JP2002502351A

JP2002502351A - モルホリン誘導体及び治療薬としてそれらの使用

Info

Publication number: JP2002502351A
Application number: JP50710696A
Authority: JP
Inventors: ハリソン，テイモシイ; オーエンズ，アンドリユー・ペート; スウエイン，クリストフアー・ジヨン
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1994-08-15
Filing date: 1995-08-07
Publication date: 2002-01-22
Also published as: PT777659E; CA2195972A1; ATE201866T1; GR3036006T3; AU3185595A; EP0777659A1; EP0777659B1; DE69521208D1; AU691327B2; IL114865A; IL114865A0; DK0777659T3; ES2157337T3; US5824678A; DE69521208T2; WO1996005181A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩に関する。［式中、Ｘは−ＮＲ⁶Ｒ⁷又はＣ−もしくはＮ−結合イミダゾリルである；Ｙは水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルである；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は多数の適切な芳香族置換基から選択される；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4アルキルである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５もしくは６員のヘテロ脂肪族環の１個もしくは２個で置換されたＣ_2-4アルキルである；あるいは、ＮＲ⁶Ｒ⁷は、飽和もしくは部分飽和の４〜７個の環原子のヘテロ環である(但し、任意に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂の１つを含み、及び任意に、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^aの１つもしくは２つで置換される)；あるいはＮＲ⁶Ｒ⁷は６〜１２個の環原子の非芳香族アザビシクロ環系を形成する；Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルであるか、又はＲ^9a及びＲ^9bはそれらが結合する炭素原子と共に結合してＣ_5-7環を形成する。］上記化合物は、痛み、炎症、偏頭痛、嘔吐及びヘルペス後神経痛の治療又は予防に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】モルホリン誘導体及び治療薬としてそれらの使用本発明はタキキニンアンタゴニストとして有用なモルホリン誘導体類に関する。タキキニンは、哺乳動物組織、即ち中枢神経系内並びに末梢神経系及び循環系の両方に広く分布していることが知見された天然のペプチド類である。タキキニンは保存されたカルボキシル末端配列：Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ −Ｍｅｔ−ＮＨ₂によって特徴付けられる。現在、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニューロメジンＬ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫ）と命名されている３種の哺乳動物のタキキニンが公知である（総説としてJ.E.Maggio,Peptides( 1985)6(suppl.3),237-242を参照されたい）。現在の命名法によると、サブスタンスＰ、ＮＫＡ、ＮＫＢの生物作用を仲介する３種のタキキニンレセプターはそれぞれＮＫ₁、ＮＫ₂、ＮＫ₃レセプターと命名されている。痛み、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー症、多発性硬化症、モルヒネ禁断の減衰、心臓血管系変化、熱傷により起る浮腫などの浮腫、リウマチ性関節炎と喘息／気管支過反応及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患などの慢性の炎症性疾病、潰瘍性大胞炎及びクローン病を含む腸の炎症性疾病、眼傷及び眼炎症性疾病、増殖性硝子体網膜症、過敏性膓症候群、膀胱炎及び膀胱排尿筋過反射症を含む膀胱機能の疾病におけるタキキニンレセプターアンタゴニストの有用性が、“Tachykinin Receptors and Tachykinin Rece ptor Antagonists”，C.A.Maggi,R.Patacchini,P.Rovero及びA.Giachetti,J.Aut on.Pharmacol.(1993)13,23-93の概説から明らかである。例えば、サブスタンスＰはなかんずく痛覚の神経伝達に関与すると考えられており[1982 Substance P in the Nervous System,Ciba Foundation Symposium 91 ，13-34(Pitmanにより出版)中のOtsukaら、“Role of Substance P as a Sensor y Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia”、及びOtsukaとYana gisawa，“Does Substance P Act as a Pain Transmitter?”TIPS(1987)8,506-5 10]、特に偏頭痛での痛みの伝達(B.E.B.Sandbergら、J.Med Chem,(1982)25,1009 )、関節炎（Levineら、Science(1984)226,547-549）での痛みの伝達に関与すると考えられている。タキキニンはまた、炎症性腸疾患などの胃腸（ＧＩ）疾患及びＧＩ管疾病[Mantyhら、Neuroscience(1988)25(3),817-37、及び“Trends in Cluster Headache”、Sicuteriら編、Elsevier Scientific Publ ishers，Amsterdam(1987)中の85頁D.Regoli]及び嘔吐[F.D.Tattersallら、Eur.J .Pharmacol.,(1993)250，R5-R6]に関与している。関節炎の神経性機構にサブスタンスＰが役割を果たす可能性があるという仮説も提唱されている[Kiddら、“A Neurogenic Mechanism for Symmetrical “Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Os teoarthritis”J.Rheumatol.(1988)15(12),1807-10]。それ故、サブスタンスＰは、リウマチ性関節炎及び変形性関節症並びに結合組織炎などの疾病での炎症性反応に関与すると考えられている[0'Byrneら、Arthritis and Rheumatism(1990)33 ,1023-8]。タキキニンアンタゴニストが有用であると考えられている他の疾病は、アレルギー性状態［Hameletら、Can.J.Pharmacol.Physiol.(1988)66,1361-7 ］、免疫制御［Lotzら、Science(1988)241,1218-21及びKimballら、J.Immunol.( 1988)141(10),3564-9］、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射又は神経制御[Mant yhら、Proc.Natl.Acad．Sci., USA(1988)85,3235-9]であり、及びアルツハイマー型老齢痴呆、アルツハイマー症、ダウン症候群においてタキキニンアンタゴニストが有用であるのは、おそらくβ−アミロイドによって仲介される神経退化変化[Yanknerら、Science(1990)2 50,279-82]を阻止又は遅延することによるものである。タキキニンアンタゴニストはまた小細胞ガン腫、特に小細胞肺ガン(ＳＣＬＣ) の治療に有用でありうる[Langdonら、Cancer Reseach(1992)52,4554-7]。サブスタンスＰは多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄性の疾病［ J.Luber-Narodら、poster C.I.N.P．XVIIIth Congress，28th June-2nd July 19 92］、並びに膀胱排尿筋過反射症などの膀胱機能の病気［The Lancet，16th May 1992,1239］にも関与している可能性がある。更にタキキニンは以下の病気に有用であることが示唆されている：うつ病、気分変調、慢性閉塞性気道疾患、ツタウルシなどの過敏症、アンギナ及びReynauld 病などの血管痙攣性疾患、強皮症及び好酸球性筋膜炎などの腺維組織増殖症及び膠原病、肩／手症候群などの反射性交感神経性萎縮症、アルコール中毒などの中毒、ストレス関連身体症、ニューロパシー、神経痛、全身性エリテマトーデスなどの免疫増強又は抑制に関連した疾患［欧州特許第04 36334号明細書］、結膜炎及び春季カタルなどの眼の疾患、接触皮膚炎・アトピー性皮膚炎・じん麻疹・他の湿疹などの皮膚疾患［欧州特許第0394989号明細書］。欧州特許第0577394号明細書（1994年１月５日発行）は以下の一般式を有するモルホリン及びチオモルホリンのタキキニンレセプターアンタゴニストを開示する。［式中、Ｒ¹は多数の置換基である；Ｒ²及びＲ³はとりわけ水素である；Ｒ⁴はとりわけである；Ｒ⁵はとりわけ任意に置換されたフェニルである；Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は多数の置換基である；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ₂である；ＹはとりわけＯである；Ｚは水素又はＣ_1-4アルキルである。］本発明者らは現在、タキキニン特にサブスタンスＰの強力なアンタゴニストである別の非ペプチド化合物を見出した。本発明化合物を経口及び注射により投与できるのが望ましい。強力な非ペプチドのタキキニンアンタゴニストとして作用し、十分な水溶解性のために経口経路及び注射経路の両方での投与のために特に容易に、例えば水媒質の中に処方されるある特定の複数の化合物が今発見された。本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容可能な塩を提供する。［式中、Ｘは、式ＮＲ⁶Ｒ⁷基又はＣ−もしくはＮ−結合イミダゾリル環である；Ｙは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルである；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである(但し、Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す)；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ³は、水素、ハロゲン、又はＣＦ₃である；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｃ_2-6アルキニル又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである(但し、Ｒ^a及びＲ^bは上記の定義通りである)：Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５もしくは６員のヘテロ脂肪族環から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_2-4アルキルである；あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽和の４〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を含んでもよい、及び任意に、該環は、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^a もしくはＣＯ₂Ｒ^a(Ｒ^aは上記定義の通りである)から選択される１個もしくは２個の基で置換されてもよい）；あるいはＲ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に６〜１２個の環原子を有する非芳香族アザビシクロ環系を形成する；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルである；Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ^9a及びＲ^9bはそれらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ_5-7環を形成する。］式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃であるものである。式（Ｉ）の化合物の別の好適な群は、Ｒ²が水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃であるものである。Ｒ³が水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃である式（Ｉ）の化合物も好適である。式（Ｉ）の化合物の特に好適な群は、Ｒ¹がフッ素、塩素又はＣＦ₃であるものである。式（Ｉ）の化合物の別の特に好適な群は、Ｒ²が水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃ であるものである。Ｒ³が水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃である式（Ｉ）の化合物の群も特に好ましい。好ましくは、Ｒ¹及びＲ²はフェニル環の３及び５の位置にある。より好ましくは、Ｒ¹は３−フルオロ又は３−ＣＦ₃である。より好ましくは、Ｒ²は５−フルオロ又は５−ＣＦ₃である。より好ましくは、Ｒ³は水素である。最適には、Ｒ¹は３−Ｆ又は３−ＣＦ₃、Ｒ²は５−ＣＦ₃、及びＲ³は水素である。式（Ｉ）の化合物の更に好適な群はＲ⁴が水素であるものである。式（Ｉ）の化合物の別の好適な群はＲ⁵が水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃であるものである。好ましくは、Ｒ⁴は水素であり、Ｒ⁵は水素又は４−フルオロである。式（Ｉ）の化合物のまた別の好適な群は、Ｒ⁶が水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_1-6 アルコキシで置換されたＣ_2-4アルキルであるものである。式（Ｉ）の化合物のまた更に好適な群は、Ｒ⁷が水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_1-6 アルコキシで置換されたＣ_2-4アルキルであるものである。Ｒ⁶及びＲ⁷が、それらが結合する窒素原子と共に飽和の４、５もしくは６個の環原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子又はＮＲ⁸基（Ｒ⁸は水素又はメチルである）を含んでもよい、及び任意に、該環は、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^aで置換されてもよい）式（Ｉ）の化合物の群も好適である。特に、ＮＲ⁶Ｎ⁷基は好ましくはＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノを表す。Ｒ^9a及びＲ^9bが各々々独立に水素又はメチルである式（Ｉ）の化合物の群も好適である。好ましくはＲ^9aは水素である。好ましくはＲ^9bは水素である。最適には、Ｒ^9a及びＲ^9bが両方とも水素である。上記から、本発明の化合物の特に好適なサブグループは式(Ｉａ)の化合物及び医薬的に許容可能なその塩であることが理解されよう。［式中、Ａ¹はフッ素又はＣＦ₃；Ａ²はフッ素又はＣＦ₃；Ａ³はフッ素又は水素；Ｘ及びＹは式（Ｉ）に関し定義された通りである。］式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の好適なＸ基はＮＲ⁶Ｒ⁷基である［Ｒ⁶及びＲ⁷ は各々独立に水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_1-6アルコキシで置換されたＣ_2-4アルキルを表すか、あるいはＲ⁶及びＲ⁷はそれらが結合する窒素原子と共に飽和の４、５もしくは６個の原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子又はＮＲ⁸基（Ｒ⁸は水素又はメチルである）を含んでもよい）］。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の好適なＹ基はメチル又はＣＨ₂ＯＨ基である。