RO115355B1 - Derivati de aminoacizi - Google Patents
Derivati de aminoacizi Download PDFInfo
- Publication number
- RO115355B1 RO115355B1 RO96-02085A RO9602085A RO115355B1 RO 115355 B1 RO115355 B1 RO 115355B1 RO 9602085 A RO9602085 A RO 9602085A RO 115355 B1 RO115355 B1 RO 115355B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- group
- amino acid
- alkyl
- phenyl
- pro
- Prior art date
Links
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- -1 cyan Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 16
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 16
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypipecolic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)NC1 RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N cis-3-hydroxy-D-proline zwitterion Chemical compound O[C@H]1CCN[C@H]1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-IUYQGCFVSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 5
- XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N (2r)-3-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1S XLEKQZHPKBRJNB-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CN[C@H](C(O)=O)C1 SHINASQYHDCLEU-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 3-amino-L-alanine Chemical compound [NH3+]C[C@H](N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 claims description 4
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 4
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- QVDVENIYNXDSOK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylmethanamine Chemical compound CON(C)C QVDVENIYNXDSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N L-2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCC[C@H](N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 3
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- REBWUCRWJNKVLL-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(1h-pyrrol-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN1 REBWUCRWJNKVLL-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NC=CS1 PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- OYNANFOWNSGDJL-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-sulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(S)CN1 OYNANFOWNSGDJL-BKLSDQPFSA-N 0.000 claims description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KEZRWUUMKVVUPT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-amino-3-(dimethylamino)propanoic acid Chemical compound CN(C)C[C@H](N)C(O)=O KEZRWUUMKVVUPT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100036883 Cyclin-H Human genes 0.000 claims 1
- 101000713120 Homo sapiens Cyclin-H Proteins 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 5
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJJBFYDOWJSYOU-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1(CO)CC=CC=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1(CO)CC=CC=C1 YJJBFYDOWJSYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMVAVGXJZFTEH-BUYFANAVSA-N (1r,2s,4r)-4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C2(C)C XNMVAVGXJZFTEH-BUYFANAVSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- DJBWYWDKHVKANE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(2,2-dimethylhydrazinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NN(C)C DJBWYWDKHVKANE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VJLXSTXGGXYQCT-BKLSDQPFSA-N (2s)-3-aminopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1CCN[C@@H]1C(O)=O VJLXSTXGGXYQCT-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOURBIFKJIEMRK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)C(=O)NC2=C1 KOURBIFKJIEMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoquinoline Chemical class C1=CC=CC2=CC(Br)=CN=C21 ZGIKWINFUGEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOJQSTXILTKIT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1C=CC=C1 HFOJQSTXILTKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010539 Congenital megacolon Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000004592 Hirschsprung disease Diseases 0.000 description 1
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N N-[(Tert-butoxy)carbonyl]-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de aminoacizi cu formula generală I: R1-R11-A1-B (I) sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, cu acțiune antagonistă față de neurokinină (tahikinină), care posedă proprietăți de antagonism P, cât și de neurokinină A, respectiv neurokinină B, utilizați în tratamentul și prevenirea bolilor provocate de neurokinină și anume a stărilor inflamatorii și alergice ale căilor respiratorii, ale ochilor, ale sistemlui nervos central și ale stărilor dureroase de orice fel.
Sunt cunoscute din EP 394 989, EP 443 132 și WO 94/05 G93 peptide cu acțiune antagonistă față de neurokinină, în care :R1, R5, A2 și —N—R2 sunt substituit! cu alti radicali. I
R3
Prescurtările utilizate în aceată descriere și în revendicări, pentru aminoacizi corespund codului obișnuit cu trei litere, așa cum este decris de exemplu în Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984). Celelalte prescurtări se explică în cele ce urmează:
Boc = t-Butoxicarbonil;
Bzl = Benzii;
CDI = carbonildiimidazol;
Cha = 3-Ciclohexilalanina;
DCCI = Diciclohexilcarbodiimida;
DCH = Diciclohexiluree;
HOBt = 1-Hidroxibenztriazol;
Hpa = Homofenilaîanină;
Hyp = (2S, 4R)-Hidroxiprolina;
Pal = 3-( 1 -Piroliljalanina;
THF = Tetrahidrofuran;
Z = Benziloxicarbonil;
Me = Metil;
Ac = Acetil;
Et = Etil;
DMF = Dimetilformamid;
DPPA = Dimetilfosforilaza;
PPA = Acid polifosforic;
RT = temperatura ambiantă;
Mtr = 4-Metoxi-2,3,6-trimetilbenzensulfonil;
Trp(for) = Triptofan protejat cu formil;
Met (O) = Metionină, în care S este oxidat la oxid de sulf;
Bum = N(II)-Terț-butoximetil.
Secvența aminoacidă cuprinde (în cazul în care în textul care urmează nu este indicat în mod expres altceva] aminoacizi naturali sau nenaturali, atât sub formă D, cât și sub formă L, mai ales if-aminoacizi, precum și izomerii acestora. Dacă un aminoacid este indicat fără prefix (de exemplu, Orn), această indicație se referă la forma L a aminoacidului. Forma D se indică în mod expres.
Pentru reprezentarea formulelor se utilizează reprezentare simplificată. în acest caz, în reprezentarea compușilor, toți substituenții CH3, se reprezintă, întotdeauna, printr-o linie de legătură, astfel, de exemplu, cum se arată în cele ce urmează:
RO 115355 Bl
în reprezentarea de grupe (de exemplu, a lui R1 sau A2) se scriu complet grupele care derivă din acidul camforcarboxilic și derivații acestuia, cuprind grupele CH3 legate la atomul de carbon al punții reprezentate prin linii de legătură, astfel, de exemplu, grupa (R1):
pentru
CH3
Derivații de aminoacizi, conform invenției, înlătură dezavantajele prezentate de celelalți compuși cunoscuți cu acțiune antagonistă față de neurokinină, prin aceea că, au for- 85 mula generală I:
R1-R11-A1-B (I) în care : R1 reprezintă un inel cu 6 membri saturat sau parțial saturat, care constă din 6 atomi de C sau 5 atomi de C și din câte un atom de □ sau N, care poartă în poziția 2 sau 1 față de R11 un rest de oxigen, care este =0, -OH sau -0-(alchil-C1-C4), 90 inelul putând să conțină, în mod suplimentar, o punte -CH2-, -C(CH3)2-, -C(C2H5)2- sau -CH2-CH2-, sau poate să conțină în plus față de această punte, o legătură între doi atomi de C, care nu sunt învecinați, și inelul cu sau fără punte mai poate fi în mod suplimentar substituit prin 1-5 grupe alchil-CȚ-Cg-;
RO 115355 Bl
R11 reprezintă -C(0), -CHa-C(O)-, -S0a- sau -CHa-SOa-;
A1 reprezintă D- sau L-alanina (Ala), D- sau L-valina (Val), D- sau L-leucina (Leu), D- sau L-izoieucina (lle); D- sau L-serina (Ser), D- sau L-treonina (Thr); D- sau L-alotreonina, D- sau L-cisteina(Cys); D- sau L-metionina (Met), D- sau L-fenilalanina (Phe); D- sau Ltriptofan (Trp), Trp protejat prin N-formil; D- sau L-tirosina (Tyr), D- sau L-prolina (Pro), D- sau L-didehidroprolina (Δ Pro), cum ar fi, de exemplu, 3,4-didehidroprolina (Δ(3,4)Pro), D- sau L-hidroxiprolina (Pro(OH)), cum ar fi, de exemplu, 3-hidroxiprolina (Pro(3OHJ) și 4-hidroxiprolina (Pro(4OH)), acid D- sau L-azetidin-2-carboxilic (Azt), □sau L-tioprolina (Tpr), D- sau L-aminoprolina (Pro(NHa)], ca, de exemplu, 3-aminoprolina Pro(3NHg) și 4-aminoprolina (Pro(4NHa)), acid D- sau L-piroglutamic (pGlu), acid D- sau L-2-aminoizobutiric (Aib), acid D- sau L-2,3-diaminopropionic, acid □- sau L-2,4-diaminobutiric, acid D- sau L-glutamic (Glu), acid D- sau L-asparagic (Asp), D- sau L-glutamină (Gin), D- sau L-asparagină (Asn), D- sau L-lisină (Lys), D- sau L-arginină (Arg), D- sau L-histidină (His), D- sau L-ornitină (Orn), acid D- sau L-hidroxipiperidincarboxilic ca, de exemplu, acid 5-hidroxipiperidin-2-carboxilic, D- sau L-mercaptoprolin (Pro(SH)) ca, de exemplu, 3-mercaptoprolin (Pro(3SH)J și 4-mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(02) sau Met(02), și izomerii lor geometrici, grupele hidroxi și amino putând fi protejate prin grupe de protecție obișnuite (de exemplu, acil, carbamoil sau aralachil, mai ales benzii); B este grupa A2-NR2R3- sau R5; A2 este un α-aminoacid lipofil, care conține o grupă fenil, o grupă fenil substituită o dată, de două ori sau de trei ori, heteroalchil, ciclohexil sau ciclopentil, o grupă naftil, sau o grupă inelară, respectiv, o grupă amino este separată de catena lineară principală a aminoacidului printr-un lanț cu 1 până la 8 membri (substituenții grupei fenil fiind independent unul de altul halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil, cian, sau 1 -pirolidinil) și în lanțul cu 1-8 membri, pot fi CHR4, -C(0)-, -S-, șl/sau -NR4-, care sunt dispuși, astfel .încât rezultă unul din următoarele feluri de lanț:
