CN1031267C

CN1031267C - 具有抗痴功效的血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法

Info

Publication number: CN1031267C
Application number: CN87102304A
Authority: CN
Inventors: 弗兰茨·霍克; 约瑟夫·朔尔托尔特; 汉斯约尔格·乌尔巴哈; 赖讷·亨尼希; 乌尔里希·莱尔施; 沃尔夫-乌尔里·希尼克尔; 沃尔夫冈·吕格
Original assignee: Hechester Jsc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1986-03-27
Filing date: 1987-03-27
Publication date: 1996-03-13
Anticipated expiration: 2002-03-27
Also published as: AU621278B2; NO871282L; HU896609D0; EP0243645A2; TNSN87045A1; FI871304A0; DK153587D0; DD280765A5; JPS62240698A; AU7064987A; DK172221B1; RU1836335C; DK153587A; CN87102304A; HU202118B; PT84564A; KR870008841A; CS276385B6; EG18175A; OA08506A

Abstract

本发明提出通式II所示具有抗痴功效的ACE抑制剂化合物制备方法，其中n为1或2，R为氢，1-21碳脂肪基，6-12碳芳基，R¹为氢，1-21碳脂肪基，天然出现的α-氨基酸侧链，R²和R³相同或不同，为氢，1-21碳脂肪烃基，3-20碳脂肪基，6-12碳芳基，7-32碳芳脂基，R⁴和R⁵与其连接原子成杂环，该方法是在溶剂中有碱和/或偶合助剂存在下反应后还原中间产物，脱保护基，必要时酯化并转化成生理上可相容的盐。

Description

具有抗痴功效的血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法

本发明涉及到作为具有抗痴(改善认知机能)功效药品的血管紧张素-转化酶抑制剂(ACE-抑制剂)或其生理上可相容的盐，以及它在制备相应的药物制剂中的应用。

例如，通式1化合物即具有这种新用途：X¹-X² (I)其中

Y¹为-S-或-CH₂-，

Y²为-NR⁹或-CH₂-，

m＝0或1，

n＝0，1或2，

p＝0或1，

R＝氢，

一个必要时取代的具有1～21个碳原子的脂肪基，

一个必要时取代的具有3～20个碳原子的脂环基，

一个必要时取代的具有6～12个碳原子的芳基，

一个必要时取代的具有7～32个碳原子的芳脂基，

一个必要时取代的具有4～20个碳原子的脂环-脂肪基，

一个必要时取代的具有5～12个碳原子的杂芳基或杂芳-(C₁～C₈)脂肪基，或

一个OR^a基或SR^a基，其中

R^a为一个必要时取代的具有1～4个碳原子的脂肪基，或一个必要时取代的具有6～12个碳原子的芳基，或一个必要时取代的具有5～12个环原子的杂芳基，

R¹为氢，

一个必要时取代的具有1～21个碳原子的脂肪基，

一个必要时取代的具有3～20个碳原子的脂环基，

一个必要时取代的具有4～20个碳原子的脂环-脂肪基，

一个必要时取代的具有6～12个碳原子的芳基，

一个必要时取代的具有7～32个碳原子的芳脂基，

一个必要时取代的具有5～12个环原子的杂芳基或杂芳-(C₁～C₈)脂肪基，或者如果不局限于前述的定义，则为需要时受保护的天然α-氨基酸侧链，

R²和R³可相同或不相同，可为氢，

一个必要时取代的具有1～21个碳原子的脂肪基，

一个必要时取代的具有3～20个碳原子的脂环基，

一个必要时取代的具有6～12个碳原子的芳基，

一个必要时取代的具有7～32个碳原子的芳脂基，

R⁴为氢或(C₁～C₆)烷基以及

R⁵为(C₁～C₆)烷基，(C₃～C₆)环烷基或为或

R⁴和R⁵与连接它们的原子共同构成一个具有3至15个环碳原子的单、双或三环杂环系统。

R⁶为氢，氨基，(C₁～C₆)烷基，(C₆～C₁₂)芳基或(C₇～C₁₃)芳烷基，

R⁷为(C₁～C₆)烷基或(C₇～C₁₃)芳烷基，优选为-(CH₂)₄-C₆H₅，

R⁸为必要时被(C₁～C₆)烷酰氧基单取代的(C₁～C₆)烷基，优选为2-甲基-1-丙酰氧基丙基，以及

R⁹为氢或(C₁～C₆)烷基；

如通式II所示化合物：

其中n＝1或2，R＝氢，一个必要时取代的具有1～21个碳原子的脂肪基，一个必要时取代的具有3～20个碳原子的脂环基，一个必要时取代的具有6～12个碳原子的芳基，一个必要时取代的具有7～32个碳原子的芳脂基，一个必要时取代的具有4～20个碳原子的脂环-脂肪基，一个必要时取代的具有5～12个碳原子的杂芳基或杂芳-(C₁～C₈)脂肪基，或一个OR^a或SR^a基，其中

R¹为氢，

一个必要时取代的具有1～21个碳原子的脂肪基，

一个必要时取代的具有3～20个碳原子的脂环基，

一个必要时取代的具有4～20个碳原子的脂环-脂肪基，

一个必要时取代的具有6～12个碳原子的芳基，

一个必要时取代的具有7～32个碳原子的芳脂基，

一个必要时取代的具有5～12个碳原子的杂芳基或杂芳基-(C₁～C₈)脂肪基，或者，如果不局限于前述的定义，则为必要时受保护的天然α-氨基酸，

R²和R³可相同或不同，可为氢，一个必要时取代的具有1～21个碳原子的脂肪基，

一个必要时取代的具有3～20个碳原子的脂环基，

一个必要时取代的具有6～12个碳原子的芳基，

一个必要时取代的具有7～32个碳原子的芳脂基，以及

对于一个必要时取代的脂肪基可理解为一个脂肪族无环基，即是说，可为一个具有开链，直链或支链碳链的基，诸如烷基，链烯基，链炔基以及相应的带有数个不饱和键的基。它最好为未被取代，或如下所述，例如，被下列官能基单取代而成：羧基，氨基甲酰基，氨基烷基，烷酰基氨基烷基，烷氧羰基氨基烷基，芳烷氧基羰基氨基烷基，芳烷基氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷基硫代烷基，芳基硫代烷基，羧基烷基，氨基甲酰烷基，烷氧羰基烷基，烷酰氧基烷基，烷氧基羰氧基烷基，芳酰氧基烷基或芳氧基羰氧基。

一个必要时取代的脂环基以及必要时取代的开链碳链连接的相应脂环-脂肪基优选为单环至五环异构环化的非芳基，它含有单键或不对称分布的双键，也可支链化(即带有开链的脂肪族侧链)，它还可与一个环碳原子或侧链碳原子相连接。它优选是未被取代的。作为这类取代基组分的多数环状结构为稠合环，螺环或隔开的环结构。例如该类取代基的例子为环烷基，环烯基，环烷基烷基，双环烷基，三环烷基以及衍生自单环、双环或低聚环萜烯的基，如基，异基，茨烷基，冰片基，蒈烷基，表冰片基、表异冰片基、异冰片基，烷基、新基，新异基，蒎烷基，苧烷基；它们优选是未被取代的(根据前述定义，脂肪族侧链不是取代基)。

一个必要时取代的芳基优选为诸如苯基，联苯基或萘基的芳基，可象如下对芳基的定义那样被单，双或三取代。从芳基衍生的取代基，如同芳基一样能被取代，如芳烷基，芳氧基、芳硫基或芳酰基，优选为苯甲酰基。

一个必要时取代的杂芳基优选为芳族单或双环的杂环基，这些杂环基分别含有5至7个或8至12个，尤以含有高达10个环原子为佳，其中1至2个环原子为硫原子或氧原子或，及/或其中1至4个环原子为氮原子，可理解其为诸如噻吩基，苯并[b]噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡喃基，苯并呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基、吡啶基，嘧啶基、哒嗪基，吲唑基，异吲哚基，吲哚基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基、喹唑啉基，噌啉基，喋啶基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基或异噻唑基。这些基也可部分或全部氢化。如同下面所定义那样，一个杂芳基和相应的杂芳-脂肪基可以是取代的。

对于一个必要时取代的芳脂基可主要理解其为芳烷基，二芳烷基，2，3-二氢化茚基或基等芳烷基，其中的芳基定义同上，并能按以上给出的方式取代。

R⁴和R⁵可与其连接的原子构成含有3至15个环碳原子的单、双或三环杂环系统，在环中优选含多至两个硫原子和多至两个氮原子、尤以含一个硫原子为宜。

下述各类中的任一种均特别适宜作该环系统：

吡咯烷(O)；噻唑烷(R)；四氢异喹啉(A)；十氢异喹啉(B)；八氢吲哚(C)；二氢吲哚(Q)；八氢环戊[b]吡咯(D)；2-氮杂螺[4.5]癸烷(E)；2-氮杂螺[4.4]壬烷(F)；螺[(双环[2.2.1]庚烷)-2，3’-吡咯烷](G)；螺[(双环[2.2.2]辛烷)-2，3’-吡咯烷](H)；2-氮杂三环[4.3.0.1]癸烷(I)；十氢环庚[b]吡咯(J)；八氢异吲哚(K)；八氢环戊[c]吡咯(L)；2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚(M)；2-氮杂双环[3.1.0]己烷(N)；1，2，3，3a，4，6a-六氢环戊[b]吡咯(P)。所有这些必要时均能被取代。吡咯烷(O)和噻唑烷(R)均能被例如(C₆～C₁₂)芳基(苯基，2-羟基苯基等)，(C₆～C₁₂)芳巯基(如苯巯基)或(C₃～C₇)环烷基(如环己基)单取代。四氢异喹啉(A)在其芳基部分可含有例如多至两个(C₁～C₆)烷氧基，优选为甲氧基。对于其它环系统，相应的叙述也是适用的。但以未取代的系统尤为适宜。

在具有较多的手征性原子的通式I及II的化合物中，还包括各种可能的非对映体作为外消旋物或对映体、或者不同非对映体混合物。

列为考虑的杂环系统具有下述通式结构：

一种适宜的实施方式，其特征在于，采用通式I化合物，优选是采用通式II的化合物，其中

a)n＝1或2；

b)R

1.为氢；

2.具有1～18个碳原子的烷基；

3.通式CaH(2a-b+1)的脂肪族无环基，其中双键，如果其数目超过1，则不进行累积，a为2至18的整数，b为2至a的整数；

4.通式CcH(2c-d-1)的单、双、三、四或五环的非芳烃基，必要时可有支链，其中c为3至20的整数，d为0至(c-2)的偶数；

5.具有6～12个碳原子的芳基，可被(C₁～C₈)烷基，(C₁～C₄)烷氧基，羟基，囟索，硝基，氨基，氨甲基，(C₁～C₄)烷氨基，二(C₁～C₄)烷氨基，(C₁～C₄)烷酰氨基，亚甲基二氧基，羧基，氰基及/或氨磺酰基进行单，双或三取代；

