CN1157224C

CN1157224C - 用作生长激素促分泌剂的新酰胺衍生物

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Publication number: CN1157224C
Application number: CNB008063915A
Authority: CN
Inventors: 石山信雄; 英; 石毛博英; 津夫; 三村三津夫; 治; 奥野正; 志; 鹈饲清治; 次; 清藤武志; 洛; 田内伸次; 井口洁; 黄苹; G·H·洛
Original assignee: Institute Of Molecular Science; Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Institute Of Molecular Science; Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-02-18
Filing date: 2000-02-17
Publication date: 2004-07-14
Anticipated expiration: 2020-02-17
Also published as: EP1158996A4; KR20020015987A; WO2000048623A1; CA2362290A1; KR100699404B1; CN1347325A; EP1930021A3; US20060014701A1; AU4167100A; AU759022B2; EP1930021A2; EP1158996A1; JP2002542151A

Abstract

本发明公开了在人或动物中有生长激素释放活性的用作生长激素促分泌剂的结构式(I)所代表的新化合物及其可药用盐以及其各种异构体：其中R¹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的氨基，X是-CO-或-SO₂-，Y是式(II)，其中n为0-4的整数，R⁴是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基，R⁵和R⁶独立地选自氢、取代或未取代的烷基，或者R⁵和R⁶或R⁴和R⁵一起形成取代或未取代的亚烷基，R²是氢、或取代或未取代的烷基，R³是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基，D是取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的烷硫基，*代表不对称中心。

Description

用作生长激素促分泌剂的新酰胺衍生物

发明领域

本发明涉及在人或动物中具有生长激素释放活性的合成肽模拟物(peptidomimetics)，及其在治疗由于生长激素不足所致的人疾病中的应用，或者在提高动物生长速度和程度方面的应用，或者在提高动物奶或羊毛产量方面的应用，或者在治疗动物疾病中的应用。

发明背景

由垂体分泌的生长激素刺激身体所有能够生长的组织的生长。此外，已知生长激素对身体代谢过程有下述基本作用：

1)提高身体细胞中蛋白合成的速度；

2)降低身体细胞中碳水化合物利用的速度；

3)提高脂肪酸的活动和脂肪酸生成能量的利用。

据证明人工控制生长激素水平具有显著的治疗用途。据表明补充人生长激素能有效地治疗人体中生长激素不足及其相关疾病状态，例如身材矮小(Robinson和Clark.，生长激素：基本和临床方面，Isaksspn，Binder，Hall和Hokfelt eds.，Amsterdam，p109-127(1987)。

除了本申请外，还有研究揭示了生长激素的新的显著特征，这进一步提高了控制生长激素水平的重要性。例如，最近的临床研究表明，补充生长激素可用于抵抗人类衰老疾病。还有人表明提高动物生长激素水平可增加瘦肉型肌肉。该近来观察的一个应用是，可以提高动物的瘦肉产量或使动物变大和/或强壮。然而，作为与重组生长激素一起，它们的临床和/或动物应用由于高成本和缺乏口服效力而受限制(Low，L.C.K..，Neuroendocrinology，1991，53(Suppl)，37-40：Thomer，M.O.，Acta Pediatr 1993，388(Suppl)，2-7)。

从垂体器官释放生长激素受另一种蛋白的严格控制，这种蛋白在本领域内也直接或间接称为促生长因子(somatomedin)、生长激素释放因子(GRF)、生长激素释放激素(GHRH)、生长释放激素(GRH)和神经递质。生长激素释放可被生长激素释放激素刺激，并被促生长素抑制素抑制。在这两种情况下，生长激素都是从丘脑下部释放的，并且其作用主要是经由位于垂体中的特异性受体介导的。因此，为了恢复至正常血清生长激素水平，有人考虑开发合成的生长激素释放剂和使用经由通过脑中建立的代谢神经递质系统来刺激生长激素释放而起作用的药物来代替高度昂贵且缺乏口服效力的生长激素替代治疗(Pharm.Rev.，46，1-33(1994))。

甚至在1982年发现内源性释放因子GHRH(Guillemin，R.等人，Science，1982，218：585-587)之前，Bowers与其合作者已经报道了一系列源自Leu和Met脑啡肽(从垂体特异性1 5释放生长激素)的肽(Bowers，C.Y.等人，Molecular Endocrinology.Maclntyne I(Ed.)Elsevier/North Holland Biomedical Press，Amsterdam 1977，287-292)。后来发现，这些生长激素释放肽(GHRPs)经由GHRH的不同信号传导途径直接作用于垂体。GHRPs与GHRH在垂体协同作用以释放生长激素。已经鉴定出了GHRPs的丘脑下部结合位点，这些位点在体内通过释放内源性GHRH而部分引起其生长激素释放(Codd，E.E.等人，Neuropharmacology，1989，28，1139-1144；Howard，D.H.等人，Science，1996，273，974-976)。Momany和Bowers使用分子模型技术发现了生长激素释放六肽GHRP-6，该肽是人体内效力非常强的特异性生长激素促分泌剂。已经发现了效力更强的GHRP-6类似物并作了临床评价(Laron，A.Drugs，1995，50，595-601)。虽然GHRP-6是比重组生长激素或生长激素释放激素小很多的肽，但是其在人中仍然具有低的口服生物利用度(0.3％)。然而，通过GHRP-6已表明，具有较低成本和口服生物利用度可能优点的较小分子可以代替使用重组生长激素的皮下给药治疗(DeVita，R.J.等人，Drugs of the Future，1996，21(3)，273-281)。

His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ GHRP-6

Ala-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ GHRP-1

D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ GHRP-2(KP-102)

His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ Hexarelin

最近几年，人们已经作了很多努力来开发这一系列该类化合物的非肽类似物。称为生长激素促分泌剂的这类化合物应当是口服可生物利用的，能引起生长激素的生成或释放，并与生长激素释放激素协同作用。

代表性生长激素促分泌剂公开在下述文献中：

USP

3,239,345；USP 4,036,979；USP 4,411,890；USP 4,851,408；USP 4,880,777；USP

5,206,235；USP 5,283,241；USP 5,284,841；USP 5,310,737；USP 5,317,017；USP

5,374,721；USP 5,430,144；USP 5,434,261；USP 5,536,716；USP 5,545,735；USP

5,559,128；USP 5,576,301；USP 5,583,130；USP 5,492,916；USP 5,492,920；USP

5,494,919；USP 5,578,593；USP 5,622,973；USP 5,652,235；USP 5,663,171；USP

5,672,596；USP 5,721,250；USP 5,723,616；USP 5,726,307；USP 5,726,319；USP

5,731,317；USP 5,767,085；USP 5,767,118；USP 5,767,124；USP 5,773,441；USP

5,777,112；USP 5,783,582；USP 5,798,337；USP 5,804,578；EP 144,230；EP 513,974；

WO 9407486；WO 9408583；WO 9411012；WO 9413696；WO 9503290；WO 9509633；

WO 9512598；WO 9513069；WO 9514666；WO 9516692；WO 9516675；WO 9517422；

WO 9517423；WO 9534311；WO 9602530；WO 9605195；WO 9613265；WO 9615148；

WO 9622997；WO 9624580；WO 9624587；WO 9635713；WO 9638471；WO 9700894；

WO 9706803；WO 9706809；WO 9707117；WO 9711697；WO 9715191；WO 9722620；

WO 9723508；WO 9724369；WO 9734604；WO 9736873；WO 9736878；WO 9740023；

WO 9740071；WO 9741878；WO 9741879；WO 9803473；WO 9810653；WO 9816527；

WO 9818815；WO 9825622；WO 9825897；WO 9846569；WO 9851687；WO 9858947；

WO 9858948；WO 9858950；WO 9909991；和Science，260，1640-1643(1993)，

所有这些文献均全文引入本发明以作参考。

授权于1993年4月27日的USP 5,206,235描述了其代表化合物是下述结构(L-692,429)的一系列苯并内酰胺化合物。据证明这些化合物具有提高人体内生长激素分泌水平的临床活性(B.J.Gertz.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，77，1393-1397(1993))。

第二代生长激素促分泌剂描述在WO 94/13696(MK0677)、WO96/15148(G-7220)中。这些化合物的代表化合物是下述结构。

据报道，这些化合物当中有很多能更有效地促进人体内的内源性生长激素释放，然而，它们仍然具有口服生物利用度、特异性和安全性方面的问题。

下述专利公开了与本发明化合物在结构上类似的化合物，但是没有描述它们促进生长激素释放的作用：WO9204371、WO9222 569、WO9420126、WO9500536、WO9530687、WO9507291、WO9618643、WO9831704、WO9912572、EP443132、EP684257。

发明简述

本发明的目的是提供能促进哺乳动物中内源性生长激素释放的新生长激素促分泌剂。本发明的另一目的是提供当与生长激素释放激素联合使用时能协同增加生长激素分泌的促分泌剂。本发明还有一个目的是提供比现有技术中的生长激素促分泌剂，尤其是″CHRP-6″、″GHRP-1″、″GHRP-2(KP-102)″、″L-692，429″、″L-692，585″、″MK-0677″和″G-7220更有效力的生长激素促分泌剂。本发明的再一个目的是提供能特异性引起生长激素释放，但是不引起其它生长激素，尤其是LH、FSH、TSH、ACTH、催乳激素、加压素、催产素、胰岛素、和皮质醇显著释放的生长激素促分泌剂。本发明的这些和其它目的可从下述说明书中清楚地看出。

先导发现和先导最优化的策略

本发明的目的是使用计算机辅助药物设计和发现的方法来提供一类新的非肽基生长激素促分泌剂。下述计算策略产生了用于先导发现中3D数据库检索的3D药效基团，并提供了用于先导最优化中片段性质精制的位点依赖性定量结构活性关系(QSAR)，结果开发了新的有效的生长激素促分泌剂。在本发明中，所述计算策略经由3个阶段执行：