-(CHR4)^-;
-(CHR4]0_p-G1 -(CHR4)oV; -(CHR4)^2 -(CHR4)0.q-;
în care: G1 este -C(0)0- sau -C(0)-HR4; G2 este Ό-, -S-, -HR4-C(0]-0-; -HR4-C(0)-, -HR4C(0)-HR4 sau -0-C(0)-HR4 ,iar p și q sunt numere întregi de la 1 la 6 care se aleg în așa fel încât suma totală a membrilor lanțului este cuprinsă între 1 și 8, și R4 este hidrogen, alchil, arii sau aralchil, arii fiind reprezentat de fenil, fenil substituit o dată, de două ori sau de trei ori sau naftil; substituenții grupei fenil fiind independent unul de altul, halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil sau cian; și grupa alchil conține, de la 1 până la 3 atomi de carbon; (dacă un lanț conține mai mult decăt o grupă de CHR4, R4 poate fi numai într-una din aceste grupe și anume -CHR4 alchil, arii sau aralchil), sau A2 este Leu, lle, Nle, Val, Met, sau una din grupele care urmează:
RO 115355 Bl
135
140
145
150 în care xși ysunt independent unul de altul 1 sau 2; R2 și R3 sunt, independent unul de altul, alchil, arilalchil, heteroalchil sau hidroxi (în care arii este fenil, fenil substituit o dată, de două ori sau de trei ori, sau naftil); substituenții grupei fenil fiind, independent unul de altul, halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil, alchiltio, hidroxi, nitro, trifluorometoxi, dialchilamino sau cian sau două poziții învecinate ale grupei fenil sunt legate prin O-(CH2)1 sau -O-;radicalul heteroarli este indolil, piridil, pirolil, imidazolil sau tienil; și grupa alchil, respectiv, alcoxi conține ,de la 1 la 3 atomi de carbon; sau reprezintă grupa:
R2 / -N
R3 care, este un inel cu formula generală:
155
160
165
/ \
N—W x<ch2)/
170 în care: m și n sunt fiecare O, 1, 2 sau 3, suma lor fiind 2,3,4 sau 5, s fiind 2 sau
3;
W este: 175
O
180
RO 115355 Bl
-(CHJo.p-aril, -CH-(aril]2, ciclopentil, -(CHgJ^-ciclohexil, piridil sau
(în care, arii este fenil, fenil substituit o dată, de două ori sau de trei ori, sau naftil; substituenții grupei fenil fiind, independent unul de altul, halogen, trialogenmetil, alcoxi, cian, hidroxi, nitro, -CC2CH3, -C02C2H5 sau alchiltio, sau două poziții .învecinate, ale grupei fenil sunt legate, prin O-(CH2]V2O- și gruparea alchil conține 1 până la 3 atomi de carbon; R5 este o amină cu formula:
(III) în care: R este aralchil, diaralchil (în aceste grupe, arii este fenil sau naftil și gruparea alchil este alchil-(C1-C5], heteroaril-alchil-(C1-C5], (în care :heteroaril este 2-, 3- sau 4piridil sau 2- sau 3- tienil); fenilamino-alchil-fC^Cg); naftilamino-alchil-(C1-C5] sau Nfenilalchilpiperidinil (în care, grupele fenil menționate sunt nesubstituite sau conțin 1, 2, sau 3 substituenți, care sunt, independent unul de altul, alchil-fCȚ-Cy, de preferință, metil, alcoxi-^-Cg], de preferință, metoxi, dimetilamina, halogen, trifluorometil, -CN sau 0CF3); R7 reprezintă halogen sau alchil-^-C^]; X este O sau Hg; Y și Z reprezintă, independent unul de altul, hidrogen, alchil-(C.]-C5), alchiloxi-ÎC^Cg], benziloxi (în care, grupa fenil este nesubstituită sau conține 1, 2 sau 3 substituenți, care sunt, independent unul de altul, alchil-^-C5), de preferință, metil, alcoxiTC^Cg], de preferință, metoxi, dimetilamina, halogen, trifluorometil, -CN sau 0CF3, 0CF3, halogen, CF3, CN, CH2NH2, CONHa, NȚaIchilTCi-CJ-carbonil, NȚalchil-C,-Q)-N-alchil-(C,-C4)-carbonil, NH^ sau NH-alchil-(C.|-C5], sau când Y și Z stau unul lângă altul, aceștia împreună înseamnă CCHgO-; -OCHgCHgO-, (CH]4; t și u au una din următoarele semnificații:
(a) t și u sunt O;
(b) t este 1 și u este O;
(c) t și u sunt 1 ;
(d) t este 2 și u este □;
și când t este 1 și u este O, R5 mai este o amină cu formula IV:
RO 115355 Bl
230
235
240 în care: R6, R7, Y și Z au semnificațiile menționate mai sus; R8 ete hidrogen și Ff3 este hidroxi, alcoxHCȚ-Cs), fenil-alchil-oxi-fC^Cg), sau alchil-(C1-C4)carbonil, sau, în care ,R8 și R9 sunt împreună oxigen sau -0CH2CH20-; iar chiralitatea la C poate însemna R sau S.
Compușii, conform invenției, prezintă următoarele avantaje:
- sunt antagoniști valoroși față de neurokinină (tahikinină), care posedă, atât proprietăți de antagonism P, cât și de neurokinină A, respectiv neurokinină B;
- sunt utili pentru tratamentul și prevenirea bolilor provocate de neurokinină.
Compușii, cu formula generală I, pot să aibă grupe de acid, în principal, grupe carboxil, sau grupe fenolice de hidroxi șl/sau grupe bazice ca, de exemplu, funcțiuni guanidino sau amino. De aceea, compușii cu formula generală I pot să existe, fie ca, săruri interne, ca săruri de acizi anorganici utilizabili farmaceutic, cum ar fi, acidul clorhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul sulfonic, sau cu acizi organici (ca, de exemplu, acidul maleic, acidul fumărie, acidul citric, acidul tartric sau acidul acetic), sau ca săruri cu baze utilizabile farmacetic, cum ar fi, hidroxizii alcalini sau alcalinopământoși, sau carbonați, hidroxizi de zinc sau de amoniu sau amine organice ca, de exemplu, dietilamina, trietilamină, trietanolamina și altele.
Centrele de chiralitate în noii derivați de aminoacizi pot să aibă, în fiecare caz, configurația R-, S- sau R,S-,
Sub definiția utilizată pentru R1 “inel cu 6 membri parțial saturat” se înțelege un inel cu 6 membri, care conține două legături duble sau, de preferință, o legătură dublă.
Inelul cu punte sau fără punte descris în definiția lui R1 poate conține 1 până la 5 grupe alchilȚC^Cg) (de preferință grupe metil). în acest caz trebuie să se țină seama că aceste grupe alchil pot înlocui câte unul sau doi atomi de H ai grupelor de CH2, care formează inelul și că în două grupe CH2 învecinate, maximum, 3 atomi de H pot fi înlocuiți prin grupe alchil. Din aceasta rezultă că grupa R1 conținută, de exemplu, în compusul 1, conține maximum 5 grupe alchil în inel (în plus față de cele două grupe metil din punte) și grupa R1 conținută în compusul 22 conține maxim 4 grupe alchil.
Puntea menționată leagă, de preferință, pozițiile 1 și 4, 2 și 5 sau, mai ales, 3 și 6, față de poziția 1 a inelului, care este legată cu R”.
De preferință, puntea leagă 2 atomi de C ai inelului. în cazul în care R1 este un inel heterociclic, care conține N, R1 este legat, de preferință, printr-un atom de C cu R11.
Expresia conținută în definiția lui Aa, “grupă de heteroalil”, reprezintă un sistem inelar aromatic mono-, bi-, sau triciclic, care conține 1 sau 2 heteroatomi și anume, unul sau doi atomi de azot, sau un atom de azot și un atom de sulf. Grupa poate să
245
250
255
260
265
270
275
RO 115355 Bl conțină, în cazul, în care se dorește 1 sau 2 substituenți (alchil-C^g) sau o grupă oxo sau o grupă alcoxi. Exemple de grupe heteroaril adecvate sunt:
CH,
H
Alchil
Trebuie să se țină seama că grupele de heteroalil indicate mai înainte pot fi legate de lanț și în alte poziții decât cele indicate.
Expresia menționată cu privire la A2, că este format din “lanț cu 1 până la 8 membri înseamnă, așa cum s-a menționat mai înainte, că lanțul constă din 1 până la 8 membri, dintre care se înțeleg următoarele grupe: -CHR4-, -C(0)-, -O-, -S-, -NR4-. Lanțul este legat la atomul de carbon a al aminoacidului (A2].
R4 reprezintă (așa cum este indicat mai sus) hidrogen, alchil, arii sau aralchil, de preferință, R4 este hidrogen, metil sau fenil.
Exemple de lanțuri adecvate sunt:
-(CH2)^-CH2-O-CH2-; -CH2-0-;
-CH2-S-CH2-; -CH2-S-;
-CH(CH3)-O-CH2-; -CH(CH3)-0-;
-(CH2)1.2-C(0)-0-CH2-;-C(0)-NH-;
-(CH2)4-NH-C(0)-0-CH2-;
-CH2-C(0)-NH-;
-CH2-C(0)-NH-CH2-;
-CH2-C(0)-N(CH3)-CH2-;
-CH2-C(0)-0-;
-ch2-nh-c(0)-ch2-: -CH2-NH-C(O)-O-;
-CH2-NH-C(0)-0-CH2-; -CH2-NH-C[0)-NH-;
-[CH2)2-C(0)-NH-(CH2)2-; -(CH2)4-NH-C(0)-CH2-;
-(CH2)3-NH-C(0)-0-CH2-.
RO 115355 Bl
330
De preferință, lanțul conține 1 până la 5, mai ales 1 până la 4 membri.
