KR101589551B1 - 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 - Google Patents

아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I(A-E) 및 화학식 II의 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀 및 디히드로벤자자핀 유도체로 나타낸 화합물에 관한 것이다:
화학식 I(A-E)
Figure 112013116313171-pat00037

화학식 II
Figure 112013116313171-pat00038

상기 화학식에서, *를 표시한 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 존재하며; 치환체 X 및 R1 내지 R9는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도{ARYL-AND HETEROARYL-SUBSTITUTED TETRAHYDROBENZAZEPINES AND USE THEREOF TO BLOCK REUPTAKE OF NOREPINEPHRINE, DOPAMINE, AND SEROTONIN}
본 발명은 화합물, 조성물, 각종 신경계 및 심리적 장애의 치료 방법 및 병행 치료에서의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀 유도체인 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
신경전달물질인 도파민(DA), 노르에피네프린(NE) 및 세로토닌(5-HT)은 다수의 생물학적 과정을 조절하며, DA, NE 및 5-HT의 감소된 농도는 다수의 신경계 장애 및 이들의 신체적 소견과 관련되어 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 목적하는 약리 효과를 생성하기 위하여 이들 신경전달물질의 농도를 조절하는 방법을 연구하는 것에 상당한 시도가 이루어져 왔었다. 이둘 중 1, 2 또는 3 개 모두의 임의의 조합에서의 이들 신경전달물질의 재흡수 방지는 이들 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 보인다. 도파민 전달체(DAT), 노르에피네프린 전달체(NET) 및 세로토닌 전달체(SERT) 단백질을 표적화하는 것은 각각의 모노아민의 농도를 증가시키는 효과적인 방법인 것으로 입증되었다.
주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료에 통상적으로 사용되는 메틸페니데이트는 DAT의 억제에 대한 선택성이 공지되어 있다. 또한, 미국 특허 제5,444,070호에는 파킨슨 질환, 코카인 및 암페타민을 비롯한 약물 중독 또는 남용의 치료로서 도파민 재흡수의 선택성 억제제가 개시되어 있다.
또한, 선택성 노르에피네프린 재흡수 억제제(NARI)가 개시되어 있다. 미국 특허 제6,352,986호에는 레복세틴을 사용한 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 중독 장애 및 정신활성 물질 사용 장애의 치료 방법이 개시되어 있다. 또한, 아토목세틴[Strattera(등록상표)]은 통상적으로 ADHD에 대한 선택성 NET 재흡수 억제제로서 시판된다.
선택성 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 용도는 우울 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 세르트랄린, 시탈로프람 및 파록세틴은 장애, 예컨대 우울증, 강박 반응성 장애 및 공황 발작을 치료하는데 사용되는 SSRI의 공지된 예이다. SSRI 치료에 반응하지 않는 모집단의 상당한 아집단의 존재, 느린 작용의 개시 및 원치 않는 부작용을 비롯한 치료의 SSRI 유형의 공지된 문제점이 다수 존재한다.
또한, DAT, NET 및 SERT 재흡수의 선택성 억제제는 서로 또는 다른 약물과 동시 투여될 수 있다. 미국 특허 제5,532,244호에는 강박 장애, 우울증 및 비만증의 치료를 위한 세로토닌 1A 길항제와 조합한 세로토닌 재흡수 억제제의 용도가 개시되어 있다. 뉴로키닌-1 수용체 길항제와 조합된 세로토닌 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제의 ADHD의 치료를 위한 용도는 미국 특허 제6,121,261호에 개시되어 있다. 미국 특허 제4,843,071호에는 비만증, 약물 남용 또는 발작수면의 치료에서의 노르에피네프린 전구체와 조합된 노르에피네프린 재흡수 억제제의 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제6,596,741호에는 각종 상태의 치료를 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제 또는 세로토닌-1A 길항제와 함께 NE, DA 또는 5-HT 억제제의 용도가 개시되어 있다.
또한, 신경전달물질중 1 이상을 동시에 억제하는 화합물의 용도가 이롭다. 이중 NET 및 SERT 재흡수 억제제인 둘록세틴의 항우울증 성질은 유럽 특허 제273658호에 개시되어 있다. 벤라팍신은 우울 장애의 치료를 위한 NE 및 5-HT 모두의 재흡수 억제제로서 미국 특허 제4,535,186호에 개시되어 있다. 미국 특허 제6,635,675호에는 만성 피로 증후군 및 섬유근육통 증후군의 치료를 위한 이중 NE 및 5-HT 재흡수 억제제인 밀나시프란의 용도가 개시되어 있다. 또한, 우울증의 치료를 위한 이중 NE 및 5-HT 재흡수 억제제는 미국 특허 제6,136,083호에 개시되어 있다. 또한, 본 명세서에서 구체적으로 언급되지 않은 다양한 비율로 NE, DA 및 5-HT의 재흡수를 억제하는 화합물이 이롭다는 것은 알려져 있다.
병행 치료 또는 "삼중 억제제"를 통하여 모노아민중 3 개 모두의 재흡수를 억제하여 질병을 치료하는 것도 마찬가지로 임상적 잇점을 지닐 수 있다. 항우울증 치료에서의 도파민 향상 성분의 포함에 대한 근본적인 이유는 도파민 작용에서 관찰된 결핍, 도파민 작용물질을 사용한 병행 치료의 성공 및 통상의 항우울제 및 만성 항우울제 투여로 인한 도파민 수용체에서의 증가된 민감도를 포함한다. (Skolnick et al., Life Sciences, 73:3175-3179 (2003)). SSRI 및 노르아드레날린 및 도파민 재흡수 억제제와의 병행 치료는 치료 저항성 우울증을 갖는 환자에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. (Lam et al, J. Clin . Psychiatry, 65(3):337-340 (2004)). 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제와 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제의 조합을 사용한 또다른 연구는 이전에 제제에 대하여서만 반응하는 것을 실패하였던 불응성 주요 우울 장애를 앓고 있는 환자에게서 우울 증후의 상당한 감소가 보고되었다. (Papkostas, G. I., Depression and Anxiety, 23:178-181 (2006)). 또한, 부프로피온-SR과 SSRI 또는 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제의 조합은 단독 치료보다 더 적은 성 기능장애가 유발되는 것으로 밝혀졌다. (Kennedy et al, J. Clin . Psychiatry, 63(3):181-186 (2002)). 그래서, NE 및 5-HT 재흡수 이외에, DA 재흡수에 대한 억제 활성은 DAT에 비하여 NET 및 SERT에 대하여 선택성을 갖는 기타의 혼합된 억제제에 비하여 항우울 효과의 더욱 신속한 개시를 제공하는 것으로 예상된다. PCT 국제 공개 WO03/101453 및 WO97/30997에는 3 개의 모노아민 전달체 모두에 대한 활성을 갖는 화합물의 유형이 개시되어 있다. 또한, PCT 국제 특허 공개 WO 03/049736에는 각각 DA, NE 및 5-HT 전달체에 대하여 유사한 활성을 나타내는 4-치환된 피페리딘 계열이 개시되어 있다. 비시클로[2.2.1]헵탄(Axford et al., Bioorg . Med . Chem . Lett ., 13:3277-3280 (2003)) 및 아자비시클로[3.1.0]헥산(Skolnick et al., Eur . J. Pharm., 461:99-104 (2003))은 또한 3 개의 모노아민 전달체의 3중 억제제로서 기재되어 있다.
미국 특허 제3,225,031호에는 기분을 좋게 하거나 또는 각성을 이루는데 유용한 것으로 밝혀진 하기 화학식 1의 페닐 테트라히드로벤자제핀이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 높은 투여량에서 진통 반응을 이끌어내며, 이의 비-독성 4차 염은 항콜린성 또는 부교감신경 차단제로서 유용한 것으로 밝혀졌다:
화학식 1
Figure 112013116313171-pat00001
상기 화학식에서, R은 H, 저급 알킬 및 페닐-저급 알킬로 구성된 군의 기이고, X는 H 및 메틸로 구성된 군의 기이다.
미국 특허 제3,242,164호에 기재된 하기 화학식 2의 페닐 테트라히드로벤자제핀은 진통 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 2의 화합물은 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 코어의 5-위치에 에스테르 작용기를 갖는다:
화학식 2
Figure 112013116313171-pat00002
상기 화학식에서, R은 H, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 3 내지 6개의 고리형 탄소 원자를 갖는 이소시클릭-저급 알킬로 구성된 군의 기이며, R1은 저급 알킬이고, X는 수소 및 저급 알킬로 구성된 군의 기이다.
일본 특허 출원 제59013761호에는 진통제로서 하기 화학식 3의 페닐 테트라히드로벤자제핀의 용도를 개시한다:
화학식 3
Figure 112013116313171-pat00003
상기 화학식에서, R은 할로겐, 히드록시 기, 니트로 기 또는 아미노 기를 나타낸다.
8-(메틸티오)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(4), 6-(메틸티오)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(5) 및 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(6)의 화합물은 브롬화 니켈을 사용한 티오에테르의 환원성 탈황화에서 기재(4 및 5) 및 생성물(6)로서 문헌[Euerby et al., Synth . Commun ., 16:779-784 (1986)] 및 문헌[Euerby et al., J. Chem . Research (S), pp. 40-41 (1987)]에 기재되어 있다. 이들 문헌에는 용도 또는 활성은 보고되어 있지 않다:
Figure 112013116313171-pat00004
PCT 국제 특허 공개 WO 2001/003680에는 섬 아밀로이드 폴리펩티드(IAPP) 관련 아밀로이드증의 억제제로서 화학식 7의 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 아밀로이드 침착이 발생하는 장애, 예컨대 당뇨병에서의 용도가 제안되었다:
화학식 7
Figure 112013116313171-pat00005
상기 화학식에서, C는 탄소이고; N은 질소이고; H는 수소이며; A1, A2, A3, A4, A5 및 A6은 독립적으로 알킬, O, S 또는 -NH이고; m 및 n(각각의 A 기에 대하여)은 독립적으로 0 또는 1이며; p, q 및 1은 독립적으로 0, 1 또는 2이고; R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 지환족, 헤테로시클릴 또는 아릴이고, 각각의 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 지환족, 헤테로시클릴, 아릴 또는 음이온 기이고, 이웃한 R 기(예, R7 및 R8)는 비치환 또는 치환 시클릭 또는 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
미국 특허 제5,607,939호에는 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 수용체 길항제로서 화학식 8의 화합물이 개시되어 있으며, 급성 및 만성 CNS 장애, 예컨대 기억 장애에서의 용도가 제안되어 있다. 이 문헌에는 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀의 5-위치에서 특정의 고리형 아미노알킬 기를 갖는 5-아릴 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀이 개시되어 있다:
화학식 8
Figure 112013116313171-pat00006
상기 화학식에서, 고리 A는 벤젠 고리를 나타내고; Ar은 방향족 기를 나타내며; R1 및 R2는 독립적으로 수소, 아실 또는 탄화수소 기를 나타내거나 또는 R1 및 R2는 이웃한 질소 원자와 함께 질소 함유 헤테로시클릭 기를 나타내며; m은 1 내지 6의 정수를 나타내며; n은 2 내지 3의 정수를 나타내며;
Figure 112013116313171-pat00007
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며; X는 -O- 또는 -NR3-[여기서 R3는 수소, 아실 또는 탄화수소 기(여기서
Figure 112013116313171-pat00008
는 단일 결합임) 또는 =N-(여기서
Figure 112013116313171-pat00009
은 이중 결합임))를 나타낸다.
영국 특허 제2,271,566호에는 HIV 인테그레이스 억제제로서 화학식 9의 화합물이 기재되어 있다:
화학식 9
Figure 112013116313171-pat00010
상기 화학식에서, n은 0 내지 3이고; p는 1 내지 2이고; q는 1 내지 2이고; X는 CH2, O 또는 N-R1이고, R1은 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 시클로알킬이며; R은 (a) C1-C6 알킬, (b) C1-C6 알콕시, (c) 히드록실, (d) 할로겐, (e) CN, (f) NO2, (g) NHSO2CH3 또는 (h) COOH이고; G는 H 또는 R이다.
PCT 국제 특허 공개 WO 99/045013호에는 내분비계 질환의 치료 또는 예방을 위한 하기 화학식 10의 화합물이 개시되어 있다:
화학식 10
Figure 112013116313171-pat00011
상기 화학식에서, A는 화학식 10의 이중 결합과 함께 벤젠, 테오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피롤, 인돌, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 고리계를 형성하며; R2는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴이며; R1은 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 퍼할로메틸, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 모노- 또는 임의로 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 아실아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 카르바모일이고; m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이다.
문헌[Brooks et al., Journal of Chemical Society [ Section ] C: Organic, pp. 625-627 (1969)]에는 산 촉매화된 개환 방법을 통하여 하기 화학식 11 및 하기 화학식 12의 화합물의 합성이 기재되어 있다. 상기 언급한 문헌에는 이러한 화합물의 생물학적 활성이 보고되어 있지 않다. 미국 특허 제3,655,651호 및 제3,642,993호에는 하기 화학식 11의 단일 화합물이 개시되어 있으며, 진정-수면 효과가 제안되어 있다:
화학식 11
Figure 112013116313171-pat00012
화학식 12
Figure 112013116313171-pat00013
문헌[Arany et al., J. Chem . Soc , Perkin Trans. I: 2605-2608 (1999)] 및 문헌[Arany et al., Tetrahedron Letters 39:3267-3268 (1998)]에는 아조메틴 일리드의 전기고리화 반응의 생성물인 하기 화학식 13의 화합물이 개시되어 있다. 상기 언급된 문헌에는 이들 화합물의 생물학적 활성이 보고되어 있지 않다:
화학식 13
Figure 112013116313171-pat00014
R = H, OMe, OBn
문헌[Gast et al., Helvetica Chimica Acta, 60(5):1644-1649 (1977)]에는 2-(β-스티릴)벤질아민 유도체의 고리화 반응의 생성물인 하기 화학식 14의 화합물이 개시되어 있다. 상기 언급된 문헌에는 생물학적 활성이 보고되어 있지 않다:
화학식 14
Figure 112013116313171-pat00015
R1, R2 = H, Cl; R3 = H, CH3
문헌[Toda et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 11 (20):4389-4415 (2003)]에는 아세틸콜린에스테라제 및 세로토닌 전달체의 이중 억제제 및 알츠하이머 질환에 대한 잠재적 제제인 화학식 15의 화합물이 기재되어 있다. 하기 화학식 15의 3 가지 화합물에 대한 세로토닌 전달체에 대한 IC50은 상기 언급된 문헌에서 >1,000 nM인 것으로 보고되었다:
화학식 15
Figure 112013116313171-pat00016
R = 비닐, 4-ClPh, 2-티에닐
노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하고, 각종 신경계 및 심리적 장애를 치료하는 화합물에 대한 상당한 수요가 여전히 존재한다.
본 발명은 이러한 목적을 달성하기 위한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 구조를 갖는 화학식 I(A-E)의 화합물 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
[화학식 I(A-E)]
Figure 112013116313171-pat00017
상기 화학식에서, *를 표시한 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 존재하며;
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 단일환 탄소환 또는 복소환을 나타내거나; 또는
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군으로부터 선택된 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며,
X는 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 알켄 또는 알킨이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 이들 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R2는 gem-디메틸이고;
R3, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R4는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이며, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며; 또는
R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-d]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 또는, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
화학식 IA의 화합물의 경우, X는 치환된 페닐이고, R4는 치환된 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하며;
화학식 IB의 화합물의 경우, X는 치환된 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하며;
화학식 IC의 화합물의 경우, X는 치환된 페닐이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, -C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되어야 하며;
화학식 ID의 화합물의 경우, X는 치환된 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, -C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되어야 하며;
화학식 IE의 화합물의 경우, X는 치환된 단일환 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하며;
R7은 H, -S(O)nR13, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R8은 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R7 및 R8은 gem-디메틸이고, 단 R7 및 R8 중 단 하나만이 gem-디메틸이고;
R9는 H, 할로겐, -OR12, -SR10, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR10R11이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 H, -C(O)R13, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 페닐, 벤질 및 기타의 5- 또는 6-원 단일환 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 페닐, 벤질 및 5- 또는 6-원 단일환 복소환 각각은 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 3-옥소모르폴리노, 3-옥소티오모르폴리노, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진으로 구성된 군으로부터 선택된 포화 또는 부분 포화 단일환 또는 융합된 이중환 복소환 및, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 단일환 또는 융합된 이중환 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 질소 원자를 통하여 벤자제핀 핵에 결합되며, 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 고리에서 1 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 고리 탄소상에서 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 치환되거나, 또는 추가의 질소 원자상에서 각각의 경우에서 S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 고리에서 1 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 추가의 질소 원자상에서 각각의 경우에서 페닐, 벤질 및, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 페닐, 벤질 및 5- 및 6-원 복소환 각각은 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R4가 -NR10R11 또는 -C(O)NR10R11인 경우, R10 또는 R11은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이고, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나 또는, R10 또는 R11은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리로 치환된 C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며;
R12는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 -C(O)R13으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R13은 H, -NR10R11, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R12 및 R13은 각각 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환, 5- 또는 6-원 방향족 단일환 복소환, 페닐, 벤질, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1,4-디아제판, 모르폴린, 티오모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR10, -S(O)nR10, -C(O)R10, -C(O)NR10R11 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R11, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 및
R15는 각각의 경우에서 -CN, 할로겐, -C(O)R13, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 상기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되며;
단, (1) R4가 H인 경우, X는 페닐이 될 수 없으며; (2) R4가 (a) C1-C6 알킬, (b) C1-C4 알콕시, (c) 히드록실, (d) 할로겐, (e) CN, (f) NO2, (g) NHSO2CH3 또는 (h) COOH인 경우, X는 파라-위치에서 동일한 R4로 치환된 페닐이 될 수 없으며; (3) R3, R4, R5 및 R6 중 임의의 하나가 수소, 할로겐, 퍼할로메틸, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 모노- 또는 임의로 치환된 디-C1-C4 알킬아미노, 아실아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 카르바모일인 경우, X는 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴 또는 벤조[d]이소티아졸릴이 될 수 없으며; (4) R4가 -S(O)nR13인 경우, n은 0이 될 수 없으며; 및 (5) R9가 치환된 알킬인 경우, R15는 -NR10R11이 될 수 없다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112013116313171-pat00018
상기 화학식에서,
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환을 나타내며;
X는 하기 R4에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군으로부터 선택된 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며; 또는
X는 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 알켄 또는 알킨이며;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R2는 gem-디메틸이고;
R3, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R4는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이고, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며; 또는
R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 또는, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R7은 H, -S(O)nR13, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R7은 gem-디메틸이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 H, -C(O)R13, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 페닐, 벤질 및 기타의 5- 또는 6-원 단일환 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 페닐, 벤질 및 5- 또는 6-원 단일환 복소환 각각은 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 3-옥소모르폴리노, 3-옥소티오모르폴리노, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진으로 구성된 군으로부터 선택된 포화 또는 부분 포화 단일환 또는 융합된 이중환 복소환 및, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 단일환 또는 융합된 이중환 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 질소 원자를 통하여 벤자제핀 핵에 결합되며, 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 고리에서 1 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 각각의 경우에서 고리 탄소상에서 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 치환되거나, 또는 추가의 질소 원자상에서 각각의 경우에서 S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 고리에서 1 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 추가의 질소 원자상에서 각각의 경우에서 페닐, 벤질 및, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 페닐, 벤질 및 5- 및 6-원 복소환 각각은 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R4가 -NR10R11 또는 -C(O)NR10R11인 경우, R10 또는 R11은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이며, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나 또는, R10 또는 R11은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리로 치환된 C1-C3 알킬이며, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며;
R12는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 -C(O)R13으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R13은 H, -NR10R11, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R12 및 R13은 각각 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환, 5- 또는 6-원 방향족 단일환 복소환, 페닐, 벤질, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1,4-디아제판, 모르폴린, 티오모르폴린로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR10, -S(O)nR10, -C(O)R10, -C(O)NR10R11 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R15는 각각의 경우에서 -CN, 할로겐, -C(O)R13, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 상기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되며;
단, (1) R4가 H인 경우, X는 페닐 또는, 파라-위치에서 Cl로 치환된 페닐이 될 수 없으며; (2) R4가 H, OMe 또는 O-벤질인 경우, X는 파라-위치에서 동일한 R4로 치환된 페닐이 될 수 없으며; 및 (3) R2가 2-(4-니트로펜옥시)에틸인 경우, R5는 OC(O)NMe2가 될 수 없다.
약물, 예컨대 둘록세틴, 벤라팍신, 아토목세틴 및, 전달체 재흡수를 통하여 기계적으로 작동하는 것을 사용한 최근의 임상 연구 결과는 개선된 효능, 개선된 치료 지수 및 새로운 임상적 징후의 치료를 위한 용도를 갖는 약물을 생성하는데 있어서 역가 및 선택성이 중요한 인자가 된다는 증거를 제공한다. 이중 작용 전달체 재흡수 억제제인 둘록세틴은 세로토닌 전달체 단백질 및 노르에피네프린 전달체 단백질 재흡수를 위한 선택성 억제제이며(Sorbera et al., Drugs of the Future, 25(9):907-916 (2000), 본 명세서에서 참고로 인용함), 우울증 및 복압성 요실금의 치료를 위한 임상 개발에 있다. 임상 실험에서, 연구자들은 불안뿐 아니라 정서적 및 통증의 신체적 증상을 포함하는 광범위한 우울증 증상에 대한 투약 효과를 세로토닌 및 노르에피네프린 모두의 이중 재흡수 억제에 두고 있다. 또한, 선택성 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI 유형)인 것으로 보고된 벤라팍신은 신속한 작용 개시를 나타내는 것으로 보고되어 왔다. 늦은 작용 개시는 제1의 세대 항우울제, 즉 단일 작용 세로토닌 선택성 재흡수 억제제(SSRI 유형)의 단점이 되어 왔다. 예를 들면 이러한 유형에서의 원형 약물인 Prozac(등록상표)이 완전 항우울 활성이 실시되도록 하는데 4 주 또는 그 이상이 소요될 수 있다.
아토목세틴(Strattera(등록상표))은 ADHD의 치료에 대하여 최근 승인되었다. 아토목세틴은 노르에피네프린 선택성 전달체 재흡수 억제제이다. ADHD의 치료를 위하여 가장 흔하게 사용되는 약물중 하나인 Ritalin(등록상표)과 달리, 아토목세틴은 도파민 전달체에서의 활성이 거의 없거나 또는 전혀 없다. 그 결과, 아토목세틴은 물질 남용에 대한 최소한의 가능성으로 인하여 조절된 물질로서 계획되지 않는다는 잇점을 갖는다.
아토목세틴, 둘록세틴 및 벤라팍신과 같은 최신의 임상 제제와 유사한 방법으로, 본 발명의 화합물은 우울증의 더 넓은 징후에 대한 개선된 효능을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 중추신경계(CNS) 질환, 예컨대 우울증의 치료에서의 더욱 신속한 작용 개시를 나타낼 수 있다. 개선된 효능을 제공하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 바람직하지 못한 부작용이 더 적게 나타날 수 있다. 마지막으로 본 발명의 화합물은 다양한 전달체 재흡수 억제 프로파일을 지니기 때문에, 다양한 CNS 장애에 대하여 유용할 것으로 예상된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I(A-E)로 나타낸 화합물 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I(A-E)
Figure 112013116313171-pat00019
상기 화학식에서, *를 표시한 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 존재하며;
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 단일환 탄소환 또는 복소환을 나타내거나; 또는
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군으로부터 선택된 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며; 또는
X는 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 알켄 또는 알킨이고;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 이들 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R2는 gem-디메틸이고;
R3, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R4는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이며, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며; 또는
R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 또는, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며;
화학식 IA의 화합물인 경우, X는 치환된 페닐이고, R4는 치환된 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하며;
화학식 IB의 화합물의 경우, X는 치환된 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하며;
화학식 IC의 화합물의 경우, X는 치환된 페닐이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, -C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이어야 하며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되어야 하며;
화학식 ID의 화합물의 경우, X는 치환된 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, -C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이어야 하며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되어야 하며;
화학식 IE의 화합물의 경우, X는 치환된 단일환 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하며;
R7은 H, -S(O)nR13, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R8은 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R7 및 R8은 gem-디메틸이지만, R7 및 R8 중 단 하나만이 gem-디메틸이고;
R9는 H, 할로겐, -OR12, -SR10, C1-C6 알킬, -CN 또는 -NR10R11이고, 여기서 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 H, -C(O)R13, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 페닐, 벤질 및 기타 5- 또는 6-원 단일환 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 페닐, 벤질 및 5- 또는 6-원 단일환 복소환 각각은 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 3-옥소모르폴리노, 3-옥소티오모르폴리노, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진으로 구성된 군으로부터 선택된 포화 또는 부분 포화 단일환 또는 융합된 이중환 복소환 및, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 단일환 또는 융합된 이중환 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 질소 원자를 통하여 벤자제핀 핵에 결합되며, 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 고리에서의 1 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 고리 탄소상에서 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 치환되거나, 또는 추가의 질소 원자상에서 각각의 경우에서 S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 고리에서 1 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 추가의 질소 원자상에서 각각의 경우에서 페닐, 벤질 및, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 페닐, 벤질 및 5- 및 6-원 복소환 각각은 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R4가 -NR10R11 또는 -C(O)NR10R11인 경우, R10 또는 R11은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이고, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나 또는, R10 또는 R11은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리로 치환된 C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며;
R12는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 -C(O)R13으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R13은 H, -NR10R11, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R12 및 R13은 각각 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환, 5- 또는 6-원 방향족 단일환 복소환, 페닐, 벤질, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1,4-디아제판, 모르폴린, 티오모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR10, -S(O)nR10, -C(O)R10, -C(O)NR10R11 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 및
R15는 각각의 경우에서 -CN, 할로겐, -C(O)R13, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 상기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되며;
단, (1) R4가 H인 경우, X는 페닐이 될 수 없으며; (2) R4가 (a) C1-C6 알킬, (b) C1-C4 알콕시, (c) 히드록실, (d) 할로겐, (e) CN, (f) NO2, (g) NHSO2CH3 또는 (h) COOH인 경우, X는 파라-위치에서 동일한 R4로 치환된 페닐이 될 수 없으며; (3) R3, R4, R5 및 R6 중 임의의 하나가 수소, 할로겐, 퍼할로메틸, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 히드록시, 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 임의로 치환된 모노- 또는 임의로 치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 아실아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 카르바모일인 경우, X는 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 벤조[d]이속사졸릴 또는 벤조[d]이소티아졸릴이 될 수 없으며; (4) R4가 -S(O)nR13인 경우, n은 0이 될 수 없으며; 및 (5) R9가 치환된 알킬인 경우, R15는 -NR10R11이 될 수 없다.
상기의 것 및 본 발명의 상세한 설명에서 사용한 바와 같이, 하기의 용어는 특별한 언급이 없는 한, 하기의 의미를 갖는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "단일환 탄소환"이라는 것은 5 내지 약 8 개, 바람직하게는 5 또는 6 개의 고리 탄소 원자의 단일환 고리계를 의미한다. 고리는 비방향족이지만, 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다. 단일환 탄소환의 대표적인 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 있다.
용어 "단일환 복소환"은 약 5 내지 8 개, 바람직하게는 5 또는 6 개의 고리 원자로 이루어진 단일환 고리계를 의미하며, 상기 고리계에서의 원자중 1 이상은 탄소를 제외한 원소(들), 예를 들면 질소, 산소 또는 황이다. 복소환의 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티오는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 해당 N-옥시드로 임의로 산환된다. 고리는 비방향족이지만, 방향족 고리에 융합될 수 있다. 단일환 복소환의 대표적인 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 등이 있다.
용어 "방향족 단일환 복소환"은 약 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 개의 고리 원자로 이루어지며, 고리계에서 원자중 1 이상은 탄소 이외의 원자(들), 예를 들면 질소, 산소 또는 황인 단일환 고리계를 의미한다. 복소환 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티오는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자 각각은 고리 원자로서 존재하는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 해당 N-옥시드에 임의로 산화된다. 고리는 방향족이다. 방향족 단일환 복소환의 대표적인 예로는 피롤, 피리딘, 옥사졸, 티아졸 등이 있다.
용어 "융합된 이중환 탄소환"은 약 8 내지 11 개, 바람직하게는 9 또는 10 개의 고리 탄소 원자로 이루어진 이중환 고리계를 의미한다. 상기 고리중 하나 또는 둘다는 방향족이다. 융합된 이중환 탄소환의 대표적인 예로는 인데닐, 인다닐, 나프틸, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 벤조시클로헵테닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐 등이 있다.
용어 "융합된 이중환 복소환"은 약 8 내지 13 개, 바람직하게는 9 또는 10 개의 고리 원자로 이루어지고, 고리계에서의 원자중 1 이상은 탄소를 제외한 원소(들), 예를 들면 질소, 산소 또는 황인 이중환 고리계이다. 복소환 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티오는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자 각각은 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 해당 N-옥시드로 임의로 산화된다. 융합된 이중환 복소환의 대표적인 예로는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 크로메닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 9aH-퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐 등이 있다.
용어 "가교된 이중환 고리"라는 것은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리를 의미한다. 가교된 이중환 고리의 대표적인 예로는 퀴누클리딘, 9-아자비시클로[3.3.1]노난, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등이 있다.
용어 "알킬"이라는 것은 쇄에서 약 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 분지쇄라는 것은 1 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알킬쇄에 결합된 것을 의미한다. 알킬 기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 3-펜틸 등이 있다.
용어 "알케닐"이라는 것은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며 쇄에서 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알케닐 기는 쇄에서 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 분지쇄라는 것은 1 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알케닐 쇄에 결합된 것을 의미한다. 알케닐 기의 대표적인 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐 등이 있다.
용어 "알키닐"이라는 것은 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하며, 쇄에서 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 쇄에서 2 내지 약 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 분지쇄라는 것은 1 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄형 알키닐 쇄에 결합된 것을 의미한다. 알키닐 기의 대표적인 예로는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐 등이 있다.
용어 "시클로알킬"이라는 것은 약 3 내지 약 7 개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 7 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 다중환 고리계를 의미한다. 단일환 시클로알킬의 대표적인 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 있다.
용어 "시클로알킬알킬"이라는 것은 시클로알킬 및 알킬이 본 명세서에서 정의된 바와 같은 것인 시클로알킬-알킬기를 의미한다. 시클로알킬알킬 기의 대표적인 예로는 시클로프로필메틸 및 시클로펜틸메틸 등이 있다.
용어 "아릴"이라는 것은 6 내지 약 14 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 약 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 단일환 또는 다중환 고리계를 의미한다. 아릴 기의 대표적인 예로는 페닐 및 나프틸 등이 있다.
용어 "헤테로아릴"이라는 것은 6 내지 약 14 개의 고리 원자, 바람직하게는 6 내지 약 10 개의 고리 원자를 갖고, 고리계에서의 원자 중 1 이상은 탄소를 제외한 원소(들), 예를 들면 질소, 산소 또는 황인 방향족 단일환 또는 다중환 고리계를 의미한다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예로는 피리디닐, 피리다지닐 및 퀴놀리닐 등이 있다.
용어 "알콕시"라는 것은 알킬 기가 본 명세서에서 설명한 바와 같은 것인 알킬-O-기를 의미한다. 알콕시 기의 대표적인 예로는 메톡시, 메톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시 등이 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"이라는 것은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"이라는 것은 알킬 기가 본 명세서에서 설명한 바와 같은 것인 1 이상의 할로겐으로 치환된 분지쇄 및 직쇄 알킬 모두를 의미한다.
용어 "할로알콕시"라는 것은 알콕시 기가 본 명세서에서 설명된 것인 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4 알콕시 기를 의미한다.
용어 원자의 "치환된" 또는 "치환"이라는 것은 지정된 원자상의 1 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 기로 교체되며, 단 지정된 원자의 정상의 원자가를 초과하지 않아야 하는 것을 의미한다. "비치환된" 원자는 이의 원자가에 의하여 지시된 수소 원자 모두를 갖는다. 치환체가 케토(즉 =O)인 경우, 원자상의 2 개의 수소가 교체된다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이와 같은 조합에 의하여 안정한 화합물이 생성되는 경우에만 가능하며, "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 것은 반응 혼합물 또는 배합물로부터 유효한 치료제까지 유용한 정도의 순도로 분리를 견디기에 충분히 강한 화합물을 의미한다.
용어 "본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 상기에서 설명한 바와 같은 화학식 I(A-E)뿐 아니라, 화학식 II의 화합물을 포괄하며, 이러한 표현은 문맥이 허용하는 프로드러그, 약학적 허용 염 및 용매화물, 예를 들면 수화물을 포함하는 것을 의미한다. 유사하게, 중간체 자체가 청구되거나 또는 청구되지 않거나 간에, 중간체에 관하여서는 문맥이 허용하는 이의 염 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다. 간단하게 나타내기 위하여, 문맥이 허용하는 특정의 경우는 때때로 명세서에 지시되어 있으나, 이러한 예들은 단지 예시를 위한 것이며, 문맥이 허용하는 경우 기타의 예를 배제하는 것을 의도하지는 않는다.
용어 "약학적 허용 염"이라는 것은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성, 무기 및 유기 산 부가 염 및 염기 부가 염을 의미한다. 이러한 염은 화합물의 최종 분리 및 정제중에 현장내에서 생성될 수 있다. 특히, 산 부가 염은 이의 유리 염기 형태로 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 산과 별도로 반응시키고, 형성된 염을 분리하여 생성될 수 있다. 산 부가 염의 대표적인 예로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 붕산염, 안식향산염, 락트산염, 인산염, 토실레이트, 구연산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 주석산염, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말론산염, 살리실산염, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일주석산염, 메탄-설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트 및 퀴네이트라우릴설포네이트 염 등이 있다. (예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Berge et al., J Pharm Sci, 66:1-sup.19 (1977)] 및 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, p. 1418, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)]을 참조한다). 또한, 염기 부가 염은 이의 산 형태의 정제된 화합물을 적절한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 그리하여 형성된 염을 분리하여 생성될 수 있다. 염기 부가 염의 예로는 약학적 허용 금속 및 아민 염 등이 있다. 금속 염의 적절한 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염 등이 있다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 무기 염기 부가 염의 적절한 예는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연을 포함한 금속 염기로부터 생성된다. 아민 염기 부가 염의 예는 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 갖는 아민으로부터 생성되며, 바람직하게는 의약 용도로 독성이 낮으며 허용 가능하기 때문에 의약에 종종 사용하는 하기와 같은 아민이 바람직하다: 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들면 리신 및 아르기닌 및 디시클로헥실아민 등이 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "약학적 허용 프로드러그(prodrug)"라는 것은 건전한 의약적 판단 범위내에서 부당한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 갖는 일 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용에 적절하며, 타당한 유익/유해 비율에 상응하며, 의도한 용도에 효과적인 본 발명에 의한 유용한 화합물의 프로드러그뿐 아니라, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 용어 "프로드러그"라는 것은 예를 들면 혈중 가수분해에 의하여 상기 화학식의 모 화합물을 산출하는 생체내에서 신속하게 변환되는 화합물을 의미한다. 대사 분해에 의하여 신속하게 변형될 수 있는 작용성 기는 본 발명의 화합물의 카르복실 기와 반응성을 갖는 기의 유형을 생체내에서 형성한다. 이들의 예로는 알카노일(예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 비치환 및 치환 아로일(예컨대 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카르보닐(예컨대 메톡시카르보닐), 트리알킬실릴(예컨대 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카르복실산으로 형성된 모노에스테르(예컨대 숙시닐) 등과 같은 것이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 의하여 유용한 화합물의 대사 분해 가능한 기가 생체내에서 분해되는 용이성으로 인하여, 이러한 기를 갖는 화합물은 프로드러그로서 작용할 수 있다. 대사 분해 가능한 기를 갖는 화합물은 대사 분해 가능한 기의 존재로 인하여 모 화합물에 부여되는 개선된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로서 개선된 생체이용 가능성을 나타내는 잇점을 갖는다. 프러드러그에 대한 철저한 논의는 하기 문헌[Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42:309-396 (1985); "Design and Applications of Prodrugs," Krogsgaard-Larsen, ed., A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5:113-191 (1991); Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews," 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); Nakeya et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984); Higuchi, "Pro - drugs as Novel Delivery Systems" Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design" American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press (1987)]에서 제공되며, 이들 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 프로드러그의 예로는 본 발명의 화합물에서 알콜 및 아민 작용성 기를 갖는 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "치료적 유효량"이라는 것은 시냅스에서의 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 농도를 증가시키고, 그리하여 목적하는 치료 효과를 생성하는데 있어서 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 설명하는 것을 의미한다. 이와 같은 함량은 일반적으로 본 명세서에서 측정 및 설명하기 위하여 제시된 당업자의 이해범위내에서 여러 가지의 요인에 의하여 변경될 수 있다. 이의 예로는 특정의 개체뿐 아니라, 이의 연령, 체중, 신장, 일반적인 신체 상태 및 의학적 이력, 사용한 특정 화합물뿐 아니라, 배합되는 담체 및 선택한 투여 경로 그리고, 치료하고자 하는 상태의 성질 및 경중도 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "약학적 조성물"이라는 것은 투여 방식 및 투여 제형의 성질에 따라 화학식 I(A-E)의 화합물 및 화학식 II의 화합물 그리고, 약학적 허용 담체, 희석제, 아주번트, 부형제 또는 비이클, 예컨대 방부제, 충전제, 붕해제, 습윤화제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 향료, 항생제, 항진균제, 윤활제 및 분산제로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 현탁제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 또는 이들 물질의 혼합물 등이 있다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항생제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의하여 생성될 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들면 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학적 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의하여 야기될 수 있다. 담체, 희석제, 용매 또는 비이클의 적절한 예로는 물, 에탄올, 폴리올, 이의 적절한 혼합물, 식물성유(예컨대 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 등이 있다. 부형제의 예로는 락토스, 유당, 구연산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘 등이 있다. 붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정의 복합 규산염 등이 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 황산나트륨 라우릴, 탈크뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.
용어 "약학적 허용"이라는 것은 건전한 의학적 판단의 범위내에서 부당한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 갖고 있는 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용에 적절하며, 타당한 유익/유해 비율에 상응한다는 것을 의미한다.
용어 "약학적 허용 투여 제형"이라는 것은 본 발명의 화합물의 투여 제형을 의미하며, 이의 예로는 현탁액, 분무, 흡입용 정제, 로젠지, 에멀젼, 액제, 과립, 캡슐 및 좌제를 비롯한 정제, 당의정, 분말, 엘릭시르, 시럽, 액체 제제뿐 아니라, 리포좀 제제를 비롯한 주사용 액체 제제 등이 있다. 기법 및 배합은 일반적으로 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 구체예는 X가 치환된 페닐이고, R4는 치환된 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 X가 치환된 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 X가 치환된 페닐이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, -C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 및 C1-C6 알킬이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환된 화학식 IC의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 X가 치환된 이중환 아릴 또는 헤테로아릴이고, R4는 H, -OR12, -S(O)nR13, -C(O)R13, -NR10R11, -CN, 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되는 것인 화학식 ID의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 X가 치환된 단일환 헤테로아릴이고, R4는 치환된 단일환 또는 이중환 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 IE의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는
X가 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 페닐이고, R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이며;
R3은 H, 메틸, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R4는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이며, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며;
R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시 또는 메톡시이고;
R6은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시 또는 메톡시이고;
R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬이며, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R8은 H, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸 또는, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는, C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 및
R15는 각각의 경우에서 할로겐, -C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되는 것인 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는
X가 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 페닐이고;
R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이며;
R3은 H, 메틸, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 또는, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R6은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R8은 H, 히드록시, 플루오로, 클로로, 메틸 또는, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는, C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이고;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 및
R15는 각각의 경우에서 할로겐, -C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 것인 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 단일환 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환을 나타내며; 또는
화학식 I로 나타낸 화합물에서 X는 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 알켄 또는 알킨이고;
R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이며;
R3은 H, 메틸, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R4는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환이고,여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며;
R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R6은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬이며, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R8은 H, 히드록시, 플루오로, 클로로 또는, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는, C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이며;
R9는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이고;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R15는 각각의 경우에서 할로겐, -C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되는 것인 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는
X가 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 단일환 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환이며; 또는
화학식 I로 나타낸 화합물에서 X는 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 알켄 또는 알킨이며;
R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이며;
R3은 H, 메틸, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 또는, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며;
R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R6은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R8은 H, 히드록시, 플루오로, 클로로 또는, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는, C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 및
R15는 각각의 경우에서 할로겐, -C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되는 것인 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는
X가 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군으로부터 선택된 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며,
R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이며;
R3은 H, 메틸, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R4는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이며, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며;
R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R6은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R8은 H, 히드록시, 플루오로, 클로로 또는, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는, C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R15는 각각의 경우에서 할로겐, -C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 것인 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군으로부터 선택된 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며;
R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이며;
R3은 H, 메틸, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 또는, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R6은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R8은 H, 히드록시, 플루오로, 클로로 또는, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 또는, C1-C3 알킬로 임의로 치환된 아미노이고;
R9는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 히드록실 또는 시아노이며;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 및
R15는 각각의 경우에서 할로겐, -C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 것인 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는
X는 할로겐, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 치환된 C1-C3 알킬, 메탄설포닐, 카르바모일, C1-C3 알킬-치환된 카르바모일 및 아세트아미도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 페닐, 나프틸, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐이고;
R1은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸 또는 벤질이고;
R2는 H 또는 gem-디메틸이고;
R3은 H 또는 플루오로이며;
R4는 H, 메톡시, 히드록실, 메틸, 플루오로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 아미노메틸, 1-아미노시클로프로필, 모르폴리노메틸, 2-히드록시프로판-2-일, 모르폴린-4-카르보닐, 2-모르폴리노에톡시, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노, 2-히드록시에틸아미노, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-4-올, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일, 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일, 4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 6-메틸피리다진-3-일옥시, 6-피리다진-3-일옥시, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, (메탄설포닐)페닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, 6-(메틸아미노)피리다진-3-일, 6-(디메틸아미노)피리다진-3-일, 6-모르폴리노피리다진-3-일, 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리다진-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일, (6-(히드록시메틸)피리다진-3-일, 6-(메톡시카르보닐)피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐이며;
R5는 H 또는 플루오로이고;
R6은 H 또는 플루오로이고;
R7은 H이고;
R8은 H, 플루오로, 메틸 또는 히드록시이며;
R9는 H 또는 히드록시이고;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R15는 각각의 경우에서 할로겐, -C(O)R13, -CN, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되는 것인 화학식 I(A-E)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I(A-E)의 기타의 특정 화합물은 하기의 5-탄소환/5-헤테로시클릭-8-헤테로아릴 테트라히드로벤자제핀 화합물 등이 있다:
4-(8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)모르폴린;
4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)모르폴린;
8-메톡시-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-시클로헥실-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀; 및
5-시클로헥실-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀.
본 발명의 화학식 I(A-E)의 기타의 특정 화합물은 하기의 X 치환체에서의 단일환 또는 이중환 탄소환 또는 복소환 및 R4 (또는 R6)에서의 단순 (비고리형) 치환체를 갖는 하기의 테트라히드로벤자제핀 화합물 등이 있다:
5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-4-올;
2,4-디메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-플루오로-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-에틸-8-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-이소프로필-8-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-8-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올;
5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-브로모페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-메톡시-2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-메톡시-2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올;
5-(3,4-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올;
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-플루오로-4-(8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)페놀;
2,6-디플루오로-4-(8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)페놀;
2,6-디플루오로-4-(8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-올;
5-(4-플루오로페닐)-2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-에티닐-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-에티닐-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리딘-2-일에티닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-((6-메틸피리다진-3-일)에티닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에타논;
2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)프로판-2-올;
N-메틸-2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에탄설폰아미드;
N,N-디메틸-2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에탄설폰아미드;
8-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에틸)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카르보니트릴;
5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카르보니트릴;
(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)메탄아민;
1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)시클로프로판아민;
4-((2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)메틸)모르폴린;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카르복스아미드;
5-(2-플루오로페닐)-N,2-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카르복스아미드;
5-(2-플루오로페닐)-N,N,2-트리메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카르복스아미드;
(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)(모르폴리노)메타논;
N-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)아세트아미드;
N-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)이소부티르아미드;
N-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피콜린아미드;
N-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)메탄설폰아미드;
8-플루오로-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로페닐)-8-(트리플루오로메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일아미노)에탄올;
2-메틸-2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일아미노)프로판-1-올;
N1,N2-디메틸-N1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에탄-1,2-디아민;
8-메톡시-2-메틸-5-(티오펜-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-클로로티오펜-2-일)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)티아졸;
8-메톡시-2-메틸-5-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-메톡시-2-메틸-5-(피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(2-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시)에틸)모르폴린;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-메톡시-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로-1H-인돌-5-일)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀; 및
5-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀.
본 발명의 화학식 I(A-E)의 기타의 특정 화합물로는 하기의 5-치환된 페닐-8-헤테로(아릴/시클릭) 테트라히드로벤자제핀 화합물이 있다:
4-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
3-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-8-(1H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-메틸-3-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-1,2,4-옥사디아졸;
2-메틸-5-페닐-8-(피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-H-벤조[c]아제핀;
6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민;
2-메틸-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-2-메틸-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-2-메틸-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(9-플루오로-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(9-플루오로-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
9-플루오로-2-메틸-5-페닐-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-페닐-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(6-(5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일)모르폴린;
4-(6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일)모르폴린;
N,N-디메틸-6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
N-메틸-6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일)메탄올;
6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-올;
2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일옥시)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(메틸(6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일)아미노)프로판-2-올;
2-(6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일아미노)부탄-1-올;
2-메틸-5-페닐-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-8-(1,2,4-트리아진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-8-(1,3,5-트리아진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;
2-메틸-5-페닐-8-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피롤리딘-2-온;
1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피페리딘- 2-온;
2-메틸-5-페닐-8-(피페리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
4-(1,1-디메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
N-이소프로필-2-(4-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피페라진-1-일)아세트아미드;
5-페닐-8-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-8-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-페닐-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
4-(2-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
4-(2-이소프로필-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
2-(8-모르폴리노-5-페닐-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)에탄올;
4-(2-(2-플루오로에틸)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
4-(2-벤질-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
4-(5-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(4-클로로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-4-올;
5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-3,5-디메틸이속사졸;
5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-N,N-디메틸피리다진-3-아민;
6-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-N-메틸피리다진-3-아민;
6-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
4-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(4-클로로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(4-클로로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(4-클로로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(4-클로로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디클로로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-클로로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
4-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
1-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-에틸-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(6-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일)메탄올;
6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리미딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리미딘-5-카르보니트릴;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(1,2,4-트리아진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(1,3,5-트리아진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-8-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
5-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조[c][1,2,5]티아디아졸;
5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(9-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(9-플루오로-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-4-올;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
1-(6-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일)피페리딘-4-올;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(1,2,4-트리아진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(1,3,5-트리아진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
5-(4-플루오로페닐)-8-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-o-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-메톡시페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)페놀;
2-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)페놀;
2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴;
4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴;
N,N-디메틸-4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤즈아미드;
2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(2-메틸-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,4-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
9-플루오로-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(9-플루오로-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(9-플루오로-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
9-플루오로-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로-3-메틸페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀; 및
2-플루오로-4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴.
본 발명의 화학식 I(A-E)의 기타의 특정의 화합물로는 하기의 5-이중환 아릴-8-헤테로(아릴/시클릭) 테트라히드로벤자제핀 화합물이 있다:
5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(나프탈렌-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
4-(2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(9-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민; 및
6-(9-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민.
본 발명의 화학식 I(A-E)의 기타의 특정의 화합물로는 하기의 5-이중환 헤테로아릴-8-헤테로(아릴/시클릭) 테트라히드로벤자제핀 화합물이 있다:
4-(5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-메틸-7-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4-메틸-7-(2-메틸-8-모르폴리노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4-(5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-클로로-1H-인돌-5-일)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀; 및
5-(3-플루오로-1H-인돌-5-일)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀.
본 발명의 화학식 I(A-E)의 기타의 특정의 화합물로는 하기의 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀 화합물이 있다:
5-페닐-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-페닐-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-페닐-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-8-(피리딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시)피리다진-3-아민;
6-(9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시)피리다진-3-아민;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-8-(피리미딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-8-(피리미딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리미딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(4-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,4-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,4-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,3-디플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,3-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,3-디플루오로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,3-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,3-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,4-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,5-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,5-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,5-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,6-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,6-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,6-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,6-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,6-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(2,6-디플루오로페닐)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(2,6-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(2,6-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2,6-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,5-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
2-메틸-8-(2-(메틸설포닐)페닐)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
3-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
2-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(2-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(8-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(8-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(2-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-5-(나프탈렌-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
9-플루오로-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
7-플루오로-5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
7-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-5-일)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
4-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-6-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-2-일)-6-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-6-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-6-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀;
5-(벤조[b]티오펜-7-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀; 및
5-(벤조[b]티오펜-7-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀.
본 발명의 기타의 실시양태는 *를 표시한 탄소 원자는 R 배열로 존재하는 것인 화학식 I(A-E)의 화합물이다.
본 발명의 기타의 실시양태는 *를 표시한 탄소 원자가 S 배열로 존재하는 것인 화학식 I(A-E)의 화합물이다.
본 발명의 또다른 구체예는 *가 S 또는 R 배열인 입체이성체 화학식 I(A-E)의 화합물의 혼합물이다.
이들 실시양태에서, R1-R9 중 임의의 하나에서의 특히 바람직한 치환체의 선택은 R1-R8 중 임의의 다른 것에서의 치환체의 선택에 영향을 미치지 않는다. 즉, 본 명세서에서 제공된 바람직한 화합물 임의의 위치에서 임의의 바람직한 치환체를 지닌다. 예를 들면 전술한 바와 같이, R1은 바람직하게는 C1-C6 알킬이고; C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 중 임의의 하나로서 R1의 선택은 특히 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬 중 임의의 하나로서 R2의 선택을 제한하지 않는다. 좀더 정확히 말하면, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 중 임의의 것으로서의 R1의 경우, R2는 H, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬 중 임의의 것이다. 유사하게, H, C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬 또는 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 할로알킬 중 임의의 것으로서 R2의 선택은 특히 H, 할로겐, -OR11, -S(O)nR12, -CN, -C(O)R12, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 또는 치환된 C4-C7 시클로알킬알킬 중 임의의 하나에 대하여 R3의 선택을 제한하지 않는다.
본 발명의 또다른 구체예는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 옥시드 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112013116313171-pat00020
상기 화학식에서,
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 단일환 탄소환 또는 복소환을 나타내거나; 또는
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b]([1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군으로부터 선택된 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 [5,5]-. [6,5]-. [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
X는 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 알켄 또는 알킨이며;
R1은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R2는 gem-디메틸이고;
R3, R5 및 R6은 각각 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이며;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R4는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이며, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며; 또는
R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 또는, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R7은 H, -S(O)nR13, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R7은 gem-디메틸이고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 상기 C1-C6 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 H, -C(O)R13, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 각각 페닐, 벤질 및 기타의 5- 또는 6-원 단일환 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 페닐, 벤질 및 5- 또는 6-원 단일환 복소환 각각은 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, [1,2]옥사지난, 이속사졸리딘, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 3-옥소모르폴리노, 3-옥소티오모르폴리노, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진으로 구성된 군으로부터 선택된 포화 또는 부분 포화 단일환 또는 융합된 이중환 복소환 및, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 단일환 또는 융합된 이중환 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 질소 원자를 통하여 벤자제핀 핵에 결합되며, 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 고리에서 1 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 고리 탄소상에서 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR12, -NR12R13, -S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나 또는, 추가의 질소 원자상에서 각각의 경우에서 S(O)nR13, -C(O)R13 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페라진, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소-1,4-디아제파닐, 5-옥소-1,4-디아제파닐, 1,4-디아제판으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 고리에서 1 개의 추가의 질소 원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 추가의 질소 원자상에서 각각의 경우에서 페닐, 벤질 및, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되며, 여기서 상기 페닐, 벤질 및 5- 및 6-원 복소환 각각은 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R4가 -NR10R11 또는 -C(O)NR10R11인 경우, R10 또는 R11은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이며, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되거나 또는, R10 또는 R11은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리로 치환된 C1-C3 알킬이며, 여기서 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며;
R12는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬 및 -C(O)R13으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R13은 H, -NR10R11, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 또는
R12 및 R13은 각각 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 벤질, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 단일환 복소환 및 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘, 피롤리딘, 피페라진, 1,4-디아제판, 모르폴린, 티오모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택된 복소환 및, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 각각의 경우에서 할로겐, 시아노, -OR10, -S(O)nR10, -C(O)R10, -C(O)NR10R11 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 및
R15는 각각의 경우에서 -CN, 할로겐, -C(O)R13, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13으로 구성된 군에서의 치환체로 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기 각각은 상기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되며;
단, (1) R4가 H인 경우, X는 페닐 또는, 파라-위치에서 Cl로 치환된 페닐이 될 수 없으며; (2) R4가 H, OMe 또는 O-벤질인 경우, X는 파라-위치에서 동일한 R4로 치환된 페닐이 될 수 없으며; 및 (3) R2가 2-(4-니트로펜옥시)에틸인 경우, R5는 OC(O)NMe2가 될 수 없다.
본 발명의 한 실시양태는
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환을 나타내며;
X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 인데닐, 인다닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 4H-크로메닐, 디히드로벤조시클로헵테닐, 테트라히드로벤조시클로헵테닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐 및 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일로 구성된 군으로부터 선택된 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환 또는, 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환을 나타내며; 또는
X는 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된 알켄 또는 알킨이고;
R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2는 H, 메틸 또는 gem-디메틸이며;
R3은 H, 메틸, 히드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R4는 H, 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, -NR10R11, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬이며, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R4는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자를 임의로 포함하는 가교된 이중환 고리이고, 여기서 상기 가교된 이중환 고리는 C1-C3 알킬, -C(O)R13 및 -S(O)nR13으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 1 내지 3 회 임의로 치환되며; 또는
R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환된, 페닐, 피리딜, 2-옥소-피리딘-1-일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 인다닐, 인데닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,2,3]트리아지닐, 벤조[1,2,4]트리아지닐, 4H-크로메닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 6aH-티에노[2,3-d]이미다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[3,2-b]피리디닐, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 푸로[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라지닐, 6,7-디히드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸릴, 3,3-디메틸-2-옥소인돌리닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일 또는, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 이종원자를 포함하는 기타의 5- 또는 6-원 방향족 또는 비-방향족 단일환 탄소환 또는 복소환 또는 [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- 또는 [6,7]-융합된 이중환 탄소환 또는 복소환이고;
R5는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이고;
R6은 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록실 또는 메톡시이며;
R7은 H, gem-디메틸 또는 C1-C4 알킬이고, 여기서 상기 C1-C4 알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며; 및
R15는 각각의 경우에서 -CN, 할로겐, -C(O)R13, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는
X는 할로겐, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 치환된 C1-C3 알킬, 메탄설포닐, 카르바모일, C1-C3 알킬-치환된 카르바모일 및 아세트아미도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 페닐, 나프틸, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐이며;
R1은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸 또는 벤질이고;
R2는 H 또는 gem-디메틸이고;
R3은 H 또는 플루오로이며;
R4는 H, 메톡시, 히드록실, 메틸, 플루오로, 브로모, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 아미노메틸, 1-아미노시클로프로필, 모르폴리노메틸, 2-히드록시프로판-2-일, 모르폴린-4-카르보닐, 2-모르폴리노에톡시, 2-(디메틸아미노)에틸(메틸)아미노, 2-히드록시에틸아미노, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-4-올, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(에틸설포닐)피페라진-1-일, 4-(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일, 4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일, 4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 6-메틸피리다진-3-일옥시, 6-피리다진-3-일옥시, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1H-피라졸-4-일, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, (메탄설포닐)페닐, 피리디닐, 아미노피리디닐, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일, 6-아미노피리다진-3-일, 6-(메틸아미노)피리다진-3-일, 6-(디메틸아미노)피리다진-3-일, 6-모르폴리노피리다진-3-일, 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리다진-3-일, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일, (6-(히드록시메틸)피리다진-3-일, 6-(메톡시카르보닐)피리다진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 3-옥소-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소인돌린-5-일, 5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일, 3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]-피리다지닐이고;
R5는 H 또는 플루오로이고;
R6은 H 또는 플루오로이고;
R7은 H이고;
R8은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R14는 각각의 경우에서 할로겐, -NO2, -OR12, -NR10R11, -NR12C(O)2R13, -NR12C(O)NR12R13, -S(O)nR13, -CN, -C(O)R13, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬알킬 각각은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 임의로 치환되며;
R15는 각각의 경우에서 -CN, 할로겐, -C(O)R13, C1-C3 알킬, -OR12, -NR10R11, -S(O)nR13, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기 각각은 R14에서 상기 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 임의로 치환되는 것인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 II의 기타의 특정의 화합물로는 하기의 화합물이 있다:
(Z)-8-메톡시-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-클로로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(3-플루오로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(2-플루오로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-8-메톡시-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(3-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(2-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-클로로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(3-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-2-메틸-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-클로로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-H- 벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(3-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-6-(5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(5-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(5-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(5-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,3-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(2-메틸-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-2-메틸-5-페닐-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-페닐-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-클로로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(3-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-2-메틸-5-페닐-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,3-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(2,6-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,4-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3,5-디플루오로페닐)-6-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-6-(5-(나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,-3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(나프탈렌-5-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-2-메틸-5-(나프탈렌-5-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(나프탈렌-6-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-2-메틸-5-(나프탈렌-6-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-5-(나프탈렌-7-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-2-메틸-5-(나프탈렌-7-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-9-플루오로-5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-9-플루오로-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-6-(9-플루오로-5-(나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-6-(9-플루오로-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(Z)-9-플루오로-5-(나프탈렌-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,-3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-9-플루오로-2-메틸-5-(나프탈렌-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-9-플루오로-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(Z)-9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(나프탈렌-2-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-9-플루오로-5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(1-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(3-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-7-플루오로-5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(5-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(6-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-플루오로-5-(7-플루오로나프탈렌-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-6-(5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민;
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-8-(6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-9-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-7-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀;
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-6-플루오로-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀; 및
(E)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-6-플루오로-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀.