(a)概念阶段-产生3D药效基团并使其生效

(b)发现阶段-数据库检索和化合物修饰

(c)优化阶段-开发用于精制的QSAR

(1)概念阶段-开发药效基团

生长激素释放肽(GHRPs)和非肽基衍生物的结构组分对于其生长激素释放效力很重要。因此该合理设计中的关键步骤是从具有已知活性、类似作用机制、和类似体内特性的大量化合物当中开发出代表着活性必需的官能团三维排列的3D药效基团。在本发明中选择用于产生药效基团的7种强效肽包括″GHRP-6″、″[D-Lys⁶]GHRP-6″、″KP-102(GHRP-2)″及其4种肽基类似物。选择用于开发药效基团的非肽基类似物包括″L-692，429″、″L-692，585″、″MK-0677″、和″L-164，080″。此外，使用一种没有活性的肽″[Val³]GHRP-6″、和一种没有活性的非肽″L-692，428″作为对照。

使用高温(900°K)和低温(300°K)分子动力学重复循环策略和分子结构能量最小化来产生每一这些化合物的构象。Chew，C.等人详细描述了该策略(Mol.Pharm.，1991，39，502)。计算是用Quanta/CHARMm 4.0(Molecular Simulation，Inc.USA)进行的。对于其中挠性分子例如肽与受体结合的形式的检索是具挑战性的工作，这是因为存在许多低能构象，并且它们可在平衡中共存。当包括几类不同强挠性分子，并且目标是确定出作为受体识别或活化决定性因素的各部分的共有几何排列时，这种复杂程度会大大增加，因为在分析中应当包括每一分子的所有低能构象。因此，为了确定3D药效基团，人们开发出了一个新的计算机程序-DistComp来进行不同化合物中分子构象的系统且自动比较(Huang，P.等人，J.Computer-Aided Molecular Design.，1997，11，21-28)。DistComp提供了用于确定一组给定分子中所选部分的共有空间排列的方法。现有技术中没有任何关于活性构象的假定是必需的。还需要刚性模板。然而，该方法的核心是选择假定对于识别或活化是非常重要的共有官能部分组合。然后通过该程序评定这些候选识别或活化位点的有效性：对于所选的每一组假定识别或活化部分，该程序系统确定它们当中的任何共有3D关系是否存在于活性类似物、但是在非活性类似物中不存在。满足该需求的每组提出的化学部分和所确定的共有空间排列构成了候选的3D药效基团。

使用程序DistComp，成功地开发出了所有7种肽和2种非肽(″L-692，429″、″L-692，585″)所共有的称为″药效基团I″的集合模型。然后使用在Genentech开发的两种强效生长激素促分泌剂″G-7220″、″G-7134″验证该″药效基团I″，结果表明这两种化合物与该药效基团拟合得很好。当Merck报道″MK-0677″和″L-164，080″是有效的生长激素促分泌剂时，开发了称为″药效基团II″的另一集合模型。″药效基团II″是所有这7种肽和2种非肽″MK-0677″与″L-164，080″所共有的。药效基团I和II具有一些共有特征，但是在两个组成方面不同。

(2)发现阶段-数据库检索和化合物修饰

成功地开发出3D药效基团给设计和发现本发明新的生长激素促分泌剂提供了合理框架。使用这些3D药效基团，对包括MDDR、Chapman& Hall Database of Organic Compounds、Maybridge、CAS30K、和NCI Database在内的多个数据库进行3D数据库检索。使用3D刚性和挠性检索方法。刚性检索静态比较贮存在具有药效基团的化合物的数据库中的3D结构，而挠性检索考虑分子挠性。然后使用结构和化学信息筛选和修饰从数据库检索获得的化合物，重点是结构单元(scaffold)新颖性、构象刚性、最小额外组件，以及化学方面例如排除是聚合物、笼形包合物、分子络合物、金属络合物、毒物、或肽的化合物。

化合物修饰主要是针对具有新结构单元的化合物进行。然后对已经修饰过的得自数据库检索的化合物或者得自挠性检索的化合物进行计算机模型研究，以确定它们与药效基团I或II符合的程度。然后选择经发现与药效基团一致并易于合成的候选化合物以合成以及进行药理试验。使用这些策略，已经成功地设计和发现了本发明的初始先导化合物。

(3)优化阶段-开发用于精制的QSAR

该阶段的目标是提高初始先导化合物的活性，一般从微摩尔级提高到毫微摩尔级。实验者的目标是集中在获得用于SAR研究的各种先导化合物的类似物上，计算努力是集中于具体表现在工作程序中的开发位点依赖性QSAR(定量结构活性关系)操作上，以精制先导化合物。创新方法除了改进化合物之外，还是通过依据官能团的三维排列/定位使化合物与药效基团更一致。

进行初步研究来证实在生长激素释放肽的总体分子性质与其活性之间没有显著相互关系。很明显，生长激素分泌活性不能简单地通过这些分子参数来描绘。对于这一点可能的解释是，可通过对于药物-受体相互作用不重要的分子区域来显著调节分子的整体描述参数。正如我们已经在很多情况中所实验的那样，复杂的药物相互作用不能通过分子的整体描述参数来简单地描述。

因此，开发新的位点依赖性QSAR方法来特异性确定包含3D药效基团的每一药效基团位点的功能。使用这些位点特异性特征的补充要求作为附加标准来在3D药效基团基础上优化和精制新化合物。该项工作难度最大的方面是确定和计算每一药效基团位点的相关性质(即位点依赖性特征)，而不是整个分子的性质。这些特征可用于回归分析来确定调控活性的特征。对于可以对每一位点进行计算的特征库中，有如下因素：

1)区域净原子电荷；

2)极化度；

3)溶剂化自由能；

4)范得华体积；

5)疏水性；

6)质子给予能力；

7)质子接受能力；

8)分子挠性。

使用该位点依赖性QSAR操作的先决条件是确定包含已确定的3D药效基团的药效基团位点或片段。分子中的药效基团位点定义为由作为3D药效基团中组分的药效基团原子(核)和分子中其直接相邻原子以及封端原子构成的片段。用包括″GHRP-6″、″[D-Lys⁶]GHRP-6″、″G-7134″、″KP-102″及其4种肽基类似物的8种肽进行了位点依赖性QSAR研究。结果清楚地表明了这些分子中的一些嵌段性质、特别是疏水性与其生长激素分泌活性之间的相关性。这些结果给修饰特异性药效基团位点以提高活性提供了有用的指导。

(4)总结

本发明使用了计算策略：对少数已知肽和非肽类似物进行广泛构象研究和Distcomp分析，结果成功地开发了用于激活生长激素促分泌剂激动剂的3D药效基团。这些3D激活药效基团已经给设计和发现本发明新的非肽基生长激素促分泌剂提供了必需的现实基础。通过使用3D药效基团进行数据库检索和化合物筛选及修饰策略，已发现了初始先导化合物。用于片段活性精制开发的位点依赖性QSAR给先导优化提供了指导。这些三步骤-药效基团开发、先导发现和优化-共同开发出了在本发明中描述的新的强效生长激素促分泌剂。

发明详述

本发明提供了结构式I所代表的新化合物及其可药用盐：

其中R¹是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的氨基，

X是-CO-或-SO₂-，

Y是：

其中n为0-4的整数，

R⁴是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基，

R⁵和R⁶独立地选自氢、取代或未取代的烷基，或者

R⁵和R⁶或R⁴和R⁵一起形成取代或未取代的C_2-7亚烷基，

R²是氢、或取代或未取代的烷基，

R³是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基，

D是取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的烷硫基，

*代表不对称中心。

在式I中，R¹优选为可以被取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、和/或羟基取代的C_1-11烷基；可以被取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、和/或羟基取代的C_3-6环烷基；可以被取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和/或羟基取代的C_1-11烷氧基；可以被取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基和/或羟基取代的芳基；或可以被取代或未取代的烷基、和/或取代或未取代的芳基取代的氨基。

在式I中，R¹更优选为可以被环烷基、烷氧基、芳基烷氧基、芳基和/或卤代芳基取代的C_1-11烷基；可以被烷基取代的C_3-6环烷基；可以被芳基取代的C_1-5烷氧基；可以被烷基、烷氧基或/和卤素取代的芳基；或二(C_1-6烷基)氨基。

优选的R¹的实例包括：

-CH₃

或

在式Y中，R⁴优选为氢、可以被芳基取代的C_1-6烷基、C_1-6环烷基、或芳基。

优选的Y的实例包括：

或

在式I中，R⁴和R⁵优选一起形成-(CH₂)_m-，其中m是0-4的整数。

在式I中，m+n优选为3或4。

优选的Y的实例包括：

或

在式I中，R⁵和R⁶优选一起形成亚烷基。

优选的Y的实例包括：

或

在式I中，R²优选为氢、

H₃C-

或

在式I中，R³优选为C_1-10烷基、烷氧基C_1-5烷基、C_3-7环烷基、芳基C_1-5烷基、杂环并芳基C_1-5烷基、芳基、或杂环并芳基，所述基团可以被卤素、羟基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、硝基、氰基、氨基、和/或取代的氨基取代，其中所述芳基是单环或二环。

在式I中，更优选的R³的实例包括：

或

在式I中，D优选为

其中E是-O-、-S-、或-N(R⁹)-，其中R⁹是氢、取代或未取代的烷基、

或取代或未取代的环烷基，

R⁷是氢、或C_1-5烷基，

R⁸是氢、取代或未取代的C_1-8酰基、脒基、C_1-6烷氧基羰基、或

其中R²⁰是氢、或C_1-5烷基；R²¹是氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环烷基、芳基、杂芳基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、芳氧基、或芳基烷氧基，所述基团可被卤素、羟基、C_1-6烷基、烷氧基、硝基、氨基、取代的氨基、氰基、羰基、C_1-6烷基羰基取代，或