ＮＲ⁶Ｒ⁷基が４〜７個の環原子を有する飽和ヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくは硫黄原子又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２から選択される基を含んでもよい）場合、適切なヘテロ環基にはアゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノが含まれる。飽和ヘテロ環上の適切な置換基にはＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、オキソ、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂ＣＨ₃、及びＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃が含まれる。本明細書で使用する“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最適のハロゲンはフッ素及び塩素であり、フッ素が好ましい。本明細書で使用する、基又は基の一部としての“アルキル”又は“アルコキシ ”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖であることを意味する。例えば適切なアルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ- ブチル、ｔ-ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。基又は基の一部としての“アルケニル”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖であり、少なくとも１つの二重結合を含むことを意味する。適切なアルケニル基の例にはビニル及びアリルが含まれる。基又は基の一部としての“アルキニル”という用語は、基が直鎖又は分岐鎖であり、少なくとも１つの三重結合を含むことを意味する。適切なアルキニル基の例はプロパルギルである。適切なシクロアルキル及びシクロアルキル−アルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル及びシクロブチルメチルが含まれる。ＮＲ⁶Ｒ⁷基が４〜７個の環原子を有するヘテロ脂肪族環を表し、該環が部分的に飽和されている場合、特に好適な基は３−ピロリンである。ＮＲ⁶Ｒ⁷基が非芳香族アザビシクロ環系を表す場合、このような系は６〜１２個、好ましくは７〜１０個の環原子を含みうる。適切な環には、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．２．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシル、８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特に５−アザビシクロ［２．１．１］ヘプチル及び６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが含まれる。Ｒ⁷が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロ脂肪族環で置換されているＣ_2-4アルキル基を表す場合、適切な環にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、又はチオモルホリノが含まれる。窒素を有するヘテロ脂肪族環、特にピロリジノ環及びモルホリン環が特に好ましい。本発明の範囲内の特定の化合物には、以下のものが含まれる。２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３ −（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ） −（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ） −３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−イミダゾリルブト−２−イン−イル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ブト−２−イン−イル）モルホリン；４−（４−ビス（２−メトキシエチル）アミノブト−２−イン−イル）−２− （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピロリジノブト−２−イン−イル）モルホリン；３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）モルホリン；３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；及び医薬的に許容可能なそれらの塩。本発明の範囲内の更に好適化合物には、以下のものが含まれる。４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５− （トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト− ２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ） −（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；４−（４−Ｎ−ビス（２−メトキシ）エチル−Ｎ−メチルアミノ）ブト−２− イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン；４−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ）ブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−ジイソプロピルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル（ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン；及び医薬的に許容可能なそれらの塩。医薬における使用の場合、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の医薬的に許容可能な塩である。しかし、他の塩も本発明の化合物又はその非毒性の医薬的に許容可能な塩の製造に有用である。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩は、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸により形成されるような酸付加塩を含む。アミン基の塩はまた、そのアミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分のような適切な有機基を有する第４級アンモニウム塩を含みうる。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合、その適切な医薬的に許容可能な塩は、例えばナトリウム又はカリウム塩であるアルカリ金属塩及び例えばカルシウム又はマグネシウム塩であるアルカリ土類金属塩のような金属塩を含みうる。本発明の医薬的に許容可能な塩は、塩が溶解しない溶媒もしくは媒質中、又は真空下もしくは凍結脱水で除去される水などの溶媒中で１当量以上の適当な酸で遊離塩基形態の生成物を反応させるか、あるいは適当なイオン交換樹脂上の別のアニオンで、存在している塩のアニオンを交換するなどの通常の手段により形成することができる。本発明はその範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般的にこのようなプロドラッグは、in vivoで式（Ｉ）の所要化合物に容易に変換できる式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製造の通常の方法は、例えば"Design of Prodrugs"，H.Bundgaard編，Elsev ier,1985に記載されている。プロドラッグは生物活性物質（“親薬剤”又は“親分子”）の薬理的不活性誘導体でありうる。該不活性誘導体は、体内で変換して活性薬剤を放出することが必要であり、親薬剤分子のデリバリー特性が改善されている。in vivoでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸のエステルの化学的もしくは酵素的加水分解、又は感受性ある官能基の還元もしくは酸化などのある代謝過程の結果でありうる。本発明はその範囲内に式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物、例えば水和物を含む。本発明の化合物は少なくとも３つの不斉中心を有し、それ故エナンチオマー及びジアステレオ異性体の両方として存在しうる。このような異性体及びそれらの混合物のすべてが本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。式（Ｉ）及び（Ｉａ）の好適な化合物は２−と３−の置換基がシスであり、２ −位の好適な立体化学配置は実施例１の化合物が有しているもの（即ち２−（Ｒ）−）であり、３−位の好適な立体化学配置は実施例１の化合物か有しているもの（即ち３−（Ｓ）−）であり、Ｙ基が結合している炭素の好適な立体化学配置は、ＹがＣ_1-4アルキル（例えばメチル）のとき（Ｒ）又はＹがヒドロキシで置換されたＣ_1-4アルキル（例えばＣＨ₂ＯＨ）のとき（Ｓ）である。すなわち、例えば式（Ｉｂ）に示される化合物である。本発明は更に１つ以上の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能な担体を共に含む医薬組成物を提供する。好ましくは、本発明の組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与、又は吸入もしくは通気(insufflation)投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、溶液又は懸濁液のような単位投与形態である。錠剤のような固体組成物を調製する場合、主要な活性成分を例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような通常の錠剤化成分である医薬用担体及び例えば水である他の医薬用希釈剤と混合し、本発明の化合物又は非毒性の医薬的に許容可能なその塩の均質な混合物を含む固体の予め処方された組成物を形成させる。この予め処方された組成物を均質というときは、組成物が錠剤、ピル及びカプセルなどの均等に有効な単位投与形態に容易に細分しうるように、活性成分が組成物のどの部分にも一様に分散していることを意味する。この固体の予め処方された組成物はその後、0.1〜約500mgの本発明の活性成分を含む上述の型の単位投与形態に細分される。新規組成物の錠剤又はピルをコートするか、又は別の方法で化合して徐放性を有する投与形態を提供できる。例えば、錠剤又はピルは内側投与成分及び外側投与成分を含みうる。後者は前者上のエンベロープの形態で存在する。２種の成分を、胃で崩壊しにくくし、内側成分を十二指陽にそっくりそのまま送りこみ、又は放出を遅延させるようにする腸浴層により分離することができる。多数の物質をこのような腸浴層又は脳浴コーティングのために使用できる。このような物質には、多数の重合酸又は重合酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質との混合物が含まれる。本発明の新規組成物が経口又は注射による投与のために含まれうる液体形態は、水溶液、適切に着香したシロップ、水又は油懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油又はピーナッツ油などの食用油を含む着香エマルション並びにエリキシル剤及び同様の医薬ベヒクルを含む。水懸濁液用の適切な分散剤又は懸濁剤は、トラガカント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルーピロリドン又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムを含む。注射投与用の好適組成物は活性成分として、式（Ｉ）の化合物を界面活性剤（又は湿潤剤もしくはサーファクタント）と混合して又はエマルション（油中水又は水中油エマルションとして）の形態で含む。適切な界面活性剤は特に非イオン活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン（例えばTween^TM20、40、60、80、85）及び他のソルビタン（例えばSpan^TM20 、40、60、80、85）を含む。界面活性剤を含む場合組成物は0.05〜5%、好ましくは0.1〜2.5%の界面活性剤を含むのが有利である。もし必要なら、他の成分、例えばマンニトール又は他の医薬的に許容可能なベヒクルを加えてもよいことが理解されよう。適切なエマルションは、市販の脂肪エマルション、例えばIntralipid^TM、Lipo syn^TM、Infonutrol^TM、Lipofundin^TM ^、Lipiphysan^TMを使用して調製できる。活性成分を予め混合されたエマルション組成物に溶解させてもよいし、又は油（例えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油、アーモンド油）及びリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質、大豆レシチン）と水を混合すると形成されるエマルションに溶解させてもよい。エマルションの張度を調整するために他の成分、例えばグリセロール又はグルコースを加えてもよいことが理解されよう。適切なエマルションは典型的には20%以下、例えば5〜2%の油を含むであろう。好ましくは、脂肪エマルションは0.1〜1.0μm、特に0.1〜0.5μmの脂肪小滴を含み、5.0〜8.0 の範囲のｐＨを有するであろう。特に好適なエマルション組成物は式（Ｉ）の化合物とIntralipid^TM又はその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）を混合することにより調製されるものである。吸入又は通気用の組成物は医薬的に許容可能な水性もしくは有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体組成物は上述の適切な医薬的に許容可能な賦形剤を含みうる。好ましくは、組成物は、局所又は全身効果を得るために経口又は経鼻の呼吸経路で投与される。好適に滅菌された医薬的に許容可能な溶媒中の組成物は不活性ガスの使用により噴霧できる。噴霧された溶液を噴霧装置から直接吸入してもよいし、又は噴霧装置に顔面マスク、密閉テント又は間欠性陽圧呼吸器を装着してもよい。溶液、懸濁液又は粉末の組成物は、好ましくは経口又は経鼻で、適当な方法で組成物を送り出す装置から投与することができる。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法を提供する。該方法は式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を混合することを含む。式（Ｉ）の化合物は、過剰のタキキニン活性、特に過剰のサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる多数の臨床状態の治療において有用である。これらの状態には以下のものを含む。