또한, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성체(분리된 것 및 임의의 혼합물로서 모두)를 비롯한 거울상 이성체의 임의의 혼합물, 단일의 거울상 이성체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 범위는 본 발명의 화합물의 활성 대사물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물의 혼합물이고, 여기서 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 방사성 표지된 것, 즉 설명된 원자의 1 이상은 상기 원자의 방사성 동위원소로 교체된 것(예, C는 14C로 교체되며, H는 3H로 교체됨)이다. 이러한 화합물은 각종 잠재적인 용도, 예를 들면 신경전달물질 단백질에 결합되는 잠재적 약제의 능력을 측정하는데 있어서의 표준물질 및 제제를 갖는다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용 가능성에 의하여 생성되거나 또는 이에 대한 의존성을 갖는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 하배부 통증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 인지 장애, 불안 장애, 특히 범불안 장애(GAD), 공황 장애, 조울증 또는 조울병으로 공지된 양극성 장애, 강박 반응성 장애(OCD), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애, 사회 공포증, 단순 공포증, 월경전 불쾌 장애(PMDD), 사회 불안 장애(SAD), 주요 우울 장애(MDD), 산후 우울증, 기분저하증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 또는 정신병과 관련된 우울증, 핵상 마비, 섭식 장애, 특히 비만증, 신경성 식욕부진증, 신경성 식욕항진증 및 야식증, 무통, 물질 남용 장애(화학물질 의존증 포함), 예컨대 니코틴 중독, 코카인 중독, 알콜 및 암페타민 중독, 레쉬 니한 증후군, 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨 질환, 말기 황체기 증후군 또는 발작수면, 정신 증상, 예컨대 분노, 거부 민감증, 운동 장애, 예컨대 추체외로 증후군, 틱 장애 및 하지 불안 증후군(RLS), 지연성 운동이상증, 핵상 마비, 수면 관련 섭식 장애(SRED), 수면 식사 증후군(NES), 복압성 요실금(SUI), 편두통, 신경병변성 동통, 특히 당뇨병성 신경병증, 섬유근육통 증후군(FS), 만성 피로 증후군(CFS), 성 기능장애, 특히 조루 및 남성 발기부전 및 체온 조절 장애(예, 폐경기와 관련된 열감)를 비롯한 각종 신경계 및 정신 장애를 앓고 있는 개체를 치료할 수 있으나, 이들 장애에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공된 화합물은 적어도 부분적으로 기타의 신경화학물질에 대한 전달체 단백질보다는 친화성이 더 큰 특정의 신경화학물질에 대한 전달체 단백질에 선택적으로 결합되는 가능성으로 인하여 상기 및 기타의 장애의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 상기의 방법은 치료적 유효량의 세로토닌 1A 수용체 길항제 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것을 더 포함한다. 세로토닌 1A 수용체 길항제의 적절한 예로는 WAY 100135 및 스피페론 등이 있다. WAY 100135 (N-(t-부틸)-3-[a-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-2-페닐프로판아미드)는 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제4,988,814호(Abou-Gharbia et al.)에서 세로토닌 1A 수용체에 대한 친화성을 갖는 것으로 개시된다. 또한, 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Cliffe et al., J Med Chem 36:1509-10 (1993)]에는 화합물이 세로토닌 1A 길항제라는 것을 나타낸다. 스피페론(8-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온)은 공지된 화합물이며, 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제3,155,669호 및 제3,155,670호에 개시되어 있다. 세로토닌 1A 길항제로서 스피페론의 활성은 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Middlemiss et al., Neurosc and Biobehav Rev. 16:75-82 (1992)]에 기재되어 있다.
본 발명의 기타의 실시양태에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 선택성 뉴로키닌-1 수용체 길항제 또는 이의 약학적 허용 염을 투여하는 것을 더 포함한다. 본 발명에서 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,373,003호, 제5,387,595호, 제5,459,270호, 제5,494,926호, 제5,162,339호, 제5,232,929호, 제5,242,930호, 제5,496,833호 및 제5,637,699호; PCT 국제 특허 공개 WO 90/05525, 90/05729, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702 및 97/49710; 및 영국 특허 출원 제2 266 529호, 제2 268 931호, 제2 269 170호, 제2 269 590호, 제2 271 774호, 제2 292 144호, 제2 293 168호, 제2 293 169호 및 제2 302 689호; 유럽 특허 공개 제0 360 390호, 제0 517 589호, 제0 520 555호, 제0 522 808호, 제0 528 495호, 제0 532 456호, 제0 533 280호, 제0 536 817호, 제0 545 478호, 제0 558 156호, 제0 577 394호, 제0 585 913호, 제0 590 152호, 제0 599 538호, 제0 610 793호, 제0 634 402호, 제0 686 629호, 제0 693 489호, 제0 694 535호, 제0 699 655호, 제0 394 989호, 제0 428 434호, 제0 429 366호, 제0 430 771호, 제0 436 334호, 제0 443 132호, 제0 482 539호, 제0 498 069호, 제0 499 313호, 제0 512 901호, 제0 512 902호, 제0 514 273호, 제0 514 274호, 제0 514 275호, 제0 514 276호, 제0 515 681호, 제0 699 674호, 제0 707 006호, 제0 708 101호, 제0 709 375호, 제0 709 376호, 제0 714 891호, 제0 723 959호, 제0 733 632호 및 제0 776 893호에 충분히 기재되어 있다. 상기 화합물의 제법은 상기 언급된 특허 및 공개 공보에 충분하게 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 노르에피네프린 전구체 또는 이의 약학적 허용염을 투여하는 것을 더 포함한다. 노르에피네프린 전구체의 적절한 예로는 L-티로신 및 L-페닐알라닌이 있다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료를 요하는 환자에게서 시냅스 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료를 요하는 환자에게 시냅스 세로토닌 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료를 요하는 환자에게서 시냅스 도파민 흡수의 억제 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I(A-E)의 화합물의 (+)-입체이성체를 사용하는, 본 명세서에 기재된 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I(A-E)의 화합물의 (-)-입체이성체를 사용하는, 본 명세서에 기재된 치료 방법이다.
본 발명의 또다른 구체예는 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물 및, 세로토닌 1A 수용체 길항제 화합물, 선택성 뉴로키닌-1 수용체 길항제 화합물 및 노르에피네프린 전구체 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료를 요하는 환자에게 상기에서 언급한 실시양태에서 지칭한 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 이중작용 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 억제제 모두로서 작용하는, 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하여 시냅스 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료를 요하는 환자에게 상기에서 언급한 실시양태에서 지칭한 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 이중작용 세로토닌 및 도파민 흡수 억제제 모두로서 작용하는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하여 시냅스 세로토닌 및 도파민 흡수의 억제를 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료를 요하는 환자에게 상기에서 언급한 실시양태에서 지칭한 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 이중작용 도파민 및 노르에피네프린 흡수 억제제 모두로서 작용하는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하여 시냅스 도파민 및 노르에피네프린 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 치료를 요하는 환자에게 상기에서 언급한 실시양태에서 지칭한 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 3중 작용 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수 억제제로서 작용하는 치료적으로 유효한 억제량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하여 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 포유동물에서의 세로토닌 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 세로토닌의 증가된 신경전달을 요하는 포유동물에게 약학적 유효량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 사람에게서의 도파민 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 도파민의 증가된 신경전달을 필요로 하는 사람에게 약학적 유효량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 사람에게서 노르에피네프린 흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 노르에피네프린의 증가된 신경전달을 필요로 하는 사람에게 약학적 유효량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 사람의 흡연 욕구를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 흡연 욕구를 완화시키기 위하여 유효 투여량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 상기 억제를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예는 사람의 알콜 소비 욕구를 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 알콜 소비 욕구를 경감시키기 위하여 유효량의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 상기 억제를 요하는 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
별도의 실시양태의 문맥으로 명백하게 설명한 본 발명의 특정의 특징은 단독의 실시양태에서의 조합으로 제공될 수 있는 것으로 이해한다. 반대로, 단독의 실시양태의 문맥에서 간단하게 설명한 본 발명의 다양한 특징도 또한 별도로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물, 예를 들면 출발 물질, 중간체 또는 생성물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 또는, 상기에서 사용하거나 또는 문헌에 기재된 방법을 의미하는 공지의 방법의 응용 또는 변형에 의하여 생성된다.
본 발명에 유용한 화합물은 상기에서 사용하거나 또는 문헌, 예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, (1989)]에 기재된 방법을 의미하는 공지의 방법의 응용 또는 변형에 의하여 생성될 수 있다.
1 이상의 질소 고리 원자를 포함하는 기를 포함한 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산중의 과산, 예를 들면 퍼아세트산과 약 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 고온에서 반응시켜 상기 기의 1 이상의 질소 고리 원자가 N-옥시드로 산화되는 해당 화합물로 전환시킬 수 있다.
하기에 설명된 반응에서는, 반응에서의 원치 않는 참여를 방지하기 위하여 최종 생성물에서 요구되는 반응성 작용성 기, 예를 들면 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기는 표준의 실시에 의하여 사용할 수 있으며, 예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons (1991)] 및 문헌[McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)]을 참조한다.
하기에서 설명하는 반응식에서, R4에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기로 작용화된 화학식 I(A-E)의 테트라히드로벤자제핀의 합성을 설명한다. R3, R5 또는 R6에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기로 작용화된 화학식 I(A-E)의 테트라히드로벤자제핀의 합성은 유기 합성의 분야에서의 당업자에게 자명한 유사한 경로에 의하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 신규한 테트라히드로벤자제핀 재흡수 억제제는 하기의 반응식(반응식 1)에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 IV의 R1-치환된 N-벤질 아민은 통상의 공급처로부터 구입할 수 있거나 또는, 단순 환원 아민화 프로토콜로부터 얻을 수 있다. 그래서, 화학식 III의 카르보닐 함유 화합물은 저급 알킬 알콜성 용매(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올)중에서 실온에서 또는 실온 이하에서 H2N-R1로 처리할 수 있다. 생성된 이민은 가장 통상적으로 알칼리 토 붕수소화물(바람직하게는 붕수소화나트륨)을 사용하여 환원시켜 화학식 IV의 목적하는 아민 중간체를 얻을 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112013116313171-pat00021
화학식 IV의 중간체를 화학식(V; Y=Cl, OH 또는 OCOiPr 각각)의 염화신나밀, 신남산 또는 신남산 무수물 중간체로 처리하여 화학식 VI의 아미드 생성물을 생성한다. 아미드 형성 반응은 유기 합성 분야의 당업자에게 익숙한 다양한 조건하에서 실시할 수 있다. 통상의 용매의 예로는 디메틸포름아미드 및 염화메틸렌 등이 있다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도에서 성공적으로 실시될 수 있다. 반응 공정은 표준 크로마토그래피 및 분광학적 방법에 의하여 통상적으로 모니터된다.
화학식(V; Y=OH)의 전술한 여러 가지의 중간체는 입수 가능하다. 화학식(V; Y=OCOiPr)의 신남산 무수물은 지방족 클로로포르메이트, 예컨대 이소프로필 클로로포르메이트(이에 한정되지는 않음)로 처리하여 해당 신남산으로부터 용이하게 생성될 수 있으며, 화학식(V; Y=Cl)의 염화신나밀 중간체는 적절한 신남산을 염화옥살릴 또는 염화티오닐로 처리하여 얻는다.
화학식 VI의 화합물은 강산을 사용한 처리에 의하여 화학식 VII의 디히드로벤즈아제피논 화합물로 고리화할 수 있다. 적절한 비제한적인 예로는 진한 황산, 폴리인산, 메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산 등이 있다. 반응은 니트 또는 공용매, 예를 들면 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄의 임의의 존재하에 실시한다. 고리화는 0℃ 내지는 사용한 용매의 환류점까지의 온도에서 실시할 수 있다. 헤테로시클릭 화학 분야의 당업자는 상기의 조건을 용이하게 이해하거나 또는, 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Euerby et al., J. Chem . Research (S), 40-41 (1987)]의 교시 내용을 참고할 수 있다. 또한, 고리화 반응은 통상적으로 할로겐화 용매, 예컨대 염화메틸렌중에서 화학식 VI의 화합물을 강한 루이스산, 예컨대 삼염화알루미늄으로 처리하여 실시한다.
화학식 VII의 화합물을 본 발명의 화학식 I의 테트라히드로벤자제핀으로 환원시키는 것은 예를 들면 보란 및 수소화리튬알루미늄을 비롯한 환원제를 사용하여 실시한다. 환원 반응은 1 내지 3 시간 동안 실온 또는 사용한 용매의 환류점 이하의 고온에서 실시한다. 보란을 사용할 경우, 착체, 예를 들면 보란-메틸 설피드 착체, 보란-피페리딘 착체 또는 보란-테트라히드로푸란 착체로서 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자라면, 필요한 환원제 및 반응 조건의 최적의 조합을 이해하거나 또는, 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, (1989)]으로부터의 안내 사항을 참조할 수 있다.
본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴)의 화합물은 화학식(I; R4=OCH3, Cl, Br, I)의 해당 8-메톡시, 8-Cl, 8-Br 또는 8-1 테트라히드로벤자제핀으로부터 생성될 수 있다. 8-메톡시 테트라히드로벤자제핀(I; R4=OCH3)은 강산 또는 루이스산, 예컨대 브롬수소산 또는 삼브롬화붕소(이에 한정되는 것은 아님)를 사용한 처리로 화학식(I; R4=OH)의 해당 페놀로 전환시킬 수 있다. 또는, 화학식(R4=OH)의 페놀은 알킬 티올, 바람직하게는 에탄 티올의 나트륨 염을 사용한 처리에서 화학식 I(R4=OCH3)의 해당 8-메톡시 테트라히드로벤자제핀으로부터 얻을 수 있다. 화학식(I; R4=OH)의 페놀 중간체는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘(이에 한정되는 것은 아님)의 존재하에서 트리플레이트화 제제, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물(이에 한정되는 것은 아님)로 처리에서 화학식(I; R4=OSO2CF3)의 해당 트리플레이트로 전환시킬 수 있다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄(이에 한정되는 것은 아님)중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 실시한다. 금속 촉매의 존재하에, 불활성 용매중에서 염기를 사용하거나 또는 염기를 사용하지 않고 화학식(I; R4=Br, I, OSO2CF3)의 화합물을 화학식 R4-Z[여기서 Z는 B(OH)2 또는 B(ORa)(ORb)(여기서 Ra 및 Rb는 저급 알킬, 즉 C1-C6이거나 또는, Ra 및 Rb는 함께 저급 알킬렌, 즉 C2-C12임)에 해당하며, R4는 해당 아릴 또는 헤테로아릴 기임]의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르로 처리하는 것은 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴)의 벤자제핀 화합물을 생성한다. 금속 촉매의 비제한적인 예로는 Cu, Pd 또는 Ni(예, Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, NiCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4)염 또는 포스핀 착체 등이 있다. 염기의 비제한적인 예로는 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 토금속 중탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물(바람직하게는 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시드(바람직하게는 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드), 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 디알킬아미드(바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드), 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하게는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드), 트리알킬 아민(바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민) 또는 방향족 아민(바람직하게는 피리딘) 등이 있다. 불활성 용매의 비제한적인 예로는 아세토니트릴, 디알킬 에테르(바람직하게는 디에틸 에테르), 고리형 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬아세트아미드(바람직하게는 디메틸아세트아미드), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드(바람직하게는 디메틸설폭시드), 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 또는 할로알칸(바람직하게는 염화메틸렌) 등이 있다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지 사용한 용매의 비점까지이다. 반응은 통상의 유리 용기내에서 또는 다수의 시판중인 평행 합성기 유닛중 하나에서 실시할 수 있다. 입수 불가한 보론산 또는 보론산 에스테르는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Gao et al., Tetrahedron, 50:979-988 (1994)]에 기재된 바와 같이 해당 임의로 치환된 아릴 할로겐화물로부터 얻을 수 있다.
또한, 당업자라면, 화학식(I; R4=Cl, Br, I, OSO2CF3)의 화합물을 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Baudoin et al., J. Org . Chem . 67:1199-1207 (2002)]에 기재된 바와 같이 세로로 나란히 또는 불연속 단계로 보론산 또는 보로네이트 에스테르로 전환시킨 후, 목적하는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물로 처리할 수 있다는 것을 숙지할 것이다.
본 발명의 화학식(I; R4=-NR10R11, -NR12C(O)R13)의 화합물은 불활성 용매중에서 염기를 사용하거나 또는 염기를 사용하지 않고 금속 촉매의 존재하에 적절한 아민, 아미드 또는 락탐을 사용한 반응에서 화학식(I; R4=Cl, Br, I, OSO2CF3)의 화합물로부터 생성될 수 있다. 금속 촉매의 비제한적인 예로는 Cu, Pd 또는 Ni의 염 또는 착체(예, CuI, Cu(OAc)2, PdCl2(dppf), NiCl(OAc)2, Ni(COD)2)를 들 수 있다. 염기의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물(바람직하게는 수소화나트륨), 알칼리 금속 알콕시드(바람직하게는 나트륨 t-부톡시드) 및 알칼리 금속 비스(트리알킬실릴)아미드(바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)를 들 수 있다. 지지 리간드, 예컨대 L-프롤린 또는 디메틸에틸렌디아민(이에 한정되는 것은 아님)을 종종 사용한다. 불활성 용매의 비제한적인 예로는 고리형 에테르(바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), N,N-디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드), 디알킬설폭시드(바람직하게는 디메틸설폭시드) 또는 방향족 탄화수소(바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔) 등이 있다. 바람직한 반응 온도는 실온 내지는 사용한 용매의 비점까지가 될 수 있다. 반응은 통상의 유리 용기내에서 또는 밀폐된 반응 용기내에서 실시할 수 있다.
화학식 I(여기서 R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, R7=H, R8=H 및 R9=H임)의 화합물은 하기 반응식 2에서 설명된 경로를 사용하여 얻을 수 있다. 화학식 X의 아미드 중간체는 화학식(IX; R4=Br, I, OCH3)의 적절히 치환된 벤질아민을 3,3-디메톡시프로판산(VIII; R8=H)으로 커플링시켜 생성될 수 있다. 아미드 형성 반응은 유기 합성 분야의 당업자에게 익숙한 다양한 공정하에서 실시할 수 있다. 통상의 용매의 예로는 디메틸포름아미드 및 염화메틸렌 등이 있다. 통상의 비제한적인 제제의 예로는 디시클로헥실카보디이미드 및 1-에틸-(3-(3-(디메틸아미노)프로필)카보디이미드 등이 있다. 반응은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 성공적으로 실시할 수 있다. 반응 진행은 통상적으로 크로마토그래피 또는 분광학적 방법에 의하여 모니터한다.
[반응식 2]
Figure 112013116313171-pat00022
화학식 X의 화합물을 고리화하여 강산을 사용한 처리에서의 화학식 XI를 각는 중간체를 생성할 수 있다. 산의 적절한 비제한적인 예로는 진한 황산, 폴리인산, 메탄설폰산 및 트리플루오로아세트산 등이 있다. 또는, 고리화는 적절한 루이스산, 예를 들면 삼염화알루미늄 및 삼불화붕소 에테레이트(이에 한정되지 않음)의 사용으로 실시될 수 있다. 반응은 니트로 또는 공-용매, 예를 들면 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄의 임의의 존재하에서 실시한다. 고리화는 0℃ 내지는 사용한 용매의 환류 온도 이하의 온도에서 실시할 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 Grignard 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬 제제 X-M를 사용한 화학식 XI를 갖는 중간체의 처리는 X가 해당 아릴 또는 헤테로아릴 기인 화학식 XII의 중간체를 생성한다. 이러한 반응은 루이스산, 예를 들면 요오드화트리메틸실릴(이에 한정되지 않음)에 의하여 촉매화될 수 있다. 또는, 화학식 XI를 갖는 중간체를 강산의 존재하에 아렌 또는 헤테라렌 X-H로 처리하여 X가 아릴 또는 헤테로아릴 기인 화학식 XII의 화합물을 생성할 수 있다. 산의 적절한 비제한적인 예로는 트리플루오로메탄설폰산, 진한 황산 및 폴리인산 등이 있다. 또한, 적절한 루이스산, 예컨대 삼염화알루미늄 및 삼불화붕소 에테레이트(이에 한정되지 않음)은 화학식 XI의 중간체로부터 화학식 XII의 화합물의 생성에 사용될 수 있다. 반응은 니트로 실시하거나 또는 공-용매, 예를 들면 염화메틸렌 또는 1,2-디클로로에탄의 임의의 존재하에 0℃ 내지 사용한 용매의 환류 온도까지의 온도에서 실시한다.
화학식 XII의 화합물을 본 발명의 화학식 I의 테트라히드로벤자제핀으로 환원시키는 것은 예를 들면 보란 및 수소화리튬알루미늄을 비롯한 환원제를 사용하여 실시한다. 환원 반응은 1 내지 3 시간의 시간 동안 실온에서 또는 사용한 용매의 환류점 이하의 고온에서 실시한다. 보란을 사용할 경우, 착체, 예를 들면 보란-메틸 설피드 착체, 보란-피페리딘 착체 또는 보란-테트라히드로푸란 착체(이에 한정되지 않음)로서 사용될 수 있다. 당업자라면, 필요한 환원제 및 반응 조건의 최적의 조합을 이해하거나 또는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, (1989)]으로부터의 안내 사항을 따를 수 있다.
마지막으로 본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 화합물은 상기 반응식 1에 설명한 바와 같이 화학식(I; R4=Br, I, OCH3)의 중간체로부터 생성될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 설명된 일반적인 반응식에 의하여 생성될 수 있다. 화학식 XIII의 아세탈을 갖는 브로모아렌 중간체는 알킬 리튬 제제를 사용한 처리에서 화학식 XIV의 중간체로 전환된 후, 생성된 아릴 리튬을 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 알데히드 X-CHO(여기서 X는 아릴 또는 헤테로아릴 기임)와 반응시킨다. 화학식 XIV의 2차 알콜은 예를 들면 염화메탄설포닐을 사용한 처리에서 화학식 XV의 해당 염화물로 전환될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112013116313171-pat00023
또는, 화학식 XIV의 2차 알콜을 해당 메실레이트, 토실레이트, 브롬화물 또는 요오드화물로 유기 합성 분야의 당업자에게 익숙한 각종 방법을 사용하여 전환시킬 수 있다. 유기아연 제제, 예컨대 (2-메톡시-2-옥소에틸)아연을 사용한 화학식 XV의 중간체의 처리에 의하여 화학식 XVI의 에스테르를 생성한다. 당업자에게는 전술한 유기아연 제제의 제조에 대한 합성 경로가 익숙할 것이다. 화학식 XVI의 중간체로부터의 아세탈 보호기의 제거는 염산(이에 한정되지는 않음)을 사용한 처리를 실시하여 화학식 XVII의 알데히드를 산출할 수 있다.
알데히드 중간체(XVII)를 화학식 R1NH2의 1차 아민으로 환원 아미노화에 의하여 벤질아민 중간체(XVIII)를 생성한다. 환원 아미노화 반응은 트리아세톡시붕수소화나트륨 및 붕수소화나트륨(이에 한정되지 않음)을 비롯한 각종 환원제를 사용하는 것을 포함할 수 있으며, 황산마그네슘 및 티탄 이소프로폭시드(이에 한정되지 않음)를 비롯한 각종 제제에 의하여 촉매화될 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 에스테르의 가수분해에 이어서 벤질아민 부분을 사용한 분자내 축합 및, 전술한 방법을 사용하여 얻은 벤즈아제피논의 환원에 의하여 해당 테트라히드로벤자제핀(I)으로 전환시킬 수 있다. 또는, 화학식 XVIII의 화합물은 적절한 용매중에서 가열시 해당 디히드로벤즈아제피논으로 전환되고, 전술한 방법을 사용하여 환원시 화학식 I의 테트라히드로벤자제핀을 생성할 수 있다. 화학식 XVIII의 중간체를 화학식 I의 테트라히드로벤자제핀으로 직접 전환시키는 것은 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Kato et al, J. Heterocyclic Chemistry, 32:637-642 (1995)]의 교시에 의하여 수소화디이소부틸알루미늄에 이어서 붕수소화나트륨을 사용한 원-포트 절차로 실시될 수 있다.
마지막으로 본 발명에 의한 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 표적 화합물은 상기 반응식 1에서 설명된 바와 같이 화학식 I(R4=Cl, OCH3)의 화합물로부터 생성될 수 있다.
화학식 I(여기서 R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, R9=H임)의 화합물은 하기 반응식 4에 설명한 절차를 사용하여 얻을 수 있다. 화학식 XIX의 적절하게 작용화된 벤질 아민은 유기 합성 분야의 당업자에게 익숙한 방법을 사용하여 아크릴산과의 반응에서 중간체(XX)로 전환될 수 있다. 화학식(XX)의 산은 고리화되어 폴리인산 또는 Eaton 제제와 같은 강산(이에 한정되지 않음)으로 처리하여 화학식 XXI의 해당 5-벤즈아제피논을 산출할 수 있다. 화학식 XXI의 5-벤즈아제피논은 아릴 또는 헤테로아릴 Grignard 제제 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬 제제와의 반응에서 2차 알콜 중간체(XXII)로 전환될 수 있다. 산성 매체중에서의 금속 촉매화된 환원 반응을 사용하여 화학식 XXII의 중간체의 탈수 및 환원에 의하여 화학식 I의 벤자제핀을 생성한다. 금속 촉매의 비제한적인 예로는 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐 및 Raney 니켈 등이 있다. 환원에 사용되는 산의 비제한적인 예로는 아세트산, 포름산 및 트리플루오로아세트산 등이 있다. 마지막으로 본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 화합물은 상기 반응식 1에서 설명된 바와 같이 화학식 I(R4=Cl, Br, I, OCH3)의 중간체로부터 생성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112013116313171-pat00024
또는, 화학식 XXI의 5-벤즈아제피논은 강염기 및 트리플레이트화 제제, 예컨대 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(이에 한정되지 않음)와의 처리에서 화학식 XXIII의 해당 비닐 트리플레이트로 전환될 수 있다. 염기의 비제한적인 예로는 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라지드, 피리딘 및 리튬 디이소프로필아미드 등이 있다. 화학식(II; X=아릴 또는 헤테로아릴)의 디히드로벤자제핀 중간체는 화학식 XXIII의 비닐 트리플레이트 중간체를 화학식 X-Z(여기서 X는 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, Z는 B(OH)2 또는 B(ORa)(ORb)에 해당하며, 여기서 Ra 및 Rb는 저급 알킬, 즉 C1-C6이거나 또는 Ra 및 Rb는 함께 저급 알킬렌, 즉 C2-C12임)의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르를 사용하여 금속 촉매의 존재하에, 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고 불활성 용매중에서 전술한 방법을 사용하여 커플링에 의하여 얻을 수 있다. 금속-촉매화 환원 또는 전달 수소화를 사용한 화학식(II; X=아릴 또는 헤테로아릴)의 디히드로벤자제핀 중간체의 환원은 화학식 I의 벤자제핀을 생성한다. 마지막으로 본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 화합물은 상기 반응식 1에서 설명한 바와 같은 화학식(I; R4=Cl, Br, I, OCH3)의 중간체로부터 생성될 수 있다. 환원은 유기 합성 분야의 당업자에게 익숙한 각종 조건하에서 실시할 수 있다. 환원은 키랄 촉매를 사용하여 실시할 수 있으며, 이는 촉매 선택에 기초하여 벤자제핀 거울상 이성체를 제공할 수 있다. 또는, 단계의 순서는 역전될 수 있으며, 반응식 1에 기재된 방법을 사용한 화학식(II; X=아릴 또는 헤테로아릴, R4=Br, I, OCH3)의 중간체를 화학식(II; X=아릴 또는 헤테로아릴, R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 화합물로의 전환에 이어서 환원을 실시하여 전술한 방법을 사용하여 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 표적 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 I(여기서 R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, R7=H, R8=H 및 R9=H임)의 화합물은 하기 반응식 5에 제시된 경로를 사용하여 얻을 수 있다. 화학식 XXIV의 적절하게 작용화된 벤질 아민은 불활성 용매중에서 금속 촉매 및 염기의 존재하에 비스(피나콜라토)이붕소(이에 한정되지 않음)와 같은 붕소 제제를 사용한 반응에서 중간체(XXV)로 전환될 수 있다. 촉매의 비제한적인 예로는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 착체가 있으며, 사용된 염기의 비제한적인 예로는 디메틸설폭시드 및 디메틸포름아미드(이에 한정되지 않음)와 같은 용매중의 아세트산칼륨 등이 있다. 화학식 XXV의 중간체를 메틸 3-요오도 아릴(또는 헤테로아릴) 아크릴레이트(여기서 X는 아릴 또는 헤테로아릴 기임)과 반응시켜 화학식 XXVI의 중간체를 생성한다. 요오도 아릴(또는 헤테로아릴) 아크릴레이트의 합성은 유기 합성의 분야에서의 당업자에게 자명한 유사한 경로에 의하여 달성될 수 있다. 화학식 XXVI의 중간체의 환원 및 고리화는 촉매 수소화에 이어서 톨루엔(이에 한정되지 않음)과 같은 적절한 용매중에서 가열하여 화학식 XXVII의 디히드로벤즈아제피논 중간체를 생성하여 달성될 수 있다. 화학식 XXVII의 디히드로벤즈아제피논은 전술한 방법을 사용하여 환원시켜 화학식 I의 중간체를 생성할 수 있다. 마지막으로 본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 화합물은 상기 반응식 1에 제시된 바와 같은 화학식(I; R4=Cl, Br, I, OCH3)의 중간체로부터 생성될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112013116313171-pat00025
화학식 I(여기서 R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, R7=H, R8=H 및 R9=H임)의 화합물은 하기 반응식 6에 제시된 경로를 사용하여 얻을 수 있다. 키랄 보조물을 갖는 화학식 XXVIII의 적절하게 작용화된 중간체는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Frey et al, J. Org . Chem . 63:3120-3124 (1998)] 및 문헌[Song et al, J. Org . Chem . 64:9658-9667 (1999)]의 교시 내용에 의하여 생성할 수 있다. 키랄 보조물의 선택은 의도하는 화학식 I의 벤자제핀의 거울상 이성체를 지시하며, 이의 비제한적인 예로는 (1R,2R)-(-)-슈도에페드린 및 (1S,2S)-(-)-슈도에페드린이 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 화학식 XXVIII의 중간체로 혼입하고자 하는 키랄 보조물의 적절한 선택을 할 수 있을 것이다. 아릴 또는 헤테로아릴 Grignard 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬 제제를 사용한 처리에서의 화학식 XXVIII의 중간체는 반응에 사용되는 키랄 보조물 및 아릴 또는 헤테르아릴 Grignard 또는 리튬 제제의 적절한 선택에 따라서 화학식 XXIX의 거울상 이성체가 풍부하거나 또는 고 광학순도 화합물을 생성하며; 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Frey et al, J. Org . Chem. 63:3120-3124 (1998)] 및 문헌[Song et al, J. Org Chem. 64:9658-9667 (1999)]의 교시 내용으로부터의 안내 사항을 참고할 수 있다. 화학식 XXIX의 중간체로부터 키랄 보조물의 제거에 의하여 알데히드(XXX)를 얻었다. 상기 보조물의 제거는 아세트산 및 구연산(이에 한정되지 않음)을 비롯한 산의 사용에 의하여 실시된다.
[반응식 6]
Figure 112013116313171-pat00026
화학식 R1NH2의 1차 아민을 사용한 알데히드 중간체(XXX)의 환원성 아미노화 반응은 벤질아민 중간체(XXXI)를 생성한다. 환원성 아미노화 반응은 트리아세톡시붕수소화나트륨 및 붕수소화나트륨(이에 한정되지 않음)을 비롯한 각종 환원제의 사용을 포함할 수 있으며, 황산마그네슘 및 티탄 이소프로폭시드(이에 한정되지 않음)를 비롯한 각종 제제에 의하여 촉매화될 수 있다.
화학식 XXXI의 중간체를 화학식 I의 테트라히드로벤자제핀으로 전환시키는 것은 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Kato et al, J. Heterocyclic Chemistry, 32:637-642 (1995)]의 전술한 지시 사항에 의하여 원-포트 절차에 의하여 실시될 수 있다. 마지막으로 본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 표적 화합물은 상기 반응식 1에 제시된 바와 같이 화학식 I(R4=Cl, Br, I, OCH3)의 중간체로부터 생성될 수 있다.
화학식(XXXII; R8=H)의 화합물은 하기 반응식 7에 제시된 바와 같이 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 및 칼륨 헥사메틸디실라지드(이에 한정되지 않음)와 같은 염기를 사용한 처리에 이어서, 요오도메탄, 옥시도디페록시몰리브덴(피리딘)(헥사메틸인산 트리아미드) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드(이에 한정되지 않음)와 같은 친전자체를 포획시켜 화학식(XXXIII, R8=CH3, F 또는 OH)의 화합물로 간편하게 전환시킬 수 있다. 마지막으로 본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 표적 화합물은 상기 반응식 1에 제시된 바와 같이 화학식(I; R4=Cl, Br, I, OCH3)의 중간체로부터 생성될 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112013116313171-pat00027
본 발명의 표적 화합물(I; R4=아릴 또는 헤테로아릴)은 탄산세슘, 수소화나트륨, 탄산칼륨 및 나트륨 t-부톡시드(이에 한정되지 않음)와 같은 염기를 사용한 처리에 이어서 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물(여기서 X는 아릴 또는 헤테로아릴 기임)과 반응시켜 화학식(XXXIV; R4=OH)의 중간체로부터 얻을 수 있다(하기 반응식 8). 반응은 DMF, 1,4-디옥산 및 아세토니트릴(이에 한정되지 않음)과 같은 용매중에서, 실온 내지는 사용한 용매의 환류점까지의 온도에서 실시한다. 또는, 본 발명의 표적 화학식 I의 화합물은 금속 촉매의 존재하에 불활성 용매중에서 염기를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 유기 합성 분야의 당업자에게 익숙한 문헌의 방법을 사용하여 페놀 또는 헤테로아릴 알콜로 커플링시켜 화학식(XXXIV, R4=Br, I, OSO2CF3)의 화합물로부터 생성될 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112013116313171-pat00028
화학식 I(여기서 R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, R7=H, R8=H 및 R9=H)의 화합물은 하기 반응식 9에 제시된 경로를 사용하여 얻을 수 있다. 하기 반응식 9에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 XXXV의 적절하게 작용화된 염화벤질은 화학식 XXXVI의 아민으로 반응시켜 화학식 XXXVII의 3차 아민을 생성할 수 있다. 화학식 XXXV의 전술한 염화벤질은 유기 합성 분야의 당업자에게 익숙한 방법을 사용하여 해당 락톤으로부터 얻을 수 있다. 화학식 XXXVII의 중간체의 고리화에 의하여 화학식 XXVIII의 화합물을 얻는 것은 칼륨 t-부톡시드(이에 한정되지 않음)와 같은 각종 염기를 사용하여 실시할 수 있다. 화학식 XXXVIII의 화합물의 가수분해 및 탈카르복시화는 염산 및 브롬수소산(이에 한정되지 않음)과 같은 산을 사용하여 실시하여 화학식 XXXIX의 벤즈아제피논을 얻을 수 있다. 마지막으로 본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 표적 화합물은 상기 반응식 4에 제시된 바와 같은 화학식(I; R4=Cl, Br, I, OCH3)의 중간체로부터 생성될 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112013116313171-pat00029
화학식 I(여기서 R4는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고, R7=R8=R9=H)의 화합물은 하기 반응식 10에 제시된 경로에 의하여 얻을 수 있다. 화학식 XL의 적절하게 작용화된 벤질 아민은 염산(이에 한정되지 않음)과 같은 산의 존재하에서 화학식 XLI의 케톤 및 파라포름알데히드와 반응시켜 하기 화학식 XLII의 케톤을 생성할 수 있다. 화학식 XLII의 케톤의 환원에 이어서 삼염화알루미늄(이에 한정되지 않음)과 같은 산의 존재하에 상기 생성된 알콜의 고리화에 의하여 화학식 I의 벤자제핀을 형성한다. 마지막으로 본 발명의 화학식(I; R4=아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭)의 표적 화합물은 상기 반응식 1에 제시한 바와 같이 화학식(I; R4=Cl, Br, I, OCH3)의 중간체로부터 생성될 수 있다.
[반응식 10]
Figure 112013116313171-pat00030
화학식 I(A-E)의 화합물은 당업자에게 공지된 바와 같이 키랄 염을 사용한 결정화에 의하여 거울상 이성체 순수한 (R) 및 (S)로 얻을 수 있거나 또는, 시판중인 키랄 컬럼을 사용하여 키랄 HPLC를 통하여 분리될 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있는 것으로 이해한다. 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열로 존재할 수 있으며, 이러한 화합물은 편광계에서 편광면을 회전시킬 수 있다. 상기 편광면이 화합물에 의하여 시계반대방향으로 회전되도록 할 경우, 화합물은 화합물의 (-) 입체이성체로 지칭한다. 상기 편광면이 화합물에 의하여 시계방향으로 회전되도록 할 경우, 화합물은 화합물의 (+) 입체이성체로 지칭한다. 또한, 본 발명에 의하여 유용한 특정의 화합물은 기하 이성체 현상을 나타내는 것이 명백하다. 또한, 본 발명은 상기의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물의 라세미 혼합물을 비롯한 각각의 기하 이성체 및 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 상기 이성체는 공지의 방법, 예를 들면 크로마토그래피 기법 및 재결정화 기법의 응용 또는 변형에 의하여 이의 혼합물로부터 분리될 수 있거나 또는 이들은 이의 중간체의 적절한 이성체로부터 별도로 생성된다.
본 발명의 방사성 표지된 화합물은 당업자에게 공지된 다수의 방법, 예를 들면 1 이상의 방사성 동위원소를 혼입시킨 출발 물질을 사용하여 합성한다. 본 발명의 화합물은 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 탄소-14, 삼중수소, 요오드-121 또는 또다른 방사성 동위원소를 합성시 투입한 본 발명의 화합물은 노르에피네프린, 도파민 또는 세로토닌 전달체 및 이의 흡수 기전이 관련되어 있는 장애에 의하여 영향받을 수 있는 뇌 또는 중추신경계의 부위를 확인하기 위한 유용한 진단 시약이다.
본 발명은 특히 치료적 유효량의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물을 비롯한 본 명세서에 설명된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 신규한 병행 치료를 실시하기 위하여 함께 효과적으로 사용할 수 있는 복수의 활성 성분(담체를 사용하거나 또는 사용하지 않음)을 갖는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명에 의하여 사용할 수 있는 복수의 활성 성분을 포함하기 때문에, 이로운 병행 치료에 사용하기 위하여 그리고 그 자체로서 유용한 신규한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 질병의 치료에 유용한 2 이상의 활성 성분을 조합한 키트 또는 단일의 패키지를 제공한다. 키트는 (단독으로 또는, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 조합하여) 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물 및, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 선택성 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 노르에피네프린 전구체로부터 선택된 추가의 활성 성분(단독으로 또는 희석제 또는 담체와 조합하여) 제공할 수 있다.
실제로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 결장, 비강, 복강내, 직장 또는 경구 투여될 수 있다.
본 발명에 의한 생성물은 가장 적절한 경로에 의하여 투여가 가능하도록 하는 제형으로 제시될 수 있으며, 본 발명은 또한 사람 또는 수의학적 의약에 사용하기에 적절한 본 발명에 의한 1 이상의 생성물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 1 이상의 약학적 허용 아주번트 또는 부형제를 사용하는 통상의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 아주번트는 특히 희석제, 무균 수성 매체 및 각종 비-독성 유기 용매를 포함한다. 조성물은 정제, 소환제, 과립, 분말, 수성 액제 또는 현탁액, 주사 가능한 액제, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 제시될 수 있으며, 약학적 허용 제제를 얻기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 또는 안정화제를 포함하는 군으로부터 선택된 1 이상의 제제를 포함할 수 있다.
비이클중의 활성 물질의 함량 및 비이클의 선택은 일반적으로 생성물의 용해도 및 화학적 성질, 특수한 투여 방식 및 약학적 실시에서 관찰되는 요건에 의하여 결정된다. 예를 들면 부형제, 예컨대 락토스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 황산나트륨 라우릴 및 탈크와 조합된 특정의 복합 규산염은 정제를 생성하는데 사용될 수 있다. 캡슐을 생성하기 위하여, 락토스 및 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 이롭다. 수성 액제를 사용할 경우, 이는 유화제 또는 현탁을 촉진하는 제제를 포함할 수 있다. 희석제, 예컨대 수크로스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 식물성유, 예를 들면 참기름, 낙화생유 또는 올리브유 또는 수성-유기 용액, 예컨대 물 및 프로필렌 글리콜, 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트뿐 아니라, 약학적 허용 염의 무균 수성 액제를 사용한다. 본 발명에 의한 생성물의 염의 용액은 근육내 또는 피하 주사에 의하여 투여하는 것이 특히 유용하다. 또한, 순수한 증류수중에 염의 용액을 포함하는 수용액은 정맥내 투여에 사용될 수 있으나, 단 이들의 pH는 적절하게 조절되어야 하며, 이들은 적절하게 완충 처리되고 충분량의 글루코스 또는 염화나트륨을 사용하여 등장성이 되도록 하여야 하며, 가열, 조사 또는 미세여과에 의하여 살균되어야만 한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 조성물은 통상의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면 본 발명의 화합물은 분무기 또는 현탁 또는 액제 에어로졸에 사용하기에 적절한 담체중에 용해 또는 현탁될 수 있거나 또는, 건조 분말 흡입기에 사용하기에 적절한 고체 담체에 흡수 또는 흡착될 수 있다.
직장 투여를 위한 고체 조성물은 1 이상의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며 공지의 방법에 의하여 배합된 좌제를 포함한다.
본 발명의 조성물에서의 활성 성분의 비율은 변경될 수 있으나, 적절한 투여량이 얻어지도록 하는 비율로 구성되어야만 하는 것이 필요하다. 여러 개의 단위 투여 제형을 동시에 투여할 수 있는 것은 명백하다. 사용한 투여량은 주치의에 의하여 결정되며, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간 및 환자의 상태에 따라 결정된다. 성인의 경우, 투여량은 일반적으로 흡입에 의하여 1일당 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 ㎎, 경구 투여에 의하여 1 일당 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 100 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 70 ㎎, 보다 특히 0.5 내지 10 ㎎ 및 정맥내 투여에 의하여 1 일당 체중 1 ㎏당 약 0.01 내지 약 50 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎎이다. 각각의 특정의 경우에서, 투여량은 의약 생성물의 효능에 영향을 미칠 수 있는 치료하고자 하는 개체의 뚜렷한 요인, 예컨대 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 기타의 특징에 따라 결정된다.
본 발명에 의한 생성물은 목적하는 치료 효능을 얻는데 필요한 만큼 빈번하게 투여할 수 있다. 일부의 환자는 더 크거나 또는 더 낮은 투여량에 대하여 신속하게 반응할 수 있으며, 적절한 훨씬 더 약한 유지 투여량을 발견할 수 있다. 기타의 환자의 경우, 각각의 특정의 환자의 생리적 요건에 의하여 1 일당 1 내지 4회의 투여로 장시간 치료가 필요할 수 있다. 일반적으로, 활성 생성물은 1 일 1 내지 4회 경구 투여될 수 있다. 물론, 기타의 환자의 경우에는 1 일 1 또는 2 회 이하로 처방하는 것이 필요하다.
본 발명은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 화합물을 제공하며, 그리하여 세로토닌, 노르에피네프린 또는 도파민의 감소된 이용 가능성에 의하여 생성되거나 또는 이에 의존성을 갖는 장애를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물이 임의의 개개의 화합물에서 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하기는 하나, 이들 억제 효과는 동일하거나 또는 상당히 상이한 농도 또는 투여량으로 입증될 수 있다. 그 결과, 특정의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 시냅스 노르에피네프린 흡수가 실질적으로 억제될 수 있으나, 시냅스 세로토닌 흡수 또는 도파민 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량으로 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 특정의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 시냅스 도파민 흡수는 실질적으로 억제되지만, 시냅스 노르에피네프린 또는 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량으로 장애를 치료하는데 유용하다. 그 결과, 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 시냅스 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제될 수 있으나 시냅스 노르에피네프린 또는 도파민 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량으로 장애를 치료하는데 유용하다. 기타의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 실질적으로 억제하는 투여량으로 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수에 대한 억제 효과가 유사하거나 또는 심지어 동일한 농도의 상기 화합물로 발생하며, 도파민 흡수의 억제에 대한 효과는 매우 상이한 농도 또는 투여량에서 발생하게 되는 화합물을 제공한다. 그 결과, 특정의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 시냅스 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수는 실질적으로 억제될 수 있으나, 시냅스 도파민 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 세로토닌 및 도파민 흡수에 대한 억제 효과는 유사하거나 또는 심지어 상기 화합물의 동일한 농도에서 발생하며, 노르에피네프린 흡수의 억제에 대한 효과는 매우 상이한 농도 또는 투여량에서 발생하는 화합물을 제공한다. 그 결과, 특정의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 시냅스 세로토닌 및 도파민 흡수가 실질적으로 억제될 수 있으나 시냅스 노르에피네프린 흡수 억제는 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 노르에피네프린 및 도파민 흡수에 대한 억제 효과가 유사하게 또는 심지어 동일한 농도의 상기 화합물로 발생하며, 도파민 흡수의 억제에 대한 효과는 매우 상이한 농도 또는 투여량에서 발생하게 되는 화합물을 제공한다. 그 결과, 특정의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 시냅스 노르에피네프린 및 도파민 흡수는 실질적으로 억제될 수 있으나, 시냅스 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제되지 않거나 또는 그 반대인 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수에 대한 억제 효과가 유사하게 또는 심지어 동일한 농도의 상기 화합물로 발생하게 되는 화합물을 제공한다. 그 결과, 특정의 화학식 I(A-E) 또는 화학식 II의 화합물은 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수는 실질적으로 억제될 수 있는 투여량으로 상기 장애를 치료하는데 유용하다.
테스트 화합물이 시냅스 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수를 억제하는 농도 또는 투여량은 당업자에 의하여 공지 및 인지된 표준 분석 및 기법의 사용에 의하여 용이하게 결정된다. 예를 들면, 래트에서의 특정 투여량에서의 억제율은 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Dudley, J Pharmacol Exp Ther 217:834-840 (1981)]의 방법에 의하여 결정될 수 있다.
치료적으로 효과적인 억제 투여량은 시냅스 노르에피네프린 흡수, 시냅스 도파민 흡수 또는 시냅스 세로토닌 흡수를 실질적으로 억제하거나 또는, 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 흡수 중 2 이상의 시냅스 흡수를 억제하는데 효과적인 것이다. 치료적으로 효과적인 억제 투여량은 전술한 테스트 시스템에서 얻은 통상의 범위의 발견 기법 및 유사 결과를 사용하여 당업자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 장애의 치료에 이용 가능한 기타의 화합물에 대한 특히 이로운 치료 지수를 제공한다. 특정 이론으로 한정하고자 하는 의도는 아니나, 이는 적어도 부분적으로는 신경전달물질 전달체 중 1 또는 2 개에 대하여 더 높은 결합 친화도, 예를 들면 기타의 신경화학물질, 예를 들면 도파민 전달체 단백질("DAT") 및 세로토닌 전달체 단백질("SERT")에 대한 전달체에 비하여 노르에피네프린 전달체 단백질("NET")에 대한 선택도를 갖는 화합물로 인한 것으로 판단된다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경화학물질, 예를 들면 DAT 및 NET에 대한 전달체에 비하여 SERT에 대한 선택도를 나타낼 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경화학물질, 예를 들면 SERT 및 NET에 대한 전달체에 비하여 DAT에 대한 선택도를 나타낼 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경화학물질, 예를 들면 DAT에 대한 전달체에 비하여 SERT 및 NET에 대한 선택도를 나타낼 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경화학물질, 예를 들면 NET에 대한 전달체에 비하여 SERT 및 DAT에 대한 선택도를 나타낼 수 있다.
본 발명의 기타의 화합물은 기타의 신경화학물질, 예를 들면 SERT에 대한 전달체에 비하여 NET 및 DAT에 대한 선택도를 나타낼 수 있다.
마지막으로 기타의 화합물은 NET, DAT 및 SERT에 대하여 거의 동일한 친화도를 갖는다.
결합 친화도는 하기의 실시예에 기재된 것을 포함한 것을 비롯한 당업자에게 공지된 다수의 방법(이에 한정되지 않음)에 의하여 입증된다. 간단하게, 예를 들면 전달체 단백질을 발현시키는 세포, 예를 들면 HEK293E 세포로부터의 단백질-함유 추출물은 단백질에 대한 방사성 표지된 리간드로 배양한다. 단백질에 대한 방사성 리간드의 결합은 기타의 단백질 리간드, 예를 들면 본 발명의 화합물의 존재하에서 가역적이며; 하기에서 설명하는 바와 같이 상기 가역성은 단백질에 대한 화합물의 결합 친화성(Ki)을 측정하는 방법을 제공한다. 화합물에 대한 더 높은 Ki값은 더 낮은 Ki를 갖는 화합물에 대한 것보다 화합물이 단백질에 대하여 더 적은 결합 친화력을 갖는다는 것을 나타내며, 반대로, 더 낮은 Ki값은 결합 친화도가 더 크다는 것을 나타낸다.
따라서, 단백밸질에 대한 화합물 선택성에서의 차이는 화합물의 선택성이 더 큰 단백질에 대하여 Ki가 더 낮으며, 화합물의 선택성이 더 작은 단백질에 대하여서는 Ki가 더 높다는 것을 나타낸다. 그래서, 단백질 B에 대한 단백질 A에 대한 화합물의 Ki값에서의 비가 더 높을수록, 단백질 A에 비하여 단백질 B에 대한 화합물의 선택성이 더 크다(단백질 A는 화합물에 대하여 Ki가 더 높으며, 단백질 B는 화합물에 대하여 Ki가 더 낮다). 본 명세서에 제시된 화합물은 실험으로 측정한 Ki 값의 비에 의하여 나타낸 바와 같이 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌 전달체에 대한 광범위한 선택성 프로파일을 갖는다.
본 발명의 선택한 화합물("단일 작용 전달체 재흡수 억제제")은 생물성 아민 전달체 NET, DAT 또는 SERT 각각에 대한 유효한 결합 친화도를 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 선택한 화합물은 유효하며(NET Ki<100 nM), NET에 대하여 선택성 결합 친화도를 지니며, 여기서 DAT/NET 및 SERT/NET의 Ki 비는 10:1 초과이다. 본 발명의 기타의 선택한 화합물은 유효하며(SERT Ki<100 nM), SERT에 대하여 선택성 결합 친화도를 지니며, 여기서 NET/SERT 및 DAT/SERT의 Ki 비는 10:1 초과이다. 본 발명의 기타의 선택한 화합물은 유효하며(DAT Ki<100 nM), DAT에 대하여 선택성 결합 친화도를 지니며, 여기서 NET/DAT 및 SERT/DAT의 Ki 비는 10:1 초과이다.
본 발명의 선택한 화합물("이중 작용 전달체 재흡수 억제제")은 생물성 아민 전달체, NET, DAT 또는 SERT 중 2 개에 대한 유효한 결합 친화도를 갖는다. 예를 들면 본 발명의 선택한 화합물은 유효하며(NET 및 SERT Ki 값<100 nM), NET 및 SERT에 대한 선택성 결합 친화도를 지니며, 여기서 DAT/NET 및 DAT/SERT의 Ki 비는 10:1 초과이고, SERT/NET 또는 NET/SERT의 Ki 비는 10:1 미만이다. 본 발명의 기타의 선택한 화합물은 유효하며(NET 및 DAT Ki 값<100 nM), NET 및 DAT에 대한 선택성 결합 친화도를 지니며, 여기서 SERT/NET 및 SERT/DAT의 Ki 비는 10:1 초과이고, DAT/NET 또는 NET/DAT의 Ki 비는 10:1 미만이다. 본 발명의 기타의 선택한 화합물은 유효하며(DAT 및 SERT Ki 값<100 nM), DAT 및 SERT에 대한 선택성 결합 친화도를 지니며, 여기서 NET/DAT 및 SERT/DAT의 Ki 비는 10:1 초과이고, SERT/NET 또는 NET/SERT의 Ki비는 10:1 미만이다.
본 발명의 선택한 화합물("삼중 작용 전달체 재흡수 억제제")는 생물성 아민 전달체인, NET, DAT 또는 SERT 3 개 모두에 대하여 동시에 유효한 결합 친화도를 갖는다. 예를 들면 본 발명의 선택한 화합물은 유효하며(NET, DAT 및 SERT Ki 값<100 nM), 여기서 NET/DAT, NET/SERT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT의 Ki 비는 모두 10:1 미만이다.
본 발명의 선택한 화합물은 생물성 아민 전달체, NET, DAT 및 SERT 중 1, 2 또는 3 개에 대하여 유효한 결합 친화도(Ki 값<100 nM)를 지니며, 여기서 임의의 NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT에 대한 Ki 비는 상기에서 정의한 "단일, 이중 또는 삼중 작용 전달체 재흡수 억제제"에 대하여 정의한 범위에 포함되지 않는다.
본 발명의 선택한 화합물은 생물성 아민 전달체, NET, DAT 및 SERT 중 1, 2 또는 3 개에 대하여 덜 유효한 결합 친화도(100 nM 내지 1,000 nM의 Ki 값)을 지니며, 여기서 NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT 중 임의의 것에 대한 Ki 비는 상기에서 정의한 "단일, 이중 또는 삼중 작용 전달체 재흡수 억제제"에 대하여 정의된 범위에 포함된다.
마지막으로 본 발명의 선택한 화합물은 생물성 아민 전달체, NET, DAT 및 SERT 중 1, 2 또는 3 개에 대하여 유효한 결합 친화도(100 nM 및 1,000 nM의 Ki 값)를 지니며, 여기서 NET/SERT, NET/DAT, DAT/NET, DAT/SERT, SERT/NET 및 SERT/DAT 중 임의의 것에 대한 Ki 비는 상기에서 정의한 "단일, 이중 또는 삼중 작용 전달체 재흡수 억제제"에 대하여 정의한 범위에 포함되지 않는다.
하기의 실시예는 본 발명의 실시양태를 예시하고자 제시한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
(+/-)-8- 메톡시 -2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , 푸마레이트 염의 제조
단계 A: DMF(50 ㎖)중의 (3-메톡시벤질) 메틸아민(3.02 g, 20 mmol) 및 탄산세슘(7.82 g, 24 mmol)의 혼합물에 브롬화신나밀(4.47 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물(3.1 g, 58%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.54 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.31 (dt, J=15.9, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.19 (dd, J=6.6, 1.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H); ESI MS m/z=268 [M+H]+. 이러한 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물(1.0 g, 3.74 mmol) 및 피로인산(25 g)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음과 혼합하고, 수산화암모늄을 사용하여 pH 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. MPLC (30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 6-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(350 ㎎, 35%) 및 8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(280 ㎎, 28%)을 얻었다.
6-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H); ESI MS m/z=268 [M+H]+;
8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 2H), 4.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.11-2.10 (m, 1H). ESI MS m/z=268 [M+H]+.
단계 C: 에탄올(4 ㎖)중의 단계 B로부터의 8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(260 ㎎, 0.97 mmol)의 용액에 메탄올(2 ㎖)중의 푸마르산(123 ㎎, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 (+/-)-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 푸마레이트 염(250 ㎎, 67%, >99% AUC HPLC) 회백색 고체로서 얻었다. mp 171-173℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.50 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 2H), 4.25 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.51 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.57-2.56 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H); ESI MS m/z=268 [C18H21NO+H]+.
실시예 2
(+/-)-6- 메톡시 -2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , 푸마레이트 염의 제조
단계 A: DMF(50 ㎖)중의 (3-메톡시벤질)메틸아민(3.02 g, 20 mmol) 및 탄산세슘(7.82 g, 24 mmol)의 혼합물에 브롬화신나밀(4.47 g, 22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물(3.1 g, 58%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.54 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.31 (dt, J=15.9, 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.19 (dd, J=6.6, 1.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H); ESI MS m/z=268 [M+H]+. 이러한 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물(1.0 g, 3.74 mmol) 및 피로인산(25 g)의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음과 혼합하고, 수산화암모늄을 사용하여 pH 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. MPLC (30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 6-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(350 ㎎, 35%) 및 8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(280 ㎎, 28%)을 얻었다.
6-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H); ESI MS m/z=268 [M+H]+;
8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀:
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 2H), 4.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.11-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z=268 [M+H]+.