6.如果n＝2，则为(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷基或为二(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷基，其芳基部分如同I.b)5，所述能被取代；或

7.具有1～4个碳原子的烷氧基；

8.具有6～12个碳原子的芳氧基，如I.b)5.所述能被取代；

9.具有5～7个或8～10个环原子的单或双环杂芳氧基或杂芳—(C₁～C₈)烷基，其中含多至9个环原子碳，1至2个环原子硫或氧及/或1至4个环原子氮，其杂芳基部分如I.b)5.所述均能被取代；

10.氨基-(C₁～C₈)烷基；

11.(C₁～C₄)烷酰氨基-(C₁～C₈)烷基；

12.(C₇～C₃)芳酰氨基-(C₁～C₈)烷基；

13.(C₁～C₄)烷氧羰氨基-(C₁～C₈)烷基；

14.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧羰氨基-(C₁～C₈)烷基；

15.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氨基-(C₁～C₈)烷基；

16.(C₁～C₄)烷氨基-(C₁～C₈)烷基；

17.二(C₁～C₄)烷氨基-(C₁～C₈)烷基；

18.胍基-(C₁～C₈)烷基；

19.咪唑基；

20.吲哚基；

21.(C₁～C₄)烷硫基；

22.如果n＝2，则为(C₁～C₄)烷硫基(C₁～C₈)烷基；

23.(C₆～C₁₂)芳硫基(C₁～C₈)烷基，其芳基部分如I.b)5.所述能被取代；

24.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷硫基，其芳基部分如I.b)5.所述能被取代；

25.如果n＝2，则为羧基-(C₁～C₈)烷基；

26.羧基；

27.氨基甲酰基

28.如果n＝2，则为氨基甲酰基(C₁～C₈)烷基

29.(C₁～C₄)烷氧羰基(C₁～C₈)烷基；

30.如果n＝2，则为(C₆～C₁₂)芳氧基(C₁～C₈)烷基，其芳基部分如I.b)5.所述能被取代；或

31.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷氧基，其芳基部分如I.b)5.所述能被取代；

c)R¹

1.为氢；

2.具有1～18个碳原子的烷基；

3.一个通式为CaH(2a-b+1)的脂肪基，其中双键，如果数目超过1，则不进行累积，a为2至18的整数，b为2至a的偶数；

4.一个通式CcH(2c-d-1)的单、双、三、四或五环的非芳烃基，必要时可有支链，其中c为3至20的整数，d为0至(c-2)的偶数；

5.具有6～12碳原子的芳基，如I.b)5.所述能被取代；

6.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷基或(C₇～C₁₃)芳酰基(C₁～C₈)烷基，二者如I.b)5.所述芳基均能被取代；

7.具有5～7或8～10个环原子的单或双环、必要时为部分氢化的杂芳基或杂芳-(C₁～C₈)烷基，其中含多至9个环原子碳以及1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，其杂芳基如同I.b)5.中所述均能被取代；或

8.如果不局限于c)1.-8.，则为必要时受保护的通式R¹-CH(NH₂)-COOH的天然α-氨基酸侧链；

d)R²和R³可相同或不同，可为

1.氢；

2.具有1～18个碳原子的烷基；

3.通式CaH(2a-b+1)的脂肪族无环基，其中双键，如果其数目超过1，则不进行累积，a为2至18的整数，b为2至a的偶数；

5.二(C₁～C₄)烷氨基-(C₁～C₈)烷基；

6.(C₁～C₅)烷酰氧基-(C₁～C₈)烷基；

7.(C₁～C₆)烷氧羰氧基-(C₁～C₈)烷基；

8.(C₇～C₁₃)芳酰氧基-(C₁～C₈)烷基；

9.(C₆～C₁₂)芳氧羰氧基-(C₁～C₈)烷基；

10.具有6～12个碳原子的芳基；或

11.(C₇～C₂₀)芳烷基；

上述d)项中的8.，9.，10.及11.中提到的基团，如同I.b)5.所述，其芳基部分均能被取代；并且

e)R⁴和R⁵与其连接原子构成一个具有3至15个环碳原子的单、双或三环杂环系统。

一种特别优选的实施方式，其特征在于，采用通式I，优选是采用通式II化合物，其中

n＝1或2，

R为

氢，

具有1～8个碳原子的烷基，

具有2～6个碳原子的链烯基，

具有3～9个碳原子的环烷基，

具有6～12个碳原子的芳基，该芳基能被(C₁～C₄)烷基，(C₁～C₄)烷氧基，羟基，囟素，硝基，氨基，氨基甲基，(C₁～C₄)烷氨基，二(C₁～C₄)烷氨基，(C₁～C₄)烷酰氨基，亚甲基二氧基，羧基，氰基及/或氨磺酰基单、双或三取代，

具有1～4个碳原子的烷氧基，

具有6～12个碳原子的芳氧基，该芳氧基如同上述芳基能被取代，

具有5～7或8～10个环原子的单或双环杂芳氧基，其中含1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，且如同上述芳基能被取代，

氨基(C₁～C₄)烷基，

(C₁～C₄)烷酰氨基(C₁～C₄)烷基，

(C₇～C₁₃)芳酰氨基(C₁～C₄)烷基，

(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₄)烷基，

(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₄)烷基，

(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基，

(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基，

二(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基，

胍基(C₁～C₄)烷基，

咪唑基，吲哚基，

(C₁～C₄)烷硫基，

(C₁～C₄)烷硫基(C₁～C₄)烷基，

(C₆～C₁₂)芳硫基(C₁～C₄)烷基，其芳基部分如同上述芳基能被取代，

(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷硫基，其芳基部分如同上述芳基能被取代，

羧基(C₁～C₄)烷基，

羧基，氨基甲酰基，

氨基甲酰基(C₁～C₄)烷基，

(C₁～C₄)烷氧羰基(C₁～C₄)烷基，

(C₆～C₁₂)芳氧基(C₁～C₄)烷基，其芳基部分如同上述芳基能被取代，或

(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧基，其芳基部分如同上述芳基能被取代。

R¹为

氢，

具有1～6个碳原子的烷基，

具有2～6个碳原子的链烯基，

具有2～6个碳原子的链炔基，

具有3～9个碳原子的环烷基，

具有5～9个碳原子的环烯基，

(C₃～C₉)环烷基(C₁～C₄)烷基，

(C₅～C₉)环烯基(C₁～C₄)烷基，

必要时部分氢化的具有6～12个碳原子的芳基，如同上述R能被取代，

(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷基或(C₇～C₁₃)芳酰基(C₁或C₂)烷基，二者如同前述芳基均能被取代，

具有5～7或8～10个环原子的单或双环，必要时部分氢化的杂芳基，其中含1至2环原子硫或氧，及/或1至4环原子氮，如同上述芳基能被取代或

必要时受保护的通式R¹-CH(NH₂)COOH的天然α-氨基酸侧链。

R²和R³可相同或不相同，可为

氢

具有1～6个碳原子的烷基，

具有2～6个碳原子的链烯基，

二(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基，

(C₁～C₅)烷氧羰氧基(C₁～C₄)烷基，

(C₁～C₅)烷酰氧基(C₁～C₄)烷基，

(C₇～C₁₃)芳酰氧基(C₁～C₄)烷基，

(C₆～C₁₂)芳氧羰氧基(C₁～C₄)烷基，

具有1～6个碳原子的芳基，

(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷基，

(C₃～C₉)环烷基或

(C₃～C₉)环烷基(C₁～C₄)烷基，并且

R⁴和R⁵具有上面给出的定义，

特别是这样的化合物，其中

n＝1或2，

R为(C₁～C₆)烷基，(C₂～C₆)链烯基，(C₃～C₉)环烷基，氨基(C₁～C₄)烷基，(C₂～C₅)酰氨基(C₁～C₄)烷基，(C₇～C₁₃)芳酰氨基(C₁～C₄)烷基，(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₄)烷基，(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₄)烷基，(C₆～C₁₂)芳基，该芳基能被(C₁～C₄)烷基，(C₁～C₄)烷氧基，羟基，囟素，硝基，氨基，(C₁～C₄)烷氨基，二(C₁～C₄)烷氨基及/或亚甲基二氧基单、双或三取代；或者3-吲哚基，特别是甲基，乙基，环己基，叔丁氧羰氨基(C₁～C₄)烷基，苯甲酰氧羰氨基(C₁～C₄)烷基或苯基，它可被苯基，(C₁～C₂)烷基、(C₁或C₂)烷氧基，羟基，氟、氯，溴，氨基，(C₁～C₄)烷氨基，二(C₁～C₄)烷氨基，硝基及/或亚甲基二氧基单或双取代，或者在甲氧基情况下可被三取代，

R¹为氢或必要时被氨基，(C₁～C₃)酰氨基或苯甲酰氨基取代的(C₁～C₆)烷基；(C₂～C₆)链烯基，(C₃～C₉)环烷基，(C₅～C₉)环烯基，(C₃～C₇)环烷基(C₁～C₄)烷基，(C₆～C₁₂)芳基或部分氢化的芳基，它通常能被(C₁～C₄)烷基，(C₁或C₂)烷氧基或囟素所取代；(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷基或(C₇～C₁₃)芳酰基(C₁～C₂)烷基，该二者如同前述定义，其芳基部分均能被取代；具有5至7或8至10个环原子的单或双环杂环基，其中含1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，或一个必要时受保护的天然α-氨基酸侧链；但尤以氢，(C₁～C₃)烷基，(C₂～C₃)链烯基，必要时受保护的赖氨酸侧链，苄基，4-甲氧苄基，4-乙氧苄基，苯乙基，4-氨基丁基或苯甲酰甲基为宜，

R²和R³可相同或不同，可为氢，(C₁～C₆)烷基，(C₂～C₆)链烯基或(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷基，但优选为氢，(C₁～C₄)烷基或苄基，以及

R⁴和R⁵具有上面给出的定义。

如果R¹为受保护的天然α-氨基酸侧链，诸如受到保护的Ser，Thr，Asp，Asn，Glu，Gln，Arg，Lys，Hyl，Cys，Orn，Cit，Tyr，Trp或His则采用肽化学中常见的基团作为保护基为宜(参见：Houben—Weyl，卷XV/1和XV/2)。在R¹为受保护的赖氨酸侧链的情况下，可以采用已知的氨基保护基，但是采用Z，Boc或(C₁～C₆)烷酰基为宜。作为酪氨酸的O-保护基以(C₁～C₆)烷基为宜，最好为甲基或乙基。

按照本发明，采用下列化合物具有突出的优点：/2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸2 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸3 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸4 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸5 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-(3S)-十氢异喹啉-3-羧酸。61-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸7 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S， 3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸8 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸

9 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-赖氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸10 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-赖氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸11 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-甲基-S-酪氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸12 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸13 1-[N-(1-S-乙酯基-3-(3，4-二甲基苯基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸14 1-[N-(1-S-乙酯基-3-(4-氟苯基)-丙基]-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸15 1-[N-(1-S-乙酯基-3-(4-甲氧苯基)-丙基]-S-丙酰氨]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸16 1-[N-(1-S-乙酯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸17 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环戊基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-(2 S，3a R，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸18 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸

1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸21 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-赖氨酰]-(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸22 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-(2S，3aS，7aR)-八氢吲哚-2-羧酸23 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aR，7aR)-八氢吲哚-2-羧酸24 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸25 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰-(2S，3aR，7aR)-八氢吲哚-2-羧酸26 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-(2S，3aR，7aR)-八氢吲哚-2-羧酸27 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aR)-八氢吲哚-2-羧酸28 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸29 1-[N-(1-S-乙酯基-3，4-二甲苯基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸30 1-[N-(1-S-乙酯基-3-(4-氟苯基)-丙基]-S-丙酰氨]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸31 1-[N-(1-S-乙酯基-3-(4-甲氧苯基)-丙基]-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸32 1-[N-(1-S-乙酯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸33 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环戊基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸34 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸35 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸36 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸37 2-[N-(1-S-羧基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸38 2-[N-(1-S-乙酯基-丁丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸39 2-[N-(1-S-乙酯基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸40 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3、0]辛烷-3-S-羧酸41 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-甲基-S-酪氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸42 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0 ]辛烷-3-S-羧酸43 2-[N-(1-S-乙酯基-3-(4-氟苯基)-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0 ]辛烷-3-S-羧酸44 2-[N-(1-S-乙酯基-3-(4-甲氧苯基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸45 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-苯基)-S-赖氨酰]-(2S，3aR，6aS)-八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸46 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基丙基)-赖氨酰]-(2S，3aR，6aS)-八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸47 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-(2S，3aR，6aS)-八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸48 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aR，6aS)-八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸49 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-S-羧酸50 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-2-酪氨酰]-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-S-羧酸51 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-S-羧酸。52 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-S-羧酸。53 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-赖氨酰]-2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-S-羧酸54 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-S-羧酸。55 (2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-S-羧酸56 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-S-羧酸。57 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-S-羧酸。58 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环戊基-丙基)-S-丙氨酰]-2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-S-羧酸。59 2-[ N-(1-S-乙酯基-3-环戊基-丙基)-S-赖氨酰]-2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-S-羧酸60 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，3’-吡咯烷]-5’-S-羧酸61 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，3’-吡咯烷]-5’-S-羧酸62 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，3’-吡咯烷]-5’-S-羧酸63 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，3’-吡咯烷]-5’-S-羧酸64 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-赖氨酰]-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，3’-吡咯烷]-5’-S-羧酸65 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷]-5’-S-羧酸66 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-酪氨酰]-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，3-吡咯烷]-5’-S-羧酸67 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷]-5’-S-羧酸68 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-螺[双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷]-5’S-羧酸69 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-2-氮杂三环[4.3.0.1]癸烷-3-S-羧酸70 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-2-氮杂三环[4.3.0.1]癸烷-3-S-羧酸71 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-2-氮杂三环[4.3.0.1]癸烷-3-S-羧酸72 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-2-氮杂三环[4.3.0.1]癸烷-3-S-羧酸73 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-赖氨酰]-2-氮杂三环[4.3.0.1]癸烷-3-S-羧酸74 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-十氢环庚[b]吡咯-2-S-羧酸75 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-O-乙基-S-酪氨酰]-十氢环庚[b]吡咯-2-S-羧酸76 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-十氢环庚[b]吡咯-2-S-羧酸77 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-十氢环庚[b]吡咯-2-S-羧酸78 1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-赖氨酰]-十氢环庚[b]吡咯-2-S-羧酸79 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-反式-八氢异吲哚-1-S-羧酸80 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-八氢异吲哚-1-S-羧酸81 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-反式-八氢异吲哚-1-S-羧酸82 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-八氢异吲哚-1-S-羧酸83 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-八氢环戊[c]吡咯-1-S-羧酸84 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-八氢环戊[c]吡咯-1-S-羧酸苄酯85 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-赖氨酰]-顺式-八氢环戊[c]吡咯-1-S-羧酸86 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-顺式-桥-2-S-羧酸87 1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-顺式-桥-2-S-羧酸88 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-赖氨酰]-2-氮杂双环[3.1.0.]己烷-3-S-羧酸89 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-赖氨酰]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-顺式-桥-3-S-羧酸90 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环戊基丙基)-S-丙氨酰]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸91 2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.1.0.]己烷-3-S-羧酸92 2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基-丙基)-S-丙氨酰]-顺式-桥-2-氮杂双环[3.1.0.]癸烷-3-S-羧酸93 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(3’S，5’S)-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸94 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(3’R，5’S)-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸95 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(3’S，5’R)-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸96 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(3’R，5’R)-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸97 1’-[N-(1-R-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(3’S，5’R)-螺双环[2.2.2 1辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸98 1’-[N-(1-R-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨醇(3’S，5’S)-螺双环[2.2.2 ]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸99 1’-[N-(1-R-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(3’R，5’S)-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸100 1’-[ N-(1-R-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(3’R，5’R)-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-S’-羧酸101 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-R-丙氨酰]-(3’S，5’S)-螺双环[2.2.2 ]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸102 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-R-丙氨酰]-(3’R，5’S)-螺双环[2.2.2 ]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸103 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-R-丙氨酰]-(3’S，5’R)-螺双环[2.2.2]]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸104 1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-R-丙氨酰]-(3’R，5’R)-螺双环[2.2.2 ]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸105 1’-[ N-(1-R-乙酯基-3-苯基丙基)-R-丙氨酰]-(3’S，5’S)-螺双环[2.2.2 ]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸106 1’-[N-(1-R-乙酯基-3-苯基丙基)-R-丙氨酰]-(3’R，5’S)-螺双环[2.2.2 ]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸107 1’-[N-(1-R-乙酯基-3-苯基丙基)-R-丙氨酰]-(3’S，5’R)-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸108 1’-[N-(1-R-乙酯基-3-苯基丙基)-R-丙氨酰]-(3’R，5’R)-螺双环[2.2.2 ]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸

这些化合物可按照例如德国专利申请书3333455.2中介绍的方法加以制备，采用该法可将申请书中介绍的叔丁基或苄基衍生物按已知方法通过酸或碱水解或通过贵金属催化氢解而转化成为一元羧酸衍生物。赖氨酸衍生物的N-苄氧羰基保护基通过贵金属催化氢解而被排除。上面提到的化合物易与生理上可相容的酸或碱(属于一元或二元羧酸的情况下)转化成为相应的盐(例如氢氯化物，马来酸盐，富马酸盐等)，并且作为盐而获得本发明用途。

通式I化合物为血管紧张素-转化酶(ACE)的抑制剂或为制备这种抑制剂的中间产物，并且也能用于治疗各种病因的高血压症。通式I化合物及其制备方法已部分地为人所知，例如见于USP4129571,4374829；EP-A79522,79022,49658,51301 ； USP4454292,4374847；EP-A-72352；USP4350704；EP-A-50800；EP-A-46953；USP4344949；EP-A-84164；USP4470972；EP-A-65301以及EP-A-52991。通式I的新化合物可按相似方法制得。

具有口服效用的ACE抑制剂(部分活性化合物已在上面提到)也有其优点，诸如：拉米普力耳(Ramipril)，恩钠拉普力耳(Enalapril)(f)，卡普托普力耳(Captopril)(a)，莉芹诺普力耳(Lisinopril)(g)，希拉萨普力耳(Cilazapril)(o)，RHC3659，CGS13945，CGS13928C(1)，CGS14824A(h)，CI-906(j)，措吩诺普力耳(Zofenopril)(e)，福珍诺普力耳(FOsenopril)(p)，阿拉西普力耳(Alaceprel)CI-925(k)，戊普力耳(Pentopril(q)，CV3317(m)，吲哚拉普力耳(Indolapril)(h)，YS980(b)，芬梯普力耳(Fentiapril(c)，皮沃普力耳(Pivopril)(d)，佩林道普力耳(Perindopril)(i)等等。其它口服效应ACE一抑制剂例如由Brunner等人做过介绍，见《心血管药物学杂志》7(增刊I)[《J.Gardiovas c.Pha rmac01.》7]1985年，第2～11页。由EP-A-79022提出的通式IIIACE抑制剂是适用的：

其中

R为氢，甲基，乙基或苄基，

特别是通式III化合物中的R为乙基[拉米普力耳(Ramipril)]。

其次，根据EP-A-84164已知的通式IVACE抑制剂也值得采用：

其中

R⁴为氢，(C₁～C₄)烷基或苄基，

特别是通式IV化合物的R⁴为乙基。

此外，适宜的化合物为：

1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-外向或者桥-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5-基-羧酸及异构体，以及(S，S，S)-1-甲基-2(1-乙酯基-3-苯基-丙基)-2H-十一氢环戊[4.5]吡咯并[1，2-a]-吡嗪-3，8-二酮。

本发明还涉及通式II的新型化合物：A.其中I.a)n＝1或2；b)R1.为氢；2.具有1～18个碳原子的烷基；

3.一个通式CaH(2a-b＋1)的脂肪族无环基，其中双键，如果其数目超过1，则不进行积累，a为2至18的整数，b为2至a的整数；

5.具有6～12个碳原子的芳基，该芳基能被(C₁～C₈)烷基，(C₁～C₄)烷氧基，羟基，囟素，硝基，氨基，氨甲基，(C₁～C₄)烷氨基，二(C₁～C₄)烷氨基，(C₁～C₄)烷酰氨基，亚甲基二氧基，羧基，氰基，及/或氨磺酰基单、双或三取代；

6.如果n＝2，则为(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷基或二(C₆～ C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷基，其芳基部分通常如I.b)5.所述均能被取代；或

7.具有1～4个碳原子的烷氧基；

8.具有6～12个碳原子的芳氧基，如I.b)5所述能被取代；

9.具有5～7或8～10个环原子的单或双环杂芳氧基或杂芳-(C₁～C₈)烷基，其中含多至9个环原子碳，1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，其杂芳基如同I.b)5所述能被取代；

10.氨基-(C₁～C₈)烷基；

11.(C₁～C₄)烷酰氨基(C₁～C₈)烷基；

12.(C₇～C₁₃)芳酰氨基(C₁～C₈)烷基；

13.(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₈)烷基；

14.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₈)烷基；

15.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₈)烷基；

16.(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₈)烷基；

17.二(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₈)烷基；

18.胍基(C₁～C₈)烷基；

19.咪唑基；

20.吲哚基；

21.(C₁～C₄)烷硫基；

22.如果n＝2，则为(C₁～C₄)烷硫基(C₁～C₈)烷基；

23.(C₆～C₁₂)芳硫基(C₁～C₈)烷基，其芳基部分如同I.b)5所述能被取代；

24 .(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷硫基，其芳基部分如同I.b)5所述能被取代；