R⁷和R⁹一起形成亚烷基，或

R⁷和R⁸一起形成亚烷基或杂芳环，

M是：

或

——(CH₂)_x——C≡C——(CH₂)₂——

其中x、y和z独立地为0-4的整数，

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为氢、卤素、[取代或未取代的烷基]、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-NR¹⁴R¹⁵、-NHC(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)R¹⁴、-OC(O)OR¹⁴、或-C(O)NR¹⁴R¹⁵，或者与R⁷或R⁸一起形成亚烷基或杂芳环，

R¹⁴和R¹⁵独立地为氢、或[取代或未取代的烷基]，或R¹⁴与R⁷或R⁹一起形成亚烷基，

R¹⁰和R¹²、或R¹¹和R¹³一起形成亚烷基、或杂芳环；

R¹⁰和R¹¹、或R¹²和R¹³与每一取代基上的碳原子一起形成羰基、硫代羰基、或亚胺。

在式I中，更优选的R²¹的实例包括：

或

在式D中，R⁹是氢、C_1-5烷基、或[可以被羟基或氨基取代的C_3-8环烷基]，

R⁷和R⁸独立地为氢、[取代或未取代的C_1-5烷基]、C_1-8酰基、或C_1-6烷氧基羰基，

R⁷和R⁸、或R⁷和R⁹一起形成亚烷基，

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为氢、卤素、取代或未取代的C_1-5烷基、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-NR¹⁴R¹⁵、-NHC(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、或-OC(O)OR¹⁴，

R¹⁰与R⁷或R⁹一起形成亚烷基，

R¹⁴和R¹⁵独立地为氢或C_1-5烷基，

R¹⁴与R⁷或R⁹一起形成亚烷基。

在式D中，R⁸优选为

其中R¹⁶和R¹⁷独立地为氢、或C_1-6烷基，

R¹⁸是氢、或[取代或未取代的C_1-6烷基]、或[取代或未取代的氨基烷基羰基]。

优选的D的实例包括：

或

优选的通式化合物的实例包括

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基戊酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺盐酸盐，

N-(3-甲基氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[(2-苯甲酰基氨基-2-甲基)丙酰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[(2-苯磺酰基氨基-2-甲基)丙酰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[(2-苄基羰基氨基-2-甲基)丙酰基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[2-(3-氯-3-甲基丁酰基氨基)-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(3，3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2-丙基戊酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-环己基羰基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-环己基乙酰基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(4-叔丁基环己基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(苯甲酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(R)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(异丁氧基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-乙酰氧基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(4-氟苯甲酰基)哌啶-4-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[2-(2-乙基丁酰基氨基)-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[2-(4-氟苯甲酰基氨基)-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-(1-苯甲酰基氨基)环己基羰基氨基-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[3-(N-乙酰基-N-苯基氨基)丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基丙基)-2(R)-[4-(N-甲磺酰基-N-苯基氨基)丁酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基丙基)-2(R)-[4-(N-苯基-N-对甲苯磺酰基氨基)丁酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[4-(N-环庚基-N-甲磺酰基氨基)丁酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[3-(N-环庚基-N-甲磺酰基氨基)-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[3-(N-环己基-N-甲磺酰基氨基)-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[3-(N-环己基-N-乙氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(异丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(N，N-二乙基氨基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-甲基氨基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-羟基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(4-甲基-2-异丁基戊酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-苄氧基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[2-(2-氨基-2-甲基丙酰基氨基)乙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基戊酰基)吡咯烷-2-(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[2-(2-氨基丙酰基氨基)乙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2-(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-(5，6，7，8-四氢)萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-羟基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(4-甲基-2-异丁基戊酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-羟基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基戊酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-羟基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[2-苯甲酰基氨基-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-甲基-N-(3-氨基乙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-苄氧基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-苄基氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-苄氧基丙基氨基)-2(R或S)-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-苄氧基丙基氨基)-2(S或R)-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-苯乙基氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-苯氧基乙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-甲氧基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基-2-甲氧基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-甲氧基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-甲氧基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2(R)-苄氧基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基丙基]-2(R)-[2-苯甲酰基氨基-2-甲基丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-环己基甲基氨基-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-苄基氨基-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-氯苄基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-四氢呋喃基甲基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-环丙基甲基氨基-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-糠基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-噻吩甲基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(4-氯苄基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-吡啶基甲基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺二盐酸盐，

N-[3-(2-噻唑基甲基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-氟苄基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(N-甲基-2-吡咯基甲基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-氟苄基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(3-吡啶基甲基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺二盐酸盐，

N-[3-(2-苄氧基-2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(环戊基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)乙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)丁基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-四氢呋喃基甲基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-乙基丁基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)-4(R)-羟基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)-4(R)-羟基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-异丙基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(3-溴苄基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(4-甲氧基苄基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[2-氨基乙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-4(R)-羟基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-4(R)-羟基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基丙基]-2(R)-[1-(2-乙氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-乙氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)丁基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-4(R)-羟基吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2-乙氧基-2-甲基丙酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-噻吩甲基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(4-硝基苄基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(3-羟基苄基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-氨基-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(环戊基羰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-乙基丁基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(4-羟基苄基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丁酰基羰基)吡咯烷2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[2-(2-羟基乙基氨基)乙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-4(S)-氟吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2(S)-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2(R)-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2(S)-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2，2-二甲基丙基氨基)-2(R)-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[2-氨基乙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，和

N-[3-(2-乙基丁基氨基)丙基]-2(R)-[1-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐。

本发明化合物都具有至少一个如结构式I中星号所示的不对称中心。根据分子上各取代基的性质，分子上可存在另外的不对称中心。

由于存在这些手性中心，本发明化合物可以作为外消旋体、对映体混合物、单独的对映体、以及非对映体和非对映体混合物存在。每个这样的不对称中心将产生两个旋光异构体，并且所有这样的旋光异构体，例如分离的纯或部分纯化的旋光异构体或其外消旋混合物都包括在本发明范围内。

术语″R″和″S″在本文中是作为有机化学中的常用术语使用的，并且是指手性中心的特定构型。术语″R″(rectus)(右旋)是指当沿着朝向最低优先基团的键望去时，具有基团优先(从最高级到第二个最低级)顺时针方向关系的手性中心的构型。术语″S″(sinister)(左旋)是指当沿着朝着最低级优先基团的键观看时具有基团优先(从最高级到第二个最低级)逆时针方向关系的手性中心的构型。基团优先是基于其原子数目(按原子数目减少的次序)。

对于由式I中星号所代表的不对称中心，已经发现其中R³在式Ia结构平面的下面的化合物具有更强活性，因此与其中R³在该结构平面上面的化合物相比，其是更优选的。

本发明包括式I化合物的可药用盐。本发明化合物可具有足够酸性、足够碱性、或既具有酸性官能团又具有碱性官能团，因此可以与任意数目的有机或无机酸、和有机或无机碱反应，以生成可药用盐。本文所用术语″可药用盐″是指对活的生物体基本上没有毒性的上述式I化合物的盐。

可药用盐一般包括通过将本发明化合物与可药用无机或有机酸或者有机或无机碱反应而制得的那些盐。这样的盐是酸加成盐和碱加成盐。

本发明化合物一般是以其可药用酸加成盐，例如使用无机和有机酸所获得的盐的形式分离出来。这样的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等。这样的有机酸的实例包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的可药用酸加成盐是用无机酸例如盐酸和氢溴酸形成的盐，和用有机酸例如甲磺酸、三氟乙酸和马来酸形成的盐。

本发明化合物还通常是以其可药用碱加成盐，例如使用无机和有机碱所获得的盐的形式分离出来。可用于制备本发明盐的这样的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙等。钠盐和钾盐是特别优选的。

应当认识到，形成任意本发明盐一部分的特定抗衡离子通常并不重要，只要该盐作为整体是可药用的，并且只要抗衡离子不使盐整体具有不良性质即可。

本发明还包括式I化合物的可药用溶剂化物。大多数式I化合物可以与溶剂例如水、甲醇、乙醇、和乙腈结合形成可药用溶剂化物例如相应的水合物、甲醇合物、乙醇合物、以及乙腈合物。

在整个本申请中，使用具有下述含义的下述缩写：

Boc：叔丁氧基羰基

Bop：苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐

CBZ：苄氧基羰基

DCC：二环己基碳化二亚胺

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DEAD：偶氮二甲酸二乙酯

EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐

FAB-MAS：FAB质谱

Fmoc：9-芴基甲氧基羰基

HOBt：1-羟基苯并三唑

MHz：兆赫

NMM：N-甲基吗啉

Pht：邻苯二甲酰基

NMR：核磁共振

Nal：萘基丙氨酸

TFA：三氟乙酸

本发明式I化合物(R¹、R²、R³、X、Y、或D如上所定义)的制备可依据顺序或集中合成途径进行。

下述合成方案1-12中呈现了以顺序或集中方式制备式I化合物的详细合成方法。

式I化合物是由中间体例如1(R¹、X或Y如上所定义)制备的。

一般中间体3(R¹、R²、R³、X、或Y如上所定义)可如合成方案1所示合成得到。在有些情况下，酯衍生物2(R²和R³如上所定义，R¹⁹是C_1-5烷基)可商购获得，或者是通过本领域众所周知的许多方法制得的。中间体1与酯衍生物2的偶联是在或不在催化剂例如HOBt存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷或DMF中，使用酸活化剂例如EDC、DCC、和BOP，通过标准肽偶联反应条件进行的。

