DK 172221 B1

R HOOC-CH-NH

R4 R5 5 -(CH2)9-CH5 c

2-Naphthyl D

R HOOC-CH-NH

10 *4 *5

CHj B

-ch2ch2ch3 B

15 -(ch2)9-ch3 D

2-Naphthyl F

4-Biphenylyl C

—(ch2)^3—ch3 b 20

R HOOC-CH-NH

1 & 16 _R4 Rp_

ch3 C

25 -CH2CH2CH3 c -(ch2)9-ch3 g

2-Naphthyl G

4-Biphenylyl D

-(ch2)13-ch, C

30 ' J

35 47

O

DK 172221 B1

R HOOC-CH-NH

_Bti?_ CH3 d 5 -CH2CH2CH3 d -(ch2)9-ch3 h

2-Naphthyl H

4-Biphenylyl H

10 -(ch2)13-ch3 D

R HOOC-CH-NH

R4 R5 15 --- CH3 g -ch2ch2ch3 g -(ch2)9-ch3 k

2-Naphthyl I

20

4-Biphenylyl L

—(ch2)^3—ch3 g

„ R HOOC-CH-NH

25 U '5 __ΊΓ R7 _ ch3 Η

-ch2ch2ch3 H

ao -(ch2)9-ch3 N

2-Naphthyl M

35 DK 172221 B1

O

48

R HOOC-CH-NH

_åii!_ -(CH2)9-CH3 o

— (CH2) O

R HOOC-CH-NH

'4 '«5 _ΊΓ Rp_ 10

4-Biphenylyl G

4-Biphenylyl H

15 20 25 30 35

Claims

49 DK 172221 B1 Patentkrav :

1. Anvendelse af ACE-inhibitorer med formlen II * * *

5 R3OOC - CH - N - C - CH - NH - CH - (CHo)n-R (II) I I II I I R4 R5 O R1 COOR2 eller deres fysiologisk acceptable salte til fremstilling af lægemidler med nootrop virkning, i hvilken formel 10 n betyder 1 eller 2, R betyder en aromatisk gruppe med 6-12 carbonatomer, R1 betyder hydrogen, en aliphatisk gruppe med 1-21 carbonatomer eller den om fornødent beskyttede sidekæde af en naturligt forekommende a-aminosyre,

15 R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, en aliphatisk gruppe med 1-21 carbonatomer, en alicyclisk gruppe med 3-20 carbonatomer, en aromatisk gruppe med 6-12 carbonatomer eller en araliphatisk gruppe med 7-32 carbonatomer, og

20 R4 og r5 sammen med atomerne, der bærer dem, danner et mono-, bi- eller tricyclisk heterocyclisk ringsystem valgt blandt pyrrolidin, decahydroisoquinolin, octahydroindol, octahydro-cyclopenta[b]pyrrol, 2-azaspiro[4.5]decan, 2-azaspiro [4.4]-nonan, spiro[(bicyclo [2.2.1]heptan)-2,3'-pyrrolidin], spi-25 ro[(bicyclo[2.2.2]octan)-2,3'-pyrrolidin], 2-azatricyclo- [4.3.0.16'®]decan, decahydrocyclohepta[b]pyrrol, octahydro-isoindol, octahydrocyclopenta[c]pyrrol og 2,3,3a,4,5,7a-hexa-hydroindol.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at der anvendes (S,S,S,S,S)-1-[N-(1-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-alanyl] -octahydroindol-2-carboxylsyre, 1-[N-(1-S--carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(2S,3aR,7aS)-octahydroindol -2 -carboxylsyre, (S,S,S,S,S)-2-[N-(1-carbethoxy-3-phenylpropyl) -alanyl]-decahydroisoquinolin-3-carboxylsyre, 35 eller 1-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-cis,en-do-lH, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-S- eller -2-R-carboxyl-syre. DK 172221 B1 O 50

3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes l'-[N-(l-S-carbethoxy-3--phenylpropyl)-S-alanyl]-exo/endo-spirobicyclo[2.2.2]octan--2,3'-pyrrolidin-51-carboxylsyre, 1' -[N- (1-S-carbethoxy--3-phenyl-propyl)-S-alanyl]- (3'S,51 S)-spiro-bicyclo- O [2.2.2] -octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, 11 -[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3'S,5'R)--spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-51-carboxylsyre, 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-10 -(3'R,5'S)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'- carboxylsyre, 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S--alanyl]-(3 'R, 5 ' R)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrro-lidin-5'-carboxylsyre, 1'-[N-(l-R-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl]-(31 s,5'S)-spiro-bicyclo[2.2.2]-octan-15 -2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, 1'-[N-(1-R-carbethoxy- -3-phenylpropyl)-S-alanyl]- (3'S,5'R)-spiro-bicyclo[2.2.2]-octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, 1'-[N-(1-R-carb-ethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3'R,5'S)-spiro-bicyclo [2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, 1'-[N-20 (l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-S-alanyl]-(3 'R,5 'R) - -spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, 1' - [N- (l-S-carbethoxy-3-ph:enylpropyl) -R-alanyl] - (3 ' S ,-5'S)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'--carboxylsyre, 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-25 alanyl]-(3'R,5'S)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5 '-carboxylsyre, 1'-[N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-R-alanyl]-(3'S,5'R)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan--2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, 1'-[N- (1-S-carbethoxy--3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'R,5'R)-spiro-bicyclo[2.2.2]-30 -octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, 1'-[N-(1-R-carb-ethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'S,5'S)-spiro-bicyclo- [2.2.2] octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, 1'-[N-(1-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(3'R,5'S)-spiro--bicyclo[2.2.2]-octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre, 35 DK 172221 B1 O 51 1'-[N-(l-R-carbethoxy-3-phenylpropyl)-R-alanyl]-(31 S,-5' R) -spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin-5'-carboxylsyre eller 1'-[N-(1-R-carbethoxy-3-phenylpropy1)-R-alanyl]-(3'R,5'R)-spiro-bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrroli-5 din-5'-carboxylsyre. 10 15 20 25 30 35