25.如果n＝2，则为羧基(C₁～C₈)烷基；

26羧基；

27.氨基甲酰基；

28.如果n＝2，则为氨基甲酰基(C₁～C₈)烷基；

29.(C₁～C₄)烷氧羰基(C₁～C₈)烷基；

30.如果n＝2，则为(C₆～C₁₂)芳氧基(C₁～C₈)烷基，其芳基部分如同I.b)5所述能被取代；或

31.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷氧基，其芳基部分如同I.b)5所述能被取代；

c)R¹

1.为氢；

2.具有1～18个碳原子的烷基；

3.一个通式CaH(2a-b＋1)的脂肪族无环基，其中双键，如果其数目超过1，则不进行积累，a为2至18的整数，b为2至a的偶数；

4.一个通式CcH(2c-d-1)的单、双、三、四或五环的非芳烃基，必要时可有支链，其中c为3～20的整数，b为0至(c-2)的偶数；

5.具有6～12个碳原子的芳基，如同I.b)5.所述能被取代；

6.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₈)烷基或(C₇～C₁₃)芳酰基(C₁～C₈)烷基，二者如同I.b)5所述芳基均能被取代；

7.具有5～7或8～10个环原子的单或双环，必要时为部分氢化的杂芳基或杂芳-(C₁～C₈)烷基，其中合多至9个环原子碳，1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，其杂芳基如同I.b)5所述芳基均能被取代；或

8.如果不局限于c)1.一8.，则为必要时受保护的通式R¹-CH-(NH₂)-COOH的天然α-氨基酸侧链；

d)R²和R³可相同或不同，可为

1.氢；

2.具有1～18个碳原子的烷基；

4.一个通式CcH(2c-d-1)的单、双、三、四或五环的非芳烃基，必要时可有支链，其中c为3-20的整数，d为0至(c-2)的偶数；

5.二(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₈)烷基；

6.(C₁-C₅)烷酰氧基(C₁-C₈)烷基；

7.(C₁-C₆)烷氧羰基(C₁～C₈)烷基；

8.(C₇～C₁₃)芳酰氧基(C₁-C₈)烷基；

9.(C₆～C₁₂)芳氧羰氧基(C₁-C₈)烷基；

10.具有6～12个碳原子的芳基；或

11.(C₇～C₂₀)芳烷基；在d)8.，9.，10.及11.中提及的基团中，其芳基部分如同I.b)5.所述均能被取代，以及

e)R⁴和R⁵与其连接原子共同构成一个具有3至15个环碳原子的单、双或三环杂环系统

以及其生理上可相容的盐，

II.不包括通式II化合物及其盐，其中：

a)n＝1或2；

b)R

1.氢；

2.具有1～8个碳原子的烷基；

3.具有2-6个碳原子的链烯基；

4.具有3-9个碳原子的环烷基；

5.具有6～12个碳原子的芳基，可被(C₁～C₄)烷基，(C₁～C₄)烷氧基，羟基，囟素，硝基，氨基，氨甲基、(C₁～C₄)烷氨基，二(C₁～C₄)烷氨基，(C₁-C₄)烷酰氨基，亚甲基二氧基，羧基，氰基及/或氨基磺酰基单，双或三取代；

6.具有1～4个碳原子的烷氧基；

7.具有6～12个碳原子的芳氧基，如同II.b)5所述能被取代；

8.具有5～7或8～10个环原子的单或双环杂芳氧基，其中含1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，如同IIh)5所述能被取代；

9.氨基-(C₁-C₄)烷基；

10.(C₁-C₄)烷酰氨基(C₁～C₄)烷基；

11.(C₂～C₁₃)芳酰氨基(C₁～C₄)烷基；

12.(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₄)烷基；

13.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₄)烷基；

14.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基；

15.(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基；

16.二(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基；

17.胍基(C₁～C₄)烷基；

18.咪唑基；

19.吲哚基；

20.(C₁～C₄)烷硫基；

21.(c₁～C₄)烷硫基(C₁～C₄)烷基；

22.(C₆～C₁₂)芳硫基(C₁～C₄)烷基，其芳基部分如同II.b)5所述能被取代；

23.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷硫基；其芳基部分如同II.b)5所述能被取代；

24.羧基(C₁～C₄)烷基；

25.羧基，

26.氨基甲酰基；

27.氨基甲酰基(C₁～C₄)烷基；

28.(C₁～C₄)烷氧羰基(C₁～C₄)烷基；

29.(C₆～C₁₂)芳酰基(C₁～C₄)烷基，其芳基部分如同II.b)5所述能被取代；或为(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧基，其芳基部分如同II.b)5.所述能被取代；

c)R¹

1.为氢；

2.具有1～6个碳原子的烷基；

3.具有2～6个碳原子的链烯基；

4.具有2～6个碳原子的链炔烃；

5.具有3～9个碳原子的环烷基；

6.具有5～9个碳原子的环烯基；

7.(C₃～C₉)环烷基(C₁～C₄)烷基；

8.(C₅～C₉)环烯基(C₁～C₄)烷基；

9.必要时为部分氢化的具有6～12个碳原子的芳基，如同II.b5.所能被取代；

10.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷基或(C₇～C₁₃)芳酰基(C₁或C₂)烷基，二者如同II.b)5.所述，其芳基部分均能被取代；

11.具有5～7或8～10个环原子的单或双环的，必要时为部分氢化的杂芳基，其中含1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，如同II.b)5所述能被取代；或

12.如果不局于前述定义，则为必要时受保护的通式R¹-CH(NH₂)-COOH的天然α-氨基酸侧链；

d)R²和R³可相同或不同，可为

1.氢；

2.具有1～6个碳原子的烷基；

3.具有2～6个碳原子的链烯基；

4.二(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基；

5.(C₁～C₅)烷酰氧基(C₁～C₄)烷基；

6.(C₁～C₆)烷氧羰氧基(C₁～C₄)烷基；

7.(C₇～C₁₃)芳酰氧基(C₁～C₄)烷基；

8.(C₆～C₁₂)芳氧羰氧基(C₁～C₄)烷基；

9.具有6～12个碳原子的芳基；

10.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷基；

11.(C₂～C₉)环烷基；或

12.(C₃～C₉)环烷基(C₁～C₄)烷基，以及

e)R⁴和R⁵具有I.e)中给出的定义；

B.及通式II中的化合物，其中

a)n＝1或2；

b)R

1.为氢；

2.具有1～8个碳原子的烷基；

3.具有2～6个碳原子的链烯基；

4.具有3～9个碳原子的环烷基；

5.具有6～12个碳原子的芳基，能被(C₁～C₄)烷基，(C₁～C₄)烷氧基，羟基，囟素，硝基，氨基，氨甲基、(C₁～C₄)烷氨基，二(C₁～C₄)烷氨基，(C₁～C₄)烷酰氨基，亚甲基二氧基，羧基，氰基及/或氨基磺酰基单，双或三取代；

6.具有1～4个碳原子的烷氧基；

7.具有6～12个碳原子的芳氧基，如同B.b)5中所述能被取代；

8.具有5～7或8～10个环原子的单或双环杂芳氧基，其中含多至9个环原子碳，1至2个环原子硫或氧，及/或1至4个环原子氮，如同B.b)5所述能被取代；

9.氨基-(C₁～C₄)烷基；

10.(C₁～C₄)烷酰氨基(C₁～C₄)烷基；

11.(C₇～C₁₃)芳酰氨基(C₁～C₄)烷基；

12.(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₄)烷基；

13.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₁～C₄)烷基；

14.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基；

15.(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基；

16.二(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基；

17.胍基(C₁～C₄)烷基；

18.咪唑基；

19.吲哚基；

20.(C₁～C₄)烷硫基；

21.如果n＝2，则为(C₁～C₄)烷硫基(C₁～C₄)烷基；

22.(C₆～C₁₂)芳硫基(C₁～C₄)烷基，其芳基部分如同B.b)5所述能被取代；

23.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷硫基，其芳基部分如同B.b)5所述能被取代；

24.如果n＝2，则为羧基(C₁～C₄)烷基；

25.羧基；

26.氨基甲酰基；

27.如果n＝2，则为氨基甲酰基(C₁～C₄)烷基；

28.(C₁～C₄)烷氧羰基(C₁～C₄)烷基；

29.如果n＝2，则为(C₆～C₁₂)芳氧基(C₁～C₄)烷基，其芳基部分如同B.b)5所述能被取代；或

30.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧基，其芳基部分如同B.b)5所述能被取代；

C)R¹为缬氨酸、亮氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、环己基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、O-(C₃～C₅)烷基酪氨酸、异亮氨酸、异缬氨酸或C-苯基甘氨酸侧链；

d)R²和R³可以相同或不相同，可为

1.氢；

2.具有1～6个碳原子的烷基；

3.具有2～6个碳原子的链烯基；

4.二(C₁～C₄)烷氨基(C₁～C₄)烷基；

5.(C₁～C₅)烷酰氧基(C₁～C₄)烷基；

6.(C₁～C₆)烷氧羰氧基(C₁～C₄)烷基；

7.(C₇～C₁₃)芳酰氧基(C₁～C₄)烷基；

8.(C₆～C₁₂)芳氧羰氧基(C₁～C₄)烷基；

9.具有6～12个碳原子的芳基；

10.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷基，

11.(C₃～C₉)环烷基；或

12.(C₃～C₉)环烷基(C₁～C₄)烷基，以及

e)R⁴和R⁵具有A.I.e)的定义；

及其生理上可相容的盐，或者

C.其中

a)n，R，R⁴及R⁵的定义如上述B，以及

b)R¹为丙氨酸，赖氨酸或ε-酰基赖氨酸侧链，以及

c)R²和R³可相同或不相同，可为丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环己烯基、环庚烯基、苯基、α-或β-萘基、2-，3-或4-联苯基、苯乙基、3-苯基丙基、二苯甲基、α-甲基苄基、α-亚甲基苄基、2-，3-或4-苯基苄基、联苄-α-基、苯乙烯基、1-二氢化茚基或9-芴基，其中的苯基或作为所述已知基团之一的部分结构的苯基、必要时可如同A.II.b)5.的定义那样被取代，

或R²和R³之一为氢，另一个同前述定义，

或R²为苄基，R³为苄基，氢或前述定义的一种，

以及它们的生理上可相容的盐。

R⁴和R⁵与其连接原子最好构成具有3至15个环碳原子的单、双或三环杂环系统，该环系统含有多至2个，最好多至1个环硫原子以及多至1个，最好不附带环氮原子，尤以选自以下的环系统为宜：吡咯烷、噻唑烷、四氢异喹啉、十氢异喹啉、八氢吲哚、二氢吲哚、八氢环戊[b]吡咯、2-氮杂螺[4.5]癸烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、螺[(双环[2.2.1]庚烷)-2，3’-吡咯烷]、螺[(双环-[2.2.2]辛烷)-2，3’-吡咯烷]、2-氮杂三环[4.3.0.1^6，9]癸烷、十氢环庚[b]吡咯、八氢异吲哚、八氢环戊[c]吡咯、2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚、1，2，3，3a，4，5a-六氢环戊[b]吡咯以及2-氮杂双环[3.1.0]己烷。