进行该反应和纯化所得反应产物所需的技术是本领域技术人员已知的。纯化操作包括结晶、和/或色谱法。

合成方案1

可通过在合成方案2中描述的多种本领域已知方法将一般中间体3转化成中间体酸4；例如可在质子溶剂例如含水甲醇、乙醇、二氧杂环己烷中用氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化锂将甲酯和乙酯水解。此外，苄基酯的除去可通过多种还原方法来实现，包括在质子溶剂例如甲醇中，在钯催化剂存在下氢化。可在2-乙基己酸存在下，在多种溶剂包括乙酸乙酯和二氯甲烷中使用四(三苯基膦)钯催化剂将烯丙基酯裂解。叔丁酯可在不同溶剂包括二氧杂环己烷和二氯甲烷中使用酸例如氯化氢或TFA来除去。

合成方案2

二氨基衍生物5、6、7(R⁷、R⁸或R⁹如上所定义，Z是保护基)可商购获得，或者可通过常规方法合成。式I_a化合物和中间体8、9是依据下述合成方案3合成的。羧酸4与胺5、6或7的偶联是在或不在例如HOBt存在下，在溶剂例如二氯甲烷或DMF中，使用酸活化剂例如EDC、DCC、和Bop进行的。纯化所得反应产物的技术是本领域技术人员已知的。纯化操作包括结晶、和/或使用载体例如硅胶的色谱法。

合成方案3

式I化合物和中间体8、9的制备也可以依据在合成方案4、5、6、7、8、9、10、11或12中描绘的集中合成途径来进行。在有些情况下，保护的氨基酸衍生物10可商购获得，其中保护Z¹是例如Boc或CBZ或Fmoc基团。其它保护的氨基酸衍生物10可通过文献中众所周知的许多方法制得。中间体11、12、或13是通过将保护的氨基酸衍生物10与二氨基衍生物5、6、或7偶联而制得的。

合成方案4

可如合成方案5所示，通过除去保护基Z¹(CBZ、Boc、Fmoc、甲酰基等)来将11、12、或13转化成中间体14、15、或16。CBZ和Boc在这类合成中广泛使用，并且其除去条件是本领域技术人员已知的。例如，可通过多种本领域已知方法除去CBZ基团；例如在贵金属或其氧化物例如以活性炭为载体的钯存在下，在质子溶剂例如乙醇中用氢气进行催化氢化。当由于存在其它潜在反应性官能团而禁忌使用氢化催化时，CBZ基团还可以通过用溴化氢的乙酸溶液处理、或通过用TFA与二甲硫醚的混合物处理来除去。Boc保护基的除去在是溶剂例如乙酸乙酯或二氧杂环己烷或二氯甲烷或甲醇中使用强酸例如TFA或盐酸或氯化氢气体进行的。Fmoc基团的除去是用有机碱例如二甲基胺或哌嗪进行的。甲酰基的除去是在溶剂例如水或甲醇中用酸例如盐酸或肼-乙酸进行的。除去其它可存在保护基所需的条件可参见Green，T.和Wuts，P.G.M.，Protective Group in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，Inc.，New York，NY1991。应当认识到，Z与Z¹不同，并且在Z¹的除去条件下是稳定的。例如，当Z¹是CBZ或Fmoc时，Boc作为L是优选的。

合成方案5

在本发明中，式I_a化合物和中间体8、9是如合成方案6所示合成的。使用上述条件将羧酸1与胺14、15或16偶联。

合成方案6

可按照合成方案7描绘的方法将中间体8、9转化成式I_b、I_c化合物。保护基Z的除去可在不同条件下进行。邻苯二甲酰基的脱保护可在溶剂例如甲醇、乙醇、或二氧杂环己烷中用肼进行。

合成方案7

在本发明中，式I_d化合物和中间体19是如合成方案8所示合成的。使用上述条件将酰胺Ib与羧酸17或18偶联。

合成方案8

可按照合成方案9描绘的方法将中间体19转化成式I_d化合物。

保护基Z的除去可通过上述各种条件来进行。

合成方案9

如合成方案10所示，在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙酸、DMF或水中，用过氧化物例如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、单过氧苯二甲酸、过三氟乙酸、或过氧化氢将烯烃20氧化，生成环氧化物21，环氧化物21是制备式I_e化合物的重要中间体。

合成方案10

如合成方案11所示，在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、苯、乙醚、甲醇、乙醇中将胺22加成到环氧化物21上，获得式I_e中间体。纯化所得反应产物的技术是本领域技术人员已知的。纯化操作包括结晶和/或使用载体例如硅胶的色谱法。

合成方案11

在本发明中，也如合成方案12所示合成式I_f化合物。还原烷基化可这样进行：首先通过在常规条件下，例如在惰性溶剂(例如甲醇、乙醇、DMF)中在脱氢试剂存在下将式I_e化合物(R¹、R²、R³、R⁸、R⁹、X或Y如上所定义)与含羰基的化合物23(R²⁰和R²如上所定义)反应来制得亚铵盐(iminium)中间体，然后用还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、钠、钠汞齐、锌-乙酸)将其还原，或通过在Pd/C存在下用氢气将其氢化，或通过使用铅、铜、铂作为电极的电气化学还原将其还原。

合成方案12

式I生长激素释放化合物可在体外用作独特工具来弄清楚生长激素分泌是如何在垂体水平上被调控的。这包括在据信或已知影响生长激素分泌的许多因素例如年龄、性别、营养因素、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、以及禁食和非禁食状态的评定中使用。此外，本发明化合物可用于评价其它激素是如何调节生长激素释放活性的。例如，已经确定，生长抑素抑制生长激素释放，而且生长激素释放因子(GRF)刺激生长激素释放。有重要价值、并且需要研究其对生长激素释放的影响的其它激素包括性腺激素，例如睾酮、雌二醇和孕酮；肾上腺激素，例如皮质醇和其它类皮质激素、肾上腺素和降肾上腺素；胰腺和胃肠激素，例如胰岛素、胰升糖素、胃泌素、促胰液素；作用于血管的肽，例如铃蟾肽、神经激肽；和甲状腺激素，例如甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸。

还可以使用式I化合物来研究一些垂体激素例如生长激素和内啡肽对垂体的可能消极或积极反馈作用，以调节生长激素释放。这些化合物在探索介导生长激素释放的亚细胞机制方面有特别重要的科学价值。

可将式I化合物施用给包括人在内的动物，以在体内释放生长激素。例如，可将本发明化合物施用给有重要商业价值的动物例如猪、绵羊、牛等，以加速和提高这些动物的生长速度和程度、提高饲料效力和增加奶的产量。此外，可将这些化合物作为诊断工具施用到人体内来直接确定丘脑下部-垂体系统是否能够释放生长激素。例如，可将式I化合物施用给人，可测定在给药前和给药后采集的血清样本中的生长激素。比较每个这些样本中生长激素的量可以是直接确定患者丘脑下部-垂体系统释放生长激素能力的手段。

因此，本发明在其范围内包括药物，其中含有至少一种式I化合物作为活性组分和可药用载体或稀释剂。除了至少一种式I化合物以外，本发明药物组合物的活性组分可任选包含组成代谢剂，或表现出不同活性的另一组合物，抗生素生长容许剂，或者治疗骨质疏松或与皮质类固醇联合使用以将分解代谢副作用降至最小、或与其它药物活性物质联合使用来提高效力和将副作用隆至最小的活性剂。

生长促进和组成代谢剂包括但不限于THR、二乙基己烯雌酚、氨基酸、雌激素、β-激动剂、茶碱、组成代谢类固醇、脑啡肽、E系列前列腺素、视黄酸、在美国专利3,239,345中公开的化合物例如折仑诺、和在美国专利4,036,979中公开的化合物例如舒贝诺司、或者在美国专利4,411,890中公开的肽。

本发明化合物的另一应用是与下述活性剂联合使用：其他生长激素促分泌剂例如在美国专利4,411,890和出版物WO 89/07110、WO89/07111中描述的生长激素释放肽GHRP-6、GHRP-1和B-HT 920以及hexarelin和在WO 93/04081中描述的GHRP-2，或生长激素释放激素(GHRH还称为GRF)及其类似物或生长激素及其类似物或生长调节素包括IGF-1和IGF-2，或α-肾上腺素能激动剂例如可乐定或血清素5HTID激动剂例如sumitriptan，或抑制生长抑素或其释放的活性剂例如毒扁豆碱和吡啶斯的明。特别是，本发明化合物可与生长激素释放因子、生长激素释放因子类似物、IGF-1、或IGF-2联合使用。例如，本发明化合物可用于与IGF-1联合使用来治疗和预防肥胖。此外，本发明化合物可以与视黄酸联合使用以改善由固有活性剂导致的肌肉系统和皮肤病症。