Dintre compușii, conform invenției cu formula I, sunt preferați aceia în care: R1 și R11 sunt definiți ca mai sus; A1 reprezintă D- sau L-alanină (Ala), D- sau L-valină (Val), D- sau L-leucină (Leu), D- sau L-izoleucină (lle); □- sau L-serină (Ser), D- sau Ltreonină (Thr); D- sau L-alIotreonină, D- sau L-cisteină(Cys); D- sau L-metionină (Met), D- sau L-fenilalanină (Phe); D- sau L-triptofan (Trp), Trp protejat cu N-formil; D- sau Ltirosină (Tyr), D- sau L-prolină (Pro); D- sau L-didehidroprolină (Δ Pro), cum ar fi, de exemplu, 3,4-didehidroprolină (Δ(3,4)-Ργο), D- sau L-hidroxiprolină (Pro(OH)) ca, de exemplu, 3-hidroxiprolină (Pro(30H)) și 4-hidroxiprolină (Pro(40HJ), D- sau L-acid azetidin-2-carboxilic (Azt), D- sau L-tioprolina (Tpr), D- sau L-aminoprolină (Pro(NH2)), ca, de exemplu 3-aminoprolină(Pro(3NH2)) și 4-aminoprolină (Pro(4NH2)), acid D- sau L-piroglutamic (pGlu), acid D- sau L-2-aminoizobutiric (Aib), acid D- sau L-2,3diaminopropionic, acid D- sau L-2,4-diaminobutiric, acid D- sau L-glutamic (Glu), acid D- sau L-asparagic (Asp), D- sau L-glutamină (Gin), D- sau L-asparagină (Asn), D- sau L-lisină (Lys), D- sau L-arginină (Arg), D- sau L-histidină (His), D- sau L-ornitină (Orn), acid D- sau L-hidroxipiperidin-carboxilic ca, de exemplu, acid 5-hidroxipiperidin-2carboxilic, D- sau L-mercaptoprolină (Pro(SH)) ca, de exemplu, 3-mercaptoprolină (Pro(3SH)) și 4-mercaptoprolină (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(02) sau Met(02), și izomerii geometrici ai acestora, grupele hidroxi și amino conținute putând fi protejate prin grupe de protecție obișnuite (de exemplu, acil, carbamoil sau aralachil, mai ales benzii);
și dacă B este grupa -A2-NRaR3-;
A2 reprezintă un aminoacid lipofil, care conține o grupă fenil, fenil 1-, 2- sau 3substituit, heteroaril, ciclohexil sau ciclopentil sau o grupă mono- sau di-alchil-Cq_3amino, și această grupă inelară respectiv amino este separată printr-un lanț cu 1 până la 8 membri de coloana vertebrală a aminoacidului (substituenții grupei fenil fiind, în mod independent, halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil, cian, sau 1 -pirolidinil și lanțul este definit ca în revendicarea 1) sau
A2 este Leu, lle, Nle, Val, Met, sau una din grupele care urmează:
335
340
345
350
355
360
365
370
375
RO 115355 Bl (în care x și y sunt independent unul de altul 1 sau 2),
R2 și R3 reprezintă, independent unul de altul, alchil, arilalchil, heteroaril sau hidroxi (în care: arii este fenil, fenil substituit 1, 2 sau 3 ori, sau naftil; substituenții grupei fenil fiind, independent unul de altul, halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil sau cian; heteroaril este indolil, piridil, pirolil, imidazolil sau tienil; și grupa alchil, respectiv, alcoxi, conține de la 1 la 3 atomi de carbon]; sau reprezintă grupa:
care este un inel cu formula generală:
/ (C H 2 — N ȚOj sau X(Ch 2)„^-^
în care m, n și s sunt definiți ca în revendicarea 1; și W reprezintă grupa:
-(CH2]&9-aril, -CH-(aril]a, ciclopentil sau -(CHa]a2-ciclohexil (în care arii este fenil, fenil substituit o dată, de 2 sau de 3 ori sau naftil; substituenții grupei fenil fiind, independent unul de altul, halogen, trialogenmetil, alcoxi, alchil sau cian).
Dintre compușii invenției cu formula la:
R1-R11-A1-A2-NR2R3 (la] sunt preferați aceia în care:
R1 și R11 sunt așa cum au fost definiți mai sus și/sau
A1 este un aminoacid, care poartă în lanțul lateral una sau două grupe funcționale, cum ar fi OH, CQOH, NH2, guanidin, C0NH2, SH; mai ales în care grupa funcțională în lanțul lateral al lui A1 este Pro, 4-hidroxiprolină, 3-hidroxiprolină, Ser, Thr, Trp(For] sau Tyr; de preferință 4-hidroxiprolină cu configurația 2-S, mai ales:
O
și/sau, în care: A2 este un aminoacid aciclic sau ciclic, cum ar fi (O-benzil)Ser, (0subst. BenzilJSer, (O-benzil)Thr, ciclohexilalanina, homofenilalanina, 3-(pirolil]-alanina,
3- (2,5-dimetil-1 -piroljalanina, 3-(2,5-dimetil-1 -piroljalanina, 3-( 1 -indoliljalanina, 2-amino-
4- ( 1 -pirolil]-acid butiric, acid 2-amino-5-(1-pirolil]valerianic, acid-2-amino-6-(1-pirolil) capronic, Leu, Lys (Z), 3-(2-tienil]alanina, 3- (3-benzotienil)alanina, 3-( 1 -izoindolinonil]
RO 115355 Bl alanin, (O-benzil)Asp, (O-benzil)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-tiazolil)alanina sau 3- 425 dimetilamino-alanina, (O-metil)Tyr, 2-naftilalanina, și grupele care urmează:
430
435
440
445
450
455
460
465
470
RO 115355 Bl grupele fenil conținute în aminoacizi putând fi substituite o dată, de 2 sau de 3 ori și substituenții sunt, independent unul de altul, halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil sau cian, grupa alchil, respectiv alcoxi, conținând 1 până la 3 atomi de carbon;
și aminoacizii indicați fiind prezenți, de preferință, în configurația S; sunt deosebit de remarcabili compușii în care A2 reprezintă:
O
MeO sau
CN
Y
Y'=H sau Me (Y' = mai ales H) și/sau în care R2 și R3 sunt, independent unul de altul, metil, benzii, fenetil [grupele fenil conținute în acestea fiind substituite printr-una sau două grupe metil și metoxi) sau piridilmetil; de preferință, este un compus, în care: R2 este metil și R3 este benzii sau alcoxibenzil, mai ales, în care: R3 este 2-metilbenzil; sau, în care, grupa:
reprezintă un inel:
în care: m este 1 și n este 1 sau 2;
sau în care grupa:
reprezintă un inel:
/ \
N-W (CH2)/
RO 115355 Bl în care: s este 2 sau 3 (de preferință, 2) și W este definit ca mai sus; de preferință, în care W este ciclohexil, fenil, CH(fenil)2, naftil sau piridil, în care grupele fenil sunt substituite;
în care, dacă W este fenil, acesta este, de preferință, monosubstituit prin -C02CH3, -COgCgHg, halogen, alcoxi, alchil, cian, hidroxi, nitro sau alchiltio, mai ales prin metoxi, clor, metil, etil, cian, hidroxi, nitro sau metiltio, de preferință prin metoxi, clor, metil, cian sau metiltio, substituentul grupei fenil fiind, de preferință, în poziția 2 și, dacă W este grupa -CH(fenil]2, grupa fenil este substituită cu câte un halogen, de preferință prin fluor, în grupa -CH(fenil)2 cele două grupe fenil fiind substituite, de preferință în mod identic, de preferință în poziția p.
Dintre compușii, conform invenției ,cu formula Ib:
R1-R11-A1-R5 (Ib) se preferă aceea, în care:
R1 și R11 sunt așa cum au fost definite mai sus; și/sau
A1 este un aminoacid, care poartă în lanțul lateral 1 sau 2 grupe funcționale polare, ca OH, COOH, NH2, guanidino, C0NH2, SH; mai ales, în care:
grupa funcțională din lanțul lateral al lui A1 este OH și/sau în care A1 este Pro, 4hidroxiprolin, 3-hidroxiprolin, Ser, Thr, Trp(For) sau Tyr; de preferință, 4-hidroxiprolin cu configurația 2-S, mai ales:
525
530
535
540
545
Dintre compușii, conform invenției, sunt preferați aceea, în care R5 este o grupă cu formula generală II:
550
555
560 mai ales, o astfel de grupă în care, teste 1 și u este zero sau teste 2 și u este zero sau tși u câte 1 și R6, R7, X,Y și Z sunt definiți ca mai sus.
Trebuie scoși în evidență acei compuși, în care R6 este benzii sau metoxibenzil și/sau, în care R7 este hidrogen și/sau, în care X este oxo și/sau în care Y și Z sunt, independent unul de altul, metoxi, hidrogen, CF3 au terțbutil sau înseamnă împreună -(CH)4-,
Din compușii indicați mai sus sunt preferați aceea, în care R1 reprezintă:
565
570
RO 115355 Bl
de preferință
și R11 -CH2S02 sau, de prefeerință, -C(0]-.
Aminoacizii indicați se află, de preferință, în configurația S.
Afinitatea receptorilor către receptorul NK., (substanța receptor P) s-a determinat în celule umane de Limfoblastom (IM-9) cu receptori NKq donați, fiind măsurată darea la o parte a substanței P marcată cu J125. Testul de legare a NK2 se efectuează la celule A20 transferate, care exprimă receptorul NK2 uman. Se determină darea la o parte a 125J-BN-Neusolinin A. Valorile IG50 astfel obținute sunt următoarele:
Tabel
| Compusul | NKq [nm] | nk2 [nM] |
| 1 | 3,1 | 21 |
| 2 | 3,6 | 21 |
| 3 | 3,0 | 65 |
| 4 | 5,0 | 110 |
| 5 | 11 | 117 |
| 6 | 45 | |
| 7 | 0,45 | 44 |
| 8 | 3,0 | 18 |
| 9 | 17 | |
| 10 | 200 |
RO 115355 Bl
Tabel (continuare)
620
| Compusul | NKq [nm] | nk2 [nM] |
| 11 | 3,2 | |
| 12 | 5,6 | |
| 13 | 105 | 780 |
| 14 | 3,1 | 240 |
| 15 | 3,2 | 38 |
| 16 | 0,7 | 19 |
| 17 | 7 | 93 |
| 18 | 8 | 16 |
| 19 | 26 | 600 |
| 20 | 26 | 350 |
| 21 | 20 | 130 |
| 22 | 25 | 1300 |
| 23 | 14 | 140 |
| 24 | 3,3 | 1240 |
| 25 | 18,0 | 880 |
| 26 | 28 | |
| 27 | □,5 | 450 |
| 28 | 23 | 1500 |
| 42 | 1,2 | 54 |
| 43 | 1,2 | 21 |
| 44 | 5,1 | 39 |
| 45 | 4,9 | 59 |
| 47 | 3,2 | 57 |
625
630
635
640
RO 115355 Bl
Alcătuirea compușilor:
645
650
655
660
665
670
O
O
675
680
O
685
RO 115355 Bl
690
695
700
705
710
715
720
725
730
735
RO 115355 Bl lllln...