根据化合物的酸性或碱性，通式I和II化合物的适宜的盐可为碱金属盐或碱土金属盐或与生理上可相容的胺类形成的盐，或与无机或有机酸诸如HCl，HBr，H₂SO₄，马来酸，富马酸，酒石酸及柠檬酸形成的盐。

脑血管的微血管结构与人体其它部位的不同。脑微血管被内皮细胞层包围起来，并且相互紧密地(通过“密接”作用)固结在一起。此外，脑微血管具有很多的微孔，低分子物质可通过这些微孔渗入其它微血管或从周围组织渗出。通过该方式在脑微血管中获得的脂溶性对于血和周围细胞组织之间的分布比之人体其余部位具有更为重大的意义。

通式II化合物对此是适用的，其中至少含有一个亲脂性官能团R，R¹，R²及R³，例如长链脂肪基，脂环—脂肪基，芳脂基或杂芳脂基，足够大的脂环基或适当取代的脂环基，芳基或杂芳基、或含有类似基团作为其部分结构。

有鉴于此，通式II的下列化合物尤为适宜：

其中，

R为

1.(C₉～C₁₈)烷基；

2.(C₇～C₁₈)链烯基；

3.一个具有4～18个碳原子的基团，其定义同上述A.I.b)3.，其中b≥4；

4.一个具有4～20个碳原子的基团，其定义同上述A.I.b)4.，其中d≥2；

5.定义同上述A.I.b)5.；

6.杂芳烷基，其定义同上述A.I.b)9.；

7.氨基-(C₅～C₈)烷基；

8.氨基-(C₅～C₈)烷基；

9.(C₁～C₄)烷酰氨基(C₅～C₈)烷基；

10.(C₇～C₁₃)芳酰氨基(C₅～C₈)烷基；

11.(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₅～C₈)烷基；

12.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氧羰氨基(C₅～C₈)烷基；

13.(C₆～C₁₂)芳基(C₁～C₄)烷氨基(C₅～C₈)烷基；

14.(C₁～C₄)烷氨基(C₅～C₈)烷基；

15.二(C₁～C₄)烷氨基(C₅～C₈)烷基；

16.胍基-(C₅～C₈)烷基；

17.如果n＝2，则为(C₁～C₄)烷硫基(C₅～C₈)烷基；

18.(C₆～C₁₂)芳硫基(C₅～C₈)烷基，其芳基部分如同A.I. b)5所述能被取代；

1 9.(C₆～C₁₂)芳基(C₅～C₈)烷硫基，其芳基部分如同A.I.b)5所述能被取代；

20.如果n＝2，则为羧基(C₅～C₈)烷基；

21.氨基甲酰基(C₅～C₈)烷基(如果n＝2)；

22.(C₁～C₄)烷氧羰基(C₅～C₄)烷基；

23.如果n＝2，则为(C₆～C₁₂)芳氧基(C₅～C₈)烷基，其芳基部分如同上述A.I.b)5.能被取代；或

24.(C₆～C₁₂)芳基(C₅～C₈)烷氧基，其芳基部分如同上述A.I.b)5.能被取代。

其次，通式II的下列化合物也是适用的，其中：

R¹为

1.为(C₇～C₁₈)烷基；

2.(C₇～C₁₈)链烯基；

3.(C₇～C₁₈)链炔基；

4.一个具有4～18个碳原子的基团，其定义同上述A.I.c)3.，其中b≤2并且不存在双键；

5.一个上述A.I.c)4.所定义的基团，不包括含多至9个碳原子的环烷基及环烯基；

6.必要时取代的(C₆～C₁₂)芳基(C₅～C₈)烷基；

7.必要时取代的(C₇～C₁₃)芳酰基(C₃～C₈)烷基或；

8.必要时取代的杂芳-(C₁～C₈)烷基，以及通式II的下述化合物，其中R¹为缬氨酸、亮氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、环己基丙氨酸、2-噻吩基丙氨酸、3-噻吩基丙氨酸、O-(C₃～C₅)烷基酪氨酸，异亮氨酸，异缬氨酸或C-苯基甘氨酸侧链。

R²和R³可相同或不相同，优选为：

1.(C₇～C₁₈)烷基；

2.(C₇～C₁₈)链烯基；

3.一个具有4～18个碳原子的基团，其定义同上述A.I.d)3.，并且b＞4；

4.一个定义同上述A.I.d)4.所述的基团，不包括(C₃～C₉)环烷基及(C₃～C₉)环烷基(C₁～C₄)烷基；

5.二(C₁～C₄)烷氨基(C₅～C₈)烷基；

6.(C₁～C₅)烷酰氧基(C₅～C₈)烷基；

7.(C₁～C₆)烷氧羰氧基(C₅～C₈)烷基；

8.(C₇～C₁₃)芳酰氧基(C₅～C₈)烷基；

9.(C₆～C₁₂)芳氧羰氧基(C₅～C₈)烷基；

10.(C₁₆～C₂₀)芳烷基；

其中d)8.，9.，及10.提到的基团，如同上述A.I.b)5.，其芳基部分能被取代；

或R²和R³之一为氢，另一个的定义同前。

其次，通式II的下述化合物是适用的，其中：

R²和R³可相同或不相同，可为丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环己烯基、环庚烯基、基、苯基、α-或β-萘基、2-，3-或4-联苯基、苯乙基、3-苯丙基、二苯甲基、α-甲基苄基、α-亚甲基苄基、2-，3-或4-苯基苄基、联苄-α-基、苯乙烯基、1-二氢化茚基或9-芴基，其中的苯基或作为所述已知基团之一的部分结构的苯基，必要时可如同A.I.b)5.的定义那样被取代，

或R²和R³之一为氢，另一个同前述定义，

或R²为苄基，R³为苄基，氢或前述定义之一。

本发明还涉及到通式II化合物的制法，其特征在于，使各反应成分一起在适宜的溶剂中，必要时在碱及/或偶合助剂存在下相互反应；必要时还原作为中间产物生成的不饱和化合物，如席夫碱；脱除暂时引入以保护反应性基团的保护基；必要时使带一个或多个自由羧基的通式II化合物酯化；以及必要时使得到的化合物转化成为其生理上可相容的盐。

采用上述方式，例如可使通式V化合物与通式VI化合物反应。

这类化合物的反应，例如可采用与已知的肽偶合法相似的方法进行，即在有机溶剂中如在二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基乙酰胺中及偶联助剂存在下进行，所用偶联助剂如碳化二亚胺(例如二环己基碳化二亚胺)，二苯基磷酰基叠氮化物，链烷磷酸酐，二烷基次膦酸酐或溶于溶剂如乙腈中的碳酸N，N-琥珀酰亚胺基酯。通式V化合物中的氨基可被二亚膦酸四乙基酯活化。通式VI化合物能转化成为活性酯(例如与1-羟基苯并三唑反应)，混酐(例如与氯甲酸酯反应)，叠氮化物或碳化二亚胺衍生物，因而被活化(参见：Schroder，Lubke，“The Pept ides”(“肽”)卷1，纽约，1965年，第76～136页)。该反应最好在-20℃和反应混合物沸点之间进行。

通式VII化合物与通式VIII化合物也同样可以反应生成通式II化合物，

其中Y¹为氨基及Y²为一个离去基团，或Y¹为一个离去基团及Y²为氨基。适宜的离去基团例如为Cl，Br，I，烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。

这一类化合物的烷基化反应，可采用适当方式在水中或有机溶剂中，如低碳脂肪醇(如乙醇)，苄醇，乙腈，硝基甲烷或乙二醇醚，在-20℃及反应混合物的沸点之间及在碱如碱金属氢氧化物或有机胺存在下进行。

此外，通式IX化合物与通式X化合物也可进行缩合反应。

其中，Q¹为氨基＋氢及Q²为氧代(oxo)，或Q¹为氧代及Q²为氨基＋氢。缩合反应可采用适当方式在水或有机溶剂(如低碳脂肪醇)中于-20℃及反应混合物沸点之间的温度下并在还原剂，如NaBH₃CN，存在下进行，在反应过程中直接获得通式I化合物。但是，必要时也可将作为中间产物生成的席夫碱或烯胺，必要时经预分离后，还原生成通式II化合物，例如在过渡金属催化剂存在下通过加氢而成。

最后，通式IX(Q¹＝H＋NH₂)化合物与通式XI化合物的反应，或通式XII及XIII化合物也可适当地在碱如乙醇钠及有机溶剂如低碳醇存在下，于-10℃及反应混合物沸点之间的温度下反应生成通式II(n＝2)化合物，R²OOC-CH＝CH-COR(XI)OCH-COOR² (XII)R-CO-CH₃ (XIII)

在作为中间产物生成的席夫碱如上所述被还原，并且有羰基被还原(例如与配位氢化物反应)而转化成为亚甲基。

在上述通式V-XIII中，R-R⁵及n的定义如同通式II，暂时引入以保护反应基而不参予反应的保护基在反应结束后采用已知方法脱除(参见：Schroder，Lubke，上述引文中的第1～75页及246～270页；Greene，“有机合成中的保护基”(“Protective Groups inOrganic Synthes is”)，纽约，1981年。

对于通式I或II新型化合物的制备，例如也可采用专业人员熟悉的酯化法(例如参见：Buchler，Pearson，“有机合成述评”(“Surveyof Organic Syntheses”)卷1，纽约，1970年，第802～825页；Houben-Weyl，“有机化学方法”(“Methoden derOrganischen Chemie”)卷E5，1 985年，第656～773页)。

a)通式I或II的一元或二元羧酸，其中R²和R³中至少有一个为氢，与适宜的醇在酸性催化作用(无机酸或酸性离子交换剂)下进行反应。

b)通式I或II的一元或二元羧酸，其中R²和R³中至少有一个为氢，与化合物R²Z或R³Z，其中Z为排除亲核性的离去基团(如囟素，甲苯磺酸盐)，在极性质子或偶极性非质子溶剂中并在碱，如碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下进行烷基化反应。

c)通式I或II的一元或二元羧酸，其中R²和R³中至少有一个为氢，与重氮基链烯烃在惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行反应。

在体重20～25克的家鼠身上，对本发明化合物改善认知机能作用(抗痴呆功效)进行了消除抑制(消极的)试验(分级模拟试验)。由T.Bures，O.Buresova及J.Huston编著的“脑行为研究技术及基础实验”一书[Elsevier科学出版社，阿姆斯特丹(1983)]介绍了J.Kopp，Z.Bodanecky及M.E.Jarvik提出的改进试验方法。