不安、うつ病、精神病及び精神分裂病などの中枢神経系の疾患；てんかん；ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群を含む痴呆などの神経退化疾患；多発性硬化症（ＭＳ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；Lou Gehrig病）などの脱髄疾患、並びに例えば、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、糖尿病性及び化学療法誘導ニューロパシー、ヘルペス後神経痛及び他の神経痛である末梢ニューロパシーなどの他の神経病理学的疾患；脳性損傷及び脳血管疾患における脳水腫などの神経損傷；小細胞肺ガンなどの小細胞ガン；呼吸器疾患、特に、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、喘息及び気管支痙攣などの粘液分泌過剰と連関した呼吸器疾患；神経性炎症によって変調された気道疾患；嚢胞性腺維症などの神経性粘液分泌によって特徴付けられる疾患；シェーグレン症候群、高リポ蛋白血症IV及びV、ヘモクロマトーシス、サルコイドーシス、アミロイドーシスなどの、流涙症を含む腺性分泌低下と関連した疾患；炎症性腸疾患、乾せん、結合組織炎、眼炎症、変形性関節症、リウマチ性関節炎、かゆみ症及び日焼けなどの炎症性疾患；湿疹及び鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなどの過敏症；結膜炎、春季カタル、ドライアイ症候群などの眼疾患；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖に関連した眼疾患；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じん麻疹、及び他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；ベンゾジアゼピン、オピエート、コカイン、アルコール及びニコチンなどの薬剤の慢性処置又は乱用によって生まれる禁忌反応を含む嗜僻症、ストレス関連身体症；肩／手症候群などの反射性交感神経性萎縮症；気分変調；移植組織拒絶などの逆免疫反応及び全身性エリテマトーデスなどの免疫増強又は抑制に関連する疾患；炎症性疾患を含む胃胴（ＧＴ）疾患、並びに胃炎、胃十二指脳潰瘍、胃ガン、胃リンパ腫、内臓の神経制御に関連した疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、及び化学療法、放射線、毒素、ウイルス又は細菌感染、妊娠、前庭疾患、運動、手術、偏頭痛、オピオイド鎮痛剤、頭蓋内圧の変動により誘導される嘔吐、特に例えば、薬剤もしくは放射線によって誘導される嘔吐、又は手術後悪心及び嘔吐などの急性、遅延、手術後、後期又は予期の嘔吐を含む嘔吐に関連した疾患；膀胱炎、膀胱排尿筋過反射症及び失禁などの膀胱機能の疾患；強皮症及び好酸球性筋膜炎などの腺維組織増殖症及び膠原病；アンギナ、偏頭痛及びReynaud 病などの血管拡張及び血管痙攣性疾患によって起きる血流疾患；痛み又は痛覚、例えば歯痛及び前述の疾患のいずれかが原因となる、又はいずれかに関連したもの、特に偏頭痛における痛みの伝達。それ故、本発明の化合物は、タキキニンレセプター、特にニューロキニン−１レセプターの過度の刺激と関連した生理学的疾患の治療において、及びヒトを含む哺乳動物の前記の臨床状態の抑制及び／又は治療のためのニューロキニン−１アンタゴニストとして有用でありうる。式（Ｉ）の化合物はまた、上記状態を併発しているときの治療、特に併発した手術後の痛みと手術後の悪心及び嘔吐との治療に価値がある。式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、毒素、例えば代謝物の毒素又は微生物の毒素、ウイルス又は細菌感染、妊娠、前庭疾患、運動、機械的刺激、胃腸障害、胃腸運動の減少、内臓痛、心理学的ストレス又は撹乱、高所、無重力、オピオイド鎮痛剤、中毒、例えば飲酒から起る中毒、手術、偏頭痛、及び頭蓋内圧の変動によって誘導される嘔吐又は悪心などの、急性、遅延、手術後、後期の又は予期される嘔吐を含む嘔吐の治療に特に有用である。最も特別には、式（Ｉ）の化合物は、ガンの化学療法に慣用的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞毒性）剤によって誘導される嘔吐の治療に有用である。このような化学療法剤の例には、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、並びにニトロソウレア、シスプラチン及びデカルバジンなどのアルキル化作用を有する他の化合物などのアルキル化剤；例えば葉酸、プリン又はピリミジンアンタゴニストなどの代謝拮抗物質；例えばビンカアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体などの有糸分裂阻害剤；及び細胞毒性抗生物質が含まれる。化学療法剤の特定の例は、例えば"Nausea and Vomiting:Recent Research and Clinical Advances"，J.Kuucharczykら編、CRC Press Inc.，Boca Raton，Flor ida，USA（1991）177-203頁、特に188頁にD.J.Stewartが記載している。普通に使用される化学療法剤には、シスプラチン、デカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、クロラムブシルが含まれる（R.J.Grallaら、Cancer Treatment Reports(1984)68(1),163-172）。式（Ｉ）の化合物はまた、ガン又は放射線宿酔などの治療におけるように放射線療法を含む放射線によって誘起される嘔吐、並びに手術後悪心と手術後嘔吐の治療において有用である。式（Ｉ）の化合物は、嘔吐の軽減のために同時使用、分離使用又は逐次的使用用の配合物として別の治療薬と一緒に投与されうることが理解されよう。このような配合物は、例えば対のパックの形態でありうる。本発明の別の面では、オンダンセトロン、グラニセトロン又はトロピセトロンなどの５−ＨＴ₃アンタゴニスト；例えば、メトクロプラミドなどのドーパミンアンタゴニスト又はバクロフェンなどのＧＡＢＡ_Bレセプターアゴニストである他の抗嘔吐医薬と組合せて式（Ｉ）の化合物が含まれる。更に、式（Ｉ）の化合物はデキサメタソン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソニド、又は米国特許第2,789,118号、第2,990,401号、第3,048,58 1号、第3,126,375号、第3,929,768号、第3,996,359号、第3,928,326号、第3,749 ,712号で開示されたものなどの他のもの、などの抗炎症性コルチコステロイドと組合せて投与できる。デキサメタソン（デカドロン^TM）が特に好ましい。更に、式（Ｉ）の化合物は、上述のアルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、又は細胞毒性抗生物質などの化学療法剤と組合せて投与できる。一般的に、このような組合せでの使用用の公知の治療薬の現在の利用できる投与形態は適切であろう。 F.D.Tattersallら、Eur.J.pharmacol.,(1993)250,R5-R6に記載されたシスプラチン誘起嘔吐のフェレットモデルで試験すると、本発明の化合物は、シスプラチンにより誘起されるレッチングと嘔吐を減少させることが知見された。式（Ｉ）の化合物はまた、痛み又は侵害受容及び／又は炎症及び炎症及びそれらに関連する疾患、例えば、糖尿病及び化学療法誘起ニューロパシーなどのニューロパシー、ヘルペス後神経痛及び他の神経痛、喘息、変形性関節症、リウマチ性関節炎、頭痛及び特に偏頭痛などの治療に有用である。本発明は更に、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。更なる面又は別の面によれば、本発明は、過剰のタキキニン、特に過剰のサブスタンスＰと関連する生理学的疾患の治療のための医薬の製造での使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、過剰のタキキニン、特に過剰のサブスタンスＰと関連する生理学的疾患の治療又は予防の方法を提供する。該方法は、その必要のある患者にタキキニンを減少させる量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与することを含む。ある特定の疾患の治療のために、本発明の化合物を他の薬理学的に活性な薬剤と組合せることは望ましいことでありうる。例えば、喘息などの呼吸疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物をβ２−アドレナリンレセプターアンタゴニスト又はＮＫ−２レセプターに作用するタキキニンアンタゴニストなどの気管支拡張薬と組合せて使用できる。式（Ｉ）の化合物と気管支拡張薬は、患者に同時に、逐次的に、又は一緒に投与できる。同様に、本発明の化合物は、欧州特許明細書第0480717号、同第0604114号、米国特許第4,859,692号、同第5,270,324号に開示のものから選択される化合物のようなロイコトリエンＤ₄アンタゴニストなどのロイコトリエンアンタゴニストと一緒に投与できる。この組合せは特に、喘息、慢性気管支炎及び咳などの呼吸器疾患の治療に特に有用である。それ故、本発明は喘息などの呼吸器疾患の治療方法を提供する。該方法は、その必要のある患者に有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量の気管支拡張薬を投与することを含む。本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬的に許容可能な担体を含む組成物を提供する。偏頭痛の治療又は予防のために、本発明の化合物は、エルゴタミン又は５−ＨＴ₁アゴニスト、特にスマトリプタンなどの他の抗偏頭痛薬と組合せて使用できることが理解されよう。同様に、行動性痛覚過敏(behavioural hyperalgesia)の治療のために、本発明の化合物は、ジゾシルピンなどのＮ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）のアンタゴニストと組合せて使用できる。下部尿路の炎症性疾患、特に膀胱炎の治療又は予防のために、本発明の化合物は、ブラジキニンレセプターアンタゴニストなどの抗炎症剤と組合せて使用できる。過剰のタキキニンに関連した疾患の治療において、適切な１日投与レベルは約０．００１〜５０mg/kg、特に約０．０１〜約２５mg/kg、例えば約０．０５〜約１０mg/kgである。例えば、痛覚の神経伝達を含む疾患の治療において、適切な１日投与レベルは約０．００１〜２５mg/kg、好ましくは約０.００５〜１０mg/kg、特に約０.００５〜約５mg/kgである。本発明化合物は、１日当り１〜４回、好ましくは１日当り１回又は２回の投与法で投与できる。注射用組成物を使用して嘔吐を治療する場合には、適切な１日投与レベルは約０．００１〜１０mg/kg、好ましくは約０．００５〜５mg/kg、特に０．０１〜１ mg/kgである。本発明化合物は、１日当り１〜４回、好ましくは１日当り１回又は２回の投与法で投与できる。治療での使用に必要とされる式（Ｉ）の化合物の量は、特定の選択される化合物又は組成物ばかりでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢と状態によって変わり、究極的には主治医の裁量によるということが理解されよう。１つの一般的方法（Ａ）により、式（Ｉ）の化合物は式（II）の化合物から（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b及びＹは式（Ｉ）に関して定義された通りである）、適切な触媒、例えば塩化第一銅の存在下、ホルムアルデヒド、次に式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷の所望のアミンと反応させて製造できる。この反応は、通常の方法で行うことができる。例えば、例としてジオキサンなどのエーテルなどの溶．媒中で、５０〜１００℃の高温、例えば約８０℃で行うことができる。別の方法（Ｂ）により、式（Ｉ）の化合物は式（III）の化合物から（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b及びＹは式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である）、塩基の存在下、式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷のアミン又はイミダゾール(好ましくはそのナトリウム塩の形態で)と反応させて製造できる。反応に使用される適切な塩基には、例えば炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属が含まれる。反応は、好都合にも例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中、好都合にも室温で起る。別の方法（Ｃ）により、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の化合物から塩基の存在下、式Ｒ⁶−Ｈａｌ及びＲ⁷−Ｈａｌのハロゲン化アルキル又は飽和ヘテロ環を形成するように設計された適切な二ハロゲン化物（Ｒ⁶及びＲ⁷は前記定義の通りであり、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子を表す）を使用して製造できる。反応に使用される適切な塩基には例えば炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属が含まれる。反応は好都合にも例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中、好都合にも室温て起る。飽和ヘテロ環を形成する適切な二ハロゲン化物には例えば、Ｈａｌ−（ＣＨ₂ ）₄−Ｈａｌ（ピロリジノ環を形成）、Ｈａｌ−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｈａｌ（モルホリノ環を形成）、又はＨａｌ−（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁸（ＣＨ₂）₂Ｈａｌ（ピペラジノ環を形成）が含まれる。式（IV）の中間体は、式(II)又は（III）の中間体から方法（Ａ）又は（Ｂ）によりアンモニアと反応させて製造できる。式（II）の化合物は式（Ｖ）の中間体から式（VI）の化合物と、（Ｈａｌは前記定義の通りである）炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下、通常の方法で、例えばジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で反応させて製造できる。同様に、式（III）の化合物は、式（VII）の化合物に、（Ｈａｌは前記定義の通りである）前記のような塩基の存在下、式（Ｖ）の中間体滴下して加えて製造できる。式（Ｖ）の化合物は以下のスキームで示すように製造できる。ここで、Ａｒ¹ はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³置換フェニル基、Ａｒ²はＲ⁴、Ｒ⁵置換フェニル基、Ｐｈはフェニルを表す。以下の参考文献は、当業者がこれらの開示内容を読めば当業者により上記化学合成に適用できる方法を記載する。（ｉ）D.A.Evansら、J.Am.Chem.Soc.,112,4011(1990) （ii）Yanagisawa,I.ら、J.Med.Chem.,27,849(1984) （iii）Duschinsky,R.ら、J.Am.Chem.Soc.,70,657(1948) （iv）Tebbe,F.N.ら、J.Am.Chem.Soc.,100,3611(1978) （ｖ）Petasis,N.A.ら、J.Am.Chem.Soc.,112,6532(1990) （vi）Takai,K.ら、J.Org.Chem.,52,4412(1987) 本明細書に記載した実施例は好適な異性体を主に生成する。好ましくない異性体も少量成分として生成される。所望ならば、それらは単離され、通常の方法、例えば適当なキラルカラムを使用するクロマトグラフィーで種々の立体異性体を製造するために使用できる。しかし、実施例は好適異性体の生成に最適なものであるけれども、溶媒、試薬、クロマトグラフィーなどにおける改変は容易に行えて他の異性体を得ることができることは当業者には自明であろう。Ｌ−セレクトリドはリチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドである。上記中間体が市販されていなければ、それらは実施例記載の方法が又は当業者に自明である代替法により製造できる。上記合成過程のいずれでも任意の当該分子上の感受性基又は反応性基を保護することは必要であり望ましいことはありうる。このことは通常の保護基、例えば Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編、Plenum Press,197 3及びT.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis， John Wiley & Sons，1991に記載のものにより達成できる。保護基は当業界で公知の方法を使用して好都合の次の工程で除去できる。本発明の代表的な幾つかの化合物を、国際特許出願明細書WO93/01165の３６〜３９頁記載の方法で試験した。化合物はそのＮＫ１レセプターのＩＣ₅₀が１００ｎＭより小さく活性を有することが判明した。以下の実施例で本発明の化合物の製造を説明する。参考例１（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンキラル合成経由工程Ａ：３−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２ −オキサゾリジノン隔壁、窒素流入口、温度計、磁気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した１Ｌ容の３首フラスコに窒素を流入させ、無水エーテル１００ｍｌ中の４−フルオロフェニル酢酸５．０９ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。溶液を−１０℃に冷却し、トリエチルアミン５．６０ｍｌ（４０．０ｍｍｏｌ）、次に塩化トリメチルアセチル４．３０ｍｌ（３５．０ｍｍｏｌ）で処理した。白色沈殿が直ちに生成した。