단계 C: 에탄올(5 ㎖)중의 단계 B로부터의 6-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(334 ㎎, 1.25 mmol)의 용액에 메탄올(3 ㎖)중의 푸마르산(145 ㎎, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜 (+/-)-6-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 푸마레이트 염(250 ㎎, 67%, 96.6% AUC HPLC) 회백색 고체로서 얻었다. mp 154-156℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.41-7.37 (m, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 3H), 6.68 (s, 2H), 5.25-5.24 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 4.11 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H). ESI MS m/z=268 [C18H21NO+H]+.
실시예 3
(+/-)-5-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
단계 A: 무수 염화메틸렌(100 ㎖)중의 4-플루오로신남산(2.0 g, 12.0 mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.9 ㎖, 16.9 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(1.7 ㎖, 12.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(20 ㎖)중의 (3-메톡시벤질)메틸아민(1.8 g, 12.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaH2PO4·2H2O(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(2.7 g, 79%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J=15.3, 4.5 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z=300 [C18H18FNO2+H]+.
단계 B: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(1.5 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물(614 ㎎, 2.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 N2하에서 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 6 N NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 부분 정제에 의하여 목적 생성물(289 ㎎)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09-6.94 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H) 6.72 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (dd, J=13.8, 10.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.8, 5.1 Hz, 1H).
단계 C: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1 M 용액, 0.61 ㎖, 0.61 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(5 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물(167 ㎎, 0.56 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통하여 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH(2 ㎖)로 서서히 종결시켰다. H2O로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(110 ㎎, 32% 2 단계)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.11 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 1H), 4.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.95 (ddd, J=12.6, 9.6, 2.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H).
단계 D: 단계 C로부터의 생성물(110 ㎎, 0.39 mmol)은 오일을 최소량의 에테르에 용해시켜 이의 염산염으로 전환시키고, 1 당량의 HCl(에테르중의 1 M 용액)을 첨가하고, 염 침전이 발생할 때까지 수 분 동안 용액을 음파 처리하였다. 여과에 의하여 (+/-)-5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염(91 ㎎, 73%, >99% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다. mp 149-150℃ 149-150℃; ESI MS m/z=286 [C18H20FNO+H]+.
실시예 4
(+)-5-(4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염 및 (-)-5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 3에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 246-248℃; ESI MS m/z=286 [C18H20FNO+H]+;
(-)-5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 246-248℃; ESI MS m/z=286 [C18H20FNO+H]+.
실시예 5
(+/-)-5-(4- 메톡시페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 3에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-5-(4-메톡시페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 165-166℃; ESI MS m/z=298 [C19H23NO2+H]+.
실시예 6
(+)-5-(4- 메톡시페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염 및 (-)-5-(4-메톡시페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 3에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다.
(+)-5-(4-메톡시페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 193-194℃; ESI MS m/z=298 [C19H23NO2+H]+;
(-)-5-(4-메톡시페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 193-194℃; ESI MS m/z=298 [C19H23NO2+H]+.
실시예 7
(+/-)-5-(4- 클로로페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 3에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-5-(4-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp=152-153℃; ESI MS m/z 302 [C18H20ClNO+H]+.
실시예 8
(+)-5-(4- 클로로페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염 및 (-)-5-(4-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 3에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(4-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 210-211℃; ESI MS m/z=302 [C18H20ClNO+H]+; (-)-5-(4-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 210-211℃; ESI MS m/z=302 [C18H20ClNO+H]+.
실시예 9
(+/-)-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[e]아제핀, 염산염
상기 실시예 3에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-5-(3,4-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 139-141℃; ESI MS m/z=304 [C18H19F2NO+H]+.
실시예 10
(+/-)-5-(2- 클로로페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 3에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-5-(2-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 129-132℃; ESI MS m/z=302 [C18H20ClNO+H]+.
실시예 11
(+/-)-5-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 3에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 167-169℃; ESI MS m/z=320 [C18H19ClFNO+H]+.
실시예 12
(+)-8- 메톡시 -2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , 염산염 및 (-)-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 3에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: ESI MS m/z 268 [M+H]+; (-)-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: ESI MS m/z 268 [M+H]+.
실시예 13
(+)-5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-올, 염산염의 제조
단계 A: (+)-5-(4-플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(367 ㎎, 1.3 mmol) 및 HBr(H2O중의 48% 용액, 10 ㎖)의 용액을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매 및 과량의 HBr을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3(수성)의 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(347 ㎎, 99%) 황갈색 고체로서 얻었다. [α]25 D -9.1° (c 0.3, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.10 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.50-6.49 (m, 1H), 6.43 (br s, 1H), 4.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.63 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.91 (ddd, J=12.8, 10.0, 2.5 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z=272 [C17H18FNO+H]+.
단계 B: 단계 A의 생성물(25 ㎎, 0.09 mmol)은 상기 오일을 최소량의 에테르에 용해시키고, 1 당량의 HCl(에테르중의 1 M 용액)을 첨가하고, 염 침전이 발생할 때까지 수 분 동안 용액을 음파 처리하여 이의 염산염으로 전환시켰다. 여과에 의하여 (+)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-올, 염산염(21 ㎎, 74%, 96.6% AUC HPLC) 회백색 고체로서 얻었다. mp 159-161℃; ESI MS m/z=272 [C17H18FNO+H]+.
실시예 14
(-)-5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-올, 염산염의 제조
상기 실시예 13에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (-)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-올, 염산염: mp 159-161℃; ESI MS m/z=272 [C17H18FNO+H]+.
실시예 15
(-)-5-(4- 플루오로페닐 )-2,8-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
단계 A: 무수 CH2Cl2(9.3 ㎖)중의 (-)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-올(252 ㎎, 0.93 mmol) 및 피리딘(90 ㎕, 1.1 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.19 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 1 시간 동안 지속하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 희석하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(259 ㎎, 69%) 황색 오일로서 얻었다. ESI MS m/z=404 [C18H17F4NO3S+H]+.
단계 B: 무수 디옥산(1.8 ㎖)중의 단계 A의 생성물(125 ㎎, 0.31 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2(2.5 ㎎, 0.0031 mmol)의 교반된 혼합물에 Zn(CH3)2(톨루엔중의 2 M 용액, 0.3 ㎖, 0.62 mmol)을 N2하에서 적가하였다. 반응물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 메탄올(수개의 방울)로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적 생성물(85 ㎎, 정량적 수율) 황색 고체로서 얻었다. [α]25 D -6.1° (c 0.3, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, J=8.0, 5.5 Hz, 2H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.99 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.68 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.93 (ddd, J=12.8, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (dd, J=9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z=270 [C18H20FN+H]+.
단계 C: 단계 B로부터의 생성물(85 ㎎, 0.32 mmol)은 상기 오일을 최소량의 에테르에 용해시키고, 1 당량의 HCl(에테르중의 1 M 용액)을 첨가하고, 염 침전이 발생할 때까지 수 분 동안 용액을 음파 처리하여 이의 염산염으로 전환시켰다. 여과에 의하여 (-)-5-(4-플루오로페닐)-2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염(79 ㎎, 82%, 95.3% AUC HPLC) 회백색 고체로서 얻었다. mp 243-244℃; ESI MS m/z=270 [C18H20FN+H]+.
실시예 16
(+)-5-(4- 플루오로페닐 )-2,8-디메틸-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 15에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(4-플루오로페닐)-2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 243-244℃; ESI MS m/z=270 [C18H20FN+H]+.
실시예 17
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8- 카르보니트릴 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(H2O중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물은 6N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(120 ㎖)중의 trans-신남산(5.0 g, 33.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2 ㎖, 47.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트(4.8 ㎖, 35.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(30 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아민의 용액(5.1 g, 33.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.3 g, 87%) 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(11 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액(3.8 g, 13.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)의 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.77 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1M 용액, 14.7 ㎖, 14.7 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(100 ㎖)중의 상기 단계 C의 생성물의 용액(3.8 g, 13.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(30 ㎖)로 서서히 종결시켰다. 물로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.93 g, 38% 2 단계)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.61-6.53 (br, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H); ESI MS m/z 268 [M+H]+.
이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 9:1:0.01 헵탄/에탄올/디에틸아민 용리제로서 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]을 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨(수성) 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%) 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(수성) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 G: DMF(3 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(249 ㎎, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 시안화아연(152 ㎎, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분간 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(24 ㎎, 0.026 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(57 ㎎, 0.10 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 130℃로 가열시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (2회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2%-10% 메탄올/염화메틸렌)에 의한 정제에 이어서 목탄으로 처리하여 목적하는 니트릴(75 ㎎, 44%) 담황색 오일로서 얻었다. [α]23 D -4.00° (c 0.08, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.77-6.67 (br, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 263 [M+H]+.
단계 H: 메탄올(2.5 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 니트릴(72 ㎎, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말레산(32 ㎎, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. H2O(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카르보니트릴, 말레에이트 염(110 ㎎, 99%, 99.0% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 67-69℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.86 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.06-6.88 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.44-4.42 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.00-2.92 (br, 3H), 2.64-2.53 (br, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H); ESI MS m/z 263 [M+H]+.
실시예 18
(+)-2-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)프로판-2-올, L-주석산염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 상기 단계 A로부터의 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 점진적으로 10℃로 2 시간 30 분 동안 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 상기 단계 D로부터의 락탐(20.3 g, 100 mmol) 및 벤젠(80 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 여과시켰다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 세정하여 아릴 락탐(26.8 g, 95%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (dd, J=13.4, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(26.8 g, 95.4 mmol) 및 THF(980 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 보란·디메틸설피드 착체(19.0 ㎖, 200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 75 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(100 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(200 ㎖)에 이어서 6N HCl(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 추가 부피의 1,4-디옥산(60 ㎖) 및 6N HCl(30 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2N NaOH(20 ㎖)의 용액에 이어서 32% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 아민(19.4 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 벤자제핀의 유리 염기(19.4 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 I: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 J: 무수 DMF(6.5 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 트리플레이트(516 ㎎, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 염화리튬(170 ㎎, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2 분간 탈기시키고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(47 ㎎, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 다시 아르곤으로 간단히 탈기시킨 후, 트리부틸(1-메톡시비닐)주석(0.54 ㎖, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 1 회 이상 간단히 탈기시켰다. 반응물을 90℃로 가열하고, 3.5 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 및 ESI MS 분석 모두는 출발 물질의 완전 소비 및 목적하는 중간체의 형성을 나타낸다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50%-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 중간체 황색 오일로서 얻었다. 오일을 1N HCl(20 ㎖)중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 고체 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 9로 조절하고, 용액을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 메틸 케톤(354 ㎎, 95%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.78-6.70 (br, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H).
단계 K: 무수 THF(4 ㎖)중의 상기 단계 J로부터의 메틸 케톤(121 ㎎, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 N2하에서 요오드화메틸마그네슘(디에틸 에테르중의 3M 용액, 0.17 ㎖, 0.52 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하고, 0℃로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. ESI MS는 잔류 출발 물질의 존재를 나타내며, 그래서, 추가의 요오드화메틸마그네슘 용액(0.05 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 종결시킨 후, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(9.4:0.5:0.1 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 알콜(40 ㎎, 31%)을 무색 오일로서 얻었다. [α]23 D -3.16° (c 0.10, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.62-6.55 (br, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.55 (s, 6H); ESI MS m/z 296 [M+H]+.
단계 L: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 알콜(33 ㎎, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(17 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)프로판-2-올, L-주석산염(53 ㎎, 99%, 98.9% AUC HPLC)을 백색 분말로서 얻었다. mp 103-105℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.88-6.76 (br, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.53 (s, 6H); ESI MS miz 296 [M+H]+.
실시예 19
(+)-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)( 모르폴리노)메타논, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖) 중의 메틸아민(물중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol)에 실온에서 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물은 6N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(120 ㎖)중의 trans-신남산(5.0 g, 33.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2 ㎖, 47.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트(4.8 ㎖, 35.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(30 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아민의 용액(5.1 g, 33.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.3 g, 87%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(11 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액(3.8 g, 13.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)의 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.77 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1M 용액, 14.7 ㎖, 14.7 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(100 ㎖)중의 상기 단계 C의 생성물(3.8 g, 13.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(30 ㎖)로 서서히 종결시켰다. 물로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.93 g, 38% 2 단계)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.61-6.53 (br, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H); ESI MS m/z 268 [M+H]+.
이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체[[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체[[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 G: 무수 DMF(30 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(2.60 g, 6.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 시안화아연(1.58 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(599 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(247 ㎎, 0.27 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 130℃로 가열시키고, 4 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출한 후, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2.5%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 니트릴(1.1 g, 60%)을 암갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.77-6.67 (br, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 263 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 니트릴(290 ㎎, 1.1 mmol) 및 과량의 진한 염산(3.5 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 15 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 물 및 과량의 염산을 진공하에 제거하여 목적하는 카르복실산을 담갈색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 I: 염화메틸렌(10 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 카르복실산(353 ㎎, 1.1 mmol, 이론치)의 교반된 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.19 ㎖, 1.3 mmol), 모르폴린(0.11 ㎖, 1.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(14 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 10 분간 교반후, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산염(234 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 약 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 층을 분리한 후, 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2.5%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 아미드(171 ㎎, 2 단계에 대하여 44%)를 황색 오일로서 얻었다. [α]23 D -4.62° (c 0.065, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.73-6.65 (br, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.82-3.39 (br, 8H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H); ESI MS m/z 351 [M+H]+.
단계 J: 메탄올(4 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 아미드(164 ㎎, 0.47 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(70 ㎎, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)(모르폴리노)메타논, L-주석산염(220 ㎎, 94%, 97.4% AUC HPLC)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.51-7.50 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.95-6.86 (br, 1H), 4.63-4.62 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.79-3.67 (br, 4H), 3.75-3.54 (br, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H); ESI MS m/z 351 [M+H]+.
실시예 20
(+)-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 메탄아민 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(H2O중의 40%) (28.2 ㎖, 327.6 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물은 6N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(120 ㎖)중의 trans-신남산(5.0 g, 33.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2 ㎖, 47.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트(4.8 ㎖, 35.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(30 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아민의 용액(5.1 g, 33.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.3 g, 87%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(11 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액(3.8 g, 13.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)의 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.77 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1M 용액, 14.7 ㎖, 14.7 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(100 ㎖)중의 상기 단계 C의 생성물의 용액(3.8 g, 13.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(30 ㎖)로 서서히 종결시켰다. 물로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.93 g, 38% 2 단계)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.61-6.53 (br, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H); ESI MS m/z 268 [M+H]+. 이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.2144.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가한다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 G: 무수 DMF(30 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(2.60 g, 6.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 시안화아연(1.58 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(599 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(247 ㎎, 0.27 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 130℃로 가열시키고, 4 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출한 후, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2.5%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 니트릴(1.1 g, 60%)을 암갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.77-6.67 (br, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 263 [M+H]+.
단계 H: 무수 THF(7 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 니트릴(154 ㎎, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 수소화리튬알루미늄(THF중의 1M, 1.8 ㎖) 0℃에서 N2하에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 약 2 일 동안 교반하였다. ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 혼합물을 얼음물에 서서히 부은 후, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(9.5:0.45:0.05 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 아민(99 ㎎, 63%) 담갈색 오일로서 얻었다. [α]23 D +2.22° (c 0.050, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.65-6.57 (br, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 267 [M+H]+.
단계 I: 메탄올(3 ㎖) 중의 상기 단계 H로부터의 아민(28 ㎎, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말레산(12 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)메탄아민, 말레에이트 염(39 ㎎, 97%, 97.6% AUC HPLC)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.84-6.73 (br, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.47-4.46 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H); ESI MS m/z 267 [M+H]+.
실시예 21
(+)-1-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 시클로프로판아민, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(물중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol)에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물은 6N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(120 ㎖)중의 trans-신남산(5.0 g, 33.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2 ㎖, 47.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트(4.8 ㎖, 35.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(30 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 아민의 용액(5.1 g, 33.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.3 g, 87%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(11 g)을 100℃로 가열하고, 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액(3.8 g, 13.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)의 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.77 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1M 용액, 14.7 ㎖, 14.7 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(100 ㎖)중의 상기 단계 C의 생성물의 용액(3.8 g, 13.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(30 ㎖)로 서서히 종결시켰다. 물로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.93 g, 38% 2 단계)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.61-6.53 (br, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H); ESI MS m/z 268 [M+H]+.
이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.2144.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%) 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 G: 무수 DMF(30 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(2.60 g, 6.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 시안화아연(1.58 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(599 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(247 ㎎, 0.27 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 130℃로 가열시키고, 4 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출한 후, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2.5%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 니트릴(1.1 g, 60%)을 암갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.77-6.67 (br, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 263 [M+H]+.
단계 H: 무수 THF(3 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 니트릴(143 ㎎, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 티탄(IV) 이소프로폭시드(0.18 ㎖, 0.60 mmol) 및 브롬화에틸마그네슘(디에틸 에테르중의 3M, 0.40 ㎖, 1.2 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 10 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 1 시간에 걸쳐 가온시켰다. 삼불화붕소-디에틸 에테레이트(0.14 ㎖, 1.1 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 첨가하였다. 1N HCl(1.5 ㎖) 및 THF(8 ㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 1N NaOH(6 ㎖)를 사용하여 염기화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출한 후, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(9.5:0.45:0.05 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 시클로프로필아민(22 ㎎, 14%)을 담갈색 오일로서 얻었다. [α]23 D +6.67° (c 0.030, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.12-7.11 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.59-6.53 (br, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.94-0.92 (m, 2H); ESI MS m/z 293 [M+H]+.
단계 I: 메탄올(3 ㎖) 중의 상기 단계 H로부터의 시클로프로필아민(19 ㎎, 0.065 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말레산(7.5 ㎎, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)시클로프로판아민, 말레에이트 염(25 ㎎, 94%, 93.0% AUC HPLC)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.36 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.18-7.17 (m, 2H), 6.86-6.75 (br, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 2H); ESI MS m/z 293 [M+H]+.
실시예 22
(+)-4-((2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 메틸 )모르폴린, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(물중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol)에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1 N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물을 6 N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(120 ㎖)중의 trans-신남산(5.0 g, 33.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2 ㎖, 47.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트(4.8 ㎖, 35.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(30 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아민(5.1 g, 33.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.3 g, 87%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(11 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드(3.8 g, 13.5 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.77 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1 M 용액, 14.7 ㎖, 14.7 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(100 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물(3.8 g, 13.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH(30 ㎖)로 서서히 종결시켰다. 물로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.93 g, 38% 2 단계)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.61-6.53 (br, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H); ESI MS m/z 268 [M+H]+. 이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/트리에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 E: 단계 D로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(H2O중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.2144.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(수성) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 G: 무수 DMF(30 ㎖) 중의 단계 F로부터의 트리플레이트(2.60 g, 6.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 시안화아연(1.58 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센(599 ㎎, 1.1 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(247 ㎎, 0.27 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 130℃로 가열시키고, 4 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출한 후, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2.5%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 니트릴(1.1 g, 60%)을 암갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.77-6.67 (br, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 263 [M+H]+.
단계 H: 무수 THF(7 ㎖)중의 단계 G로부터의 니트릴(154 ㎎, 0.59 mmol)의 교반된 용액에 수소화리튬알루미늄(THF중의 1 M, 1.8 ㎖)을 0℃에서 N2하에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 약 2 일 동안 교반하였다. ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타내며, 혼합물을 얼음물에 서서히 부은 후, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(9.5:0.45:0.05 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 아민(99 ㎎, 63%)을 담갈색 오일로서 얻었다. [α]23 D +2.22° (c 0.050, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.34 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.65-6.57 (br, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 267 [M+H]+.
단계 I: 아세토니트릴(30 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 아민(115 ㎎, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 디(에틸렌 글리콜)디-p-토실레이트(179 ㎎, 0.43 mmol) 및 탄산나트륨(137 ㎎, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 15 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과액을 염화메틸렌으로 희석하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(18.8:1:0.2 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의하여 목적 생성물(16 ㎎, 11%)을 무색 오일로서 그리고, 일부의 미반응 출발 물질(9 ㎎)을 얻었다. [α]23 D -8.00° (c 0.025, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.61-6.54 (br, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.70-3.68 (m, 5H), 3.43-3.42 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 337 [M+H]+.
단계 J: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 모르폴린 생성물(20 ㎎, 0.059 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말레산(9 ㎎, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(1.5 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 2 일간 동결 건조하여 (+)-4-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)메틸)모르폴린, L-주석산염(31 ㎎, 99%, 96.3% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 124-127℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.89-6.77 (br, 1H), 4.58-4.57 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 1H); ESI MS m/z 337 [M+H]+.
실시예 23
(+)-5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8- 카르보니트릴, 말레에이트 염 및 (-)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카르보니트릴, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(H2O중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol)에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물은 6N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하고, 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(80 ㎖) 중의 4-클로로신남산(2.0 g, 10.9 mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.7 ㎖, 15.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(1.5 ㎖, 11.6 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(20 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 아민의 용액(1.66 g, 10.9 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(2.82 g, 82%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J=15.3, 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 6.91 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.83 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (d, J=4.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 316 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(2 g)을 100℃로 가열하고, 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액(527 ㎎, 1.7 mmol)을 적가하고, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 6N NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 부분 정제에 의하여 목적 생성물(199 ㎎)을 황색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 1H) 6.72 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=10.5, 5.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dd, J=13.5, 11.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.5, 5.0 Hz, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1M 용액, 0.48 ㎖, 0.48 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(4 ㎖)중의 상기 단계 C의 생성물의 용액(139 ㎎, 0.44 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(1 ㎖)로 서서히 종결시켰다. H2O로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(67 ㎎, 19% 2 단계)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (br, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H); ESI MS m/z 302 [M+H]+. 이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +5.00 (c 0.1, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -20.0° (c 0.1, 메탄올)]를 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 벤자제핀(1.40 g, 4.6 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 30 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨(수성) 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.09 g, 82%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 288 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(19 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(552 ㎎, 1.9 mmol) 및 피리딘(0.2 ㎖, 2.3 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.4 ㎖, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(수성) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(457 ㎎, 57%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=13.3, 10.0, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H); ESI MS m/z 420 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(0.55 g, 1.31 mmol), 시안화아연(0.31 g, 2.62 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(87 ㎎, 0.16 mmol)의 혼합물에 DMF(8.7 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 7 분 동안 세정하고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)(36 ㎎, 0.04 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(3회)로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트에 이어서 99:1 내지 95:5 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 니트릴(0.15 g, 38%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.73 (br, 1H), 4.33 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.74 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.55-2.36 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H).
단계 H: 단계 G로부터의 벤자제핀의 유리 염기(0.15 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 97:3:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분배하여 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -7.11° (c 0.23, 메탄올)] 및 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +5.95° (c 0.22, 메탄올)]를 얻었다. 거울상 이성체 모두를 물로 세정하여 잔류 디에틸아민을 제거하였다. 메탄올(10 ㎖)중의 (-)-거울상 이성체(54 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 말레산(21 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 용액을 무수 상태로 농축시키고, 잔류물을 메탄올(1 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 다시 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카르보니트릴, 말레에이트 염(74 ㎎, 97%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.92 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.83-4.41 (m, 2H), 4.40 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H); ESI MS m/z 297 [M+H]+.
메탄올(10 ㎖)중의 (+)-거울상 이성체(53 ㎎, 0.18 mmol)의 용액을 말레산(21 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 용액을 무수 상태로 농축시키고, 잔류물을 메탄올(1 ㎖) 및 물(5 ㎖)에 다시 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-카르보니트릴, 말레에이트 염(71 ㎎, 97%, AUC HPLC 98.9%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.92 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.83-4.41 (m, 2H), 4.40 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.43-2.38 (m, 1H); ESI MS m/z 297 [M+H]+.
실시예 24
(+)-2- 메틸 -8-(6- 메틸 - 피리다진 -3-일)-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
단계 A: 무수 염화메틸렌(120 ㎖)중의 trans-신남산(5.0 g, 33.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2 ㎖, 47.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트(4.8 ㎖, 35.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(30 ㎖)중의 (3-메톡시벤질)메틸아민(5.1 g, 33.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaH2PO4·2H2O(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.3 g, 87%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z=282 [C18H19NO2+H]+.
단계 B: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(11 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물(3.8 g, 13.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 N2하에서 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 진한 NH4OH를 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.77 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (dd, J=14.0, 12.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H).
단계 C: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1 M 용액, 14.7 ㎖, 14.7 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(100 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물(3.8 g, 13.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH(30 ㎖)로 서서히 종결시켰다. H2O로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.93 g, 2 단계에 대하여 38%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.59-6.52 (br, 1H), 4.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.95 (ddd, J=12.8, 10.0, 2.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z=268 [C18H21NO+H]+. 이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/트리에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 D: 단계 C의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 HBr(H2O중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매 및 과량의 HBr을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 (수성)의 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.64 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.91 (ddd, J=12.8, 10.0, 2.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z=254 [C17H19NO+H]+.
단계 E: 무수 CH2Cl2(23 ㎖)중의 단계 D로부터의 생성물(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 1 시간 동안 지속하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 희석하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.32 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.73 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-3.27 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z=386 [C18H18F3NO3S+H]+.
단계 F: 일회용 밀폐된 시험관에 비스(피나콜라토)이붕소(471 ㎎, 1.7 mmol), 아세트산칼륨(498 ㎎, 5.1 mmol) 및 단계 E로부터의 생성물(650 ㎎, 1.7 mmol)을 무수 DMSO(8 ㎖)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 표면하의 Ar로 1 분 동안 퍼지 처리하여 탈기시켰다. PdCl2(dppf)·CH2Cl2(41 ㎎, 0.051 mmol)를 Ar하에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반되도록 하고, 이때 ESI MS는 반응이 완료된 것으로 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 보로네이트 에스테르(미정제)를 암갈색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI MS m/z=364 [C23H30BNO2+H]+.
단계 G: 일회용 밀폐된 시험관에 무수 DMF(4.5 ㎖)중의 용액으로서 단계 F로부터의 생성물(200 ㎎, 0.55 mmol, 이론치), H2O(1 ㎖)중의 용액으로서 탄산나트륨(175 ㎎, 1.7 mmol) 및 3-클로로-6-메틸피리다진(85 ㎎, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 표면하의 Ar로 1 분 동안 퍼지 처리하여 탈기시켰다. PdCl2(dppf)·CH2Cl2(27 ㎎, 0.033 mmol)를 Ar하에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반되도록 하였다. TLC 분석에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 목적하는 피리다진(74 ㎎, 2 단계에 대하여 41%)을 갈색 오일로서 얻었다. [α]25 D -2.0° (c 0.05, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.85-6.78 (br, 1H), 4.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.89 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.03 (ddd, J=12.5, 9.8, 2.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H); ESI MS m/z=330 [C22H23N3+H]+.
단계 H: 단계 G의 생성물(70 ㎎, 0.21 mmol)을 염산염으로 전환시키고, 상기 오일을 최소량의 에테르에 용해시키고, 1 당량의 HCl(에테르중의 1 M 용액)을 첨가하고, 염 침전이 발생할 때까지 수 분 동안 용액을 음파 처리하였다. 여과에 의하여 (+)-2-메틸-8-(6-메틸-피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염(69 ㎎, 89%, >99% AUC HPLC)을 담갈색 고체로서 얻었다. mp 168-170℃; ESI MS m/z=330 [C22H23N3+H]+.
실시예 25
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -8-( 피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 24에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 154-156℃; ESI MS m/z=316 [C21H21N3+H]+.
실시예 26
(+)-디메틸-[6-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)-피리다진-3-일]-아민, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 24에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-디메틸-[6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-피리다진-3-일]-아민, 말레에이트 염: mp 99-102℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.08-6.85 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.80-4.70 (br, 1H), 4.67 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.01-2.94 (br, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H); ESI MS m/z=359 [C23H26N4+H]+.
실시예 27
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 24에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-5-페닐-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 76-78℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J=4.5 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.40-8.30 (br, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28-7.21 (br, 2H), 7.04-6.71 (br, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.70-4.68 (m, 2H), 4.59-4.38 (br, 1H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.11-2.84 (m, 3H), 2.54-2.41 (m, 2H); ESI MS m/z 316 [M+H]+.
실시예 28
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 24에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-5-페닐-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 93-96℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.14-6.93 (br, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.70-4.68 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.03-2.92 (br, 3H), 2.73-2.55 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H); ESI MS m/z 316 [M+H]+.
실시예 29
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -8-(피라진-2-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 24에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-5-페닐-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 67-69℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.24 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18-6.82 (br, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.71-4.69 (m, 2H), 4.55-4.45 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 3H), 2.78-2.55 (br, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H); ESI MS m/z 316 [M+H]+.
실시예 30
(+)-6-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 피리다진-3-아민, 말레에이트 염 및 (-)-6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민, L-주석산염의 제조
상기 실시예 24에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민, 말레에이트 염: mp 120-122℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.05-6.91 (br, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.00-2.92 (br, 3H), 2.70-2.53 (br, 1H), 2.48-2.45 (m, 1H); ESI MS m/z 331 [M+H]+;
(-)-6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민, L-주석산염:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03-8.02 (m, 1H), 7.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.99-6.92 (br, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H); ESI MS m/z 331 [M+H]+.
실시예 31
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -8-(피리딘-4-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 24에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-5-페닐-8-(피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 91-93℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.62 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.77 (d, J=6.0 Hz, 3H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.16-6.85 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.70-4.68 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.74-2.52 (br, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H); ESI MS m/z 315 [M+H]+.
실시예 32
(+)-6-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)피리딘-2-아민, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 24에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2-아민, 말레에이트 염: mp 112-114℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.97 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00-6.89 (br, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 2.95 (br s, 3H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H); ESI MS m/z 330 [M+H]+.
실시예 33
(+)-5- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)-1,2,4-옥사디아졸, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(H2O중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol)에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물은 6N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(120 ㎖)중의 trans-신남산(5.0 g, 33.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2 ㎖, 47.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트(4.8 ㎖, 35.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(30 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아민의 용액(5.1 g, 33.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.3 g, 87%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(11 g)을 100℃로 가열하고, 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액(3.8 g, 13.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)의 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.77 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1M 용액, 14.7 ㎖, 14.7 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(100 ㎖) 중의 상기 단계 C의 생성물의 용액(3.8 g, 13.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(30 ㎖)로 서서히 종결시켰다. 물로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.93 g, 38% 2 단계)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.61-6.53 (br, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H); ESI MS m/z 268 [M+H]+. 이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]을 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨(수성) 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(수성) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 G: DMF(30 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(2.60 g, 6.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 시안화아연(1.58 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분간 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(247 ㎎, 0.27 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(599 ㎎, 1.1 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 130℃로 가열시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2.5%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 니트릴(1.07 g, 60%)을 암갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.46 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.77-6.67 (br, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 263 [M+H]+.
단계 H: 물(8.5 ㎖) 중의 히드록실아민 염산염(467 ㎎, 6.7 mmol)의 교반된 용액에 탄산나트륨(712 ㎎, 6.7 mmol) 및 상기 단계 G로부터의 니트릴(235 ㎎, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 환류하에 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 물에 분배시켰다. 층을 분리한 후, 수성상을 추가의 염화메틸렌(2회)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아미독심(231 ㎎, 87%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.47 (m, 1H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74-6.66 (m, 1H), 4.79 (br, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H); ESI MS m/z 296 [M+H]+.
단계 I: 상기 단계 H로부터의 아미독심(230 ㎎, 0.78 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈(1.4 ㎖, 9.4 mmol)을 4 시간 동안 환류 가열하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 용리제로서 9:0.9:0.1 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3회)로 정제한 후, 정제용 HPLC로 정제하여 목적하는 옥사디아졸(27 ㎎, 11%)을 무색 오일로서 얻었다. [α]23 D -7.50° (c 0.040, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.81-6.74 (br, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.00 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H); ESI MS m/z 320 [M+H]+.
단계 J: 메탄올(2 ㎖) 중의 상기 단계 I로부터의 옥사디아졸(25 ㎎, 0.078 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(12 ㎎, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. H2O(1.5 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-5-메틸-3-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-1,2,4-옥사디아졸, L-주석산염(37 ㎎, 99%, 97.8% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 102-104℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14-8.13 (m, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03-6.94 (br, 1H), 4.66 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.86 (br s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H); ESI MS m/z 320 [M+H]+.
실시예 34
의 제조 (+)-4-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)모르폴린, 말레에이트 염
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(H2O중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol)에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물은 6N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(120 ㎖)중의 trans-신남산(5.0 g, 33.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2 ㎖, 47.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트(4.8 ㎖, 35.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(30 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아민의 용액(5.1 g, 33.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.3 g, 87%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(11 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액(3.8 g, 13.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.77 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR. (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1M 용액, 14.7 ㎖, 14.7 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(100 ㎖)중의 상기 단계 C의 생성물의 용액(3.8 g, 13.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(30 ㎖)로 서서히 종결시켰다. 물로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.93 g, 38% 2 단계)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.61-6.53 (br, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H); ESI MS m/z 268 [M+H]+.
이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]을 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨(수성) 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(수성) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 G: 무수 톨루엔(6 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(260 ㎎, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 모르폴린(0.12 ㎖, 1.4 mmol), 탄산세슘(660 ㎎, 2.0 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(97 ㎎, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분간 탈기시키고, 아세트산팔라듐(II)(23 ㎎, 0.10 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하고, 15 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 포화 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 모르폴린(168 ㎎, 77%)을 담황색 고체로서 얻었다. [α]23 D +3.00° (c 0.10, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.64-6.53 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.85 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.12 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 323 [M+H]+.
단계 H: 메탄올(4 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 모르폴린(160 ㎎, 0.50 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말레산(57 ㎎, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-4-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염(208 ㎎, 96%, 98.1% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 88-89℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.20-7.15 (br, 2H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.93-6.85 (br, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.50-4.48 (m, 2H), 4.34-4.23 (br, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.97-2.82 (m, 3H), 2.43-2.35 (m, 2H); ESI MS m/z 323 [M+H]+.
실시예 35
(+)-2- 메틸 -8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 34에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.79-6.67 (br, 1H), 4.46-4.45 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H); ESI MS m/z 336 [M+H]+.
실시예 36
(+)-1-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 피롤리딘-2-온, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(H2O중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물은 6N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(120 ㎖)중의 trans-신남산(5.0 g, 33.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린(5.2 ㎖, 47.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시킨 후, 이소부틸 클로로포르메이트(4.8 ㎖, 35.8 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(30 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아민의 용액(5.1 g, 33.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.3 g, 87%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J=15.5, 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J=14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 4H), 4.70-4.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(11 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액(3.8 g, 13.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)의 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.77 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1M 용액, 14.7 ㎖, 14.7 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(100 ㎖)중의 상기 단계 C의 생성물(3.8 g, 13.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(30 ㎖)로 서서히 종결시켰다. 물로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.93 g, 38% 2 단계)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75-6.74 (m, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.61-6.53 (br, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H); ESI MS m/z 268 [M+H]+. 이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)으로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]을 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 G: 밀폐된 시험관에 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(21 ㎎, 0.036 mmol), 탄산세슘(275 ㎎, 0.84 mmol) 및 1,4-디옥산(2.5 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(232 ㎎, 0.60 mmol) 및 2-피롤리디논(55 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분간 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11 ㎎, 0.012 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 15 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 피롤리디논(155 ㎎, 80%) 담황색 오일로서 얻었다. [α]23 D -2.08° (c 0.24, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.49 (m, 1H), 7.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.16 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.71-6.63 (br, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.59 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.14 (t, J=8.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 321 [M+H]+.
단계 H: 메탄올(4 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 피롤리디논(142 ㎎, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말레산(51 ㎎, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피롤리딘-2-온, 말레에이트 염(189 ㎎, 98%, 98.3% AUC HPLC)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.86-7.85 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.24-7.15 (br, 2H), 7.05-6.55 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.60 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.19 (t, J=7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 321 [M+H]+.
실시예 37
(-)-1-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 피롤리딘-2-온, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 36에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (-)-1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피롤리딘-2-온, 말레에이트 염:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.86-7.85 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.24-7.15 (br, 2H), 7.05-6.55 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.60 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.19 (t, J=7.5 Hz, 2H); ESI MS m/z 321 [M+H]+.
실시예 38
(+)-1-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)피페리딘-2-온, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 36에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피페리딘-2-온, 말레에이트 염:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (m, 3H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.06-6.69 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.70-3.48 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.54-2.51 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 4H); ESI MS m/z 335 [M+H]+.
실시예 39
(+)-5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸 - 피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(H2O중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol)에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2하에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1 N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물의 6 N NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(80 ㎖)중의 4-클로로신남산(2.0 g, 10.9 mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.7 ㎖, 15.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 이소부틸 클로로포르메이트(1.5 ㎖, 11.6 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(20 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물(1.66 g, 10.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaH2PO4·2H2O(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(2.82 g, 82%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J=15.3, 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.91 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.77 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.09-3.07 (m, 3H); ESI MS m/z=316 [C18H18ClNO2+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(40 ㎖)중의 과량의 폴리인산(10 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(35 ㎖)중의 단계 B로부터의 생성물(6.1 g, 19.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 N2하에서 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 6 N NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 부분 정제에 의하여 목적 생성물(1.9 g)을 황색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 1H) 6.72 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=10.5, 5.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dd, J=13.5, 11.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.5, 5.0 Hz, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1 M 용액, 6.6 ㎖, 6.6 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(40 ㎖)중의 단계 C로부터의 생성물(1.89 g, 6.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH(15 ㎖)로 서서히 종결시켰다. H2O로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(829 ㎎, 2 단계에 대하여 14%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 4.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.94 (ddd, J=12.8, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H); ESI MS m/z=302 [C18H20ClNO+H]+.
이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/트리에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +5.00 (c 0.1, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -20.0° (c 0.1, 메탄올)]로 얻었다.
단계 E: (+)-5-(4-클로로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(252 ㎎, 0.84 mmol) 및 HBr(H2O중의 48% 용액, 6.5 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매 및 과량의 HBr을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3(수성)의 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(228 ㎎, 95%) 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.62 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.90 (ddd, J=12.8, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z=288 [C17H18ClNO+H]+.
단계 F: 무수 CH2Cl2(8 ㎖)중의 단계 E로부터의 생성물(226 ㎎, 0.78 mmol) 및 피리딘(76 ㎕, 0.94 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.16 ㎖, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 1 시간 동안 지속하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(265 ㎎, 80%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=13.3, 10.0, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H); ESI MS m/z=420 [C18H17ClF3NO3S+H]+.
단계 G: 일회용 밀폐된 시험관에 비스(피나콜라토)이붕소(173 ㎎, 0.68 mmol), 아세트산칼륨(182 ㎎, 1.86 mmol) 및 단계 F의 생성물(260 ㎎, 0.62 mmol)을 무수 DMSO중의 용액(5 ㎖)으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar을 사용한 표면하 퍼지 처리로 1 분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)·CH2Cl2(15 ㎎, 0.019 mmol)을 Ar하에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하고, 이때 ESI MS는 반응이 완료된 것으로 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)로 부분 정제하여 목적하는 보로네이트 에스테르(246 ㎎)를 암갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 4.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.99 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.24 (s, 6H); ESI MS m/z=398 [C23H29BClNO2+H]+.
단계 H: 일회용 밀폐된 시험관에 무수 DMF(2.6 ㎖)중의 용액으로서 단계 G의 생성물(123 ㎎, 0.31 mmol), H2O(0.6 ㎖)중의 용액으로서 탄산나트륨(98 ㎎, 0.93 mmol) 및 3-클로로-6-메틸피리다진(48 ㎎, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar을 사용한 표면하 퍼지 처리로 1 분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)·CH2Cl2(15 ㎎, 0.019 mmol)를 Ar하에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반되도록 하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 목적하는 피리다진(58 ㎎, 2 단계에 대하여 52%)을 갈색 오일로서 얻었다. [α]25 D -7.14° (c 0.14, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.80 (br s, 1H), 4.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.85 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 3.00 (ddd, J=12.5, 9.5, 2.0 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H); ESI MS m/z=364 [C22H22ClN3+H]+.
단계 I: 오일을 최소량의 에테르에 용해시키고, 1 당량의 HCl(에테르중의 1 M 용액)을 첨가하고, 염 침전이 발생할 때까지 수 분 동안 용액을 음파 처리하여 단계 H의 생성물(43 ㎎, 0.12 mmol)을 이의 염산염으로 전환시켰다. 여과에 의하여 (+)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸-피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염(34 ㎎, 72%, 98.8% AUC HPLC)을 담갈색 고체로서 얻었다. mp 179-181℃ (dec); ESI MS m/z=364 [C22H22ClN3+H]+.
실시예 40
(+)-5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -8- 피리다진 -3-일-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 염산염의 제조
상기 실시예 39에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-피리다진-3-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 염산염: mp 187-189℃ (dec); ESI MS m/z=350 [C21H20ClN3+H]+.
실시예 41
(+)-5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -8-(피라진-2-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염 및 (-)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 39에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp=87-89℃;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.15-6.85 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.85-4.74 (br, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.53-4.44 (br, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.02-2.93 (br, 3H), 2.70-2.50 (br, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H); ESI MS m/z=350 [C21H20ClN3+H]+;
(-)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 82-84℃;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11-8.05 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.15-6.85 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.85-4.74 (br, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.53-4.44 (br, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.02-2.93 (br, 3H), 2.70-2.50 (br, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H); ESI MS m/z=350 [C21H20ClN3+H]+.
실시예 42
(-)-5-(4- 클로로페닐 )-8-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 39에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (-)-5-(4-클로로페닐)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 66-68℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.04-6.78 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.77-4.70 (br, 1H), 4.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.46-4.39 (br, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.02-2.89 (br, 3H), 2.70-2.50 (br, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ESI MS m/z=367 [C22H23ClN2O+H]+.
실시예 43
(+)-5-(4- 클로로페닐 )-8-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 39에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(4-클로로페닐)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 196-198℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.04-6.78 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.77-4.70 (br, 1H), 4.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.46-4.39 (br, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.02-2.89 (br, 3H), 2.70-2.50 (br, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ESI MS m/z=367 [C22H23ClN2O+H]+.
실시예 44
(+)-5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -8-피리미딘-2-일-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 39에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-피리미딘-2-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 84-85℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J=5.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.15-6.78 (br, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.53-4.41 (br, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.02-2.91 (br, 3H), 2.71-2.50 (br, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H); ESI MS m/z=350 [C21H20ClN3+H]+.
실시예 45
{6-[5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일]-피리다진-3-일}-디메틸아민, 말레에이트 염, 단일 거울상 이성체의 제조
상기 실시예 39에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. {6-[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일]-피리다진-3-일}-디메틸아민, 말레에이트 염, 단일 거울상 이성체: mp 96-98℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.05-6.85 (br, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.03-4.69 (br, 1H), 4.68 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.01-2.95 (br, 3H), 2.68-2.53 (br, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H); ESI MS m/z=393 [C23H25ClN4+H]+.
실시예 46
(-)-{6-[5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일]-피리다진-3-일}-디메틸아민, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 39에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (-)-{6-[5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일]-피리다진-3-일}-디메틸아민, 말레에이트 염: mp 109-110℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08 (m, 1H), 7.86 (d, J=9.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.27-7.20 (br, 1H), 7.22 (d, J=9.5 Hz, 2H), 7.14-6.78 (br, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.82-4.62 (br, 1H), 4.67 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.99-2.94 (m, 3H), 2.70-2.52 (br, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H); ESI MS m/z 393 [M+H]+.
실시예 47
(-)-4-(5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)모르폴린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 메탄올(100 ㎖)중의 메틸아민(H2O중의 40%)의 교반된 용액(28.2 ㎖, 327.6 mmol)에 실온에서 m-아니스알데히드(20.6 ㎖, 163.8 mmol)를 메탄올(50 ㎖)중의 용액으로서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 N2하에서 15 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(6.19 g, 163.8 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O에 용해시키고, 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1N HCl로 (3회) 추출하고, 합한 HCl 추출물은 6N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조절하였다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아민(25.0 g, 정량적 수율)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.22 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 무수 염화메틸렌(80 ㎖)중의 4-클로로신남산(2.0 g, 10.9 mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.7 ㎖, 15.3 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(1.5 ㎖, 11.6 mmol)를 적가하였다. 15 분후, 무수 염화메틸렌(20 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아민(1.66 g, 10.9 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, N2하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 인산이수소나트륨 이수화물(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(2.82 g, 82%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J=15.3, 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 6.91 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.83 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (d, J=4.2 Hz, 3H); ESI MS m/z 316 [M+H]+.
단계 C: 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)중의 과량의 폴리인산(2 g)을 100℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액(527 ㎎, 1.7 mmol)을 적가하였다. 반응물을 100℃에서 15 시간 동안 N2하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 얼음과 혼합하고, 6N NaOH를 사용하여 pH를 10으로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 부분 정제에 의하여 목적 생성물(199 ㎎)을 황색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5 Hz, 1H) 6.72 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=10.5, 5.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dd, J=13.5, 11.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.5, 5.0 Hz, 1H).
단계 D: 수소화리튬알루미늄의 교반된 용액(THF중의 1 M 용액, 0.48 ㎖, 0.48 mmol)에 0℃에서 N2하에서 무수 THF(4 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 생성물(139 ㎎, 0.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N NaOH(1 ㎖)로 서서히 종결시켰다. H2O로 희석한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(67 ㎎, 19% 2 단계)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (br, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H); ESI MS m/z 302 [M+H]+. 이러한 화합물을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 9:1:0.01 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +5.0° (c 0.1, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -20.0° (c 0.1, 메탄올)]를 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 벤자제핀(1.40 g, 4.6 mmol) 및 브롬수소산(H2O중의 48% 용액, 30 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨(수성) 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.09 g, 82%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 288 [M+H]+.
단계 F: 무수 염화메틸렌(19 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(552 ㎎, 1.9 mmol) 및 피리딘(0.2 ㎖, 2.3 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.4 ㎖, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(수성) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(457 ㎎, 57%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=13.3, 10.0, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H); ESI MS m/z 420 [M+H]+.
단계 G: 무수 톨루엔(6 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(252 ㎎, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 모르폴린(0.10 ㎖, 1.2 mmol), 탄산세슘(586 ㎎, 1.8 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-이소프로필-1,1'-비페닐(86 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분간 탈기시키고, 아세트산팔라듐(II)(20 ㎎, 0.09 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하고, 24 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 포화 염화암모늄(수성) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 모르폴린(73 ㎎, 34%)을 담황색 오일로서 얻었다. [α]23 D -2.80° (c 0.18, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.58-6.49 (br, 1H), 4.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.85 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.12 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.11-3.05 (br, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H); ESI MS m/z 357 [M+H]+.
단계 H: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 모르폴린(125 ㎎, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말레산(41 ㎎, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. H2O(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (-)-4-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염(163 ㎎, 98%, 96.0% AUC HPLC)을 연보라색 고체로서 얻었다. mp 99-100℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.38 (m, 2H), 7.20-7.14 (br, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.94-6.88 (br, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.66-4.48 (m, 2H), 4.35-4.20 (br, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.69-3.51 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 4H), 3.02-2.82 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 2H); ESI MS m/z 357 [M+H]+.
실시예 48
(+)-5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -8-모르폴린-4-일-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 47에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 94-96℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93-6.88 (br, 1H), 6.80-6.50 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.63-4.45 (br, 1H), 4.49 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.31-4.25 (br, 1H), 3.82 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.61-3.55 (br, 2H), 3.16 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.95-2.85 (br, 3H), 2.41-2.36 (m, 2H); ESI MS m/z 357 [C21H25ClN2O+H]+.
실시예 49
(+)-8- 메톡시 -2- 메틸 -5-나프탈렌-2-일-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염 및 (-)-8-메톡시-2-메틸-5-나프탈렌-2-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 무수 염화메틸렌(307 ㎖)중의 2-나프틸아크릴산(10.0 g, 50.4 mmol) 및 N-메틸모르폴린(7.8 ㎖, 70.6 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(7.0 ㎖, 53.5 mmol)를 적가하였다. 90 분 후, 무수 염화메틸렌(50 ㎖)중의 (3-메톡시벤질)메틸아민(7.63 g, 50.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M NaH2PO4·2H2O(2회), H2O(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40:60 내지 70:30 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 아미드(8.60 g, 51%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.55 (m, 6H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.10-6.75 (m, 4H), 4.73-4.69 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.14-3.08 (m, 3H).
단계 B: 과량의 폴리인산(4 g)을 80℃로 가열하였다. 1,2-디클로로에탄(10.5 ㎖)중의 단계 A로부터의 생성물(2 g, 6.0 mmol)의 용액을 고온의 산에 적가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 유지한 후, 클로로벤젠(7 ㎖)을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 120℃로 그 다음 1 시간 15 분에 걸쳐 첨가하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 진한 수산화암모늄 및 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 물로 희석하고, 디클로로메탄(4회)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:1 내지 97:3 염화메틸렌/메탄올)로 부분 정제하여 목적 생성물(1.20 g)을 원치 않는 위치이성체와의 분리 불가한 혼합물로서 얻었다. 혼합물을 그 다음 단계에서 추가로 정제 또는 특성화하지 않고 사용하였다.
테트라히드로푸란(20 ㎖)중의 상기로부터의 락탐(1.20 g, 3.62 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화리튬알루미늄(4 ㎖, 4 mmol, THF중의 1 M 용액)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 45 분 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 물(3 ㎖)에 이어서 수산화나트륨(3 ㎖, 물중의 15% 용액) 및 마지막으로 물(9 ㎖)로 조심스럽게 종결시켰다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다.
단계 A로부터의 아미드(6.6 g, 19.9 mmol)를 사용하여 상기 단계를 1회 이상 반복하였다. 미정제 아민의 2 개의 배취를 합하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(90:10 염화메틸렌/헥산에 이어서 염화메틸렌 및 마지막으로 99:0.9:0.1 내지 95:4.5:0.5 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄)로 미정제 생성물을 부분 정제하여 목적하는 벤자제핀을 원치 않는 위치이성체를 갖는 분리 불가한 혼합물(1.97 g)로서 얻었다. 위치이성체를 분리하고, 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 90:9:1 헵탄/IPA/트리에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +10° (c 0.12, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -13° (c 0.18, 메탄올)]을 얻었다.
(+)-거울상 이성체:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.68 (m, 3H), 7.58 (br s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.35 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (br s, 2H), 4.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H);
(-)-거울상 이성체:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.68 (m, 3H), 7.58 (br s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (br s, 2H), 4.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H). (또한, 원치 않는 위치이성체의 2 개의 거울상 이성체를 분리하였다.)
단계 D: 메탄올(2 ㎖)중의 (+)-거울상 이성체(39 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 말레산(14 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 혼합물에 첨가한 후, 동결건조시켜 (+)-8-메톡시-2-메틸-5-나프탈렌-2-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염을 담황색 고체로서 얻었다. (52 ㎎, 99%, 96.0% AUC HPLC):
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.95-7.84 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 7.65-7.49 (br m, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05-6.85 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.79-4.47 (m, 2H), 4.46-4.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.42 (br m, 2H), 3.05-2.26 (br m, 5H).
단계 E (SAM-1-174): 메탄올(2 ㎖)중의 (-)-거울상 이성체(38 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 말레산(14 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 물(10 ㎖)을 혼합물에 첨가하고, 이를 동결건조시켜 (-)-8-메톡시-2-메틸-5-나프탈렌-2-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염을 담황색 고체로서 얻었다. (50 ㎎, 95%, 95.8% AUC HPLC):
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.95-7.84 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 7.65-7.49 (br m, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05-6.85 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.79-4.47 (m, 2H), 4.46-4.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.42 (br m, 2H), 3.05-2.26 (br m, 5H).
실시예 50
(+)-2- 메틸 -5-나프탈렌-2-일-8- 피리다진 -3-일-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
단계 A: (+)-8-메톡시-2-메틸-5-나프탈렌-2-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(592 ㎎, 1.9 mmol) 및 HBr(H2O중의 48% 용액, 15 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 용매 및 과량의 HBr을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3(수성)의 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(540 ㎎, 95%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.59-7.56 (br, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.34 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.47-6.43 (m, 2H), 4.40 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.91-3.83 (br, 1H), 3.69 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.96 (ddd, J=12.8, 10.0, 2.5 Hz, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H); ESI MS m/z=304 [C21H21NO+H]+.
단계 B: 무수 CH2Cl2(18 ㎖)중의 단계 A의 생성물(539 ㎎, 1.8 mmol) 및 피리딘(0.17 ㎖, 2.1 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.36 ㎖, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 1 시간 동안 지속하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 및 염수로 희석하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(640 ㎎, 83%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.62-7.58 (br, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.71-6.66 (br, 1H), 4.49 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.77 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 3.06 (ddd, J=13.0, 10.5, 2.5 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H); ESI MS m/z=436 [C22H20F3NO3S+H]+.
단계 C: 일회용 밀폐된 시험관에 비스(피나콜라토)이붕소(200 ㎎, 0.72 mmol), 아세트산칼륨(211 ㎎, 2.2 mmol) 및 단계 B의 생성물(312 ㎎, 0.72 mmol)을 무수 DMSO(3 ㎖)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 분 동안 Ar의 표면하의 살포로 탈기시켰다. PdCl2(dppf)·CH2Cl2(18 ㎎, 0.022 mmol)를 Ar하에 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반되도록 하고, 이때 ESI MS는 반응이 완료된 것으로 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 부분 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 목적하는 보로네이트 에스테르를 암갈색 오일로서 얻었다. ESI MS m/z=414 [C27H32BNO2+H]+.
단계 D: 일회용 밀폐된 시험관에 무수 DMF(3 ㎖)중의 용액으로서 단계 C로부터의 생성물(296 ㎎, 0.72 mmol), H2O (1.4 ㎖)중의 용액으로서 탄산나트륨(228 ㎎, 2.2 mmol) 및 3-클로로피리다진(188 ㎎, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 분 동안 Ar의 표면하의 살포로 탈기시켰다. PdCl2(dppf)·CH2Cl2(35 ㎎, 0.043 mmol)를 Ar하에 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반되도록 하였다. TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 목적하는 피리다진(128 ㎎, 2 단계에 대하여 49%)을 담갈색 오일로서 얻었다. [α]25 D -2.9° (c 0.07, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J=5.0, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.82 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.87-6.80 (br, 1H), 4.57 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.92 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H); ESI MS m/z=366 [C25H23N3+H]+.
단계 E: 무수 에탄올(3 ㎖)중의 단계 D의 생성물(126 ㎎, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말레산(40 ㎎, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 교반을 1 시간 동안 지속하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고, H2O(3 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 밤새 동결건조시켜 (+)-2-메틸-5-나프탈렌-2-일-8-피리다진-3-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(162 ㎎, 98%, >99% AUC HPLC)을 연보라색 고체로서 얻었다. mp 99-102℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.18 (dd, J=4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03-7.98 (br, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.72-7.65 (br, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24-6.93 (br, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.03-2.97 (br, 3H), 2.85-2.70 (br, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H); ESI MS m/z=366 [C25H23N3+H]+;
실시예 51
(+)-2- 메틸 -8-모르폴린-4-일-5-나프탈렌-2-일-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 무수 톨루엔(4.5 ㎖)중의 트리플루오로메탄설폰산 2-메틸-5-나프탈렌-2-일-2,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일 에스테르(325 ㎎, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 모르폴린(0.13 ㎖, 1.5 mmol), 탄산세슘(729 ㎎, 2.2 mmol) 및 (2-비페닐)디-tert-부틸포스핀(67 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, 아세트산팔라듐(II)(25 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시켰다. 반응물을 환류 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 포화 NH4Cl(수성) 및 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. MPLC(95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 뚜렷한 모르폴린(121 ㎎, 44%)을 황색 발포물로서 얻었다. [α]25 D +2.0° (c 0.4, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.60-7.56 (br, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.61-6.56 (br, 2H), 4.42 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.84 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.75 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.12 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H); ESI MS m/z=373 [C25H28N2O+H]+.
단계 B: 무수 에탄올(2 ㎖)중의 단계 A의 생성물(72 ㎎, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 말레산(22 ㎎, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 교반을 1 시간 동안 지속하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 메탄올(1 ㎖)에 용해시키고, H2O(3 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 밤새 동결건조시켜 (+)-2-메틸-8-모르폴린-4-일-5-나프탈렌-2-일-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(92 ㎎, 98%, 99.0% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다. mp=110-112℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.68-7.50 (br, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00-6.82 (br, 1H), 6.75-6.55 (br, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.39-4.26 (br, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.66-3.57 (br, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.02-2.79 (m, 4H), 2.57-2.45 (br, 1H); ESI MS m/z=373 [C25H28N2O+H]+;
실시예 52
(+)-5- 벤조[b]티오펜 -5-일-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염 및 (-)-5-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
단계 A: N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)중의 5-브로모벤조[b]테오펜(5.0 g, 23.5 mmol)의 용액에 실온에서 트리-o-톨릴포스핀(0.64 g, 2.1 mmol) 및 트리에틸아민(9.9 ㎖, 70.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 에틸 아크릴레이트(7.7 ㎖, 70.4 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.65 g, 0.7 mmol)을 이에 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 탈기시키고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회), 포화 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 내지 93:7 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(2.5 g, 46%) 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.4 및 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.28 (q, J==7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 B: 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 및 메탄올(15 ㎖)의 혼합물중의 상기 단계 A로부터의 에틸 에스테르(1.76 g, 7.6 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(15 ㎖, 1 M)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 수성 염산(3 ㎖, 6 M)으로 산성화시켰다. 생성된 용액을 감압하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 물로 희석하고, 클로로포름 및 2-프로판올의 3:1 혼합물로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고 미정제 산(1.85 g)을 얻고, 이를 임의로 정제하지 않고 그 다음의 단계에서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.37 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J=16.0 Hz, 1H).