O
O
O
RO 115355 Bl
825
RO 115355 Bl
RO 115355 Bl
875
880
885
890 o
895
900
1r>
O
905
910
915
920
RO 115355 Bl
RO 115355 Bl
970
975
980
985
990
995
1005 □00
OH
II
1010
RO 115355 Bl
..llllll
RO 115355 Bl
1060
1065
1070
1075
1080
1085
1090
1095
1100
1105
RO 115355 Bl
RO 115355 Bl
1145
1150
1155
1160
1165
1170
7
1175
1180
1185
RO 115355 Bl
H
RO 115355 Bl
1235
1240
1245
1250
1255
1260
1265
1270
RO 115355 Bl
RO 115355 Bl
1320
1325
1330
1335
1340
1345
1350
1355
RO 115355 Bl
RO 115355 Bl
1395
1400
1405
1410
1415
5
1420
1425
6
1430
1435
RO 115355 Bl
Compușii reprezentați sub nr. 56 și 57 conțin (tot într-o formă de reprezentare simplificată] grupele R1 ca în exemplul 55, respectiv 24.
Dintre compușii de mai sus se preferă compușii 1 până la 5, 8 și 15 până la 18 și 43.
în reprezentarea formulelor de mai sus s-a utilizat modul simplificat prin care grupele CH3 nu se scriu cu cifre și litere. Compusul 1, de exemplu, conține ca grupă R1-R11- grupa (+]-acidul camfor-carboxilic.
Compușii conform invenției sunt antagoniști valoroși față de Neurokinină (Tachikinină), care posedă, atât proprietăți antagoniste față de neurokinină A, respectiv neurokinină B, cât și împotriva substanței P. Ei sunt utili pentru tratamentul bolilor provocate de neurokinină, precum și pentru prevenirea acestor boli și anume:
Tratamentul și prevenirea îmbolnăvirilor inflamatorii și alergice ale căilor respiratorii, cum ar fi astm, bronșită cronică, emfizem, rinită, tuse; ale ochilor, cum ar fi, conjunctivită și irită; ale pielii, cum ar fi, dermatita, urticaria, Psoriazis; ale tractului gastro-intestinal, cum ar fi, colita ulceroasă, morbul Crohn, colon iritabil, maladia Hirschsprung; ale articulațiilor, cum ar fi, artrita reumatoidă, artrita reactivă și sindromul Reiter. Pentru tratarea de îmbolnăviri ale sistemului nervos central, cum ar fi, demența, boala Alzheimer, schizofrenia, psihozele, depresiunea, durerile de cap (de exemplu, migrena), epilepsia. Pentru tratarea tumorilor, colagenozelor, disfuncției căilor urinare de evacuare, hemoroizilor, a vomei și a stărilor dureroase de toate felurile. De un interes medical deosebit sunt compușii a căror valori NK1 și NK2 au același ordin de mărime.
Invenția de față se mai referă de aceea și la utilizarea compușilor conform invenției ca agenți de vindecare și la preparate farmaceutice care conțin acești compuși. Se preferă utilizarea în medicina umană. Aplicarea compușilor, conform invenției, poate avea loc intravenos, subcutanat, intramuscular, intraperitoneal, intranazal, inhalativ, trandermal, dacă se dorește prin lontoforeză sau cu ajutorul unor substanțe de intensificare (Enhancer) cunoscute din literatură și oral.
Pentru aplicarea parenterală, compușii cu formula I sau sărurile lor acceptabile din punct de vedere fiziologic se aduc în soluție, suspensie sau emulsie, eventual, cu ajutorul substanțelor obișnuite pentru aceste scop, cum ar fi, solvenți, emulgatori sau alte substanțe ajutătoare. Drept solvent se pot utiliza, de exemplu, apa, soluții fiziologice de sare de bucătărie sau alcooli, de exemplu, etanol, propandiol sau glicerină, soluții de zahăr ca soluții de glucoza sau de manit sau chiar și un amestec de diferiți solvenți.
RO 115355 Bl în afară de acestea, compușii pot fi aplicați prin implanturi, de exemplu, din polilactid, poliglicolid sau acid polihidroxibutiric, respectiv, sub formă de preparate intranazale.
Compușii, conform invenției, se pot obține prin procedeele cunoscute, în general, ale chimiei aminelor și peptidelor, condensând treptat aminoacizii respectivi, respectiv părțile de derivați de peptidă, acizilor carboxilici sau acizilor sulfonici și amine și izolând compusul astfel format sub formă liberă sau sub forma sării dorite.
Derivații de dipeptide cu formula:
R1-R'I1-A1-A2-NR2R3 (la) pot fi alcătuiți din părțile R1-R11OH, H-A1-OH, H-A2-0H și HN(R3)R2, secvența cuplărilor putând avea loc de la stânga la dreapta sau prin cuplarea unităților R1-R11-A1-OH și HA2-N(R3)R2 (cuplări de fragmente).
Compușii, conform invenției, pot fi preparați conform metodelor cunoscute în general din chimia peptidelor, ca de exemplu, din “Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Voi. 15/2 sau conform sintezei fazelor solide ale peptidelor (de exemplu, R.C.Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res., 21, 118/1983) sau conform metodelor cunoscute echivalente. în aceste cazuri, aminoacizii respectivi sau părțile de aminoacizi se condensează treptat și peptidele astfel obținute se izolează sub formă liberă sau sub forma sărurilor dorite. Drept grupe de protecție amino se folosesc cele descrise în “Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Voi. 15/1, în sintezele convenționale, fiind preferate grupa benziloxicarbonil (Z) și în sinteza fazelor solide grupa fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc). Lanțul lateral al argininei se protejează în cazul sintezei convenționale prin protonare, în cazul sintezei fazei solide s-a utilizat grupa Mtr. în sinteza fazelor solide ale peptidei se folosesc, de exemplu, și următorii aminoacizi protejați în lanțul lateral:
Lys(Boc), His(Bum), Ser(tBu) și Asp(tBu). Condițiile speciale de sinteză se pot prelua din exemplele care urmează.
Pentru sinteza compușilor cu formula generală I, conform sintezei în fază solidă, se sintetizează, mai întâi, acizii dipeptidcarboxilici, care se transformă în soluție la dipeptidamine. Ca grupe de ancorare sunt adecvate următoarele:
1. Ester benzilic (G. Barang, R.B. Merrifield, Peptides 2, (1980), Ed. E. Gross,
J. Meienhofer, Academic Press, New York)
2. Ancoră PAM (R.B. merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1966))
3. Ancoră Wang (S.-S. Wang J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973))
4. Ancoră SASRIN (M. Mergler, R. Tanner, J. Gostuli, P. Grogg, Tetrah. Lett. 29, 4005 (1988)).
Pentru prepararea compușilor cu formula Ib:
R1-R11-A1-R5 (Ib) se cuplează unul cu altul componentele R1-R11OH, aminoacidul H-A1-OH și amina H-R5. La alegere se poate cupla, mai întâi, acidul R1-R11OH cu o formă adecvat protejată de H-A1-GH și, după scindarea grupelor de protecție, se condensează cu o amină H-R5 sau se aduce în reacție aminoacidul H-A1-OH potrivit protejat cu H-R5 și, după deprotecție, acest produs se cuplează cu R1-R11CH.
Corpurile de bază ale aminei H-R5 pot fi obținute conform procedeelor cunoscute în sine:
în cazul în care H-R5 este:
1490
1495
1500
1505
1510
1515
1520
1525
1530
1535 z
1540
RO 115355 Bl cu t=1 și u=0 și R6, Y și Z sunt definiți ca mai sus, prepararea are loc conform procedeelor cunoscute, ca din A.L. Davis et al., J.Chem. 18, 752 (1975) sau H. Merz, DE 3823576 C.A. 114 (21), 207052 m). Introducerea radicalului R6 într-un compus cu formula generală XI are loc prin reacție cu NaH și BrR6. Această reacție poate fi realizată fără sau cu utilizarea unei grupe de protecție (Sch) la atomul exociclic N.
Această preparare poate fi rezumată prin următoarele scheme de reacție:
(vi i)
NaH E r R V
rF7
(XI O
RO 115355 Bl
Grupe adecvate de protecție (Sch) sunt grupe de protecție stabile la baze, ca de exemplu grupa Boc.
Pentru obținerea unui compus cu formula generală Xi se reduce un compus cu formula generală X sub închiderea inelului (de ex. în mod analog cu procedeul descris de A. L. Davis et al. (J. Med. Chem. 9, 826 (1966)) cu ajutorul Pd-Mohr).
Compusul X poate fi obținut din 1 -nitrobenzilalcool (VII) substituit în mod corespunzător prin treptele intermediare VIII și IX (prin halogenarea cu de ex. SOCI2 urmată de reacția cu dietilesterul acidului acetamidoalonic conf. J. Med. Chem. 9, 828 (1966)).’ □ amină H-R5 cu formula generală IIB:
1595
1600
1605 în care: t=1 și u=O și Rs, Y și Z sunt definiți ca mai sus pentru formula Ila, se poate obține prin reducerea unui compus corespunzător Ila cu ajutorul, de exemplu al LiAiH4.
Pentru obținerea unui compus Ila, în care t=u=O și R6, Y și Z sunt definiți ca mai sus, este potrivit procedeul conform. A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 16, 1043 (1943). în acest caz pornind de la metil-esterul acidului <z-bromO-nitrofenilacetic se introduce grupa de ftalimidă și după scindarea grupelor de protecție și reducerea grupei nitro se ciclizează obținându-se 3-amino-2-indolinonă (substituită sau nesubstituită):
1610
1615
1620
1625
1630
1635
1640 (XV I I )
RO 115355 Bl
1645
Introducerea lui R6 și reducerea la compusul analog llb poate avea loc, așa cum s-a indicat mai sus.
Obținerea compusului lla, cu t=2 și u=0, în care Rs, Y și Z sunt definiți ca mai sus, se poate rezuma prin următoarea schemă de reacție:
1650
(XVII I)
AcN’HCH (C02Et) 2
(XIX)
1655
1660
1665
1670
(XXI)
(XX)
1675
1680
Introducerea lui R6 și reducerea la compusul analog llb, poate avea loc, așa cum s-a indicat mai sus.