根据该文献资料，有一种物质具有优异的改善认识机能作用，这种物质可以消除进行动物试验时借助电激变震荡诱发的遗忘症，或消除借助莨菪胺诱发的遗忘症。

按照改性试验法做了试验。作为参比物采用已知的Nootropikum(商品名)，即2-氧-1-吡咯烷基乙酰胺(吡咯烷乙胺)。本发明化合物比参比物具有明显优越性，表现在消除抑制试验中由莨菪胺诱发的遗忘症时其MED(最低有效剂量)为1.0～30毫克/公斤p.o.，而参比物的MED约为500～1000毫克/公斤p.o.。

采用本发明化合物通常只有轻微的毒性。

基于其药理学性能，本发明化合物除了用于治疗高血压外，也适用于治疗各种病因引起的认知机能障碍，诸如初老期或老年性痴呆。

本发明进一步涉及到，采用本发明化合物治疗和预防高血压患者的认知机能障碍。

此外，本发明包括含有已提到的化合物的药剂，它的制法以及本发明化合物在治疗和预防前述疾病而用的药剂制备中的应用。

在本发明方法的实施中，上述血管紧张素—转化酶抑制剂可用于哺乳动物类，如猴、狗、猫、鼠及人体等。

该药剂采用专业人员熟知的常用方法制备。本发明提出的具有药理学活性化合物(等于活性物质)可以单独使用，或者最好与适宜的药物助剂组合而作为片剂、糖衣丸、胶囊、栓剂、乳液、悬浮液或溶液的形式，其中活性物质含量多至大约95％，最好在10和75％之间。

适用于所希望的药剂配方的助剂对本技术领域里具有专业知识的普遍技术人员来说是熟知的。除了溶剂、凝胶剂、栓剂基质、片剂辅助材料及其它活性物质载体外，还可用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味品、防腐剂、以及助溶剂或调色剂。

活性物质可例如可口服，直肠或胃肠外用(例如静脉或皮下注射)，其中尤以口服为宜。

对于口服应用形式，要将活性化合物与适宜的填料诸如载体材料，稳定剂或惰性稀释剂混用，并且采用常规方法制成适宜的药剂形式，如制成片剂、糖衣丸、胶囊、水溶性、醇溶性或油溶性悬浮液或水溶性，醇溶性或油溶性溶液。作为惰性材料例如可用阿拉伯树胶、氧化镁、碳酸镁、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在制备过程中，药物制剂既可为干燥颗粒也可为湿颗粒。作为油性载体材料或溶剂例如可以用葵花籽油或鱼肝油类植物油或动物油。

为了皮下或静脉注射用，活性化合物或其生理上可相容的盐必要时与适宜的物质，诸如助溶剂，乳化剂或其它助剂以溶液、悬浮液或乳液的形式加以使用。作为溶剂例如可用水，生理食盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外也可用糖浆，如葡萄糖或甘露糖醇，或者也可用上述各种溶剂的混合物。

下述实例1～6给出按照本发明方法预防和治疗认知机能障碍的药剂应用配方。采用本发明化合物可与实例相似提出相应的应用配方。

实例1

制备用于口服的治疗和预防认知机能障碍的药剂。

用下述混合物制成1000片药片，每片含10毫克2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸：

2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙内酰]- 10克

(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.30]辛烷-3-羧酸

玉米淀粉 140克

明胶 7.5克

微晶纤维素 2.5克

硬脂酸镁 2.5克

将2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基-丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸及玉米淀粉和水溶性明胶溶液混合。将该混合物干燥，并磨成颗粒。再将微晶纤维素和硬脂酸镁与颗粒混合。生成的颗粒被压成1000片，每片含10毫克ACE抑制剂。

这些药片能用于治疗和预防认知机能障碍。

实例2

与实例1类似，制成1000片药片，每片含10毫克1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(3’S，5’S)-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸。

实例3

用下列混合物填充明胶—胶囊，每粒胶囊中含10毫克1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(3’R，5’S)-螺双环12.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-羧酸：

1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨 10毫克

酰]-(3’R，5’S)-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡

咯烷-5’-羧酸

硬脂酸镁 1毫克

乳糖 214毫克

该胶囊能用于治疗和预防认知机能障碍。

实例4

注射液的制备如下所述：

2-[N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨 250毫克

酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]

辛烷-3-羧酸

羟苯甲酸甲酯 5克

羟苯甲酸丙酯 1克

氯化钠 25克

注射用蒸馏水 5升

将2-[ N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，防腐剂以及氯化钠溶解在3升注射用蒸馏水中，并且用注射用蒸馏水填满到5升。该溶液经消毒过滤，并装入用橡皮盖密封的预消毒瓶中。每瓶装5毫升溶液。

实例5

采用如同实例1所述的方法制成能用于治疗或预防认知机能障碍的片剂，只是不用2-[N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，而是用

2-[N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0.]辛烷-3-羧酸，或用

1-[N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aR，7a S)-八氢吲哚-2-羧酸，或用

1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-顺式-2，3，3a，4，5，7a-六氢[1H]吲哚-2-S-桥-羧酸，或用

1-N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-顺式-2，3，3a，4，5，7a-六氢[1H]吲哚-2S-桥-羧酸，或用

2-[N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-赖氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，或用

2-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，或用

N-(1-S-羧基-3-环己基丙基)-S-赖氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，或用

1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-外向-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-S-基-羧酸，或用

(S，S，S)-1-甲基-2-(1-乙酯基-3-苯基丙基)-2H-十一氢环戊[4.5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3.8-二酮，或用

1’-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-桥-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-S-羧酸。

实例6

采用类似于实例4所述程序制成注射液，只是不用2-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，而用

1-[N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸氢氯化物，或用

1-[N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-(2S，3aR，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸，或用

1-[N-(1-S-乙酯基-3-环己基丙基)-S-丙氨酰]-顺式-2，3，3a，4，5，7a-六氢[1H]吲哚-2-S-桥-羧酸，或用

1-[N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-顺式-2，3，3a，4，5，7a-六氢[1H]吲哚-2-S-桥-羧酸，或用

2-[N-(1-羧基-3-苯基丙基)-S-赖氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，或用

2-N-(1-S-羧基-3-环己基丙基)-S-赖氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，或用

1’-[N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-桥-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-S-羧酸，或用

1’-[N-(1-S-羧基-3-苯基丙基)-S-丙氨酰]-外向-螺双环[2.2.2]辛烷-2，3’-吡咯烷-5’-S-羧酸。

现用下述实例7～95对按照本发明方法制取通式I及通式II新型化合物加以说明，但本发明并不仅限于此。

实例7

2-[N-(1S)-乙氧羰基-3-苯基丙基-S-丙氨酰]-顺式，桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸十八(烷)酯

将23克类似EP-A-79022制得的顺式，桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羧酸十八(烷)酯和6.7克丁醇HOBt，13.8克N-(1S)-乙酯基-3-苯基丙基)-S-丙氨酸以及10.2克双环己基碳化二亚胺加入到200毫升二甲基甲酰胺中使其反应。在室温下搅拌3小时后吸滤除沉淀的双环己基脲，滤液经过浓缩，置入1升醋酸乙酯中，用3×500毫升5％NaHCO溶液进行摇动萃取。有机相被浓缩，通过1公斤硅胶色谱柱(含2∶1配比的醋酸乙酯/石油醚)离析，并用该方式将有机相分离成题示化合物及非对映体(S，S，R)化合物。

实例8

1-[N-(1S)-十二烷氧羰基-3-苯基丙基-S-丙氨酰]-(2S，3aR，7aR)-八氢吲哚-2-羧酸

a)1-[N-(1S)-十二烷氧羰基-3-苯基丙基-S-丙氨酰]-(2S3aR，7aR-八氢吲哚-2-羧酸苄酯

将10毫摩尔S-丙氨酰-2S，3aR，7aR-八氢吲哚-2-羧酸苄酯(按EP-A-84164方法制备)溶解在30毫升无水乙醇中。用溶于乙醇的氢氧化钾将溶液pH值调到7.0，并加入1克粉末状分子筛(4A)，然后加入10毫摩尔2-酮基-4-苯基丁酸十二(烷)酯。再缓慢地滴加溶解在10毫升无水乙醇中的1克硼氢化钠溶液。在20～25℃下反应20小时后过滤反应液，并蒸馏掉溶剂。将残留物置于醋酸乙酯/水中。蒸发醋酸乙酯相后，用含醋酸乙酯/环己烷(1∶4)的硅胶色谱离析残留物。

b)将按a)法得到的化合物在乙醇中并在钯—动物炭(10％)存在下于20～25℃进行常压加氢。分离出催化剂后，向溶液掺入0.5N溶于乙醇的氯化氢直至呈酸性反应为止。溶液经真空浓缩，残留物用二异丙醚结晶。

实例9

2-[N-[(2S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-(1S3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸异丁酯酯

将2.00克(4.80毫摩尔)2-[N-(1S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-内氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸溶解在100毫升异丁醇中，补加0.1毫升浓硫酸，并将混合物回流沸腾15小时。冷却后用旋转蒸发器蒸出溶剂，残留物置于二氯甲烷中。溶液用水，饱和的NaHCO₃水溶液各洗一次，再重新用水洗涤、经Mg SO₄干燥、浓缩后经200克硅胶色谱离析(流动相为8∶2的二氯甲烷/醋酸乙酯)将杂质分离出去。

收率：油状产物理论值的51％

[α]_D ²⁰＝-28.2°(c＝1，甲醇)

该产物溶解于醚中，用饱和的溶于乙醚的盐酸调节pH值为2，蒸出溶剂，残留物用二异丙醚结晶。

氢氯化物数据

熔点：123～124℃

[α]_D ²⁰＝+17.7°(c＝1，甲醇)

实例10

2-[N-(1S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸二苯甲酯

将2.07克(4.97毫摩尔)2-[N-[(1S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸溶解在50毫升丙酮中，在用冰冷却下滴加溶于50毫升丙酮的1.16克(5.98毫摩尔)二苯基重氮甲烷。然后将该溶液在室温下搅拌26小时，用旋转蒸发器蒸出溶剂，残留物经过150克硅胶的快速色谱(流动相为98∶2的甲苯/乙醇)离析精制。

收率：2.55克(88％)油状产物

[α]_D ²⁰＝-33.8°(c＝1，甲醇)。

实例11

2-[N-[(1S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-(1S3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸十八(烷)酯

将2.08克(5.00毫摩尔)2-[N-[(1S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸溶解在25毫升无水二甲基甲酰胺中，再加入1.00克(10.0毫摩尔)碳酸氢钾，并在40℃下搅拌90分钟。冷却至室温后滴加溶于20毫升无水二甲基甲酰胺中的4.00克(12.0毫摩尔)1-溴十八烷溶液并在40℃下搅拌4小时。