단계 C: 디클로로메탄(50 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 산(1.85 g, 7.6 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(1.5 ㎖, 13.7 mmol)의 용액에 -20℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(1.2 ㎖, 9.1 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 -20℃에서 45 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(10 ㎖)중의 3-(메톡시벤질) 메틸아민(1.3 g, 8.4 mmol)을 이에 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 내지 50:50 헥산/에틸 아세테이트)으로 정제하여 목적 생성물(2.0 g, 78%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.96-7.86 (m, 3H), 7.59-7.37 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.04-6.78 (m, 4H), 4.70 (d, J=13.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.10 (d, J=17.9 Hz, 3H).
단계 D: 디클로로에탄(200 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 아미드(2.8 g, 8.3 mmol)의 용액에 Eaton 제제(20 ㎖, 126 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 90℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(100 ㎖) 및 물(300 ㎖)로 희석하였다. 이 용액에 수산화나트륨(110 ㎖, 2 M)을 적가하였다. 첨가후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(60:40:2 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 목적 생성물(1.08 g, 38%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.06 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71-6.69 (m, 2H), 5.08 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=11.5, 5.2 Hz, 1H), 4.12 (dd, J=11.4, 4.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (dd, J=13.7, 11.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.99 (dd, J=13.8, 5.4 Hz, 1H); ESI-MS m/z 338 [M+H]+.
단계 E: 테트라히드로푸란(40 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 락탐(0.90 g, 2.7 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착체(5.4 ㎖, 5.4 mmol, 테트라히드로푸란중의 1M)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 염산 수용액(17 ㎖, 6 M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 수산화나트륨의 수용액(2 M)으로 pH 9로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(96:3.6:0.4 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적 생성물(0.55 g, 64%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (br s, 2H), 4.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.99 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 8-메톡시 벤조아제핀(0.55 g)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +22.3° (c 0.13, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D +21.4° (c 0.14, 메탄올)]를 얻었다.
단계 G: (+)-거울상 이성체(40 ㎎, 0.12 mmol)를 메탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 말레산(14 ㎎, 0.12 mmol)을 이에 첨가하였다. 이 용액에 물(15 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(49 ㎎, 91%, >99% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다. mp 92-96℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.87 (br s, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.30 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 2.89 (br s, 3H), 2.68-2.44 (m, 2H); ESI-MS m/z 324 [M+H]+.
단계 H: (-)-거울상 이성체(38 ㎎, 0.12 mmol)를 메탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 말레산(14 ㎎, 0.12 mmol)을 이에 첨가하였다. 이 용액에 물(15 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-벤조[b]티오펜-5-일-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(48 ㎎, 92%, >99% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다. mp 92-95℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.87 (br s, 2H), 6.24 (s, 2H), 4.66-4.54 (m, 2H), 4.30 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 2.91 (br s, 3H), 2.90-2.44 (m, 2H); ESI-MS m/z 324 [M+H]+.
실시예 53
(+/-)-8- 메톡시 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(18.0 g, 80%)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 디클로로메탄(400 ㎖)중의 3-메톡시벤질아민(7.8 g, 57 mmol) 및 상기 단계 A로부터의 산(7.6 g, 57 mmol)의 용액에 실온에서 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(12.0 g, 62.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물, 수성 1 N 염산, 물 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 담황색인 미정제 아세탈(13.3 g, 92%)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.5, 0.5 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.40 (br, 1H), 4.73 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 6H), 2.59 (d, J=5.5 Hz, 2H).
단계 C: 진한 염산(120 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아세탈(12.2 g, 48.2 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄으로부터의 결정화에 의하여 정제하여 목적하는 락탐(5.9 g, 59%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 6.17 (dd, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 D: 상기 단계 C로부터의 락탐(3.0 g, 16 mmol) 및 벤젠(9.0 ㎖, 0.10 mol)의 혼합물에 트리플산(24.0 ㎖, 0.27 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이를 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 5-페닐락탐(4.4 g, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 4.56 (dd, J=16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=16.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.5, 10.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=14.5, 4.5 Hz, 1H).
단계 E: THF(120 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 5-페닐락탐(4.2 g, 19.5 mmol)의 용액에 보란·디메틸설피드(테트라히드로푸란중의 2M, 24.5 ㎖, 49 mmol)를 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 추가의 보란·디메틸설피드(테트라히드로푸란중의 2 M, 5.0 ㎖, 10 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 메탄올로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 얻은 잔류물을 디옥산(80 ㎖) 및 6 N 염산(40 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.7 g, 54%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 2H), 4.36 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.69 (br, 1H).
단계 F: 메탄올(10 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 새로 얻은 벤자제핀(0.60 g, 2.4 mmol)의 용액에 말레산(0.28 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 5 분 동안 음파로 처리하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 음파로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 (+/-)-8-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(0.59 g, 67%, >99% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다. mp 154-156℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H); 6.82-6.79 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
실시예 54
(+/-)-2-에틸-8- 메톡시 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(18.0 g, 80%)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 디클로로메탄(400 ㎖)중의 3-메톡시벤질아민(7.8 g, 57 mmol) 및 상기 단계 A로부터의 산(7.6 g, 57 mmol)의 용액에 실온에서 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(12.0 g, 62.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물, 수성 1 N 염산, 물 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 담황색인 미정제 아세탈(13.3 g, 92%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.5, 0.5 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.40 (br, 1H), 4.73 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 6H), 2.59 (d, J=5.5 Hz, 2H).
단계 C: 진한 염산(120 ㎖)중에서 상기 단계 B로부터의 아세탈(12.2 g, 48.2 mmol) 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄으로부터의 결정화에 의하여 정제하여 목적하는 락탐(5.9 g, 59%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 6.17 (dd, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 D: 상기 단계 C로부터의 락탐(3.0 g, 16 mmol) 및 벤젠(9.0 ㎖, 0.10 mol)의 혼합물에 트리플산(24.0 ㎖, 0.27 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이를 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 5-페닐락탐(4.4 g, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 4.56 (dd, J=16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=16.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.5, 10.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=14.5, 4.5 Hz, 1H).
단계 E: THF(120 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 5-페닐락탐(4.2 g, 19.5 mmol)의 용액에 보란·디메틸설피드(테트라히드로푸란중의 2M, 24.5 ㎖, 49 mmol)을 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 추가의 보란·디메틸설피드(테트라히드로푸란중의 2M, 5.0 ㎖, 10 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 메탄올로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 얻은 잔류물을 디옥산(80 ㎖) 및 6N 염산(40 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.7 g, 54%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 2H), 4.36 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.69 (br, 1H).
단계 F: 디클로로메탄(50 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 2차 벤자제핀(0.98 g, 3.9 mmol)의 용액에 아세트알데히드(0.44 ㎖, 7.7 mmol), 트리아세톡시붕수소화나트륨(1.8 g, 8.3 mmol), 아세트산(0.2 ㎖) 및 3Å 분자체(1.0 g)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N 탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 N-에틸 벤자제핀(0.53 g, 48%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68-6.40 (br, 2H), 4.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.27-3.16 (br, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.13-2.04 (br, 1H), 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 G: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 새로이 얻은 N-에틸 벤자제핀(61 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 말레산(25 ㎎, 0.22 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+/-)-2-에틸-8-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(86 ㎎, 97.4% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.42-7.11 (br, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.98-6.50 (br, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.67-4.16 (br, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.42 (br, 2H), 3.20-2.95 (br, 1H), 2.51-2.21 (br, 1H), 1.43-1.38 (br, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
실시예 55
(+/-)-2-이소프로필-8- 메톡시 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 54에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-2-이소프로필-8-메톡시-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 172-175℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.40-6.32 (br, 8H), 6.24 (s, 2H), 4.63-4.02 (br, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.44 (br, 3H), 2.94-2.23 (br, 2H), 1.29 (br, 6H); ESI MS m/z 296 [M+H]+.
실시예 56
4-(5- 페닐 -2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조 [c]- 아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(18.0 g, 80%)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 디클로로메탄(400 ㎖)중의 3-메톡시벤질아민(7.8 g, 57 mmol) 및 상기 단계 A로부터의 산(7.6 g, 57 mmol)의 용액에 실온에서 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(12.0 g, 62.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물, 수성 1N 염산, 물 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 담황색인 미정제 아세탈(13.3 g, 92%)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.5, 0.5 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.40 (br, 1H), 4.73 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 6H), 2.59 (d, J=5.5 Hz, 2H).
단계 C: 진한 염산(120 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아세탈(12.2 g, 48.2 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄으로부터의 결정화에 의하여 정제하여 목적하는 락탐(5.9 g, 59%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 6.17 (dd, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 D: 상기 단계 C로부터의 락탐(3.0 g, 16 mmol) 및 벤젠(9.0 ㎖, 0.10 mol)의 혼합물에 트리플산(24.0 ㎖, 0.27 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이를 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 5-페닐락탐(4.4 g, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 4.56 (dd, J=16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=16.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.5, 10.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=14.5, 4.5 Hz, 1H).
단계 E: THF(120 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 5-페닐락탐(4.2 g, 19.5 mmol)의 용액에 보란-디메틸 설피드(테트라히드로푸란중의 2M, 24.5 ㎖, 49 mmol)를 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 추가의 보란-디메틸 설피드(테트라히드로푸란중의 2M, 5.0 ㎖, 10 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 메탄올로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 얻은 잔류물을 디옥산(80 ㎖) 및 6N 염산(40 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.7 g, 54%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 2H), 4.36 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.69 (br, 1H).
단계 F: 디클로로메탄(120 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 2H-벤자제핀(2.9 g, 11.4 mmol)의 용액에 피리딘(1.8 ㎖, 23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.14 g, 1.1 mmol) 및 아세트산 무수물(1.3 ㎖, 14.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 수성 염화암모늄으로 종결시키고, 1 N 염산 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 담황색 오일인 얻은 미정제 생성물(3.2 g, 95%)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.82-6.63 (m, 2H), 4.69-4.30 (m, 3H), 3.83-3.47 (m, 5H), 2.41-1.92 (m, 5H).
단계 G: 디클로로메탄(90 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 8-메톡시벤자제핀(3.2 g, 10.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 삼브롬화붕소(10 ㎖, 0.11 mol)를 서서히 첨가하였다. 첨가후, 반응 용액을 -78℃에서 4 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 서서히 첨가하여 종결시키고, 진공하에서 농축시켰다. 회백색 고체인 얻은 잔류물(3.2 g, 정량적)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.99-7.56 (br, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.73-6.06 (m, 2H), 4.68-4.31 (m, 3H), 3.83-3.54 (m, 2H), 2.47-2.12 (m, 2H), 2.12-1.93 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 H: 클로로포름(30 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 페놀(0.85 g, 3.0 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(5.1 ㎖, 36 mmol)에 이어서 트리플산 무수물(1.0 ㎖, 6.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 추가의 트리에틸아민(1.0 ㎖, 7.0 mmol) 및 트리플산 무수물(1.0 ㎖, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(2회)으로 추출하고, 수성 포화 염화암모늄으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(66:33 내지 33:66 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(0.52 g, 42%)를 오렌지색 고체로서 얻었다. ESI MS m/z 414 [M+H]+.
단계 I: 톨루엔(5 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 트리플레이트(0.20 g, 0.48 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.49 g, 1.5 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(24 g, 0.05 mmol) 및 모르폴린(0.042 ㎖, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리하고, 아세트산팔라듐(II)(11 ㎎, 0.05 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 아르곤하에서 13 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 97:2.7:0.3 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-모르폴리닐 벤자제핀(0.13 g, 83%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.32 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.95-6.65 (m, 3H), 4.78-4.30 (m, 3H), 3.90-3.41 (m, 6H), 3.20-3.13 (m, 4H), 2.43-2.17 (m, 2H), 2.20-1.74 (m, 3H); ESI MS m/z 351 [M+H]+.
단계 J: 메탄올(10 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 N-아세틸 벤자제핀(0.14 g, 0.40 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 2N 수용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 72 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 2H-벤자제핀(0.11 g, 89%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.49-6.38 (br, 1H), 4.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.10-2.87 (m, 6H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 1H).
단계 K: 아세톤(5 ㎖) 중의 상기 단계 J로부터 2H-벤자제핀(80 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.06 ㎖, 0.43 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.025 ㎖, 0.26 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄설포네이트(60 ㎎, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 1 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(90:10 내지 80:20 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 N-트리플루오로에틸 벤자제핀(70 ㎎, 69%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.67-6.50 (br, 2H), 4.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.19-4.07 (br, 1H), 3.90 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.87-3.84 (m, 4H), 3.32-3.26 (br, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H).
메탄올(2 ㎖)중의 N-트리플루오로에틸 벤자제핀(65 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 말레산(19 ㎎, 0.17 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 4-(5-페닐-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]-아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염(84 ㎎, >99.0% AUC HPLC)을 옅은 분홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.71-6.54 (br, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.21-4.04 (br, 1H), 3.92 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.22-3.07 (m, 6H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.06 (d, J=13.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 391 [M+H]+.
실시예 57
(-)-4-(2-에틸-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)모르폴린, 말레에이트 염 및 (+)-4-(2-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(18.0 g, 80%)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 디클로로메탄(400 ㎖)중의 3-메톡시벤질아민(7.8 g, 57 mmol) 및 상기 단계 A로부터의 산(7.6 g, 57 mmol)의 용액에 실온에서 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(12.0 g, 62.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물, 수성 1 N 염산, 물 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 담황색인 미정제 아세탈(13.3 g, 92%)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.5, 0.5 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.40 (br, 1H), 4.73 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 6H), 2.59 (d, J=5.5 Hz, 2H).
단계 C: 진한 염산(120 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 아세탈(12.2 g, 48.2 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄으로부터의 결정화에 의하여 정제하여 목적하는 락탐(5.9 g, 59%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 6.17 (dd, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 D: 상기 단계 C로부터의 락탐(3.0 g, 16 mmol) 및 벤젠(9.0 ㎖, 0.10 mol)의 혼합물에 트리플산(24.0 ㎖, 0.27 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이를 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 5-페닐락탐(4.4 g, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 4.56 (dd, J=16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=16.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.5, 10.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=14.5, 4.5 Hz, 1H).
단계 E: THF(120 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 5-페닐락탐(4.2 g, 19.5 mmol)의 용액에 보란-디메틸 설피드(테트라히드로푸란중의 2M, 24.5 ㎖, 49 mmol)를 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 추가의 보란-디메틸 설피드(테트라히드로푸란중의 2M, 5.0 ㎖, 10 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 메탄올로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 얻은 잔류물을 디옥산(80 ㎖) 및 6N 염산(40 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.7 g, 54%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 2H), 4.36 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J=15:0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.69 (br, 1H).
단계 F: 디클로로메탄(50 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 벤자제핀(0.98 g, 3.9 mmol)의 용액에 아세트알데히드(0.44 ㎖, 7.7 mmol), 트리아세톡시붕수소화나트륨(1.8 g, 8.3 mmol), 아세트산(0.2 ㎖) 및 3Å 분자체(1.0 g)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 1N 탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 N-에틸 벤자제핀(0.53 g, 48%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68-6.40 (br, 2H), 4.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.27-3.16 (br, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.13-2.04 (br, 1H), 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 G: 아세트산(25 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 N-에틸 벤자제핀(0.47 g, 1.7 mmol)의 용액에 브롬수소산(물중의 48% 용액, 25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀을 얻고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.58-6.38 (br, 2H), 4.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.24-3.13 (br, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 268 [M+H]+.
단계 H: 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 페놀(1.7 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.24 ㎖, 3.0 mmol) 및 트리플산 무수물(0.34 ㎖, 2.0 mmol)을 첨가하고. 생성된 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 목적하는 트리플레이트를 적색 오일로서 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.77-6.45 (br, 1H), 4.34 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.25 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.07 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 400 [M+H]+.
단계 I: 톨루엔(14 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 트리플레이트(1.7 mmol)의 용액에 탄산세슘(1.6 g, 5.0 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(0.16 g, 0.34 mmol) 및 모르폴린(0.29 ㎖, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II) (38 ㎎, 0.17 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액의 뚜껑을 닫고, 100℃에서 아르곤하에서 4 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-모르폴리닐 벤자제핀(0.25 g, 45%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.58-6.38 (br, 1H), 4.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.85 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.81 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.27-3.18 (br, 1H), 3.12 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.12-2.03 (br, 1H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 337 [M+H]+.
단계 J: 상기 단계 I로부터의 8-모르폴리닐 벤자제핀(0.31 g)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 85:15:0.1 헵탄/에탄올/트리플루오로아세트산을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +2.7° (c 0.15, 메탄올)] (0.14 g) 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -2.9° (c 0.21, 메탄올)] (0.15 g)을 얻었다. 메탄올(3 ㎖)중의 (+)-거울상 이성체(0.14 g, 0.42 mmol)의 용액에 말레산(49 ㎎, 0.42 mmol) 및 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 말레에이트 염(+)-4-(2-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염(0.19 g, 98.6% AUC HPLC)을 담황색 고체로서 얻었다. mp 64-66℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (br, 2H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98-6.53 (br, 2H), 6.25 (s, 2.1H), 4.52-4.09 (br, 3H), 3.82 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.70-3.47 (m, 2H), 3.29-3.00 (m, 6H), 2.80-2.21 (br, 2H), 1.48-1.31 (br, 3H); ESI MS m/z 337 [M+H]+.
메탄올(3 ㎖)중의 (-)-거울상 이성체(0.14 g, 0.42 mmol)의 용액에 말레산(49 ㎎, 0.42 mmol) 및 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-4-(2-에틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염(0.19 g, 98.9% AUC HPLC)을 황색 고체로서 얻었다. mp 68-72℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (br, 2H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98-6.53 (br, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.52-4.09 (br, 3H), 3.82 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.70-3.47 (m, 2H), 3.29-3.00 (m, 6H), 2.80-2.21 (br, 2H), 1.48-1.31 (br, 3H); ESI MS m/z 337 [M+H]+.
실시예 58
(+)-4-(2-이소프로필-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)모르폴린, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 57에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다.
(+)-4-(2-이소프로필-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염: mp 96-99℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.49-6.32 (br, 8H), 6.24 (s, 2H), 4.72-4.10 (br, 3H), 3.82 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.71-3.40 (br, 3H), 3.15 (app s, 4H), 2.92-2.20 (br, 2H), 1.72-1.20 (br, 6H); ESI MS m/z 352 [M+H]+;
(-)-4-(2-이소프로필-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염: mp 195-197℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.49-6.32 (br, 8H), 6.24 (s, 2H), 4.72-4.10 (br, 3H), 3.82 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.71-3.40 (br, 3H), 3.15 (app s, 4H), 2.92-2.20 (br, 2H), 1.72-1.20 (br, 6H); ESI MS m/z 352 [M+H]+.
실시예 59
(+)-2-(8- 모르폴리노 -5- 페닐 -4,5- 디히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -2(3H)-일)에탄올, L-주석산염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(18.0 g, 80%)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 디클로로메탄(400 ㎖)중의 3-메톡시벤질아민(7.8 g, 57 mmol) 및 상기 단계 A로부터의 산(7.6 g, 57 mmol)의 용액에 실온에서 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(12.0 g, 62.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물, 수성 1 N 염산, 물 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 담황색인 미정제 아세탈(13.3 g, 92%)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.5, 0.5 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.40 (br, 1H), 4.73 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 6H), 2.59 (d, J=5.5 Hz, 2H).
단계 C: 진한 염산(120 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아세탈(12.2 g, 48.2 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물로 희석하고, 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디클로로메탄으로부터의 결정화에 의하여 정제하여 목적하는 락탐(5.9 g, 59%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.29 (br, 1H), 6.17 (dd, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
단계 D: 상기 단계 C로부터의 락탐(3.0 g, 16 mmol) 및 벤젠(9.0 ㎖, 0.10 mol)의 혼합물에 트리플산(24.0 ㎖, 0.27 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이를 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 5-페닐락탐(4.4 g, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.30 (br, 1H), 4.56 (dd, J=16.0, 6.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=16.0, 5.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.5, 10.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=14.5, 4.5 Hz, 1H).
단계 E: THF(120 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 5-페닐락탐(4.2 g, 19.5 mmol)의 용액에 보란-디메틸 설피드(테트라히드로푸란중의 2M, 24.5 ㎖, 49 mmol)를 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 추가의 보란-디메틸 설피드(테트라히드로푸란중의 2M, 5.0 ㎖, 10 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 메탄올로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 얻은 잔류물을 디옥산(80 ㎖) 및 6N 염산(40 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(2.7 g, 54%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 2H), 4.36 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.69 (br, 1H).
단계 F: 디클로로메탄(120 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 2H-벤자제핀(2.9 g, 11.4 mmol)의 용액에 피리딘(1.8 ㎖, 23 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.14 g, 1.1 mmol) 및 아세트산 무수물(1.3 ㎖, 14.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 수성 염화암모늄으로 종결시키고, 1 N 염산 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 담황색 오일인 얻은 미정제 생성물(3.2 g, 95%)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.82-6.63 (m, 2H), 4.69-4.30 (m, 3H), 3.83-3.47 (m, 5H), 2.41-1.92 (m, 5H).
단계 G: 디클로로메탄(90 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 8-메톡시벤자제핀(3.2 g, 10.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 삼브롬화붕소(10 ㎖, 0.11 mol)를 서서히 첨가하였다. 첨가후, 반응 용액을 -78℃에서 4 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 서서히 첨가하여 종결시키고, 진공하에서 농축시켰다. 회백색 고체로서 얻은 잔류물(3.2 g, 정량적)을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.99-7.56 (br, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.73-6.06 (m, 2H), 4.68-4.31 (m, 3H), 3.83-3.54 (m, 2H), 2.47-2.12 (m, 2H), 2.12-1.93 (m, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 H: 클로로포름(30 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 페놀(0.85 g, 3.0 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(5.1 ㎖, 36 mmol)에 이어서 트리플산 무수물(1.0 ㎖, 6.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 추가의 트리에틸아민(1.0 ㎖, 7.0 mmol) 및 트리플산 무수물(1.0 ㎖, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(2회)으로 추출하고, 수성 포화 염화암모늄으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(66:33 내지 33:66 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(0.52 g, 42%)를 오렌지색 고체로서 얻었다. ESI MS m/z 414 [M+H]+.
단계 I: 톨루엔(5 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 트리플레이트(0.20 g, 0.48 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.49 g, 1.5 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(24 g, 0.05 mmol) 및 모르폴린(0.042 ㎖, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II)(11 ㎎, 0.05 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 아르곤하에서 13 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 97:2.7:0.3 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-모르폴리닐 벤자제핀(0.13 g, 83%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.32 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.95-6.65 (m, 3H), 4.78-4.30 (m, 3H), 3.90-3.41 (m, 6H), 3.20-3.13 (m, 4H), 2.43-2.17 (m, 2H), 2.20-1.74 (m, 3H); ESI MS m/z 351 [M+H]+.
단계 J: 메탄올(10 ㎖) 중의 상기 단계 I로부터의 N-아세틸 벤자제핀(0.14 g, 0.40 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 2 N 수용액(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 72 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물 및 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 2H-벤자제핀(0.11 g, 89%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.49-6.38 (br, 1H), 4.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.10-2.87 (m, 6H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.03-1.85 (m, 1H).
단계 K: 단계 J로부터의 벤자제핀의 유리 염기(800 ㎎)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 85:15:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +4.98° (c 0.18, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -6.83° (c 0.18, 메탄올)]를 얻었다.
단계 L: 아세토니트릴(5 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 벤자제핀의 (+)-거울상 이성체(72 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.13 g, 0.92 mmol) 및 2-브로모에탄올(0.032 ㎖, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 3 시간 동안 환류 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피(92:7.2:0.8 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 N-히드록시에탄올 벤자제핀 [[α]25 D +0.71° (c 0.14, 메탄올)] (64 ㎎, 79%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.68-6.47 (br, 2H), 4.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.03-3.95 (br, 1H), 3.85 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.80 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.58 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.12 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.09 (d, J=14.0 Hz, 1H).
메탄올(2 ㎖)중의 N-히드록시에탄올 벤자제핀(58 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 L-주석산(24 ㎎, 0.16 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-2-(8-모르폴리노-5-페닐-4,5-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-2(3H)-일)에탄올, L-주석산염(80 ㎎, 97.1% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다. mp 93-96℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.85-6.49 (br, 1H), 4.60-4.49 (br, 1H), 4.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2.3H), 4.34 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3,82 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.57 (app s, 2H), 3.16-3.14 (m, 6H), 2.62-2.36 (br, 2H); ESI MS m/z 353 [M+H]+.
실시예 60
(+)-4-(2-(2- 플루오로에틸 )-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)모르폴린, L-주석산염의 제조
상기 실시예 59에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-4-(2-(2-플루오로에틸)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, L-주석산염: mp 102-105℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82-6.54 (br, 1H), 4.77 (dt, J=47.5, 4.5 Hz, 2H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.23 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.82 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.50 (app s, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.57-2.24 (br, 2H); ESI MS m/z 355 [M+H]+.
실시예 61
(+)-4-(2-벤질-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)모르폴린, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 59에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-4-(2-벤질-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염: mp 108-110℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.51 (app s, 5H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.06-7.54 (br, 2H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.67-4.07 (br, 5H), 3.82 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.54-3.43 (br, 2H), 3.13 (t, J=4.5 Hz, 4H), 2.79-2.12 (br, 2H); ESI MS m/z 399 [M+H]+.
실시예 62
2,6- 디플루오로 -4-(8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-5-일)페놀, 구연산염의 제조
단계 A: 2 N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민의 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-0.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 트리플루오로메탄설폰산(20 ㎖)중의 단계 D로부터의 락탐(2.0 g, 9.84 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로페놀(3.84 g, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저온수로 희석하고, 수산화나트륨으로 pH 8-9까지 염기화하고, 디클로로메탄(3×300 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하여 5-아릴락탐(2.04 g, 62%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 6.87 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 3H), 4.87 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=9.8, 4.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (dd, J=13.4, 9.9 Hz, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.87 (s, 3H).
단계 F: 테트라히드로푸란(18 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 5-아릴락탐(2.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체(6 ㎖, 12.0 mmol, 2M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 무수 상태로 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산(40 ㎖)에 용해시키고, 염산 수용액(6N, 20 ㎖)으로 처리하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8-9까지 염기화하였다. 용액을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 무수 상태로 농축시켜 5-아릴벤자제핀(2.04 g, 정량적)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 G: 5-아릴벤자제핀(0.32 g)의 분석 샘플을 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 분쇄시켜 백색 고체(0.19 g)를 얻었다. 물 및 메탄올의 혼합물중의 5-아릴벤자제핀(0.19 g, 0.59 mmol)의 용액에 구연산(0.112 g, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 동결건조시켜 2,6-디플루오로-4-(8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)페놀, 구연산염(0.25 g, 85%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 88-90℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.02 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.41 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.80 (d, J=15.4 Hz, 2H), 2.72 (d, J=15.4 Hz, 2H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H); ESI MS m/z 320 [M+H]+.
실시예 63
2- 플루오로 -4-(8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -5-일)페놀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 62에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. 2-플루오로-4-(8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)페놀, 말레에이트 염: mp 50-54℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.05-7.01 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 3H), 6.79-6.73 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.70-4.48 (m, 1H) 4.46-4.39 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.43-2.29 (m, 1H); ESI MS m/z 302 [M+H]+.
실시예 64
(+)-3-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 벤조니트릴, L-주석산염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민의 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 상기 단계 A로부터의 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 상기 단계 D로부터의 락탐(20.3 g, 100 mmol) 및 벤젠(80 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 여과시켰다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 세정하여 아릴 락탐(26.8 g, 95%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (dd, J=13.4, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(26.8 g, 95.4 mmol) 및 THF(980 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 보란·디메틸설피드 착체(19.0 ㎖, 200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 75 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(100 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(200 ㎖)에 이어서 6 N HCl(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 추가 부피의 1,4-디옥산(60 ㎖) 및 6 N HCl(30 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2 N NaOH(20 ㎖)의 용액에 이어서 32% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)정제에 의하여 아민(19.4 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 벤자제핀의 유리 염기(19.4 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 I: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 J: 밀폐된 시험관에 톨루엔(4 ㎖)중의 3-시아노페닐보론산(79 ㎎, 0.54 mmol), 브롬화칼륨(149 ㎎, 1.3 mmol), 수산화칼륨(70 ㎎, 1.3 mmol), 상기 단계 I로부터의 트리플레이트(160 ㎎, 0.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 1 분 동안 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24 ㎎, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 다시 아르곤으로 간단히 탈기시킨 후, 반응물을 80℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 추가의 3-시아노페닐보론산(79 ㎎, 0.54 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24 ㎎, 0.021 mmol)을 첨가한 후, 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 90:10 염화메틸렌/메탄올로 희석하고, 실리카 겔로 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(41 ㎎, 29%)을 황색 오일로서 얻었다. [α]23 D -10.0° (c 0.04, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 2H), 6.79-6.72 (br, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.01-2.97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H); ESI MS m/z 339 [M+H]+.
단계 K: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 J로부터의 벤자제핀(40 ㎎, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(18 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-3-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴, L-주석산염(60 ㎎, 99%, 97.4% AUC HPLC)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.00-6.94 (br, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H); ESI MS m/z 339 [M+H]+.
실시예 65
(+)-4-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 벤조니트릴, L-주석산염의 제조
상기 실시예 64에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-4-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)벤조니트릴, L-주석산염:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.00-6.93 (br, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.40-4.38 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H); ESI MS m/z 339 [M+H]+.
실시예 66
(+)-2- 메틸 -8-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 64에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-8-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.02-6.95 (br, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H); ESI MS m/z 392 [M+H]+.
실시예 67
(+)-2- 메틸 -8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 및 (-)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 염의 제조
단계 A: 수성 2 N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 상기 단계 A로부터의 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 점진적으로 10℃로 2 시간 30 분 동안 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 상기 단계 D로부터의 락탐(20.3 g, 100 mmol) 및 벤젠(80 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(100 ㎖)을 얻었다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 여과시켰다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 세정하여 아릴 락탐(26.8 g, 95%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (dd, J=13.4, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(26.8 g, 95.4 mmol) 및 THF(980 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 보란·디메틸설피드 착체(19.0 ㎖, 200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 75 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(100 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(200 ㎖)에 이어서 6N HCl(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 추가 부피의 1,4-디옥산(60 ㎖) 및 6 N HCl(30 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2 N NaOH(20 ㎖)의 용액에 이어서 32% 수산화나트륨 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 정제에 의하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 아민(19.4 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 벤자제핀의 유리 염기(19.4 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 I: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 J: 무수 톨루엔(7 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 트리플레이트(298 ㎎, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 N2하에서 1-메틸피페라진(0.17 ㎖, 1.6 mmol), 나트륨 t-부톡시드(223 ㎎, 2.3 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-이소프로필-1,1'-비페닐(111 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분간 탈기시키고, 아세트산팔라듐(II)(26 ㎎, 0.12 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 반응물을 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 포화 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(9.4:0.5:0.1 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 피페라진(137 ㎎, 53%)을 담황색 오일로서 얻었다. [α]23 D -4.44° (c 0.045, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.56-6.49 (br, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.17 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.55 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H); ESI MS m/z 336 [M+H]+.
단계 K: 메탄올(4 ㎖)중의 상기 단계 J로부터의 피페라진(132 ㎎, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(59 ㎎, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(190 ㎎, 99%, 95.2% AUC HPLC)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.79-6.67 (br, 1H), 4.46-4.45 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H); ESI MS m/z 336 [M+H]+.
단계 L: 상기 단계 G로부터의 (-)-거울상 이성체(2.76 g, 10.3 mmol) 및 브롬수소산(H2O중의 48% 용액, 70 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(2.23 g, 85%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 M: 무수 염화메틸렌(50 ㎖)중의 상기 단계 L로부터의 페놀(2.21 g, 8.7 mmol) 및 피리딘(0.85 ㎖, 10.5 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(1.8 ㎖, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(1.67 g, 50%)를 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 N: 무수 톨루엔(8 ㎖)중의 상기 단계 M으로부터의 트리플레이트(300 ㎎, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 N2하에서 1-메틸피페라진(0.17 ㎖, 1.6 mmol), 나트륨 t-부톡시드(224 ㎎, 2.3 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-이소프로필-1,1'-비페닐(111 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분간 탈기시키고, 아세트산팔라듐(II)(26 ㎎, 0.12 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 반응물을 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 포화 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(9.4:0.5:0.1 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 피페라진(124 ㎎, 48%)을 담갈색 오일로서 얻었다. [α]23 D +3.08° (c 0.065, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.56-6.49 (br, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.17 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.55 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H); ESI MS m/z 336 [M+H]+.
단계 O: 메탄올(4 ㎖)중의 상기 단계 N으로부터의 피페라진(124 ㎎, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(55 ㎎, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(2 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (-)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(180 ㎎, 99%, 98.6% AUC HPLC)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.79-6.67 (br, 1H), 4.46-4.45 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H); ESI MS m/z 336 [M+H]+.
실시예 68
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -8-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 67에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-5-페닐-8-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 117-119℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.10 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.80-6.72 (br, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H); ESI MS m/z 399 [M+H]+;
(-)-2-메틸-5-페닐-8-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 112-115℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.10 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.12-7.11 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.80-6.72 (br, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 4H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H); ESI MS m/z 399 [M+H]+.
실시예 69
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 67에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-5-페닐-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 119-121℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.80-6.73 (br, 1H), 6.62 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.95 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.26 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.86 (br, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H); ESI MS m/z 400 [M+H]+.
실시예 70
(+)-8-(4-( 에틸설포닐 )피페라진-1-일)-2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 67에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-8-(4-(에틸설포닐)피페라진-1-일)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.78-6.71 (br, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.42 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.26 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.08 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.5 Hz, 3H), ESI MS m/z 414 [M+H]+.
실시예 71
(+)-N-이소프로필-2-(4-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-8-일)피페라진-1-일)아세트아미드, L-주석산염의 제조
상기 실시예 67에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-N-이소프로필-2-(4-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피페라진-1-일)아세트아미드, L-주석산염:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.77-6.70 (br, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.02 (sep, J=6.5 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.26 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.70 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.5 Hz, 6H), ESI MS m/z 421 [M+H]+.
실시예 72
1-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)피리딘-2(1H)-온, 주석산염 및 N1,N2-디메틸-N1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에탄-1,2-디아민, 주석산염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(460 ㎖)중의 3-브로모벤즈알데히드(47.5 ㎖, 0.4 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(35 ㎖, 0.4 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(22 g, 0.6 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3 시간 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 (3회) 세정하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(76 g, 81%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(31.9 g, 159 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(21.4 g, 159 mmol) 및 디클로로메탄(150 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(33.6 g, 175 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물, 2 N 탄산나트륨 및 1 N HCl로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아세탈(40.7 g, 81%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.57, 4.54 (s, 2H, 회전이성체), 3.45, 3.40 (s, 6H, 회전이성체), 2.96, 2.94 (s, 3H, 회전이성체), 2.74, 2.68 (d, J=5.6 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 디클로로메탄(600 ㎖)중의 염화알루미늄(21 g, 158 mmol)의 현탁액에 0℃에서 디클로로메탄(50 ㎖)중의 아세탈(10 g, 31.6 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 30 분 동안 유지하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6 N HCl(300 ㎖)을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 락탐(2.58 g, 32%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
단계 E: 단계 D로부터의 락탐(1.04 g, 4.13 mmol) 및 벤젠(5 ㎖)의 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(20 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트) 정제에 의하여 아릴 락탐(1.24 g, 76%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.30-7.20 (m, 5H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=11.3, 5.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=13.8, 11.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.96 (dd, J=13.9, 5.1 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(2.61 g, 7.91 mmol) 및 THF(61 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체의 용액(8.3 ㎖, 16.6 mmol, 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(50 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(75 ㎖)에 이어서 6N HCl(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 30-40% 수산화나트륨 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 벤자제핀 생성물을 디클로로메탄로 (3회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 제2의 실시(0.2 g 규모)로부터 얻은 생성물과 합하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의한 합한 미정제 물질의 정제에 의하여 아민(2.55 g, 95%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.26 (m, 5H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.51 (br, 1H), 4.26 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H).
단계 G: 밀폐된 시험관내의 상기 단계 F로부터의 아민(0.30 g, 0.95 mmol), 2-히드록시피리딘(0.11 g, 1.14 mmol), 디메틸에틸렌 디아민(40 ㎕, 0.4 mmol) 및 인산칼륨(0.40 g, 1.90 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(1.2 ㎖)에 이어서 요오드화구리(I)(36 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 플러쉬 처리하고, 110℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄(3회)으로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 정제용 박층 크로마토그래피(90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 피리돈 생성물(0.19 g, 61%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.35 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.21-7.04 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.74 (br, 1H), 6.63 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.26-6.16 (m, 1H), 4.35 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H).
또한, 부산물(브롬화물에 결합된 DMEDA; 49 ㎎, 16%)을 담황색 오일로서 분리하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.58-6.42 (m, 2H), 4.22 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H).
단계 H: 메탄올(1 ㎖)중의 단계 G로부터의 피리돈(0.19 g, 0.57 mmol)의 용액에 L-주석산(86 ㎎, 0.57 mmol)에 이어서 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리딘-2(1H)-온, 주석산염(268 ㎎, 97%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.64-7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 7.00 (br, 1H), 6.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.70-6.50 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.75-2.30 (m, 2H); ESI MS m/z 363 [M+H+ CH3OH]+.
단계 I: 메탄올(1 ㎖) 중의 단계 G로부터의 아민 부산물(49 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 L-주석산(23 ㎎, 0.15 mmol)에 이어서 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 N1,N2-디메틸-N1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에탄-1,2-디아민, 주석산염(72 ㎎, 100%, AUC HPLC 98.9%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.34 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.68 (br, 2H), 4.45-4.40 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 3.64 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.20 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.95 (d, J=2.6 Hz, 3H), 2.87 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.66-2.47 (m, 1H), 2.45-2.26 (m, 1H); ESI MS m/z 324 [M+H]+.
실시예 73
(+)-8-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일)-2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 2 N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 메틸아민 수용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 상기 단계 A로부터의 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 점진적으로 10℃로 2 시간 30 분 동안 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 상기 단계 D로부터의 락탐(20.3 g, 100 mmol) 및 벤젠(80 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 여과시켰다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 세정하여 아릴 락탐(26.8 g, 95%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (dd, J=13.4, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(26.8 g, 95.4 mmol) 및 THF(980 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 보란·디메틸설피드 착체(19.0 ㎖, 200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 75 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(100 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(200 ㎖)에 이어서 6 N HCl(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 추가 부피의 1,4-디옥산(60 ㎖) 및 6 N HCl(30 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2 N NaOH(20 ㎖)의 용액에 이어서 32% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 정제에 의하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 아민(19.4 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 벤자제핀의 유리 염기(19.4 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 I: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 J: 일회용 밀폐된 시험관에 비스(피나콜라토)이붕소(471 ㎎, 1.7 mmol), 아세트산칼륨(498 ㎎, 5.1 mmol) 및 상기 단계 I로부터의 트리플레이트(650 ㎎, 1.7 mmol)를 무수 DMSO중의 용액(8 ㎖)으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 1 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(41 ㎎, 0.051 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 보로네이트 에스테르 암갈색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI MS m/z 364 [M+H]+.
단계 K: 밀폐된 시험관에 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(251 ㎎, 1.3 mmol), 무수 DMF(7 ㎖)중의 용액으로서 상기 단계 J로부터의 보로네이트 에스테르(386 ㎎, 1.1 mmol, 이론치) 및 물(1.7 ㎖)중의 용액으로서 탄산나트륨(337 ㎎, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(52 ㎎, 0.064 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 15 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 물로 세정한 후, 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 이미다조피리딘(244 ㎎, 2 단계에 대하여 65%)을 담갈색 오일로서 얻었다. [α]23 D -3.75° (c 0.32, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.22-7.21 (m, 2H), 6.82-6.72 (br, 1H), 4.39-4.38 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H); ESI MS m/z 354 [M+H]+.
단계 L: 메탄올(6 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 이미다조피리딘(224 ㎎, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(95 ㎎, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 1.5 ㎖로 농축시켰다. 물(5 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-8-(이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(318 ㎎, 99%, 99.2% AUC HPLC)을 회백색 분말로서 얻었다. mp 142-144℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.03-6.93 (br, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.92-2.86 (br, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H); ESI MS m/z 354 [M+H]+.
실시예 74
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -8-(1-H- 피라졸 -4-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-2-메틸-5-페닐-8-(1-H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 73에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-5-페닐-8-(1-H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 125-127℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 2H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.91-6.82 (br, 1H), 4.64-1.55 (m, 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.4-2.39 (m, 1H); ESI MS m/z 304 [M+H]+;
(-)-2-메틸-5-페닐-8-(1-H-피라졸-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 129-131℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 2H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.91-6.82 (br, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.4-2.39 (m, 1H); ESI MS m/z 304 [M+H]+.
실시예 75
2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염, 단일 거울상 이성체의 제조
상기 실시예 73에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. 2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 단일 거울상 이성체:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (br, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.05-6.98 (br, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 4.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 2.91 (br, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H); ESI MS m/z 330 [M+H]+.
실시예 76
2- 메틸 -5- 페닐 -8-( 피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , L-주석산염, 단일 거울상 이성체의 제조
상기 실시예 73에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. 2-메틸-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 단일 거울상 이성체:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.16 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.07-6.98 (br, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H); ESI MS m/z 316 [M+H]+.
실시예 77
(+)-4-(6-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 피리다진-3-일)모르폴린, L-주석산염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민의 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 상기 단계 A로부터의 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 점진적으로 10℃로 2 시간 30 분 동안 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 상기 단계 D로부터의 락탐(20.3 g, 100 mmol) 및 벤젠(80 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 여과시켰다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 세정하여 아릴 락탐(26.8 g, 95%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (dd, J=13.4, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(26.8 g, 95.4 mmol) 및 THF(980 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 보란·디메틸설피드 착체(19.0 ㎖, 200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 75 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(100 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(200 ㎖)에 이어서 6N HCl(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 추가 부피의 1,4-디옥산(60 ㎖) 및 6 N HCl(30 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2 N NaOH(20 ㎖)의 용액에 이어서 32% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 아민(19.4 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 벤자제핀의 유리 염기(19.4 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 (+)-거울상 이성체 (1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 I: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 J: 일회용 밀폐된 시험관에 비스(피나콜라토)이붕소(471 ㎎, 1.7 mmol), 아세트산칼륨(498 ㎎, 5.1 mmol) 및 상기 단계 I로부터의 트리플레이트(650 ㎎, 1.7 mmol)를 무수 DMSO(8 ㎖)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 1 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(41 ㎎, 0.051 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 보로네이트 에스테르 암갈색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI MS m/z 364 [M+H]+.
단계 K: 밀폐된 시험관에 3,6-디클로로피리다진(320 ㎎, 2.2 mmol), 무수 DMF(11 ㎖)중의 용액으로서 상기 단계 J로부터의 보로네이트 에스테르(650 ㎎, 1.8 mmol, 이론치) 및 물(2.8 ㎖)중의 용액으로서 탄산세슘(1.75 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(87 ㎎, 0.11 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 물로 세정한 후, 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출한 후, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 클로로피리다진(408 ㎎, 2 단계에 대하여 65%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.86-6.79 (br, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H); ESI MS m/z 350 [M+H]+.
단계 L: 밀폐된 시험관에 1,4-디옥산(5 ㎖)중의 용액으로서 상기 단계 K로부터의 클로로피리다진(200 ㎎, 0.57 mmol) 및 모르폴린(0.50 ㎖, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. 추가의 모르폴린(0.50 ㎖, 5.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(9:0.9:0.1 염화메틸렌/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 피리다진(134 ㎎, 58%)을 담황색 고체로서 얻었다. [α]23 D -8.33° (c 0.12, 메탄올);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.92 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.64 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.79-6.73 (br, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.87 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.67 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H); ESI MS m/z 401 [M+H]+.
단계 M: 메탄올(5 ㎖)중의 상기 단계 L로부터의 피리다진(126 ㎎, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(47 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(1.5 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 2 일간 동결 건조하여 (+)-4-(6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일)모르폴린, L-주석산염(167 ㎎, 96%, >99% AUC HPLC)을 회백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08 (br, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.04-6.96 (br, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.68-4.67 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.87 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.69 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.92 (br, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H); ESI MS m/z 401 [M+H]+.
실시예 78
(+)-N- 메틸 -6-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)피리다진-3-아민, L-주석산염의 제조
상기 실시예 77에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-N-메틸-6-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민, L-주석산염:
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.02-6.94 (br, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H); ESI MS m/z 345 [M+H]+.
실시예 79
2- 메틸 -5- 페닐 -8-(피페리딘-2-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , L-주석산염(부분입체 이성체 A 및 B)의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 상기 단계 A로부터의 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10℃ 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 상기 단계 D로부터의 락탐(20.3 g, 100 mmol) 및 벤젠(80 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 여과시켰다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 세정하여 아릴 락탐(26.8 g, 95%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (dd, J=13.4, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(26.8 g, 95.4 mmol) 및 THF(980 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 보란·디메틸설피드 착체(19.0 ㎖, 200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 75 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(100 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(200 ㎖)에 이어서 6 N HCl(100 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 추가 부피의 1,4-디옥산(60 ㎖) 및 6 N HCl(30 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2 N NaOH(20 ㎖)의 용액에 이어서 32% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄, 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 아민(19.4 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 벤자제핀의 유리 염기(19.4 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 I: 무수 염화메틸렌(23 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 J: 일회용 밀폐된 시험관에 비스(피나콜라토)이붕소(471 ㎎, 1.7 mmol), 아세트산칼륨(498 ㎎, 5.1 mmol) 및 상기 단계 I로부터의 트리플레이트(650 ㎎, 1.7 mmol)를 무수 DMSO(8 ㎖)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 1 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(41 ㎎, 0.051 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 보로네이트 에스테르 암갈색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI MS m/z 364 [M+H]+.
단계 K: 일회용 밀폐된 시험관에 6-브로모피리딘(0.14 ㎖, 1.5 mmol), 상기 단계 J로부터의 무수 DMF(8 ㎖)중의 용액으로서 보로네이트 에스테르(446 ㎎, 1.2 mmol, 이론치) 및 물(2 ㎖)중의 용액으로서 탄산세슘(1.2 g, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3 분 동안 탈기시킨 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(60 ㎎, 0.074 mmol)을 아르곤하에서 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 3.5 시간 동안 교반하고, 이때 ESI MS에 의하여 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회)로 세정한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2%-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 목적하는 피리딘(290 ㎎, 2 단계에 대하여 75%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68-8.67 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19 (n, 2H), 6.83-6.77 (br, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 1H); ESI MS m/z 315 [M+H]+.
단계 L: Parr 병에서 무수 에탄올(20 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 피리딘(260 ㎎, 0.83 mmol)의 용액에 진한 염산(2.5 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 5 분 동안 탈기시킨 후, 산화백금(IV)(20 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 50 psi에서 15 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 목적하는 피페리딘(66 ㎎, 25%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.60-6.53 (br, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.18 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.78 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J=3.5 Hz, 3H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 2H); ESI MS m/z 321 [M+H]+.
단계 M: 상기 단계 L로부터의 벤자제핀의 유리 염기(65 ㎎)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 95:5:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 부분입체 이성체 A [[α]23 D +8.00° (c 0.065, 메탄올)] 및 부분입체 이성체 B [[α]23 D -16.90° (c 0.065, 메탄올)를 얻었다.
단계 N: 메탄올(2 ㎖) 중의 상기 단계 M으로부터의 부분입체 이성체 A(21 ㎎, 0.066 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(10 ㎎, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(1.5 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 2-메틸-5-페닐-8-(피페리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(부분입체 이성체 A, 30 ㎎, 97%, >99% AUC HPLC)을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.89-6.78 (br, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H); ESI MS m/z 321 [M+H]+.
단계 O: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 M으로부터의 부분입체 이성체 B(22 ㎎, 0.069 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(10 ㎎, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(1.5 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 2-메틸-5-페닐-8-(피페리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(부분입체 이성체 B, 32 ㎎, 99%, >99% AUC HPLC)을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.5 Hz, 2H), 6.88-6.79 (br, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H); ESI MS m/z 321 [M+H]+.
실시예 80
(+)-1-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일) 에타논 , L-주석산염의 제조
단계 A: 2 N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 상기 단계 A로부터의 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 점진적으로 10℃로 2 시간 30 분에 걸쳐 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 상기 단계 D로부터의 락탐(20.3 g, 100 mmol) 및 벤젠(80 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(100 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음-물 혼합물에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그에 여과시켰다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트로 세정하여 아릴 락탐(26.8 g, 95%)을 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (dd, J=13.4, 11.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.95 (dd, J=13.4, 5.2 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(26.8 g, 95.4 mmol) 및 THF(980 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 보란·디메틸설피드 착체(19.0 ㎖, 200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 75 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(100 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(200 ㎖)에 이어서 6N HCl(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 추가 부피의 1,4-디옥산(60 ㎖) 및 6 N HCl(30 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2 N NaOH(20 ㎖)의 용액에 이어서 32% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 아민(19.4 g, 76%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 벤자제핀의 유리 염기(19.4 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +3.66° (c 0.41, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[Q]25D -1.16° (c 0.43, 메탄올)]를 얻었다.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 (+)-거울상 이성체(1.19 g, 4.5 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 34 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.10 g, 86%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.34 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 I: 무수 염화메틸렌(23 ㎖) 중의 상기 단계 H로부터의 페놀(581 ㎎, 2.3 mmol) 및 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.46 ㎖, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(650 ㎎, 74%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 6.97-0.93 (m, 1H), 6.70-6.64 (br, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
단계 J: 무수 DMF(6.5 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 트리플레이트(516 ㎎, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 염화리튬(170 ㎎, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 2 분간 탈기시키고, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(47 ㎎, 0.067 mmol)을 첨가하였다. 다시 아르곤으로 간단히 탈기시킨 후, 트리부틸(1-메톡시비닐)주석(0.54 ㎖, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 간단히 탈기시켰다. 반응물을 90℃로 가열하고, 3.5 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 및 ESI MS 분석 모두는 출발 물질의 완전 소비 및 목적하는 중간체의 형성을 나타낸다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50%-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 중간체 황색 오일로서 얻었다. 오일을 1 N HCl(20 ㎖)중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 고체 탄산칼륨을 첨가하여 pH를 9로 조절하고, 용액을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 메틸 케톤(354 ㎎, 95%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.78-6.70 (br, 1H), 4.38-4.36 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H).
단계 K: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 J로부터의 케톤(22 ㎎, 0.079 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 L-주석산(12 ㎎, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 약 0.5 ㎖로 농축시켰다. 물(1.5 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 15 시간 동안 동결건조시켜 (+)-1-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에타논, L-주석산염(33 ㎎, 98%, 98.3% AUC HPLC)을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.00-6.91 (br, 1H), 4.66-4.64 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H); ESI MS m/z 280 [M+H]+.
실시예 81
(+)-N- 메틸 -2-(2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)에탄설폰아미드, L-주석산염 및 (-)-N-메틸-2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에탄설폰아미드, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(460 ㎖)중의 3-브로모벤즈알데히드(47.5 ㎖, 0.4 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(35 ㎖, 0.4 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(22 g, 0.60 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3 시간 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄으로 (3회) 세정하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 벤질아민(76 g, 81%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 B: 무수 디클로로메탄(180 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 벤질아민(0.33 g, 46.6 mmol) 및 3,3-디메톡시프로판산(6.25 g, 46.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(9.82 g, 51.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(200 ㎖)으로 희석하고, 물(200 ㎖), 1 N HCl(200 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아미드(14.4 g, 98%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.35 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.57, 4.54 (s, 2H, 회전이성체), 3.45, 3.40 (s, 6H, 회전이성체), 2.96, 2.94 (s, 3H, 회전이성체), 2.74, 2.68 (d, J=5.6 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 C: 염화알루미늄(13.50 g, 101.2 mmol)을 무수 1,2-디클로로에탄(500 ㎖)과 혼합하고, 생성된 슬러리를 교반하고, 얼음 배쓰내에서 냉각하였다. 디클로로메탄(100 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미드의 용액을 약 20 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 냉장고(-20℃)에 60 시간 동안 넣었다. 실온으로 가온후, 6 N HCl(200 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한 후, 물(200 ㎖)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 잔류 수성 상을 디클로로메탄(200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50-75% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적 생성물(1.88 g, 34%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.52 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
단계 D: THF(100 ㎖)중의 브로모벤젠의 교반된 용액(4.71 ㎖, 44.7 mmol)에 -78℃에서 n-BuLi(헥산중의 2.5M 용액, 17.9 ㎖, 44.7 mmol)를 10 분간 적가하였다. 추가의 30 분후, 용액을 -50℃에서 THF(25 ㎖)중의 요오드화구리(I)(4.26 g, 22.3 mmol)의 교반된 슬러리에 N2하에서 가하였다. 교반을 1 시간 동안 지속하여 오렌지색 용액을 생성하고, 이때 THF(25 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 락탐(1.88 g, 7.5 mmol)의 용액에 이어서 요오도트리메틸실란(1.25 ㎖, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 16 시간에 걸쳐 가온시킨 후, 포화 염화암모늄(30 ㎖)으로 종결시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르(200 ㎖), 물(170 ㎖)로 희석하고, 유기상이 분리되었다. 수성상을 디에틸 에테르(200 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1-5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 락탐(1.73 g, 70%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.18 (m, 5H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=11.4, 5.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H).
단계 E: THF(2.5 ㎖)중의 단계 D로부터의 락탐(500 ㎎, 1.51 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2하에서 보란·디메틸설피드 착체(2.25 ㎖, 4.53 mmol, THF중의 2.0M)를 첨가하였다. 10 분후, 반응 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가온시킨 후, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 메탄올(2 ㎖)을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 얼음 배쓰내에서 냉각시켰다. 실온에서 10 분간 교반후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 메탄올(3 ㎖)중에서 취하고, 진한 염산(1 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔존하는 잔류물을 2 N NaOH 및 디클로로메탄(30 ㎖)으로 분배하고, 유기 층을 수집하였다. 수성상을 디클로로메탄(30 ㎖)으로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 브롬화아릴(339 ㎎, 71%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.22 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H).
단계 F: THF(15 ㎖)중의 염화2-클로로에탄설포닐(1.52 g, 9.27 mmol)의 용액에 0℃에서 냉각시키고, THF(10 ㎖)중의 메틸아민(THF중의 2 N 용액, 5.0 ㎖, 10.0 mmol) 및 트리에틸아민(2.84 ㎖, 20.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, -20℃에서 약 60 시간 동안 보관한 후, 디클로로메탄(400 ㎖) 및 1N HCl(200 ㎖)로 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(20-100% 디클로로메탄/헥산)로 정제하여 N-메틸에텐설폰아미드(210 ㎎, 17%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.56-6.47 (m, 1H), 6.24 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.96 (br, 1H), 2.69 (d, J=5.3 Hz, 3H).
단계 G: 무수 DMF(4 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 브롬화아릴(370 ㎎, 1.17 mmol), 상기 단계 F로부터의 N-메틸에텐설폰아미드(210 ㎎, 1.74 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(120 ㎎, 0.39 mmol), 트리에틸아민(0.98 ㎖, 7.02 mmol) 및 아세트산팔라듐(II) (22 ㎎, 0.10 mmol)의 혼합물을 밀폐된 유리 시험관내에서 N2하에서 125℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(150 ㎖) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세정한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 비닐 설폰아미드(234 mg. 56%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.27 (m, 5H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.73-6.63 (m, 1H), 6.61 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.34 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.73 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.71 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.37-2.27 (m, 1H); ESI MS m/z 357 [M+H]+.
단계 H: 수소화 플라스크내에서 무수 에탄올(50 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 비닐 설폰아미드(230 ㎎, 0.65 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(0.4 g)을 첨가하였다. 플라스크를 N2에 이어서 수소(30 psi)로 Parr 수소화 장치를 사용하여 플러쉬 처리하였다. 플라스크를 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔(10% 메탄올/디클로로메탄)의 짧은 컬럼에 용출시켜 벤자제핀(186 ㎎, 82%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.33 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.67-6.56 (m, 1H), 4.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.72 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.74 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H); ESI MS m/z 359 [M+H]+.
단계 I: 상기 단계 H로부터의 라세미 벤자제핀(175 ㎎)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 85:15:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체(60 ㎎) [[α]25 D +3.8° (c 0.10, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체(62 ㎎) [[α]25 D -3.2° (c 0.06, 메탄올)]을 얻었다.
단계 J: 메탄올(15 ㎖)중의 단계 I로부터의 (+)-거울상 이성체(60 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 실온에서 L-(+)-주석산(25 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주석산이 용해될 때까지 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(2 ㎖)에 용해하고, 물(20 ㎖)로 희석하고, 24 시간 동안 동결건조시켜 (+)-N-메틸-2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에탄설폰아미드, L-주석산염(88 ㎎, 98.5% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.26 (m, 7H), 6.87-6.74 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H); ESI MS m/z 359 [M+H]+.
단계 K: 메탄올(15 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 (-)-거울상 이성체(62 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 실온에서 L-(+)-주석산(26 ㎎, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주석산이 용해될 때까지 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 그후, 잔류물을 메탄올(2 ㎖)에 용해시키고, 물(20 ㎖)로 희석하고, 24 시간 동안 동결건조시켜 (-)-N-메틸-2-(2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)에탄설폰아미드, L-주석산염(88 ㎎, 97.3% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.87-6.73 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H); ESI MS m/z 359 [M+H]+.