La această preparare, bromura de 2-(2-nitrofenil)-etil (XVIII) substituită în mod corespunzător, poate fi adusă în reacție, în mod analog cu procedeul descris mai sus, cu dietilesterul acidului acetamidomalonic obținându-se compusul XIX și apoi XX.
Reducerea compusului XX la compusul XXI poate avea loc, de exemplu, cu hidrogen în prezența Pd-Mohr într-o soluție de MeOH și apă sub presiune. închiderea inelului pentru obținerea compusului XXII poate avea loc prin acidul polifosforic sub agitare și încălzire.
Obținerea compusului lla, cu C=u=1, în care, R6 , Y și Z sunt definiți ca mai sus, poate avea loc pe următoarea cale: ftaloil-fenil-alanina, se cuplează cu amina H2N-R6,și apoi, printr-un fel de reacția Pictet-Spengler se ciclizează cu formaldehidă. în sfârșit, se scidează grupa ftaloil, de exemplu, prin tratare cu hidroxiamină:
1685
RO 115355 Bl
1690
1695 (CH2O)x
H*
1700
1705
1710
Reducerea la compusul analog cu formula generală llb, poate avea loc așa cum a fost indicat mai sus.
1715
Obținerea unei amine HR5 cu formula generală lila:
1720
1725 în care: R6, Y și Z sunt definiți ca mai sus, se poate realiza conform procedeului descris de G-Leclerc et al., J. Med. Chem. 29, 2427 (1986). Pentru aceasta se 1730 trece, mai întâi, 3-bromchinolina substituită sau nesubstituită în N-oxidul corespunzător, apoi, se transformă în chinolin-2-onă și, în final, se introduce grupa amino cu amoniac sub presiune [în țevi bombă):
RO 115355 Bl
Ac,0/80’-100°C
o (XXVIII)
160°-200°
Introducerea substituientului R6 poate avea loc așa cum s-a descris mai sus pentru compusul lla.
Obținerea unui compus HR5 cu formula generală IVa:
în care: R6 este definit ca mai sus și R8 este hidroxi și R9 este hidrogen, se poate realiza conf. R. Weichert, Arkiv Kemi 25, 231 (1966). în acest caz monoetilesterul acidului acetaminomalinic se aduce în reacție cu 2-nitrobenzaldehida substituită sau nesubstituită, apoi se supune hidrolizei, se reduce grupa nitro și la sfârșit se ciclizează:
(XXXV) (XXXIV) (χ χ χ I ϊ ț )
RO 115355 Bl
Introducerea lui R6 are loc așa cum s-a descris mai sus.
Pentru obținerea unui compus IVa, în care R9 este alcoxi-^-C5), fenil-alchiloxi[Ch-CsJ, naftil-alchiloxi-[Cq-C5] sau alchiHC^Cgj-carbonil sau în care R8 și R9 reprezintă împreună oxigen sau -OCH2CH2Q-, compusul indicat mai sus IVa, în care R8 este hidrogen și R6 este hidroxi, poate fi transformat după cum urmează:
a) pentru obținerea unui compus IVa, în care R9este alchiloxi, fenil sau naftoxi: esterificarea după Williamson;
b) pentru obținerea unui compus IVa, în care R9 este alchilcarbonil:reacția cu hidrură acidă corespunzătoare;
c) pentru obținerea unui compus IVa, în care R8 și R9 împreună reprezintă oxigen: oxidarea după, de exemplu, Oppenauer;
d) pentru obținerea unui compus IVa, în care R8 și R9 împreună reprezintă □CH2CH20-: reacția compusului cetonic obținut prein ( c ) cu etilglicol.
Pentru obținerea aminei cu formula generală H-R5, în care R7 este alchil, se alchilează compușii cu formulele Ila, llb lila și IVa. Această alchilare poate avea loc, protejând, mai întâi, atomul de N exociclic, de exemplu, prin trifluoracetil, se efectuează alchilarea cu, de exemplu, bromură de alchil și apoi ,se scindează grupa de protecție, de exemplu, prin hidroliză.
în continuare, se prezintă,mai multe exemple de realizare a unor preparate farmaceutice, ce conțin ca substanță activă, un compus din această clasă de derivați de aminoacizi și exemple de realizare a unor derivați de aminoacizi:
Soluție pentru injectare:
2OO mg substanță activă*
1,2 mg fosfat acid monopotasic = KH2P04 □,2 mg fosfat acid disodic = Na2HP04.2H20 (tampon) mg clorură de sodiu sau
520 mg glucoză (izotonant) mg albumină (protecție față de protează)
q.s leșie de sodă caustică
q.s. acid clorhidric , la pH= 6 la 10 ml apă pentru injectare.
Soluție pentru injectare:
200 mg substanță activă * mg clorură de sodiu sau
520 mg glucoză mg albumină
q.s leșie de sodă caustică
q.s. acid clorhidric, la pH= 9 la 10 ml apă pentru injectare.
Liofilizat:
200 mg substanță activă*
520 mg manit (izotonant/substanță de formare a scheletului) mg albumină
Solvent 1 pentru liofilizat ml apă pentru injectare
Solvent 2 pentru liofilizat mg polisorbat R80 = TweenR80 (substanță cu suprafață activă) □ ml apă pentru injectare
1785
1790
1795
1800
1805
1810
1815
1820
1825
1830
RO 115355 Bl * substanță activă: compuși conform invenției, de exemplu, cei ai exemplului 1 sau 201.
Dozajul pentru un om cu 67 kg: 1 până la 500 mg.
Exemplul 1. terț-Butiloxlcarbonil-[2S)-2'naftilalanil-(2-metoxi-fenil)piperazidă [I] 3,15 g terț-butiloxicarbonil-L-2-naftilamină și 1,8 g Ν,Ν’-carbonildiimidazol se agită 2,5 h, în 100 ml THF. Se adaugă 1,93 g 1-(2-metoxifenil)piperazină, se agită 12 h, la temperatura ambiantă și apoi, se separă THF, prin distilare în vid. După preluare în 100 ml ester acetic se extrage cu soluție de KHC03 10% și apă, faza de ester acetic se usucă peste Na2S04 și se concentrează în vid;4,9 g ulei incolor.
terț-Butiloxicarbonil-[2S,4R)-4-hidroxiprolil-[2S)-2-naftilalanil-[2-metoxifenil]piperazidă [II]
4,9 g I se agită în 50 ml acid trifluoracetic/diclormetan (1:1 ] 45 min, la temperatura ambiantă, soluția este evaporată în vid, reziduul este dizolvat în ester acetic și extras de câte două ori cu soluție KHCO3 10% și apă, faza de ester acetic este uscată și evaporată. Reziduul uleios se dizolvă în 50 ml DMF/diclormetan (1:1) și se tratează cu 2,3 g terț-butiloxicarbonil (2S,2R)-4-hidroxiprolină, 1,6 g 1-hidroxibenzotriazol, se reglează, la pH =9,5, cu 3 ml de diizopropiletilamină și, apoi se adaugă 3,8 tetrafluoroborat de tetrametil-uroniu și se agită 24 h. Soluția se evaporă în vid înaintat, reziduul este preluat în ester acetic și se extrage de câte două ori cu soluție de KHC03 10% și soluție saturată de NaCI, se usucă și se evaporă;5,4 g ulei galben (90% din cantitatea teoretică).
[+}-camfor-carbonil-[2S,4R]-4-hidroxiproHI-[2S]-2-neftilalanil-[2-metoxifenil]piperazidă
0,6 g II se agită în 20 ml acid trifluoracetic/diclormetan (1:1) 45 min, la temperatura ambiantă,se evaporă și se preluează cu ester acetic, se extrag cu soluție KHC03 10% și apă, se usucă și se evaporă. Reziduul este preluat în 40 ml DMF/diclormetan (1:1), se tratează cu 0,2 g de acid (+)-camfor-3-carboxilic, 0,6 g 1-hidroxibenzotriazol, 1 ml de diizopropiletilamină și 0,38 g de tetrafluoroborat de tetrametiluroniu și se agită 12 h, la temperatura ambiantă. După concentrare se preluează în ester acetic, se extrage de câte două ori cu soluție de KHC03 10% și apă, se usucă și se evaporă. Cu HCI eteric se precipită clorhidratul; 310 mg (45% din cantitatea teoretică).
Exemplul 2. Obținerea lui 2a:
RO 115355 Bl
1885
/
Boc-Hyp-Trp-N
2c
Boc-Hyp-OH /-------
. HCI
1890
1895
. HCI
1900
acid (+) -camfor-carboxilic
1905
1910
1915
7,0 g Boc-L-triptofan (23 mMol) și 3,1 g N-metil-(o-metilbenzil)amină (23 mM) se dizolvă în 200 ml DMF, se tratează cu 7,75 g TBTU (24 mM] și, după adaos de câteva picături de trietilamină, se reglează la pH de circa 8. După 24 h, la temperatura ambiantă se evaporă la sec în vid, reziduul se preluează în 300 ml ester acetic, se scutură de trei ori cu câte 150 ml HCI 0,5 n și se extrage cu câte 150 ml, de 3 ori cu soluție de NaHC03. Faza de ester acetic este uscată cu MgS04, se filtrează și se evaporă la sec, obținându-se 7,4 g de 2a ca solid de culoarea fildeșului. Punct de topire: 7O...84°C.
/«/2% = +34,3° (MeOH)
1920
1925
RO 115355 Bl
Obținerea lui 2b:
6,8 g de 2a (16 mM) se tratează cu 200 ml HCI 4 n în dioxan și se agită o oră, la temperatura ambiantă. Soluția de reacție este evaporată la sec, reziduul este amestecat cu eter, aspirat, spălat cu eter și uscat în exsicator. Se obțin 6,47 g de clorhidrat 2b sub formă de pulbere trandafirie.