溶剂用旋转蒸发器在约1毫米汞柱下蒸发除去，残留物分布在水和二氯甲烷之间。分出有机相，经MgSO₄干燥及浓缩。用200克硅胶(流动相为99∶1甲苯/乙醇)色谱柱离析后，从粗产物(5.40克)中分离出3.05克(92％)产物。

[α]_D ²⁰＝-19.6°(c＝1，甲醇)

实例12

2-[N-[(1S)-二苯甲氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯

a)(2R)羟基-4-苯基丁酸二苯甲酯

将溶于400毫升无水丙酮中的10.1克(52.1毫摩尔)二苯基重氮甲烷溶液在用冰冷却下于20分钟内滴加到溶于200毫升无水丙酮的7.40克(41.1毫摩尔)(2R)-羟基-4-苯基丁酸溶液中，将反应混合物在室温下搅拌20小时。蒸掉溶剂，残留物用100毫升石油醚处理，得6.4克结晶产品。母液被蒸发，进一步经过700克硅胶色谱柱(流动相为99∶1甲苯/乙醇)离析得到6.0克产物。

总收率：12.4克(87％)。

熔点：88～89℃。

[α]_D ²⁰＝-18°(c＝5，甲醇)

b)2-[N-[(1S)-二苯甲氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯

b1)将1.80克(4.33毫摩尔)2-[N-叔丁氧羰基-L-丙氨酰]-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯溶解在45毫升三氟乙酸中，并于室温下搅拌90分钟。然后浓缩除去三氟乙酸酯，用旋转蒸发器蒸出甲苯。由1.90克2-(L-丙氨酰)-(1S，3S，5S)-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯—三氟乙酸酯组成的残留物溶解在10毫升无水二氯甲烷中(溶液A)。

b2)将由实例12a)制得的1.63克(4.71毫摩尔)(2R)-羟基-4-苯基丁酸二苯甲酯与0.4毫升无水吡啶一起溶解在25毫升无水二氯甲烷中，并在-10℃下于20分钟内滴加1.41克(5,00毫摩尔)无水三氟甲烷磺酸酐。然后移开冷却浴，达到室温后蒸出溶剂。残留物用二氯甲烷经过50克硅胶过滤，浓缩滤液，得到1.70克4-苯基-(2R)-三氟甲基磺酰氧基丁酸二苯甲酯，将其溶于10毫升无水二氯甲烷中(溶液B)。

b3)将1.0毫升(7.40毫摩尔)三乙胺加入溶液A中，然后在0℃下缓慢滴加溶液B。移开冷却浴，并将反应液在室温下搅拌19小时，然后用水洗涤三次，经过MgSO₄干燥并浓缩。残留物用80克硅胶(流动相为8∶2和7∶3的环己烷/乙酸乙酯)色谱离析精制，得到0.95克(30％)所要得到的产物：

熔点：81～85℃

[α]＝-55.2°(c＝1，甲醇)

通过前述实例方法的适当组合可制成下列其它化合物(环系统的符号对应于通式I和II化合物用的各符号)：

其中① Bsp.意为“实例”

②Ringsystem意为“环系统”

Bep.

R² R³13 RingsystemA -C₂H₅ -CH(CH₃)₂14 RingsystemB -C₂H₅ -CH₂-CH(CH₃)₂15 RingsystemC -CH₃

16 RingsystemC -C₂H₅ -CH(C₆H₅)₂17 RingsystemD -C₂H₅

18 RingsystemD -C₂H₅

19 RingsystemD -C₂H₅

20 RingsystemD -C₂H₅ 21 RingsystemD -C₂H₅

22 RingsystemD -C₂H₅ [α]_D ²⁰＝-21.5°[C＝1，CH₃OH]23 RingsystemE -C₂H₅ -(CH₂)₅-CH₃24 RingsystemF -CH₃ -CH(C₆H₅)₂25 RingsystemG -C₂H₅ -CH(CH₃)₂26 RingsystemG -C₂H₅ -CH(C₆H₅)₂

Bap·

R² R³27 RingsystemG -C₂H₅

28 RingsystemH C₂H₅ -CH(CH₃)₂29 RingsystemH C₂H₅ -CH₂-CH(CH₃)₂30 RingsystemH C₂H₅ -(CH₂)₅-CH₃31 RingsystemH C₂H₅

32 RingsystemH C₂H₅

33 RingsystemR C₂H₅

34 RingsystemH C₂H₅

35 RingsystemH H 36 RingsystemH C₂H₅ -CH(C₆H₅)₂37 RingsystemH C₂H₅

38 RingsystemI CH₃ 39 RingsystemJ C₂H₅ -CH(C₆H₅)₂40 RingsystemK C₂H₅ -(CH₂)₄-CH₃41 RingsystemL C₂H₅ -C(CH₃)₃

Bsp. R² R³42 Ringsystem M C₂H₅ -(CH₂)₂-CH(CH₃)₃43 Ringsystem H C₂H₅ -CH(4-F-C₆H₄)₂44 Ringsystem N C₂H₅ -CH(CH₃)₂45 Ringsystem O C₂H₅

46 Ringsystem P C₂H₅

47 Ringsystem Q C₂H₅ 48 Ringsystem A CH₂CH(CH₃)₂ 49 Ringsystem B CH(CH₃)₂ -C(CH₃)₃50 Ringsystem C CH(C₆H₅)₂ -H51 Ringsystem D CH₂-

52 Ringsystem D CH₂-CH(CH₃)₂ [α]_D ²⁰＝-39.3°[C＝1，CH₃OH]53 Ringsystem D CH₂-CH(CH₃)₂ -H [α]_D ²⁰＝+2.2°mp＝162-163℃[C＝1，CH₃OH]54 Ringsystem D CH₂-CH(CH₃)₂ -CH(C₆H₅)₂55 Ringsystem D CH(C₆H₅)₂ -C(CH₃)₃56 Ringsystem D CH(C₆H₅)₂ -H

Bsp·

R² R³57 RingsystemE

-(CH₂)₅-Ch₃58 RingsystemE -CH₂-CH(CH₃)₂ -CH(4-F-C₆H₄)₂59 RingsystemG -CH(C₆H₅)₂

60 RingsystemG -CH(C₆H₅)₂ -C(CH₃)₃61 RingsystemH -CH₂CH(CH₃)₂

62 RingsystemH -CH₂CH(CH₃)₂ -H63 RingsystemH -CH₂CH(CH₃)₂ -CH(C₆H₅)₂64 RingsystemH

65 RingsystemH

-C(CH₃)₃66 RingsystemH -CH(C₆H₅)₂

67 RingsystemH -CH(C₆H₅)₂ -H68 RingsystemH -CH(C₆H₅)₂ -C(CH₃)₃69 RingsystemH -CH(C₆H₅)₂ -CH(C₆H₅)₂70 RingsystemI 71 RingsystemJ -(CH₂)₅-CH₃ -CH(C₆H₅)₂

Bsp·

R² R³72 RingsystemK

73 RingsystemL

-(CH₂)₅-CH₃74 RingsystemM -(CH₂)₂-CH(CH₃)₂ -CH(C₆H₅)₂75 RingaystemN -CH(C₆H₅)₂ -C(CH₃)₂-CH₂CH₃76 RingsystemO -CH(CH₃)₂ -CH(C₆H₅)₂77 RingsystemP -CH(CH₃)₂ -C(CH₃)₃78 RingsystemQ -C(CH₃)₃ 78a RingsystemD C₂H₅ [α]_D ²⁰＝+7.0°基 C＝1，(H₃OH)马来酸盐mp＝118-120℃78b RingsystemG 基 CH₂C₆H₅ Bsp· R³ x² m79 RingsystemO -CH(C₆H₅)₂ -CH₂SH 180 RingsystemO -(CH₂)₅-CH₃ -CH₂SH 181

-CH(C₆H₅)₂ -CH₂-S-CO-C(CH₃)₃ 182

-CH(CH₃)₂ -CH₂-S-CO-C-(CH₃)₃ 183

-CH(C₆H₅)₂ 1

Bsp·

R³ x² m84

-CH(4-F-C₆H₄)₂

185 R³OOC-CH₂-N-

186 Ringsystem H H

O

Bep· Y¹ R² R³87 CH₂ -C₂H₅ -CH(C₆H₅)₂88 8 -CH(C₆H₅)₂ -(CH₂)₅-CH₃89 CH₂ -CH₂-CH(CH₃)₂

Bsp· R² R³90 -CH(C₆H₅)₂ -C(CH₃)₃91 -CH(C₆H₅)₂ -CH(C₆H₅)₂

实例92

4-[N-(1S)-乙酯基-3-苯基丙基)-S-苄基]-外向-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，3-吡咯烷)-5-羧酸

a)N-(1S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-亮氨酸苄酯

将3.4克(10毫摩尔)2-(D)-三氟甲基磺酰氧基-4-苯基丁酸乙酯和5.9克(15毫摩尔)L-亮氨酸苄基酯甲苯磺酸盐加入50毫升无水二氯甲烷中混合，并在添加4.2毫升三乙胺后于室温下搅拌6.5小时。溶液浓缩后经过色谱柱(硅胶，9∶1的环己烷/乙酸乙酯)离析出产物，得3.2克无色油状物。

¹H-核磁共振(NMR)δ＝0.95(d，CH₃)，1.2(t，CH₃)，

1.8(m，CH₂)，2.6(m，CH₂)，

3.3(m，CH)，4.1(q，CH₂)，

5.1(s，CH₂)，7.3(s，CH)ppm。

b)N-(1-S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-亮氨酸

将3.1克按a)法得到的苄基酯溶于200毫升乙醇中用500毫克Pt/C(10％催化剂氢解。过滤掉催化剂并将溶液浓缩后，得到2.3克熔点120～121℃的无色羧酸晶体。

¹H-核磁共振(NMR)δ＝0.9(d，CH₃)，1.25(t，CH₃)，

1.8～2.1(m，CH₂)，2.7(m，CH₂)，

3.3(q，CH)，4.25(q，CH₂)，

7.2(s，CH)ppm。

C)4-[N-(1 S)-乙酯基-3-苯基丙基)-S-亮氨酰]-外向-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，3-吡咯烷-5-羧酸

将2克(6.2毫摩尔)N-(1S-乙酯基-3-苯基丙基)-S-亮氨酸和1.9克(3.9毫摩尔)外向-螺(双环[2.2.2]辛烷-2，3-吡咯烷-5-羧酸苄酯溶解在含有4.3毫升三乙胺和6.5毫升无水正丙基膦酸酐的100毫升二甲基甲酰胺中，室温下搅拌过夜。将反应液置于乙酸乙酯中，用NaHCO₃水溶液摇动冲洗两次，再用饱和的10％柠檬酸水溶液、饱和的NaHCO₃水溶液以及饱和的NaCl水溶液各摇动冲洗一次。然后将有机相分开，并干燥和浓缩。粗产物收率2.8克，通过色谱柱(硅胶，95∶5甲苯/乙酸乙酯)分出两种非对映体。从每种苄基酯中得1克纯产物。将1克第一种非对映体在40毫升乙醇中用Pd/C氢化，得到780毫克熔点为131～132℃的羧酸晶体。