실시예 82
(+)-6-(5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)-N-메틸피리다진-3-아민, L-주석산염 및 (-)-6-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-N-메틸피리다진-3-아민, L-주석산염의 제조
단계 A: 수성 2 N 수산화나트륨(100 ㎖)의 용액에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10℃로 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 단계 D로부터의 락탐(4 g, 19.7 mmol) 및 클로로벤젠(4 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(32 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 45 분 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(4회)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 반응으로부터의 미정제 생성물을 제2의 실시(1 g 규모)로부터의 생성물과 합하였다. 합한 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40:60 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 아릴 락탐(2.26 g, 29%)을 회백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.26-7.23 (m, 2H), 7.00 (dd, J=6.5, 1.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.18 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dd, J=13.6, 10.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97 (dd, J=13.7, 5.1 Hz, 1H).
단계 F: THF(74 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 락탐(2.26 g, 7.19 mmol)의 얼음 냉각 혼합물에 THF(7.6 ㎖, 15.1 mmol, 2M 용액)중의 보란·디메틸설피드 착체 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰중에서 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(50 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(30 ㎖)에 이어서 6 N HCl(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 30 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 2 N 수산화나트륨 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:1 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올) 정제에 의하여 아민(1.77 g, 82%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 2H), 4.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 아민(1.40 g, 4.6 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 30 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.09 g, 82%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 288 [M+H]+.
단계 H: 무수 염화메틸렌(19 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 페놀(552 ㎎, 1.9 mmol) 및 피리딘(0.2 ㎖, 2.3 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.4 ㎖, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(457 ㎎, 57%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=13.3, 10.0, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H); ESI MS m/z 420 [M+H]+.
단계 I: 단계 H로부터의 트리플레이트(1.40 g, 3.34 mmol), 아세트산칼륨(0.98 g, 10 mmol) 및 비스(피나콜라토)이붕소(0.93 g, 3.67 mmol)의 혼합물에 DMSO(21.5 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 10 분간 세정하고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(82 ㎎, 0.10 mmol)을 이에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 보로네이트 에스테르를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 즉시 사용하였다. 미정제 보로네이트 에스테르(1.67 mmol), 3,6-디클로로피리다진(0.50 g, 3.34 mmol), 탄산나트륨(0.53 g, 5.01 mmol) 및 물(3.3 ㎖)의 혼합물에 DMF(14.3 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지 처리하였다. 이와 같이 탈기 처리한 용액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.11 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄(2회)로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 피리다진 생성물(0.28 ㎎, 44%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.05 (br, 1H), 4.37 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H).
단계 J: 밀폐된 시험관내의 단계 I로부터 피리다진(0.28 g, 0.73 mmol) 및 메틸아민(5 ㎖, 물중의 40 중량%)의 혼합물에 1,4-디옥산(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 피리다진 유도체(175 ㎎, 63%)를 담갈색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.89-6.74 (br, 1H), 6.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.87 (br, 1H), 4.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.20-3.85 (m, 2H), 3.28-3.08 (m, 2H), 3.09 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 1H).
단계 K: 단계 J로부터의 벤자제핀의 유리 염기(175 ㎎)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +5.94° (c 0.16, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -3.36° (c 0.19, 메탄올)]를 얻었다. 거울상 이성체 모두를 물로 세정하여 잔류 디에틸아민을 제거하였다.
메탄올(3 ㎖)중의 (+)-거울상 이성체(42 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 L-주석산(17 ㎎, 0.11 mmol)에 이어서 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-6-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-N-메틸피리다진-3-아민, L-주석산염(63 ㎎, >100%, AUC HPLC 99.0%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.97 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.68-2.47 (m, 2H); ESI MS m/z 379 [M+H]+.
메탄올(3 ㎖)중의 (-)-거울상 이성체(30 ㎎, 0.08 mmol)의 용액에 L-주석산(12 ㎎, 0.08 mmol)에 이어서 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-6-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-N-메틸피리다진-3-아민, L-주석산염(41 ㎎, 98%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.97 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.68-2.47 (m, 2H); ESI MS m/z 379 [M+H]+.
실시예 83
(+/-)-6-(5-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)피리다진-3-아민, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 수성 2 N 수산화나트륨(100 ㎖)의 용액에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산로 pH 1로 산성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 점진적으로 10℃로 2 시간 30 분 동안 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 단계 D로부터의 락탐(4 g, 19.7 mmol) 및 클로로벤젠(4 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(32 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 45 분 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(4회)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이러한 분획으로부터의 미정제 생성물을 제2의 실시(1 g 규모)로부터의 생성물과 합하였다. 합한 미정제 물질의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40:60 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)에 의한 정제에 의하여 아릴 락탐(2.26 g, 29%)을 회백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.26-7.23 (m, 2H), 7.00 (dd, J=6.5, 1.9 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.18 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (dd, J=13.6, 10.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97 (dd, J=13.7, 5.1 Hz, 1H).
단계 F: THF(74 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 락탐(2.26 g, 7.19 mmol)의 얼음 냉각 혼합물에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체의 용액(7.6 ㎖, 15.1 mmol, 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(50 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(30 ㎖)에 이어서 6 N HCl(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 30 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 2 N 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:1 내지 95:5 디클로로메탄/메탄올) 정제에 의하여 아민(1.77 g, 82%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 2H), 4.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 아민(1.40 g, 4.6 mmol) 및 브롬수소산(물중의 48% 용액, 30 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 브롬수소산을 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 2 개의 층으로 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.09 g, 82%)을 황갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.57-6.56 (m, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H); ESI MS m/z 288 [M+H]+.
단계 H: 무수 염화메틸렌(19 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 페놀(552 ㎎, 1.9 mmol) 및 피리딘(0.2 ㎖, 2.3 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2하에서 트리플산 무수물(0.4 ㎖, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 반응이 완료되었다는 것을 나타낸다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(457 ㎎, 57%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 4.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=13.3, 10.0, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 1H); ESI MS m/z 420 [M+H]+.
단계 I: 단계 H로부터의 트리플레이트(1.40 g, 3.34 mmol), 아세트산칼륨(0.98 g, 10 mmol) 및 비스(피나콜라토)이붕소(0.93 g, 3.67 mmol)의 혼합물에 DMSO (21.5 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 10 분간 세정하고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(82 ㎎, 0.10 mmol)를 이에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 보로네이트 에스테르를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 즉시 사용하였다.
단계 J: 단계 I로부터의 미정제 보로네이트 에스테르(1.67 mmol), 6-클로로피리다진-3-아민(0.43 g, 3.34 mmol), 탄산나트륨(0.53 g, 5.01 mmol) 및 물(3.3 ㎖)의 혼합물에 DMF(14.3 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지 처리하였다. 이와 같은 탈기된 용액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.11 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄(2회)으로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 정제용 박층 크로마토그래피(Analtech 1 mm 판; 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 피리다진 생성물(54 ㎎, 9%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.80 (dd, J=9.2, 1.0 Hz, 1H), 6.73 (br, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.34 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H).
단계 K: 메탄올(2 ㎖)중의 단계 J로부터의 벤자제핀(53 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 말레산(17 ㎎, 0.14 mmol)에 이어서 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+/-)-6-(5-(4-클로로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-아민, 말레에이트 염(70 ㎎, 100%, AUC HPLC 96.8%)을 황갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.70-2.30 (m, 2H); ESI MS m/z 365 [M+H]+.
실시예 84
(-)-5-(3- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 구연산염 및 (+)-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 구연산염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 점진적으로 10℃로 2 시간 30 분 동안 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 트리플루오로메탄설폰산(10 ㎖)중의 단계 D로부터의 락탐(1.0 g, 4.92 mmol)의 용액에 2-플루오로페놀(1.32 ㎖, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 진한 수산화암모늄으로 pH 8-9까지 염기화하고, 디클로로메탄(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 다른 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하여 5-아릴락탐(1.3 g, 84%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.19 (dd, J=13.8, 4.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (dd, J=13.8, 8.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 1H).
단계 F: 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 5-아릴락탐(1.00 g, 3.17 mmol)의 용액에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체(3.17 ㎖, 6.34 mmol, 2M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열한 후, 감압하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 1,4-디옥산(120 ㎖)에 용해시키고, 염산(6 N, 9 ㎖)의 수용액으로 처리하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 후, 무수 상태로 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8-9까지 염기화하였다. 얻은 용액을 디클로로메탄(3회, 80 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 5-아릴벤자제핀(1.07 g, 정량적)을 백색 발포물로서 얻었다.
단계 G: 디클로로메탄(33 ㎖)중의 아릴 벤자제핀(2.01 g, 6.66 mmol)의 용액에 피리딘(3.23 ㎖, 39.93 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.68 ㎖, 9.99 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄(3×60 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트리플레이트를 황색 오일로서 얻었다.
단계 H: 건조한 플라스크에 단계 G로부터의 트리플레이트(약 6.66 mmol), 아세트산팔라듐(II)(0.06 g, 0.26 mmol), 트리페닐포스핀(0.14 g, 0.53 mmol), 트리에틸아민(5.57 ㎖, 39.96 mmol), DMF(33 ㎖) 및 포름산(1.36 g, 26.6 mmol, 90% 용액)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(3×60 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤자제핀(2.13 g)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.32-7.27 (m, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.67-6.52 (m, 2H), 4.25 (dd, J=8.9, 1.4 Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H).
단계 I: 아세트산(10 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 벤자제핀(1.95 g, 6.6 mmol) 및 48% 브롬수소산(20 ㎖)의 용액을 40 시간 동안 환류 가열하고, 혼합물을 감압하에 더 작은 부피로 농축시켰다. 잔류물을 2 N 수산화나트륨으로 염기화시키고, 디클로로메탄(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 페놀(1.52 g, 85% 수율)을 갈색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.29-7.26 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.84 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.51 (br, 3H), 4.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.63 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.26-3.09 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H).
단계 J: 디클로로메탄(10 ㎖)중의 페놀(0.34 g, 1.27 mmol) 용액에 피리딘(0.20 ㎖, 2.53 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.32 ㎖, 1.90 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄(3×60 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트리플레이트를 황색 발포물로서 얻었다.
단계 K: 건조 플라스크에 상기 단계 J로부터의 트리플레이트(약 1.27 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(0.35 g, 1.39 mmol), 아세트산칼륨(0.37 g, 3.81 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.08 g, 0.10 mmol) 및 DMSO(7.0 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 100℃로 아르곤하에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 물(3×15 ㎖) 및 염수 (2×10 ㎖)로 연속적으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 보로네이트 에스테를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 L: 건조 플라스크에 상기 단계 K로부터의 보로네이트 에스테르(약 1.27 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진(0.24 g, 1.90 mmol), 탄산나트륨(0.33 g, 3.17 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.08 g, 0.10 mmol)를 가하였다. 플라스크를 아르곤으로 플러쉬 처리한 후, N,N-디메틸포름아미드(16 ㎖) 및 물(3.2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 아르곤하에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(3×150 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1차 정제 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄; 2차 정제 90:9:1 에틸 아세테이트/메탄올/진한 수산화암모늄)에 의하여 피리다지닐 벤자제핀(150 ㎎, 기타의 4 개의 단계에서 수율 34%)을 얻었다.
단계 M: 상기 단계 L로부터의 피리다지닐 벤자제핀(0.15 g)의 유리 염기를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 70:30:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +2.3° (c 0.013, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -9.2° (c 0.013, 메탄올)]를 얻었다.
단계 N: 상기 단계 M으로부터의 (+)-거울상 이성체(0.047 g, 0.13 mmol) 및 구연산(26 ㎎, 0.13 mmol)의 혼합물을 메탄올 및 물의 혼합물에 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 (+)-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 구연산염(0.068 g, 87%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 90-95℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 4H), 4.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.75-2.69 (m, 5H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H); ESI MS m/z 348 [M+H]+.
단계 O: 상기 단계 M으로부터의 (-)-거울상 이성체(0.053 g, 0.15 mmol) 및 구연산(29 ㎎, 0.15 mmol)의 혼합물을 메탄올 및 물의 혼합물에 용해시키고, 냉동 및 동결건조시켜 (-)-5-(3-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 구연산염(0.072 g, 73%, AUC HPLC 98.5%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 107-110℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.14-6.99 (m, 4H), 4.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.44 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.75-2.69 (m, 5H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H); ESI MS m/z 348 [M+H]+.
실시예 85
(+)-4-(5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)모르폴린, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10℃로 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 단계 D로부터의 락탐(8.0 g, 39.4 mmol) 및 플루오로벤젠(32 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 정제에 의하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)는 순수한 분획 및 순수하지 않은 분획 모두를 산출하였다. 순수하지 않은 분획을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)로 다시 정제하고, 얻은 상기의 순수한 분획을 합하여 아릴 락탐(6.8 g, 57%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.05-6.92 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (dd, J=13.6, 10.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.7, 5.1 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(6.8 g, 22.7 mmol) 및 THF(178 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체의 용액(24 ㎖, 47.7 mmol, 2 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(50 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(75 ㎖)에 이어서 6 N HCl(25 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 30-40% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:1 내지 90:10 디클로로메탄/용매 A; 용매 A=90:9:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민) 정제에 의하여 아민(4.89 g, 75%)을 황갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16-7.00 (m, 4H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 2H), 4.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H).
단계 G: 아세트산(20 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 아민(1.24 g, 4.35 mmol)의 용액에 브롬수소산(20 ㎖, 48 중량% 용액)의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2 N NaOH에 이어서 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공증발시켜 약간의 아세트산을 포함하는 페놀(1.17 g)을 담갈색 발포물로서 얻었다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 페놀(0.94 g, 80%, 미정제)을 담갈색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25-6.98 (m, 4H), 6.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.55-6.45 (m, 2H), 4.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.61 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H).
단계 H: 디클로로메탄(20 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 페놀(0.32 g, 1.2 mmol) 용액에 0℃에서 피리딘(0.20 ㎖, 2.4 mmol) 및 트리플산 무수물(0.24 ㎖, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물(0.37 g, 78%)을 황색 오일로서 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.15-7.02 (m, 5H), 6.97 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.81-6.35 (m, 1H), 4.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.20-2.93 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H).
단계 I: 톨루엔(8 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 트리플레이트(0.37 g, 0.92 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.90 g, 2.8 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(88 ㎎, 0.18 mmol) 및 모르폴린(0.16 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II) (21 ㎎, 0.09 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 아르곤하에서 5 시간 동안 가열한 후, 추가의 아세트산팔라듐(II) (21 ㎎, 0.09 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-1-프로필-1,1'-비페닐(40 ㎎, 0.08 mmol) 및 모르폴린(0.15 ㎖, 1.7 mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 94:5.4:0.6 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)를 사용하여 정제하여 목적하는 벤자제핀 [[α]25 D -2.64° (c 0.11, 메탄올)] (0.15 g, 27%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.12 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.58-6.40 (m, 1H), 4.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.84 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.67 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.12 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H).
메탄올(3 ㎖)중의 새로이 생성한 벤자제핀(0.15 g, 0.45 mmol)의 용액에 말레산(52 ㎎, 0.45 mmol) 및 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-4-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 말레에이트 염(0.20 g, 96.4% AUC HPLC)을 담황색 고체로서 얻었다. mp 87-90℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.19 (br s, 2H), 7.12 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.96-6.43 (m, 2H), 6.25 (s, 2H), 4.67-4.46 (m, 1H), 4.49 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.37-4.13 (m, 1H), 3.82 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.15 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.90 (br, 3H), 2.69-2.30 (m, 2H); ESI MS m/z 341 [M+H]+.
실시예 86
5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염(거울상 이성체 1 및 2)의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 혼합물을 10℃로 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 단계 D로부터의 락탐(8.0 g, 39.4 mmol) 및 플루오로벤젠(32 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트) 정제에 의하여 순수한 분획 및 순수하지 않은 분획 모두를 얻었다. 순수하지 않은 분획을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)로 다시 정제하고, 상기에서 얻은 순수한 분획과 합하여 아릴 락탐(6.8 g, 57%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.05-6.92 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (dd, J=13.6, 10.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.7, 5.1 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(6.8 g, 22.7 mmol) 및 THF(178 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체의 용액(24 ㎖, 47.7 mmol, 2 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(50 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(75 ㎖)에 이어서 6 N HCl(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 30-40% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄(3회)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:1 내지 90:10 디클로로메탄/용매 A; 용매 A=90:9:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민) 정제에 의하여 아민(4.89 g, 75%)을 황갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16-7.00 (m, 4H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 2H), 4.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H).
단계 G: 아세트산(20 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 아민(1.24 g, 4.35 mmol)의 용액에 브롬수소산 수용액(20 ㎖, 48 중량% 용액)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2 N NaOH에 이어서 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공증발시켜 페놀(1.17 g)을 아세트산을 포함하는 담갈색 발포물로서 얻었다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 페놀(0.94 g, 80%, 미정제)을 담갈색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25-6.98 (m, 4H), 6.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.55-6.45 (m, 2H), 4.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.61 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H).
단계 H: 디클로로메탄(30 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 페놀(0.7 g, 2.6 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.4 ㎖, 5.2 mrol)에 이어서 트리플산 무수물(0.55 ㎖, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물(0.82 g, 79%) 황색 오일로서 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.15-7.02 (m, 5H), 6.97 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.81-6.35 (m, 1H), 4.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.20-2.93 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H).
단계 I: 단계 H로부터의 트리플레이트(0.82 g, 2.04 mmol), 아세트산칼륨(0.60 g, 6.11 mmol) 및 비스(피나콜라토)이붕소(0.62 g, 2.44 mmol)의 혼합물에 DMSO (13 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 10 분간 세정하고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.05 g, 0.06 mmol)을 이에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 보로네이트 에스테르를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 즉시 사용하였다. 미정제 보로네이트 에스테르, 5-브로모피리미딘(0.32 g, 2.04 mmol), 탄산나트륨(0.32 g, 3.06 mmol) 및 물(2 ㎖)의 혼합물에 DMF(8.7 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지 처리하였다. 이와 같은 탈기된 용액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(67 ㎎, 82 .mu.mol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄(2회)으로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 피리미딘 생성물의 2 개의 분획(91 mg 및 166 ㎎, 2 개의 단계에 대하여 총 38% 수율)을 모두 담갈색 발포체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.76 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H).
단계 J: 단계 I로부터의 벤자제핀의 유리 염기(91 mg 및 166 ㎎)의 2 개의 분획을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)에 의하여 별도로 분해하여 거울상 이성체 1 및 거울상 이성체 2를 얻었다.
메탄올(4 ㎖)중의 거울상 이성체 1(102 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 L-주석산(46 ㎎, 0.31 mmol)에 이어서 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 거울상 이성체 1(146 ㎎, 98%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다. [[α]25 D +9.71° (c 0.22, 메탄올)];
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.94 (br, 1H), 4.66 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.45-2.26 (m, 1H); ESI MS m/z 334 [M+H]+.
메탄올(6 ㎖)중의 거울상 이성체 2(98 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에 L-주석산(44 ㎎, 0.29 mmol)에 이어서 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 거울상 이성체 2(135 ㎎, 95%, AUC HPLC 98.2%)를 회백색 고체로서 얻었다. [[α]25 D +1.93° (c 0.18, 메탄올)];
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.94 (br, 1H), 4.66 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.63-2.47 (m, 1H), 2.45-2.26 (m, 1H); ESI MS m/z 334 [M+H]+.
실시예 87
(+)-5-(5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 L-주석산염 및 (-)-5-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 L-주석산염의 제조
상기 실시예 86에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (br, 2H), 7.15 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99-6.62 (br, 1H), 4.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.36 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.55 (br, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.67-2.35 (br, 2H), 1.39 (s, 6H); ESI MS m/z 415 [M+H]+; (-)-5-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (br, 2H), 7.15 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.99-6.62 (br, 1H), 4.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.36 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.55 (br, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.67-2.35 (br, 2H), 1.39 (s, 6H); ESI MS m/z 415 [M+H]+.
실시예 88
(-)-5-(4- 플루오로페닐 )-8-( 이미다조[1,2-α]피라진 -3-일)-2- 메틸 -2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (+)-5-(4-플루오로페닐)-8-(이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 86에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (-)-5-(4-플루오로페닐)-8-(이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (br, 2H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.11-6.83 (br, 1H), 4.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.69-4.55 (br, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.57 (br, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.67-2.54 (br, 1H), 2.43 (d, J=15.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 373 [M+H]+;
(+)-5-(4-플루오로페닐)-8-(이미다조[1,2-α]피라진-3-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.11-6.83 (br, 1H), 4.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.68-4.59 (br, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.36 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.57 (br, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.67-2.54 (br, 1H), 2.43 (d, J=15.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 373 [M+H]+.
실시예 89
(+)-5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 86에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염: mp 173-176℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (br, 2H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.09-6.74 (m, 1H), 6.24 (s, 2.2H), 4.93-4.72 (m, 1H), 4.71 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.43 (m, 2H); ESI MS m/z 348 [M+H]+.
실시예 90
1-(6-(5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)피리다진-3-일)피페리딘-4-올, 주석산염(거울상 이성체 1 및 2)의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 혼합물을 10℃로 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 단계 D로부터의 락탐(8.0 g, 39.4 mmol) 및 플루오로벤젠(32 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트) 정제에 의하여 순수한 분획 및 순수하지 않은 분획 모두를 얻었다. 순수하지 않은 분획을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)로 다시 정제하고, 상기에서 얻은 순수한 분획과 합하여 아릴 락탐(6.8 g, 57%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.05-6.92 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (dd, J=13.6, 10.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.7, 5.1 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(6.8 g, 22.7 mmol) 및 THF(178 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체의 용액(24 ㎖, 47.7 mmol, 2M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(50 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(75 ㎖)에 이어서 6 N HCl(25 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 30-40% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:1 내지 90:10 디클로로메탄/용매 A; 용매 A=90:9:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민) 정제에 의하여 아민(4.89 g, 75%)을 황갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16-7.00 (m, 4H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 2H), 4.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H).
단계 G: 아세트산(20 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 아민(1.24 g, 4.35 mmol)의 용액에 브롬수소산(20 ㎖, 48 중량% 용액)의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2N NaOH에 이어서 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공증발시켜 페놀(1.17 g)을 일부의 아세트산을 포함하는 담갈색 발포물로서 얻었다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 페놀(0.94 g, 80%, 미정제)을 담갈색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25-6.98 (m, 4H), 6.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.55-6.45 (m, 2H), 4.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.61 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H).
단계 H: 디클로로메탄(30 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 페놀(0.7 g, 2.6 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.4 ㎖, 5.2 mmol)에 이어서 트리플산 무수물(0.55 ㎖, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물(0.82 g, 79%)을 황색 오일로서 얻고, 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.15-7.02 (m, 5H), 6.97 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.81-6.35 (m, 1H), 4.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.20-2.93 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H).
단계 I: 단계 H로부터의 트리플레이트(0.82 g, 2.04 mmol), 아세트산칼륨(0.60 g, 6.11 mmol) 및 비스(피나콜라토)이붕소(0.62 g, 2.44 mmol)의 혼합물에 DMSO(13 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 10 분간 세정하고, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.05 g, 0.06 mmol)을 이에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 보로네이트 에스테르를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 즉시 사용하였다.
단계 J: 단계 I로부터의 미정제 보로네이트 에스테르(1.0 g, 2.6 mmol), 3,6-디클로로피리다진(1.48 g, 3.14 mmol), 탄산세슘(2.56 g, 7.87 mmol) 및 물(4 ㎖)의 혼합물에 DMF(16.1 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지 처리하였다. 이와 같은 탈기된 용액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.13 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3 시간 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄(2회)으로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 정제에 의하여 피리다진 생성물(0.33 g, 34%)을 갈색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 6.85-6.70 (m, 1H), 4.38 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H).
단계 K: 밀폐된 시험관내의 단계 J로부터의 피리다진(0.16 g, 0.43 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.48 ㎖, 4.36 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 추가 함량의 1-메틸피페라진(0.48 ㎖, 4.36 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 95℃에서 24 시간 이상 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3회)으로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 피리다진 유도체(0.14 g, 74%)를 담갈색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.00 (br, 1H), 4.35 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.10-3.92 (m, 1H), 3.84 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.04-2.86 (m, 1H), 2.56 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H).
단계 L: 단계 K로부터의 벤자제핀의 유리 염기(0.14 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 거울상 이성체 1 및 거울상 이성체 2를 얻었다. 거울상 이성체 A를 정제용 박층 크로마토그래피(Analtech 1 mm 판, 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 추가로 정제하였다.
메탄올(2 ㎖)중의 거울상 이성체 1(45 ㎎, 0.10 mmol)의 용액에 L-주석산(16 ㎎, 0.10 mmol)에 이어서 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 1-(6-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일)피페리딘-4-올, 주석산염, 거울상 이성체 1(58 ㎎, 96%, AUC HPLC 97.3%)를 담황색 고체로서 얻었다. [[α]25 D +11.6° (c 0.21, 메탄올)];
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.89 (br, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.45-2.31 (m, 1H); ESI MS m/z 432 [M+H]+.
메탄올(2 ㎖)중의 거울상 이성체 2(45 ㎎, 0.10 mmol)의 용액에 L-주석산(16 ㎎, 0.10 mmol)에 이어서 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 1-(6-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리다진-3-일)피페리딘-4-올, 주석산염, 거울상 이성체 2(60 ㎎, 98%, AUC HPLC >99%)를 갈색 고체로서 얻었다. [[α]25 D +6.00° (c 0.15, 메탄올)];
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.89 (br, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.84-3.74 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.45-2.31 (m, 1H); ESI MS m/z 432 [M+H]+.
실시예 91
4-(2-(5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일옥시)에틸)모르폴린(거울상 이성체 1 및 2)의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10℃로 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 단계 D로부터의 락탐(8.0 g, 39.4 mmol) 및 플루오로벤젠(32 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산(50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 30 분 동안 교반하였다. 적갈색 혼합물을 얼음에 붓고, 얼음이 녹을 때까지 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트) 정제에 의하여 순수한 분획 및 순수하지 않은 분획 모두를 얻었다. 순수하지 않은 분획을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산 내지 에틸 아세테이트)로 다시 정제하고, 상기에서 얻은 순수한 분획과 합하여 아릴 락탐(6.8 g, 57%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.05-6.92 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.66 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=10.8, 5.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (dd, J=13.6, 10.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.7, 5.1 Hz, 1H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 락탐(6.8 g, 22.7 mmol) 및 THF(178 ㎖)의 얼음 냉각 혼합물에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체의 용액(24 ㎖, 47.7 mmol, 2 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 오일 배쓰내에서 50℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(50 ㎖)로 종결시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 1,4-디옥산(75 ㎖)에 이어서 6 N HCl(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 30 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 얼음조내에서 냉각시키고, 30-40% 수산화나트륨의 용액을 pH 10까지 첨가하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:1 내지 90:10 디클로로메탄/용매 A; 용매 A=90:9:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민) 정제에 의하여 아민(4.89 g, 75%)을 황갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16-7.00 (m, 4H), 6.74 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.64-6.50 (m, 2H), 4.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H).
단계 G: 아세트산(20 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 아민(1.24 g, 4.35 mmol)의 용액에 브롬수소산(20 ㎖, 48 중량% 용액)의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조내에서 냉각하고, 2 N NaOH에 이어서 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 (4회) 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공증발시켜 페놀(1.17 g)을 일부의 아세트산을 포함하는 담갈색 발포물로서 얻었다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 페놀(0.94 g, 80%, 미정제)을 담갈색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25-6.98 (m, 4H), 6.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.55-6.45 (m, 2H), 4.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.61 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H).
단계 H: 단계 G로부터의 페놀(0.35 g, 1.29 mmol), 탄산세슘(0.63 g, 1.94 mmol) 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린(0.29 g, 1.94 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시키고, 유기 층이 분리되었다. 수성 층을 디클로로메탄(3회)으로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄에 이어서 99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 모르폴린 유도체(0.22 g, 44%)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.14-7.09 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 6.52 (br s, 1H), 4.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.07 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.72 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.66 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.78 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J=4.3 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H).
단계 I: 단계 H로부터의 벤자제핀의 유리 염기(0.22 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 거울상 이성체 1 및 거울상 이성체 2를 얻었다. 거울상 이성체 모두를 해당 주석산염 염으로 전환시키고, 이는 불충분한 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 염을 중탄산나트륨 용액으로 세정하여 해당 유리 염기로 전환시키고, 각각의 거울상 이성체를 정제용 박층 크로마토그래피(Analtech 1 mm 판, 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 추가로 정제하였다.
메탄올(2 ㎖)중의 거울상 이성체 1(58 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 L-주석산(23 ㎎, 0.15 mmol)에 이어서 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 4-(2-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시)에틸)모르폴린, L-주석산염, 거울상 이성체 1(58 ㎎, 96%, AUC HPLC 95.4%)을 회백색 고체로서 얻었다. [[α]25 D +9.93° (c 0.15, 메탄올)];
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.22-7.18 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.75 (br, 1H), 4.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.75 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.94 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (d, J=4.2 Hz, 4H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H); ESI MS m/z 385 [M+H]+.
메탄올(2 ㎖)중의 거울상 이성체 2(48 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 L-주석산(19 ㎎, 0.12 mmol)에 이어서 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 4-(2-(5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시)에틸)모르폴린, L-주석산염, 거울상 이성체 2(63 ㎎, 95%, AUC HPLC 97.7%)를 회백색 고체로서 얻었다. [[α]25 D +2.04° (c 0.15, 메탄올)];
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.22-7.18 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.75 (br, 1H), 4.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.22-4.18 (m, 3H), 3.75 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.94 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (d, J=4.2 Hz, 4H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H); ESI MS m/z 385 [M+H]+.
실시예 92
(+)- 및 (-)-2- 플루오로 -4-(2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, L-주석산염의 제조
단계 A: 수성 2 N 수산화나트륨(100 ㎖)의 용액에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10℃로 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 트리플루오로메탄설폰산(10 ㎖)중의 단계 D로부터의 락탐(1.0 g, 4.92 mmol)에 2-플루오로페놀(1.32 ㎖, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 진한 수산화암모늄으로 pH 8-9까지 염기화하고, 디클로로메탄(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 다른 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하여 5-아릴락탐(1.3 g, 84%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 4.56 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.19 (dd, J=13.8, 4.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.04 (dd, J=13.8, 8.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 1H).
단계 F: 테트라히드로푸란(10 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 5-아릴락탐(1.00 g, 3.17 mmol)의 용액에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체(3.17 ㎖, 6.34 mmol, 2M 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열한 후, 이를 감압하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 1,4-디옥산(120 ㎖)에 용해시키고, 염산(6 N, 9 ㎖) 수용액으로 처리하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 후, 무수 상태로 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8-9까지 염기화하였다. 얻은 용액을 디클로로메탄(3회, 80 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 5-아릴벤자제핀(1.07 g, 정량적)을 백색 발포물로서 얻었다.
단계 G: 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 아릴 벤자제핀(3.0 g, 9.95 mmol)의 용액에 피리딘(1.6 ㎖, 19.9 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.5 ㎖, 14.86 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물(50 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄(3×150 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 트리플레이트 황색 오일로서 얻었다.
단계 H: 단계 G로부터의 미정제 트리플레이트(약 9.95 mmol)에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.87 g, 1.19 mmol), 시안화하연(II)(2.34 g, 19.93 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(273 ㎎, 0.29 mmol) 및 DMF(50 ㎖)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 1 시간 동안 아르곤하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(3×150 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 94:5.4:0.6 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤조니트릴 벤자제핀(2.29 g, 2 단계에 대하여 74% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.60-7.54 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.65 (dd J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.30 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H).
단계 I: 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 상기 단계 H로부터의 벤조니트릴벤자제핀(1.01 g, 3.25 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(1.5 ㎖, 15.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(20 ㎖)로 희석하고, 진공하에서 농축시켰다(3회). 잔류물을 디클로로메탄(60 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(20 ㎖)으로 처리하였다. 수성상을 디클로로메탄(2×60 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(97.5:2.5 내지 92.5:7.5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 8-히드록시벤자제핀(0.55 g, 57%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.62-7.56 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 4.27 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.58 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H).
단계 J: 상기 단계 I로부터의 디클로로메탄(10 ㎖)중의 8-히드록시벤자제핀(0.53 g, 1.81 mmol)의 용액에 피리딘(0.29 ㎖, 19.9 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.45 ㎖, 2.71 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40 분 동안 교반한 후, 물(6 ㎖) 및 포화 염화암모늄(2 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄(3×20 ㎖)으로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 트리플레이트를 갈색 발포물로서 얻었다.
단계 K: 건조 플라스크에 상기 단계 J로부터의 트리플레이트(약 1.81 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(0.55 g, 2.17 mmol), 아세트산칼륨(0.53 g, 5.43 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.12 g, 0.14 mmol) 및 DMSO(10 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 87℃로 아르곤하에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 물(3×20 ㎖) 및 염수 (2×20 ㎖)로 연속적으로 세정하였다, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 보로네이트 에스테르를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 L: 건조 플라스크에 상기 단계 K로부터의 보로네이트 에스테르(약 1.81 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진(0.34 g, 2.76 mmol), 탄산나트륨(0.48 g, 4.52 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.12 g, 0.14 mmol)를 가하였다. 플라스크를 아르곤으로 플러쉬 처리한 후, DMF(16 ㎖) 및 물(3.2 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 아르곤하에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 내지 85:15 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 피리다지닐 벤자제핀(420 ㎎, 3 단계에 대하여 62%)을 얻었다.
단계 M: 상기 단계 L로부터의 피리다지닐 벤자제핀(0.42 g)의 유리 염기를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 70:30:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +6.00 (c 0.02, 클로로포름)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -6.0° (c 0.03, 클로로포름)]를 얻었다.
단계 N: 상기 단계 M으로부터의 (+)-거울상 이성체(0.104 g, 0.27 mmol) 및 L-주석산(42 ㎎, 0.27 mmol)의 혼합물을 메탄올 및 물의 혼합물에 용해시키고, 냉동 및 동결건조시켜 (+)-2-플루오로-4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, L-주석산염을 갈색 고체로서 얻었다. mp 112-115℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.78-2.55 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H); ESI MS m/z 373 [M+H]+.
단계 O: 상기 단계 M으로부터의 (-)-거울상 이성체(0.100 g, 0.27 mmol) 및 L-주석산(40 ㎎, 0.27 mmol)의 혼합물을 메탄올 및 물의 혼합물에 용해시키고, 냉동 및 동결건조시켜 (-)-2-플루오로-4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, L-주석산염(0.136 g, 90%, AUC HPLC >99%)을 갈색 고체로서 얻었다. mp 122-127℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.78-2.55 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H); ESI MS m/z 373 [M+H]+.
실시예 93
2,6- 디플루오로 -4-(8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, 구연산염의 제조
단계 A: 2 N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 메틸아민 용액(130 ㎖, 1.5 mol, 40 중량% 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 이에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(26.3 g, 174 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(23.4 g, 174 mmol) 및 디클로로메탄(182 ㎖)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(36.8 g, 192 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 진공하에서 농축시켜 아세탈(42 g, 90%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 1H), 6.84-6.70 (m, 3H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.58, 4.53 (s, 2H, 회전이성체), 3.79 (s, 3H), 3.44, 3.39 (s, 6H, 회전이성체), 2.94 (s, 3H), 2.73, 2.70 (d, J=5.5 Hz, 2H, 회전이성체). 미정제 생성물을 그 다음 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(42.0 g, 157 mmol)에 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10℃로 2 시간 30 분 동안 점진적으로 가온시켰다. 저온의 반응 혼합물을 얼음 냉각된 물로 희석하고, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 저온수로 세정하고, 건조시켰다. 얻은 고체를 디클로로메탄중에서 취하고, 포화 중탄산나트륨으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 락탐(20.3 g, 63%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
단계 E: 트리플루오로메탄설폰산(20 ㎖)중의 단계 D로부터의 락탐(2.0 g, 9.84 mmol)의 용액에 2,6-디플루오로페놀(3.84 g, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 저온수로 희석하고, 수산화나트륨으로 pH 8-9까지 염기화시키고, 디클로로메탄(3×300 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하여 5-아릴락탐(2.04 g, 62%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 6.87 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 3H), 4.87 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=9.8, 4.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.09 (dd, J=13.4, 9.9 Hz, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.87 (s, 3H).
단계 F: 테트라히드로푸란(18 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 5-아릴락탐(2.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 THF중의 보란·디메틸설피드 착체의 용액(6 ㎖, 12.0 mmol, 2M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 무수 상태로 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산(40 ㎖)에 용해시키고, 염산(6 N, 20 ㎖)의 수용액으로 처리하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8-9까지 염기화하였다. 용액을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 무수 상태로 농축시켜 5-아릴벤자제핀(2.04 g, 정량적)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 G: 디클로로메탄중의 상기 단계 F로부터의 아릴 벤자제핀(0.50 g, 1.56 mmol)의 용액에 피리딘(0.25 ㎖, 3.18 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.39 ㎖, 2.33 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 수성상을 디클로로메탄(3×60 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 트리플레이트를 황색 발포물로서 얻었다.
단계 H: 단계 G로부터의 미정제 트리플레이트(약 0.78 mmol)에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.068 ㎎, 0.09 mmol), 시안화하연(II) (0.18 g, 1.55 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.02 ㎎, 0.02 mmol) 및 DMF(6.0 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 1 시간 동안 아르곤하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(3×80 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼(25:25:45:5 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트/진한 수산화암모늄)으로 정제하여 벤자제핀(0.08 g, 2 단계에 대하여 31% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
메탄올(2 ㎖)중의 벤자제핀(76 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 구연산(44 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가한 후, 물(10 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 밤새 동결건조시켜 2,6-디플루오로-4-(8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, 구연산염(121 ㎎, 100%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 82-86℃;
1H NMR (CD3OD, 500 M) δ 7.10-7.03 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 1H), 4.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H) 4.22 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 5H), 2.73 (d, J=15.4 Hz, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H); ESI MS m/z 329 [M+H]+.
실시예 94
(+/-)-5-(5- 클로로티오펜 -2-일)-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[c]아제핀, 구연산염의 제조
단계 A: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 40% 메틸아민(130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(25.6 g, 169 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(22.5 g, 168 mmol) 및 염화메틸렌(200 ㎖)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(32.9 g, 171 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(150 ㎖), 1N 염산(100 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨(60 ㎖)으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아세탈(44.9 g, 99%)을 갈색 오일로서 첨가하였다. 미정제 생성물을 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 C: 상기 단계 C로부터의 아세탈(44.9 g, 168 mmol)을 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)으로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 N NaOH로 종결시켰다(pH를 7로 조절하였다). 혼합물을 염화메틸렌(2×500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 재결정화하고, 이어서 또다른 재결정화에 의하여 락탐(12.1 g)을 무색 고체로서 얻었다. 또다른 락탐(6.80 g) 수득물을 모액으로부터 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 얻었다. 합한 수율은 55%이었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.10 (s, 3H); ESI MS m/z 204 [M+H]+.
단계 D: 디클로로메탄(10 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 락탐 생성물(0.50 g, 2.46 mmol)의 용액에 3-클로로테오펜(0.91 ㎖, 9.84 mmol)에 이어서 염화알루미늄(0.65 g, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 추가의 6 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(50 ㎖)으로 희석하고, 물(20 ㎖)로 종결시켰다. 2 N NaOH을 첨가하여 혼합물을 염기성으로 만든 후, 유기 층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적 생성물(564 ㎎, 71%)을 황색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.81 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.05 (s, 3H); ESI MS m/z 322 [M+H]+.
단계 E: THF(3.5 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 락탐(270 ㎎, 0.84 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하고, N2하에서 보란·디메틸설피드 착체(THF중의 2N 용액 1.26 ㎖, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 실온으로 3 시간 동안 가온되도록 한 후, 다시 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄(3 ㎖)을 서서히 첨가하여 반응을 종결시키고, 디클로로메탄(30 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(20 ㎖) 및 6 N HCl(10 ㎖)에 용해시키고, 용액을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 2 N NaOH를 첨가하여 염기성으로 만들고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(건조 하중, 0-15% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(156 ㎎, 60%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.63 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 1H); ESI MS m/z 308 [M+H]+.
단계 F: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 생성물(143 ㎎, 0.46 mmol)의 용액에 구연산(96 ㎎, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반한 후, 진공하에서 농축시켜 (+/-)-5-(5-클로로티오펜-2-일)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 구연산염(239 ㎎, 100%, AUC HPLC 96.9%)을 회백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 4H), 4.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63-3.53 (m, 2H), 2.88-2.69 (m, 7H), 2.57-2.40 (m, 2H); ESI MS m/z 308 [M+H]+.
실시예 95
trans -2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -4-올, L- 주석산염 및 trans-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-4-올, L-주석산염, 부분입체 이성체 A 및 B의 제조
단계 A: 염화메틸렌(200 ㎖)중의 N-메틸벤질아민(20.2 g, 167 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(22.4 g, 167 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(32.6 g, 170 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(150 ㎖), 1 N HCl(100 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (60 ㎖)로 세정하였다. 생성된 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아세탈(36.7 g, 93%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.16 (m, 5H), 4.94-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H).
단계 B: 염화메틸렌(700 ㎖)중의 염화알루미늄(42.7 g, 320 mmol)의 현탁액에 염화메틸렌(100 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아세탈(19.0 g, 80 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 얼음-물(1 ℓ)에 조심스럽게 부었다. 2 개의 상을 분리하고, 염화메틸렌 상을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 여과후, 불포화 락탐(3.20 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 내지 1:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물의 또다른 양(3.70 g)을 얻었다. 합한 수율은 50%이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.15 (m, 4H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.41(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
단계 C: THF(70 ㎖)중의 요오드화구리(I)(4.13 g, 21.7 mmol)의 현탁액에 -30℃ 내지 -40℃에서 디-n-부틸 에테르(24.0 ㎖, 43.2 mmol)중의 1.8 M PhLi를 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(20 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 불포화 락탐(1.88 g, 10.9 mmol)의 용액을 적가한 후, 요오도트리메틸실란(2.3 ㎖, 16.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(5 ㎖)에 이어서 포화 염화암모늄(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 -78℃에서 종결시키고, 혼합물을 염화메틸렌 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 락탐(2.31 g, 85%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.08 (m, 8H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=16 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14.0, 11.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, 1H).
단계 D: THF(8 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 리튬 헥사메틸디실라잔(8.6 ㎖, 8.6 mmol, THF중의 1.0 M)의 용액에 -78℃에서 N2하에서 THF(30 ㎖)중의 락탐(0.72 g, 2.87 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 0℃로 가온시켰다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 및 -78℃로 다시 냉각시켰다. 옥소디퍼옥시몰리브덴-피리딘-헥사메틸인산 트리아미드(2.49 g, 5.74 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -55℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄(5 ㎖)으로 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60 ㎖) 및 물(40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 분리후, 수성상을 pH 4로 3N HCl을 사용하여 산성화시키고, 염화메틸렌(2×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 여과하여 히드록시락탐(286 ㎎, 37%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (m, 8H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H); ESI MS m/z 268 [M+H]+.
단계 E: THF(10 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 히드록시락탐(369 ㎎, 1.38 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF(2.1 ㎖, 4.2 mmol)중의 2.0M 보란·디메틸설피드를 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물에 테트라메틸렌디아민(1.5 ㎖, 9.66 mmol) 및 메탄올(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 히드록시벤자제핀(350 ㎎, 98%, NOESY 스펙트럼에 기초한 trans-이성체)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (m, 8H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.40 (br, 1H), 3.70 (br, 1H), 3.67 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 상기 단계 E로부터의 히드록시벤자제핀(0.13 g)의 유리 염기를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 부분입체 이성체 A [[α]25 D +40° (c 0.065, 메탄올)] 및 부분입체 이성체 B [[α]25 D -48° (c 0.075, 메탄올)]를 얻었다.
단계 G: 메탄올(1 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 부분입체 이성체 A(53 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 L-주석산(31 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 trans-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-4-올, 주석산염, 부분입체 이성체 A(73 ㎎, 87%, AUC HPLC 96.7%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.44-7.09 (m, 9H), 4.78 (br, 1H), 4.65 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.35 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.88 (s, 3H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 H: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 부분입체 이성체 B(56 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 L-주석산(33 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 trans-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-4-올, L-주석산염, 부분입체 이성체 B(72 ㎎, 81%, AUC HPLC 96.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.44-7.09 (m, 9H), 4.78 (br, 1H), 4.65 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.35 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.88 (s, 3H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
실시예 96
cis -2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -4-올, L- 주석산염 및 cis-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-4-올, L-주석산염, 부분입체 이성체 A 및 B의 제조
단계 A: 염화메틸렌(200 ㎖) 중의 N-메틸벤질아민(20.2 g, 167 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(22.4 g, 167 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(32.6 g, 170 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(150 ㎖), 1 N HCl(100 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (60 ㎖)로 세정하였다. 생성된 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아세탈(36.7 g, 93%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.16 (m, 5H), 4.94-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H).
단계 B: 염화메틸렌(700 ㎖)중의 염화알루미늄(42.7 g, 320 mmol)의 현탁액에 염화메틸렌(100 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아세탈(19.0 g, 80 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 얼음-물(1 ℓ)을 조심스럽게 부었다. 2 개의 상을 분리하고, 염화메틸렌 상을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 여과후, 불포화 락탐(3.20 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 내지 1:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(3.70 g)의 또다른 수득량을 얻었다. 합한 수율은 50%이었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.15 (m, 4H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.41(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
단계 C: -30℃ 내지 -40℃에서 THF(70 ㎖)중의 요오드화구리(I)(4.13 g, 21.7 mmol)의 현탁액에 디-n-부틸 에테르중의 1.8 M PhLi(24.0 ㎖, 43.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(20 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 불포화 락탐(1.88 g, 10.9 mmol)의 용액을 적가한 후, 요오도트리메틸실란(2.3 ㎖, 16.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(5 ㎖)에 이어서 포화 염화암모늄(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 -78℃에서 종결시켰다. 혼합물을 염화메틸렌 및 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 락탐(2.31 g, 85%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.08 (m, 8H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=16 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14.0, 11.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, 1H).
단계 D: THF(8 ㎖) 중의 리튬 헥사메틸디실라잔(8.6 ㎖, 8.6 mmol, THF중의 1.0 M)의 용액에 -78℃에서 N2하에서 THF(30 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 락탐(0.72 g, 2.87 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 0℃로 가온되도록 하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. 옥소디퍼옥시몰리브덴-피리딘-헥사메틸인산 트리아미드(2.49 g, 5.74 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -55℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄(5 ㎖)으로 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60 ㎖) 및 물(40 ㎖) 사이에 분배시켰다. 분리후, 수성상을 3 N HCl로 pH 4로 산성화시키고, 염화메틸렌(2×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 히드록시락탐(286 ㎎, 37%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (m, 8H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H); ESI MS m/z 268 [M+H]+.
단계 E: THF(10 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 히드록시락탐(369 ㎎, 1.38 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF중의 2.0 M 보란·디메틸설피드(2.1 ㎖, 4.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물에 테트라메틸렌디아민(1.5 ㎖, 9.66 mmol) 및 메탄올(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 히드록시벤자제핀(350 ㎎, 98%, NOESY 스펙트럼에 기초한 trans-이성체)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (m, 8H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.40 (br, 1H), 3.70 (br, 1H), 3.67 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.87-2.85 (m, 1H), 2.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 F: 염화메틸렌(3 ㎖)중의 디메틸 설폭시드(0.14 g, 1.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 트리플루오로아세트산 무수물(0.21 g, 1.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 단계 E로부터의 히드록시벤자제핀(0.13 g, 0.51 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.20 g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물(1 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 생성된 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 염화메틸렌(20 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨(20 ㎖)의 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌(10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 케톤을 백색 고체로서 얻었다. (0.13 g). 미정제 잔류물을 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 G: 메탄올(10 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 케톤(0.13 g, 0.51 mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(76 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌(20 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌(10 ㎖)으로 추출시켰다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 cis-히드록시벤자제핀(72 ㎎, 56% 2 단계)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.52-7.08 (m, 8H), 6.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.32 (br, 1H), 3.80 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 2.82 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 cis-히드록시벤자제핀의 유리 염기(0.50 ㎎)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 97:3:0.1 헵탄/1-프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 부분입체 이성체 A [[α]25 D +19.2° (c 0.12, 메탄올)] 및 부분입체 이성체 B [[α]25D-17.9° (c 0.14, 메탄올)]를 얻었다.
단계 I: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 부분입체 이성체 A(6.0 ㎎, 0.024 mmol)의 용액에 L-주석산(3.6 ㎎, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 cis-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-4-올, L-주석산염, 부분입체 이성체 A(7.6 ㎎, 79%, AUC HPLC >99%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.50-7.24 (m, 8H), 6.69 (br, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.34 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
단계 J: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 부분입체 이성체 B(7.0 ㎎, 0.028 mmol)의 용액에 L-주석산(4.1 ㎎, 0.028 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 cis-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-4-올, L-주석산염, 부분입체 이성체 B(7.6 ㎎, 68%, AUC HPLC 96%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.50-7.24 (m, 8H), 6.69 (br, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.34 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H); ESI MS m/z 254 [M+H]+.
실시예 97
trans -4- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , L-주석산염 및 trans-4-플루오로-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 부분입체 이성체 A 및 B의 제조
단계 A: 염화메틸렌(200 ㎖) 중의 N-메틸벤질아민(20.2 g, 167 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(22.4 g, 167 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(32.6 g, 170 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(150 ㎖), 1N HCl(100 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (60 ㎖)로 세정하였다. 생성된 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아세탈(36.7 g, 93%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.16 (m, 5H), 4.94-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H).
단계 B: 염화메틸렌(700 ㎖) 중의 염화알루미늄(42.7 g, 320 mmol)의 현탁액에 염화메틸렌(100 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아세탈(18.98 g, 80 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 얼음물(1 ℓ)에 조심스럽게 부었다. 2 개의 상을 분리하고, 염화메틸렌 상을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 여과후, 불포화 락탐(3.20 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 내지 1:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물의 또다른 수확물(3.70 g)을 얻었다. 합한 수율은 50%이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.15 (m, 4H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.41(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
단계 C: THF(70 ㎖)중의 요오드화구리(I)(4.13 g, 21.7 mmol)의 현탁액에 -30℃ 내지 -40℃에서 디-n-부틸 에테르중의 1.8 M PhLi(24.0 ㎖, 43.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(20 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 불포화 락탐(1.88 g, 10.9 mmol)의 용액을 적가한 후, 요오도트리메틸실란(2.3 ㎖, 16.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(5 ㎖)에 이어서 포화 염화암모늄(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시키고, -78℃에서 혼합물을 염화메틸렌 및 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 락탐(2.31 g, 85%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.08 (m, 8H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=16 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14.0, 11.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, 1H).
단계 D: THF(9.0 ㎖)중의 리튬 헥사메틸디실라잔(3.0 ㎖, 3.0 mmol, THF중의 1.0 M)의 용액에 -78℃에서 N2하에서 THF(13 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 락탐(0.50 g, 2.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. THF(3 ㎖)중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(0.95 g, 3.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 종결시키고, 혼합물을 염화메틸렌(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2:1 헥산/에틸 아세테이트)로 종결시켜 플루오로락탐(0.36 g, 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.13 (m, 8H), 6.99 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.78 (dd, J=48.2, 10.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=20.2, 10.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H); ESI MS m/z 270 [M+H]+.
단계 E: THF(4 ㎖) 중의 상기 단계 D로부터의 플루오로락탐(0.15 g, 0.56 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF중의 2 M 보란 디메틸설피드(1.2 ㎖, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 6 N HCl(3 ㎖) 및 디옥산(3 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 2 N NaOH로 처리하여 pH가 9가 되도록 하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 플루오로벤자제핀(0.11 g, 76%, NOESY 스펙트럼에 기초한 trans-이성체)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.16 (m, 8H), 6.91 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.28-5.09 (m, 1H), 4.67 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 F: 상기 단계 E로부터의 플루오로벤자제핀(0.10 g)의 유리 염기를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/EtOH/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 부분입체 이성체 A [[α]25 D +38.4° (c 0.042, 메탄올)] 및 부분입체 이성체 B [[α]25 D -30.0° (c 0.083, 메탄올)]를 얻었다.
단계 G: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 부분입체 이성체 B(37 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 L-주석산(43 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 trans-4-플루오로-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 부분입체 이성체 B(52 ㎎, 85%, AUC HPLC 94.6%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.44-7.13 (m, 9H), 5.60 (d, J=41 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.76 (s, 3H); ESI MS m/z 256 [M+H]+.
단계 H: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 부분입체 이성체 A(28 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 L-주석산(17 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 trans-4-플루오로-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염, 부분입체 이성체 A(42 ㎎, 93%, AUC HPLC 96.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.44-7.13 (m, 9H), 5.60 (d, J=41 Hz, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.25 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.76 (s, 3H); ESI MS m/z 256 [M+H]+.
실시예 98
trans -2,4-디메틸-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , L- 주석산염 및 trans-2,4-디메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 부분입체 이성체 A 및 B의 제조
단계 A: 염화메틸렌(200 ㎖)중의 N-메틸벤질아민(20.2 g, 167 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(22.4 g, 167 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(32.6 g, 170 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(150 ㎖), 1 N HCl(100 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (60 ㎖)로 세정하였다. 생성된 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아세탈(36.7 g, 93%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.16 (m, 5H), 4.94-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H).
단계 B: 염화메틸렌(700 ㎖)중의 염화알루미늄(42.7 g, 320 mmol)의 현탁액에 염화메틸렌(100 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아세탈(19.0 g, 80 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 얼음물(1 ℓ)에 조심스럽게 부었다. 2 개의 상을 분리하고, 염화메틸렌 상을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 여과후, 불포화 락탐(3.20 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 내지 1:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 또다른 수득량의 생성물(3.70 g)을 얻었다. 합한 수율은 50%이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.15 (m, 4H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.41(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
단계 C: THF(70 ㎖)중의 요오드화구리(I)(4.13 g, 21.7 mmol)의 현탁액에 -30℃ 내지 -40℃에서 디-n-부틸 에테르 중의 1.8 M PhLi(24.0 ㎖, 43.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(20 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 불포화 락탐(1.88 g, 10.9 mmol)의 용액을 적가한 후, 요오도트리메틸실란(2.3 ㎖, 16.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(5 ㎖)에 이어서 포화 염화암모늄(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 -78℃에서 종결시켰다. 혼합물을 염화메틸렌 및 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 락탐(2.31 g, 85%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.08 (m, 8H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=16 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14.0, 11.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, 1H).
단계 D: THF(12 ㎖)중의 디이소프로필아민의 교반된 용액(0.42 ㎖, 3.0 mmol)에 -78℃에서 2.5 M n-부틸리튬(1.2 ㎖, 3.0 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, -78℃로 또다른 30 분 동안 냉각시켰다. THF(20 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 락탐(502 ㎎, 2.0 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 -55℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.19 ㎖, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -55℃로부터 실온으로 밤새 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄(5 ㎖)으로 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 염수(20 ㎖)로 세정하였다. 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸락탐(214 ㎎, 40%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.04 (m, 8H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J=15.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 E: THF(8 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 락탐(0.27 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 실온에서 THF중의 2M 용액 보란·디메틸설피드(1 ㎖, 2.0 mmol)를 첨가하였다 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 6 N HCl(3 ㎖) 및 디옥산(3 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 2 N NaOH로 처리하여 pH를 9로 조절하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3×30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 메틸벤자제핀(0.18 g, 72%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.10 (m, 8H), 6.99 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 F: 상기 단계 E로부터의 메틸벤자제핀(0.18 g)의 유리 염기를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 90:10:0.1 헵탄/2-프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 부분입체 이성체 A [[α]25 D +70.3° (c 0.117, 메탄올)] 및 부분입체 이성체 B [[α]25 D -94.8° (c 0.083, 메탄올)]를 얻었다.
단계 G: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 부분입체 이성체 A(80 ㎎, 0.32 mmol)에 L-주석산(48 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 trans-2,4-디메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 부분입체 이성체 A(72 ㎎, 81%, AUC HPLC 96.1%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.40-7.17 (m, 9H), 4.56 (br, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.30 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.16 (br, 1H), 2.84 (br, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 252[M+H]+.
단계 H: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 부분입체 이성체 B(76 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 L-주석산(43 ㎎, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 trans-2,4-디메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 부분입체 이성체 B(115 ㎎, 85%, AUC HPLC >99%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.40-7.17 (m, 9H), 4.56 (br, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.30 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.16 (br, 1H), 2.84 (br, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 252[M+H]+.
실시예 99
(+)-2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , L- 주석산염 및 (-)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 염화메틸렌(200 ㎖)중의 N-메틸벤질아민(20.2 g, 167 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(22.4 g, 167 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(32.6 g, 170 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(150 ㎖), 1N HCl(100 ㎖) 및 포화 NaHCO3(60 ㎖)로 세정하였다. 생성된 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아세탈(36.7 g, 93%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.16 (m, 5H), 4.94-4.66 (m, 1H), 4.59 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H).
단계 B: 염화메틸렌(700 ㎖)중의 염화알루미늄(42.7 g, 320 mmol)의 현탁액에 염화메틸렌(100 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 아세탈(19.0 g, 80 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 얼음물(1 ℓ)에 조심스럽게 부었다. 2 개의 상을 분리하고, 염화메틸렌 상을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 여과후, 불포화 락탐(3.20 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 내지 1:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 또다른 수득량의 생성물(3.70 g)을 얻었다. 합한 수율은 50%이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.15 (m, 4H), 7.08 (d, J=12.0 Hz, 1H), 6.41(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.11 (s, 3H).