Obținerea lui 2c:
4,5 g de 2b (12,6 mM) și 2,91 g Boc-(2S,4R)-hidroprolină se dizolvă în 120 ml DMF, se tratează cu 4,3 g TBTU (13,4 mM) și prin adaos de TEA, valoarea pH este reglată la circa 8. După agitare, timp de 24 h, la temperatura ambiantă se evaporă la sec, se preluează în 400 ml ester acetic, se extrag de câte 3 ori cu 200 ml HCI 0,5 n și de trei ori cu câte 200 ml soluție de NaHC03 1 n și faza organică se usucă peste MgSO4, se filtrează și se evaporă. Se obțin 6,33 g 2c sub formă de substanță solidă de culoare beige.
Obținerea lui 2d:
Se scindează grupa de protecție Boc ca la obținerea lui 2b, descrisă mai sus. în acest caz se obțin 4,7 g de clorhidrat 2d ca pulbere de culoare beige.
Obținerea lui 2e:
1,2 g 2d (2,55 mM) și 0,5 g acid (+)-camforcarboxilic (2,55 mM) se unifică cu 30 ml CH2CI2 și cu 0,9 g TBTU (2,8 mM), se reglează la pH= 8, prin adaos de TEA și se agită 24 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este evaporat la sec și reziduul se cromatografiază peste gel de silică cu ajutorul CH2CI2/Me0H = 9:1 ca eluant. Fracțiunile unitare sunt concentrate, obținându-se 0,49 g de 2e sub forma unui solid de culoare beige: Punct de topire: 55-64°C /a/2% = -21,4° (MeOH).
Exemplul 3. (compusul 34)
Compusul 2d
TBTU Acid (-)-camforcarboxilic
Sinteza lui 2d are loc ca în exemplul 2.
0,63 g 2d (1,34 mMol) și 0,26 g de acid (-)-camforcarboxilic se dizolvă în 25 ml DMF, valoarea pH este reglată la 8, prin adaos de 0,38 ml TEA și se adaugă 0,48 g TBTU. Partea depusă se agită peste noapte și, apoi se evaporă la sec pe Rotavapor. Reziduul este dizolvat în ester acetic și se cromatografiază cu ester acetic ca agent de curgere peste gel de silică. Se obține compusul de mai sus sub forma unei substanțe solide. Cantitatea obținută: 0,46 g.
Punct de topire: 125...144°C /a/aa D = -81,9° (MeOH).
RO 115355 Bl în mod analog, se pot obține celelalte substanțe (compuși) ai invenției de față, de exemplu, compușii indicați mai înainte 1 până la 53.
Datele fizice ale compușilor 1 până la 56 sunt prezentate în cele ce urmează:
Tabel
1980
| Compusul | Punct de topire (°C) | |
| 1 | 159-164 | |
| 2 | 55-64 | |
| 3 | 138-148 | |
| 4 | 148-152 | |
| 5 | 160-1 70 | Descompunere |
| 6 | 1 78-1 84 | |
| 7 | 140-145 | |
| 8 | 145-155 | |
| 9 | 245-250 | |
| 10 | 182-186 | |
| 11 | 120-128 | |
| 12 | 165-176 | Descompunere |
| 13 | 175-180 | |
| 14 | 200-215 | |
| 15 | 140-144 | Descompunere |
| 16 | 141-145 | |
| 17 | 155-160 | |
| 18 | 160-165 | |
| 19 | 130-135 | Descompunere |
| 20 | 143-147 | Descompunere |
| 21 | 163-167 | |
| 22 | 194-1 97 | |
| 23 | 125-129 | Descompunere |
| 24 | 140-148 | |
| 25 | ulei solid | |
| 26 | 138-146 | |
| 27 | 72-76 | |
| 28 | 132-138 |
1985
1990
1995
2000
2005
2010
RO 115355 Bl
Tabel (continuare)
| Compusul | Punct de topire (°C) | |
| 34 | 125-144 | |
| 42 | 139-143 | |
| 43 | 124 | |
| 44 | 134-136 | |
| 45 | 111-118 | |
| 46 | 120-142 | |
| 47 | 120-140 | |
| 48 | 108-110 | |
| 55 | 132-136 | |
| 56 | 118-123 |
Revendicări
Claims (29)
1. Derivații de aminoacizi, caracterizați prin aceea că au formula generală I: R1-R11-A1-B [I] în care:
R1 reprezintă un inel cu 6 membri saturat sau parțial saturat, care constă din 6 atomi de C sau 5 atomi de C și din câte un atom de O sau N, care poartă în poziția 2 sau 1 față de R11 o funcțiune de oxigen, care este =0, -OH sau -O-falchil-C^CJ, inelul putând să conțină în mod suplimentar o punte -CH2-, -C(CH3]2-, -C(C2H5)2- sau -CH2CHa-, sau poate să conțină în plus față de această punte, o legătură între doi atomi de C, care nu sunt învecinați, și inelul cu sau fără punte mai poate fi, în mod suplimentar, substituit prin 1-5 grupe alchil-C^Cg-;
R11 reprezintă -C(0], -CH2-C(0)-, -S02- sau -CH2-S02-;
A1 reprezintă D- sau L-alanina (Ala), D- sau L-valina (Val), D- sau L-leucina (Leu), D- sau L-izoleucina (lle),
D- sau L-serina (Ser), D- sau L-treonina (Thr),
D- sau L-alotreonina, D- sau L-cisteina(Cys),
D- sau L-metionina (Met), D- sau L-fenilalanina (Phe),
D- sau L-triptofan (Trp), Trp protejat prin N-formil,
D- sau L-tirosina (Tyr), D- sau L-prolina (Pro),
D- sau L-didehidroprolina (Δ Pro), cum ar fi, de exemplu, 3,4-didehidroprolina (Δ(3,4)Pro), D- sau L-hidroxiprolina (Pro(OH)J, cum ar fi, de exemplu, 3-hidroxiprolina (Pro(30H)) și 4-hidroxiprolina (Pro(40H]), acid D- sau L-azetidin-2-carboxilic (Azt), Dsau L-tioprolina (Tpr), D- sau L-aminoprolina (Pro(NH2)), ca de exemplu 3-aminoprolina Pro(3NHa) și 4-aminoprolina (Pro(4NH2)J, acid D- sau L-piroglutamic (pGlu), acid D- sau L-2-aminoizobutiric (Aib), acid D- sau L-2,3-diaminopropionic, acid D- sau L-2,4diaminobutiric, acid D- sau L-glutamic (Glu), acid D- sau L-asparagic (Asp), D- sau Lglutamină (Gin), D- sau L-asparagină (Asn), D- sau L-lisină (Lys), D- sau L-arginină (Arg), D- sau L-histidină (His), D- sau L-ornitină (Orn), acid D- sau L-hidroxipiperidincarboxilic, ca de exemplu, acid 5-hidroxipiperidin-2-carboxilic, D- sau L-mercaptoprolin ( Pro (SH )), ca de exemplu, 3 - mercaptoprolin ( Pro ( 3SH )) și 4-mercaptoprolin
RO 115355 Bl (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) sau Met(02), și izomerii lor geometrici, grupele hidroxi și amino putând fi protejate prin grupe de protecție obișnuite (de exemplu, acil, carbamoil sau aralachil, mai ales benzii);
B este grupa A2-NR2R3- sau R5;
A2 este un ^aminoacid lipofil, care conține o grupă fenil, o grupă fenil substituită o dată, de două ori sau de trei ori, heteroalchil, ciclohexil sau ciclopentil, o grupă naftil, sau o grupă inelară, respectiv, grupa amino este separată de catena lineară principală a aminoacidului printr-un lanț cu 1 până la 8 membri (substituenții grupei fenil fiind independent unul de altul halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil, cian, sau 1 -pirolidinil) și în lanțul cu 1-8 membri, membrii lanțului pot fi CHR4, -C(O)-, -O-, -S-, șl/sau -NR4-, care sunt dispuși, astfel, încât rezultă unul din următoarele feluri de lanț: -(CHR4),,-;
-(CHR4)0.p-G1 -(CHRX0-; -(CHR4)1p-G? -(CHR4V;
în care:
G1 este -C(O)O- sau -C(0)-HR4,
G2 este -O-, -S-, -HR4-C(0]-, -HR4-C(Q)-HR4 sau -0-C(0)-HR4, iar p și q sunt numere întregi, de la 1 la 6, care se aleg în așa fel, încât suma totală a membrilor lanțului este de la 1 la 8, și R4 este hidrogen, alchil, arii sau aralchil, arii fiind fenil, fenil substituit o dată, de două ori sau de trei ori sau naftil; substituenții grupei fenil fiind independent unul de altul, halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil sau cian; și grupa alchil conține 1 până la 3 atomi de carbon; (dacă un lanț conține mai mult decăt o grupă de CHR4, numai într-una din aceste grupe putând fi alchil, arii sau aralchil), sau A2 este Leu, lle, Nle, Val, Met, sau una din grupele care urmează:
2060
2065
2070
2075
2080
2085
2G9Q
2095 (în care: x și ysunt independent unul de altul 1 sau 2),
R2 și R3 sunt, independent unul de altul, alchil, arilalchil, heteroalchil sau hidroxi [în care: arii este fenil, fenil substituit o dată, de două ori sau de trei ori, sau naftil); substituenții grupei fenil fiind, independent unul de altul, halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil, alchiltio, hidroxi, nitro, trifluorometoxi, dialchilamino sau cian sau două
2100
RO 115355 Bl poziții învecinate ale grupei fenil sunt legate prin -0-(CH2]·! sau -0-;radicalul eteroari este indolil, piridil, pirolil, imidazolil sau tienil; și grupa alchil, respectiv, alcoxi, conține de la 1 la
3 atomi de carbon; sau reprezintă grupa:
R2 — N
R3 care este un inel cu formula generală:
sau /-----\
N X(CH2)/ în care: m și n sunt fiecare câte □, 1, 2 sau 3, suma lor fiind 2, 3, 4 sau 5, s fiind 2 sau 3;
W este grupa:
-{CH2)0.2-aril, -CH-(aril)2, ciclopentil, -(CH2]o.2-ciclohexil, piridil sau (în care arii este fenil, fenil substituit o dată, de două ori sau de trei ori, sau naftil; substituenții grupei fenil fiind, independent unul de altul, halogen, trialogenmetil, alcoxi, cian, hidroxi, nitro, -C02CH3, -C02C2H5 sau alchiltio, -O-(CH5)^3-0- și gruparea alchil conține 1 până la 3 atomi de carbon;
R5 ete o amină cu formula:
RO 115355 Bl în care: R6 este aralchil, diaralchil (în aceste grupe gruparea arii este fenil sau naftil și gruparea alchil este alchiHC^Cg), heteroalchil-alchiRC^Cs), (în care, heteroaril este 2-, 3- sau 4-piridil sau 2- sau 3- tienil), fenilamino-alchil-fCȚ-Cy, naftilamino-alchil-tC^Cg) sau
N-fenilalchilpiperidini (în care grupele fenil menționate sunt nesubstituite sau conțin 1,2, sau 3 substituenți, care reprezintă, independent unul de altul, alchilȚC.,C5), de preferință, metil, alcoxi-fCȚ-Cg), de preferință, metoxi, dimetilamina, halogen, trifluorometil, -CN sau OCF3);
R7 reprezintă halogen sau alchil-fC^Cg):
X este □ sau H2;
Y și Z reprezintă, independent unul de altul, hidrogen, alchil-CC^Cg], alchiloxi-(C1-C5), benziloxi (în care grupa fenil este nesubstituită sau conține 1, 2 sau 3 substituenți, care sunt, independent unul de altul, alchil-[C1-C5], de preferință metil, alcoxi-fC^Cg), de preferință, metoxi, dimetilamina, halogen, trifluorometil, -CN sau 0CF3, OCF3, halogen, CF3, CN, CH2NH2, CCNH2, N-(alchil-C1-C5)-N-alchil-(C1-C4)-carbonil, NH2 sau NH-alchilȚC^Cg), sau când Y și Z stau unul lângă altul, aceștia înseamnă împreună OCHSO-,
-0CH2CH2C-, (CH)4;
t și u au una din următoarele semnificații:
(a) t și u sunt □;
(b) t este 1 și u este □;
(c) t și u sunt 1 ;
(d) t este 2 și u este □;
și când t este 1 și u este □, R5 mai este o amină cu formula IV:
2155
2160
2165
2170
2175
2180
2185
2190
2195
2200 în care:
R6, R7, Y și Z au semnificația menționată mai sus,
Rs ete hidrogen și R9 este hidroxi, alcoxiȚC,^], fenil-alchil-(C1-C5)oxi, sau alchil-fC^ CJcarbonil, sau ,în care, R8 și R9 sunt împreună oxigen sau -0CH2CH20-; iar chiralitatea la C poate însemna R sau S, sau sarea acceptabilă a acestora.