旋光度[α]_D ²⁰＝-2.8°(c ＝ 1，甲醇)

将860毫克第二种非对映体溶于35毫升乙醇中用Pd/C加氢，过滤掉催化剂并将溶液浓缩后，产物收率为720℃毫克。

熔点：从65℃开始熔结

旋光度[α]_D ²⁰＝-22.2°(c＝1，甲醇)

实例93

4-[N-(1S)-羧基-3-苯基丙基)-S-亮氨酰]-外向-螺(双环[2.2.2 ]辛烷-2，3-吡咯烷)-5-羧酸

将102毫克(0.2毫摩尔)按实例92c)方法制得的羧酸加入到4NKOH水溶液中搅拌至全部物质溶解为止。用一种离子交换树脂(^(R)Amber lite R120)处理该溶液，并用2％吡啶水溶液洗脱。产物收率为70毫克。旋光度[α]_D ²⁰＝+3.9°(c＝1，甲醇)

通过类似方法可制成下列通式II化合物(环系统的符号对应于通式I和II的化合物用的各符号)：

R¹

CH(CH₃)₂ ACH(CH₃)CH₂CH₃ ACH₂C₆H₅ ACH₂-C₆H₁₁(CH₂-环己基) CCH₂-C₆H₄ OCH₃ GCH₂-C₆H₄ OC₂H₅ CCH₂-C₆H₄-OC₃H₇ CCH₂-C₆H₄-OC₄H₉ A(CH₂)₄-NH₂ D(CH₂)₃-NH₂ ACH₂-CH₂-S CH₃ A A

R¹

CH(CH₃)₂ BCH(CH₃)CH₂CH₃ BCH₂C₆H₅ BCH₂-C₆H₁₁ DCH₂-C₆H₄-OCH₃ HCH₂-C₆H₄-OC₂H₅ GCH₂-C₆H₄-On-C₃H₇ GCH₂-C₆H₄-On-C₄H₉ C(CH₂)₄-NH₂ C(CH₂)₃-NH₂ GCH₂-CH₂-S-CH₂ D

B

R¹

CH(CH₃)₂ CCH(CH₃)CH₂CH₃ CCH₂C₆H₅ CCH₂-C₆H₁₁ ECH₂-C₆H₄-OCH₃ ICH₂-C₆H₄-OC₂H₅ HCH₂-C₆H₄-On-C₃H₇ HCH₂-C₆H₄-On-C₄H₉ G(CH₂)₄-NH₂ G(CH₂)₃-NH₂ HCH₂-CH₂-S-CH₃ H

C

R¹

CH(CH₃)₂ DCH(CH₃)CH₂CH₃ DCH₂C₆H₅ DCH₂-C₆H₁₁ FCH₂-C₆H₄-OCH₃ NCH₂-C₆H₄-OC₂H₅ ICH₂-C₆H₄-On-C₃H₇ ICH₂-C₆H₄-On-C₄H₉ H(CH₂)₄-NH₂ H(CH₂)₃-NH₂ OCH₂-CH₂-S-CH₃ I

D

R¹ CH(CH₃)₂ GCH(CH₃)CH₂CH₃ ECH₂C₆H₅ HCH₂-C₆H₁₁ GCH₂-C₆H₄-OCH₃ OCH₂-C₆H₄-OC₂H₅ NCH₂-C₆H₄-On-C₃H₇ NCH₂-C₆H₄-On-C₄H₉ I(CH₂)₄-NH₂ N(CH₂)₃-NH₂ PCH₂-CH₂-S-CH₃ P

K

R¹

CH(CH₃)₂ HCH(CH₃)CH₂CH₃ FCH₂C₆H₅ ICH₂-C₆H₁₁ HCH₂-C₆H₄-OCH₃ PCH₂-C₆H₄-OC₂H₅ OCHH₂-C₆H₄-On-C₃H₇ OCH₂-C₆H₄-On-C₄H₉ N(CH₂)₄-NH₂ Q(CH₂)₃-NH₂ QCH₂-CH₂-SCH₃ Q

G

R¹

CH(CH₃)₂ ICH(CH₃)CH₂CH₃ GCH₂C₆H₅ NCH₂-C₆H₁₁ ICH₂-C₆H₄-OCH₃ QCH₂-C₆H₄-OC₂H₅ PCH₂-C₆H₄-On-C₃H₇ PCH₂-C₆H₄-On-C₄H₉ O(CH₂)₄-NH₂ PCH₂-CH₂-S-CH₃ N

H

R¹

CH(CH₃)₂ OCH(CH₃)CH₂CH₃ HCH₂C₆H₅ OCH₂-C₆H₁₁ LCH₂-C₆H₄-OC₂H₅ QCH₂-C₆H₄-On-C₃H₇ QCH₂-C₆H₄-On-C₄H₉ PCH₂-CH₂-S-CH₃ G

I

R¹ CH(CH₃)₂ PCH₂-C₆H₅ PCH₂-C₆H₁₁ MCH₂-C₆H₄-OCH₃ DCH₂-C₆H₄-OC₂H₅ DCH₂-C₆H₄-On-C₃H₇ DCH₂-C₆H₄-On-C₄H₉ Q

N

R¹

CH(CH₃)₂ NCH(CH₃)CH₂CH₃ PCH₂-C₆H₅ QCH₂-C₆H₁₁ NCH₂-C₆H₄-On-C₄H₉ D

PCH(CH₃)CH₂CH₃ QCH(CH₃)CH₃CH₃ ICH₂-C₆H₁₁ 0CH₂-C₆H₁₁ Q

实例94

1-[N-(1S)-乙酯基丁基)-S-丙氨酰]-八氢环戊[b]吡咯)-2-羧酸

a)DL-2-三氟甲基磺酰氧基-戊酸乙酯

将5克(34毫摩尔)2-羟基戊酸乙酯和2.85克(35.9毫摩尔)无水吡啶在保护气体存在下溶解在100毫升无水二氯甲烷中，冷却至0℃，并掺入9.66克(34毫摩尔)无水三氟甲烷磺酸酐。加热至室温后搅拌6小时。溶液浓缩后，将得到的粗产物经色谱柱(硅胶，6∶1的石油醚/CH₂Cl₂)精制。产物为无色略有粘性的液体，收率为9.3克。

红外光谱：2880～3000 1770，1420，

1200～1220 1150，620cm

b)N-(1-S-乙酯基丁基)-S-丙氨酸苄酯

将4.9克(17.6毫摩尔)这样得到三氟甲烷磺酸酯在氮气保护下溶解在70毫升无水CHCl中，其中含有4.08克L-丙氨酸苄酯氢氯化物(19毫摩尔)，并掺入5.4毫升三乙胺，在室温下搅拌3小时。溶液被浓缩，粗产物置于乙酸乙酯中，并用水洗涤三次，干燥及浓缩。非对映体通过色谱柱(硅胶，5∶1的环己烷/乙酸乙酯)分离开。每种异构体收率均为500毫克。第一次过滤分离出来的非对映体具有S，S-构型。

¹H-核磁共振

δ＝0.9(t，CH₃)，1.3(t，CH₃)，1.35(d，CH₃)，

1.4(m，CH₂)，1.6(m，CH₂)，1.9(s，NH)，

3.3(t，CH)，3.4(q，CH)，4.2(m，CH₂)，

5.15(q，CH₂Ph)，7.4(s，CH芳基)

ppm.

c)N-(1-S-乙酯基丁基)-S-丙氨酸

将600毫克(1.95毫摩尔)苄酯(非对映体A)在34毫升乙醇中用毛钯/炭氢化。然后将催化剂滤掉，溶液经真空浓缩。产物为熔点137℃的白色固体，收率为430毫克。

d)将430毫克(1.98毫摩尔)N-(1-S-乙酯基丁基)-S-丙氨酸及486毫克(1.98毫摩尔)L(-)-八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸苄酯在氮气保护下溶解在20毫升二甲基甲酰胺中，冷却至-10℃，并掺入1.5毫升三乙胺和2毫升无水正丙基膦酸酐。在-10℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将溶液置于200毫升乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液，10％柠檬酸水溶液及饱和的NaCl水溶液洗涤。溶液浓缩及干燥后，通过色谱柱(硅胶，9∶1的环己烷/乙酸乙酯)将非对映体化合物分离开。产物收率为360毫克。两种非对映体如实例94c)所述在乙醇中用Pd/C氢化。溶液浓缩后呈白色固体。

实例95

1-[N-(1S)-乙酯基丁基)-S-丙氨酰]-(八氢环戊[b]吡咯)-2-羧酸

将60毫克(0.17毫摩尔)羧酸(实例94d)加入2毫升4NKOH水溶液中，搅拌至完全溶解为止。然后用一种强酸性离子交换树脂处理该溶液，并用2％吡啶水溶液洗脱。溶液浓缩后，产物收率为39毫克。

与实例94和95制得的化合物类似，还可进一步合成下列通式II化合物。

其中，n＝2R¹＝CH₃R＝C₂H₅R＝H而R和分子结构部分则对应于下列表格中的取代基。

R

CH₃ A-CH₂CH₂CH₃ A-(CH₂)₉-CH₃ C2-萘基 D4-联苯基 A-(CH₂)₁₃-CH₃ AR CH₃ B-CH₂CH₂CH₃ B-(CH₂)₉-CH₃ D2-萘基 F4-联苯基 C-(CH₂)₁₃-CH₃ B

77R

CH₃ C-CH₂CH₂CH₃ C-(CH₂)₉-CH₃ G2-萘基 G4-联苯基 D-(CH₂)₁₃-CH₃ CR CH₃ D-CH₂CH₂CH₃ D-(CH₂)₉-CH₃ H2-萘基 H4-联苯基 H-(CH₂)₁₃-CH₃ DR CH₃ G-CH₂CH₂CH₃ G-(CH₂)₉-CH₃ K2-萘基 I4-联苯基 L-(CH₂)₁₃-CH₃ G

78R

CH₃ H-CH₂CH₂CH₃ H-(CH₂)₉-CH₃ N2-萘基 M4-联苯基 N-(CH₂)₁₃-CH₃ NR

CH₃ N-CH₂CH₂CH₃ N-(CH₂)₉-CH₃ O2-萘基 N4-联苯基 P-(CH₂)₁₃-CH₃ OR

CH₃ Q-CH₂CH₂CH₃ Q-(CH₂)₉-CH₃ P4-联苯基 Q-(CH₂)₁₃-CH₃ P

79R

CH₃ P-CH₂CH₂CH₃ P-(CH₂)₉-CH₃ Q4-联苯基 G-(CH₂)₁₃-CH₃ Q4-联苯基 H