得られた混合物を−１０℃で４０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。隔壁と磁気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した２５０ｍｌ容の丸底フラスコに窒素を流入させ、脱水ＴＨＦ４０ｍｌ中の４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン５．３１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）溶液を入れた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間撹拌し、次にヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液１８．８ｍｌをゆっくりと加えた。１０分後、リチオ化オキサゾリジノン溶液を、カニューレを通して３首フラスコ中の上記混合物に加えた。冷却浴を得られた混合物から取り外し、温度を０℃に上げた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌで止め、１Ｌ容のフラスコに移し、エーテルとＴＨＦを真空除去した。濃縮混合物を塩化メチレン３００ｍｌと水５０ｍｌの間で分配し、両層を分離した。有機層を２Ｎの塩酸水溶液１００ｍｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。溶出液として３：２ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを使用したシリカゲル４００ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより、油状物８．９５ｇを得たが、それは放置するとゆっくりと固化した。１０：１のヘキサン／エーテルからの再結晶化により、標記化合物７．８９ｇ（８３％）を白色固体として得た。ｍｐ６４−６６℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ３１４（Ｍ⁺＋Ｈ，１００％），１７７（Ｍ−ＡｒＣＨ₂ＣＯ＋Ｈ，８５％）。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＦＮＯ₃）計算値：Ｃ，６９．００；Ｈ，５．１５；Ｎ，４．４７；Ｆ，６．０６；実測値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，５．１４；Ｎ，４．４８；Ｆ，６．０８％。工程Ｂ：３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン隔壁、窒素流入口、温度計、磁気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した１Ｌ容の３首フラスコに窒素を流入させ、トルエン中の１Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液５８．０ｍｌとＴＨＦ８５ｍｌを入れ、−７８℃に冷却した。隔璧と磁気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した２５０ｍｌ容の丸底フラスコに窒素を流入させ、ＴＨＦ４０ｍｌ中の３−（４−フルオロフェニル）アセチル− ４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（工程Ａから）７．２０ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。アシルオキサゾリジノン溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間撹拌し、カニューレを通してカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液に混合物の内部温度が−７０℃以下に維持される速度で移した。アシルオキサゾリジノンフラスコをＴＨＦ１５ｍｌで濯ぎ、その液をカニューレを通して反応混合物に加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。隔壁と磁気撹拌子を備えた、乾燥器で乾燥した２５０ｍｌ容の丸底フラスコに窒素を流入させ、ＴＨＦ４０ｍｌ中の２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルアジド１０．８９ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。アジド熔液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間撹拌し、その後カニューレを通して反応混合物に混合物の内部温度が−７０℃以下に維持される速度で移した。２分後、反応を氷酢酸６．０ｍｌで止め、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を止めた反応混合物を、酢酸エチル３００ｍｌと５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。溶出液として２：１ｖ／ｖ、次に１：１ｖ／ｖのヘキサン／塩化メチレンを使用したシリカゲル５００ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物５．４５ｇ（６７％）を油状物として得た。ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ^-1）：２１０４，１７８１，１７０２。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＦＮ₄Ｏ₃）計算値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，４．２７；Ｎ，１５．８１；Ｆ，５．３６；実測値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．１９；Ｎ，１５．８０；Ｆ，５．３４％。工程Ｃ：（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸３：１ｖ／ｖのＴＨＦ／水２００ｍｌ中の３−（（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）アセチル−４−（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（工程Ｂから）５．４０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で１０分間撹拌した。水酸化リチウム一水和物１．２８ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を冷却して３０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン１００ｍｌと２５％飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌの間で分配し、両層を分離した。水層を塩化メチレン１００ｍｌで２回洗浄し、２Ｎの塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出し、抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、標記化合物２．３０ｇ（７７％）を油状物として得た。このものを更に精製せずに次の工程で使用した。ＩＲスペクトル（ニート、ｃｍ^-1）：２１１１、１７２４。工程Ｄ：（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン（Ｓ）−アジド−（４−フルオロフェニル）酢酸（工程Ｃから）２．３０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素触媒２．５０ｍｇ、３：１ｖ／ｖの水／酢酸１６０ｍｌの混合物を水素雰囲気下１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、フラスコとフィルターケーキを約１Ｌの３：１ｖ／ｖの水／酢酸でよく濯いだ。濾液を容量約５０ｍｌまで真空濃縮した。トルエン３００ｍｌを加え、混合物を濃縮し、固体を得た。その固体を１：１ｖ／ｖのメタノール／エーテル中に懸濁し、濾過し、脱水して、標記化合物１．９９ｇ（１００％）を得た。分割経由工程Ａ’ ：塩化（４−フルオロフェニル）アセチルトルエン５００ｍｌ中の４−（フルオロフェニル）酢酸１５０ｇ（０．９７４ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌの４０℃の溶液を、塩化チオニル２０ｍｌで処理し、４０℃に加熱した。塩化チオニル６１．２ｍｌを更に滴下して１．５時間かけて加えた。添加後、溶液を５０℃で１時間加熱し、溶媒を真空除去し、残渣の油状物を減圧下（１．５ｍｍＨｇ）蒸留し、標記化合物１５０．４ｇ（８９．５％）を得た。ｂｐ＝６８−７０℃。工程Ｂ’ ：２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル塩化（４−フルオロフェニル）アセチル（工程Ａ’から）１５０．４ｇ（０．８７２ｍｏｌ）と臭素１７４．５ｇ（１．０９ｍｏｌ）の混合物に、４０−５０ ℃で５時間石英ランプを照射した。反応混合物をメタノール４０ｍｌに滴下して加え、溶液を１６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣の油状物を減圧下（１．５ｍｍＨｇ）蒸留し、標記化合物１９８．５ｇ（９２％）を得た。ｂｐ＝１０６−１１０℃。工程Ｃ’ ：メチル（±）−（４−フルオロフェニル）グリシネートメタノール２５ｍｌ中の２−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（工程Ｂ’から）２４．７ｇ（０．１ｍｏｌ）と塩化ベンジルトリエチルアンモニウム２．２８ｇ（０．０１ｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム６．８ｇ（０．１０５ｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をメタノール５０ｍｌで希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇの存在下５０ｐｓｉで１時間水素化した。溶液を濾過し、溶媒を真空除去した。残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、標記化合物９．８ｇを油状物として得た。工程Ｄ’ ：メチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート７：１ｖ／ｖのエタノール／水１１０ｍｌ中のメチル（±）−（４−フルオロフェニル）グリシネート５８．４ｇの溶液を、７：１ｖ／ｖのエタノール／水１１０ｍｌ中のＯ，Ｏ’−（＋）−ジベンゾイル酒石酸（（＋）−ＤＢＴ）(２８．６ｇ，０．０７９９ｍｏｌ)の溶液と混合し、得られた溶液を室温に放置した。結晶化が完成した後、酢酸エチル（２２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を− ２０℃に冷却し、濾過し、メチル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート，（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９３．２％）３２．４ｇを得た。母液を真空濃縮し、遊離塩基を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液の間で分配することで遊離させた。得られた７：１ｖ／ｖのエタノール／水１１０ｍｌ中の遊離塩基の溶液を、７：１ｖ／ｖのエタノール：水１１０ｍｌ中のＯ，Ｏ’−（−）−ジベンゾイル酒石酸（（−）−ＤＢＴ）(２８．６ｇ，０．０７９９ｍｏｌ)の溶液と混合し、得られた溶液を室温に放置した。結晶化が終わったあと、酢酸エチル（２２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を −２０℃に冷却し、濾過し、メチル（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート，（−）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝７５．８％）４７．０ｇを得た。母液のリサイクルと（＋）−ＤＢＴの添加により、更に（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート，（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＝９６．４％）を得た。（Ｓ）−アミノエステル（３９．８ｇ）の２つの収穫を７：１ｖ／ｖのエタノール／水２００ｍｌに共に入れ、３０分間加熱し、室温に冷却した。酢酸エチルの添加、冷却、濾過により（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート，（＋）−ＤＢＴ塩（ｅｅ＞９８％）３１．７ｇを得た。エナンチオマー過剰率をキラルＨＰＬＣで測定した（ＣｒｏｗｎｐａｋＣＲ(＋)ＨＣｌＯ₄水溶液中５％ＭｅＯＨｐＨ２１．５ｍｌ／分４０℃ ２００ｎｍ）。（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシネート，（＋）−ＤＢＴ塩１７．５ｇと５．５ＮＨＣｌ３２ｍｌの混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水４０ｍｌに溶解させた。その水溶液を洗浄し（酢酸エチル３×３０ｍｌ）、両層を分離した。水層のｐＨを水酸化アンモニウムで７に調整し、沈殿した固体を濾過し、標記化合物（ｅｅ＝９８．８％）７．４ｇを得た。参考例２４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノン工程（Ａ）：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１．１ｍｌとメタノール１１ｍｌ中（０℃）の（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−グリシン（参考例１から）１．８７ｇ（１１．０５ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド１．１２ｍｌ（１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ホウ水素化ナトリウム１６５ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り外し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。再びベンズアルデヒド（１．１２ｍｌ（１１．１ｍｍｏｌ））とホウ水素化ナトリウム（１６５ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ））を反応混合物に加え、撹拌を１．５時間続けた。反応混合物をエーテル１００ｍｌと水５０ｍｌの間で分配し、両層を分離した。水層を分離し、濾過し、少量の不溶物質を除去した。濾液を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ５に酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水、その後エーテルでよく濯ぎ、乾燥して、標記化合物１．９５ｇを得た。工程Ｂ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノンＮ−ベンジル（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシン１．９５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン３．９０ｍｌ（２２．５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン６．５０ｍｌ（７５．０ｍｍｏｌ）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合物を１００℃で２０時間撹拌した（加熱すると全ての固体が溶解した）。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をエーテル２５０ｍｌと０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液１００ｍｌの間で分配し、両層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌ、水３× １５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。溶離液として３：１ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを使用したシリカゲル１２５ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物１．５８ｇ（７４％）を油状物として得た。参考例３４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン脱水ＴＨＦ４０ｍｌ中の４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノン（参考例２）２．６７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却した。冷溶液を、５ｍｌで処理した。その間内部反応温度を−７０℃以下に保った。得られた溶液を４５分間冷却したまま撹拌し、反応液に塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル３．６０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の混合物を３０分間冷却したまま撹拌し、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで止めた。反応を止めた混合物をエーテル３００ｍｌと水５０ｍｌの間で分配し、両層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。水層をエーテル３００ｍｌで抽出した。抽出液を脱水し、もとの有機層と合せた。一緒にした有機物質を真空濃縮した。溶離液として３７：３ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを使用したシリカゲル１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物４．０６ｇ（８０％）を固体として得た。参考例４４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン工程Ａ：ジメチルチタノセン０℃、暗所でエーテル５０ｍｌ中の二塩化チタノセン２．４９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）溶液を、エーテル中の１．４Ｍメチルリチウム溶液１７．５ｍｌで処理し、その間内部温度を５℃以下に保った。得られた黄／橙色の混合物を室温で３０分間撹拌し、氷２５ｇをゆっくりと加えて反応を止めた。反応を止めた反応混合物をエーテル５０ｍｌと水２５ｍｌで希釈し、両層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、標記化合物２．０３ｇ（９８％）を光感受性固体として得た。ジメチルチアノセンは、明確な化学分解なしに、トルエン中の溶液として０℃で少なくとも２週間保存できた。工程Ｂ：４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン１：１ｖ／ｖのＴＨＦ／トルエン３５ｍｌ中の参考例３の化合物（２．５０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）とジメチルチタノセン（工程Ａから）２．５０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃の油浴中で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。溶離液として３：１ｖ／ｖのヘキサン／塩化メチレンを使用したシリカゲル１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物１．７１ｇ（６９％）を固体として得た。分析サンプルをイソプロパノールから再結晶化により得た。参考例５２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン参考例４の化合物（４．０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）とイソプロパノール（１６ｍｌ）に溶解した。この溶液にパラジウム／木炭（１．５ｇ）を加え、混合物を４０ｐｓｉで３６時間水素化した。触媒をセライトによる濾過で除去し、溶媒を真空除去した。残渣を１００％酢酸エチル、次に酢酸エチル中１−１０％メタノールを使用したシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより異性体Ａ５００ｍｇ（１５％）と異性体Ｂ２．６ｇ（８０％）を清澄油状物として得た。異性体Ｂは放置すると結晶化した。標記化合物：ＨＣｌ塩生成。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の遊離塩基（０．７７ｇ）の溶液にメタノール中の１Ｍ−ＨＣｌ（１．７５ｍｌ）を加えた。溶液を乾固するまで蒸発させ、ジエチルエーテルを添加して結晶を生成させた。溶液を濾過し、残渣をジェエチルエーテルで洗浄し、標記化合物の塩酸塩（ｍｐ２４８−２５０℃）を得た。元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₇ＮＯ₂・ＨＣｌ）計算値：Ｃ，50.70;Ｈ， 4.04;Ｎ，2.96;Ｃｌ，7.48;実測値：Ｃ，50.116;Ｈ，3.85;Ｎ，3.01;Ｃｌ，7.31 ％。参考例６２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−クロロブト−２−イニル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の参考例５の生成物（遊離塩基、５ｇ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の１，４−ジクロロブト−２−イン（２．２ｍｌ）と炭酸カリウム（４．８ｇ）の加熱（５０ ℃）溶液にゆっくりと加えた。溶液を５０℃で更に５時間加熱し、その後溶媒を真空除去した。残渣に水（４００ｍｌ）を加え、生成物を酊酸エチル（３×１５０ｍｌ）に抽出した。一緒にした有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（石油エーテルｂｐ６０−８０℃中の１０％酢酸エチルで溶出）、標記化合物を無色油状物として得た。参考例７２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（プロプ−２−イニル）モルホリン臭化プロパルギル（１．９ｍｌ）を、２３℃の脱水ジメチルホルムアミド中の参考例５の化合物（５ｇ）と炭酸カリウム（４．７６ｇ）の撹拌混合物に加えた。１５分後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。一緒にした有機相をブラインで洗浄し（１×１００ｍｌ），その後脱水し（Ｋ₂ＣＯ₃）、濃縮し、油状物を得た。このものを、溶離液としてヘキサン中酢酸エチル（１：９、その後１：４）を使用したシリカのクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を油状物として得た。参考例８４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）モルホリン標記化合物を、参考例３で説明した方法により参考例２の化合物と塩化３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルとの反応により製造した。参考例９４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（１−（３ −フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）モルホリン標記化合物を、参考例４で説明した方法により参考例６の化合物から収率８５％で製造した。参考例１０３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン参考例９の化合物を、参考例５で説明した方法により水素化した。これにより、２つのエピマー生成物である異性体Ａと異性体Ｂ（主要生成物）の混合物を清澄な油状物として得た。標記化合物：参考例１１４−（４−クロロブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン本化合物を、参考例６で説明した方法により参考例１０の化合物から製造した。参考例１２４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）モルホリン標記化合物を、説明３で説明した方法により説明２の化合物と塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルとの反応から製造した。参考例１３４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（１−（３ −（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）モルホリン標記化合物を、参考例４で説明した方法により参考例１２の化合物から製造した。参考例１４３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン参考例１３の化合物を、参考例５で説明した方法により水素化した。これにより、２つのエピマー生成物である異性体Ａと異性体Ｂのほぼ等量の混合物を黄色の油状物として得た。標記化合物（異性体Ｂ）：参考例１５４−（４−クロロブト−２−インイル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン本化合物を、参考例６で説明した方法により参考例１４の化合物から製造した。参考例１６４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−モルホリノン工程（Ａ）：Ｎ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌ中の（Ｓ）−フェニルグリシン１．５１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンズアルデヒド１．０ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。溶液をメタノール５ｍｌで希釈し、０ ℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム２００ｍｇ（５．３ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応液を水２０ｍｌで希釈し、塩化メチレンで抽出した（２×２５ｍｌ）。水層を濃塩酸でｐＨ６に酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水５０ｍｌ、１：１ｖ／ｖのメタノール／エチルエーテル５０ｍｌ、エーテル５０ｍｌで洗浄し、脱水し、生成物１．８３ｇ（７６％）を得た。ｍｐ２３０−２３２℃。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₂ ）計算値：Ｃ，７４．６６;Ｈ，6.27;Ｎ，5.81;実測値：Ｃ，74.17;Ｈ，6.19; Ｎ，5.86％。工程Ｂ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−フェニル−２−モルホリノンＮ−ベンジル−（Ｓ）−フェニルグリシン（工程Ａから）４．００ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５．００ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン１０．０ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌの混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エチルエーテル２００ｍｌと水１００ｍｌの間で分配した。両層を分離し、有機層を水３×１５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。残渣を、９：１ｖ／ｖ、その後４：１のヘキサン／エチルエーテルで溶出するシリカゲル１２５ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物２．４１ｇ（５４％）を固体として得た。ｍｐ９８−１００℃。参考例１７４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン脱水ＴＨＦ４０ｍｌ中の参考例１６の化合物２．６７（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。冷溶液をＴＨＦ中その間内部反応温度を−７０℃以下に保った。得られた溶液を冷却しなから４５分間撹拌し、反応液に塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル３．６０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の混合物を冷却しなから３０分間撹拌し、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで反応を止めた。反応を止めた混合物をエーテル３００ｍｌと水５０ｍｌの間で分配し、両層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。水層をエーテル３００ｍｌで抽出した。抽出液を脱水し、もとの有機層と一緒にした。一緒にした有機層を真空濃縮した。溶離液として３７：３ｖ／ｖのヘキサン／エーテルを使用するシリカゲル１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物４．０６ｇ（８０％）を固体として得た。参考例１８４−ベンジル−２（Ｒ）−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン１：１ｖ／ｖのＴＨＦ／トルエン３５ｍｌ中の参考例１７の化合物２．５０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）とジメチルチタノセン（参考例４ａ）２．５０ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を油浴中で８０℃、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。溶離液として３：１ｖ／ｖのヘキサン／塩化メチレンを使用したシリカゲル１５０ｇのフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物１．７１ｇ（６９％）を固体として得た。参考例１９２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリンイソプロパノール／酢酸エチルの混合液（２５ｍｌ，３：２ｖ／ｖ）中の参考例１８の化合物（１．５ｇ）と１０％パラジウム／炭素触媒（７５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下４８時間撹拌した。触媒をセライトによる濾過で除去し、反応フラスコとフィルターパッドを酢酸エチル（５００ｍｌ）で濯いだ。濾液を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより、エピマーＡ（１０６ｍｇ）とエピマーＢ（８９９ｍｇ）を清澄油状物として得た。標記化合物のエピマーＢは以下の分析値を有する。参考例２０２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−クロロブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン参考例１９の化合物を、参考例６で説明した方法により１，４−ジクロロブト −２−インと反応させ、標記化合物を得た。参考例２１４−ベンジル−２（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン参考例４の化合物（１２．８ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、混合物を氷中で冷却した。ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４９ｍｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、水酸化ナトリウム（１２０ｍｌ、１Ｍ）と過酸化水素（３６ｍｌ、３０重量％）を注意深く滴下して加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その後水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機抽出物を亜硫酸ナトリウム、次にブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、清澄な油状物を得た。ＴＬＣ（５０：５０酢酸エチル／ヘキサン）により２つの主要生成物が判明したが、それらは、ヘキサン中１−３０％酢酸エチルのグラジエント溶出を使用したシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。少ない方の生成物（２．３ｇ）が最初に溶出し、主要生成物（８ｇ）が最後に溶出した。主要生成物を白色泡状物として単離した。参考例２２２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） −２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン参考例２１の化合物（８ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）とイソプロパノール（５０ｍｌ）中に溶解し、パラジウム／木炭（１．５ｇ）を溶液に加えた。この混合物を４０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の１−１０％メタノールを使用したフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。これにより、生成物を白色粉末として得た（５．７ｇ、９０％）。参考例２３３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン工程Ａ：４−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリンテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に参考例９の化合物（０．８ｇ）を室温で溶解し、ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５ｍｌ）を加えた。全ての出発物質が反応するまで、溶液を窒素下３０分間撹拌した。過酸化水素（５ｍｌ、２９％水溶液）と水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、４Ｎ）を、冷（０℃）溶液にかなりあわ立てながら滴下して加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を重亜硫酸ナトリウムとブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、無色油状物を得た（１ｇ）。この物質を更に精製しないで、以下の工程で記載するように反応させた。工程Ｂ：３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン上記Ａの化合物（１ｇ）を酢酸エチル／２−プロパノール（２０ｍｌ、３：１）に溶解し、Ｐｄ／炭素（１００ｍｇ）で処理した。混合物を６０ｐｓｉで１２時間水素化した。触媒を濾過で除去し、溶媒を真空除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中５％メタノールを使用したシリカの中圧クロマトグラフィー(Lobar)で精製した。生成物をエーテルから再結晶化した。参考例２４４−（４−クロロブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン参考例２３の化合物を、参考例６で説明した方法により１，４−ジクロロブト −２−インと反応させ、標記化合物を得た。参考例２５２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） −２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）モルホリン参考例２２からの生成物（２ｇ）を、窒素下に、無水ジクロロメタンに溶解させ、０℃に冷却した。その後２，６−ルチジン（０．５ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を洗浄し（Ｈ₂Ｏ、ブライン）、脱水させ（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。溶離液として２０−５０％酢酸エチル／石油を使用した重力(gravity)シリカカラムによる精製で標記化合物を無色油状物として得た。参考例２６２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） −２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４− フルオロフェニル）−４−（４−クロロブト−２−インイル）モルホリン参考例２５の化合物と１，４−ジクロロブト−２−インを、参考例６で説明した方法により反応させ、標記化合物を清澄な油状物として得た。参考例２７４−ベンジル−２−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン標記化合物を、参考例１６による生成物と塩化３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルを使用して、参考例１７と類似の方法で製造した。参考例２８４−ベンジル−２−（Ｒ）−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エテニルオキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン標記化合物を、参考例２７による生成物を使用して、参考例１８と類似の方法で無色油状物として製造した。参考例２９２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン標記化合物を、参考例２８による生成物を使用して、参考例１９と類似の方法で製造した。参考例３０４−（４−クロロブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン標記化合物を、参考例２９による生成物を使用して、参考例２０と類似の方法で製造した。実施例１２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）モルホリン参考例６の化合物（０．５ｇ）、炭酸カリウム（０．４ｇ）、モルホリン（０．１ｇ）を、脱水ジメチルホルムアミド中で、窒素下５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ₄ ）、真空蒸発させた。残渣を、溶離液として酢酸エチル−石油（１：１）、次に酢酸エチル（１００％）を用いるシリカで精製した。これにより、標記化合物を清澄な油状物として得た。実施例２２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）− ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン標記化合物を、実施例１に記載した方法により、参考例６の化合物とジメチルアミンとの反応により製造した。実施例３４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フロオロフェニル）モルホリン標記化合物を、実施例１に記載した方法により、参考例６の化合物とアゼチジンとの反応により製造した。実施例４２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（イミダゾリル）ブト−２−イン−イル）モルホリン参考例６の化合物を、脱水ジメチルホルムアミド中のイミダゾール(７７ｍｇ) と水素化ナトリウム(４２ｍｇ、油中６０％)の溶液に加えた。混合物を１６時間撹拌し、その後水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。化合物を、溶離液としてジクロロメタン（１００％）とジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９７：２：１）へのグラジエント溶出を用いるシリカで精製した。これにより、標記化合物を無色油状物として得た。実施例５２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ブト−２−イン−イル）モルホリン標記化合物を、実施例１に記載の方法により参考例６の化合物とＮ−メチルピペラジンとの反応から製造した。実施例６４−（４−ビス（メトキシエチル）アミノブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ） −（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ） −３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン参考例６の化合物を、実施例１に記載した方法によりビス（メトキシエチル）アミンと反応させ、標記化合物を清澄な油状物として得た。実施例７２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピロリジノブト−２−イン−イル）モルホリンジオキサン中の参考例７の化合物（０．８５ｇ）、パラホルムアルデヒド（６６ｍｇ）、ピロリジン（０．１８ｍｌ）及び塩化第一銅（８ｍｇ）を８０℃で４時間加熱した(J.Med.Chem．1985，28，1760)。混合物を冷却し、真空濃縮した。溶離液としてヘキサン中酢酸エチル（１：４→１００％）、次に酢酸エチル中１０％メタノールを使用するシリカのクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。これにより、粘稠な油状物（８７０ｍｇ，８７％）を得た。実施例８３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−モルホリノブト−２−インイル）モルホリン参考例１１の化合物を、実施例１に記載の方法によりモルホリンと反応させた。実施例９３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−インイル）−２−（Ｒ）−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−モルホリン参考例１５の化合物を、実施例１に記載した方法によりモルホリンと反応させた。実施例１０４−（４−アゼチジニルブト−２−インイル）−３−（Ｓ）−（４−フロオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン参考例１５の化合物を、実施例１に記載した方法によりアゼチジンと反応させた。実施例１１２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン参考例２０の化合物を、実施例１に記載した方法によりＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミンと反応させた。実施例１２２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン参考例２０の化合物を、実施例１に記載した方法によりＮ−シクロプロピル− Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンと反応させ、標記化合物を得た。実施例１３２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−イソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン参考例２０の化合物を、実施例１に記載した方法によりＮ−イソプロピル）− Ｎ−（２−メトキシエチル）アミンと反応させ、標記化合物を得た。実施例１４４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５− （トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン参考例２４の化合物を、実施例１に記載した方法によりジメチルアミンと反応させ、標記化合物を清澄な油状物として得た。実施例１５４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フロオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン実施例１に記載した方法により参考例２４の化合物とアゼチジンとを反応させ、標記化合物を製造した。実施例１６２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） −２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２ −イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン実施例１に記載の方法により参考例２６の化合物とジメチルアミンとを反応させて標記化合物を製造した。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ）と共に６０分間撹拌して脱保護を行った。混合物を塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの間で分配し、有機層を洗浄し（Ｈ₂Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。残渣を、溶離液として５−１０％メタノール／酢酸エチルを使用する重力シリカカラムで精製し、標記化合物を油状物として得た。実施例１７４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ） −３−（Ｓ）−（４−フロオロフェニル）モルホリン実施例１６に記載した方法により参考例２６の化合物とアゼチジンとを反応させ、標記化合物を製造し、白色泡状物を得た。実施例１８４−（４−Ｎ−ビス（２−メトキシ）エチル−Ｎ−メチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン実施例１に記載の方法により参考例６の化合物とメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとを反応させ、標記化合物を得た。実施例１９２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン実施例１に記載の方法により参考例６の化合物と（Ｓ）(＋)−２−（メトキシメチル）ピロリジンとを反応させ、標記化合物を得た。実施例２０４−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ）ブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン実施例１に記載の方法により参考例６の化合物と７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩とを反応させ、標記化合物を得た。実施例２１２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−ジイソプロピルアミノブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン実施例１に記載の方法により参考例６の化合物とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンとを反応させ標記化合物を得た。実施例２２２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン実施例１に記載の方法により、参考例３０の化合物と２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジンとを反応させ、標記化合物を製造した。実施例２３２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（２−（２−（Ｓ） −ヒドロキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン実施例１に記載した方法により、参考例６の化合物と２−（Ｓ）−ヒドロキシメチル）ピロリジンとを反応させ、標記化合物を製造した。以下の実施例で本発明の医薬組成物を説明する。実施例２４Ａ化合物１−２５ｍｇを含む錠剤量式（Ｉ）の化合物（Ｉ）１．０２．０２５．０微結晶セルロース２０．０２０．０２０．０改変フードコーンスターチ２０．０２０．０２０．０乳糖５８．５５７．５３４．５ステアリン酸マグネシウム０．５０．５０．５実施例２４Ｂ化合物２６−１００ｍｇを含む錠剤量式（Ｉ）の化合物（Ｉ） 26.0 50.0 100.0 微結晶セルロース 80.0 80.0 80.0 改変フードコーンスターチ 80.0 80.0 80.0 乳糖 213.5 189.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 式（Ｉ）の化合物、セルロース、乳糖及びコーンスターチの一部を混合し、１０％コーンスターチペーストと共に粒状化した。得られた粒状物をふるいにかけ、乾燥し、コーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムと混合した。その後得られた粒状物を圧縮し、１個の錠剤当り活性化合物１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、１００ｍｇを含む錠剤を調製した。実施例２５非経口用注射量式（Ｉ）の化合物 1-100mg クエン酸一水和物 0.75mg リン酸ナトリウム 4.5mg 塩化ナトリウム 9mg 注射用水 10mlまでリン酸ナトリウム、クエン酸一水和物及び塩化ナトリウムを水の一部に溶解する。式（Ｉ）の化合物を溶液に溶解又は懸濁し、容量を整えた。実施例２６局所用組成物量式（Ｉ）の化合物 1-10g 乳化用ワックス 30g 液体パラフィン 20g 白色転質パラフィン 100gまで白色転質パラフィンを、溶融するまで加熱した。液体パラフィンと乳化用ワックスを加え、溶解するまで撹拌した。式（Ｉ）の化合物を加え、撹拌を続け、分散させた。その後混合物を冷却し、固体を得た。実施例２７Ａ（界面活性剤）注射用組成物式（Ｉ）の化合物 10mg/kgまでツイーン８０^TM 2.5%まで［５％マンニトール水溶液（等張）中］式（Ｉ）の化合物を、市販のツイーン８０^TM（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）と５％マンニトール水溶液（等張）の溶液に直接溶解させた。実施例２７Ｂ（乳化）注射用組成物式（Ｉ）の化合物 30mg/mlまでイントラリピッド^TM(10-20%) 式（Ｉ）の化合物を市販のイントラリピッド^TM(10又は20%)に直接溶解し、エマルションを形成させた。実施例２７Ｃ別の（乳化）注射用組成物量式（Ｉ）の化合物 0.1-10mg 大豆油 100mg 卵リン脂質 6mg グリセロール 22mg 注射用水 1mlまで全ての物質は滅菌され、発熱物質を含まない。式（Ｉ）の化合物を大豆油に溶解させる。その後、この溶液を卵リン脂質、グリセロール及び水と混合してエマルションを形成させる。それからエマルションを滅菌バイアルに密封する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成８年８月２２日（１９９６．８．２２）【補正内容】あるいはＲ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に６〜１２個の環原子を有する非芳香族アザビシクロ環系を形成する；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルである；Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ^9a及びＲ^9bはそれらが結合する炭素原子と共に結合してＣ_5-7環を形成する。］本発明の好適実施態様では、Ｒ⁴が水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の別の好適実施態様では、Ｒ₁は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1- ₆ アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである（但し、Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す）；Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルである；あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽和の４〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を含んでもよい、及び任意に、該環は、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^a から選択される１個もしくは２個の基で置換されてもよい）；である式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物の好適な群は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃であるものである。式（Ｉ）の化合物の別の好適な群は、Ｒ²が水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン又はＣＦ₃であるものである。Ｒ³が水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃である式（Ｉ）の化合物の群も好適である。式（Ｉ）の化合物の特に好適な群は、Ｒ¹がフッ素、塩素又はＣＦ₃であるものである。式（Ｉ）の化合物の別の特に好適な群は、Ｒ²が水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃ であるものである。Ｒ³が水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃である式（Ｉ）の化合物の群も特に好ましい。好ましくは、Ｒ¹及びＲ²はフェニル環の３及び５の位置にある。より好ましくは、Ｒ¹は３−フルオロ又は３−ＣＦ₃である。より好ましくは、Ｒ²は５−フルオロ又は５−ＣＦ₃である。より好ましくは、Ｒ³は水素である。最適には、Ｒ¹は３−Ｆ又は３−ＣＦ₃、Ｒ²は５−ＣＦ₃、及びＲ³は水素である。式（Ｉ）の化合物の更に好適な群はＲ⁴が水素であるものである。式（Ｉ）の化合物の別の好適な群はＲ⁵が水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃であるものである。好ましくは、Ｒ⁴は水素であり、Ｒ⁵は水素叉は４−フルオロである。式（Ｉ）の化合物のまた別の好適な群は、Ｒ⁶が水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_1-6 アルコキシで置換されたＣ_2-4アルキルを表すものである。式（Ｉ）の化合物のまた更に好適な群は、Ｒ⁷が水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_1-6 アルコキシで置換されたＣ_2-4アルキルを表すものである。Ｒ⁶及びＲ⁷が、それらが結合する窒素原子と共に飽和の４、５もしくは６個の環原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子又はＮＲ⁸基（ここでＲ⁸は水素又はメチルである）を含んでもよい、及び任意に、該環は、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^aで置換されてもよい）式（Ｉ）の化合物の群はまた好適である。特に、ＮＲ⁶Ｎ⁷基は好ましくはＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノを表す。Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素又はメチルである式（Ｉ）の化合物の群がまた好適である。好ましくはＲ^9aは水素である。好ましくはＲ^9bは水素である。最適には、Ｒ^9a及びＲ^9bは両方とも水素である。上記から、本発明の化合物の特に好適なサブグループは式(Ｉａ)の化合物及び医薬的に許容可能なその塩であることが理解されよう。請求の範囲１．式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。［式中、Ｘは、式ＮＲ⁶Ｒ⁷基又はＣ−もしくはＮ−結合イミダゾリル環である；Ｙは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルである；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ｓＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである(ここで、Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す)；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ³は、水素、ハロゲン、又はＣＦ₃である；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは上記の定義通りである）：Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５もしくは６員のヘテロ脂肪族環から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_2-4アルキルである；あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらか結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽和の４〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を含んでもよい、及び任意に、該環は、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^a （ここで、Ｒ^aは土記定義の通りである）から選択される１個もしくは２個の基で置換されてもよい）；あるいはＲ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に６〜１２個の環原子を有する非芳香族アザビシクロ環系を形成する；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4 アルキルである；Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ^9a及びＲ^9bはそれらが結合する炭素原子と共に結合してＣ_5-7環を形成する。］２．請求項１に記載の化合物。［式中、Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである。］３．請求項１に記載の化合物。［式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4 アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す）；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである：Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルである；あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽和の４〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を含んでもよい、及び任意に、該環は、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^a から選択される１個もしくは２個の基で置換されてもよい）。］４．式（Ｉａ）を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。［式中、Ａ¹は、フッ素又はＣＦ₃である；Ａ²は、フッ素又はＣＦ₃である；Ａ³は、フッ素又は水素である；Ｘ及びＹは式（Ｉ）に関し定義された通りである。］５．式（Ｉｂ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、Ｘ及びＹは請求項１で定義された通りである］６．Ｘは、ＮＲ⁶Ｒ⁷基［ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_1-6アルコキシで置換されたＣ_2-4アルキルを表すか、あるいはＲ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和の４、５もしくは６個の原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくはＮＲ⁸基（但し、Ｒ⁸は水素又はメチルである）を含んでもよい）］を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。７．ＮＲ⁶Ｒ⁷基は、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノを表す、請求項６に記載の化合物。８．Ｙはメチル又はＣＨ₂ＯＨ基を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。９．２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３ −（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ） −（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−イミダゾリルブト−２−イン−イル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ブト−２−イン−イル）モルホリン；４−（４−ビス（２−メトキシエチル）アミノブト−２−イン−イル）−２− （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピロリジノブト−２−イン−イル）モルホリン；３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）モルホリン；３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノブト−２−イン−イル）− ３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５ −（トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン；４−（４−Ｎ−ビス（２−メトキシ）エチル−Ｎ−メチルアミノ）ブト−２− イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）３−（Ｓ）−（４ −フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン；４−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ）ブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−ジイソプロピルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （４−（２−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル（ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン；から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。１０．化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン又はその生理的に許容可能な塩。１１．化合物４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン又はその生理的に許容可能な塩。１２．治療において使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。１３．請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を一緒に含む医薬組成物。１４．タキキニンの過剰に関連している生理学的病気の治療又は予防の方法であって、その必要のある患者にタキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩、又は請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩を含む組成物を投与することを含む方法。１５．痛み又は炎症の治療又は予防のための請求項１４に記載の方法。１６．偏頭痛の治療又は予防のための請求項１４に記載の方法。１７．嘔吐の治療又は予防のための請求項１４に記載の方法。１８．ヘルペス後神経痛の治療又は予防のための請求項１４に記載の方法。１９．タキキニンの過剰に関連した生理学的病気の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２０．痛み又は炎症の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２１．偏頭痛の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２２．嘔吐の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２３．ヘルペス後神経痛の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２４．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、（Ａ）式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、及びＹは請求項１で定義された通りである）を、適当な触媒の存在下、ホルムアルデヒド、次に式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ の所望のアミンと反応させること；又は（Ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、及びＹは請求項１で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）を、塩基の存在下、式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ のアミン又はイミダゾールと反応させること；又は（Ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下、式Ｒ⁶−Ｈａｌ及びＲ⁷−Ｈａｌのハロゲン化アルキル、又は飽和ヘテロ環を形成するように設計された適当な二ハロゲン化物（但し、Ｒ⁶及びＲ⁷は請求項１で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）を使用して、相互変換すること；を含み、必要ならば、各工程後、存在する保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物として得られるときは、必要ならば、混合物を分割し所望のエナンチオマーを得て、及び／又は、所望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物又はその塩を医薬的に許容可能なその塩に変換することを含む方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/06 25/06 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 413/06 Ｃ０７Ｄ 413/06 487/08 487/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者オーエンズ，アンドリユー・ペートイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者スウエイン，クリストフアー・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。［式中、Ｘは、式ＮＲ⁶Ｒ⁷基又はＣ−もしくはＮ−結合イミダゾリル環である；Ｙは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルである；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである(但し、Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す)；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ³は、水素、ハロゲン、又はＣＦ₃である；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである（但し、Ｒ^a及びＲ^bは上記の定義通りである）：Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５もしくは６員のヘテロ脂肪族環から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_2-4アルキルである；あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽和の４〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を含んでもよい、及び任意に、該環は、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^a( Ｒ^aは上記定義の通りである)から選択される１個もしくは２個の基で置換されてもよい）；あるいはＲ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に６〜１２個の環原子を有する非芳香族アザビシクロ環系を形成する；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルである；Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルであるか、又はＲ^9a及びＲ⁹ ^b はそれらが結合する炭素原子と共に結合してＣ_5-7環を形成する。］２．請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。［式中、Ｘは、式ＮＲ⁶Ｒ⁷基又はＣ−もしくはＮ−結合イミダゾリル環である；Ｙは、水素又は任意によりヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルである；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである(但し、Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す)；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ³は、水素、ハロゲン、又はＣＦ₃である；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである(但し、Ｒ^a及びＲ^bは上記の定義通りである)：Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはＮ、Ｏ及びＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５もしくは６員のヘテロ脂肪族環から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_2-4アルキルである；あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽和の４〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を含んでもよい、及び任意に、該環は、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^a(Ｒ^aは上記定義の通りである)から選択される１個もしくは２個の基で置換されてもよい）；あるいはＲ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に６〜１２個の環原子を有する非芳香族アザビシクロ環系を形成する；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4 アルキルである；Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ^9a及びＲ^9bはそれらが結合する炭素原子と共に結合し、Ｃ_5-7環を形成する］３．請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。［但し、Ｘは、式ＮＲ⁶Ｒ⁷基又はＣ−もしくはＮ−結合イミダゾリル環である；Ｙは、水素又は任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルである；Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである（但し、Ｒ^a及びＲ^bは各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す）；Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ³は、水素、ハロゲン、又はＣＦ₃である；Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ^a、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルである（但し、Ｒ^a及びＲ^bは上記の定義通りである）：Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ、又はＣＦ₃である；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルである；Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1- ₄ アルキル、フェニル、又はＣ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたＣ_2-4アルキルである；あるいは、Ｒ⁶及びＲ⁷は、それらが結合する窒素原子と共に飽和もしくは部分飽和の４〜７個の環原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、又はＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂から選択される基を含んでもよい、及び任意に、該環は、ヒドロキシＣ_1-4 アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、ＣＯＲ^aもしくはＣＯ₂Ｒ^a( Ｒ^aは上記定義の通りである)から選択される１個もしくは２個の基で置換されてもよい）；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルである；Ｒ^9a及びＲ^9bは、各々独立に水素又はＣ_1-4アルキルであるか、あるいはＲ^9a及びＲ^9bはそれらが結合する炭素原子と共に結合し、Ｃ_5-7環を形成する。］４．式（Ｉａ）を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。［式中、Ａ¹は、フッ素又はＣＦ₃である；Ａ²は、フッ素又はＣＦ₃である；Ａ³は、フッ素又は水素である；Ｘ及びＹは式（Ｉ）に関し定義された通りである］５．式（Ｉｂ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、Ｘ及びＹは請求項１で定義された通りである］６．Ｘは、ＮＲ⁶Ｒ⁷基［但し、Ｒ⁶及びＲ⁷は各々独立に水素、Ｃ_1-6アルキル、又はＣ_1-6アルコキシで置換されたＣ_2-4アルキルを表すか、あるいはＲ⁶及びＲ⁷ は、それらが結合する窒素原子と共に飽和の４、５もしくは６個の原子を有するヘテロ環を形成する（但し、任意に、該環は、環に１個の酸素原子もしくはＮＲ⁸ 基（但し、Ｒ⁸は水素又はメチルである）を含んでもよい）］を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。７．ＮＲ⁶Ｒ⁷基は、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノを表す、請求項６に記載の化合物。８．Ｙはメチル又はＣＨ₂ＯＨ基を表す、請求項１〜７のいずれかに１項記載の化合物。９．２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３ −（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ） −（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−イミダゾリルブト−２−イン−イル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（Ｎ−メチルピペラジニル）ブト−２−イン−イル）モルホリン；４−（４−ビス（２−メトキシエチル）アミノブト−２−イン−イル）−２− （Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピロリジノブト−２−イン−イル）モルホリン；３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３− フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）モルホリン；３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノブト−２−イン−イル）− ３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５ −（トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン；４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン；４−（４−Ｎ−ビス（２−メトキシ）エチル−Ｎ−メチルアミノ）ブト−２− イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）３−（Ｓ）−（４ −フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン；４−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ）ブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−ジイソプロピルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４− （４−（２−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル（ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン；から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。１０．化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン又はその生理的に許容可能な塩。１１．化合物４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン又はその生理的に許容可能な塩。１２．治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。１３．請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を一緒に含む医薬組成物。１４．タキキニンの過剰と連関している生理学的病気の治療又は予防の方法であって、その必要のある患者にタキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩、又は請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容可能なその塩を含む組成物を投与することからなる方法。１５．痛み又は炎症の治療又は予防のための請求項１４に記載の方法。１６．偏頭痛の治療又は予防のための請求項１４に記載の方法。１７．嘔吐の治療又は予防のための請求項１４に記載の方法。１８．ヘルペス後神経痛の治療又は予防のための請求項１４に記載の方法。１９．タキキニンの過剰と連関した生理学的病気の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２０．痛み又は炎症の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２１．偏頭痛の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２２．嘔吐の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２３．ヘルペス後神経痛の治療又は予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。２４．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、（Ａ）式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、及びＹは請求項１で定義された通りである）を、適当な触媒の存在下、ホルムアルデヒド、次に式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ の所望のアミンと反応させること；又は（Ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、及びＹは請求項１で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）を、塩基の存在下、式ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ のアミン又はイミダゾールと反応させること；又は（Ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下、式Ｒ⁶−Ｈａｌ及びＲ⁷−Ｈａｌのハロゲン化アルキル、又は飽和ヘテロ環を形成するように設計された適当な二ハロゲン化物(但し、Ｒ⁶及びＲ⁷は請求項１で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す)を使用して、相互変換させること；を含み、必要ならば、各工程後、存在する保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー又はジアステレオ異性体の合物として得られるときは、必要ならば、混合物を分割して所望のエナンチオマーを得、及び／又は、所望ならば、得られた式（Ｉ）の化合物又はその塩を医薬的に許容可能なその塩に変換することを含む方法。