本发明还涉及制备用于刺激人和动物中生长激素释放的药物的方法，该方法包含将本发明化合物与药物载体或稀释剂混合。

正如本领域技术人员众所周知的那样，生长激素的已知和潜在应用是不同和种类繁多的。因此，为了刺激内源性生长激素释放而施用本发明化合物可产生与生长激素自身相同的效果或用途。这些不同作用可总结如下：在老年人中刺激生长激素释放；治疗生长激素不足的成人；防止糖皮质激素的分解代谢副作用；治疗骨质疏松；刺激免疫系统，促进创伤愈合；促进骨折恢复；治疗生长迟延；治疗急性或慢性肾衰竭或机能不全；治疗生理性身材矮小，包括生长激素不足的儿童；治疗慢性疾病所致的身材矮小；治疗肥胖和肥胖所致的生长延迟；治疗Prader-Willi综合征和Turner’s综合征所致的生长延迟；促进烧伤患者或大手术例如胃肠手术后患者的恢复和减小住院治疗的必要；治疗子宫内生长延迟和骨胳发育异常；治疗肾上腺皮质激素过多症和Cushing’s综合征；治疗外周神经病；在紧张患者中代替生长激素；治疗骨软骨发育不良、Noonans综合征、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁症、阿耳茨海默氏病、延迟的创伤愈合、和精神社会丧失；治疗肺机能障碍和换气机依赖；减弱大手术后的蛋白分解代谢反应；治疗吸收障碍综合征；减轻由于慢性疾病例如癌症或AIDS所致的恶病质和蛋白损失；促进体重增加和患者中在TPN(总的肠胃外营养)方面的蛋白增加；治疗高胰岛素血包括胰岛细胞增殖症；辅助治疗排卵诱导以及预防和治疗胃和十二指肠溃疡；刺激胸腺发育和预防与衰老有关的胸腺功能下降；辅助治疗进行长期血液透析的患者；治疗免疫抑制的患者和增强接种疫苗后的抗体反应；增加人体总的淋巴细胞数目，特别是在由于例如感染如细菌或病毒感染、尤其是人体免疫缺陷病毒感染而导致的具有下降的T4/T8细胞比例的人体中增加T4/T8-细胞比例；治疗表现为非恢复性睡眠和肌与骨胳疼痛的综合征，包括纤维肌痛综合征或长期疲劳综合征；提高肌肉强度、可动性、维持皮肤增厚、虚弱的老年人中的代谢内环境稳定；刺激成骨细胞、骨再造、和软骨生长；治疗男性不育症；刺激宠物中的免疫系统和治疗宠物中的衰老疾病；促进牲畜生长；和在绵羊中刺激羊毛生长。此外，本发明化合物可用于提高饲料效力、促进生长、增加奶产量和提高牲畜的屠体质量。同样，本发明化合物可在下述治疗方法中使用：即治疗能受益于生长激素水平提高的组成代谢作用的疾病或病症的方法，所述方法包括施用本发明化合物。

特别是，本发明化合物可用于预防或治疗需要的患者中的选自下述的病症：骨质疏松症；分解代谢性疾病；免疫缺陷，包括具有下降的T4/T8-细胞比例的个体中的免疫缺陷；髋部骨折；老年人中的肌与骨胳损伤；成人或儿童中的生长激素不足；肥胖；睡眠障碍；由于慢性疾病例如AIDS或癌症所致的恶病质和蛋白损失；和治疗从大手术、创伤或烧伤恢复的患者。

此外，本发明化合物可用于治疗由促肾上腺皮质激素释放因子引起或加重的疾病或紧张和焦虑相关性疾病，包括紧张引起的抑郁症、和头痛、腹部肠综合征、免疫抑制、HIV感染、阿耳茨海默氏病、胃肠疾病、神经性食欲缺乏、出血紧张、药物和酒精戒除症状、药物成瘾、和生育问题。

本领域技术人员已知的是，现在正使用大量化合物来治疗上文列举的疾病或治疗适应症。其中有些已经在上文中提及过的这些治疗剂与本发明生长激素促分泌剂的组合将产生另外的补充性、并且经常是协同性特征，以提高这些不同治疗剂的生长促进、组成代谢和所需的特征。在这些组合中，治疗剂与本发明生长激素促分泌剂可独立地存在，其剂量为当这些化合物和促分泌剂单独使用时的有效剂量水平的1/100-1倍。抑制骨再吸收、预防骨质疏松和促进骨折愈合的联合治疗可用二膦酸酯与本发明生长激素促分泌剂的组合来举例说明。人们已经对二膦酸酯的这些应用作了综述性回顾，例如Hamdy，N.A.T.，″二膦酸酯在代谢性骨疾病中的作用″Trends in Endocrinol.Metab.，4，19-25(1993)。具有这些用途的二膦酸酯包括阿仑特罗(alendronate)、替鲁膦酸酯、二乙基-APD、利塞膦酸酯、依替膦酸酯、YM-175、氯膦酸酯、帕米膦酸酯、和BM-210995。根据其效力，将二膦酸酯以0.1mg-5g的日口服剂量水平、本发明生长激素促分泌剂以0.01mg/kg-20mg/kg体重的的日剂量水平施用给患者以有效地治疗骨质疏松。

对于阿仑特罗，为了有效地治疗骨质疏松，将其以0.1mg-50mg的日口服剂量水平与0.01mg/kg-20mg/kg本发明生长激素促分泌剂联合使用。

促进骨折、创伤或烧伤愈合的联合治疗可用生长因子、尤其是bFGF(基础成纤维细胞生长因子)与本发明生长激素促分泌剂的组合来举例说明(Canalis，E.Clin.Orthop.，1985，193，246-263；Kawaguchi，H.Endocrinology，1994，135，774-781；Nakamura，T.等人，Endocrinology，1995，136，1276-1284；Shida J.等人，Journal of Orthopaedic Research，1996，14，265-272)。

促进骨折、创伤或烧伤愈合的联合治疗可用生长因子、尤其是PDGF(血小板衍生生长因子)与本发明生长激素促分泌剂的组合来举例说明(Stile，C.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1979，76，1279-1283；Chen，Y.等人J.Cell Physol.，1989，140，59-67)。

骨质疏松和其它骨疾病也可以用本发明化合物与降钙素、雌激素、雷洛昔芬和钙添加剂例如柠檬酸钙或碳酸钙的组合来治疗。

尤其是，使用本发明化合物与组成代谢类固醇例如羟甲烯龙、甲睾酮、氟甲睾酮和司坦唑醇的组合尤其在老年男性患者治疗中获得了组成代谢作用。

通过阅读下述文献，本发明化合物的其它应用将显而易见：

Amato，et al.，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 77(6)：1671-1676(1993)，

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Bercu，etal.，U.S.patent No.5,246,920.

此外，效力最强的本发明化合物可用作GH拮抗剂。已知作为超级激动剂的下丘脑激素也可用作拮抗剂。例如，根据给药方法，促性腺素释放激素(GnRH)的超级激动剂例如戈那瑞林和亮丙瑞林起激动剂或拮抗剂作用。GnRH超级激动剂的作用总结在Goodman和Gilmans，The Pharmacological Basis of Therapertics，8th ED.，McGrawHill Inc.，p.1353(1993)中。以此类推，据信连续施用式I化合物可导致生长反应的下调。因此这些分子可用作垂体GH分泌的功能拮抗剂，从而拮抗GH或IGF-1。

这种GH分泌拮抗剂的应用包括但不限于：治疗例如肢端肥大症或巨人症中的GH分泌过度；治疗乳腺癌、结肠癌和前列腺癌；在糖尿病、尤其是I型青少年糖尿病患者中阻止黎明现象；和在I型和II型患者中直接控制血糖，并控制糖尿病的长期影响例如视网膜病。

本发明化合物可通过口服、非胃肠道(例如肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射或输注、或植入)、鼻、肺、鞘、直肠、舌下、或局部给药途径来施用，并且可配制成适用于各种给药途径的剂型。

因此，本发明在其范围内包括药物组合物，其中含有至少一种式I化合物作为活性组分和可药用载体。除了至少一种式I化合物以外，本发明药物组合物的活性组分可任选包含组成代谢剂，或表现出不同活性的另一组合物，例如抗生素生长容许剂，或者治疗骨质疏松或与皮质类固醇联合使用以将分解代谢副作用降至最小、或与生长因子例如bFGF(基础成纤维细胞生长因子)联合使用以治疗从大手术、骨折、创伤、烧伤恢复的患者、或者与其它药物活性物质联合使用提高效力和将副作用降低最小的活性剂。

口服给药固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性可药用载体例如蔗糖、乳糖、或淀粉混合。正如标准实践那样，这样的剂型还可以包含除这样的惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。还制备具有肠溶衣包衣的片剂和丸剂。

液体口服给药剂型包括含有本领域常用惰性稀释剂例如水的可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂、酏剂。除了这样的惰性稀释剂以外，组合物还可以包含辅料，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、和芳香剂。

本发明非胃肠道给药制剂包括无菌水或非水溶液、悬浮液、或乳液。非水溶剂或载体的实例是丙二醇。

鼻或舌下给药组合物也可用本领域众所周知的标准赋形剂制得。

本发明组合物中活性组分的剂量可以改变；然而，活性组分的量必须是能获得适当剂型的量。所选剂量取决于所需要的治疗作用、给药途径、和治疗持续时间。一般将0.0001-100mg/kg体重的日剂量水平施用给患者和动物，例如以获得GH的有效释放。

优选的剂量范围为0.01-10.0mg/kg体重/天。

制备

[制备1]

制备二乙基乙酰基-L-脯氨酰基(proryl)-D-3-(2-萘基)丙氨酸，7

N-(2-乙基丁酰基)-2(S)-吡咯烷-甲酸乙酯，3

在冰水浴冷却下，向2-乙基丁酸5.68g(48.9mmol)的二氯甲烷溶液(350ml)中加入HOBt 6.76g(50mmol)、EDC 9.6g(50mmol)，继续搅拌30分钟。将2(S)-吡咯烷甲酸乙酯盐酸盐8g(45mmol)、NMM 4.55g(45mmol)加到该反应混合物中，然后在室温搅拌过夜。之后将该反应混合物依次用水、1％氢氧化钠溶液、然后用水洗涤。用硫酸钠将有机层干燥，并真空除去溶剂。通过硅胶色谱纯化，获得了所需产物，为油状物(8.16g)。NMR与所需标题产物一致。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)5：0.88(3H，t)，0.96(3H，t，)，1.26(3H，t)，1.50(2H，m)，1.67(2H，m)，

1.85-2.30(4H，m)，2.38(1H，m)，3.57(1H，m)，3.70(1H，m)，

4.18(2H，q)，4.51(1H，m).

N-(2-乙基丁酰基)-2(S)-吡咯烷甲酸，4

向N-(2-乙基丁酰基)-2(S)-吡咯烷甲酸乙酯1.46g(6.05mmol)的甲醇溶液(13ml)中加入2N NaOH溶液(6.5ml)，并继续在室温搅拌2小时。将该反应混合物在冰浴上冷却，并用6N HCl溶液调节至pH2。将该反应混合物真空浓缩，将残余物溶于氯仿中，用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂真空除去，获得了1.35g所需产物，为油状物。NMR与所需标题产物一致。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：0.90(6H，t)，1.54(2H，m)，1.67(2H，m)，2.01(3H，m)，

2.47(2H，m)，3.54(1H，m)，3.66(1H，m).

二乙基乙酰基-L-脯氨酰基-D-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯，6

在冰水浴冷却下，向二乙基乙酰基-L-脯氨酸1.54g(7.22mmol)的DMF溶液(40ml)中加入HOBt 1.2g(8.88mmol)、EDC 1.6g(8.35mmol)，继续搅拌30分钟。将D-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯盐酸盐1.83g(6.86mmol)、NMM 0.8g(7.91mmol)加到该反应混合物中，然后在室温搅拌过夜。之后将该反应混合物倒入100ml碳酸氢钠中，用100ml氯仿萃取。用水洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，获得了所需产物2.97g。FAB-MS与所需标题中间体一致。

FAB-MSS：m/z 425(M+H)⁺

二乙基乙酰基-L-脯氨酰基-D-3-(2-萘基)丙氨酸，7

在冰水浴冷却下，向二乙基乙酰基-L-脯氨酰基-D-3-(2-萘基)丙氨酸甲酯2.91g(6.88mmol)在甲醇(30ml)和二氧杂环己烷(30ml)内的溶液中加入2N氢氧化钠溶液(8ml)，并继续搅拌3小时。通过蒸发除去溶剂，将残余物溶于水(20ml)中。将该反应混合物在冰浴上冷却，用1N HCl溶液调节至pH2。通过过滤收集形成的沉淀，然后干燥。通过硅胶色谱纯化该沉淀，获得了所需产物2.66g。NMR和FAB-MS光谱与所需标题产物一致。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：0.65-0.90(6H，m)，1.30-1.65(4H，m，)，1.70-2.15(4H，m)，

2.31(1H，m)，3.15-3.65(4H，m)，4.45-4.60(1H，m)，

4.85-4.95(1H，m(dd))，5.50(1H，bs)，7.15-7.85(8H，m).FAB-MS：m/z 411(M+H)⁺

[制备2]

制备N-(3-氨基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺盐酸盐，10

N-(3-叠氮基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，9

向N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺58.8g(0.29mol)的DMF溶液(400ml)中加入叠氮化钠37.6g(0.58mol)和氯化铵18.5g(0.35mol)，并在90℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，然后过滤。将滤液蒸发至干。把残余物溶于苯(800ml)中，依次用水、盐水、和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过硅胶色谱进一步纯化所需产物。获得了66.3g所需产物。NMR光谱与所需标题中间体一致。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：2.91(1H，d)，3.37-3.50(2H，m，)，3.86(2H，d)，4.05-4.12(1H，m)，

7.72-7.79(2H，m)，7.85-7.90(2H，m).

N-(3-氨基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺盐酸盐，10

向N-(3-叠氮基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺10g(40.3mol)的乙醇溶液(240ml)中依次加入10％Pd-C(1g)和浓盐酸溶液7.84ml(80.6mmol)。向该反应混合物中以2kgf/cm²atm通入氢气，并在室温氢化6小时。通过过滤除去催化剂后，用EtOH/DMF(1∶1)溶液(300ml)洗涤晶体，然后将合并的滤液蒸发至干。向残余物中再加入EtOH，获得了所需产物的晶体，为盐酸盐。通过过滤收集晶体，并在40℃减压干燥，获得了5.3g产物。NMR光谱与所需标题中间体一致。¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ：2.66-2.76(1H，m)，2.98-3.10(1H，m，)，3.37-3.71(2H，m)，

4.00-4.10(1H，m)，5.60-5.85(1H，m)，7.82-7.90(4H，m)，

8.10(3H，bs).

[制备3]

制备N-(3-氨基-2(S)-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，10a

N-(2(R)，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺，13

在室温，向(R)-(+)-缩水甘油2.47g(32mmol)的THF溶液(400ml)中加入邻苯二甲酰亚胺7g(47.6mmol)、三苯基膦14.3g(54.5mmol)和分子筛4埃30g，然后在冰浴冷却下滴加DEAE 8.7g(50mmol)。将该混合物在室温静置过夜。通过过滤除去分子筛，将滤液真空蒸发至干。通过硅胶色谱进一步纯化所需产物。获得了4.9g产物，为油状物。NMR光谱与所需标题中间体一致。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：2.69(lH，t)，2.82(1H，t，)，3.20-3.28(1H，m)，3.89(2H，dq)，

7.71-7.77(2H，m)，7.80-7.90(2H，m).

N-(3-叠氮基-2(R)-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，9a

向N-(2(R)，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺2.51g(12.4mmol)的DMF溶液(20ml)中加入叠氮化钠1.61g(24.7mmol)和氯化铵0.79g(14.9mmol)，并在80℃搅拌3小时。将该反应混合物在室温静置过夜。将苯(50ml)和蒸馏水(50ml)倒入该反应混合物中，依次用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去硫酸镁，并将滤液真空蒸发。通过硅胶色谱进一步纯化，获得了1.96g所需产物。NMR、FAB-MS光谱与所需标题中间体一致。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：3.03(1H，d)，3.36-3.49(2H，m，)，3.85(2H，d)，4.05-4.13(1H，m)，

7.73-7.78(2H，m)，7.84-7.90(1H，m).FAB-MS：m/z 247(M+H)⁺

N-(3-氨基-2(S)-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺盐酸盐，10a

向N-(3-叠氮基-2(R)-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺1.96g(7.69mmol)的乙醇溶液(80ml)中依次加入10％Pd-C(200mg)和浓盐酸溶液1.4ml。向该反应混合物中以2kgf/cm²atm通入氢气，然后继续在室温搅拌过夜。通过过滤除去催化剂后，用EtOH/DMF(1∶1)溶液(60ml)洗涤催化剂，然后将合并的滤液蒸发至干。向残余物中加入EtOH，获得了所需产物的晶体，为盐酸盐。通过过滤收集晶体，并在40℃减压干燥，获得了1.28g产物。NMR光谱与所需标题中间体一致。¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ：2.49-2.81(1H，m)，2.98-3.05(1H，m，)，3.52-3.70(2H，m)，

4.03(1H，bs)，5.75(1H，d)，7.47-7.55(1H，m)，

7.83-8.33(6H，m).

[制备4]

制备D-3-(2-萘基)丙氨酰基-3-氨基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯，14

CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨酰基-3-氨基-2-羟基丙基邻苯二甲酰亚胺，12

在冰水浴冷却下，向CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨酸9.0g(25.8mmol)的DMF溶液(100ml)中加入HOBt 3.8g(28mmol)、EDC 5.4g(28mmol)，继续搅拌30分钟。向该反应混合物中加入N-(3-氨基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺盐酸盐6g(23.4mmol)、NMM2.8g(28mmol)，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(400ml)中，通过过滤收集形成的沉淀，用水洗涤。通过硅胶色谱纯化，获得了所需产物(11.3g)。NMR、FAB-MS光谱与所需标题产物一致。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：3.00-3.55(6H，m)，3.79(1H，bd，J＝19.1Hz，)，

4.55(1H，dd，J＝7.3Hz)，5.04(2H，s)，5.50-5.60(1H，m)，

6.65-6.80(1H，m)，7.20-7.45(8H，m)，7.65-7.85(8H，m).FAB-MS：m/z 552(M+H)⁺

CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨酰基-3-氨基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯，13

向CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨酰基-3-氨基-2-羟基丙基邻苯二甲酰亚胺11.3 g(20mmol)的乙醇溶液(285ml)中加入水合肼2g(40mmol)，并回流1.5小时。真空除去溶剂后，将残余物悬浮在氯仿(145ml)中，并在搅拌下用联二碳酸二叔丁酯6.6g(30mmol)于室温处理过夜。将该反应混合物蒸发至干。通过硅胶色谱进一步纯化，获得了7.73g所需产物。NMR、FAB-MS光谱与所需标题中间体一致。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：1.40(9H，s)，2.80-2.95(2H，m)，3.22(4H，d，J＝6.9Hz，)，

3.56(1H，bs)，4.51(1H，dd，J＝6.9Hz)，4.90-5.10(1H，m)，

5.03(2H，s)，5.53(1H，d，J＝7.6Hz)，6.70(1H，bs)，

7.20-7.85(13H，m)FAB-MS：m/z 522(M+H)⁺

D-3-(2-萘基)丙氨酰基-3-氨基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯，14

向CBZ-D-3-(2-萘基)丙氨酰基-3-氨基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯8.3g(16mmol)的DMF溶液(50ml)中加入10％Pd-C(3g)，并在30℃、3.0atm氢化20小时。通过过滤除去催化剂，将滤液蒸发至干。通过硅胶色谱进一步纯化，获得了5.95g所需产物。NMR、FAB-MS光谱与所需标题中间体一致。¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ：1.46(9H，s)，1.81(2H，s)，2.70-3.05(3H，m)，

3.10-3.25(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，

5.00(1H，d，J＝4.62Hz)，6.65(1H，bs)，7.35-7.50(3H，m)，

7.79(1H，s)，7.80-8.00(4H，m).FAB-MS：m/z 388(M+H)⁺

实施例

在下述实施例中进一步举例说明制备式I化合物的方法和含有它们的制剂，然而这不应理解为是对本发明的限制。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)证实的。NMR位移(δ)是作为百万分数(ppm)给出的，并且仅给出所选峰的位移。柱色谱是使用W.C.Still等人在J.Org.Chem.1978，43，2923-2925中描述的技术用Shin-Etsu Chemical硅胶进行的。用作原料的化合物是已知化合物，或是可通过本身已知方法方便制得的化合物。

[实施例1](方法I)

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基-丙酰胺盐酸盐

在冰水浴冷却下，向N-(2-乙基丁酰基)-2(S)-吡咯烷甲酸337mg(1.58mmol)的DMF溶液(7ml)中依次加入HOBt 216mg(1.6mmol)、EDC 306mg(6mmol)、D-3-(2-萘基)丙氨酰基-3-氨基-2-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯589mg，继续搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于氯仿中。将有机层依次用水、1％氢氧化钠、水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过蒸发除去氯仿，并通过硅胶色谱进一步纯化，获得了所需中间体(770mg)，为油状物。

在冰水浴冷却下，向该油状物(770mg)的乙酸乙酯溶液(10ml)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(10ml)，并继续在室温搅拌2小时。通过真空蒸发除去溶剂。向该残余物中加入乙醚，通过过滤收集形成的沉淀，然后干燥。获得了所需产物(513mg)，为粉末。NMR、FAB-MS光谱与所需标题产物一致。¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ：0.79(6H，t)，1.20-1.55(5H，m)，1.67(2H，m)，1.85(1H，m)，

2.38(1H，m)，2.66(1H，m)，2.95(2H，m)，3.05-3.40(3H，m)，

3.47(2H，m)，3.79(1H，m)，4.27(1H，m)，4.54(1H，m)，

5.65(1H，bs)，7.46(3H，m)，7.70(1H，s)，7.75-8.00(6H，m)，

8.16(1H，m)，8.48(1H，m).FAB-MS：m/z 483(M+H)⁺

实施例2～19、22、23、27、28、32～34、41～85、105、106、109、132、133、211化合物是通过类似于实施例1的方法制得的。

[实施例20](方法II)

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐

在冰水浴冷却下，向二乙基乙酰基-L-脯氨酰基-D-3-(2-萘基)丙氨酸180mg(0.44mmol)的DMF溶液(6ml)中加入HOBt 65mg(0.48mmol)、EDC 100mg(0.52mmol)，继续搅拌30分钟。加入N-(3-氨基-2(S)-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺盐酸盐103mg(0.4mmol)、NMM 50mg(0.5mmol)，并在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。通过硅胶色谱进一步纯化，获得了所需中间体(146mg)。NMR、FAB-MS光谱与所需中间体一致。¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：0.60-0.90(6H，m)，1.20-1.50(4H，m)，1.80-2.35(5H，m)，

3.05-3.75(8H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.85-5.00(2H，m)，

6.65(1H，d，J＝9.2)，7.40-7.90(12H，m).FAB-MS：m/z 613(M+H)⁺

在冰水浴冷却下，向上述中间体(146mg)的乙醇溶液(6ml)中加入水合肼25mg(0.5mmol)，并回流3.5小时。真空除去溶剂以后，将残余物悬浮在氯仿(10ml)中，并在搅拌下用联二碳酸二叔丁酯110mg(0.5mmol)于室温搅拌过夜进行处理。将该反应混合物蒸发至干。通过硅胶色谱进一步纯化，获得了120mg用Boc保护的所需中间体。

在冰水浴冷却下，向上述中间体(120mg)的乙酸乙酯溶液(1ml)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(1ml)，并继续在室温搅拌2小时。通过真空蒸发除去溶剂。向该残余物中加入乙醚，通过过滤收集形成的沉淀，然后干燥。获得了所需产物(100mg)，为粉末。NMR、FAB-MS光谱与所需标题产物一致。¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ：0.80(6H，t)，1.30-1.55(5H，m)，1.66(2H，m)，1.85(1H，m)，

2.39(1H，m)，2.67(1H，m)，2.96(2H，m)，3.05-3.40(3H，m)，

3.47(2H，m)，3.81(1H，m)，4.28(1H，m)，4.54(1H，m)，

4.70(1H，bs)，7.46(3H，m)，7.71(1H，s)，7.79-8.00(5H，m)，

8.18(1H，m)，8.45(1H，m).FAB-MS：m/z 483(M+H)⁺

实施例21、24～26、29、38～40、86、87～104、107、108、142、154、155、158、159、162、164、165、191～193、204、206、208、209、212化合物是按照类似于实施例20的方法合成的。

[实施例30](方法III)

N-[2-(2-氨基乙酰氨基)乙基]-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷- 2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐

在冰水浴冷却下，向Boc-甘氨酸52.4mg(0.3mmol)的DMF溶液(3ml)中加入HOBt 40.5mg(0.3mmol)、EDC 57.5mg(0.3mmol)，并继续搅拌30分钟。加入N-[(2-氨基乙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐146mg(0.3mmol)、NMM 30.3mg(0.3mmol)。并在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶于氯仿中。将有机层依次用水、1％氢氧化钠、水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过蒸发除去氯仿，并通过硅胶色谱进一步纯化，获得了所需中间体(170mg)，为油状物。

在冰水浴冷却下，向该油状物(170mg)的乙酸乙酯溶液(3.3ml)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(3.3ml)，并继续在室温搅拌2小时。通过真空蒸发除去溶剂。向该残余物中加入乙醚，通过过滤收集形成的沉淀，然后干燥。获得了所需产物(513mg)，为粉末。NMR、FAB-MS光谱与所需标题产物一致。¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ：0.80(6H，t)，1.42(5H，m)，1.60-2.00(3H，m)，2.39(1H，m)，

2.96(1H，m)，3.05-4.05(9H，m)，4.30(1H，t)，4.49(1H，m)，

7.46(3H，m)，7.70(1H，s)，7.82(3H，m)，8.10(4H，bs)，

8..53(2H，m).FAB-MS：m/z 510(M+H)⁺

实施例36、37、110-117化合物是按照类似于实施例30的方法合成的。

[实施例35](方法IV)

N-(3-甲基氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷- 2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐

在冰水浴冷却下，向N-(2-丙烯基)-2(R)-[1-(2-乙基丁酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺200mg(0.44mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)中滴加间氯过苯甲酸142mg/二氯甲烷2ml的溶液，并在室温搅拌过夜。将该反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过蒸发除去二氯甲烷。

向上述残余物的甲醇溶液(3ml)中加入甲胺300mg的40％甲醇溶液，并继续在室温搅拌过夜。通过蒸发除去溶剂。通过硅胶色谱进一步纯化，获得了所需游离产物，为油状物。

在冰水冷却下，向上述油状物的乙酸乙酯溶液(0.5ml)中加入4N-HCl/乙酸乙酯(0.5ml)，并继续在室温搅拌10分钟。将溶剂蒸发，获得了所需产物(24.1mg)，为白色粉末。NMR、FAB-MS光谱与所需标题产物一致。¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)8：0.84(6H，m)，1.30-1.80(6H，m)，1.92(2H，m)，2.34(1H，m)，

2.55(3H，s)，2.80(2H，m)，3.00-3.70(6H，m)，3.97(1H，m)，

4.25(1H，m)，4.88(1H，m)，7.42(4H，m)，7.69(1H，s)，

7.76(4H，m).FAB-MS：m/z 497(M+H)⁺

实施例31、124、126、134、135、141、169化合物是通过类似于实施例35的方法合成的。

[实施例118](方法V)

N-[3-(2-甲基丙基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐

在搅拌下，向N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺1.81g(3.87mmol)和分子筛(3埃)1.5g在甲醇内的混合物中加入异丁醛307mg(4.25mmol)和氰基硼氢化钠243mg(3.87mmol)。然后继续在室温搅拌过夜。通过过滤除去分子筛。将滤液蒸发至干。通过硅胶柱色谱纯化所需中间体，依次用氯仿和氯仿∶甲醇(10∶1)洗脱。收集适当级分，然后蒸发至干。

在冰水浴冷却下，向上述残余物的甲醇溶液(10ml)中加入4NHCl/乙酸乙酯(5ml)，继续搅拌10分钟，然后将溶剂真空除去。将残余物悬浮在乙醚中。过滤上述悬浮液，获得了所需产物(747mg)，为粉末。粉末的NMR、FAB-MS光谱与所需标题产物一致。¹H-NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ：0.94(6H，d)，1.13(9H，s)，1.33(1H，m)，1.67(2H，m)，

1.78(1H，m)，1.99(1H，m)，2.72(3H，m)，2.98(2H，m)，

3.17(1H，m)，3.23-3.60(4H，m)，3.94(1H，m)，4.28(1H，m)，

4.55(1H，m)，5.68(1H，br)，7.45(3H，m)，7.70(1H，s)，

7.82(3H，m)，8.17(1H，t)，8.32(1H，m)，8.47(2H，br).FAB-MS：m/z 525(M+H)⁺

实施例119～123、125、127～131、136～140、143～153、156、157、160、161、166～168、170～190、194～203、205、207、210化合物是通过类似于实施例118的方法合成的。

[测试实施例]

在原发大鼠前垂体细胞中体外评价式I化合物释放生长激素的效力和能力。按照与现有技术方法(Chen等人，Endoclinology，1989，124，2791-2798和Chen等人，Endocrinology，1991，129，3337-3342)基本上相同的方法制备原发大鼠前垂体细胞。简言之，通过断头术杀死大鼠。迅速取出垂体。用0.2％胶原酶、0.2％透明质酸酶和200U/ml脱氧核糖核酸酶I在Hank’s平衡盐溶液中将前垂体消化。将细胞重悬在含有7.5％马血清、5.0％胎牛血清、1％非必需氨基酸、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Dulbecco’s ModifiedEagle’s培养基中，并调节至1.0×10⁵个细胞/ml。向48孔盘的每个孔中加入0.5ml该悬浮液，放置3天，然后进行释放试验。

在试验当天，用含有20mM HEPES，pH7.4的上述培养基将细胞洗涤2次。通过加入含有20mM HEPES和测试化合物的培养基来开始生长激素释放。在37℃培养25至15分钟。培养后，通过标准放射免疫测定(RIA)法测定释放到培养基中的生长激素。

实施例编号1、3～7、10～14、18、22、30、38、42、53、54、56、58、59、63、65、67、68、69、71、82～84、86、87、88、92～94、99～100、105～109、111、115、118～120、125、126、129、130、132～137、141、144、145、148、152、153、158、159、162、167、169、170、173、174、176、181、183、185～187、191～197、200～203、222、235～239的化合物在10^-8M以下浓度表现出生长激素释放活性。

如下所述，通过给大鼠口服给药评价GH-释放活性。

将雄性Sprague-Dawley大鼠(4周大小，n＝6/组)禁食过夜，并口服施用测试化合物(10mg/kg)。给药30分钟后，将大鼠杀头，在含有肝素的管中收集躯干血液。离心后，将血浆贮存在-20℃，然后如上所述通过RIA进行GH测定。将血浆GH值转化成对数，并进行方差分析(ANOVA)。通过LSD法测定差异的显著性。

实施例编号1、3、4、6、14、17、29、30、38、42、54、58、63、65、71、86、87、88、93、100～105、108、115、118～121、125、129、130～132、136、141、143、145、153、154、162～165、167、169、180～183、190～197、199、201～206、210、217、222、224、233、236、和238化合物具有10ng/ml以上的血浆GH值。

Claims

1.式I化合物及其可药用盐：

其中R¹是取代或未取代的C₁-C₁₁烷基、取代或未取代的C₃-C₆环烷基、取代或未取代的C₁-C₁₁烷氧基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、或取代或未取代的氨基，

X是-CO-或-SO₂-，

Y是：

其中n为0-4的整数，

R⁴是氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基，

R⁵和R⁶独立地选自氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基，或者

R⁵和R⁶或R⁴和R⁵一起形成取代或未取代的C₁-C₇亚烷基，

R²是氢、或取代或未取代的C₁-C₆烷基，

R³是取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₃-C₈环烷基、取

代或未取代的C₆-C₁₀芳基，

D是取代或未取代的氨基、取代或未取代的C₁-C₆烷氧基、或取代或未取代的C₁-C₆烷硫基，

*代表不对称中心。

2.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R¹为可以被取代或未取代的C₃-C₆环烷基、取代或未取代的C₁-C₁₁烷氧基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、和/或羟基取代的C_1-11烷基；可以被取代或未取代的C₁-C₁₁烷基、取代或未取代的C₁-C₁₁烷氧基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基、和/或羟基取代的C_3-6环烷基；可以被取代或未取代的C₃-C₆环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₀芳基和/或羟基取代的C_1-11烷氧基；可以被取代或未取代的C₁-C₁₁烷基、取代或未取代的C₁-C₁₁烷氧基和/或羟基取代的C₆-C₁₀芳基；或可以被取代或未取代的C₁-C₁₁烷基、和/或取代或未取代的C₆-C₁₀芳基取代的氨基。

3.权利要求2的化合物及其可药用盐，其中R¹为可以被C₃-C₆环烷基、C₁-C₁₁烷氧基、C₆-C₁₀芳基C₁-C₁₁烷氧基、C₆-C₁₀芳基和/或卤代C₆-C₁₀芳基取代的C_1-11烷基；可以被C₁-C₁₁烷基取代的C_3-6环烷基；可以被C₆-C₁₀芳基取代的C_1-5烷氧基；可以被C₁-C₁₁烷基、C₁-C₁₁烷氧基或/或卤素取代的C₆-C₁₀芳基；或二(C_1-6烷基)氨基。

4.权利要求3的化合物及其可药用盐，其中R¹选自-CH₃

或

5.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中在式Y中，R⁴为氢、可以被C₆-C₁₀芳基取代的C_1-6烷基、C_1-6环烷基、或C₆-C₁₀芳基。

6.权利要求5的化合物及其可药用盐，其中Y选自

或

7.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中在式Y中，R⁴和R⁵一起形成-(CH₂)_m-，其中m是0-4的整数。

8.权利要求7的化合物及其可药用盐，其中m+n为3或4。

9.权利要求8的化合物及其可药用盐，其中Y选自

或

10.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R⁵和R⁶一起形成C₁-C₇亚烷基。

11.权利要求10的化合物及其可药用盐，其中Y选自

或

12.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R²为氢、H₃C-

或

13.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中R³为C_1-10烷基、烷基C_1-5烷氧基、C_3-7环烷基、C₆-C₁₀芳基C_1-5烷基、C₅-C₁₀杂环并芳基C_1-5烷基芳基、或C₅-C₁₀杂环并芳基，所述基团可以被卤素、羟基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、硝基、氰基、氨基、和/或取代的氨基取代，其中所述C₆-C₁₀芳基是单环或二环。

14.权利要求13的化合物及其可药用盐，其中R³选自

或

15.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中D定义为：

其中E是-O-、-S-、或-N(R⁹)-，其中R⁹是氢、取代或未取代的C₁-C₆烷基、或取代或未取代的C₃-C₈环烷基，

R⁷是氢、C_1-5烷基、

其中R²⁰是氢、C_1-5烷基；R²¹是氢、C_1-8烷基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C₆-C₁₀芳氧基、或C₆-C₁₀芳基烷氧基，所述基团可被卤素、羟基、C_{1- 6}烷基、烷氧基、硝基、氨基、取代的氨基、氰基、羰基、C_1-6烷基羰基取代，或

R⁷和R⁹一起形成C₁-C₆亚烷基，或

R⁷和R⁸一起形成C₁-C₈亚烷基或C₅-C₁₀杂芳环，

M是：

或

——(CH₂)_x——C≡C——(CH₂)_z——

其中x、y和z独立地为0-4的整数，

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³独立地为氢、卤素、取代或未取代的C₁-C₆烷基、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-NR¹⁴R¹⁵、-NHC(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)R¹⁴、-OC(O)OR¹⁴、或-C(O)NR¹⁴R¹⁵，或者与R⁷或R⁸一起形成C₁-C₆亚烷基或C₅-C₁₀杂芳环，

R¹⁴和R¹⁵独立地为氢、或取代或未取代的C₁-C₆烷基，或R¹⁴与R⁷或R⁹一起形成C₁-C₆亚烷基，

R¹⁰和R¹²、或R¹¹和R¹³一起形成C₁-C₆亚烷基、或C₅-C₁₀杂芳环；

16.权利要求15的化合物及其可药用盐，其中R²¹选自

或

17.权利要求15的化合物及其可药用盐，其中在权利要求15的第一个式中，R⁹是氢、C_1-5烷基、或可具有羟基或氨基的C_3-8环烷基，

R⁷和R⁸独立地为氢、取代或未取代的C_1-5烷基、取代或未取代的C_{1 -8}酰基、或取代或未取代的C_1-6烷氧基羰基，

R⁷和R⁸、或R⁷和R⁹一起形成C₁-C₆亚烷基，

R¹⁰与R⁷或R⁹一起形成C₁-C₆亚烷基，

R¹⁴和R¹⁵独立地为氢或C_1-5烷基，

R¹⁴与R⁷或R⁹一起形成C₁-C₆亚烷基。

18.权利要求15的化合物及其可药用盐，其中R⁸定义为：

其中R¹⁶和R¹⁷独立地为氢、或C_1-6烷基，

R¹⁸是氢、或取代或未取代的C_1-6烷基、或取代或未取代的C₁-C₆氨基烷基羰基。

19.权利要求15的化合物及其可药用盐，其中D选自

或

20.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中所述化合物选自：

N-(3-氨基-2-羟基丙基)-2(R)-[1-环己基羰基吡略烷-2(S)-羰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-(3-氨基丙基)-2(R)-[3-(N-乙酰基-N-苯基氨基)丙酰基氨基]-3-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

N-[3-(2-氟苄基氨基)-2-羟基丙基]-2(R)-[1-(2，2-二甲基丙酰基)吡咯烷-2(S)-羰基氨基]-03-萘-2-基丙酰胺盐酸盐，

21.用于提高人或动物中生长激素水平的组合物，其中包含惰性载体和有效量的权利要求1-20中任一项的化合物。

22.用于提高人或动物中生长激素水平的组合物，其中包含惰性载体和有效量的权利要求1-20中任一项的化合物以及选自KP-102(GHRP-2)、GHRP-6、Hexarelin、GHRP-1、L-692，429、L-692，585、MK-0677、G-7220、或生长激素释放因子(GRF)、IGF-1，IGF-2、或B-HT920的生长激素促分泌剂或所述生长激素。

23.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于提高内源性生长激素水平的药物方面的用途。

24.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗或预防可用生长激素治疗或预防的疾病或病症的药物方面的用途。

25.权利要求24的用途，其中所述疾病或病症选自骨质疏松症；分解代谢性疾病；免疫缺陷，包括具有下降的T4/T8-细胞比例的个体中的免疫缺陷；髋部骨折；老年人中的肌与骨胳损伤；固定术所致的肌肉萎缩；成人或儿童中的生长激素不足；肥胖；由于慢性疾病例如AIDS或癌症所致的恶病质和蛋白损失；和治疗从大手术、创伤或烧伤恢复的患者。