2. Derivați de aminoacizi .conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că,
A1 reprezintă D- sau L-alanina (Ala), D- sau L-valina (Val), D- sau L-leucina (Leu), D- sau
L-izoleucina (lle), D- sau L-serina (Ser), D- sau L-treonina (Thr), □- sau L-alotreonina,
D- sau L-cisteina(Cys), D- sau L-metionina (Met), D- sau L-fenilalanina (Phe), D- sau Ltriptofan (Trp), Trp protejat prin N-formil, D- sau L-tirosina (Tyr), D- sau L-prolina (Pro),
D- sau L-didehidroprolina (Δ Pro), cum ar fi, de exemplu, 3,4-didehidroprolina (Δ(3,4)Pro), D - sau L-hidroxiprolina (Pro(OH)J, cum ar fi, de exemplu, 3 - hidroxiprolina
RO 115355 Bl (Pro(3OHJ) și 4-hidroxiprolina (Pro(4OH)), acid D- sau L-azetidin-2-carboxilic (Azt), Dsau L-tioprolina (Tpr), D- sau L-aminoprolina (Pro(NH2)), ca, de exemplu, 3aminoprolina Pro(3NH2) și 4-aminoprolina (Pro(4NH2)), acid D- sau L-piroglutamic (pGlu), acid □- sau L-2-aminoizobutiric (Aib), acid D- sau L-2,3-diaminopropionic, acid D- sau L-2,4-diaminobutiric, acid D- sau L-glutamic (Glu), acid D- sau L-asparagic (Asp), D- sau L-glutamină (Gin), D- sau L-asparagină (Asn), D- sau L-lisină (Lys), D- sau Larginină (Arg), D- sau L-histidină (His), D- sau L-ornitină (Orn), acid D- sau Lhidroxipiperidin-carboxilic, ca, de exemplu, acid 5-hidroxipiperidin-2-carboxilic, D- sau L-mercaptoprolin (Pro(SH)), ca, de exemplu, 3-mercaptoprolin (Pro(3SHJ) și 4mercaptoprolin (Pro(4SH)J, Tpr(O), Met(O), Tpr(02) sau Met(02), și izomerii lor geometrici, grupele hidroxi și amino putând fi protejate prin grupe de protecție obișnuite (de exemplu, acil, carbamoil sau aralachil, mai ales benzii);
și, dacă B este o grupă Aa-NR2 R3- sau R5;
A2 este un α-aminoacid lipofil, care conține o grupă fenil, o grupă fenil substituită o dată, de două ori sau de trei ori, heteroalchil, ciclohexil sau ciclopentil, o grupă naftil, sau o grupă inelară, respectiv, grupa amino este separată de catena lineară principală a aminoacidului printr-un lanț, cu 1 până la 8 membri (substituenți grupei fenil fiind independent unul de altul halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil, cian, sau 1 -pirolidinil) lanțul fiind definit ca în revendicarea 1 sau A2 este Leu, lle, Nle, Val, Met sau una din grupele următoare:
(în care: x și y sunt independent unul de altul 1 sau 2),
R2 și R3 independent unul de altul reprezintă alchil, arilalchil, heteroalchil sau hidroxi (în care, arii este fenil, fenil substituit o dată, de două ori sau de trei ori, sau naftil);
substituenți grupei fenil fiind, independent unul de altul, halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil, alchiltio, hidroxi, nitro, trifluorometoxi, dialchilamino sau cian sau două poziții învecinate ale grupei fenil sunt legate prin -O-(CH2)1 sau Ό-;radicalul eteroari este indolil, piridil, pirolil, imidazolil sau tienil; și grupa alchil, respectiv, alcoxi, conține de la 1 la 3 atomi de carbon; sau reprezintă grupa:
RO 115355 Bl și/sau R11 este -CH2S02- sau ,de preferință, -C(0)-.
4. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1, 2 sau 3, caracterizați prin aceea că A1 este un aminoacid care poartă în lanțul lateral una sau două grupe polare funcționale, cum ar fi OH, COOH, NHa, guanidin, C0NH2, SH.
5. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că, grupa funcțională din lanțul lateral al lui A1 este OH.
6. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1, 2 sau 3, caracterizați prin aceea că A1 este Ser, Thr, Trp(For) sau Tyr.
7. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1, 2 sau 3, caracterizați prin aceea că A1 este Pro sau 4-hidroxiprolină.
8. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că A1 este 4-hidroxiprolină cu configurația 2-S, mai ales
OH
9. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 8, caracterizați prin aceea că A1 este un aminoacid aciclic sau ciclic, cum ar fi (O-benzil)Ser, (O-Benzil substituitJSer, (O-benzil)Thr, ciclohexilalanin, homofenilalanin, 3-(pirolil)-alanin, 3-(2,5dimetil-1 -piroljalanin,3-(2,5-dimetil-1 -pirol)alanin, 3-( 1 -indolil)alanin, 2-amino-4-( 1 -p ir oii I)acid butiric, acid 2-amino-5-(1-pirolil]valerianic, acid-2-amino-6-(1-pirolil)capronic, Leu, Lys (Z), 3-(2-tienil)alanin, 3-(3-benzotienil)alanin, 3-(1-izoindolinonil)alanin, (O-benzil)Asp, (O-benzil)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-tiazolil]alanin, 3-dimetilamino-alanin, (0metil)Tyr, 2-naftilalanin,
O 0 0
Y X sau 0
RO 115355 Bl
2355
2360 grupele fenil conținute în aminoacizi putând fi substituite o dată, de 2 sau de 3 ori și substituenții sunt, independent unul de altul, halogen, trihalogenmetil, alcoxi, alchil sau cian, grupa alchil, respectiv alcoxi, conținând 1 până la 3 atomi de halogen și aminoacizii indicați aflându-se de preferință în configurația S.
10. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că A1 reprezintă:
2365 conform revendicării 10, caracterizați prin aceea
2370
2375
11. Derivați de aminoacizi că A1 este:
O
Y'
2380
2385 și Y’ este H.
12. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 10, caracterizați prin aceea că Ra și R3 independent unul de altul reprezintă metil, benzii, fenetil (grupele conținute, în acestea fiind substituite printr-unul sau doi metil sau metoxi) sau este piridilmetil.
13. Derivat de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 1Q, caracterizat prin aceea că R3 este 2-metilbenzil.
14. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 10, caracterizați prin aceea că grupa:
R2 — N
2390
2395
2400
RO 115355 Bl reprezintă un inel /(CH2)m — N X(CH2)n în care: m este 1 și n este 1 sau 2.
15. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 10, caracterizați prin aceea că, grupa:
reprezintă un inel / \
N—W X(CH2)/ în care: s este 2 sau 3 (de preferință 2) și W este definit ca în revendicarea 1.
16. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 15, caracterizați prin aceea că, W este ciclohexil, fenil, CH(fenil)2, naftil sau piridil, în care grupele fenil sunt substituite.
17. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 16, caracterizați prin aceea că, dacă W este fenil, acesta este monosubstituit prin halogen, alcoxi, alchil, cian, hidroxi, nitro, -CO2CH3, -CO2C2H5 sau alchiltio.
18. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 17, caracterizați prin aceea că substituentul grupei fenil este metoxi, clor, metil, etil, cian, hidroxi, nitro sau metiltio, de preferință metoxi, clor, metil, cian sau metiltio.
19. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 17 sau 18, caracterizați prin aceea că substituentul grupei fenil este în poziția 2.
20. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 16, caracterizați prin aceea că, dacă W este grupa CH(fenil)2, grupele fenil sunt substiutite fiecare cu câte un halogen, de preferință fluor.