단계 C: THF(70 ㎖)중의 요오드화구리(I)(4.13 g, 21.7 mmol)의 현탁액에 -30℃ 내지 -40℃에서 디-n-부틸 에테르중의 1.8 M PhLi(24.0 ㎖, 43.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하고, THF(20 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 불포화 락탐(1.88 g, 10.9 mmol)을 적가한 후, 요오도트리메틸실란 (2.3 ㎖, 16.3 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(5 ㎖)에 이어서 포화 염화암모늄(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 -78℃에서 종결시키고, 혼합물을 염화메틸렌 및 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 락탐(2.31 g, 85%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.08 (m, 8H), 6.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J=16 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.0, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14.0, 11.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, 1H).
단계 D: 상기 단계 C로부터의 락탐(0.35 g, 1.4 mmol)의 현탁액에 실온에서 수소화리튬알루미늄(52 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(0.1 ㎖), 2 N NaOH (0.3 ㎖) 및 물(0.1 ㎖)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물은 주로 양성자 NMR 스펙트럼에 기초한 에나민 중간체이다. 잔류물을 THF(12 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 디옥산중의 1.0 M HCl(4N, 0.4 ㎖)을 첨가한 후, 시아노붕수소화나트륨(86 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2 N NaOH로 염기화하였다. 혼합물을 염화메틸렌(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 벤자제핀(100 ㎎, 31%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.06 (m, 8H), 6.80 (br, 1H), 4.33 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.90 (br, 1H), 3.74 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.12 (br, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H); ESI MS m/z 238 [M+H]+.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 벤자제핀의 유리 염기(0.10 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +13.3° (c 0.075, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -7.5° (c 0.067, 메탄올)]를 얻었다.
단계 F: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 (+)-거울상 이성체(26 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 L-주석산(16 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(38 ㎎, 89%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.44-7.19 (m, 8H), 6.86 (br, 1H), 4.59 (br, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.56 (br, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (br, 1H), 2.41-2.39 (m, 1H); ESI MS m/z 238 [M+H]+.
단계 G: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 (-)-거울상 이성체(25 ㎎, 0.11 mmol)의 용액에 L-주석산(16 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(39 ㎎, 89%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.44-7.19 (m, 8H), 6.86 (br, 1H), 4.59 (br, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.56 (br, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.58 (br, 1H), 2.41-2.39 (m, 1H); ESI MS m/z 238 [M+H]+.
실시예 100
(+/-)-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 푸마레이트 염의 제조
상기 실시예 99에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 푸마레이트 염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (br, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.62 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.57 (br, 1H), 2.43-2.40 (m, 1H); ESI MS m/z 274 [M+H]+.
실시예 101
4-(2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, L-주석산염 및 4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, L-주석산염(거울상 이성체 1 및 2)의 제조
단계 A: 1-(3-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민(25.6 g, 169 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(22.5 g, 168 mmol) 및 염화메틸렌(200 ㎖)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(32.9 g, 171 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(150 ㎖), 1 N 염산(100 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨(60 ㎖)으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아세탈(44.9 g, 99%)을 갈색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 B: 상기 단계 A로부터의 아세탈(44.9 g, 168 mmol)을 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)으로 0℃에서 처리하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 N NaOH로 종결시켰다(pH를 7로 조절함). 혼합물을 염화메틸렌(2×500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 재결정화하고, 이어서 또다른 재결정화에 의하여 락탐(12.1 g)을 무색 고체로서 얻었다. 또다른 수득량의 락탐(6.80 g)을 모액으로부터 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 얻었다. 합한 수율은 55%이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.10 (s, 3H); ESI MS m/z 204 [M+H]+.
단계 C: THF(100 ㎖)중의 1,4-디브로모벤젠(9.4 g, 40 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에서 2.5 M nBuLi(16 ㎖, 40 mmol)를 적가하였다. 첨가 속도를 조절하여 내부 온도를 -60℃ 이하로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 일부의 백색 침전물이 형성되었으며, 요오드화구리(I)(3.8 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -30℃ 내지 -40℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF(20 ㎖)중의 단계 B로부터의 불포화 락탐(2.0 g, 10 mmol)의 용액에 이어서 요오도트리메틸실란(4.0 g, 2.9 ㎖, 20 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 실온이하로 밤새 가온되도록 하였다. 트리에틸아민(5 ㎖)에 이어서 포화 염화암모늄(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 -78℃에서 종결시키고, 혼합물을 염화메틸렌 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 내지 1:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 락탐(1.8 g, 49%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=6.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J=6.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.90 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.42 (br, 1H), 4.19 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (dd, J=13.7, 10.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.98 (dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1H).
단계 D: 상기 단계 C로부터의 락탐(1.7 g, 4.9 mmol) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물에 실온에서 THF중의 보란·디메틸설피드 2 M 용액(4.9 ㎖, 9.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 6 N HCl(3 ㎖) 및 디옥산(3 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 2N NaOH로 처리하여 pH가 9가 되게 하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3×40 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 염화메틸렌/메탄올)으로 정제하여 벤자제핀(1.6 g, 95%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.60 (br, 1H), 6.52 (br, 1H), 4.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.07 (br, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.07 (br, 1H); ESI MS m/z 346 [M+H]+.
단계 E: DMF(6 ㎖)중의 벤자제핀(1.4 g, 4.1 mmol), 시안화아연(0.29 g, 2.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.24 g, 0.21 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소하에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(60 ㎖) 및 1N NaOH (30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 시아노벤자제핀(0.99 g, 83%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.53 (br, 1H), 4.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.81 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.03 (br, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.08 (br, 1H); ESI MS m/z 293 [M+H]+.
단계 F: 염화메틸렌(15 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 시아노벤자제핀(0.99, 3.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에서 염화메틸렌중의 1 M 삼브롬화붕소(33 ㎖, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온 이하로 가온되도록 하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 2 개의 상을 분리하고, 수성 상을 혼합 염화메틸렌/메탄올(10/1)로 추출시켰다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 히드록시벤자제핀(0.24 g, 25%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.78 (br, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.83 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.20 (br, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (br, 1H), 2.36 (br, 1H); ESI MS m/z 279 [M+H]+.
단계 G: 클로로포름(8 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 히드록시벤자제핀(0.23 g, 0.84 mmol), 트리에틸아민(0.59 ㎖, 4.21 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.22 ㎖, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 중탄산나트륨으로 종결시켰다. 2 개의 상을 분리하고, 수성 상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 트리플레이트(0.20 g, 48%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.66 (br, 1H), 4.38 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.93 (br, 1H), 3.71 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.05 (br, 1H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.08 (br, 1H); ESI MS m/z 411 [M+H]+.
단계 H: 둥근 바닥 플라스크에 DMF(3 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 트리플레이트(0.20 g, 0.44 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(0.12 g, 0.48 mmol) 및 아세트산칼륨(0.13 g, 1.33 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(36 ㎎, 0.04 mmol)을 가하였다. 혼합물을 질소로 3회 다시 채우고, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 탄산세슘(0.43 g, 1.33 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진(0.10 g, 0.67 mmol) 및 물(2 ㎖)을 첨가하였다. 질소로 3회 다시 채운 후, 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 염화메틸렌 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(70 ㎎, 46%)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 I: 상기 단계 H로부터의 메틸벤자제핀(70 ㎎)의 유리 염기를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 정제하여 거울상 이성체 1 [[α]25 D -3.7° (c 0.108, 메탄올)] (25 ㎎) 및 거울상 이성체 2 [[α]25 D -1.8° (c 0.109, 메탄올)] (29 ㎎)를 얻었다.
단계 J: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 거울상 이성체 1 (25 ㎎, 0.07 mmol)의 용액에 L-주석산(11 ㎎, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, L-주석산염, 거울상 이성체 1 (30 ㎎, 83%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J=14.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=15.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=13.5 Hz, 2H), 7.00 (br, 1H), 4.85-4.76 (m, 2H), 4.42 (br, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.58 (br, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70 (br, 1H), 2.51 (br, 1H); ESI MS m/z 355 [M+H]+.
단계 K: 메탄올(1 ㎖)중의 거울상 이성체 2 (29 ㎎, 0.08 mmol)의 용액에 L-주석산(12 ㎎, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, L-주석산염, 거울상 이성체 2 (31 ㎎, 76%, AUC HPLC >99%)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J=14.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=15.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=13.5 Hz, 2H), 7.00 (br, 1H), 4.85-4.76 (m, 2H), 4.42 (br, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.58 (br, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70 (br, 1H), 2.51 (br, 1H); ESI MS m/z 355 [M+H]+.
실시예 102
(+/-)-8- 메톡시 -2- 메틸 -5-(티오펜-2-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 구연산염의 제조
단계 A: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 40% 메틸아민(130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 에틸 아크릴레이트(33.0 ㎖, 298 mmol)를 상기 단계 A로부터의 벤질아민(15.0 g, 99.2 mmol) 및 아세트산(3 ㎖)의 교반된 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고, 디클로로메탄(300 ㎖)으로 희석하기 이전에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 생성된 용액을 진공하에서 농축시켜 잔류 에틸 아크릴레이트를 제거하며, 에스테르(25.0 g, 100%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.78 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 C: 메탄올(210 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 에스테르(25.0 g, 99.2 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 물(90 ㎖)중의 NaOH(4.0 g, 100.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 생성된 용액을 진공하에서 농축시켜 잔류수를 제거하고, 나트륨 염(24.5 g, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 D: 상기 단계 C로부터의 나트륨 염(24.3 g, 99.2 mmol) 및 85% 폴리인산(200 g)의 혼합물을 100℃ 내지 110℃에서 16 시간 동안 N2하에서 서서히 교반하면서 가열하였다. 반응 플라스크를 얼음조에서 냉각시키고, 점성 반응 혼합물이 용해될 때까지 물을 첨가하였다. 6 N NaOH를 서서히 첨가하여 용액의 pH를 8-9로 조절하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 케톤(12.05 g, 60%)을 갈색 오일로서 얻고, 이를 -20℃에서 보관하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); ESI MS m/z 206 [M+H]+.
단계 E: THF(6 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 케톤(550 ㎎, 2.68 mmol) 용액에 N2하에서 -78℃에서 티에닐 리튬(THF중의 1 M 용액 4 ㎖, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 6N HCl(1.5 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖)로 종결시킨 후, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N NaOH를 첨가하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄(2회)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 용리제로서 10% 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔의 짧은 플러그에 통과시켰다. 진공하에서 농축시킨 후, 잔류 오일을 에탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 아세트산(0.2 ㎖)을 수소화팔라듐(II)(300 ㎎)상에서 40 psi에서 16 시간 동안 Parr 수소화 장치를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄 및 포화 NaHCO3로 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 벤자제핀(126 ㎎, 17%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.98-6.81 (m, 2H), 6.74-6.60 (m, 3H), 4.47 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 3.86-3.60 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.34-2.15 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 F: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 벤자제핀(124 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 구연산(87 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반한 후, 진공하에서 농축시켜 (+/-)-8-메톡시-2-메틸-5-(티오펜-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 구연산염(211 ㎎, 100%)을 자주색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.95 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.83-2.71 (m, 4H), 2.61-2.45 (m, 2H); ESI MS m/z 274 [M+H]+.
실시예 103
(+)-5-(5-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -8-(모르폴린-4-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염 및 (-)-5-(5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
단계 A: 2N 수산화나트륨의 수용액(100 ㎖)에 메틸 3,3-디메톡시 프로피오네이트(25.0 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 6 N 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(22.5 g, 정량적)을 맑은 무색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.71 (d, J=5.7 Hz, 2H).
단계 B: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 40% 메틸아민(130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(25.6 g, 169 mmol), 3,3-디메톡시프로판산(22.5 g, 168 mmol) 및 염화메틸렌(200 ㎖)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(32.9 g, 171 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물(150 ㎖), 1N 염산(100 ㎖) 및 포화 중탄산나트륨(60 ㎖)으로 세정하였다. 생성된 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아세탈(44.9 g, 99%)을 갈색 오일로서 얻었다. 미정제 생성물을 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 아세탈(44.9 g, 168 mmol)을 미리 냉각시킨 진한 염산(200 ㎖)으로 0℃에서 처리하고, 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 N NaOH로 종결시켰다(pH를 7로 조절함). 혼합물을 염화메틸렌(2×500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 재결정화하고, 이어서 또다른 재결정화에 의하여 락탐(12.1 g)을 무색 고체로서 얻었다. 또다른 수득량의 락탐(6.80 g)을 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의하여 모액으로부터 얻었다. 합한 수율은 55%이다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.10 (s, 3H); ESI MS m/z 204 [M+H]+.
단계 E: THF(100 ㎖)중의 디이소프로필아민(15.5 ㎖, 110 mmol)의 용액에 0℃에서 n-부틸리튬(헥산중의 2.5M, 40 ㎖, 100 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, -40℃로 냉각시킨 후, THF(150 ㎖)중의 5-브로모벤조테오펜(10.5 g, 50.0 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (12.7 ㎖, 100 mmol)의 용액에 -78℃에서 캐뉼라로 처리하고, 반응 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄으로 -78℃에서 종결시키고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻은 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 98:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 5-브로모-2-트리메틸실릴벤조테오펜(14.1 g, 98%)을 맑은 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 0.38 (s, 9H).
단계 F: THF(25 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 5-브로모-2-트리메틸실릴벤조테오펜 (3.0 g, 10.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산중의 2.5M 4.0 ㎖, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 후, THF(5.0 ㎖)중의 요오드화구리(I)(0.95 g, 5.0 mmol)의 슬러리에 -78℃에서 캐뉼라 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 90 분 동안 교반한 후, THF(12 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 락탐(1.02 g, 5.0 mmol)의 용액을 이에 첨가한 후, 요오도트리메틸실란(0.73 ㎖, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.8 ㎖)에 이어서 수성 포화 염화암모늄을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻은 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(90:10 내지 33:66 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 락탐(0.96 g, 47%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.70-6.68 (m, 2H), 5.08 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=11.5, 5.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.31 (dd, J=13.5, 6.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.98 (dd, J=14.0, 5.0 Hz, 1H), 0.35 (s, 9H).
단계 G: 테트라히드로푸란(20 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 락탐(0.96 g, 2.3 mmol)의 용액에 0℃에서 보란·디메틸설피드(테트라히드로푸란중의 2M 2.5 ㎖, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 5 분 동안 및 50℃에서 90 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 얻은 잔류물을 디옥산(30 ㎖) 및 수성 염산(6 N, 10 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨으로 pH 9로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(25:75 헥산/에틸 아세테이트 내지 25:75:10 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(0.94 g, 85%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.64-6.45 (br, 2H), 4.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.99-3.86 (br, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.17-3.10 (br, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21-2.12 (br, 1H).
단계 H: 상기 단계 G로부터의 라세미 벤자제핀(0.95 g)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +20.00 (c 0.12, 메탄올)] (0.44 g) 회백색 고체로서 및 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D -20.0° (c 0.11, 메탄올)] (0.45 g)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 I: 아세트산(25 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 8-메톡시벤자제핀(0.44 g, 1.4 mmol)의 (+)-거울상 이성체의 용액에 브롬수소산(물중의 48% 용액, 25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(0.48 g, 정량적)을 황색 발포물로서 얻었다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.61-6.37 (br, 3H), 4.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.93-3.78 (br, 1H), 3.69 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.20-3.10 (br, 1H), 2.98 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.14 (br, 1H); ESI MS m/z 310 [M+H]+.
단계 J: 디클로로메탄(20 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 페놀(0.48 g, 1.4 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol) 및 트리플산 무수물(0.30 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 순수한 에틸 아세테이트)로 정제하여 트리플레이트(0.47 g, 2 단계에 대하여 78%)를 회백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.82-6.47 (br, 1H), 4.45 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19-2.02 (m, 1H).
단계 K: 크실렌(6 ㎖)중의 상기 단계 J로부터의 트리플레이트(0.26 g, 0.58 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.55 g, 1.7 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(54 ㎎, 0.11 mmol) 및 모르폴린(0.10 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II)(13 ㎎, 0.06 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 135℃에서 밀폐된 시험관내에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 8-모르폴리닐벤자제핀 [[α]20D +13.3° (c 0.06, 메탄올)] (204 ㎎, 93%)을 회백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65-6.49 (br, 2H), 4.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.01-3.90 (br, 1H), 3.84 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.75 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.12 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.14 (br, 1H).
단계 L: 메탄올(4 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 새로이 얻은 8-모르폴리닐벤자제핀(200 ㎎, 0.53 mmol)의 용액에 말레산(61 ㎎, 0.53 mmol) 및 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-(5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(215 ㎎, 79% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 116-122℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73-7.48 (br, 1H), 7.59 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03-6.52 (br, 2H), 6.26 (s, 2.3H), 4.64-4.20 (br, 3H), 3.83 (br s, 4H), 3.74-3.51 (br, 2H), 3.20-3.10 (br, 4H), 3.05-2.27 (br, 5H); ESI MS m/z 379 [M+H]+.
단계 M: 아세트산(25 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 8-메톡시벤자제핀(0.45 g, 1.4 mmol) (-)-거울상 이성체의 용액에 브롬수소산(물중의 48% 용액, 25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(0.51 g, 정량적)을 황색 발포물로서 얻었다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.61-6.37 (br, 3H), 4.36 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.93-3.78 (br, 1H), 3.69 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.20-3.10 (br, 1H), 2.98 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.14 (br, 1H); ESI MS m/z 310 [M+H]+.
단계 N: 디클로로메탄(20 ㎖)중의 상기 단계 M으로부터 페놀(0.51 g, 1.4 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.22 ㎖, 2.8 mmol) 및 트리플산 무수물(0.30 ㎖, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물(0.51 g, 83% over 2 단계)을 암갈색 발포체로서 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.82-6.47 (br, 1H), 4.45 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19-2.02 (m, 1H).
단계 O: 크실렌(6 ㎖)중의 상기 단계 N으로부터 트리플레이트(0.25 g, 0.56 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.55 g, 1.7 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(54 ㎎, 0.11 mmol) 및 모르폴린(0.10 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II)(13 ㎎, 0.06 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 아르곤하에서 16 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(98:2 내지 60:40 디클로로메탄/메탄올)에 이어서 정제용 박층 크로마토그래피(92:8 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 8-모르폴리닐벤자제핀 [[α]24D -7.8° (c 0.09, 메탄올)] (89 ㎎, 42%)을 회백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65-6.49 (br, 2H), 4.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.01-3.90 (br, 1H), 3.84 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.75 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.12 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.14 (br, 1H).
메탄올(3 ㎖)중의 새로이 얻은 8-모르폴리닐벤자제핀(80 ㎎, 0.21 mmol)의 용액에 말레산(24.6 ㎎, 0.21 mmol) 및 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(모르폴린-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(103 ㎎, 98.8% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 107-111℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73-7.48 (br, 1H), 7.59 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.03-6.52 (br, 2H), 6.26 (s, 2.3H), 4.64-4.20 (br, 3H), 3.83 (br s, 4H), 3.74-3.51 (br, 2H), 3.20-3.10 (br, 4H), 3.05-2.27 (br, 5H); ESI MS m/z 379 [M+H]+.
실시예 104
(+)-5-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 103에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 말레에이트 염: mp 111-117℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.17 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 7.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-6.80 (br, 1H), 6.41-6.15 (br, 2H), 4.77-4.21 (br, 3H), 3.75-3.52 (br, 2H), 3.07-2.40 (br, 5H); ESI MS m/z 372 [M+H]+.
실시예 105
(+)-5-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -8-(피라진-2-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 103에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 말레에이트 염: mp 102-108℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.14 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.12-8.00 (br, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74-7.63 (br, 1H), 7.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-6.75 (br, 1H), 6.26 (s, 2.3H), 4.79-4.31 (br, 3H), 3.73-3.54 (br, 2H), 3.10-2.73 (br, 4H), 2.61-2.48 (br, 1H); ESI MS m/z 372 [M+H]+.
실시예 106
(+)-5-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 103에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 말레에이트 염: mp 105-109℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.24-6.80 (br, 1H), 6.25 (s, 2.3H), 4.77-4.22 (br, 3H), 3.82-3.54 (br, 2H), 3.12-2.42 (br, 5H), 2.73 (s, 3H); ESI MS m/z 386 [M+H]+.
실시예 107
(+)-5-( 벤조[b]티오펜 -5-일)-2- 메틸 -8-( 피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염의 제조
상기 실시예 103에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(벤조[b]티오펜-5-일)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 말레에이트 염: mp 117-121℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.18 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08-7.95 (br, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.76-7.62 (br, 1H), 7.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.37-6.87 (m, 2H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 2.3H), 4.71-4.32 (br, 3H), 3.82-3.50 (br, 2H), 3.12-2.73 (br, 4H), 2.64-2.45 (br, 1H); ESI MS m/z 372 [M+H]+.
실시예 108
2- 메틸 -5- 페닐 -8-( 트리플루오로메틸 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 톨루엔(20 ㎖)중의 2-브로모-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴(2.6 g, 10.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 캐뉼라에 의하여 -78℃로 냉각된 수소화디이소부틸알루미늄(21 ㎖, 21 mmol, 톨루엔중의 1.0 M)을 첨가하였다. 용액을 -78℃ 내지 -50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(5 ㎖)을 반응에 서서히 첨가하고, 반응물을 실온 이하로 가온되도록 하였다. 혼합물을 NaOH를 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/ether 90:10)로 정제하여 목적하는 알데히드(2.0 g, 76%)를 짙은색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H).
단계 B: 에탄올(60 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 알데히드(2.0 g, 7.9 mmol), 메틸아민 염산염(1.4 g, 21 mmol) 및 트리에틸아민(2.1 g, 21 mmol)의 용액에 티탄(IV) 이소프로폭시드(18.4 g, 64.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 붕수소화나트륨(590 ㎎, 15.6 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄(㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 목적하는 벤질아민(1.4 g, 66%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.71-7.65 (m, 2H), 7.37 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.48 (s, 3H); ESI MS m/z 269 [M+H]+.
단계 C: N-메톡시-N-메틸아크릴아미드의 제조: 디클로로메탄(50 ㎖)중의 메톡시 메틸아민 염산염(10.8 g, 111 mmol), 트리에틸아민(11.3 g, 111 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄(50 ㎖)중의 염화아크릴(10 g, 111 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 아크릴아미드(8.2 g, 64%)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.73 (dd, J=17.1, 6.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=17.1, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); ESI MS m/z 116 [M+H]+.
단계 D: 디옥산(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 벤질아민(1.4 g, 5.2 mmol), 아세트산(0.5 ㎖) 및 상기 단계 C로부터의 아크릴아미드(1.2 g 10.4 mmol)를 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 아미드(1.9 g, 미정제)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); ESI MS m/z 384 [M+H]+.
단계 E: THF(20 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 아미드(1.9 g, 미정제)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(13 ㎖, 32 mmol, 헥산중의 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올/물(3 ㎖+3 ㎖)로 종결시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 케톤(400 ㎎, 32% 2 단계)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.91-2.87 (m, 4H), 2.46 (s, 3H); ESI MS m/z 244 [M+H]+.
단계 F: -78℃로 냉각된 THF(5 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 케톤(400 ㎎, 1.6 mmol)의 용액에 현장에서 -78℃에서 캐뉼라에 의하여 브로모벤젠(775 ㎎, 4.9 mmol) 및 n-부틸리튬(2.0 ㎖, 5.0 mmol, 헥산중의 2.5 M)으로부터 생성된 페닐리튬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올(0.5 ㎖)로 상기 온도에서 종결시켰다. 실온 이하로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(95:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 5-벤즈아제핀올(250 ㎎, 49%)을 껌과 같은 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.39-7.27 (m, 8H), 3.87 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J=15.5 Hz, 1H) 3.20-3.10 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H); ESI MS m/z 322 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F로부터의 알콜(250 ㎎, 0.78 mmol)을 트리플루오로아세트산(2 ㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 용액을 Parr 병에 옮기고, 메탄올(20 ㎖)을 병에 첨가하였다. 탄소상의 수소화팔라듐(II)(10 중량%, 0.5 g)을 병에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25 분 동안 수소화하였다(25 psi). 촉매를 셀라이트 패드에 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 여과액을 포화 NaHCO3로 pH 9로 조절하고, 생성물을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(95:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(230 ㎎, 97%)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 H: 메탄올(0.5 ㎖)중의 벤자제핀(20.6 ㎎, 0.067 mmol)의 용액에 L-주석산(11 ㎎, 0.073 mmol)을 첨가한 후, 물(5 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 2-메틸-5-페닐-8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(31 ㎎, 100%, AUC HPLC >98.1%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 134-136℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.00 (br, 1H), 4.68-4.66 (m, 2H), 4.45 (s, 4H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H); ESI MS m/z 306 [M+H]+.
실시예 109
7- 플루오로 -8- 메톡시 -2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(150 ㎖)중의 3-메톡시-4-플루오로벤즈알데히드(8.4 g, 54.5 mmol)의 용액에 메틸아민(물중의 40%, 7.2 ㎖, 82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(2.07 g, 82 mmol)을 일부분씩 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질아민(9.2 g, 정량적)을 무색 액체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.04-6.95 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); ESI MS m/z 170 [M+H]+.
단계 B: 상기 단계 A로부터의 벤질아민(9.2 g, 22 mmol), 아세트산(2 ㎖) 및 에틸 아크릴레이트의 용액(50 ㎖, 250 mmol)을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 에스테르(14.0 g, 미정제)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.02-6.95 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H); ESI MS m/z 270 [M+H]+.
단계 C: 메탄올(100 ㎖)중의 단계 B로부터의 에스테르(14.0 g, 미정제)의 용액에 NaOH 용액(2.5 g, 62.5 mmol, 31 ㎖ H2O)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 벤젠과 함께 공비시켰다. 잔류물을 진공하에서 건조시켜 백색 고체(15.0 g, 미정제)를 얻었다. 백색 고체(9.0 g, 미정제) 및 다가 아인산(80 g)을 합하고, 130℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, NaOH로 pH 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 케톤(3.3 g, 3 단계에 대하여 45%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.57 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); ESI MS m/z 224 [M+H]+.
단계 D: -78℃로 냉각된 THF(10 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 케톤(820 ㎎, 3.8 mmol)의 용액에 페닐리튬을 첨가하고, 상기 페닐리튬은 -78℃에서 브로모벤젠(1.8 g, 11.5 mmol) 및 n-부틸리튬 (4.6 ㎖, 11.5 mmol, 헥산중의 2.5 M)으로부터 새로이 생성하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(1 ㎖)로 상기 온도에서 종결시켰다. 실온 이하로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤즈아제핀올(850 ㎎, 74%)을 담황색 고체로서 얻었다. ESI MS m/z 302 [M+H]+.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 알콜(850 ㎎, 2.82 mmol)을 트리플루오로아세트산(3 ㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 용액을 Parr 병에 옮기고, 메탄올(20 ㎖)을 병에 넣었다. 탄소상 수소화팔라듐(II)(10 중량%, 300 ㎎)을 병에 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 수소화시켰다(25 psi). 촉매를 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 NaOH로 pH 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤자제핀(820 ㎎, 정량적)을 담갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.39-7.29 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 4.21 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H); ESI MS m/z 286. 화합물(80 ㎎)을 HPLC로 추가로 정제하여 27 ㎎의 순수한 물질을 얻었다.
단계 F: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 물질(27 ㎎, 0.095 mmol)의 용액에 L-주석산(14 ㎎, 0.095 mmol)을 첨가한 후, 물(5 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 7-플루오로-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(36 ㎎, 88%, AUC HPLC 98.1%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 110-112℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 3H), 6.48 (br, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.28 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H); ESI MS m/z 286 [M+H].
실시예 110
9- 플루오로 -8- 메톡시 -2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-5-올, L-주석산염의 제조
단계 A: 에탄올(100 ㎖)중의 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(5.0 g, 32 mmol), 메틸아민 염산염(4.38 g, 63.8 mmol) 및 트리에틸아민(6.54 g, 63.8 mmol)의 용액에 티탄(IV) 이소프로폭시드(18.4 g, 64.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 붕수소화나트륨(1.84 g, 48.6 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄(100 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 담갈색 오일을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.13-7.07 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); ESI MS m/z 170 [M+H]+.
단계 B: 상기 단계 A로부터의 벤질아민(3.7 g, 22 mmol), 아세트산(1 ㎖) 및 에틸 아크릴레이트(40 ㎖, 200 mmol)를 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 에스테르(4.5 g, 미정제)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.07-6.83 (m, 3H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H); ESI MS m/z 270 [M+H]+.
단계 C: 메탄올(50 ㎖)중의 단계 B로부터의 에스테르(4.5 g, 미정제)의 용액에 2N NaOH(50 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 벤젠과 함께 공비시켰다. 잔류물을 진공하에서 건조시켜 백색 고체를 얻었다. 백색 고체 및 다가 아인산(60 g)을 130℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, NaOH로 pH 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 케톤(720 ㎎, 2 단계에 대하여 19%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.60-7.58 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 4H), 2.44 (s, 3H); ESI MS m/z 224 [M+H]+.
단계 D: -78℃로 냉각된 THF(6 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 케톤(720 ㎎, 3.22 mmol)의 용액에 페닐리튬(3.6 ㎖, 6.4 mmol, THF중의 1.8 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올(0.5 ㎖)로 상기 온도에서 종결시켰다. 실온 이하로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(95:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 종결시켜 목적하는 5-벤즈아제핀올(760 ㎎, 78%)을 껌과 같은 고체로서 얻었다. 메탄올(1 ㎖)중의 5-벤즈아제핀올(50 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 L-주석산(24 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 물(5 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 9-플루오로-8-메톡시-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올, 주석산염(62 ㎎, 84%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 130-132℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.42-7.33 (m, 5H), 7.06-6.92 (m, 2H), 4.91-4.74 (m, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 3.65 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.88-2.83 (m, 4H), 2.39-2.34 (m, 1H); ESI MS m/z 302 [M+H]+.
실시예 111
8- 메톡시 -2- 메틸 -5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-5-올, L-주석산염의 제조
상기 실시예 110에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. 8-메톡시-2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올, 주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.60-7.59 (m, 2H), 7.02-6.89 (m, 3H), 4.87-4.79 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.20-2.14 (m, 1H); ESI MS m/z 352 [M+H]+.
실시예 112
5-(3,4- 디플루오로페닐 )-8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-5-올, 구연산염의 제조
상기 실시예 110에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. 5-(3,4-디플루오로페닐)-8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-올, 구연산염: mp 75-77℃;
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.24 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 4.25 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.86-2.82 (m, 3H), 2.82 (d, J=15.5 Hz, 2H), 2.73 (d, J=15.5 Hz, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H); ESI MS m/z 320 [M+H]+.
실시예 113
(+)-5-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 메틸아민(물중의 40%, 130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 실온으로 가온시키고, 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29% 수율)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 상기 단계 A로부터의 벤질아민(30 g, 198 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(65 ㎖, 600 mmol)의 혼합물에 아세트산(6 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88-6.87 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 C: 메탄올(500 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 에스테르(198 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(200 ㎖, 2M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물에 용해시키고, pH 7로 조절하고, 클로로포름(3회) 및 3:1 클로로포름/2-프로판올(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(25 g, 56% 수율)을 담녹색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 산(24.0 g, 107 mmol) 및 폴리인산(180 g)의 혼합물을 100℃ 내지 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생서된 슬러리를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 pH>8로 염기화하고, 디클로로메탄으로 (5회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 케톤(8.5 g, 39%)을 암적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 206 [M+H]+.
단계 E: THF(25 ㎖)중의 2-브로모플루오로벤젠(0.66 ㎖, 6.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.4 ㎖, 6.0 mmol, 헥산중의 2.5 M)를 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 상기 단계 D로부터의 케톤(1.0 g, 5.0 mmol)의 저온(-78℃) 용액을 신속하게 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 88:10.8:1.2 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 3차 알콜(0.76 g, 50%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J=12.0, 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.25-4.70 (br, 1H), 3.95 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.18 (td, J=11.0, 6.5 Hz, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.65 (ddd, J=11.5, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (ddd, J=14.5, 6.0, 3.0 Hz, 1H); ESI MS m/z 302 [M+H]+.
단계 F: 트리플루오로아세트산(3 ㎖) 및 에탄올(30 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 3차 알콜(0.76 g, 2.5 mmol)의 용액에 수소화팔라듐(II) (0.5 g)을 첨가하였다. 반응 용액을 수소(30 psi)하에 15 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 8-메톡시 벤자제핀을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI MS m/z 286 [M+H]+.
단계 G: 아세트산(30 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 8-메톡시벤자제핀(2.5 mmol)의 용액에 브롬수소산(물중의 48% 용액, 30 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(0.58 g, 85% 수율)을 갈색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28-7.22 (m, 1H), 7.18-7.04 (m, 3H), 6.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.43-6.31 (m, 1H), 4.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H); ESI MS m/z 272 [M+H]+.
단계 H: 디클로로메탄(30 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 페놀(0.57 g, 2.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.34 ㎖, 4.2 mmol) 및 트리플산 무수물(0.39 ㎖, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 내지 97:3 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(0.66 g, 77% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23-7.04 (m, 4H), 6.95 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H).
단계 I: DMSO(18 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 트리플레이트(0.66 g, 1.6 mmol) 및 비스(피나콜라토)이붕소(0.51 g, 2.0 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(0.48 g, 4.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.13 g, 0.16 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분 동안 탈기시킨 후, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 보로네이트 에스테르를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 J: 상기 단계 I로부터의 보로네이트 에스테르(1.6 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진(0.41 g, 3.2 mmol) 및 탄산나트륨(0.51 g, 4.8 mmol)의 혼합물에 DMF(12 ㎖) 및 물(3 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(65 ㎎, 0.08 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄) 및 정제용 박층 크로마토그래피(90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(0.15 g, 27%)을 갈색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H).
단계 K: 상기 단계 J로부터의 라세미 벤자제핀(0.15 g)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/2-프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +12.8° (c 0.13, 메탄올)] (50 ㎎) 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -23.0° (c 0.21, 메탄올)] (59 ㎎)를 얻었다.
단계 L: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 (+)-거울상 이성체(50 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 L-주석산(21 ㎎, 0.14 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(70 ㎎, >99.0% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.93-4.76 (m, 2H), 4.46 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.57-3.53 (br 2H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.62-2.52 (br, 1H), 2.37 (d, J=13.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 348 [M+H]+.
메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 (-)-거울상 이성체(59 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 L-주석산(25 ㎎, 0.17 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(82 ㎎, >99.0% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.93-4.76 (m, 2H), 4.46 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.57-3.53 (br, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.62-2.52 (br, 1H), 2.37 (d, J=13.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 348 [M+H]+.
실시예 114
9- 플루오로 -2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -일)-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[c]아제핀, 구연산염(거울상 이성체 1 및 2)의 제조
상기 실시예 110에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. 9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 구연산염, 거울상 이성체 1: mp 123-125℃;
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 (br, 1H), 4.72-4.68 (m, 2H), 4.60-4.58 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.87-2.74 (m, 10H), 2.74 (s, 3H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H); ESI MS m/z 348 [M+H];
9-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 구연산염, 거울상 이성체 2: mp 96-98℃;
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 (br, 1H), 4.72-5.68 (m, 2H), 4.60-4.58 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 2.92 (s 3H), 2.87-2.74 (m, 10H), 2.74 (s, 3H), 2.61-2.64 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H); ESI MS m/z 348 [M+H]. (추가의 양성자는 2.5 당량의 구연산에 해당할 것이다.)
실시예 115
9- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페닐 -8-( 피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염(거울상 이성체 1 및 2)의 제조
상기 실시예 110에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. 9-플루오로-2-메틸-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염, 거울상 이성체 1: mp 106-108℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.20 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 (br, 1H), 4.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.43 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H); ESI MS m/z 334 [M+H];
9-플루오로-2-메틸-5-페닐-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염, 거울상 이성체 2: mp 98-100℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.20 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 (br, 1H), 4.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.43 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H); ESI MS m/z 334 [M+H].
실시예 116
(+)-7- 플루오로 -2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염 및 (-)-7-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 110에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-7-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염: mp 112-114℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.10 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.65 (br, 1H), 4.78-4.65 (m, 2H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H); ESI MS m/z 334 [M+H];
(-)-7-플루오로-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염: mp 102-104℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.10 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.65 (br, 1H), 4.78-4.65 (m, 2H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H); ESI MS m/z 334 [M+H].
실시예 117
2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(거울상 이성체 1 및 2)의 제조
상기 실시예 110에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. 2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염, 거울상 이성체 1: mp 100-102℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 2H), 4.87-4.73 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 5H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H); ESI MS m/z 398 [M+H];
2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염, 거울상 이성체 2: mp 108-110℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 2H), 4.87-4.73 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 4H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.66-2.64 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 1H); ESI MS m/z 398 [M+H].
실시예 118
(+)-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5-(4- 트리플루오로메톡시 ) 페닐 -2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(4-트리플루오로메톡시)페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 110에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(4-트리플루오로메톡시)페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염: mp 116-118℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 6.99 (br, 1H), 4.73-4.71 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H); ESI MS m/z 414 [M+H];
(-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(4-트리플루오로메톡시)페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염: mp 118-120℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 6.99 (br, 1H), 4.73-4.71 (m, 2H), 4.45-4.41 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.61-2.59 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H); ESI MS m/z 414 [M+H].
실시예 119
(+)-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 110에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 100-102℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 4.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.59 (br, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H); ESI MS m/z 366 [M+H]+;
(-)-5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 100-104℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 4.68 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.59 (br, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H); ESI MS m/z 366 [M+H]+.
실시예 120
(+/-)-2-(8- 메톡시 -2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -5-일)티아졸, 구연산염의 제조
단계 A: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 물중의 40% 메틸아민(130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 에틸 아크릴레이트(33.0 ㎖, 298 mmol)를 상기 단계 A로부터의 벤질아민(15.0 g, 99.2 mmol) 및 아세트산(3 ㎖)의 교반된 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고, 디클로로메탄(300 ㎖)으로 희석하기 이전에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 생성된 용액을 진공하에서 농축시켜 잔류 에틸 아크릴레이트를 제거하며, 에스테르(25.0 g, 100%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.78 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 C: 메탄올(210 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 에스테르(25.0 g, 99.2 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 물중의 NaOH(4.0 g, 100.0 mmol) 용액(90 ㎖)을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 처리하고, 생성된 용액을 진공하에서 농축시켜 잔류수를 제거하고, 나트륨 염 (24.5 g, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 D: 상기 단계 C로부터의 나트륨 염(24.3 g, 99.2 mmol) 및 85% 폴리인산(200 g)의 혼합물을 100℃ 내지 110℃에서 16 시간 동안 N2하에서 서서히 교반하면서 가열하였다. 반응 플라스크를 얼음조에서 냉각시키고, 점성 반응 혼합물이 용해될 때까지 물을 첨가하였다. 6 N NaOH를 서서히 첨가하여 용액의 pH를 8-9로 조절하고, 수성 상을 디클로로메탄(3×500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 케톤(12.05 g, 60%)을 갈색 오일로서 얻고, 이를 -20℃에서 보관하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); ESI MS m/z 206 [M+H]+.
단계 E: THF(15 ㎖)중의 티아졸의 교반된 용액(0.69 ㎖, 9.72 mmol)에 -78℃에서 N2하에서 n-부틸리튬(헥산중의 2.5 M 용액, 3.90 ㎖, 9.72 mmol)을 적가하였다. 30 분후, THF(5 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 케톤(0.50 g, 2.43 mmol)의 용액을 첨가하고, 메탄올(5 ㎖)을 첨가하기 이전에 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 후, 디에틸 에테르 및 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50-100% 디클로로메탄/(디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄; 90:9:1 v/v))로 정제하여 알콜(475 ㎎, 67%)을 자주색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 3.94-3.77 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.19-3.08 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.43 (s, 3H); ESI MS m/z 291 [M+H]+.
단계 F: 톨루엔(2 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 알콜(50 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(33 ㎎, 0.19 mmol)에 이어서 1,2-디클로로에탄을 첨가하여 용해를 도왔다. 혼합물을 85℃에서 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 NaHCO3로 세정하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 알켄 중간체를 메탄올(15 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(1 ㎖)에 용해시키고, 수소화팔라듐(II)(75 ㎎)에서 30 psi에서 2 시간 동안 Parr 수소화 장치를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄 및 포화 NaHCO3로 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 벤자제핀(24 ㎎, 51%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.77-6.68 (m, 2H), 4.54 (dd, J=6.5, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.31 (s, 3H); ESI MS m/z 275 [M+H]+.
단계 G: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 벤자제핀(24 ㎎, 0.09 mmol)의 용액에 구연산(17 ㎎, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반한 후, 진공하에서 농축시켜 (+/-)-2-(8-메톡시-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)티아졸, 구연산염(41 ㎎, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz CD3OD) δ 7.82 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.26-7.14 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 2.85-2.67 (m, 8H), 2.58-2.43 (m, 1H); ESI MS m/z 275 [M+H]+.
실시예 121
(+/-)-2- 메틸 -8- 모르폴리노 -5-(4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H- 벤조 [b][1,4]-옥사진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 5-브로모프탈리드(21.7 g, 0.10 mol) 및 디클로로트리페닐포스포란(45.6 g, 0.13 mol)의 혼합물을 180℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각되도록 한 후, 메탄올(26 ㎖) 및 피리딘(26 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 첨가하였다. 헥산(520 ㎖) 및 물(260 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액의 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고 목적하는 염화벤질(25.8 g, 98%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 상기 단계 A로부터의 염화벤질(25.8 g, 97.9 mmol) 및 에틸 3-(메틸아미노)-프로피오네이트(14.0 g, 107 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(40.6 g, 294 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 벤질아민(34.5 g, 98%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H); ESI MS m/z 358, 360 [M+H]+.
단계 C: 테트라히드로푸란(500 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 벤질아민(34.5 g, 96.3 mmol)의 용액에 -30℃에서 칼륨 t-부톡시드의 1 M 용액(203 ㎖, 203 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 10 분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 에틸 및 메틸 에스테르(32.2 g, 99%)의 혼합물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 진한 염산(150 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 에스테르(32.0 g, 100 mmol) 및 아세트산(75 ㎖)의 혼합물에 요오드화나트륨(22.5 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 pH>8로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3-5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 케톤(14.8 g, 4 개의 단계에 대하여 48%)을 암갈색 반-고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.87-2.82 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); ESI MS m/z 254, 256 [M+H]+.
단계 E: 테트라히드로푸란(10 ㎖)중의 7-브로모-벤족사진(1.01, 4.41 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산중의 2.5M n-부틸리튬(1.7 ㎖, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(10 ㎖)중의 단계 D로부터의 케톤(1.02 g, 4.01 mmol)의 -78℃ 냉각된 용액에 옮겼다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 3차 알콜(300 ㎎, 37%)을 얻었다:
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (br, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.54 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.27 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); ESI MS m/z 403, 405 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄(10 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 3차 알콜(300 ㎎, 0.744 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (Z)-7-(8-브로모-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(270 ㎎, 94%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.37 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.30 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); ESI MS m/z 385, 387 [M+H]+.
단계 G: 피리딘(15 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 디히드로벤자제핀(270 ㎎, 0.70 mmol)의 용액에 탄산칼륨(967 ㎎, 7.0 mmol) 및 p-톨루엔설포닐히드라지드(672 ㎎, 3.5 mmol)를 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 24 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트에 용해된 잔류물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 8-브로모테트라히드로벤자제핀(176 ㎎, 65%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.60-6.56 (m, 2H), 4.31 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.83 (br, 1H), 3.69 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.26 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 1H); ESI MS m/z 387, 389 [M+H]+.
단계 H: 톨루엔(2 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 8-브로모테트라히드로벤자제핀(72 ㎎, 0.186 mmol)의 용액에 모르폴린(33 ㎎, 0.372 mmol), 탄산세슘(182 ㎎, 0.558 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(18 ㎎, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기시킨 후, 아세트산팔라듐(II) (5 ㎎, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤하에서 2 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 [3% 내지 5% 메탄올(10% 진한 수산화암모늄을 포함함)/디클로로메탄]로 정제하여 8-모르폴리노벤자제핀(40 ㎎, 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.65-6.59 (m, 5H), 4.31 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.85-3.83 (m, 5H), 3.69 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.25 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.12-3.08 (m, 5H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.07 (br, 1H); ESI MS m/z 394 [M+H]+.
단계 I: 메탄올(1 ㎖) 중의 단계 H로부터의 8-모르폴리노벤자제핀(40 ㎎, 0.102 mmol)의 용액에 L-주석산(15.3 ㎎, 0.102 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(1 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)로 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+/-)-2-메틸-8-모르폴리노-5-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]-옥사진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(45 ㎎, 99%, AUC HPLC 96.8%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.01 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.25 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.22 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.48 (br, 1H), 2.34-2.31 (m, 1H); ESI MS m/z 394 [M+H]+.
실시예 122
(+/-)-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5-(4- 메틸 -3,4- 디히드로 -2H- 벤조 [b][1,4]-옥사진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 121에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]-옥사진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (br, 1H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.67 (br, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.44 (s, 3H), 4.27 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.60 (br, 2H), 3.24 (t, J=4.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H); ESI MS m/z 401 [M+H]+.
실시예 123
(+/-)-2- 메틸 -8- 모르폴리노 -5-(2,3- 디히드로벤조 [b][1,4]- 디옥신 -6-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 121에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-2-메틸-8-모르폴리노-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]-디옥신-6-일)-2,3- 디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.83-6.81(m, 2H), 6.61 (br, 2H), 4.42 (br, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=1.6 Hz, 4H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.51 (br, 2H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.48 (br, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H); ESI MS m/z 381 [M+H]+.
실시예 124
(-)-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5-(2,3- 디히드로벤조 [b][1,4]- 디옥신 -6-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (+)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]-디옥신-6-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 121에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]-디옥신-6-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.17 (br, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (br, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.69 (br, 1H), 4.55 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.25 (s, 4H), 3.60 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.55 (br, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H); ESI MS m/z 388 [M+H]+;
(+)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]-디옥신-6-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.16 (br, 1H), 8.09 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.08 (br, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 2H), 4.67 (br, 1H), 4.55 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.59 (br, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.55 (br, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H); ESI MS m/z 388 [M+H]+.
실시예 125
(Z)-8- 메톡시 -2- 메틸 -5-p- 톨릴 -2,3- 디히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , L- 주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 메틸아민(물중의 40%, 130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 상기 단계 A로부터의 벤질아민(30 g, 198 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(65 ㎖, 600 mmol)의 혼합물에 아세트산(6 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88-6.87 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 C: 메탄올(500 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 에스테르(198 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(200 ㎖, 2M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물에 용해시키고, pH 7로 조절하고, 클로로포름(3회) 및, 3:1 클로로포름/2-프로판올(3회)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(25 g, 56%)을 담녹색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 산(24 g, 107 mmol) 및 폴리인산(180 g)의 혼합물을 100℃ 내지 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, pH>8로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (5회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 케톤(8.5 g, 39%)을 암적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 206 [M+H]+.
단계 E: THF(100 ㎖)중의 케톤(2.6 g, 12.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액(14 ㎖, 14 mmol, THF중의 1M)을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF(20 ㎖)중의 N-페닐 트리플루오로메탄설폰이미드(5.0 g, 14 mmol)의 용액을 이에 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 10 시간 동안 교반시키고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 비닐 트리플레이트(3.8 g, 89%)를 짙은 흑색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.02 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 F: THF(100 ㎖) 및 물(15 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 비닐 트리플레이트(3.0 g, 8.9 mmol)의 용액에 4-톨릴보론산(1.5 g, 10.7 mmol), 탄산세슘(8.7 g, 26.7 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(0.30 g, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II)(0.20 g, 0.9 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 5 분 동안 퍼지 처리한 후, 75℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 92:7.2:0.8 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-메톡시디히드로벤자제핀(1.2 g, 48%)을 짙은 색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.86 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ESI MS m/z 280 [M+H]+.
단계 G: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 8-메톡시디히드로벤자제핀(42 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 L-주석산(22.5 ㎎, 0.15 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (Z)-8-메톡시-2-메틸-5-p-톨릴-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(64 ㎎, 99.7% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.24-7.21 (m, 5H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.37 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.39-3.38 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.37 (s, 3H); ESI MS m/z 280 [M+H]+.
실시예 126
(Z)-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5-p- 톨릴 -2,3- 디히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 메틸아민(물중의 40%) (130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 상기 단계 A로부터의 벤질아민(30 g, 198 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(65 ㎖, 600 mmol)의 혼합물에 아세트산(6 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88-6.87 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 C: 메탄올(500 ㎖)중의 단계 B로부터의 에스테르(198 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(200 ㎖, 2M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물에 용해하고, pH 7로 조절하고, 클로로포름(3회) 및 3:1 클로로포름/2-프로판올(3회)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(25 g, 56%)을 담녹색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 산(24 g, 107 mmol) 및 폴리인산(180 g)의 혼합물을 100℃ 내지 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, pH>8로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (5회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 케톤(8.5 g, 39%)을 암적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 206 [M+H]+.
단계 E: THF(100 ㎖) 중의 케톤(2.6 g, 12.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(14 ㎖, 14 mmol, THF중의 1 M)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF(20 ㎖)중의 N-페닐 트리플루오로메탄설폰이미드(5.0 g, 14 mmol)의 용액을 이에 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 10 시간 동안 교반시키고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 비닐 트리플레이트(3.8 g, 89%)를 짙은 흑색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.02 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 F: THF(100 ㎖) 및 물(15 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 비닐 트리플레이트(3.0 g, 8.9 mmol)의 용액에 4-톨릴보론산(1.5 g, 10.7 mmol), 탄산세슘(8.7 g, 26.7 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(0.30 g, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II)(0.20 g, 0.9 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 5 분 동안 퍼지 처리한 후, 75℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 92:7.2:0.8 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-메톡시디히드로벤자제핀(1.2 g, 48%)을 짙은 색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.86 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ESI MS m/z 280 [M+H]+.
단계 G: 상기 단계 F로부터의 아세트산(40 ㎖)중의 8-메톡시디히드로벤자제핀(1.2 g, 4.3 mmol)의 용액에 브롬수소산(물중의 48% 용액, 40 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 105℃에서 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.1 g, 96%)을 갈색 고체로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.35 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.05 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ESI MS m/z 266 [M+H]+.
단계 H: 디클로로메탄(50 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 페놀(1.1 g, 4.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.66 ㎖, 8.2 mmol) 및 트리플산 무수물(0.77 ㎖, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 트리플레이트(1.8 g, 정량적)를 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.16 (s, 4H), 6.50 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.84 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); ESI MS m/z 398 [M+H]+.
단계 I: DMSO(20 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 트리플레이트(1.1 g, 2.8 mmol) 및 비스(피나콜라토)이붕소(0.84 g, 3.3 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(0.83 g, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지 처리한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.23 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분 동안 탈기시키고, 80℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI MS m/z 376 [M+H]+.
단계 J: 상기 단계 I로부터의 보로네이트 에스테르(2.8 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진(0.72 g, 5.6 mmol) 및 탄산나트륨(0.89 g, 8.4 mmol)의 혼합물에 DMF(32 ㎖) 및 물(8 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.11 g, 0.14 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수 (2회)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 92:7.2:0.8 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 디히드로벤자제핀(0.58 g, 61%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.09 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.51 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.92 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); ESI MS m/z 342 [M+H]+.
단계 K (MHU-H-90): 메탄올(2 ㎖) 중의 상기 단계 J로부터 디히드로벤자제핀(29 ㎎, 0.08 mmol)의 용액에 L-주석산(12.7 ㎎, 0.08 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (Z)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-p-톨릴-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(41 ㎎, 98.4% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.18 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.56 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.44 (br, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); ESI MS m/z 342 [M+H]+.
실시예 127
(Z)-2- 메틸 -8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-5-p- 톨릴 -2,3- 디히드로 -1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 126에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (Z)-2-메틸-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-5-p-톨릴-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.36 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 5H), 7.16 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J=5.0 Hz, 1H), 6.31 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2.4H), 4.11 (br s, 2H), 3.99 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.47-3.41 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ESI MS m/z 412 [M+H]+.
실시예 128
(E)-5-(2,4- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2,3- 디히드로 -1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 126에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.37 (td, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.31 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.45-3.41 (m, 6H), 2.90-2.88 (m, 7H), 2.56 (s, 3H); ESI MS m/z 370 [M+H]+.
실시예 129
(E)-5-(2,4- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3- 디히드로 -1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 126에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (E)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.54 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); ESI MS m/z 364 [M+H]+.
실시예 130
(Z)-8- 메톡시 -2- 메틸 -5-(피리딘-4-일)-2,3- 디히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , L- 주석산염의 제조
상기 실시예 126에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (Z)-8-메톡시-2-메틸-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.65 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H); ESI MS m/z 267 [M+H]+.
실시예 131
(+)-5-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 메틸아민(물중의 40%, 130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 상기 단계 A로부터의 벤질아민(30 g, 198 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(65 ㎖, 600 mmol)의 혼합물에 아세트산(6 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88-6.87 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 C: 메탄올(500 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 에스테르(198 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(200 ㎖, 2M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물에 용해시키고, pH 7로 조절하고, 클로로포름 (3회) 및 3:1 클로로포름/2-프로판올(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(25 g, 56%)을 담녹색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 산(24.0 g, 107 mmol) 및 폴리인산(180 g)의 혼합물을 100℃ 내지 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨으로 pH>8로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 (5회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 케톤(8.5 g, 39%)을 암적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 206 [M+H]+.
단계 E: THF(25 ㎖)중의 2-브로모플루오로벤젠(0.66 ㎖, 6.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.4 ㎖, 6.0 mmol, 헥산중의 2.5 M)를 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 THF(5 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 케톤(1.0 g, 5.0 mmol)의 저온(-78℃) 용액을 신속하게 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 종결시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 88:10.8:1.2 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 3차 알콜(0.76 g, 50%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J=12.0, 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.25-4.70 (br, 1H), 3.95 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.18 (td, J=11.0, 6.5 Hz, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.65 (ddd, J=11.5, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (ddd, J=14.5, 6.0, 3.0 Hz, 1H); ESI MS m/z 302 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄(150 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 3차 알콜(1.5 g, 5.0 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(2.4 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 90 분 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 수성 2 N 수산화나트륨을 사용하여 pH>8로 종결시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 디히드로벤자제핀(1.4 g, 99%)을 짙은 흑색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.31-7.26 (m, 1H), 7.24 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=10.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.90 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.96 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계 G: 아세트산(70 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 디히드로벤자제핀(1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에 브롬수소산(물중의 48% 용액, 70 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 105℃에서 40 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.1 g, 89%)을 갈색 고체로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.32-7.24 (m, 2H), 7.13 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=3.0, 2.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.11 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); ESI MS m/z 270 [M+H]+.
단계 H: 디클로로메탄(30 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 페놀(0.70 g, 2.6 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.42 ㎖, 5.2 mmol) 및 트리플산 무수물(0.49 ㎖, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30 분에 이어서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 트리플레이트(0.62 g, 60%)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.35-7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.45 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.97 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H); ESI MS m/z 402 [M+H]+.
단계 I: 톨루엔(15 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 트리플레이트(0.62 g, 1.5 mmol)의 용액에 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(73 ㎎, 0.15 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.34 ㎖, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II)(17 ㎎, 0.08 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(0.30 g, 3.1 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 진공 처리하여 아르곤으로 (3회) 역충전시킨 후, 100℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 94:5.4:0.6 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)에 이어서 정제용 박층 크로마토그래피(98:1.8:0.2 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)으로 정제하여 (E)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀(0.23 g, 42%)을 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.30-7.25 (m, 1H), 7.23 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J=9.5, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.27 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.98 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); ESI MS m/z 352 [M+H]+.
단계 J: 피리딘(12 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 디히드로벤자제핀(0.23 g, 0.65 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.9 g, 6.5 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 히드라지드(0.61 g, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 20 시간 동안 환류 가열하고, 추가의 p-톨루엔설포닐 히드라지드(0.30 g, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 14 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 99:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(0.14 g, 61%)을 짙은 색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.27-7.05 (m, 4H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.55 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H); ESI MS m/z 354 [M+H]+.
단계 K: 상기 단계 J로부터 라세미 벤자제핀(0.13 g)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 85:15:0.1 헵탄/2-프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +8.0° (c 0.10, 메탄올)](60 ㎎) 담황색 오일로서 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -16.2° (c 0.12, 메탄올)](67 ㎎)을 담황색 오일로서 얻었다.
단계 L: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 (+)-거울상 이성체(57 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 L-주석산(24 ㎎, 0.16 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(80 ㎎, >99.0% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.15 (dd, J=11.0, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.62-6.54 (br, 1H), 4.67 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.27 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.52-3.45 (br, 4H), 2.91 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.28 (dd, J=15.0, 2.0 Hz, 1H); ESI MS m/z 354 [M+H]+.
단계 M: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 (-)-거울상 이성체(63 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 L-주석산(27 ㎎, 0.18 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(89 ㎎, >99.0% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.15 (dd, J=11.0, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.62-6.54 (br, 1H), 4.67 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.27 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.52-3.45 (br, 4H), 2.91 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.28 (dd, J=15.0, 2.0 Hz, 1H); ESI MS m/z 354 [M+H]+.
실시예 132
(-)-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5-p- 톨릴 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (+)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 131에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.12-6.80 (br, 1H), 4.73-4.64 (br, 1H), 4.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.56 (br, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.54 (br, 1H), 2.42 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); ESI MS m/z 344 [M+H]+;
(+)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.12-6.80 (br, 1H), 4.73-4.64 (br, 1H), 4.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.58 (br, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.67-2.54 (br, 1H), 2.42 (d, J=14.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H); ESI MS m/z 344 [M+H]+.
실시예 133
(+)-5-(2,4- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 131에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (q, J=7.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.90-4.75 (m, 2H), 4.48 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.64-3.53 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.49 (br, 1H), 2.37 (d, J=13.0 Hz, 1H); ESI MS m/z 366 [M+H]+;
(-)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.36 (q, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.90-4.75 (m, 2H), 4.48 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.64-3.53 (br, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.60-2.49 (br, 1H), 2.38-2.23 (br, 1H); ESI MS m/z 366 [M+H]+.
실시예 134
(+/-)-8- 메톡시 -2- 메틸 -5-(4-피리딘-4-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 131에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-8-메톡시-2-메틸-5-(4-피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.53 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.92-6.81 (m, 2H), 4.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.23 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.60 (br, 1H), 2.51-2.39 (m, 1H); ESI MS m/z 269 [M+H]+.
실시예 135
(+)-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5-o- 톨릴 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[e]아제핀, L-주석산염 및 (-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-o-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 메틸아민(물중의 40%) (130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 상기 단계 A로부터의 벤질아민(30 g, 198 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(65 ㎖, 600 mmol)의 혼합물에 아세트산(6 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88-6.87 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 C: 메탄올(500 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 에스테르(198 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(200 ㎖, 2M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물에 용해시키고, pH 7로 조절하고, 클로로포름 (3회) 및, 3:1 클로로포름/2-프로판올(3회)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(25 g, 56%)을 담녹색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 산(24 g, 107 mmol) 및 폴리인산(180 g)의 혼합물을 100℃ 내지 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, pH>8로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (5회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 케톤(8.5 g, 39%)을 암적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 206 [M+H]+.
단계 E: THF(100 ㎖)중의 케톤(2.6 g, 12.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(14 ㎖, 14 mmol, THF중의 1M)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF(20 ㎖)중의 N-페닐 트리플루오로메탄설폰이미드(5.0 g, 14 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 10 시간 동안 교반하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 비닐 트리플레이트(3.8 g, 89%)를 짙은 흑색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.02 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 F: 톨루엔(24 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 비닐 트리플레이트(0.80 g, 2.4 mmol)의 용액에 2-톨릴보론산(0.65 g, 4.8 mmol), 에탄올(4.8 ㎖) 및 수성 2M 탄산나트륨(11 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 팔라듐(0) 테트라키스트리페닐포스핀(0.28 g, 0.24 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 5 분 동안 퍼지 처리한 후, 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 94:5.4:0.6 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-메톡시디히드로벤자제핀(0.45 g, 67%)을 짙은 색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 3H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.08 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.00 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); ESI MS m/z 280 [M+H]+.
단계 G: 에탄올(60 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 8-메톡시디히드로벤자제핀(0.45 g, 1.6 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.8 ㎖) 및 수소화팔라듐(II)(0.15 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 수소(35 psi)하에 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 얻은 여과액을 진공하에서 농축시켜 목적하는 8-메톡시벤자제핀(0.47 g, 정량적)을 얻고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다. ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 H: 아세트산(30 ㎖) 중의 상기 단계 G로부터의 8-메톡시벤자제핀(0.47 g, 1.67 mmol)의 용액에 브롬수소산(물중의 48% 용액, 30 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 105℃에서 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH-9로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 페놀(0.21 g, 47%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.27-7.18 (m, 4H), 6.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.39 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.94 (td, J=12.5, 2.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (d, J=12.0 Hz, 1H).
단계 I: 디클로로메탄(10 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 페놀(0.21 g, 0.78 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.13 ㎖, 1.6 mmol) 및 트리플산 무수물(0.15 ㎖, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 30 분 동안 및 실온 30 분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시키고, 디클로로메탄(2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 트리플레이트(0.37 g, 정량적)를 황색 오일로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
단계 J: DMSO(8 ㎖) 중의 상기 단계 I로부터의 트리플레이트(0.78 mmol) 및 비스(피나콜라토)이붕소(0.24 g, 0.94 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(0.24 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지 처리한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(65 ㎎, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분 동안 탈기시키고, 80℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI MS m/z 378 [M+H]+.
단계 K: 상기 단계 J로부터 보로네이트 에스테르(0.78 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진(0.21 g, 1.6 mmol) 및 탄산나트륨(0.25 g, 2.4 mmol)의 혼합물에 DMF(8 ㎖) 및 물(2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(65 ㎎, 0.08 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수 (2회)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(0.14 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.23 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J=13.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 344 [M+H]+.
단계 L: 상기 단계 K로부터의 라세미 벤자제핀(0.14 g)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/2-프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +19.5° (c 0.13, 메탄올)] (64 ㎎, 91%)을 회백색 고체로서 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -22.5° (c 0.13, 메탄올)] (65 ㎎, 92%)을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 M: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 L로부터의 (+)-거울상 이성체(62.0 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 L-주석산(27.0 ㎎, 0.18 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-o-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(88 ㎎, 98.9% AUC HPLC)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.97-4.76 (m, 2H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.53-2.39 (br, 2H), 2.18 (s, 3H); ESI MS m/z 344 [M+H]+.
단계 N: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 L로부터의 (-)-거울상 이성체(63.0 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 L-주석산(27.5 ㎎, 0.18 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-5-o-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(85 ㎎, 100% AUC HPLC)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.97-4.76 (m, 2H), 4.49 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.53-2.39 (br, 2H), 2.18 (s, 3H); ESI MS m/z 344 [M+H]+.
실시예 136
(-)-5-(2,6- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (+)-5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 135에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (-)-5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.12 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.05-4.76 (m, 2H), 4.49 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.73-2.64 (br, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.30 (d, J=16.0 Hz, 1H); ESI MS m/z 366 [M+H]+;
(+)-5-(2,6-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.12 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.05-4.76 (m, 2H), 4.49 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.73-2.64 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.30 (d, J=16.0 Hz, 1H); ESI MS m/z 366 [M+H]+.
실시예 137
(+)-2- 메틸 -8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-5-p- 톨릴 -2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-2-메틸-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 메탄올(800 ㎖)중의 m-아니스알데히드(205 g, 1.5 mol)의 용액에 실온에서 메틸아민(물중의 40%) (130 ㎖, 1.5 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(83 g, 2.3 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(158.5 g, 70%)을 맑은 오일로서 얻었다. 합한 수성 추출물을 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 염화메틸렌 추출물을 1:1 물/염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 벤질아민(66.7 g, 29%)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 B: 상기 단계 A로부터의 벤질아민(30 g, 198 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(65 ㎖, 600 mmol)의 혼합물에 아세트산(6 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88-6.87 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 C: 메탄올(500 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 에스테르(198 mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨(200 ㎖, 2M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 물에 용해시키고, pH 7로 조절하고, 클로로포름 (3회) 및 3:1 클로로포름/2-프로판올(3회)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 산(25 g, 56%)을 담녹색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 산(24 g, 107 mmol) 및 폴리인산(180 g)의 혼합물을 100℃ 내지 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄 및 물에 용해시키고, pH>8로 중화시키고, 디클로로메탄으로 (5회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 케톤(8.5 g, 39%)을 암적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 206 [M+H]+.
단계 E: THF(100 ㎖)중의 케톤(2.6 g, 12.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(14 ㎖, 14 mmol, THF중의 1M)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF(20 ㎖)중의 N-페닐 트리플루오로메탄설폰이미드(5.0 g, 14 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 10 시간 동안 교반시키고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 97:3 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 비닐 트리플레이트(3.8 g, 89%)를 짙은 흑색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.02 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H).
단계 F: THF(100 ㎖) 및 물(15 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 비닐 트리플레이트(3.0 g, 8.9 mmol)의 용액에 4-톨릴보론산(1.5 g, 10.7 mmol), 탄산세슘(8.7 g, 26.7 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(0.30 g, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II) (0.20 g, 0.9 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 5 분 동안 퍼지 처리한 후, 75℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 92:7.2:0.8 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-메톡시디히드로벤자제핀(1.2 g, 48%)을 짙은 색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.86 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ESI MS m/z 280 [M+H]+.
단계 G: 아세트산(40 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 8-메톡시디히드로벤자제핀(1.2 g, 4.3 mmol)의 용액에 브롬수소산(물중의 48% 용액, 40 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 105℃에서 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(1.1 g, 96%)을 갈색 고체로서 얻었다. 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.35 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.05 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ESI MS m/z 266 [M+H]+.
단계 H: 디클로로메탄(50 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 페놀(1.1 g, 4.1 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(0.66 ㎖, 8.2 mmol) 및 트리플산 무수물(0.77 ㎖, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 트리플레이트(1.8 g, 정량적)를 적색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.28 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.16 (s, 4H), 6.50 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.84 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); ESI MS m/z 398 [M+H]+.
단계 I: 톨루엔(20 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 트리플레이트(0.67 g, 1.7 mmol)의 용액에 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(95 ㎎, 0.20 mmol) 및 2-(피페라진-1-일)피리미딘(0.42 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II) (22.4 ㎎, 0.10 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(0.33 g, 3.4 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 진공 처리하고, 아르곤으로 (3회) 역충전시킨 후, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 94:5.4:0.6 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 (Z)-2-메틸-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-5-p-톨릴-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀(0.25 g, 36%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.34 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J=5.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.40 (t, J=5.5 Hz, 4H), 2.53 (s, 2H), 3.34 (t, J=5.5 Hz, 4H), 2.88 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ESI MS m/z 412 [M+H]+.
단계 J: 에탄올(30 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 디히드로벤자제핀(0.20 g, 0.49 mmol)의 용액에 수소화팔라듐(II) (0.20 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 수소 (35 psi) 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 목적하는 라세미 벤자제핀(85 ㎎, 42%)을 회백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.33 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62-6.53 (br, 1H), 6.51 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.89 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J=5.5 Hz, 4H), 3.15-3.08 (br, 1H), 2.93 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.12-2.04 (br, 1H); ESI MS m/z 414 [M+H]+.
단계 K: 라세미 벤자제핀(84 ㎎)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/2-프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +2.00° (c 0.10, 메탄올)] (39 ㎎, 93%) 담황색 오일로서 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -3.00° (c 0.10, 메탄올)] (39 ㎎, 93%)를 담황색 오일로서 얻었다.
단계 L: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 (+)-거울상 이성체(36 ㎎, 0.087 mmol)의 용액에 L-주석산(13.0 ㎎, 0.087 mmol) 및 물(9 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-2-메틸-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(47 ㎎, 99.3% AUC HPLC)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.34 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.96-6.65 (br, 2H), 6.63-6.60 (m, 1H), 4.60-4.33 (br, 1H), 4.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.24 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.50 (br, 2H), 3.26 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.62-2.34 (br, 2H), 2.34 (s, 3H); ESI MS m/z 414 [M+H]+.
단계 M: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 K로부터의 (-)-거울상 이성체(38 ㎎, 0.092 mmol)의 용액에 L-주석산(13.8 ㎎, 0.092 mmol) 및 물(9 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-2-메틸-8-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-5-p-톨릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(48 ㎎, 99.4% AUC HPLC)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.34 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.65 (br, 1H), 6.62 (t, J=4.5 Hz, 1H), 4.60-4.33 (br, 1H), 4.43 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.25 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.51 (br, 2H), 3.26 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.62-2.34 (br, 2H), 2.34 (s, 3H); ESI MS m/z 414 [M+H]+.
실시예 138
(+)-5-(2,4- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 137에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.32-7.16 (br, 1H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.04-6.97 (br, 2H), 6.86 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.63-6.48 (br, 1H), 4.65 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.50-3.42 (br, 2H), 3.37-3.30 (br, 4H), 2.98-2.92 (br, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.50-2.21 (br, 2H); ESI MS m/z 372 [M+H]+;
(-)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.32-7.16 (br, 1H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.04-6.97 (br, 2H), 6.86 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.63-6.48 (br, 1H), 4.65 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.50-3.42 (br, 2H), 3.37-3.30 (br, 4H), 2.98-2.92 (br, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.50-2.21 (br, 2H); ESI MS m/z 372 [M+H]+.
실시예 139
(+/-)-8- 메톡시 -2- 메틸 -5-(피리딘-3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 137에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+/-)-8-메톡시-2-메틸-5-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 102-105℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.50-8.49 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 6.70 (br, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.40-2.37 (m, 1H); ESI MS m/z 269 [M+H].
실시예 140
(+)-5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-[6-( 트리플루오로메틸 )- 피리다진 -3-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-[6-(트리플루오로메틸)-피리다진-3-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 5-브로모프탈리드(21.7 g, 0.10 mol) 및 디클로로트리페닐포스포란(45.6 g, 0.13 mol)의 혼합물을 180℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각되도록 한 후, 메탄올(26 ㎖) 및 피리딘(26 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 첨가하였다. 헥산(520 ㎖) 및 물(260 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액의 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 염화벤질(25.8 g, 98%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B: 상기 단계 A로부터의 염화벤질(25.8 g, 97.9 mmol) 및 에틸 3-(메틸아미노)-프로피오네이트(14.0 g, 107 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(40.6 g, 294 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 벤질아민(34.5 g, 98%)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H); ESI MS m/z 358, 360 [M+H]+.
단계 C: 테트라히드로푸란(500 ㎖) 중의 상기 단계 B로부터의 벤질아민(34.5 g, 96.3 mmol)의 용액에 -30℃에서 칼륨 t-부톡시드의 1M 용액(203 ㎖, 203 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 10 분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 종결시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 에틸 및 메틸 에스테르(32.2 g, 99%)의 혼합물을 얻었다, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 D: 진한 염산(150 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 에스테르(32.0 g, 100 mmol) 및 아세트산(75 ㎖)의 혼합물에 요오드화나트륨(22.5 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 대부분의 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 pH>8로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3-5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 케톤(14.8 g, 4 개의 단계에 대하여 48%)을 암갈색 반-고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.87-2.82 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); ESI MS m/z 254, 256 [M+H]+.
단계 E: 테트라히드로푸란(50 ㎖)중의 1-브로모-4-플루오로벤젠(8.71 g, 49.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산중의 2.5M n-부틸리튬(19.9 ㎖, 49.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(50 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 케톤(6.33 g, 24.9 mmol)의 -78℃ 냉각된 용액에 옮겼다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 3차 알콜(3.3 g, 38%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.23 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.92 (br, 1H), 3.78 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 1H); ESI MS m/z 350, 352 [M+H]+.
단계 F: 상기 단계 E로부터의 3차 알콜(3.30 g, 9.42 mmol) 및 트리플루오로아세트산(3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (Z)-8-브로모-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[c]아제핀(2.43 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.43 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.84 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); ESI MS m/z 332, 334 [M+H]+.
단계 G: 피리딘(50 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 디히드로벤자제핀(2.43 g, 7.31 mmol)의 용액에 탄산칼륨(8.08 g, 58.5 mmol) 및 p-톨루엔설포닐히드라지드(5.45 g, 29.3 mmol)를 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 48 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트에 용해된 잔류물을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 8-브로모테트라히드로벤자제핀(1.74 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.31 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.49 (br, 1H), 4.24 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H); ESI MS m/z 334, 336 [M+H]+.
단계 H: 비스(피나콜라토)이붕소(682 ㎎, 2.68 mmol)를 DMSO(10 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 8-브로모-테트라히드로벤자제핀(816 ㎎, 2.44 mmol) 및 아세트산칼륨(719 ㎎, 7.32 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(120 ㎎, 0.146 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 보로네이트 에스테르(1.2 g, >99% 미정제 수율)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다. ESI MS m/z=382 [M+H]+.
단계 I: 3-클로로-6-트리플루오로메틸피리다진(223 ㎎, 1.22 mmol)을 DMF(10 ㎖) 및 물(1.5 ㎖)중의 단계 H로부터의 미정제 보로네이트 에스테르(400 ㎎, 0.813 mmol) 및 탄산세슘(795 ㎎, 2.44 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(66 ㎎, 0.081 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적하는 피리다지닐 벤자제핀 생성물(178 ㎎, 2 개의 단계에 대하여 55%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (br, 1H), 4.40 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H); ESI MS m/z 402 [M+H]+.
단계 J: 상기 단계 I로부터의 피리다지닐 벤자제핀(178 ㎎)을 정제용 키랄 HPLC(ChiralCel OJ 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +8.3° (c 0.12, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -6.7° (c 0.12, 메탄올)]를 얻었다.
단계 K: 메탄올(1 ㎖)중의 단계 J로부터의 (+)-거울상 이성체(80 ㎎, 0.199 mmol)의 용액에 말레산(30 ㎎, 0.199 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(1 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)로 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-[6-(트리플루오로메틸)-피리다진-3-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(110 ㎎, 99%, AUC HPLC 98.0%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.33 (br, 1H), 8.18 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=4.3 Hz, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.02 (br, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.49 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.61 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.61 (br, 1H), 2.45 (br, 1H); ESI MS m/z 402 [M+H]+.
단계 L: 메탄올(1 ㎖)중의 단계 J로부터의 (-)-거울상 이성체(80 ㎎, 0.199 mmol)의 용액에 말레산(30 ㎎, 0.199 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(1 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)로 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(4-플루오로페닐)-2-메틸-8-[6-(트리플루오로메틸)-피리다진-3-일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(110 ㎎, 99%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.42 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.33 (br, 1H), 8.18 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.02 (br, 1H), 4.79-4.70 (m, 2H), 4.49 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.61 (br, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.61 (br, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H); ESI MS m/z 402 [M+H]+.
실시예 141
8- 메톡시 -2- 메틸 -5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: DMF(500 ㎖)중의 3-메톡시벤즈알데히드(31.2 g, 229 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(48.9 g, 275 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물에 부었다. 침전물을 여과하여 목적하는 브롬화물(50.7 g, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 B: 톨루엔(200 ㎖)중의 단계 A로부터의 브롬화물(20 g, 93 mmol)의 용액에 글리콜(31 g, 465 mmol) 및 캄포설폰산(1.07 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 글리콜을 분리하였다. 톨루엔 층을 포화 NaHCO3로 세정하고, 물, 염수, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 디옥솔란(24 g, 정량적)을 밝은 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 3.80 (s, 3H).
단계 C: -78℃로 냉각된 THF(50 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 디옥솔란(5.05 g, 19.5 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산중의 2.5 M, 10.1 ㎖, 25.4 mmol)을 캐뉼라에 의하여 첨가하였다. 상기 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(4.41 g, 25.4 mmol)를 생성된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 -78℃에서 메탄올(3 ㎖)로 종결시키고, 실온까지 가온되도록 하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 알콜(9.8 g, 미정제)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.18-4.04 (m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.45 (d, J=4.3 Hz, 1H).
단계 D: 0℃로 냉각한 디클로로메탄중의 상기 단계 C로부터의 알콜(9.8 g, 미정제) 및 트리에틸아민(5.0 g, 49.5 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(7.5 g, 65 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 염화물(10 g 미정제)을 진한 오일로서 얻었다.
단계 E: THF(5 ㎖)중의 아연 분말(3.92 g, 60 mmol)의 현탁액에 클로로트리메틸실란(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 용매를 부었다. 이 작업을 또 한번 반복하였다. 디클로로메탄(80 ㎖)중의 활성 아연의 현탁액에 요오드(20 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 환류중인 혼합물에 작은 부분의 에틸 2-브로모아세테이트(6.7 g, 40 mmol) 및 메틸브롬화마그네슘(5 방울, 에테르중의 3.0 M)을 첨가하였다. 일단 반응이 개시되면, 에틸 2-브로모아세테이트의 나머지를 연속적으로 환류중인 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 더 환류하고, 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(100 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 염화물 용액(10 g, 미정제)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(아연은 수성 상에 잔류함), 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:90 내지 40:60 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 에스테르(6.6 g, 3 개의 단계에 대하여 80%):
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.03 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 F: THF(60 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 에스테르(6.6 g, 15.6 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 염산(12 M, 144 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 알데히드(5.9 g, 미정제)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.27 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.13 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.64 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 G: 에탄올(60 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 알데히드(5.9 g, 15.5 mmol), 메틸아민 염산염(2.1 g, 31 mmol) 및 트리에틸아민(3.2 g, 31 mmol)의 용액에 티탄(IV) 이소프로폭시드(8.8 g, 31 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 붕수소화나트륨(880 ㎎, 23.2 mmol)을 혼합물에 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄(60 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 벤질아민(5.5 g, 90%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H); ESI MS m/z 396 [M+H]+.
단계 H: 톨루엔(100 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 벤질아민(4.6 g, 12 mmol)의 용액에 캄포설폰산(150 ㎎)을 첨가하였다. 용액을 36 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 락탐(3.0 g, 75%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 4.94 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.21 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H); ESI MS m/z 350 [M+H]+.
단계 I: 0℃로 냉각시킨 THF(40 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 락탐(3.0 g, 8.6 mmol)의 용액에 붕소-디메틸설피드(13 ㎖, 26.0 mmol, THF중의 2.0 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온 이하로 가온시키고, 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl(6 N, 15 ㎖)을 용액에 서서히 첨가하였다. 이를 70℃에서 1 시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 NaOH로 pH 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 90:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤자제핀(2.1 g, 73%)을 겔 형상의 반고체로서 얻었다. 메탄올(1 ㎖)중의 벤자제핀(43 ㎎, 0.128 ㎎)의 용액에 L-주석산(19 ㎎, 0.127 mmol)을 첨가하고, 이어서 물(5 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 8-메톡시-2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 주석산염(25 ㎎, 81%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 78-81℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.69 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.75 (br, 1H), 4.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.53 (br, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.41-2.39 (m, 1H); MS m/z 336 [M+H].
실시예 142
(+) 4-(2- 메틸 -5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, L-주석산염 및 (-) 4-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, L-주석산염의 제조
단계 A: DMF(500 ㎖)중의 3-메톡시벤즈알데히드(31.2 g, 229 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(48.9 g, 275 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물에 부었다. 침전물을 여과하여 목적하는 브롬화물(50.7 g, 정량적)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.31 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
단계 B: 톨루엔(200 ㎖)중의 단계 A로부터의 브롬화물(20 g, 93 mmol)의 용액에 글리콜(31 g, 465 mmol) 및 캄포설폰산(1.07 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 4 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 글리콜을 분리하였다. 톨루엔 층을 포화 NaHCO3로 세정하고, 물, 염수, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 디옥솔란(24 g, 정량적)을 밝은 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.17-4.06 (m, 4H), 3.80 (s, 3H).
단계 C: -78℃로 냉각된 THF(50 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 디옥솔란(5.05 g, 19.5 mmol)의 용액에 캐뉼라에 의하여 -78℃로 냉각된 n-BuLi(헥산중의 2.5 M, 10.1 ㎖, 25.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(4.41 g, 25.4 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이를 -78℃에서 메탄올(3 ㎖)로 종결시키고, 실온 이하로 가온시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 알콜(9.8 g, 미정제)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 67.59 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.18-4.04 (m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.45 (d, J=4.3 Hz, 1H).
단계 D: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄중의 상기 단계 C로부터의 알콜(9.8 g, 미정제) 및 트리에틸아민(5.0 g, 49.5 mmol)의 용액에 염화메탄설포닐(7.5 g, 65 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 염화물(10 g 미정제)을 진한 오일로서 얻었다.
단계 E: THF(5 ㎖)중의 아연 분말 (3.92 g, 60 mmol)의 현탁액에 클로로트리메틸실란(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 용매를 부었다. 이 작업을 또 한번 반복하였다. 디클로로메탄(80 ㎖)중의 활성 아연의 현탁액에 요오드(20 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 환류중인 혼합물에 작은 부분의 에틸 2-브로모아세테이트(6.7 g, 40 mmol) 및 메틸브롬화마그네슘(5 방울, 에테르중의 3.0 M)를 첨가하였다. 일단 반응이 개시되면, 에틸 2-브로모아세테이트의 나머지를 환류중인 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 추가로 환류하고, 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(100 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 염화물(10 g, 미정제)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(아연은 수성 상에 잔류함), 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:90 내지 40:60 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 에스테르(6.6 g, 3 단계에 대하여 80%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.03 (d, J=7.8 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 F: THF(60 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 에스테르(6.6 g, 15.6 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 염산(12 M, 144 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 알데히드(5.9 g, 미정제)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.27 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.13 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.64 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (d, J=7.9 Hz, 2H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 G: 에탄올(60 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 알데히드(5.9 g, 15.5 mmol), 메틸아민 염산염(2.1 g, 31 mmol) 및 트리에틸아민(3.2 g, 31 mmol)의 용액에 티탄(IV) 이소프로폭시드(8.8 g, 31 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 붕수소화나트륨(880 ㎎, 23.2 mmol)을 혼합물에 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄(60 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 벤질아민(5.5 g, 90%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H); ESI MS m/z 396 [M+H]+.
단계 H: 톨루엔(100 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 벤질아민(4.6 g, 12 mmol)의 용액에 캄포설폰산(150 ㎎)을 첨가하였다. 용액을 36 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 락탐(3.0 g, 75%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 4.94 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 0.1H), 4.21 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H); ESI MS m/z 350 [M+H]+.
단계 I: 0℃로 냉각시킨 THF(40 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 락탐(3.0 g, 8.6 mmol)의 용액에 붕소-디메틸설피드(13 ㎖, 26.0 mmol, THF중의 2.0 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온 이하로 가온시키고, 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl(6 N, 15 ㎖)을 용액에 서서히 첨가하였다. 이를 70℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 NaOH로 pH 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 90:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤자제핀(2.1 g, 73%)을 겔과 같은 반 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.52 (br, 1H), 4.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.11-2.90 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 4H), 2.12 (m, 1H); MS m/z 336 [M+H].
단계 J: -78℃로 냉각된 디클로로메탄(5 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 벤자제핀(460 ㎎, 1.37 mmol)의 용액에 브롬화붕소(1.5 ㎖, 1.5 mmol, 디클로로메탄중의 1.0 M)를 적가하였다. 드라이아이스 배쓰를 제거하고, 반응물을 실온 이하로 가온되도록 하였다. 1 시간 동안 교반후, 반응물을 얼음-물 배쓰로 냉각시키고, 물(5 ㎖)을 적가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조절하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 페놀(417 ㎎, 미정제)을 껌과 같은 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 3H), 4.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J=11.1 Hz, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.47-2.15 (m, 5H); MS m/z 322 [M+H].
단계 K: 디클로로메탄(5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖)중의 상기 단계 J로부터 페놀(417 ㎎, 1.92 mmol)의 용액에 트리플산 무수물(528 ㎎, 1.9 mmol)을 0℃에서 적가하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 트리플레이트(730 ㎎, 미정제)를 진한 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.68-7.63 (m, 4H), 7.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.68 (br, 1H), 4.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.42-2.12 (m, 5H); MS m/z 454 [M+H].
단계 L: 상기 단계 K로부터의 크실렌(6 ㎖)중의 트리플레이트(730 ㎎, 미정제)의 용액에 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비오페닐-2-일)포스핀(177 ㎎, 0.37 mmol) 및 탄산세슘(1.2 g, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 아르곤으로 퍼지 처리하였다. 팔라듐 (II) 아세테이트(42 ㎎, 0.19 mmol) 및 모르폴린(0.7 ㎖, 6.2 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 90:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(300 ㎎, 2 단계에 대하여 62%)을 껌과 같은 고체로서 얻었다.
단계 M: 벤자제핀의 유리 염기를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 거울상 이성체 1 [[α]25 D -4.6° (c 0.065, 메탄올)] 및 거울상 이성체 2 [[α]25 D -5.5° (c 0.073, 메탄올)]를 얻었다.
단계 N: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 M으로부터의 거울상 이성체 1 (37 ㎎, 0.095 mmol)의 용액에 L-주석산(17 ㎎, 0.11 mmol)에 이어서 물(5 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+) 4-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 주석산염(42 ㎎, 78%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 126-128℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (br, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.24 (br, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.59-2.25 (m, 2H); ESI MS m/z 392 [M+H].
단계 O: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 M으로부터의 거울상 이성체 2(2, 37 ㎎, 0.095 mmol)의 용액에 L-주석산(17 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가하고, 이어서 물(5 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+) 4-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 주석산염(43 ㎎, 79%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 125-127℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (br, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.41 (s, 3H), 4.24 (br, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.59-2.25 (m, 2H); ESI MS m/z 392 [M+H].
실시예 143
5-(3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-( 피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 거울상 이성체 1 및 2의 제조
단계 A: DMF(400 ㎖)중의 m-아니스알데히드(55.4 g, 0.41 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(124.0 g, 0.69 mol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 얼음 및 물의 혼합물에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 알데히드(76.4 g, 87%)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 B: 톨루엔(650 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 알데히드(50.0 g, 0.23 mol)의 용액에 에틸렌 글리콜(14.2 ㎖, 0.26 mol) 및 캄포설폰산(10.7 g, 46 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 Dean-Stark 트랩으로 6 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아세탈(61.5 g, 정량적)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.81 (s, 3H).
단계 C: 테트라히드로푸란(120 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아세탈(13.0 g, 50.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 저온(-78℃)의 n-BuLi 용액(22.0 ㎖, 55.0 mmol, 헥산중의 2.5M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, THF(30 ㎖중의 3,5-디플루오로벤즈알데히드(7.0 g, 49.3 mmol)의 저온(0℃) 용액 을 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 염화암모늄 포화 용액으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(90:10 내지 75:25 헥산/에틸 아세테이트)로 종결시켜 목적하는 알콜(13.4 g, 82%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.15 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.85 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.70 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (d, J=4.5 Hz, 1H).
단계 D: 디클로로메탄(20 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 알콜(1.7 g, 5.2 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(1.8 ㎖, 13 mmol) 및 염화메탄설포닐(1.2 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 45 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 얻은 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 염화물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.72 (tt, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.04 (m, 4H), 3.82 (s, 3H).
단계 E: 아연(4.3 g, 65.0 mmol)을 포함한 건조 플라스크에 질소하에서 테트라히드로푸란(25 ㎖) 및 염화트리메틸실릴(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 용매를 주사기로 제거하였다. 이와 같은 활성화된 아연에 디클로로메탄(150 ㎖), 에틸 2-브로모아세테이트(6.0 ㎖, 54.5 mmol), 요오드(0.1 g) 및 메틸브롬화마그네슘(디에틸 에테르중의 3M, 0.1 ㎖, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 0℃로 냉각하였다. 이와 같은 유백색 용액에 디클로로메탄(50 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 염화물(12.2 g, 36.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하고, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 수성 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 내지 83:17 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 에스테르(10.8 g, 76%)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 3H), 6.61 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.01 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.21-4.03 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 F: 디옥산(80 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 에스테르(1.5 g, 3.9 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 염산(15 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 20 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 알데히드(1.6 g, 정량적)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 7.34 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 6.63 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 메틸아민(0.60 ㎖, 4.9 mmol, 에탄올중의 33%) 및 알데히드(1.6 g, 3.9 mmol)의 용액에 티탄(IV) 이소프로폭시드(1.5 ㎖, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 붕수소화나트륨(0.16 g, 4.3 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 종결시켰다. 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 얻은 여과액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 아민(1.4 g, 98%)을 담황색 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.61 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70-1.30 (br, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 364 [M+H]+.
단계 H: 톨루엔(100 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 아민(4.0 g, 11.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(27.5 ㎖, 27.5 mmol, 톨루엔중의 1M)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 저온(-78℃) 메탄올(80 ㎖)을 캐뉼라를 통하여 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 10 분 동안 교반한 후, 붕수소화나트륨(1.6 g, 44 mmol)을 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 -40℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 포화 Rochelle 염의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-메톡시벤자제핀(3.0 g, 89%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.83-6.51 (m, 6H), 4.23 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.08-3.02 (br, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.17-2.06 (br, 1H); ESI MS m/z 304 [M+H]+.
단계 I: 아세트산(60 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 8-메톡시벤자제핀(2.8 g, 9.1 mmol)의 용액에 브롬수소산(60 ㎖, 물중의 48% 용액)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(2.8 g, 정량적)을 갈색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.79-6.40 (m, 6H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.82-3.64 (br, 1H), 3.61 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.23-2.76 (br, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.03 (br, 2H).
단계 J: 디클로로메탄(60 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 페놀(1.8 g, 6.2 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(1.0 ㎖, 12.4 mmol) 및 트리플산 무수물(1.2 ㎖, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 암적색 오일인 얻은 트리플레이트(2.5 g, 96%)를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.87-6.56 (m, 4H), 4.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.18-2.94 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.01 (m, 2H).
단계 K: 상기 단계 J로부터의 트리플레이트(1.7 g, 4.1 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(1.3 g, 5.0 mmol) 및 아세트산칼륨(1.2 g, 12.3 mmol)의 혼합물에 DMSO(30 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10 분 동안 퍼지 처리한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.33 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 다시 아르곤으로 5 분 동안 탈기시키고, 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
단계 L: 상기 단계 K로부터의보로네이트 에스테르(1.3 g, 3.2 mmol), 3,6-디클로로피리다진(0.97 g, 6.5 mmol) 및 탄산나트륨(1.02 g, 10.0 mmol)의 혼합물에 DMF(50 ㎖) 및 물(12.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 10 분 동안 플러쉬 처리한 후, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.21 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리하고, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1:1 염수 및 물(2회)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 94:5.4:0.6 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-(3-클로로피리다진-3-일)벤자제핀(0.77 g, 62%)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96-6.79 (br, 1H), 6.78-6.67 (m, 3H), 4.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.34-2.15 (m, 2H).
단계 M: 에탄올(50 ㎖)중의 상기 단계 L로부터의 8-(3-클로로피리다진-3-일)벤자제핀(0.77 g, 2.0 mmol)의 용액에 히드라진(1.0 ㎖, 20 mmol) 및 탄소상 팔라듐(0.11 g)을 첨가하였다. 반응 용액을 16 시간 동안 환류 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그로 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 라세미 벤자제핀(0.20 g, 28%)을 황색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.15 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H), 6.92-6.80 (br, 1H), 6.77-6.70 (br, 3H), 4.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.87-2.14 (m, 2H).
단계 N: 라세미 벤자제핀(0.20 g)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 거울상 이성체 1 [[α]25 D -1.67° (c 0.12, 메탄올)] (98 ㎎) 및 거울상 이성체 2 [[α]25 D -4.17° (c 0.12, 메탄올)] (73 ㎎)를 얻었다.
단계 O: 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 N으로부터 거울상 이성체 1 (95 ㎎, 0.27 mmol)의 용액에 L-주석산(40.5 ㎎, 0.27 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 거울상 이성체 1 (0.13 g, >99.0% AUC HPLC)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.17 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.11-6.82 (m, 4H), 4.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.65-4.56 (br, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.56-3.50 (br, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.63-2.52 (br, 1H), 2.41 (br d, J=15.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 352 [M+H]+.
단계 P (MHU-H-48): 메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 N으로부터 거울상 이성체 2 (71 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 L-주석산(30.3 ㎎, 0.20 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염, 거울상 이성체 2 (98 ㎎, >99% AUC HPLC)를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.17 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.11-6.82 (m, 4H), 4.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.65-4.56 (br, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.37 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.56-3.50 (br, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.63-2.52 (br, 1H), 2.41 (br d, J=15.5 Hz, 1H); ESI MS m/z 352 [M+H]+.
실시예 144
(+)-5-(3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
상기 실시예 143에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 116-118℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.24 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13-6.71 (m, 4H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.48 (s, 2.5H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.37 (m, 2H); ESI MS m/z 366 [M+H]+;
(-)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염: mp 108-110℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.24 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13-6.71 (m, 4H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.48 (s, 3.5H), 4.48-4.40 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.37 (m, 2H); ESI MS m/z 366 [M+H]+.
실시예 145
(+)-5-(3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(피페라진-1-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: DMF(400 ㎖)중의 m-아니스알데히드(55.4 g, 0.41 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(124.0 g, 0.69 mol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 얼음 및 물의 혼합물에 붓고, 이를 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 알데히드(76.4 g, 87%)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 B: 톨루엔(650 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 알데히드(50.0 g, 0.23 mol)의 용액에 에틸렌 글리콜(14.2 ㎖, 0.26 mol) 및 캄포설폰산(10.7 g, 46 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 Dean-Stark 트랩으로 6 시간 동안 환류 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아세탈(61.5 g, 정량적)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.81 (s, 3H).
단계 C: 테트라히드로푸란 (120 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아세탈(13.0 g, 50.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 저온 (-78℃) n-BuLi 용액(22.0 ㎖, 55.0 mmol, 헥산중의 2.5M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, THF(30 ㎖)중의 3,5-디플루오로벤즈알데히드(7.0 g, 49.3 mmol)의 저온 (0℃) 용액을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 염화암모늄 포화 용액으로 종결하고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(90:10 내지 75:25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 알콜(13.4 g, 82%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.15 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.85 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.70 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (d, J=4.5 Hz, 1H).
단계 D: 디클로로메탄(20 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 알콜(1.7 g, 5.2 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(1.8 ㎖, 13 mmol) 및 염화메탄설포닐(1.2 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 45 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 얻은 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 염화물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.72 (tt, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.14-4.04 (m, 4H), 3.82 (s, 3H).
단계 E: 아연(4.3 g, 65.0 mmol)을 포함하는 건조 플라스크에 질소하에서 테트라히드로푸란(25 ㎖) 및 염화트리메틸실릴(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 용매를 주사기로 제거하였다. 이와 같이 활성화된 아연에 디클로로메탄(150 ㎖), 에틸 2-브로모아세테이트(6.0 ㎖, 54.5 mmol), 요오드(0.1 g) 및 메틸브롬화마그네슘(디에틸 에테르중의 3M, 0.1 ㎖, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 0℃로 냉각하였다. 이와 같은 유백색 용액에 디클로로메탄(50 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 염화물(12.2 g, 36.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하고, 실온에서 90 분간 교반하였다. 반응 용액을 수성 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 내지 83:17 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 에스테르(10.8 g, 76%)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 3H), 6.61 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.01 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.21-4.03 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 F: 디옥산(80 ㎖) 중의 상기 단계 E로부터의 에스테르(1.5 g, 3.9 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 염산(15 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 20 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 알데히드(1.6 g, 정량적)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 7.34 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 6.63 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 메틸아민(0.60 ㎖, 4.9 mmol, 에탄올중의 33%) 및 알데히드(1.6 g, 3.9 mmol)의 용액에 티탄 이소프로폭시드(1.5 ㎖, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 붕수소화나트륨(0.16 g, 4.3 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 종결시켰다. 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 얻은 여과액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 아민(1.4 g, 98%)을 담황색 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.61 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70-1.30 (br, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 364 [M+H]+.
단계 H: 톨루엔(100 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 아민(4.0 g, 11.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(27.5 ㎖, 27.5 mmol, 톨루엔중의 1M)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 저온의 (-78℃) 메탄올(80 ㎖)을 캐뉼라를 통하여 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 10 분 동안 교반한 후, 붕수소화나트륨(1.6 g, 44 mmol)을 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 -4℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 포화 Rochelle 염의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-메톡시벤자제핀(3.0 g, 89%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.83-6.51 (m, 6H), 4.23 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.08-3.02 (br, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.17-2.06 (br, 1H); ESI MS m/z 304 [M+H]+.
단계 I: 아세트산(60 ㎖) 중의 상기 단계 H로부터의 8-메톡시벤자제핀(2.8 g, 9.1 mmol)의 용액에 브롬수소산(60 ㎖, 물중의 48% 용액)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(2.8 g, 정량적)을 갈색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.79-6.40 (m, 6H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.82-3.64 (br, 1H), 3.61 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.23-2.76 (br, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.03 (br, 2H).
단계 J: 디클로로메탄(60 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 페놀(1.8 g, 6.2 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(1.0 ㎖, 12.4 mmol) 및 트리플산 무수물(1.2 ㎖, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 암적색 오일인 얻은 트리플레이트(2.5 g, 96%)를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.87-6.56 (m, 4H), 4.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.18-2.94 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.01 (m, 2H).
단계 K: o-크실렌(10 ㎖)중의 상기 단계 J로부터 트리플레이트(0.45 g, 1.1 mmol)의 용액에 나트륨 t-부톡시드(0.21 g, 2.1 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(52 ㎎, 0.11 mmol) 및 피페라진(0.18 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II)(12 ㎎, 0.05 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 110℃에사 아르곤하에서 20 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 92:7.2:0.8 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-피페라지닐 벤자제핀(0.13 g, 35%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.85-6.50 (m, 6H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.13-2.89 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, 2H); ESI MS m/z 358 [M+H]+.
단계 L: 상기 단계 K로부터의 8-피페라지닐 벤자제핀(0.13 g)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 90:10:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +4.00 (c 0.10, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -6.0° (c 0.10, 메탄올)]를 얻었다.
단계 M: 메탄올(2 ㎖) 중의 상기 단계 L로부터의 (-)-거울상 이성체(53 ㎎, 0.15 mmol)의 용액에 L-주석산(23 ㎎, 0.15 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(75 ㎎, 97.6% AUC HPLC)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (tt, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.82-6.55 (m, 3H), 4.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39-4.27 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.11 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.44-3.30 (m, 10H), 2.73 (s, 3H), 2.57-2.24 (m, 2H); ESI MS m/z 358 [M+H]+.
메탄올(2 ㎖)중의 상기 단계 L로부터의 (+)-거울상 이성체(51 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 L-주석산(21 ㎎, 0.14 mmol) 및 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(70 ㎎, >99% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.82-6.57 (m, 3H), 4.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.33-4.14 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.03 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.45-3.30 (m, 10H), 2.67 (s, 3H), 2.54-2.24 (m, 2H); ESI MS m/z 358 [M+H]+.
실시예 146
(+)-4-(5-(3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, L-주석산염 및 (-)-4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, L-주석산염의 제조
상기 실시예 145에서 설명한 일반적인 방법에 의하여 하기 생성물을 생성하였다. (+)-4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95-7.68 (m, 5H), 4.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.17 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.58-2.27 (m, 2H); ESI MS m/z 359 [M+H]+;
(-)-4-(5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, L-주석산염:
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95-7.68 (m, 5H), 4.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.22 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.17 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.58-2.27 (m, 2H); ESI MS m/z 359 [M+H]+.
실시예 147
(+)-5-(3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -8-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: DMF(400 ㎖)중의 m-아니스알데히드(55.4 g, 0.41 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(124.0 g, 0.69 mol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 첨가후, 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 얼음 및 물의 혼합물에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해하였다. 생성된 용액을 물(2회) 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 알데히드(76.4 g, 87%)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 B: 톨루엔(650 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 알데히드(50.0 g, 0.23 mol)의 용액에 에틸렌 글리콜(14.2 ㎖, 0.26 mol) 및 캄포설폰산(10.7 g, 46 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 Dean-Stark 트랩으로 6 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 희석하였다. 생성된 용액을 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 아세탈(61.5 g, 정량적)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.81 (s, 3H).
단계 C: 테트라히드로푸란(120 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아세탈(13.0 g, 50.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 저온(-78℃)의 n-BuLi 용액(22.0 ㎖, 55.0 mmol, 헥산중의 2.5M)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, THF(30 ㎖)중의 3,5-디플루오로벤즈알데히드(7.0 g, 49.3 mmol)의 저온(0℃)의 용액을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 염화암모늄의 포화 용액으로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(90:10 내지 75:25 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 알콜(13.4 g, 82%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.15 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.85 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.70 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (d, J=4.5 Hz, 1H).
단계 D: 디클로로메탄(20 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 알콜(1.7 g, 5.2 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(1.8 ㎖, 13 mmol) 및 염화메탄설포닐(1.2 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 45 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 얻은 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 염화물을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.72 (tt, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.14-1.04 (m, 4H), 3.82 (s, 3H).
단계 E: 아연(4.3 g, 65.0 mmol)을 포함하는 건조 플라스크에 질소하에서 테트라히드로푸란(25 ㎖) 및 염화트리메틸실릴(0.1 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 용매를 주사기로 제거하였다. 상기 활성화된 아연에 디클로로메탄(150 ㎖), 에틸 2-브로모아세테이트(6.0 ㎖, 54.5 mmol), 요오드(0.1 g) 및 메틸브롬화마그네슘(디에틸 에테르중의 3M, 0.1 ㎖, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 0℃로 냉각시켰다. 이와 같은 유백색 용액에 디클로로메탄(50 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 염화물 용액(12.2 g, 36.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 및 실온 90 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 수성 염화암모늄 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 내지 83:17 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 에스테르(10.8 g, 76%)를 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.13 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86-6.79 (m, 3H), 6.61 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.01 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.21-4.03 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 F: 디옥산(80 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 에스테르(1.5 g, 3.9 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 염산(15 ㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 20 분 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 알데히드(1.6 g, 정량적)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 7.34 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 6.63 (tt, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 G: 상기 단계 F로부터의 메틸아민(0.60 ㎖, 4.9 mmol, 에탄올중의 33%) 및 알데히드(1.6 g, 3.9 mmol)의 용액에 티탄 이소프로폭시드(1.5 ㎖, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 붕수소화나트륨(0.16 g, 4.3 mmol)를 이에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 종결시켰다. 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 얻은 여과액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 미정제 아민(1.4 g, 98%)을 담황색 오일로서 얻고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.61 (it, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70-1.30 (br, 1H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3H); ESI MS m/z 364 [M+H]+.
단계 H: 톨루엔(100 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 아민(4.0 g, 11.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 수소화디이소부틸알루미늄의 용액(27.5 ㎖, 27.5 mmol, 톨루엔중의 1M)을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 저온(-78℃)의 메탄올(80 ㎖)을 캐뉼라에 의하여 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -40℃에서 10 분 동안 교반한 후, 붕수소화나트륨(1.6 g, 44 mmol)을 배취로 첨가하였다. 반응 용액을 -40℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 포화 Rochelle 염의 혼합물에 용해하고, 생성된 용액을 격렬하게 30 분 동안 교반하였다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(99:0.9:0.1 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 8-메톡시벤자제핀(3.0 g, 89%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.83-6.51 (m, 6H), 4.23 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.08-3.02 (br, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.17-2.06 (br, 1H); ESI MS m/z 304 [M+H]+.
단계 I: 아세트산(60 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 8-메톡시벤자제핀(2.8 g, 9.1 mmol)의 용액에 브롬수소산(60 ㎖, 물중의 48% 용액)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 염화메틸렌 및 물에 용해시킨 후, 수성 포화 중탄산나트륨으로 pH>8로 조심스럽게 중화시켰다. 유기 추출물을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 목적하는 페놀(2.8 g, 정량적)을 갈색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.79-6.40 (m, 6H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.82-3.64 (br, 1H), 3.61 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.23-2.76 (br, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32-2.03 (br, 2H).
단계 J: 디클로로메탄(60 ㎖) 중의 상기 단계 I로부터의 페놀(1.8 g, 6.2 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘(1.0 ㎖, 12.4 mmol) 및 트리플산 무수물(1.2 ㎖, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 암적색 오일인 얻은 트리플레이트(2.5 g, 96%)를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.87-6.56 (m, 4H), 4.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.18-2.94 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.01 (m, 2H).
단계 K: o-크실렌(10 ㎖)중의 상기 단계 J로부터 트리플레이트(0.45 g, 1.1 mmol)의 용액에 나트륨 t-부톡시드(0.21 g, 2.1 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(52 ㎎, 0.11 mmol) 및 피페라진(0.18 g, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 수분간 플러쉬 처리하고, 아세트산팔라듐(II)(12 ㎎, 0.05 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 110℃에서 아르곤하에서 20 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄 99:0.9:0.1 내지 92:7.2:0.8)로 정제하여 목적하는 8-피페라지닐 벤자제핀(0.13 g, 35%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.85-6.50 (m, 6H), 4.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.13-2.89 (m, 10H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, 2H); ESI MS m/z 358 [M+H]+.
단계 L: 상기 단계 K로부터의 8-피페라지닐 벤자제핀(0.45 g)을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 90:10:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +1.58° (c 0.10, 메탄올)] (0.22 g) 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -1.61° (c 0.10, 메탄올)] (0.19 g)를 얻었다.
단계 M: 메탄올(7.0 ㎖)중의 상기 단계 L로부터의 (+)-거울상 이성체(0.14 g, 0.39 mmol)의 용액에 포름알데히드(0.35 ㎖, 4.7 mmol, 물중의 37%) 및 아세트산(54 ㎕, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 디클로로메탄(1 ㎖) 및 시아노붕수소화나트륨(0.36 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 수성 중탄산나트륨으로 종결시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 90:9:1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 목적 생성물(0.12 g, 83%)을 무색 오일로서 얻었다. [[α]25 D +3.33° (c 0.12, 메탄올)];
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.69-6.43 (m, 5H), 4.20 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.82-3.74 (br, 1H), 3.66 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.19 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.06-3.02 (br, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.56 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.13-2.06 (br, 1H).
메탄올(3 ㎖)중의 새로이 생성한 8-메틸피페라지닐 벤자제핀(0.12 g, 0.31 mmol)의 용액에 L-주석산(47 ㎎, 0.31 mmol) 및 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(0.16 g, 97.1% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (tt, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.83-6.67 (br, 3H), 4.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.16 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 4H), 2.97 (app s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.57-2.29 (m, 2H); ESI MS m/z 372 [M+H]+.
단계 N: 메탄올(8 ㎖)중의 상기 단계 L로부터의 (-)-거울상 이성체(0.18 g, 0.50 mmol)의 용액에 포름알데히드(0.56 ㎖, 6.1 mmol, 물중의 37%) 및 아세트산(70 ㎕, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 디클로로메탄(1 ㎖) 및 시아노붕수소화나트륨(0.45 g, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 반응 용액을 수성 중탄산나트륨으로 종결시키고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 90:9:1)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(0.15 g, 80%)을 담황색 오일로서 얻었다. [[α]25 D -2.86° (c 0.14, 메탄올)];
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.76 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.69-6.43 (m, 5H), 4.20 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 3.82-3.74 (br, 1H), 3.66 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.19 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.06-3.02 (br, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.56 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.13-2.06 (br, 1H).
단계 O: 메탄올(3 ㎖)중의 상기 단계 N으로부터 새로이 생성된 벤자제핀(0.14 g, 0.38 mmol)의 용액에 L-주석산(57 ㎎, 0.38 mmol) 및 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(0.19 g, >99% AUC HPLC)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (tt, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.83-6.67 (br, 3H), 4.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.17 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 4H), 3.00 (app s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.28 (m, 2H); ESI MS m/z 372 [M+H]+.
실시예 148
5-(3,5- 디플루오로페닐 )-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , 말레에이트 염(거울상 이성체 1 및 2)의 제조
단계 A: 톨루엔(80 ㎖)중의 2-브로모벤즈알데히드(3.70 g, 20.0 mmol), t-부틸아크릴레이트(4.4 ㎖, 30.0 mmol), 염화알릴팔라듐 이량체(0.37 g, 1.0 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(0.61 g, 2.0 mmol) 및 나트륨 아세테이트(4.92 g, 60.0 mmol)의 혼합물에 질소하에서 밤새 환류하였다. 냉각후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(8:1 내지 4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 불포화 에스테르(4.63 g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.3 (s, 1H), 8.41 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 6.31 (d, J=15.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H).
단계 B: 톨루엔(23 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 불포화 에스테르(0.70 g, 3.0 mmol), (1S,2S)-(+) 슈도에페드린 (0.55 g, 3.3 mmol), 진한 염산(1 방울)의 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 냉각후, 혼합물을 포화 NaHCO3(30 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 2 개의 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트 상을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 옥사졸리딘(0.92 g, 정량적)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59-7.14 (m, 8H), 6.26 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.84 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 C: 에테르중의 3,5-디플루오로브로모벤젠(1.93 g, 10 mmol)의 용액에 -78℃에서 1.7 M tert-부틸 리튬(11.8 ㎖, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 에테르 (30 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 옥사졸리딘(1.90 g, 5.0 mmol)을 상기 용액에 -78℃에서 캐뉼라로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 실온 이하로 밤새 가온되도록 하였다. 포화 염화암모늄(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 염화메틸렌(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 잔류물(de: 미정제 1H NMR을 기준으로 하여 60%)을 얻었다. 잔류물을 THF(20 ㎖), 아세트산(6 ㎖) 및 물(3 ㎖)에서 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3로 세정하였다. 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(16:1 내지 4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 알데히드(0.69 g, 40%, 2 단계)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.96-2.95 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
단계 D: 메탄올(11 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 알데히드(0.69 g, 2.0 mmol)의 용액에 메틸아민 염산염(0.81 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 시아노붕수소화나트륨(124 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 수 방울의 6 N HCl로 종결시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 2 N NaOH를 첨가하여 pH 9로 염기화하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 염화메틸렌/메탄올)으로 정제하여 아미노 에스테르(0.32 g, 44%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 4H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.63-6.60 (m, 1H), 4.91 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); ESI MS m/z 362 [M+H]+.
단계 E: 톨루엔(6 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 아미노 에스테르(0.31 g, 0.88 mmol)의 용액에 톨루엔 중의 1 M 수소화디이소부틸알루미늄(2.2 ㎖, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올(6 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 -20℃에서 15 분 동안 교반한 후, 붕수소화나트륨(34 ㎎, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 붕수소화나트륨(30 ㎎, 0.79 mmol)의 2 이상의 분획을 -40℃에서 2 시간 및 4 시간의 간격으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 잔류물을 물 및 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 2 개의 상을 분리하고, 염화메틸렌 상을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 염화메틸렌/메탄올)으로 정제하여 벤자제핀(132 ㎎, 55%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.12 (m, 3H), 6.72-6.69 (m, 4H), 4.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.88 (br, 1H), 3.70 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.07 (br, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.14 (br, 1H); ESI MS m/z 275 [M+H]+.
단계 F: 상기 단계 E로부터의 벤자제핀의 유리 염기(0.13 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/에탄올/트리플루오로아세트산을 사용함)로 분해하여 거울상 이성체 I [[α]25 D +2.4° (c 0.165, 메탄올), 18 mg] 및 거울상 이성체 II [[α]25 D +1.73° (c 0.06, 메탄올), 74 mg]를 얻었다.
단계 G: 메탄올(0.5 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 거울상 이성체 I (16 ㎎, 0.059 mmol)의 용액에 말레산(6.8 ㎎, 0.059 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(3 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염 거울상 이성체 I(21 ㎎, 92%, AUC HPLC 91.6%)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.45 (br, 1H), 7.35 (br, 2H), 6.93-6.81 (m, 4H), 6.24 (s, 2H), 4.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.49 (br, 1H), 4.24 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.50 (br, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.55 (br, 1H), 2.38 (br, 1H); ESI MS m/z 275 [M+H]+.
단계 H: 메탄올(1 ㎖)중의 거울상 이성체 II(70 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 말레산(29 ㎎, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 5-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염 거울상 이성체 2 (78 ㎎, 79%, AUC HPLC 97.0%)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.45 (br, 1H), 7.35 (br, 2H), 6.93-6.81 (m, 4H), 6.24 (s, 2H), 4.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.49 (br, 1H), 4.24 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.50 (br, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.55 (br, 1H), 2.38 (br, 1H); ESI MS m/z 275 [M+H]+.
실시예 149
(-)-5-( 벤조[b]티오펜 -2-일)-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀, 말레에이트 염 및 (+)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 톨루엔(80 ㎖)중의 2-브로모벤즈알데히드(3.70 g, 20.0 mmol), t-부틸아크릴레이트(4.4 ㎖, 30.0 mmol), 염화알릴팔라듐 이량체(0.37 g, 1.0 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(0.61 g, 2.0 mmol) 및 나트륨 아세테이트(4.92 g, 60.0 mmol)의 혼합물을 질소하에서 밤새 환류하였다. 냉각후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 염화메틸렌으로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(8:1 내지 4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 불포화 에스테르(4.63 g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.3 (s, 1H), 8.41 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 3H), 6.31 (d, J=15.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H).
단계 B: 톨루엔(23 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 불포화 에스테르(0.70 g, 3.0 mmol), (1S,2S)-(+) 슈도에페드린(0.55 g, 3.3 mmol), 진한 염산(1 방울)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각후, 혼합물을 포화 NaHCO3(30 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하였다. 2 개의 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트 상을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 옥사졸리딘(0.92 g, 정량적)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59-7.14 (m, 8H), 6.26 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.84 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H).
단계 C: THF중의 벤조테오펜(0.81 g, 6.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 2.5 M n-부틸리튬(2.4 ㎖, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반되도록 한 후, -78℃로 냉각시켰다. 디에틸 에테르(10 ㎖)중의 단계 B로부터의 미정제 생성물(0.92 g, 3.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온 이하로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3(10 ㎖)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 염화메틸렌(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 잔류물(de: 미정제 1H NMR을 기준으로 하여 8%,)을 얻었다. 잔류물을 THF(20 ㎖), 아세트산(6 ㎖) 및 물(3 ㎖)과 혼합하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 물 및 포화 NaHCO3로 세정하고, 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(16:1 내지 4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 알데히드(0.25 g, 23%, 2 단계)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
단계 D: 에탄올(0.51 ㎖)중의 8.0 M 용액을 디옥산(1.0 ㎖)중의 4 N HCl로 처리하고, 생성된 용액을 메탄올(14 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 알데히드(0.25 g, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 시아노붕수소화나트륨(44 ㎎, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 수 방울의 6 N HCl로 종결시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 2 N NaOH로 pH 9로 염기화하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 염화메틸렌/메탄올)으로 정제하여 아미노 에스테르(0.12 g, 46%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 6H), 6.99 (s, 1H), 5.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); ESI MS m/z 382 [M+H]+.
단계 E: 톨루엔(4 ㎖)중의 상기 단계 D로부터의 아미노 에스테르(0.21 g, 0.54 mmol)의 용액에 톨루엔중의 1 M 수소화디이소부틸알루미늄(1.35 ㎖, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올(6 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 -40℃에서 15 분간 교반한 후, 붕수소화나트륨(20 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 2 부분의 붕수소화나트륨(20 ㎎, 0.30 mmol)을 -40℃에서 2 시간 및 4 시간의 간격으로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 또다른 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 잔류물을 물 및 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 2 개의 상을 분리하고, 염화메틸렌 상을 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 염화메틸렌/메탄올)으로 정제하여 벤자제핀(130 ㎎, 82%)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 4.69 (br, 1H), 4.32 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.58 (br, 1H), 3.36 (br, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 2H); ESI MS m/z 294 [M+H]+.
단계 F: 상기 단계 E로부터의 벤자제핀의 유리 염기(0.18 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 90:10:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +15.00 (c 0.06, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -13.3° (c 0.075, 메탄올)]를 얻었다.
단계 G: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 (+)-거울상 이성체(42 ㎎, 0.14 mmol)의 용액에 L-주석산(21 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(57 ㎎, 90%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47-7.28 (m, 6H), 6.96 (s, 1H), 4.41 (br, 4H), 3.68 (br, 1H), 3.60 (br, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 2H); ESI MS m/z 294 [M+H]+.
단계 H: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 (-)-거울상 이성체(83 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 말레산(33 ㎎, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(92 ㎎, 65%, AUC HPLC 97.0%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.49-7.29 (m, 6H), 6.96 (br, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.45 (br, 2H), 3.74 (br, 1H), 3.63 (br, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.61 (br, 2H); ESI MS m/z 294 [M+H]+.
실시예 150
8- 플루오로 -2- 메틸 -5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 , 말레에이트 염의 제조
단계 A: 메탄올(15 ㎖)중의 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(1.67 g, 8.2 mmol)의 용액에 메틸아민(1.07 ㎖, 물중의 40 중량%, 12.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 15 분간 교반한 후, 시아노붕수소화나트륨(4.34 g, 20.5 mmol)을 첨가한 후, 메탄올(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:90 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 아민(500 ㎎, 28%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (dd, J=8.7, 3.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.3, 3.1 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); ESI MS m/z 219 [M+H]+.
단계 B: 아세토니트릴(5 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 벤질아민(490 ㎎, 2.23 mmol)의 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(584 ㎎, 2.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 카바메이트(700 ㎎, 정량적)를 밝은 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51-7.41 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 3H), 1.50-1.42 (m, 9H); ESI MS m/z 319 [M+H]+.
단계 C: (Z)-에틸 3-요오도-3-페닐아크릴레이트, 메틸 3-페닐프로피올레이트(1 g, 6.2 mmol), 요오드화나트륨(930 ㎎, 6.2 mmol) 및 트리플루오로아세트산(10 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 (Z)-에틸 3-요오도-3-페닐아크릴레이트(1.1 g, 미정제)를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 D: DMF(10 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 카바메이트(700 ㎎, 미정제)의 용액에 비스(피나콜라토)이붕소(679 ㎎, 2.7 mmol) 및 아세트산칼륨(656 ㎎, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지 처리하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(273 ㎎, 0.33 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃ 내지 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 단계 C로부터의 (Z)-에틸 3-요오도-3-페닐아크릴레이트(1.1 g, 미정제), 탄산세슘(2.2 g, 6.7 mmol) 및 물(3 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:90 내지 20:80 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적하는 알켄(690 ㎎, 미정제)을 진한 용액으로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.44 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.42-7.20 (m, 5H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 9H); ESI MS m/z 400 [M+H]+.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 알켄(690 ㎎, 미정제)을 메탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(10 중량%, 0.30 g)을 Parr 병에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 수소화시켰다(40 psi). 촉매를 여과하고, 여과액을 농축시켜 목적하는 에스테르(500 ㎎, 미정제)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.35-7.25 (m, 5H), 6.97-6.74 (m, 3H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.73-2.63 (m, 3H), 1.46-1.34 (m, 9H); ESI MS m/z 402 [M+H]+.
단계 F: 상기 단계 E로부터의 에스테르(500 ㎎, 미정제) 및 HCl(디옥산중의 4 N, 5 ㎖)를 실온에서 혼합하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(5:95 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 벤질아민(170 ㎎)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.39-7.32 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 3H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.28-3.18 (m, 2H), 2.70 (s, 3H); ESI MS m/z 302 [M+H]+.
단계 G: 톨루엔(20 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 벤질아민(170 ㎎, 미정제)의 용액에 캄포설폰산(10 ㎎)을 첨가하였다. 용액을 16 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 NaHCO3, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 락탐(70 ㎎, 75%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 3H), 5.03 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.47 (dd, J=11.4, 5.1 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.26 (dd, J=13.7, 11.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (dd, J=13.7, 5.3 Hz, 1H); ESI MS m/z 270 [M+H]+.
단계 H: 0℃로 냉각시킨 THF(5 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 락탐(67 ㎎, 0.25 mmol)의 용액에 보란·디메틸설피드(0.51 ㎖, THF중의 2.0 M, 1.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온 이하로 가온시키고, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl(6 N, 1 ㎖)을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 이를 60℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 pH 9로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤자제핀(24 ㎎, 38%)을 진한 오일로서 얻었다. 메탄올(1 ㎖)중의 벤자제핀(24 ㎎, 0.94 ㎎)의 용액에 말레산(11 ㎎, 0.094 mmol)에 이어서 물(5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 8-플루오로-2-메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, 말레에이트 염(25 ㎎, 71%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 153-155℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.20-7.19 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.85 (br, 1H), 6.25 (s, 3H), 4.69-4.52 (m, 3H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.58-2.40 (m, 2H); MS m/z 256 [M+H].
실시예 151
(-)-5-(3,4- 디플루오로페닐 )-8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 1,2-디클로로에탄(3 ㎖)중의 5-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(45 ㎎, 0.123 mmol) 및 프로톤 스폰지(27 ㎎, 0.123 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(36 ㎎, 0.246 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적하는 카바메이트를 포함하는 분획을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 1 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 용액에 분배시켰다. 합한 유기 추출물(3회)을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[2% 내지 9% 메탄올(10% 진한 수산화암모늄 포함/디클로로메탄]로 정제하여 목적하는 2-데스메틸 벤자제핀(15 ㎎, 35%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 2H), 4.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 2H); ESI MS m/z 352 [M+H]+.
단계 B: 메탄올(0.5 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 2-데스메틸 벤자제핀(13 ㎎, 0.037 mmol)의 용액에 L-주석산(5.6 ㎎, 0.037 mmol)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(1 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(3,4-디플루오로페닐)-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(19.9 ㎎, 93%, AUC HPLC 94.7%)을 분홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 2H), 4.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 3.55 (br, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H); ESI MS m/z 352 [M+H]+.
실시예 152
(+)-4-(1,1-디메틸-5- 페닐 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -8-일)모르폴린, L-주석산염 및 (-)-4-(1,1-디메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, L-주석산염의 제조
단계 A: 염화세륨(III) 칠수화물(59.6 g, 160 mmol)을 145℃에서 진공하에서(0.1 mm Hg) 밤새 교반하면서 건조시켰다. 생성된 회백색 분말을 무수 THF(320 ㎖)로 처리하고, 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, -78℃에서 냉각시켰다. 현탁액에 THF(100 ㎖, 160 mmol)중의 1.6M 메틸리튬을 적가하였다. 혼합물을 -65℃에서 30 분 동안 교반한 후, 3-메톡시벤조니트릴을 적가하였다. 색상이 암갈색으로 바뀌었다. 생성된 혼합물을 -65℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄(100 ㎖)을 첨가하여 종결시켰다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 셀라이트 패드에 여과시켰다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 이전자(geminal) 디아민(6.00 g, 90%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.80 (s, 6H).
단계 B: 메탄올(5 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 이전자 디아민(0.61 g, 3.7 mmol)의 용액을 디옥산중의 4N HCl(1.4 ㎖, 5.5 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토페논(0.44 g, 3.7 mmol), 진한 염산(19 ㎕), 에탄올(1.9 ㎖) 및 파라포름알데히드(0.16 g, 5.2 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 밀폐된 시험관내에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 더 많은 파라포름알데히드(50 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 또다른 5 시간 동안 교반하고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 아미노케톤을 무색 오일로서 얻었다(0.99 g, 71%):
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.84 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.19 (m, 4H), 6.89 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 1.86 (s, 6H).
단계 C: 메탄올(15 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미노케톤(0.99 g, 3.3 mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(0.50 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 더 많은 붕수소화나트륨(0.25 g, 6.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 대부분의 용매를 진공하에서 증발시켰다. 2 N NaOH를 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 아미노 알콜(1.0 g)을 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.33-7.24 (m, 5H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.81(br, 1H), 4.89 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.71 (br, 1H), 2.57 (br, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.50 (s, 6H); ESI MS m/z 300 [M+H]+.
단계 D: 염화메틸렌(80 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 아미노 알콜(0.93 g, 3.1 mmol)의 용액에 -15℃에서 염화알루미늄 분말(4.15 g, 31.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(60 ㎖)을 첨가하여 과량의 염화알루미늄을 종결시켰다. 2 N NaOH를 사용하여 수성상의 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 2 개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 염화메틸렌(3×60 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 염화메틸렌/메탄올)로 여과하여 목적하는 벤자제핀(0.23 g, 26%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.20 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); ESI MS m/z 282 [M+H]+.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 벤자제핀(0.22 g, 0.78 mmol), 브롬수소산(H2O중의 48% 용액, 6 ㎖) 및 아세트산(5 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 12 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3(20 ㎖)로 처리하고, 염화메틸렌(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 페놀(0.21 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 미정제 페놀을 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.19 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J=8.40 Hz, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); ESI MS m/z 268 [M+H]+.
단계 F: 염화메틸렌(5 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(0.21 g, 0.74 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.37 ㎖, 2.2 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.19 ㎖, 1.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(10 ㎖)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 2 개의 상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌(2×30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 트리플레이트(0.10 g, 34%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.38-7.17 (m, 6H), 6.95 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); ESI MS m/z 400 [M+H]+.
단계 G: 크실렌(3 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(0.10 g, 0.25 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.24 ㎎, 0.75 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(29 ㎎, 0.06 mmol) 및 모르폴린(44 ㎎, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II)(7 ㎎, 0.03 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 135℃에서 밀폐된 시험관내에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 8-모르폴리닐벤자제핀(48 ㎎, 57%)을 무색 오일로서 얻었다. ESI MS m/z 337 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 벤자제핀의 유리 염기(48 ㎎)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 90:10:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +9.1° (c 0.164, 메탄올)] 및 D-거울상 이성체 [[α]25 D -8.5° (c 0.130, 메탄올)]를 얻었다.
단계 I: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 H로부터의 (+)-8-모르폴리닐벤자제핀(16 ㎎, 0.049 mmol)의 용액에 L-주석산(7.3 ㎎, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-4-(1,1-디메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 주석산염(23.5 ㎎, 99%, AUC HPLC 98.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.42-7.24 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.81 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.63 (br, 1H), 3.35 (br, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.45 (br, 1H), 2.35 (br, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); ESI MS m/z 337 [M+H]+.
단계 J: 메탄올(1 ㎖) 중의 상기 단계 H로부터의 (-)-8-모르폴리닐벤자제핀(20 ㎎, 0.058 mmol)의 용액에 L-주석산(8.6 ㎎, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-4-(1,1-디메틸-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)모르폴린, 주석산염(23.5 ㎎, 91%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.42-7.24 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.81 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.63 (br, 1H), 3.35 (br, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.45 (br, 1H), 2.35 (br, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); ESI MS m/z 337 [M+H]+.
실시예 153
(-)-4-(2- 메틸 -8- 모르폴리노 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -5-일)벤조니트릴, L-주석산염의 제조
단계 A: 에탄올(25 ㎖)중의 1-(3-메톡시페닐)-N-메틸벤질아민 염산염(11.3 g, 60.0 mmol), 4-브로모아세토페논(11.9 g, 60.0 mmol), 진한 염산(0.1 ㎖)의 혼합물에 파라포름알데히드(2.45 g, 81.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 백색 고체가 형성되었다. 냉각후, 혼합물을 아세톤(50 ㎖)과 혼합하고, 이를 냉동기내에서 밤새 보관하였다. 여과에 의하여 아미노케톤 HCl 염(14.5 g, 61%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 4.45 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (br, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.45 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H); ESI MS m/z 362 [M+H]+.
단계 B: 메탄올(200 ㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 아미노케톤(10.0 g, 25.1 mmol)의 현탁액에 0℃에서 붕수소화나트륨(2.08 g, 55.0 mmol)을 일부분씩 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 포화 염화암모늄(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 대부분의 용매는 진공하에서 증발되었다. 잔류물을 염화메틸렌(150 ㎖) 및 물(150 ㎖) 사이에 분배하였다. 2 개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 염화메틸렌(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아미노 알콜(9.16 g, 정량적)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.93-6.83 (m, 3H), 4.85 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H); ESI MS m/z 364 [M+H]+.
단계 C: 염화메틸렌(540 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미노 알콜(8.98 g, 24.6 mmol)의 용액에 0℃에서 염화알루미늄 분말(36.1 g, 271 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 이를 얼음-물(1 ℓ)에 부었다. 2 N NaOH를 사용하여 수성상의 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 2 개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 염화메틸렌(3×500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(100:5:0.5 에틸 아세테이트/에탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤자제핀(6.00 g, 70%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.60 (br, 1H), 6.52 (br, 1H), 4.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.07 (br, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.07 (br, 1H); ESI MS m/z 346 [M+H]+.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 벤자제핀의 유리 염기(5.70 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 85:15:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α]25 D +7.8° (c 0.167, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -9.3° (c 0.150, 메탄올)]를 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 (-)-벤자제핀(1.00 g, 2.9 mmol), 브롬수소산(물중의 48% 용액, 20 ㎖) 및 아세트산(20 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3(50 ㎖)로 처리하고, 9:1 염화메틸렌/메탄올로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 황갈색 고체를 메탄올로 분쇄하여 목적하는 페놀(0.70 g, 73%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.47 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.39 (br, 1H), 4.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.72 (br, 1H), 3.5 (d, J=14.2 Hz, 1H), 2.86-2.2.83 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (br, 1H), 1.90 (br, 1H); ESI MS m/z 334 [M+H]+.
단계 F: 디메틸 설폭시드(1 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(0.17 g, 0.50 mmol), 나트륨 메탄설포네이트(61 ㎎, 0.6 ㎎), 요오드화구리(10 ㎎, 0.05 mmol), L-프롤린 나트륨 염(14 ㎎, 0.10 mmol)의 혼합물을 질소하에서 밀폐된 시험관내에서 95℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 희석하고, 물(2×30 ㎖)로 세정하였다. 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(100:10:1 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 목적하는 메틸설포닐 벤자제핀(0.17 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 양성자 NMR에 기초하여 불순물로서 출발 물질을 포함하는 물질을 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 G: 염화메틸렌(5 ㎖) 중의 상기 단계 F로부터의 메틸설포닐 벤자제핀(0.17 g) 및 피리딘(0.2 ㎖, 2 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.17 ㎖, 1.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(10 ㎖)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 2 개의 상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 트리플레이트(0.12 g, 53%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.72 (br, 1H), 4.43 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.95 (br, 1H), 3.73 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.09 (br, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (br, 1H), 2.22 (br, 1H); ESI MS m/z 464 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 크실렌(0.5 ㎖)중의 트리플레이트(45 ㎎, 0.097 mmol)의 용액에 탄산세슘(95 ㎎, 0.29 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(10 ㎎, 0.02 mmol) 및 모르폴린(20 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 5 분 동안 플러쉬 처리한 후, 아세트산팔라듐(II)(2.2 ㎎, 0.010 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 135℃에서 밀폐된 시험관내에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(20:1 내지 10:1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 목적하는 8-모르폴리닐벤자제핀[[α]20 D -10.00 (c 0.10, 메탄올)]을 (33 ㎎, 85%) 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.51 (br, 1H), 4.33 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.86-3.84 (m, 5H), 3.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.14-3.10 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.05 (br, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.13 (m, 1H), 2.30 (br, 1H); ESI MS m/z 401 [M+H]+.
단계 I: 메탄올(1 ㎖)중의 8-모르폴리닐벤자제핀(단일 거울상 이성체) (33 ㎎, 0.082 mmol)의 용액에 L-주석산(12 ㎎, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-4-(2-메틸-8-모르폴리노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)벤조니트릴, L-주석산염(39 ㎎, 87%, AUC HPLC >99%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.97 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (br, 1H), 6.77 (br, 1H), 4.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.28 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.52 (br, 2H), 3.30-3.14 (m, 7H), 2.84 (s, 3H), 2.60 (br, 1H), 2.40 (br, 1H); ESI MS m/z 401 [M+H]+.
실시예 154
(-)-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-5-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 )-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: 에탄올(25 ㎖)중의 1-(3-메톡시페닐)-N-메틸벤질아민 염산염(11.3 g, 60.0 mmol), 4-브로모아세토페논(11.9 g, 60.0 mmol), 진한 염산(0.1 ㎖)의 혼합물에 파라포름알데히드(2.45 g, 81.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 백색 고체가 형성되었다. 냉각후, 혼합물을 아세톤(50 ㎖)과 혼합하고, 냉동기내에서 밤새 보관하였다. 여과에 의하여 아미노케톤 HCl 염(14.5 g, 61%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 4.45 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (br, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.45 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H); ESI MS m/z 362 [M+H]+.
단계 B: 메탄올(200 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 아미노케톤(10.0 g, 25.1 mmol)의 현탁액에 0℃에서 붕수소화나트륨(2.08 g, 55.0 mmol)을 일부분씩 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 포화 염화암모늄(20 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌(150 ㎖) 및 물(150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 2 개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 염화메틸렌(3×100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 아미노 알콜(9.16 g, 정량적)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.93-6.83 (m, 3H), 4.85 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H); ESI MS m/z 364 [M+H]+.
단계 C: 염화메틸렌(540 ㎖)중의 상기 단계 B로부터의 아미노 알콜(8.98 g, 24.6 mmol)의 용액에 0℃에서 염화알루미늄 분말(36.1 g, 271 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 얼음-물(1 ℓ)에 부었다. 2 N NaOH로 수성상의 pH를 9 내지 10로 조절하였다. 2 개의 층이 분리되었으며, 수성 층을 염화메틸렌(3×500 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(100:5:0.5 에틸 아세테이트/에탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤자제핀(6.00 g, 70%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.60 (br, 1H), 6.52 (br, 1H), 4.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.07 (br, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.07 (br, 1H); ESI MS m/z 346 [M+H]+.
단계 D: 상기 단계 C로부터의 벤자제핀의 유리 염기(5.70 g)를 정제용 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD 컬럼, 용리제로서 85:15:0.1 헵탄/에탄올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (+)-거울상 이성체 [[α] 25 D +7.8° (c 0.167, 메탄올)] 및 (-)-거울상 이성체 [[α]25 D -9.3° (c 0.150, 메탄올)]를 얻었다.
단계 E: 상기 단계 D로부터의 (-)-벤자제핀(1.00 g, 2.9 mmol), 브롬수소산(물중의 48% 용액, 20 ㎖) 및 아세트산(20 ㎖)의 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (50 ㎖)로 처리하고, 9:1 염화메틸렌/메탄올로 처리하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 황갈색 고체를 메탄올로 분쇄하여 목적하는 페놀(0.70 g, 73%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.47 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.39 (br, 1H), 4.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.72 (br, 1H), 3.5 (d, J=14.2 Hz, 1H), 2.86-2.2.83 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (br, 1H), 1.90 (br, 1H); ESI MS m/z 334 [M+H]+.
단계 F: 디메틸 설폭시드(1 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(0.17 g, 0.50 mmol), 나트륨 메탄설포네이트(61 ㎎, 0.6 ㎎), 요오드화구리(10 ㎎, 0.05 mmol), L-프롤린 나트륨 염(14 ㎎, 0.10 mmol)의 혼합물을 질소하에서 밀폐된 시험관내에서 95℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트(60 ㎖)로 희석하고, 물(2×30 ㎖)로 세정하였다. 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(100:10:1 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민)로 정제하여 목적하는 메틸설포닐 벤자제핀(0.17 g)을 회백색 고체로서 얻었다. 양성자 NMR에 기초하여 불순물로서 출발 물질을 포함하는 물질을 그 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 G: 염화메틸렌(5 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 메틸설포닐 벤자제핀(0.17 g) 및 피리딘(0.2 ㎖, 2 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.17 ㎖, 1.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3(10 ㎖)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 2 개의 상을 분리하고, 수성상을 염화메틸렌(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 트리플레이트(0.12 g, 53%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.72 (br, 1H), 4.43 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.95 (br, 1H), 3.73 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.09 (br, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (br, 1H), 2.22 (br, 1H); ESI MS m/z 464 [M+H]+.
단계 H: 둥근 바닥 플라스크에 DMF(1.5 ㎖)중의 상기 단계 G로부터의 트리플레이트(74 ㎎, 0.16 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(45 ㎎, 0.18 mmol) 및 아세트산칼륨(47 ㎎, 0.48 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(13 ㎎, 0.016 mmol)을 가하였다. 질소로 3회 다시 채운 후, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 탄산세슘(156 ㎎, 0.48 mmol), 3-클로로-6-메틸피리다진(36 ㎎, 0.24 mmol) 및 물(1 ㎖)을 첨가하였다. 질소로 3회 다시 채운 후, 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 혼합물을 염화메틸렌 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 추출물을 2N NaOH(2×10 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(10:1 염화메틸렌/메탄올)로 정제하여 목적하는 벤자제핀 [[α]20 D +5.00 (c 0.08, 메탄올)] (16 ㎎, 25%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.98-7.94 (m, 3H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.77 (br, 1H), 4.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.83 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (br, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.43 (br, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (br, 1H); ESI MS m/z 408 [M+H]+.
단계 I: 메탄올(1 ㎖)중의 벤자제핀(단일 거울상 이성체) (16 ㎎, 0.039 mmol)의 용액에 L-주석산(5.9 ㎎, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 물(20 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3L-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(17 ㎎, 78%, AUC HPLC 96.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.22 (br, 1H), 8.09 (br, 1H), 8.01 (br, 3H), 7.70 (br, 1H), 7.55 (br, 2H), 6.98 (br, 1H), 4.74 (br, 1H), 4.45 (br, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.62 (br, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70 (br, 1H), 2.48 (br, 1H); ESI MS m/z 408 [M+H]+.
실시예 155
(+)-5-(4- 메톡시페닐 )-2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염 및 (-)-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염의 제조
단계 A: DMF(60 ㎖)중의 3-히드록시벤즈알데히드(10 g, 82 mmol), 염화tert-부틸디메틸실릴(13.6 g, 90.2 mmol) 및 이미다졸(6.7 g, 98 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 실릴 에테르(20.8 g, 100%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
단계 B: 메탄올(200 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 실릴 에테르(20.8 g, 82 mmol)의 용액에 메틸아민(물중의 40%, 11 ㎖, 123 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(4.7 g, 123 mmol)을 상기 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질아민(19.5 g, 95%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.20 (s, 6H); ESI MS m/z 252 [M+H]+.
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(4.56 g, 18.1 mmol)을 HCl/디옥산(20 ㎖, 80 mmol, 디옥산중의 4 M)에 용해시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물에 파라포름알데히드(1.1 g, 36.2 mmol), 4-메톡시아세토페논(2.73 g, 18.1 mmol), 에탄올(25 ㎖) 및 수 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 용액을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(90:5 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 목적하는 케톤(2.57 g, 48%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.91 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.13 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H); ESI MS m/z 300 [M+H]+.
단계 D: 메탄올(25 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 케톤(2.57 g, 미정제)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨(490 ㎎, 13 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 알콜(2.3 g, 90%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.29-7.28 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.88-6.75 (m, 5H), 4.84 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.35 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.88-1.71 (m, 2H); ESI MS m/z 302 [M+H]+.
단계 E: 디클로로메탄중의 상기 단계 D로부터의 알콜(2.3 g, 7.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 염화알루미늄(5.1 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃ 내지 -30℃로 가온시켰다. 상기 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 NaOH로 pH 8로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(1.3 g, 60%)을 담갈색 반고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.06 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.79-6.53 (m, 3H), 4.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.24-2.95 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.04 (m, 2H); ESI MS m/z 284 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄(10 ㎖) 및 피리딘(2 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에 트리플산 무수물(1.95 g, 6.9 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 트리플레이트(2.1 g, 미정제)를 진한 오일로서 얻었다. ESI MS m/z 416 [M+H]+.
단계 G: DMSO(10 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(2.1 g, 미정제)의 용액에 비스(피나콜라토)이붕소(1.4 g, 5.5 mmol) 및 아세트산칼륨(1.5 ㎎, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지 처리하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(293 ㎎, 0.40 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 보로네이트 에스테르(4.2 g, 미정제)를 진한 검정색 액체로서 얻었다. ESI MS m/z 394 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 보로네이트 에스테르(2.1 g, 미정제), 3-클로로-6-메틸피리다진(660 ㎎, 5.1 mmol) 및 탄산세슘(2.2 g, 6.8 mmol)을 DMF(10 ㎖) 및 물(3 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지 처리하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(150 ㎎, 0.21 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤자제핀(370 ㎎, 3 개의 단계에 대하여 45%)을 오일로서 얻었다.
단계 I: 상기 단계 H로부터의 유리 염기 벤자제핀을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 (-)-거울상 이성체 및 (-)-거울상 이성체를 얻었다.
단계 J: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 (-)-거울상 이성체(63 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 L-주석산(27 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가한 후, 물(8 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (+)-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(75 ㎎, 83%, AUC HPLC >99%)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 122-124℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.04 (br, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.76-4.61 (m, 2H), 4.47-4.43 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H); ESI MS m/z 360 [M+H].
단계 K: 메탄올(1 ㎖)중의 상기 단계 I로부터의 (-)-거울상 이성체(57 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 L-주석산(24 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 물(8 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 (-)-5-(4-메톡시페닐)-2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀, L-주석산염(76 ㎎, 94%, AUC HPLC >98.4%)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 132-134℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.04 (br, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.76-4.61 (m, 2H), 4.47-4.43 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H); ESI MS m/z 360 [M+H].
실시예 156
4-(2- 메틸 -8-(6- 메틸피리다진 -3-일)-2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀-5-일)페놀, L-주석산염, 거울상 이성체 A 및 B의 제조
단계 A: DMF(60 ㎖) 중의 3-히드록시벤즈알데히드(10 g, 82 mmol), 염화tert-부틸디메틸실릴(13.6 g, 90.2 mmol) 및 이미다졸(6.7 g, 98 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(90:10 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 실릴 에테르(20.8 g, 100%)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ9.94 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
단계 B: 메탄올(200 ㎖)중의 상기 단계 A로부터의 실릴 에테르(20.8 g, 82 mmol)의 용액에 메틸아민(물중의 40%, 11 ㎖, 123 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨(4.7 g, 123 mmol)을 상기 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 벤질아민(19.5 g, 95%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 67.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.20 (s, 6H); ESI MS m/z 252 [M+H]+.
단계 C: 상기 단계 B로부터의 벤질아민(4.56 g, 18.1 mmol)을 HCl/디옥산(20 ㎖, 80 mmol, 디옥산중의 4M)에 용해시켰다. 용매를 제거하였다. 잔류물에 파라포름알데히드(1.1 g, 36.2 mmol), 4-메톡시아세토페논(2.73 g, 18.1 mmol), 에탄올(25 ㎖) 및 수 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 용액을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(90:5 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 목적하는 케톤(2.57 g, 48%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.91 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.13 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H); ESI MS m/z 300 [M+H]+.
단계 D: 메탄올(25 ㎖)중의 상기 단계 C로부터의 케톤(2.57 g, 미정제)의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨(490 ㎎, 13 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 알콜(2.3 g, 90%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.29-7.28 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.88-6.75 (m, 5H), 4.84 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.35 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.88-1.71 (m, 2H); ESI MS m/z 302 [M+H]+.
단계 E: 디클로로메탄중의 상기 단계 D로부터의 알콜(2.3 g, 7.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 염화알루미늄(5.1 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃ 내지 -30℃로 가온시켰다. 상기 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 NaOH로 pH 8로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 목적하는 벤자제핀(1.3 g, 60%)을 담갈색 반고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.06 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.79-6.53 (m, 3H), 4.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.24-2.95 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.04 (m, 2H); ESI MS m/z 284 [M+H]+.
단계 F: 디클로로메탄(10 ㎖) 및 피리딘(2 ㎖)중의 상기 단계 E로부터의 페놀(1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에 트리플산 무수물(1.95 g, 6.9 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 트리플레이트(2.1 g, 미정제)를 진한 오일로서 얻었다. ESI MS m/z 416 [M+H]+.
단계 G: DMSO(10 ㎖)중의 상기 단계 F로부터의 트리플레이트(2.1 g, 미정제)의 용액에 비스(피나콜라토)이붕소(1.4 g, 5.5 mmol) 및 아세트산칼륨(1.5 ㎎, 15.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지 처리하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(293 ㎎, 0.40 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 보로네이트 에스테르(4.2 g, 미정제)를 진한 검정색 액체로서 얻었다.ESI MS m/z 394 [M+H]+.
단계 H: 상기 단계 G로부터의 보로네이트 에스테르(2.1 g, 미정제), 3-클로로-6-메틸피리다진(660 ㎎, 5.1 mmol) 및 탄산세슘(2.2 g, 6.8 mmol)을 DMF(10 ㎖) 및 물(3 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지 처리하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(150 ㎎, 0.21 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:1.8:0.2 내지 95:4.5:0.5 디클로로메탄/메탄올/진한 수산화암모늄)로 정제하여 벤자제핀(370 ㎎, 3 개의 단계에 대하여 45%)을 오일로서 얻었다.
단계 I: 상기 단계 H로부터의 유리 염기 벤자제핀을 정제용 키랄 HPLC(CHIRALCEL OD 컬럼, 용리제로서 80:20:0.1 헵탄/이소프로판올/디에틸아민을 사용함)로 분해하여 거울상 이성체 A 및 거울상 이성체 B를 얻었다.
단계 J: 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 거울상 이성체 A(57 ㎎, 0.16 mmol)의 용액에 -78℃에서 삼브롬화붕소(200 ㎎, 0.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하고, 0℃에서 0.5 시간 및 실온 20 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 페놀(31 ㎎, 56%)을 얻었다.
단계 K: 메탄올(0.5 ㎖)중의 상기 단계 J로부터 페놀(31 ㎎, 0.090 mmol)의 용액에 L-주석산(16 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가한 후, 물(5 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)페놀, L-주석산염, 거울상 이성체 A(36 ㎎, 77%, AUC HPLC >97.8%)를 회백색 고체로서 얻었다. mp 120-122℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) 68.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.83 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.47-4.43 (m, 4H), 3.66-3.60 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H); ESI MS m/z 346 [M+H].
단계 L: 디클로로메탄(5 ㎖)중의 거울상 이성체 B(70 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 -78℃에서 삼브롬화붕소(244 ㎎, 0.98 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하고, 0℃에서 0.5 시간 및 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 물을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 목적하는 페놀(31 ㎎, 46%)을 얻었다.
단계 M: 메탄올(0.5 ㎖)중의 상기 단계 L로부터의 페놀(31 ㎎, 0.090 mmol)의 용액에 L-주석산(16 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가한 후, 물(5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 동결건조시켜 4-(2-메틸-8-(6-메틸피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-5-일)페놀, L-주석산염, 거울상 이성체 B(41 ㎎, 87%, AUC HPLC >97.2%)를 회백색 고체로서 얻었다. mp 140-142℃;
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.83 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.71-4.57 (m, 2H), 4.47-4.43 (m, 4H), 3.66-3.60 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H); ESI MS m/z 346 [M+H].
실시예 157
1차 결합 분석
막의 제조
hSERT, hDAT 또는 hNET 단백질을 발현시키는 재조합 HEK-293 세포를 하기와 같이 T-175 플라스크로부터 수거하였다. 배지를 플라스크로부터 제거하고, Ca를 포함하지 않으며 Mg를 포함하지 않는 HBSS로 세포를 헹구었다. 그후, 세포를 5 내지 10 분 동안 10 mM Tris-Cl, pH 7.5, 5 mM EDTA중에서 배양한 후, 필요에 따라 피펫 조작 및 긁는 조작을 합하여 세포를 들어올렸다. 세포 현탁액을 원심분리 병에 수집하고, 30 초 동안 Polytron 균질화기로 균질화시켰다. 현탁액을 30 분 동안 32,000×g에서 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 기울려 따르고, 펠릿을 재현탁시키고, 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 1 mM EDTA에서 10 초간 균질화시켰다. 그후, 현탁액을 다시 30 분 동안 32,000×g에서 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 기울려 따르고, 펠릿을 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 1 mM EDTA에 재현탁시키고, 간단히 균질화시켰다. Bradford 분석(Bio-rad)을 실시하고, 막 제조물을 2 ㎎/㎖로 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 1 mM EDTA를 사용하여 희석하였다. 분액을 생성한 후, 이를 -80℃에서 냉동 보관하였다.
SERT 방사성 리간드 결합 분석
화합물을 목적하는 최고 분석 농도의 100 배의 농도로 100% DMSO에 용해시키고, 100% DMSO중에서 순차적으로 1:3으로 희석하고, 0.4 ㎕/웰의 각각의 용액을 Nunc 폴리프로필렌 둥근 바닥 384-웰 평판에 분배시켰다. 100% 억제율은 DMSO에 용해된 0.4 ㎕/웰의 1 mM 플록세틴으로 정의된다. 20 ㎕/웰의 2× 막 제조물(50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl중의 15 ㎍/㎖) 및 20 ㎕/웰의 2× 방사성 리간드 용액(50 mM Tris-Cl중의 520 pM [125I]RTI-55, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl)을 각각의 웰에 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 분석 평판의 내용물을 1 시간 이상 동안 0.5% PEI로 전처리한 Millipore MultiscreenHTS GF/B 필터 평판으로 옮겼다. 평판을 진공 여과하고, 4℃로 냉각시킨 100 ㎕/웰 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl의 7 개의 세척물로 세정하였다. 여과 및 세척은 90 초 이내에 완료되었다. 평판을 밤새 공기 건조시키고, 12 ㎕/웰의 MicroScint 신틸레이션 유체를 첨가하고, 평판을 Trilux로 계수하였다.
DAT 방사성 리간드 결합 분석
화합물을 100% DMSO에 목적하는 최고 분석 농도의 100 배의 농도로 용해하고, 100% DMSO중에서 1:3 순차 희석하고, 0.4 ㎕/웰의 각각의 용액을 Nunc 폴리프로필렌, 둥근 바닥 384-웰 평판에 분배하였다. 100% 억제율은 DMSO에 용해된 0.4 ㎕/웰의 1 mM GBR-12935로 정의된다. 20 ㎕/웰의 2× 막 제조물(30 mM 인산나트륨 완충액중에서 12.5 ㎍/㎖, 4℃에서 pH 7.9) 및 20 ㎕/웰의 2× 방사성 리간드 용액 (30 mM 인산나트륨 완충액중의 250 pM [125I]RTI-55, 4℃에서 pH 7.9)을 웰에 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 분석 평판의 내용물을 0.5% PEI로 1 시간 이상 동안 전처리한 Millipore MultiscreenHTS GF/B 필터 평판에 옮겼다. 평판을 진공-여과하고, 4℃로 냉각시킨 100 ㎕/웰 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl의 7 개의 세척물로 세정하였다. 여과 및 세척은 90 초 이내에 완료되었다. 평판을 밤새 공기 건조시키고, 12 ㎕/웰의 MicroScint 신틸레이션 유체를 첨가하고, 평판을 Trilux로 계수하였다.
NET 방사성 리간드 결합 분석
화합물을 100% DMSO에 목적하는 최고 분석 농도의 100 배의 농도로 100% DMSO에 용해하고, 100% DMSO에서 1:3 순차 희석하고, 1.0 ㎕/웰의 각각의 용액을 Nunc 폴리프로필렌, 둥근 바닥 384-웰 평판에 분배하였다. 100% 억제율은 DMSO에 용해된 1.0 ㎕/웰의 10 mM 데시프라민으로 정의된다. 50 ㎕/웰의 2× 막 제조물(50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl중에서 0.4 ㎎/㎖) 및 50 ㎕/웰의 2× 방사성 리간드 용액(50 mM Tris-Cl중의 4 nM [3H]니속세틴, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl)을 웰에 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 분석 평판의 내용물을 0.5% PEI로 1 시간 이상 동안 전처리한 Millipore MultiscreenHTS GF/B 필터 평판에 옮겼다. 평판을 진공-여과하고, 4℃로 냉각시킨 100 ㎕/웰 50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl의 7 개의 세척물로 세정하였다. 여과 및 세척은 90 초 이내에 완료되었다. 평판을 밤새 공기 건조시키고, 12 ㎕/웰의 MicroScint 신틸레이션 유체를 첨가하고, 평판을 Trilux로 계수하였다.
데이타 분석
미가공 데이타를 각각의 평판에서 실시한 0%(DMSO 단독) 및 100%(선택성 억제제) 억제를 정의하는 대조용 웰을 사용한 억제율로 정규화하였다. 각각의 평판을 3회 실시하고, 그리하여 얻은 농도 반응 곡선을 4-변수 투여량 반응 방정식 Y=하부+(상부-하부)/(1+10^((Log IC50-X)*Hill Slope))에 적용하여 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 결정하였다. 각각의 분석에 대하여 선택한 방사성 리간드 농도는 각각의 분석에 대한 포화 결합 분석을 통하여 결정된 Kd 농도에 해당한다.
실시예 158
점유 분석
스프라그 돌리 수컷(180 내지 300 g)(미국 매사츄세츠주 윌밍턴에 소재하는 찰스 리버 래버러토리즈)에게 테스트 화합물(증류중의 0.25% 메틸셀룰로스에 현탁됨)을 경구 투여하였다. 60 분 생존 후-투여 이후에, 래트를 죽이고, 뇌를 꺼내어 냉각된 이소펜탄중에 신속하게 냉동시켰다. 냉동된 뇌 조직을 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
뇌 조직을 해동시키고, 폴리트론 균질화기(키네마티카)를 사용하여 7 내지 10 부피의 배양 완충액중에서 균질화시켰다. 샘플 분획을 드라이아이스/에탄올에서 즉시 냉동시키고, -80℃에서 보관하였다. 단백질 함량을 각각의 뇌에 대하여 Coomassie 단백질 분석 키트(피어스)를 사용하여 측정하였다. 96 딥-웰 평판에서 100 ㎍의 조직(0.4 ㎎/㎖)을 하기 표 1에 제시한 뇌 절편 결합과 동일한 조건하에서 적절한 방사성 리간드로 배양시켰다. 또한, 점유 평가에 대한 배양 시간 및 온도의 효과를 평가하였다. 배양 시간의 종반에, 0.5 내지 1.0%의 폴리에틸렌이민에서 1 시간 동안 4℃에서 침지시킨 FPXLR-196 필터(브란델)로 여과하여 반응을 중지시켰다. 필터를 얼음 냉각된 배양 완충액으로 2회 세정하고, Wallac Microbeta 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 삼중수소를 측정하였다.
생체외 균질화 결합 분석에 대한 방사성 리간드 및 배양 조건
전달체 방사성 리간드 농도 비특이성 약물 완충액 배양 시간 온도
SERT |3H|-시탈로프람 2 nM 10 μM 플록세틴 50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl(25℃에서 pH 7.4) 20 분 4℃
DAT |125I|-RTI-55 0.4 nM 10 μM GBR-12935 30 mM 인산나트륨(4℃에서 pH 7.9) 10 분 4℃
NET |3H|-니속세틴 5 nM 10 μM 레복세틴 50 mM Tris, 300 mM NaCl, 5 mM KCl (25℃에서 pH 7.4) 20 분 4℃
필터의 방사성은 LKB Trilux 액체 신틸레이션 계수기 또는 Packard Cobra II 감마 계수기에서 1 분당 분해로서 측정하였다. 특이성 결합은 비특이성 결합 농도값에서 해당 부위 또는 조직 균질물중의 총 결합 밀도(비-약물 처리한 조직)를 빼서 계산한다. 특이성 결합 비율은 특이성 결합율=(약물 처리에서의 특이성 결합율-비특이성 결합율)/(총 결합율-비특이성 결합율)×100%로 계산하였다. 약물 처리한 조건에서 특이성 결합율은 약물에 의한 억제율 또는 수용체 점유율에 반비례한다.
실시예 159
생체내 행동 분석
모든 테스트에 대하여
모든 동물은 브리스톨-메이어즈 스큅 컴파니의 동물 위원회의 안내 지침 및 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Guide for Care and Use of Laboratory Animals, Institute of Animal Laboratory Resources, 1996]에 의거하여 유지한다. 연구 프로토콜은 브리스톨-메이어즈 스큅 컴파니의 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다.
마우스 꼬리 현수 분석
스위스 웹스터 마우스 수컷을 12 시간의 명암 주기로 일정한 온도(21℃ 내지 23℃) 및 습도(50±10%)에서 유지되는 룸에 케이지 1 개당 3 내지 4 마리를 가두었다. 동물이 실험중에 물 및 음식은 원하는 대로 먹게 한다. 테스트 당일, 마우스를 룸으로 가져와서 1 시간 동안 적응하도록 한다. 테스트를 시작하기 위하여 꼬리에 테이프 조각을 붙인 후, 음향 감쇠된 방의 천장의 후크에 부착시킨다. Med Associates 소프트웨어를 사용하여 부동을 자동적으로 기록하였다. 실험 이전에 고정된 전처리 간격으로 화합물을 급성 투여하였다.
래트 강제 수영 분석
스프라그 돌리 래트 수컷을 12 시간의 명암 주기로 일정한 온도(21℃ 내지 23℃) 및 습도(50±10%)에서 유지되는 룸에 쌍으로 가두었다. 동물이 실험중에 물 및 음식은 원하는 대로 먹게 한다. 실험 개시 이전에 동물을 2 일간 각각 2 분 동안 동물을 처리하였다. 테스트 1일째에, 수영 탱크(Pyrex 실린더 46 ㎝ 길이×21 ㎝ 직경, 24℃ 내지 26℃의 물을 30 ㎝로 채움)에서 15 분(예비 수영 기간) 동안 두었다. 15 분의 기간 종반에, 쥐의 물기를 닦아 말리고, 우리에 넣었다. 2차 수영 테스트 이전에, 그 다음 24 시간중 3 회 시점(23.5, 5 및 1 시간)에서 화합물을 투여하였다. 이러한 수영 테스트는 기간중 5 분이며, 동물의 행동을 촬영하고, 활발한 행동(부동, 수용, 기어오르기)를 기록하였다. 5 분의 실험 기간중 각각의 5초 기간의 종반에, 쥐의 행동을 부동(래트가 발버둥치지 않고 물에 떠 있기만 하며, 물 위로 머리를 유지하는데 필요한 정도의 동작만을 함), 수영(래트가 단지 물 위로 머리를 유지하는데 필요한 것 이상으로 활발한 수영 동작을 하며, 예를 들면 실린더의 주위를 맴돈다) 또는 기어오르기(래트가 앞발로 물 안팎에서 일반적으로 실린더의 벽을 향하여 활발한 동작을 함) 중 하나로서 기록하였다. 화합물은 단지 미리 정해진 코드에 의하여서만 확인하며, 실험자는 실험중에(비이오테이프로 기록하는 것 포함) 모르는 것으로 한다.
래트 및 마우스 운동 활성
동물을 2 개의 종에 대하여 상기에 설명한 조건에 따라 가두었다. 테스트 장치는 8 개의 광비임의 방해를 검출하는 Digiscan 활성 모니터(미국 오하이오주 컬럼버스에 소재하는 옴니테크 일렉트로닉스)가 장착된 Plexiglas 챔버로 이루어진다. 수평 활성은 총 60 분 동안 5 분간 통에서 기록하고, 차지하는 총 거리(㎝)로 나타낸다. 테스트 이전에 화합물을 고정된 전처리 기간으로 급성 투여하였다.
실시예 160
래트의 시냅토솜에서의 신경전달물질 흡수의 시험관내 작용 억제
래트 뇌 시냅토솜으로의 [ 3 H] 5- HT 흡수
시냅토솜 제조
느슨하게 장착된 (청소: 0.5 ㎜), 유리/테플론, 모터 구동된 균질화기(12 스트로크, 800 rpm)를 사용하여 얼음 냉각된 0.32 M 수크로스(1:20 w/v)에 전두 피질을 균질화시켰다. 핵 및 세포 부스러기를 원심분리에 의하여 1,500×g으로 10 분 동안 제거하였다. 생성된 상청액을 18,000×g으로 10 분 동안 원심분리하였다. 생성된 미정제 시냅토솜 펠릿을 25℃에서 얼음 냉각된 Krebs Henseleit 완충액, pH 7.4(조직의 8.3 ㎎ 습윤 중량/㎖에 해당함)에 재현탁시켰다. 모든 원심분리는 4℃에서 실시하였다.
흡수 분석
미정제 전두 피질 시냅토솜을 교반중인 수조에서 15 분간 37℃에서 배양하였다. 분액(150 ㎕; 조직의 1.25 ㎎ 습윤 중량/㎖에 해당함)을 275 ㎕의 Krebs Henseleit 완충액 및 50 ㎕의 완충액(총 흡수) 또는, 10-11 내지 10-4 M 사이의 10 가지의 농도로 50 ㎕의 약물 용액 또는 50 ㎕의 지멜딘(10-5 M, 비특이성 흡수)을 포함하는 시험관에 가하였다. 25 ㎕의 새로이 생성한 [3H]5-HT(2 nM)를 첨가하여 흡수를 개시한 후, 와동 처리하고, 5 분 동안 37℃에서 교반중인 수조내에서 지속시켰다.
Skatron 세포 수확기를 사용하여 Skatron 11734 필터를 통하여 진공하에서 여과로 흡수를 종료하였다. 필터를 얼음 냉각된 염수(세정 설정 9,9,0)로 신속하게 세정하였다. 등급이 매겨진 여과지 디스크를 플라스틱 신틸레이션 바이알에 넣고, 25 ㎕의 [3H]5-HT를 각각의 시험관에 첨가한 농도의 정확한 측정을 위하여 4 개의 바이알에 피펫으로 넣었다. 방사성(dpm)은 액체 신틸레이션 계수(1 ㎖ Packard MV Gold 신틸레이터)로 측정하였다.
래트 뇌 시냅토솜으로의 [ 3 H] 노르아드레날린 흡수
시냅토솜 제조
느슨하게 장착된 (청소: 0.5 ㎜), 유리/테플론, 모터 구동된 균질화기(12 스트로크, 800 rpm)를 사용하여 얼음 냉각된 0.32 M 수크로스(1:10 w/v)에 전두 피질을 균질화시켰다. 핵 및 세포 부스러기를 원심분리에 의하여 1,500×g으로 10 분 동안 제거하였다. 생성된 상청액을 18,000×g으로 10 분 동안 원심분리하였다. 생성된 미정제 시냅토솜 펠릿을 95% O2/5% CO2가 채워진 얼음 냉각된 Krebs 생리 완충액, pH 7.4(조직의 16.7 ㎎ 습윤 중량/㎖에 해당함)에 재현탁시켰다. 모든 원심분리는 4℃에서 실시하였다.
흡수 분석
미정제 전두 피질 시냅토솜을 교반중인 수조에서 15 분 동안 37℃에서 배양하였다. 분액(150 ㎕; 조직의 2.5 ㎎ 습윤 중량/시험관에 해당함)을 275 ㎕의 Krebs 생리 완충액 및 50 ㎕의 완충액(총 흡수) 또는, 10-11 내지 10-4 M 범위내의 10 가지의 농도에서의 50 ㎕의 약물 용액 또는 50 ㎕의 데시프라민(10-5 M, 비특이성 흡수)을 포함하는 시험관에 가하였다. 25 ㎕의 새로이 생성한 [3H]노르아드레날린(10 nM)을 첨가한 후, 와동 처리하고, 교반중인 수조중에서 37℃에서 5 분간 지속하였다.
Skatron 세포 수확기를 사용하여 Skatron 11734 필터를 통하여 진공하에서 여과로 흡수를 종료하였다. 필터를 얼음 냉각된 염수(세정 설정 9,9,0)로 신속하게 세정하였다. 등급이 매겨진 여과지 디스크를 플라스틱 신틸레이션 바이알에 넣고, 25 ㎕의 [3H]노르아드레날린을 각각의 시험관에 첨가한 농도의 정확한 측정을 위하여 4 개의 바이알에 피펫으로 넣었다. 방사성(dpm)은 액체 신틸레이션 계수(1 ㎖ Packard MV Gold 신틸레이터)로 측정하였다.
래트 뇌 시냅토솜으로의 [ 3 H] 도파민 흡수
시냅토솜 제조
느슨하게 장착된 (청소: 0.5 ㎜), 유리/테플론, 모터 구동된 균질화기(12 스트로크, 800 rpm)를 사용하여 얼음 냉각된 0.32 M 수크로스(1:40 w/v)에 선조체를 균질화시켰다. 핵 및 세포 부스러기를 원심분리에 의하여 1,500×g으로 10 분 동안 제거하였다. 생성된 상청액을 18,000×g으로 10 분 동안 원심분리하였다. 생성된 미정제 시냅토솜 펠릿을 25℃에서 얼음 냉각된 Krebs Henseleit 완충액, pH 7.4(조직의 4.17 ㎎ 습윤 중량/㎖에 해당함)에 재현탁시켰다. 모든 원심분리는 4℃에서 실시하였다.
흡수 분석
미정제 선조체 시냅토솜을 교반중인 수조에서 15 분 동안 37℃에서 배양하였다. 분액(150 ㎕; 조직의 0.625 ㎎ 습윤 중량/시험관에 해당함)을 275 ㎕의 Krebs 생리 완충액 및 50 ㎕의 완충액 (총 흡수) 또는, 10-11 내지 10-4 M 범위내의 10 가지의 농도에서의 50 ㎕의 약물 용액 또는 50 ㎕의 12909(10-5 M, 비특이성 흡수)을 포함하는 시험관에 가하였다. 25 ㎕의 새로이 생성한 [3H]도파민(2.5 nM)을 첨가한 후, 와동 처리하고, 교반중인 수조중에서 37℃에서 5 분간 지속하였다.
Skatron 세포 수확기를 사용하여 Skatron 11734 필터를 통하여 진공하에서 여과로 흡수를 종료하였다. 필터를 얼음 냉각된 염수(세정 설정 9,9,0)로 신속하게 세정하였다. 등급이 매겨진 여과지 디스크를 플라스틱 신틸레이션 바이알에 넣고, 25 ㎕의 [3H]-도파민을 각각의 시험관에 첨가한 농도의 정확한 측정을 위하여 4 개의 바이알에 피펫으로 넣었다. 방사성(dpm)은 액체 신틸레이션 계수(1 ㎖ Packard MV Gold 신틸레이터)로 측정하였다.
데이타 분석-억제 상수( K i 값)
특이성 흡수의 50%를 억제시키는데 요구되는 화합물의 농도(IC50)를 Prism을 사용하여 계산하며, 계수 데이타(dpm)는 액체 신틸레이션 분석기로부터 직접 입력한 것이다. 이러한 프로그램은 각종 농도의 화합물의 존재 및 부재하에서의 특이성 흡수율을 계산하여 이를 각각의 농도의 화합물의 존재 및 부재하에서의 특이성 흡수율 값을, 단일의 농도에 대하여 설명한 바와 같은 화합물의 부재하의 특이성 흡수율로 전환시킨다.
화합물의 각각의 농도에서의 특이성 흡수율을 화합물 농도의 로그값에 대하여 나타내었다. IC50은 하기의 수학식을 사용하여 계산하였다:
Figure 112013116313171-pat00031
상기 수학식에서, 100 = 최대 결합(즉, 화합물의 부재하에서의 결합),
P=Hill 기울기와 유사한 기울기 지수
D=화합물(M)의 농도
Hill 기울기는 단순 1 부위 상호작용으로부터의 편차를 검출하기 위하여 계산한다. 1(unity)에 근접한 Hill 기울기는 단일 부위로부터의 변위를 나타내며, 유의적으로 1 미만은 복수의 부위로부터의 변위를 나타내며, 유의적으로 1 초과는 양의 협동성을 나타낸다.
흡수 부위에 대한 화합물의 친화도 상수(Ki)는 하기의 Cheng and Prusoff 수학식[문헌: Cheng et al., Biochem . Pharmacol. 22(23):3099-3108 (1973)]을 사용하여 계산하며, 상기 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다:
Figure 112013116313171-pat00032
상기 수학식에서,
[L]=방사성 리간드의 농도(M);
Kd=방사성 리간드에 대한 흡수 부위의 친화도.
방사성 리간드[L]의 농도(nM)는
Figure 112013116313171-pat00033
이며, 여기서 SA=방사성 리간드의 특이성 활성(Ci/mmol)이다.
사람 도파민, 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 전달체에 기초한 결합 분석에서, 화학식 I(A-E)의 특정의 화합물은 IC50 값이 1 μM 미만이고, 보다 구체적으로는 100 nM 미만, 가장 구체적으로는 15 nM 미만이다.
사람 도파민, 세로토닌 및/또는 노르에피네프린 전달체에 기초한 결합 분석에서, 화학식 II의 특정의 화합물은 IC50 값이 1 μM 미만, 보다 구체적으로는 100 nM 미만, 가장 구체적으로는 15 nM 이다.
본 발명을 예시를 위하여 구체적으로 설명하기는 하였으나, 이와 같은 상세한 설명은 상기의 목적을 위한 것이며, 하기의 청구의 범위에 의하여 정의되는 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남이 없이 당업자에 의하여 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (75)

  1. 하기 화학식 I(A-E)의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I(A-E)
    Figure 712015000335322-pat00034

    상기 화학식에서, *를 표시한 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 존재하며;
    X는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 치환된 또는 비치환된 페닐이며;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 H이고;
    R3는 H이고;
    R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 치환된 또는 비치환된 피리다지닐이고;
    R5는 H이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H이고;
    R8은 H이고;
    R9는 H이고; 그리고
    R14는 각각의 경우에서 할로겐 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬은 할로겐으로 1 내지 3회 치환 또는 비치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일 또는 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4가 6-(트리플루오로메틸)피리다진-3-일인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R14가 불소 또는 염소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 R14로 이치환되고, 각 경우에서 R14는 할로겐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, *를 표시한 탄소 원자는 R 배열로 존재하는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, *를 표시한 탄소 원자는 S 배열로 존재하는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (+) 입체이성체인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 (-) 입체이성체인 것인 화합물.
  12. 삭제
  13. 하기 화학식 I(A-E)의 화합물:
    화학식 I(A-E)
    Figure 112015049458314-pat00035

    상기 화학식에서, *를 표시한 탄소 원자는 R 또는 S 배열로 존재하며;
    X는 할로겐, -OR12, -S(O)nR13, -CN 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체로 1 내지 4회 치환된 또는 비치환된 페닐이며, 여기서 각 C1-C6 알킬은 할로겐으로 1 내지 3회 치환 또는 비치환되며;
    R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R2는 H이고;
    R3은 H, 플루오로 또는 클로로이고;
    R4는 하기 R14에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 4회 치환된 또는 비치환된 피리다지닐이고;
    R5는 H, 플루오로 또는 클로로이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H이고;
    R8은 H이고;
    R9는 H이고;
    R10 및 R11은 각각 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는
    R10 및 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘 및 모르폴린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 포화 단일환 복소환을 형성하며, 여기서 상기 복소환은 질소 원자를 통하여 벤자제핀 핵(core)에 결합되며, -OR12로 1 내지 3회 치환 또는 비치환되며;
    R12는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각 C1-C4 알킬은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 치환 또는 비치환되며;
    R13은 C1-C4 알킬이며;
    R14는 각각의 경우에서 -NR10R11 및 C1-C6 알킬로 구성된 군에서의 치환체로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각 C1-C6 알킬은 하기 R15에서 정의된 바와 같은 치환체로 1 내지 3회 치환 또는 비치환되며;
    R15는 할로겐이고; 그리고
    n은 2이다.
  14. 제13항에 있어서, X가 할로겐으로 1 내지 4회 치환된 페닐인 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 할로겐이 F 또는 Cl인 것인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  17. 삭제
  18. 제13항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  19. 제13항에 있어서, R4가 피리다진-3-일인 화합물.
  20. 제13항에 있어서, R4가 -CF3로 치환된 것인 화합물.
  21. 제13항에 있어서, R5가 H인 화합물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제13항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 R9가 H이고;
    R4가 -CF3로 치환된 피리다진-3-일이고; 그리고
    X가 할로겐으로 1 내지 4회 치환된 페닐인 화합물.
  28. 제13항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 R9가 H이고;
    R4가 -CF3로 치환된 피리다진-3-일이고; 그리고
    X가 F 또는 Cl로 1 내지 4회 치환된 페닐인 화합물.
  29. 삭제
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