21. Derivați de aminoacizi, caracterizați prin aceea că în grupa CH(fenil)2 ambele grupe fenil sunt substiutite identic, de preferință în poziția p.
22. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că este:
RO 115355 Bl
2445
2450
2455
2460
2465
2470
2475
2480
2485
2490
RO 115355 Bl
RO 115355 Bl
2540 •uliu
2545
2550
2555
2560
2565
2570
2575
2580
2585
RO 115355 Bl sau sarea lor acceptabilă farmaceutic.
23. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 8, caracterizați prin aceea că, R5 este o grupă cu formula generală II:
24. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 23, caracterizați prin aceea că t este 1 și u este zero sau t este 2 și u este zero sau t și u sunt 1, și R6, R7, X, Y și Z sunt definiți ca în revendicarea 1.
25. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 8, 23 și 25, caracterizați prin aceea că R6 este benzii sau metoxibenzil.
26. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 8, 23 la 25, caracterizați prin aceea că, R7 este hidrogen.
27. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 8, 23 la 26, caracterizați prin aceea că, X este oxo.
28. Derivați de aminoacizi, conform revendicărilor 1 la 8 și 23 la 27, caracterizați prin aceea că, Y și Z independent unul de altul reprezintă metoxi, hidrogen, CF3 sau terț, butii sau împreună reprezintă -(CH)4-.
29. Derivați de aminoacizi, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că acești derivați se administrează pentru prevenirea și tratamentul bolilor cauzate de neurokinină.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4416255 | 1994-05-07 | ||
| DE4445939A DE4445939A1 (de) | 1994-05-07 | 1994-12-22 | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II) |
| PCT/EP1995/001691 WO1995030687A1 (de) | 1994-05-07 | 1995-05-04 | Neurokinin (tachykinin)-antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115355B1 true RO115355B1 (ro) | 2000-01-28 |
Family
ID=25936418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-02085A RO115355B1 (ro) | 1994-05-07 | 1995-05-04 | Derivati de aminoacizi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5712273A (ro) |
| EP (1) | EP0804463A1 (ro) |
| JP (1) | JPH09512806A (ro) |
| CN (1) | CN1147260A (ro) |
| AU (1) | AU690275B2 (ro) |
| BG (1) | BG100946A (ro) |
| CA (1) | CA2189764A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ325496A3 (ro) |
| EE (1) | EE9600186A (ro) |
| FI (1) | FI964473A0 (ro) |
| HR (1) | HRP950276A2 (ro) |
| HU (1) | HUT75708A (ro) |
| IL (1) | IL113625A0 (ro) |
| MX (1) | MX9605128A (ro) |
| NO (1) | NO964700D0 (ro) |
| NZ (1) | NZ285750A (ro) |
| PL (1) | PL317127A1 (ro) |
| RO (1) | RO115355B1 (ro) |
| SK (1) | SK142696A3 (ro) |
| WO (1) | WO1995030687A1 (ro) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0610487B1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE19541283A1 (de) | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE19623950A1 (de) * | 1996-06-15 | 1997-12-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Pharmazeutische Zubereitung in Form von Liposomen |
| US6329342B1 (en) | 1997-08-19 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues |
| US6639076B1 (en) | 1998-08-18 | 2003-10-28 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
| GB9819860D0 (en) | 1998-09-12 | 1998-11-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| AU759022B2 (en) | 1999-02-18 | 2003-04-03 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| US6828331B1 (en) * | 1999-02-19 | 2004-12-07 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
| EP1229913A4 (en) | 1999-11-18 | 2005-01-19 | Antexpharma Inc | SUBSTITUTED 1-BENZAZEPINE AND THEIR DERIVATIVES |
| US7125840B2 (en) * | 2001-10-09 | 2006-10-24 | Eli Lilly And Company | Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues |
| US20060167268A1 (en) * | 2002-04-09 | 2006-07-27 | Eli Lilly And Company, Patent Division, | Growth hormone secretagogues |
| US7396846B2 (en) * | 2002-04-09 | 2008-07-08 | Eli Lilly And Company | Growth hormone secretagogues |
| NZ552397A (en) | 2004-07-15 | 2011-04-29 | Amr Technology Inc | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| US7238560B2 (en) * | 2004-07-23 | 2007-07-03 | Cree, Inc. | Methods of fabricating nitride-based transistors with a cap layer and a recessed gate |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| KR101589551B1 (ko) | 2005-07-15 | 2016-02-02 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
| BRPI0616463A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-06-21 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| PL2109608T3 (pl) | 2007-01-10 | 2011-08-31 | Msd Italia Srl | Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP) |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| KR20100126467A (ko) | 2008-03-03 | 2010-12-01 | 타이거 파마테크 | 티로신 키나아제 억제제 |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
| US8802696B2 (en) | 2009-05-12 | 2014-08-12 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof |
| AU2010247735B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-07-16 | Albany Molecular Research, Inc. | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| CN103068980B (zh) | 2010-08-02 | 2017-04-05 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制 |
| SI2606134T1 (sl) | 2010-08-17 | 2019-08-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| IN2013MN02170A (ro) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
| WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| CN109071504B (zh) | 2016-02-05 | 2022-03-08 | 戴纳立制药公司 | 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂 |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| CN110383066B (zh) | 2016-12-09 | 2023-03-31 | 戴纳立制药公司 | 化合物、组合物和方法 |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| AU2023206890A1 (en) | 2022-01-12 | 2024-08-22 | Denali Therapeutics Inc. | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8929070D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| GB9023116D0 (en) * | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| EP0610487B1 (de) * | 1992-09-03 | 1999-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
-
1995
- 1995-05-04 MX MX9605128A patent/MX9605128A/es unknown
- 1995-05-04 JP JP7528677A patent/JPH09512806A/ja not_active Ceased
- 1995-05-04 WO PCT/EP1995/001691 patent/WO1995030687A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-05-04 EE EE9600186A patent/EE9600186A/xx unknown
- 1995-05-04 EP EP95919392A patent/EP0804463A1/de not_active Withdrawn
- 1995-05-04 CA CA002189764A patent/CA2189764A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-04 CZ CZ963254A patent/CZ325496A3/cs unknown
- 1995-05-04 HU HU9603082A patent/HUT75708A/hu unknown
- 1995-05-04 NZ NZ285750A patent/NZ285750A/en unknown
- 1995-05-04 PL PL95317127A patent/PL317127A1/xx unknown
- 1995-05-04 AU AU25249/95A patent/AU690275B2/en not_active Ceased
- 1995-05-04 CN CN95192859A patent/CN1147260A/zh active Pending
- 1995-05-04 SK SK1426-96A patent/SK142696A3/sk unknown
- 1995-05-04 US US08/434,613 patent/US5712273A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 RO RO96-02085A patent/RO115355B1/ro unknown
- 1995-05-05 IL IL11362595A patent/IL113625A0/xx unknown
- 1995-05-05 HR HRP4445939.4A patent/HRP950276A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 US US08/475,278 patent/US5700827A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-29 BG BG100946A patent/BG100946A/xx unknown
- 1996-11-06 NO NO964700A patent/NO964700D0/no not_active Application Discontinuation
- 1996-11-07 FI FI964473A patent/FI964473A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9605128A (es) | 1997-08-30 |
| EP0804463A1 (de) | 1997-11-05 |
| HRP950276A2 (en) | 1997-04-30 |
| WO1995030687A1 (de) | 1995-11-16 |
| FI964473A (fi) | 1996-11-07 |
| JPH09512806A (ja) | 1997-12-22 |
| NO964700L (no) | 1996-11-06 |
| EE9600186A (et) | 1997-08-15 |
| NZ285750A (en) | 1998-08-26 |
| SK142696A3 (en) | 1997-06-04 |
| BG100946A (en) | 1997-07-31 |
| AU2524995A (en) | 1995-11-29 |
| PL317127A1 (en) | 1997-03-17 |
| HU9603082D0 (en) | 1997-01-28 |
| US5712273A (en) | 1998-01-27 |
| FI964473A0 (fi) | 1996-11-07 |
| HUT75708A (en) | 1997-05-28 |
| US5700827A (en) | 1997-12-23 |
| CZ325496A3 (en) | 1997-09-17 |
| CN1147260A (zh) | 1997-04-09 |
| AU690275B2 (en) | 1998-04-23 |
| IL113625A0 (en) | 1995-08-31 |
| NO964700D0 (no) | 1996-11-06 |
| CA2189764A1 (en) | 1995-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO115355B1 (ro) | Derivati de aminoacizi | |
| MXPA96005128A (en) | New derivatives of amino acids, procedures for their preparation and pharmaceutical compositions that contain these compounds | |
| US6232468B1 (en) | Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity | |
| EP0610487B1 (de) | Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| AU606901B2 (en) | Novel phosphinic acid derivatives | |
| AU611850B2 (en) | Oligopeptidyl nitrile derivatives, agents containing them, a process for their preparation, and their use | |
| IE60128B1 (en) | Hydroxylamine derivatives,their preparation and use as medicaments | |
| CZ333492A3 (en) | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised | |
| WO1991004247A1 (en) | Chimeric amino acids and peptides containing these analogues | |
| SK63498A3 (en) | Novel macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors | |
| EP0362002A1 (en) | HIV protease inhibitors | |
| TWI243179B (en) | Novel LHRH antagonists having improved solubility properties | |
| HU207508B (en) | Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS58116443A (ja) | 新規ペプチドおよびその製法 | |
| JP2000510453A (ja) | 成長ホルモン遊離特性を有する化合物 | |
| JP2801087B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| HU181843B (en) | Process for producing acth derivatives of psichopharmacological activity | |
| DK171402B1 (da) | Tripeptidderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf, især et antihypertensivt middel | |
| NO854645L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av basiske cykliske peptider. | |
| JPS63218697A (ja) | ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド | |
| DE4445939A1 (de) | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II) | |
| EP1440977B1 (fr) | Procédé de synthèse amélioré de dérivés diamides du tripeptide KPV | |
| TW379216B (en) | Novel LH-RH antagonists having improved action, harmaceutical composition comprising the same and process for preparing the same | |
| HU184720B (en) | Process for the preparation of beta-liptropine hormone fragment peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds as active engredient | |
| DE4315437A1 (de) | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |