PT777659E - Derivados de morfolina e sua utilizacao como agentes terapeuticos - Google Patents

Description

W65<}

- 1 - fyi uA

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE MORFOLINA E SUA UTILIZAÇÃO COMO AGENTES TERAPÊUTICOS"

Esta invenção relaciona-se com uma classe de derivados de morfolina que são úteis como antagonistas da taquiquinina.

As taquiquininas são um grupo de péptidos de ocorrência natural encontrados com uma vasta distribuição nos tecidos de mamíferos, tanto no sistema nervoso central como no periférico e no sistema circulatório.

As taquiquininas distinguem-se por uma sequência de terminal carboxilo conservada:

Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2

Actualmente são conhecidas três taquiquininas de mamíferos conhecidas como substância P, neuroquinina A (NKA, substância K, neuromedina A) e neuroquinina B (NKB, neuromedina K) (para revisão ver J.E. Maggio, Peptides (1985) 6 (supl. 3), 237-242). A nomenclatura corrente designa os três receptores da taquiquinina que medeiam as acções biológicas das substâncias P, NKA e NKB como receptores NK1? NK2 e NK3, respectivamente.

As provas da utilidade de antagonistas dos receptores de taquiquinina na dor, dor de cabeça, especialmente a enxaqueca, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, atenuação da privação de morfina, alterações cardiovasculares, edema, tal como o edema causado por danos térmicos, doenças -2- -2-

Át inflamatórias crónicas tal como a artrite reumatóide, hiperreactividade asmá-tica/bronquica e outras doenças respiratórias incluindo rinite alérgica, doenças inflamatórias do intestino incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn, danos oculares e doenças inflamatórias oculares, vitroretinopatia proliferativa, síndroma do cólon irritável e distúrbios da função da bexiga incluindo cistite e detrusão hipereflexa são revistas em "Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists", C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero e A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93.

Por exemplo, acredita-se que a substância P esteja envolvida inter alia na neurotransmissão da sensação de dor [Otsuka et ai, "Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinal Cord and Sympathetic Ganglia" in 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (publicado por Pitman) e Otsuka e Yanagisawa, "Does Substance P Act as a Pain Transmitter?" TÍPS (1987) 8, 506-510], específicamente na transmissão da dor na enxaqueca (B.E.B. Sandberg et ah, J. Med. Chem(1982) 25, 1009) e na artrite [Levine et al. in Science (1984) 226. 547-549]. As taquiquininas também têm sido implicadas em distúrbios gastrointestinais (GI) e doenças do trato GI tais como doença inflamatória do intestino [Mantyh et al in Neuroscience (1988) 25(3), 817-37 e D. Regoli in "Trends in Cluster Headache" Ed. Sicureti et al Elsevier Scientific Publishers, Amterdão (1987) página 85] e na emese [F.D. Tattersall et al, Eur. J. Pharmacol, (1993) 250, R5-R6]. Também foi levantada a hipótese em que existe um mecanismo neurogénico para a artrite em que a substância P pode ter um papel [Kidd et al " A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis" in The Lancet, 11 de Novembro de 1989 e Grônblad et al, "Neuropeptides in Synovium of Patients with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis" in J. Rheumatol (1988) 15(12), 1807-10]. Assim, acredita-se que a substância P esteja envolvida na resposta inflamatória em doenças como a artrite reumatóide e a osteoartrite, e fibrose [0'Byme et al, Arthritis and -3-

Rheumatism (1990) 33, 1023-8]. Outras áreas de doença onde se acredita que as taquiquininas sejam úteis são os estados alérgicos [Hamelet et al, Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988) 66, 1361-7], imunoregulação [Lotz et al, Science (1988) 241, 1218-21 e Kimball et al, J. Immunol. (1988) 141(10), 3564-9], vasodilatação, broncoespasmo, controlo reflexo ou neuronal das vísceras [Mantyh et al, Proc. Natl. Acad. Sei., USA (1988) 85, 3235-9] e, possivelmente por paragem ou abrandamento das mudanças neurodegenerativas [Yankner et al, Science (1990) 250, 279-82] na demência senil do tipo de Alzheimer, doença de Alzheimer e Síndroma de Down.

Os antagonista da taquiquinina também podem ser úteis no tratamento de carcinomas de células pequenas, em particular do cancro das células pequenas do pulmão (SCLC) [Langdon et al, Câncer Research (1992) 52, 4554-7]. A substância P também pode ter um papel em doenças de desmielinização tais como a esclerose múltipla e a esclerose lateral amiotrófica [J. Luber-Narod et al, "póster" C.I.N.P. XVIIIth Congress, 28 de Junho-2 de Julho de 1992] e em distúrbios da função da bexiga tal como na hiperreflecção do detrusor da bexiga (The Lancet, 16 de Maio de 1992, 1239).

Foi ainda sugerido que as taquiquininas são úteis nas seguintes doenças: depressão, distúrbios distímicos, doença obstrutiva crónica das vias aéreas, distúrbios de hipersensibilidade tal como dermatite por sumagre, doenças vasoespásticas tais como angina e doença de Reynauld, doenças fibrosantes e do colagénio tais como fasciolíase eosinifílica e escleroderma, distrofía simpática reflexa tal como o sindroma ombro/mão, distúrbios de dependência como o alcoolismo, distúrbios somáticos relacionados com o stress, neuropatia, neuralgia, distúrbios relacionadoscom o aumento ou supressão imune tal como no lupus -4-

eritematoso sistémico (European patent specification n° 0 436 334), doença oftálmica tal como conjuntivite, conjuntivite vemal e outras semelhantes e doenças cutâneas como a dermatite de contacto, dermatite atópica, urticária e outras dermatites eczematóides (European patent specification n° 0 394 989). A European patent specification n° 0 577 394 (publicada em 5 de

Janeiro de 1994) revela antagonistas dos receptores de morfolina e taquiquinina tiomorfolina de fórmula geral

em que R1 é uma grande variedade de substituintes; R e R são, inter alia, hidrogénio; R4 é inter alia R6

R5 é inter alia fenilo opcionalmente substituído;

(L Η O R , R e R são uma variedade de substituintes; X é O, S, SO ou S02; Y é inter alia O; e Z é hidrogénio ou C]_4alquilo.

Descobrimos agora uma classe adicional de não péptidos que são antagonistas potentes das taquiquininas, especialmente da substância P. -5- É desejável que os compostos possam ser administrados oralmente e por injecção. Foram agora descobertos alguns compostos que actuam como potentes antagonistas não peptídicos das taquiquininas e que, em virtude da sua vantajosa solubilidade aquosa, são particularmente fáceis de formular para administração tanto pela via oral como por injecção, por exemplo em meio aquoso. A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I):

(I) em que CouN; X é um grupo de fórmula NR6R7 ou um anel imidazolilo ligado por Y é hidrogénio ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo; R1 é hidrogénio, halogénio, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi, CF3, N02, CN, SRa, SORa, S02Ra, C02Ra, CONRaRb, C2.6alcenilo, C2.6alcinilo ou CMalquilo substituído por C].4alcoxi, em que Ra e Rb cada um deles independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo; 2 t R é hidrogénio, halogénio, CMalquilo, Ci.6alcoxi substituído por C].4alcoxi ou CF3; 1 -6- Μ R é hidrogénio, halogénio ou CF3; R4 é hidrogénio, halogénio, Ci_6alquilo, Ci.6alcoxi, hidroxilo, CF3, N02, CN, SRa, SORa, S02Ra, C02Ra, CONRaRb, C2.6alcenilo, C2.6alcinilo ou Cu 4alquilo substituído por Ci_4alcoxi, em que Ra e Rb são como definidos anteriormente; R5 é hidrogénio, halogénio, C^alquilo, Ci^alcoxi substituído por Ci.4alcoxi ou CF3; R6 é hidrogénio, Ci.6alquilo, C3.7cicloalquilo, C3.7cicloalquiloCi_ 4alquilo, fenilo ou C2.4alquilo substituído por Ci_4alcoxi ou hidróxilo; R é hidrogénio, C].6alquilo, C3_7cicloalquilo, C3_7cicloalquiloCi. 4alquilo, fenilo ou C2.4alquilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados de Ci.4alcoxi, hidroxilo ou anel heteroalifático com 4, 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de N, O e S; ou R e R , conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, forma um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado com 4 a 7 átomos no anel, anel que pode opcionalmente conter um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo seleccionado de NR8, S(O) ou S(0)2, podendo o referido anel ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos seleccionados de hidroxiCi_4alquilo, Ci_4alcoxi Ci„4alquilo, oxo, CORa ou C02Ra em que Ra é como definido anteriormente; ou R6 e R7, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, forma um sistema azabicíclico não saturado de anéis com 6 a 12 átomos nos anéis; o R é hidrogénio, Ci.4alquilo, hidroxiCi„4alquilo ou Ci.4alcoxiCi_ 4alquilo; e R9a e R9b são cada um, independentemente, hidrogénio ou Q. 4alquilo, ou R9a e R9b em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um anel C5.7; -7- I/lr\ e sais farmaceuticamente aceitáveis dele derivados.

Na realização preferida da presente invenção, proporcionam-se compostos de fórmula (I) em que: R4 é hidrogénio, halogénio, CMalquilo, Q^alcoxi, CF3, N02, CN, SRa, SORa, S02Ra, C02Ra, CONRaRb, C2.6alcenilo, C2_6alcinilo ou Ci„4alquilo substituído por Ci_4alcoxi.

Noutra realização preferida da presente invenção, proporcionam-se compostos de3 fórmula (I) em que: R1 é hidrogénio, halogénio, CMalquilo, C^alcoxi, CF3, N02, CN, C02Ra, CONRaRb, C2.6alcenilo, C2.6alcinilo ou CMalquilo substituído por Ci. 4alcoxi, em que Ra e Rb cada um deles independentemente, representam hidrogénio ou Ci.4alquilo; R4 é hidrogénio, halogénio, Ci_6alquilo, Ci.6alcoxi, CF3, N02, CN, C02Ra, C2_6alcenilo, C2_6alcinilo ou CMalquilo substituído por Ci.4alcoxi. R6 é hidrogénio, CMalquilo, C3.7CÍcloalquilo, C3.7cicloalquiloCi. 4alquilo, fenilo ou C2.4alquilo substituído por Ci_4alcoxi ou hidróxilo; e R7 é hidrogénio, Ci_6alquilo, C3„7cicloalquilo, C3.7cicloalquiloCi. 4alquilo, fenilo ou C2_4alquilo substituído por Ci_4alcoxi ou hidroxilo; ou R e R , conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, forma um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado com 4 a 7 átomos no anel, anel que pode opcionalmente conter um átomo de oxigénio ou de o enxofre ou um grupo seleccionado de NR , S(O) ou S(0)2, podendo o referido anel ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos seleccionados de hidroxiC] _4alquilo, Ci,4alcoxiCi_4alquilo, oxo, CORa ou C02Ra. -8-

Uma classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que R1 é hidrogénio, Ci.4alquilo, C]_4alcoxi, halogénio ou CF3.

Outra classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que 2 r R é hidrogénio, Q^alquilo, Ci_4alcoxi, halogénio ou CF3.

Também preferida é a classe de compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogénio, flúor, cloro ou CF3.

Uma classe particularmente preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que R1 é flúor, cloro ou CF3.

Outra classe particularmente preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que R é hidrogénio, flúor, cloro ou CF3.

Também particularmente preferida é a classe de compostos de fórmula (I) é aquela em que R2 é hidrogénio, flúor, cloro ou CF3. 1 “7 2

Mais preferencialmente R2 é hidrogénio.

Ainda mais preferencialmente R1 é 3-F ou 3-CF3, R3 é 5-CF3 e R2 é hidrogénio. 3

Preferencialmente R e R estão nas posições 3 e 5 do anel fenilo. Mais preferencialmente R1 é 3-fluoro ou 3-CF3.

Mais preferencialmente R é 5-fluoro ou 5-CF3. -9-

(

«-A

Uma outra classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que R4 é hidrogénio.

Outra classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que R5 é hidrogénio, flúor, cloro ou CF3.

Preferencialmente R4 é hidrogénio e R5 é hidrogénio ou 4-flúor.

Ainda outra classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que R6 representa hidrogénio, Ci_6alquilo ou C2-4alquilo substituído por Q. 6alcoxi.

Ainda outra classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela •η em que R representa hidrogénio, Ci^alquilo ou C2-4alquilo substituído por Q_ 6alcoxi.

Também preferida é a classe de compostos de fórmula (I) em que R6 e R7 conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, forma um anel heterocíclico saturado com 4, 5 ou 6 átomos no anel, que pode opcionalmente conter um átomo de oxigénio ou o grupo NR8 (em que R8 é hidrogénio ou metilo) e podendo o referido anel ser opcionalmente substituído por hidroxiCi_4alquilo, Ci.4alcoxiCi.4alquilo, oxo, CORa ou C02Ra. f\ 7

Em particular o grupo NR R preferencialmente representa NH2, NHCH3, N(CH3)2, azetidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperazino, piperidino ou pirrolidino.

Também preferida é a classe de compostos de fórmula (I) em que - 10- - 10-

r R9a e R9b são cada um independentemente hidrogénio ou metilo. Preferencialmente R9a é hidrogénio. Mais preferencialmente R9a e R9b são ambos hidrogénio. A partir do acima exposto se apreciará que um sub grupo particularmente apto de compostos desta invenção, são os de fórmula (Ia) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

em que A1 é flúor ou CF3; A2 é flúor ou CF3; o A é flúor ou hidrogénio; e X e Y são como definidos em relação à fórmula (I).

Um grupo X preferido para os compostos de fórmula (I) ou (Ia) é o grupo NR R em que R e R independentemente representam hidrogénio, Cj. 6alquilo ou C2-4alquilo substituído por C^alcoxi ou R e R conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, forma um anel heterocíclico saturado com 4, 5 ou 6 átomos no anel, que pode opcionalmente conter um átomo de oxigénio ou o o o grupo NR , em que R é hidrogénio ou metilo. -11 -

Um grupo Y preferido para os compostos das fórmulas (I) ou (Ia) é o grupo metilo ou o grupo CH2OH.

Nos casos em que o grupo NR6R7 forma um anel heterocíclico saturado com 4 a 7 átomos no anel, que pode opcionalmente conter um átomo oxigénio ou de enxofre ou um grupo seleccionado de NR8, S(O) ou S(0)2, grupos heterocíclicos adequados incluem azetidinilo, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, N-metilpiperazino, morfolinò e tiomorfolino.

Substituintes adequados no anel heterocíclico saturado incluem CH2OH, CH2OCH3j oxo, CHO, C02H, C02CH3 e C02CH2CH3.

Quando aqui utilizado, o termo "halogénio" significa flúor, cloro, bromo e iodo. Os halogénios mais aptos são flúor e cloro, dos quais o flúor é preferido.

Quando aqui utilizado, o termo "alquilo” ou "alcoxi" como um grupo ou parte de um grupo significa que esse grupo é linear ou ramificado. Exemplos de grupos alquilo adequados incluem metilo, etilo, «-propilo, /-propilo, n-butilo, 5-butilo e /-butilo. Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem metoxi, etoxi, «-propoxi, /-propoxi, «-butoxi, s-butoxi e í-butoxi. O termo "alcenilo" como um grupo ou parte de um grupo significa que o grupo é linear ou ramificado e contém pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de grupos alcenilo adequados incluem vinilo e alilo. O termo "alcinilo" como um grupo ou parte de um grupo significa que o grupo é linear ou ramificado e contém pelo menos uma ligação tripla. Um exemplo de um grupo alcinilo adequados é o propargilo. - 12-

Grupos cicloalquilo e cicloalquilo-alquilo adequados incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopropilmetilo e ciclobutilmetilo. Λ 7

Quando o grupo NR R representa um anel heteroalifático com 4 a 7 átomos e o referido anel é parcialmente saturado, um grupo particularmente preferido é o 3-pirrolina.

Quando o grupo NR R representa um sistema de anéis azobiciclo não aromático, tal sistema pode conter entre 6 e 12, e preferencialmente entre 7 e 10 átomos no anel. Anéis adequados incluem 5-azabiciclo[2.1.1]hexilo, 5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 6-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2- azábiciclo[2.2.2]octilo, 6-azabiciclo[3.2.2]nonilo, 6-azabiciclo[3.3.1]nonilo, 6-azabiciclo[3.2.2]decilo, 7-azabiciclo[4.3.1]decilo, 7-azabiciclo[4.4.1]undecilo e 8-azabiciclo[5.4.1]dode-cilo, especialmente o 5-azabiciclo[2.2.1]heptilo e o 6-azabiciclo[3.2.1]octilo.

Quando R representa um grupo C2-4alquilo substituído por um anel heteroalifático com 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, O e S, anéis adequados incluem pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino ou tiomorfolino. Particularmente preferidos são os anéis heteroalifáticos contendo azoto, especialmente os anéis pirrolidino e morfolino.

Compostos específicos no âmbito da presente invenção incluem: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro- fenil)-4-(4-morfolinobut-2-in-il)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N- dimetilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; - 13-

c_J ti 4-(4-azetidinilbut-2-in-il)-2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro- fenil)-4-(4-imidazolilbut-2-in-il)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro- fenil)-4-(4-(N-metilpiperazinil)but-2-in-il)morfolina; 4-(4-bis(2-metoxietil)aminobut-2-in-il)-2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 2- (R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro-fenil)-4-(4-pirrolidinobut-2-in-il)morfolina; 3- (S)-(4-fluorofenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)etoxi)-4-(4-morfolinobut-2-in-il)morfolina; 3- (S)-(4-fluorofenil)-4-(4-morfolinobut-2-in-il)-2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorometil)fenil)etoxi)morfolina; 4- (4-azetidinilbut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorometil)fenil)etoxi)morfolina; 2-(R)-( 1-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-(N-(2-metoxietil)-N-metil)aminobut-2-in-il)-3-(S)-fenilmorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-(N- ciclopropil-N-(2-metoxietil)-N-metil)aminobut-2-in-il)-3-(S)-fenilmorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-(N-isopropil- N-(2-metoxietil)animo)but-2-in-il)-3-(S)-fenilmorfolina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outros compostos preferidos dentro do âmbito da presente invenção incluem: - 14- 4-(4-(N,N-dimetilamino)but-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)-2-(R)-(l- (S)-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxi)morfolina; 4-(4-(azetidinilbut-2-in-il)-3-(S)-(4-fIuorofeml)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro- 5 - (trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxi)morfolina; 2-(R)-( 1 -(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxi)-4-(4-(N,N-dimetilammo)but-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 4-(4-(azetidinilbut-2-in-il)-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)- fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 4-(4-N-bis(2-metoxi)etil-N-metilamino)but-2-in-il)-2-(R)-(l-(R)- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4- fluorofenil)-4-(4-(2-(S)metoximetil)pirrolidino)but-2-in-il)morfolina; 4-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptano)but-2-in-il)-2-(R)-(l-(R)-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-di- isopropilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-(2-(S)- metoximetil)pirrolidino)but-2-in-il)-3-(S)-fenilmorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4- fluorofenil)-4-(4-(2-(S)-hidroximetíl)pirrolidino)but-2-in-il)morfolina; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Para utilização em medicina, os sais dos composto de fórmula (I) serão sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem, contudo, ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou dos seus sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais adequados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido tais como os formados com ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido p- - 15- toluenossulfónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Sais com grupos amina podem também incluir sais de amónio quaternário em que o átomo de azoto do amino está ligado a um grupo orgânico adequado tal como uma entidade alquilo, alcenilo, alcinilo ou aralquilo. Além destes, quando os compostos da invenção possuem uma entidade acídica, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais metálicos tais como sais de metais alcalinos, e.g. sais de sódio ou potássio; e sais de metais alcalino terrosos, e.g. sais de cálcio ou magnésio.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser formados por meios convencionais, tais como a reacção da forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado num solvente ou meio em que o sal é insolúvel ou num solvente como a água que é removido in vacuo ou por liofilização ou por troca de aniões de um sal existente por outro anião numa resina de troca iónica adequada. A presente invenção inclui no seu âmbito pró-fármacos dos compostos de fórmula (I) acima. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais de compostos de fórmula (I) que são facilmente convertíveis in vivo no composto de fórmula (I) requerido. Procedimentos convencionais para selecção e preparação de derivados pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Um pró-fármaco pode ser um derivado farmacológicamente inactivo de uma substância biologicamente activa (o "fármaco precursor" ou a "molécula mãe")que requer transformação dentro do corpo de modo a libertar o fármaco activo, e que possui propriedades melhoradas de libertação em relação à molécula do fármaco precursor. A transformação in vivo pode ser, por exemplo, como resultado de algum processo metabólico, tal como uma hidrólise química -16-

ou enzimática de um éster carboxílico, fosfórico ou sulfatado, ou redução ou oxidação de uma funcionalidade susceptível. A presente invenção inclui no seu âmbito solvatos dos compostos de fórmula (I) e seus sais, por exemplo, hidratos.

Os compostos de acordo com a invenção possuem pelo menos três centros assimétricos, e assim existem tanto como enantiómeros como diastereoisómeros. Deve entender-se que todos os isómeros e suas misturas estão englobados no âmbito da presente invenção.

Os compostos preferidos de fórmula (I) e (Ia) possuirão os substituintes 2 e 3 como cis e a estereoquímica preferida na posição 2 é a possuída pelo composto do Exemplo 1 (i.e. 2-(R)), a estereoquímica preferida da posição 3 é a possuída pelo composto do Exemplo 1 (i.e. 3-(S)) e a estereoquímica preferida do carbono ao qual está ligado o grupo Y é ou (R) quando Y é Ci.4alquilo (e.g. metilo) ou (S) quando Y é Q^alquilo substituído por hidroxilo (e.g. CH2OH). Assim, o exemplo como mostrado na fórmula (Ib):

A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de fórmula (I) em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. - 17-

As composições de acordo com a invenção são preferencialmente em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões ou supositórios para administração oral parenteral ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação.

Para preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico, e.g. ingredientes convencionais para compressão, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico , estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, e.g. água, para formar uma composição sólida de pré formulação contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção, ou um seu sal não tóxico, farmaceuticamente aceitável. Quando se referem estas composições pré formuladas como homogéneas, significa que o ingrediente activo está uniformemente disperso por toda a composição de modo que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem de eficácia igual, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. A composição pré formulada sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo desde 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da composição inovadora podem ser revestidos ou compostos de outra forma para proporcionar uma forma de dosagem que possua a vantagem da acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou a pílula podem incluir um componente de dosagem interna e um de dosagem exterior, sendo o último sob a forma de revestimento sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite ao componente interno passar intacto para o duodeno ou para sofrer um atraso na libertação. Podem ser utilizados uma variedade de materiais para tais camadas entéricas ou revestimentos, incluindo tais materiais um número - 18-de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais como "shellac", álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas em que as composições inovadoras da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos alimentares tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Os veículos de dispersão ou de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas naturais e sintéticas tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.

As composições preferidas para administração por injecção incluem aquelas que contêm um composto de fórmula (I) como ingrediente activo, em associação com um agente tensoactivo (ou agente molhante ou surfactante) ou na forma de uma emulsão (como uma emulsão água-em-óleo ou óleo-em-água).

Agentes tensoactivos adequados incluem, em particular, agentes não iónicos, tais como os polioxietilenosorbitanos (e.g. Tween™ 20, 40, 60, 80 ou 85) e outros sorbitanos (e.g. Span™ 20, 40, 60, 80 ou 85). As composições com um agente tensoactivo conterão convenientemente entre 0,05 e 5% de agente tensoactivo, e preferencialmente entre 0,1 e 2,5%. Será notado que podem ser adicionados outros ingredientes, por exemplo manitol ou outros veículos farmaceuticamente aceitáveis, se necessário.

Podem ser preparadas emulsões adequadas utilizando emulsões gordas disponíveis comercialmente, tais como Intralipid™, Liposyn™, ι-p» r rpi / i I g

Infonutrol , Lipofundin e Lipiphysan . O ingrediente activo pode ser ou dissolvida numa composição para emulsão pré misturada ou, altemativamente, pode ser dissolvida num óleo (e.g. óleo de soja, óleo de açafrão, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de milho ou óleo de amêndoa) e formada a emulsão na mistura com um fosfolípido (e.g. fosfolípidos de ovo, fosfolípidos de soja ou lecitina de soja) e água. Será notado que podem ser adicionados outros ingredientes, por exemplo glicerol ou glucose, para ajustar a tonicidade da emulsão. Emulsões adequadas conterão tipicamente até 20% de óleo, por exemplo, entre 5 e 20%. A emulsão gorda compreenderá preferencialmente gotículas de gordura entre 0,1 e 1,0 pm, particularmente 0,1 e 0,5 pm, e possuirá um pH entre 5,0 e 8,0.

Composições de emulsão particularmente preferidas são aquelas preparadas por mistura de um composto de fórmula (I) com Intralipid™ ou com os seus componentes (óleo de soja, fosfolípidos de ovo, glicerol e água).As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitáveis ou em misturas deles, é pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis tal como descriminado acima. Preferencialmente as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistémico. As composições preferencialmente em solventes estéreis farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizados por utilização de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas directamente a partir do dispositivo nebulizador, ou o dispositivo nebulizador pode ser ligado a uma máscara facial, tenda ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições em soluções, suspensões ou pó podem ser administradas preferencialmente oral ou nasalmente a partir de dispositivos que libertem a formulação de forma apropriada. A presente invenção proporciona ainda um processo para a -20- preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), processo que inclui a associação de um composto de fórmula (I) com veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (I) possuem valor no tratamento de uma grande variedade de condições clínicas que são caracterizadas pela presença de um excesso de actividade de taquiquinina, em particular da substância P. Estas podem incluir distúrbios do sistema nervoso central tais como ansiedade, depressão, psicose e esquizofrenia; epilepsia; distúrbios neurovegetativos tais como demência, incluindo a demência relacionada com SIDA, demência senil do tipo Alzheimer, doença de Alzheimer e síndroma de Down; doenças desmielinizantes tais como a esclerose múltipla (MS), a esclerose amiotrófica lateral (ALS; doença de Lou Gehrig) e outros distúrbios neuropatológicos como as neuropatias periféricas, por exemplo, neuropatia relacionada com o SIDA, neuropatias induzidas por diabetes e por quimioterapia, e pós-herpéticas e outras neuralgias; danos neuronais, tais como os danos cerebrais isquémicos e edema cerebral dos distúrbios vasculares cerebrais; carcinoma de células pequenas tal como o carcinoma de células pequenas do pulmão; doenças respiratórias, particularmente aquelas associadas com excessiva secreção de muco tal como na doença obstrutiva crónica das passagens aéreas, broncopneumonia, bronquite crónica, asma e broncoespasmo; doenças das vias respiratórias moduladas por inflamação neurogénica; doenças caracterizadas por secreção neurogénica de muco, tal como na cistite fibrosa; doenças associadas com decréscimo das secreções glandulares, incluindo a lacrimação, tal como no síndroma de Sjogren, hiperlipoproteinémias IV e V, hemocromatose, sarcoidose e amiloidose; doenças inflamatórias tais com doença inflamatória do intestino, psoríase, fibrosite, inflamação ocular, osteoartrite, artrite reumatóide, prurido e queimadura solar; alergias tais como eczema e rinite; doenças de hipersensibilidade tal como dermatite por sumagre; doenças oftálmicas tais como conjuntivite, conjuntivite -21 -

ÍA-

vemal, síndroma do olho seco, e outras semelhantes; estados oftálmicos associados com proliferação celular tal como na vitreoritinopatia proliferativa; doenças cutâneas tais como dermatite de contacto, dermatite atópica, urticária e outras dermatites eczematóides; distúrbios de vícios, incluindo resposta de privação produzida por tratamento crónico com, ou abuso de, fármacos como as benzodiazepinas, opiácios, cocaína, álcool e nicotina; "stress" relacionado com distúrbios somáticos; distrofías simpáticas reflexas tal como o síndroma ombro/mão; distúrbios distímicos; reacções imunológicas adversas tal como rejeição de tecidos transplantados e distúrbios relacionados com aumento ou supressão imune, tal como no lupus eritematoso sistémico; distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo distúrbios e doenças inflamatórias do trato GI, tal como gastrite, úlceras gastroduodenais, carcinomas gástricos, linfomas gástricos, distúrbios associados com o controlo neuronal das vísceras, colite ulcerosa, doença de Crohn, síndroma do intestino irritável e emese, incluindo emese aguda, retardada, pós-operatória, de fase tardia ou antecipatória tal como a emese induzida por quimioterapia, radiação, toxinas, infecções virais ou bacterianas, gravidez, distúrbios vestibulares, movimento, cirurgia, enxaqueca, analgésicos opióides e variações na pressão intracraniana, em particular, por exemplo, emese induzida por fármaco ou radiação ou a náusea pós-operatória e vómito; distúrbios da função da bexiga tal como cistite, hiperflexia do detrusor da bexiga e incontinência; doenças fíbrosantes e do colagénio tais como escleroderma e fasciolíase eosinifílica; distúrbios do fluxo sanguíneo causados por vasodilatação e doenças vasoespásticas tais como angina, enxaqueca e doença de Reynaud; e dor ou nocicepção, por exemplo, dor dental e dor atribuível com ou associada a qualquer das condições anteriores, especialmente a transmissão da dor na enxaqueca.

Assim, os compostos da presente invenção podem ser de utilidade no tratamento de distúrbios fisiológicos associados com estimulação excessiva -22- -22- ο β-'.Ι dos receptores da taquiquinina, especialmente dos receptores da neuroquinina-1, e como antagonistas da neuroquinina-1 para o controlo e/ou tratamento de qualquer dos estados clínicos acima mencionados em mamíferos, incluindo o ser humano.

Os compostos de fórmula (I) também têm valor no tratamento de uma combinação das condições acima, em particular no tratamento da combinação de dor pós-operatória, náusea pós-operatória e vómito.

Os compostos de fórmula (I) são particularmente úteis no tratamento da emese, incluindo a emese aguda, retardada, pós-operatória, de fase tardia ou antecipatória, tal como a emese induzida por quimioterapia, radiação, toxinas, tais como as toxinas metabólicas ou bacterianas, infecções virais ou bacterianas, gravidez, distúrbios vestibulares, movimento, estimulação mecânica, obstrução gastrointestinal, motilidade gastrointestinal reduzida, dor visceral, distúrbio ou "stress" psicológico, altitude elevada, perda de peso, analgésicos opióides, intoxicação resultante, por exemplo, do consumo de álcool, cirurgia, enxaqueca e variações da pressão intracraniana. Mais especificamente, os compostos de fórmula (I) são de utilidade no tratamento da emese induzida por agentes antineoplasicos (citotóxicos), incluindo os utilizados rotineiramente na quimioterapia do cancro.

Exemplos de tais agentes quimioterapêuticos incluem agentes alquilantes, por exemplo, mostardas de azoto, composto de etilenoimina, sulfonatos de alquilo e outros compostos com uma acção alquilante, tais como nitrosoureias, cisplatina e decarbazina; antimetabolitos, por exemploantagonistas do ácido fólico, purina ou pirimidina; inibidores mitóticos, por exemplo, alcaloides de vinca e derivados de podofilotoxina) e antibióticos citotóxicos. -23- 1/y.YO ( «a

Exemplos particulares de agentes quimioterapêuticos são descritos, por exemplo, por D. J. Stewart em "Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinicai Advances", Eds. J. Kuucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), páginas 177-203, especialmente a página 188.

Os agentes quimioterapêuticos vulgarmente utilizados incluem cisplatina, dacarbazina, (DTIC), dactinomicina, mecloretamina (mostarda de azoto), estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), doxorubicina (adriamicina), daunorubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina e clorambucil [R. J. Gralla et al., in Câncer Treatment Reports (1984) 68(1), 163-172],

Os compostos de fórmula (I) também são de utilização no tratamento de emese induzida por radiação incluindo a terapia por radiação tal como no tratamento do cancro, ou doença da radiação; e no tratamento da náusea e vómito pós operatório.

Será entendido que os compostos de fórmula (I) podem estar presentes conjuntamente com outro agente terapêutico como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial para alívio da emese. Tais preparações combinadas podem ser, por exemplo, sob a forma de uma embalagem geminada.

Um aspecto adicional da presente invenção compreende os compostos de fórmula (I) em combinação com um antagonista do 5-HT3, tal como o ondasetron, granisetron ou tropisetron, ou outros medicamentos anti-eméticos, por exemplo, um antagonista da dopamina como a metoclopramida, ou agonistasdos receptores GABAb como o baclofen. Adicionalmente, um composto de fórmula (I) pode ser administrado em combinação com um corticosteróide anti-inflamatório tal como dexametasona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, flunisolido, budesonido ou outros como os revelados na US Patent n°s. 2 789 118, 2 990 401, 3 048 581, 3 126 375, 3 929 768, 3 996 359, 3 928 326 e 3 749 712. A dexametasona (Decadron™), é particularmente preferida. Além destes, um composto de fórmula (I) pode ser administrado em combinação com um agente quimioterapêutico tal como um agente alquilante, antimetabolito, inibidor mitótico ou antibiótico citotóxico, como descrito acima. Em geral, serão adequadas as formas de dosagem correntes disponíveis dos agentes terapêuticos conhecidos para utilização em tais combinações.

Quando testados no modelo de pesquisa da emese induzida pela cisplatina descrito por F.D. Tattersall et ai, in Eur. J. Pharmacol., (1993) 250. R5-R6, verificou-se que os compostos da presente invenção atenuavam o esforço e o vomitar induzido pela cisplatina.

Os compostos de fórmula (I) são também particularmente úteis no tratamento da dor ou nocicepção e/ou inflamação e distúrbios com eles associados, tais como, por exemplo, neuropatia, como as neuropatias induzidas por diabetes e quimioterapia, neuralgias pós herpéticas e outras neuralgias, asma, osteoartrite, artrite reumatóide, dor de cabeça e especialmente enxaqueca. A presente invenção proporciona também um composto de fórmula (I) para utilização em terapia.

De acordo com outro aspecto adicional ou alternativo, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) para utilização na manufactura de um medicamento para o tratamento de distúrbio psicológicos associados com uma excesso de taquiquininas, especialmente de substância P. -25- t ,/n »****>*$!*» *·Ά A presente invenção também proporciona um método para o tratamento ou prevenção de distúrbios psicológicos associados com uma excesso de taquiquininas, especialmente de substância P, método esse que compreende a administração ao paciente dele necessitado de uma quantidade de um composto de fórmula (I) ou de uma composição compreendendo um Composto de fórmula (I), redutora de taquiquinina.

Para o tratamento de certos estados pode ser desejável empregar um composto da presente invenção em conjunção com outro agente farmacológicamente activo. Por exemplo, para o tratamento de doenças respiratórias como a asma, pode ser utilizado um composto de fórmula (I) em conjunção com um broncodilatador, como um antagonista dos receptores β2-adrenérgicos ou um antagonista das taquiquininas que actue nos receptores NH-2. O composto de fórmula (I) e o broncodilatador podem ser administrados ao paciente simultaneamente, sequencialmente ou em combinação.

De igual modo, pode ser empregue um composto da presente invenção com um antagonista de leucotrienos, tal como o antagonista ao leucotrieno D4 tal como um composto seleccionado entre os revelados nas especificações das Patentes Europeias n°s. 0 4S0 717 e 0 604 114 e nas patentes U.S. n°s. 4 859 692 e 5 270324. Esta combinação é particularmente útil no tratamento de doenças respiratórias como a asma, bronquite crónica e tosse.

Assim, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de uma doença respiratória, como a asma, método que compreende a administração a um paciente necessitado de uma quantidade eficaz de uma composto de fórmula (I) e de uma quantidade eficaz de um broncodilatador. A presente invenção também proporciona uma composição -26- í compreendendo um composto de fórmula (I), um broncodilatador e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Será notado que para o tratamento ou prevenção da enxaqueca, pode ser utilização um composto da presente invenção em conjunção com outros agentes anti-enxaqueca, tais como ergotaminas ou agonistas 5-HT1; especialmente sumatriptano.

De igual modo, para o tratamento de hiperalgesia comportamental, pode ser utilizado um composto da presente invenção em conjunção com um agonista do D-aspartato de N-metilo (NMDA) como a dizocilpina.

Para o tratamento ou prevenção de estados inflamatórios no trato urinário inferior, especialmente cistite, pode ser utilizado um composto da presente invenção em conjunção com um agente anti-inflamatório, como o antagonista do receptor bradiquinina.

No tratamento de estados associados com um excesso de taquiquininas, um nível de dosagem adequado é de cerca de 0,001 a 50 mg/kg por dia, em particular cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg, tal como desde cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg por dia.

Por exemplo, no tratamento de estados que envolvem a neurotransmissão de sensações de dor, um nível de dosagem adequado é de cerca de 0,001 a 25 mg/kg por dia, preferencialmente cerca de 0,005 a 10 mg/kg por dia, e especialmente cerca de 0,005 a 5 mg/kg por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente uma ou duas vezes por dia. -27-

No tratamento da emese utilizando uma solução injectável, um nível de dosagem adequado é de cerca de 0,001 a 10 mg/kg por dia, preferencialmente cerca de 0,005 a 5 mg/kg por dia e especialmente 0,01 a 1 mg/kg por dia. Os compostos podem administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente uma ou duas vezes por dia.

Será notado que a quantidade de um composto de fórmula (I) requerida para utilização em qualquer tratamento variará não só com o composto ou composição particular seleccionada mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e com a idade e estado do paciente, e estará por fím à discrição do médico assistente.

De acordo com um processo geral (A), os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II)

(II) em que R1, R2, R3, R4, R5, R9a, R9b e Y são como definidos em relação à fórmula (I) por reacção com formaldeído seguido pela desejada amina de fórmula HNR6R7, em presença de um catalisador adequado, por exemplo cloreto de cobre (I). -28-

Esta reacção pode ser efectuada de uma forma convencional, por exemplo num solvente como um éter, por exemplo dioxano, a uma temperatura elevada entra 50°C e 100 °C, por exemplo a cerca de 80°C.

De acordo com outro processo (B), os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III)

(III) em que R1, R2, R3, R4, R5, R9a, R9b e Y são como definidos em relação à fórmula (I) e Hal é um átomo de halogénio como cloro, bromo ou iodo, por reacção com uma amina de fórmula HNR R ou imidazole (preferencialmente na forma do seu sal sódico) em presença de uma base.

Bases adequadas para utilização na reacção incluem carbonatos de metais alcalinos, tal como, por exemplo, o carbonato de potássio. A reacção é convenientemente efectuada num solvente orgânico adequado como, por exemplo, a Ν,Ν-dimetilformamida, convenientemente à temperatura ambiente.

De acordo com outro processo (C), os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por interconversão de um composto de fórmula (IV): -29-

utilizando haletos de alquilo de fórmula R6-Hal e R7-Hal, ou um di-haleto adequado designado para formar um anel heterocíclico saturado, em que R6 e R7 são como previamente definidos, e Hal representa um átomo de halogénio como cloro, bromo ou iodo, em presença de uma base.

Bases adequadas para utilização na reacção incluem carbonatos de metais alcalinos, tal como, por exemplo, o carbonato de potássio. A reacção é convenientemente efectuada num solvente orgânico adequado como, por exemplo, a Ν,Ν-dimetilformamida, convenientemente à temperatura ambiente.

Di-haletos adequados para formar um anel heterocíclico saturado incluem, por exemplo, Hal-(CH2)4-Hal (para dar um anel pirrolidino), Hal-(CH2)20(CH2)2-Hal (para dar um anel morfolino), ou Hal-(CH2)2NR8(CH2)2-Hal (para dar um anel piperazino).

Podem ser preparados intermediários de fórmula (IV) a partir de .1 -30-

intermediários de fórmula (II) ou (III) por reacção com amónia de acordo com o método tanto do processo (A) como do processo (B).

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir de um intermediário de fórmula (V)

por reacção com um composto de fórmula (VI) HCEEC-CH2Hal (VI) em que Hal é como anteriormente definido, de forma convencional, por exemplo num solvente orgânico como a dimetilformamida em presença de um receptor de ácido como o carbonato de potássio.

Similarmente, os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por adição gota a gota de um intermediário de fórmula (V) a um composto de fórmula (VII)

HalCH2-C=C-CH2Hal (VII) -31 - em que Hal é como definido anteriormente, em presença de uma base, como anteriormente descrito.

Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados como mostrado no esquema que se segue, em que Arl representa um grupo fenilo R1, R2, R3 2 4 5· substituído; Ar representa um grupo fenilo R , R substituído e Ph representa fenilo:

PhCHO, Pd/C THF, MNaOH, H2

Ar2—CH(NH2)C02H -^ Ar2— CH(NHCH2Ph)C02Na

BrCH2CH2Br, DMF

(i) L-selectride (ii) AriCOCI u

dialquiltitanoceno

tolueno/THF

(Yt = H ou Ci-3alquilo)

As referências seguintes descrevem métodos que podem ser -32- C~ aplicados pelo técnico experiente na síntese química estabelecida acima, e que tenha lido a presente revelação. (i) D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 112 4011 (1990). (ii) Yanagisawa, I. et al., J. Med. Chem., 27, 849 (1984). (iii) Duschinsky, R. et al, J. Am. Chem. Soc., 70, 657 (1948). (iv) Tebbe F. N. et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 3611 (1978). (v) Petasis N.A. et al, J. Am. Chem. Soc., 112, 6532 (1990). (vi) Takai, H. et al., J. Org. Chem., 52,4412 (1987).

Os exemplos aqui revelados produzem predominantemente os isómeros preferidos. Os isómeros indesejados são também produzidos em quantidades menores. Se desejado podem ser isolados e empregues para preparar os vários estereoisómeros de forma convencional, por exemplo cromatografía utilizando uma coluna quiral apropriada. Contudo, o técnico experiente saberá que apesar dos Exemplos terem sido optimizados para a produção dos isómeros preferidos, variações no solvente, reagentes cromatografía, etc. podem ser fácilmente empregues para se obterem os outros isómeros. L-Selectrida é tri-sec-butilboro-hidreto de lítio.

Quando não estão disponíveis comercialmente, os intermediários acima podem ser preparados pelos processos descritos no Exemplos que os acompanham ou por processos alternativos que serão fácilmente aparentes para um técnico na matéria.

Durante qualquer uma das sequências de síntese acima pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos de qualquer uma das moléculas envolvidas. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de - 33 - fc*. rfr protecção convencionais, tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & sons, 1991. Os grupos de protecção podem ser removidos num estádio subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na arte.

Os compostos desta invenção exemplificados foram testados pelos métodos descritos nas páginas 36 a 39 da International Patent Specification n°. WO 93/01165. Verificou-se que os compostos eram eficazes com IC50 no receptor NK1 inferior a 100 nM.

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos de acordo com a presente invenção: DESCRIÇÃO 1 (SV(4-Fluorofenil)glicina Via Síntese Quiral

Passo A: 3-(4-Fluorofeni 1 lacetil-4-f SVbenzil-2-oxazolidinona

Um balão de 1 L com 3 tubuladuras seco em estufa, equipado com um septo, entrada de azoto, termómetro e uma barra de agitação magnética foi cheio de azoto e carregado com uma solução de 5,09 g (33,0 mmol) de ácido 4-fluorofenilacético em 100 mL de éter anidro. A solução foi arrefecida até -10°C e tratada com 5,60 mL (40,0 mmol) de trietilamina seguida por 4,40 mL (35,0 mmol) de cloreto de trimetilacetilo. Formou-se imediatamente um precipitado branco. A mistura resultante foi agitada a — 10°C durante 40 min. e depois arrefecidas até -78°C. -34-

Um balão de fundo redondo de 250 mL seco em estufa equipado com um septo e uma barra de agitação magnética foi cheio com azoto e carregado com uma solução de 5,31 g (30,0 mmol) de 4-(S)-benzil-2-oxazolidinona em 40 mL de THF seco. A solução foi agitada num banho de gelo seco/acetona durante 10 minutos, e depois adicionaram-se lentamente 18,8 mL de uma solução 1,6M de n-butillítio em hexanos. Após 10 minutos adicionou-se via uma cânula a solução de oxazolidinona litiada à mistura acima no balão de 3 tubuladuras. Removeu-se o banho de arrefecimento da mistura resultante e deixou-se a temperatura subir até aos 0°C. A reacção foi parada com 100 mL de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, transferida para um balão de 1L, e o éter e o THF removidos in vacuo. A mistura concentrada foi repartida entre 300 mL de cloreto de metileno e 50 mL de água e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico, 300 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cromatografia com pressão de azoto em 400 g de silica gel utilizando hexanos/éter 3:2, v/v, como eluente, deu 8,95 g de um óleo que solidificou lentamente em repouso. A recristalização a partir de hexanos/éter 10:1 deu 7,89 g (83%) do composto em epígrafe como um sólido branco: p.f. 64-66°C. EM (FAB) m/z 314 (M++H, 100%), 177 (M-ArCH2CO+H, 85%). lU RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,76 (1H, dd, J=13,2, 9,2 Hz), 3,26 (dd, J= 13,2, 3,2 Hz), 4,16-4,34 (4H, m), 4,65 (1H, m), 7,02-7,33 (9H, m).

Análise calc. para C18H16FN03: C, 69,00; H, 5,15; N, 4,47; F, 6,06;

Encontrada: C, 68,86; H, 5,14; N, 4,48;. F, 6,08%.

Passo B: 3-(YSVAzido-f4-fhiorofenilV)acetil-4-(SVbenzil-2-oxazolidinona

Um balão de 1 L com 3 tubuladuras seco em estufa, equipado com -35- um septo, entrada de azoto, termómetro e uma barra de agitação magnética foi cheio de azoto e carregado com 58,0 mL de uma solução 1M de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno e 85 mL de THF e arrefecido até -78°C. Um balão de fundo redondo de 250 mL seco em estufa equipado com um septo e uma barra de agitação magnética foi cheio com azoto e carregado com uma solução de 7,20 g (23,0 mmol) de 3-(4-fluorofenil)acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinona (do Passo A) em 40 mL de THF. A solução de oxazolidinona de acilo foi agitada num banho de gelo seco/acetona durante 10 minutos, e depois transferida via cânula, para a solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio a um débito tal que a temperatura interna da mistura foi mantida abaixo de -70°C. O balão da de oxazolidinona de acilo foi lavado com 15 mL de THF e adicionou-se o lavado via cânula á mistura reaccional que foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Um balão de fundo redondo de 250 mL seco em estufa equipado com um septo e uma barra de agitação magnética foi cheio com azoto e carregado com uma solução de 10,89 g (35,0 mmol) de azida de 2,4,6-tri-isopropilfenilssulfonilo em 40 mL de THF. A solução de azida foi agitada num banho de gelo seco/acetona durante 10 minutos, e depois transferida via cânula, para a mistura reaccional a um débito tal que a temperatura interna da mistura foi mantida abaixo de -70°C. Após 2 minutos a reacção foi parada com 6,0 mL de ácido acético glacial, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional parada foi repartida entre 300 mL de acetato de etilo e 300 mL de uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cromatografía com pressão de azoto em 500 g de sílica gel utilizando hexanos/cloreto de metileno 2:1 v/v e depois 1:1 v/v como eluente deu 5,45 g (67%) do composto em epígrafe como um óleo. Espectro IV, (puro, cm'1): 2104, 1781, 1702. ’H RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,86 (1H, dd, J=T3,2, 9,6 Hz), 3,40 (1H, dd, J=13,2, 3,2 Hz), 4,09-4,19 (2H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 6,14 (1H, s), 7,07-7,47 (9H, m). -36-

Análise calc. para Ci8H15FN403: C, 61,01; H, 4,27; N, 15,81; F, 5,36;

Encontrada: C, 60,99; H, 4,19; N, 15,80;. F, 5,34%.

Passo C: Ácido (SVazido-(4-flnorofenil)acético

Uma solução de 5,40 g (15,2 mmol) de 3-((S)-azido-(4-fluorofe-nil))acetil-4-(S)-benzill-2-oxazolidinona (do Passo B) em 200 mL de THF/água 3:1, v/v, foi agitada num banho de gelo durante 10 minutos. Adicionou-se de uma só vez 1,28 g (30,4 mmol) hidróxido de lítio mono-hidratado e agitou-se a mistura resultante fria durante 30 minutos. A mistura reaccional foi repartida entre 100 mL de cloreto de metileno e 100 mL de solução aquosa saturada a 25% de bicarbonato de sódio e separaram-se as camadas. A camada aquosa foi lavada com 2 x 100 mL de cloreto de metileno e acidificada até pH 2,0 com uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico. A mistura resultante foi extraída com 2 x 100 mL de acetato de etilo; os extractos foram combinados, lavados com 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo para dar 2,30 g (77%) do composto em epígrafe como um óleo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. Espectro de IV (puro, cm-1): 2111, 1724. *H RMN (400 MHz, CDC13) δ 5,06 (1H, s), 7,08-7,45 (4H, m), 8,75 (1H, s largo).

Passo D: (S)-(4-Fluorofenil)glicina

Agitou-se uma mistura de 2,30 g (11,8 mmol) de ácido (S)-azido-(4-fluorofenil)acético (do Passo B), 2,50 mg de catalisador de 10% de paládio sobre carbono e 160 mL de água(ácido acético 3:1, v/v) sob atmosfera de hidrogénio durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de Celite e o balão e o bolo de filtrado bem lavados com cerca de 1 litro de água/ácido -37- acético 3:1, v/v. O filtrado foi concentrado in vacuo até um volume de cerca de 50 mL. Adicionaram-se 300 mL de tolueno e concentrou-se a mistura para dar um sólido. O sólido foi suspenso em metanol/éter 1:1, v/v, filtrado e seco para dar 1,99 g (100%) do composto em epígrafe. !H RMN (400 MHz, D20+ NaOD) δ 3,97 (1H, s), 6,77 (2H, ap. t, J=8,8 Hz), 7,01 (2H, ap. t, J=5,6 Hz).

Via Resolução:

Passo A1: Cloreto de (4-fluorofenillacetilo

Tratou-se uma solução de 150 g (0,974 mol) de ácido 4-(fluorofenil)acético e 1 mL de Ν,Ν-dimetilformamida em 500 mL de tolueno a 40°C com 20 mL de cloreto de tionilo e aqueceu-se até 40°C. Adicionaram-se gota a gota ao longo de 1,5 horas 61,2 mL adicionais de cloreto de tionilo. Após a adição a solução foi aquecida até 50°C durante 1 hora, o solvente foi removido in vacuo e o óleo residual foi destilado a pressão reduzida (1,5 mmHg) para dar 150,4 g (89,5%) do composto em epígrafe, p.e. = 68-70°C.

Passo B': 2-Bromo-3-(4-fluorofenillacetato de metilo

Irradiou-se uma mistura de 150,4 g (0,872 mol) de cloreto de (4-fluorofenil)acetilo (do Passo A') e 174,5 g (1,09 mol) de bromo a 40-50°C com uma lâmpada de quartzo durante 5 horas. A mistura reaccional foi adicionada gota a gota a 400 mL de metanol e agitou-se a solução durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo e o óleo residual foi destilado a pressão reduzida (1,5 mmHg) para dar 198,5 g (92%) do composto em epígrafe, p.e. = 106-110°C.

Passo C1: (SV(4-Fluorofenil)g1icinato de metilo

Tratou-se uma solução de 24,7 g (0,1 mol) de 2-bromo-2-(4- ¢,5 -38-

fluorofenil)acetato de metilo (do Passo B' e 2,28 g (0,01 mol) de cloreto de trietilamonio de benzilo em 25 mL de metanol com 6,8 g (0,105 mol) de azida de sódio e agitou-se a mistura resultante durante 20 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional; o filtrado foi diluído com 50 mL de metanol e hidrogenado em presença de 0,5 g de 10% de Pd/C a 50 psi durante 1 hora. Filtrou-se a solução e removeu-se o solvente in vacuo. O resíduo foi repartido entre de solução aquosa a 10% de carbonato de sódio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar 9,8 g do composto em epígrafe como um óleo.

Passo D': (S)-(4Fluorofenil)glicinato de metilo

Misturou-se uma solução de 58,4 g de (±)-(4-fluorofenil)glicinato de metilo (do Passo C') em 110 mL de etanol/água, 7:1, v/v, com uma solução de 28,6 g (0,0799 mol) de ácido 0,0'-(+)dibenzoíltartárico ((+)-DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) em 110 mL de etanol/água, 7:1, v/v e deixou-se a solução resultante envelhecer à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo (220 mL) depois de se ter completado a cristalização e arrefeceu-se a mistura resultante até -20°C e filtrou-se para dar 32,4 g de (S)-(4-fluorofenil)glicinato de metilo, sal (+)-DBT (ee = 93,2%). As águas mãe foram concentradas in vacuo e a base livre foi libertada por repartição entre acetato de etilo e solução aquosa de carbonato de sódio. A solução da base livre, assim obtida, em 110 mL de etanol/água, 7:1, v/v foi misturada com uma solução de 28,6 g (0,0799 mol) de ácido 0,0'-(-)dibenzoíltartárico ((-)-DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) em 110 mL de etanol/água, 7:1, v/v e deixou-se a solução resultante envelhecer à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo (220 mL) depois de se ter completado a

-39- cristalização, arrefeceu-se a mistura resultante até -20°C e filtrou-se para dar 47,0 g de (R)-(4-fluorofenil)glicinato de metilo, sal (-)-DBT (ee = 75,8%). A reciclagem das águas mãe e a adição de sal (+)-DBT deu uma Segunda recolha de 7,4 g de (S)-(4-fluorofenil)glicinato, sal (+)-DBT (ee = 96,4%). As duas recolhas do (S) amino éster (39,8 g) foram combinadas em 200 mL de etanol/água 7:1, v/v, aquecidas durante 30 minutos e arrefecidas até à temperatura ambiente. A adição de acetato de etilo, arrefecimento e filtração deu 31,7 g de (S)-(4-fluorofenil)glicinato, sal (+)-DBT (ee > 98%). O excesso enantiomérico foi determinado por HPLC quiral (Crownpak CR(+), 5% de MeOH em HC104 aq., pH 2, 1,5 mL/min., 40°C, 200 nm).

Aqueceu-se em refluxo uma mistura de 17,5 g de(S)-(4-fluorofenil)glicinato, sal (+)-DBT e 32 mL de HC1 5,5N (32 mL) durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo dissolvido em 40 mL de água. A solução aquosa foi lavada (3 x 30 mL de acetato de etilo) e as camadas separadas. O pH da camada aquosa foi ajustado para ph 7 utilizando hidróxido de amónio e o sólido precipitado foi filtrado para dar 7,4 g do composto em epígrafe (ee = 98,8%). DESCRIÇÃO 2 4-B enzil-3 -(S W 4-fluorofenilV2-morfolina Passo A: N-Benzil-(SV(4-fluorofenil)glicina

Tratou-se uma solução de 1,87 g (11,05 mmol) de (S)-(4-fluorofenil)-glicina (da Descrição 1) e 1,12 mL (11,1 mmol) de benzaldeído em 11,1 mL de solução aquosa IN de hidróxido de sódio e 11 mL de metanol a 0°C -40-

M

com 165 mg (4,4 mmol) de boro-hidreto de sódio. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionaram-se à mistura reaccional segundas porções de benzaldeído (1,12 mL (11,1 mmol)) e de boro-hidreto de sódio (165 mg (4,4 mmol)) e continuou-se a agitação durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi repartida entre 100 ml de éter e 50 mL de água e separaram-se as camadas. A camada aquosa foi separada e filtrada para remover uma pequena quantidade de material insolúvel. O filtrado foi acidificado até pH 5 com solução aquosa 2N de ácido clorídrico e o sólido que precipitou foi filtrado, bem lavado com água, depois com éter e seco para dar 1,95 g do composto em epígrafe. ^ RMN (400 MHz, D20+ NaOD) δ 3,33 (2H, AB q, J=8,4 Hz), 3,85 (1H, s), 6,79-7,16 (4H, m).

Passo B: 4-Benzil-3-(S)-('4-fhiorofenil)-2-morfolinona

Agitou-se uma mistura de 1,95 g (7,5 mmol) de N-benzil-(S)-4-fluorofenil)glicina, 3,90 mL (22,5 mmol) de N,N-di-isopropil-etilamina, 6,50 mL (75,0 mmol)de 1,2-dibromoetano e 40 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 100°C durante 20 horas (a dissolução de todos os sólidos ocorreu durante o aquecimento). Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi repartido entre 250 mL de éter e 100 mL de solução 0,5N de hidrogeno sulfato de potássio e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, 3 x 150 mL de água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A cromatografia com pressão de azoto em 125 g de silica gel utilizando hexanos/éter 3:1, v/v, como eluente deu 1,58 g (74%) do composto em epígrafe como um óleo. ‘Η RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,65 (1H, dt, J=3,2, 12,8 Hz), 3,00 (1H, dt, J=12,8, 2,8 Hz), 3,16 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,76 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,24 (1H, s), 4,37 (1H, dt, J=13,2, 3,2 Hz), 4,54 (1H, dt, J=2,8, 13,2 Hz), 7,07-7,56 (9H, m). -41 - DESCRIÇÃO 3 4-Benzil-2-(RV(3,5-bis(trífluorometiDbenzoiloxi)-3-('SVr4-fluorofenillmorfolina

Arrefeceu-se uma solução de 2,67 g (10,0 mmol) de 4-Benzil-3-(S)-(4-fluorofenil)-2-morfolinona (Descrição 2) em 40 mL de THF seco até -78°C. Tratou-se a solução fria com 12,5 mL de solução 1,0M de L-Selectrida® em THF, mantendo a temperatura interna da reacção abaixo de 70°C. A solução resultante foi agitada fria durante 45 minutos e carregou-se a reacção com 3,60 mL (20,0 mmol) de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo. A mistura amarela resultante foi agitada em frio durante 30 minutos e a reacção foi parada com 50 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura parada foi repartida entre 300 mL de éter e 50 mL de água e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A camada aquosa foi extraída com 300 mL de éter; o extracto foi seco e combinado com a camada orgânica original. Os orgânicos combinados foram concentrados in vacuo. A cromatografia com pressão de azoto em 150 g de silica gel utilizando hexanos/éter 37:3, v/v, como eluente deu 4,06 g (80%) do composto em epígrafe como um sólido. *H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 2,50 (1H, dt, 1=3,4, 12,0 Hz), 2,97 (1H, ap. d, J=12,0 Hz), 2,99 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,72-3,79 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,00 (1H, d, J= 13,6 Hz), 4,20 (dt, J=2,4, 11,6 Hz), 6,22 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,22-7,33 (7H, m), 7,57 (2H, ap. d, J=6,8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,47 (2H, s). EM (FAB) m/z 528 (M+H, 25%), 270 (100%).

Análise calc. para C26H20F7NO3: Encontrada: C, 59,21; H, 3,82; N, 2,66; F, 25,21; C, 59,06; H, 4,05; N, 2,50;. F, 25,18%. -42- DESCRICAO 4 4-Benzil-2-fR)-n-I3.5-bisftrífIuorometil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-('4-fluorofeniI)- morfolina

Passo A: Titanoceno de dimetilo

Tratou-se uma solução de 2,49 g (10,0 mmol) de dicloreto de titanoceno em 50 mL de éter no escuro, a 0°C com 17,5 mL de uma solução 1,4M de metillítio em éter mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C. A mistura amarelo/laranja resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e parou-se a reacção por adição lenta de 25 g de gelo. A mistura reaccional parada foi diluída com 50 mL de éter e 25 mL de água e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar 2,03 g (98%) do composto em epígrafe como um sólido sensível à luz. O titanoceno de dimetilo pode ser armazenado como uma solução em tolueno, a 0°C, por pelo menos duas semanas sem degradação química aparente. *H RMN (200 MHz, CDC13) δ -0,15 (6H, s), 6,06 (10H,s).

Passo B: 4-Benzil-2-(R)-tl-(3.5-bis(trifluorometillfenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluorofenillmorfolina

Agitou-se uma solução do composto da Descrição 3 (2,50 g, 4,9 mmol) e 2,50 g (12,0 mmol) de titanoceno de dimetilo (do Passo A) em 35 mL de THF/tolueno 1:1, v/v, num banho de óleo a 80°C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se in vacuo. A cromatografia com pressão de azoto em 150 g de silica gel utilizando hexanos/cloreto de metileno 3:1, v/v, como eluente deu 1,71 g (69%) do composto em epígrafe como um sólido. Obteve-se uma amostra analítica via recristalização a partir de isopropanol: ^ RMN (400 MHz, CDC13) δ 2,42 (1H, dt, J=3,6, 12,0 Hz), 2,90 (1H, ap. d, J=12,0 Hz), 2,91 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,62-3,66 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=2,6 Hz), 3,94 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,09 (1H, dt, J=2,4, 12,0 Hz), 4,75 (1H, d, J=3,2 Hz), 4,82 (1H, d, J=3,2 Hz), 5,32 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,09 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,24-7,33 (5H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, s); EM (FAB) 526 (M+H, 75%), 270 (100%).

Análise calc. para C27H22F7NO3: C, 61,72; H, 4,22; N, 2,67; F, 25,31;

Encontrada: C, 61,79; H,4,10; N,2,65;. F, 25,27%. DESCRIÇÃO 5 2-(R)-(l-(RV(3,5-Bis(trifluorometiBfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil')morfolina

Dissolveu-se o composta da Descrição 4 (4,0 g) em acetato de etilo (50 mL) e isopropanol (16 mL). A esta solução adicionou-se paládio sobre carvão (1,5 g) e hidrogenou-se a mistura a 40 psi durante 36 h. O catalisador foi removido por filtração através de Celite e removeram-se os solventes in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com pressão de azoto em silica utilizando 100% de acetato de etilo e depois 1-10% de metanol em acetato de etilo. Isto deu 500 mg (15%) do isómero A e 2,6 g (80%) do isómero B como óleos transparentes - o isómero B cristalizou em repouso. Para o composto em epígrafe: *H RMN (400 MHz, CDC13) δ 1,16 (3H, d, J=6,8 MHz), 1,80 (1H, s largo), 3,13 (1H, dd, J=3,2, 12,4 Hz), 3,23 (1H, dt, J=3,6, 12,4 Hz), 3,63 (1H, dd, J=2,4, 11,2 Hz), 4,01 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,13 (1H, dt, J=3,2, 12,0 Hz), 4,42 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,19 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 7,27-7,40 (4H, m), 7,73 (1H, s); EM (FAB) 438 (M+H, 75%), 180 (100%). -44-

Formação do sal HC1. A uma solução da base livre (0,77 g) em éter dietílico (10 mL), adicionou-se HC1 1M em metanol (1,75 mL). A solução foi evaporada até à secura e formaram-se os cristais aquando da adição de éter dietílico. A solução foi filtrada e o resíduo lavado com éter dietílico para dar o sal cloridrato do composto em epígrafe, p.f. 248-250°C.

Análise calc. para C2oH18F7N02.HC1: C, 50,70; H,4,04; N, 2,96; Cl, 7,48; Encontrada: C, 50,46; H, 3,85; N,3,01;. Cl, 7,31%. DESCRIÇÃO 6 2-(1R)-n-(1RK3.5-Bisftrifluorometil)fenil)etoxi)-4-(,4-clorobut-2-in-il)-3-(S)-('4- fluorofenillmorfolina

Adicionou-se lentamente uma solução do produto da Descrição 5 (base livre, 5 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) a uma solução aquecida (50°C) de 1,4-diclorobut-2-ina (2,2 mL) e carbonato de potássio (4,8 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL). A solução foi aquecida durante mais 5 h a 50°C, e o solvente removido in vacuo. Ao resíduo adicionou-se água (400 mL) e o produto foi extraído em acetato de etilo (3 x 150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca (MgS04). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo cromatografado em silica gel (eluindo com 10% de acetato de etilo em éter de petróleo, p.e. 60-80°C) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor. ‘H RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,41 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,80 (1H, ap. t, 1=10.8 Hz), 2,87 (1H, td, J=3,5 Hz, 11,7 Hz), 3,22 (2H, t, J=l,9 Hz), 3,52 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,68 (1H, d, J=l,4 Hz, 11,1 Hz), 4,00 (2H, t, J=l,9 Hz), 4,22-4,32 (2H, m), 4,81 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,69 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,10 (2H, s), 7,31 (2H, s largo), 7,56 (1H, s). m/z (CI+) 524 (M+H, 100%). DESCRIÇÃO 7 2-(RV(l-(RVr3.5-Bis(trifluorometinfenil)etoxiV3-(SV(4-fluorofenilV4-(prop-2- in-iDmorfolina

Adicionou-se brometo de propargilo (1,9 mL) a uma mistura com agitação do composto da Descrição 5 (5 g) e carbonato de potássio (4,76 g) em dimetilformamida seca, a 23°C. Após 15 min. a mistura reaccional foi diluída com água (250 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) e depois secas (K2C03) e concentradas até um óleo. Este foi purificado por cromatografia em silica utilizando acetato de etilo em hexano (1:9 e depois 1:4) como eluente para dar o composto em epígrafe como um óleo. 'H RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,50 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,21 (1H, s), 2,84 (1H, d, J=ll,l Hz), 2,97 (1H, td, J=3,2, 11,7 Hz), 3,26 (2H, d, J=l,8 Hz), 3,62 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,71 (1H, dd, J=2,3, 11,1 Hz), 4,33 (2H, m)4,89 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,03 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,18 (2H, s), 7,38 (2H, s largo), 7,63 (1H, s). EM (CI+) m/z (CI+) 476 (MH, 100%). DESCRIÇÃO 8 4-Benzil-3-ÍSW4-fluorofenil>2-ÍR)-í3-fluoro-5-ítrifluorometillbenzoiloxi) morfolina O composto em epígrafe foi preparado a partir da reacção do composto da Descrição 2 com cloreto de 3-fluoro-5-(trifiuorometil)benzoílo de acordo com o procedimento ilustrado na Descrição 3. !H RMN (360 MHz, CDC13) δ 2,50 (1H, dt, J=3,3, 12,0 Hz), 2,96 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,98 (1H, d, -46-

( i-A 3=13,6 Hz), 3,75 (1Η, dd, 3=1,7, 11,5 Hz), 3,80 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,92 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,19 (1H, dt, J=2,l, 12,0 Hz), 6,20 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,99 (2H, t, J-8,7 Hz), 7,2-7,37 (5H, m), 7,51-7,55 (3H, m), 7,89 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,09 (1H, s). EM (CI+) m/z 478 (M++l, 100%).

Análise calc. para C25H20F5NO3: C, 62,88; H, 4,23; N, 2,93;

Encontrada: C, 62,59; H, 4,03; N, 3,07%. DESCRIÇÃO 9 4-Benzil-3-(S)-f4-fluorofenil)-2-(R)-(l-(3-fluoro-5-ftrifluorometiDfenir> eteniloxilmorfolina O composto em epígrafe foi preparado com um rendimento de 85% a partir do composto da Descrição 6 de acordo com 0 procedimento ilustrado na Descrição 4. !H RMN (360 MHz, CDC13) δ 2,42 (1H, dt, J=3,6, 12,0 Hz), 2,90 (1H, d, J=12,0 Hz), 2,91 (1H, d, J= 13,6 Hz), 3,60-3,62 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=2,6 Hz), 3,92 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,09 (1H, dt, J=2,4, 12,0 Hz), 4,67 (1H, d, J=2,9 Hz), 4,76 (1H, d, J=2,9 Hz), 5,28 (1H, d, 2,6 Hz), 7,07 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,2-7,37 (7H, m), 7,53 (1H, s), 7,57-7,61 (2H, m). EM (CI+) 476 (M+l, 100%). DESCRICÃO 10 3-(S>f4-Fluorofenil)-2-(R>0-fRV3-fluoro-5-ftrifhiorometir)fenir)etoxis) morfolina O composto da Descrição 9 foi hidrogenado de acordo com o método ilustrado na Descrição 5. Isto deu uma mistura dos dois produtos epiméricos, isómero A e isómero B (os principais constituinte) como óleos transparentes. Para o composto em epígrafe: 'H RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,42 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,91 (1H, s), 3,11 (1H, dd, J=3,2, 12,4 Hz), 3,22 1H, dt, J=3,6, 13,4 Hz), 3,58-3,62 (1H, m), 4,01 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,11 (1H, dt, J=3,2, 12,0 Hz), 4,41 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,80 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,41 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,86 (1H, s), 7,02 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,08 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,21-7,26 (2H, m). EM (CI+) m/z 387 (M+l, 100%).

Análise cale. para Q9H18F5NO2: C, 58,91; H, 4,69; N, 3,62;

Encontrada: C, 58,88; H, 4,81; N, 3,76%. DESCRIÇÃO 11 4-(4-Clorobut-2-in-ilV3-(S)-(4-fluorofenill-2-fllV(l-(R)-3-fluoro-5-(trifluoro-metil)fenil)etoxi) morfolina

Este composto foi preparado a partir do composto da Descrição 10 seguindo o procedimento ilustrado na Descrição 6. *H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 1,43 (3H, d, J=6,6 Hz, 2,80-2,90 (1H, m), 2,94 (1H, dt, J=11,7, 3,5 Hz), 3,32 (2H, t, J=2,0 Hz), 3,60 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,67-3,74 (1H, m), 4,14 (2H, d, J=2,0 Hz), 4,33 (2H, dt, J=11,3, 3,3 Hz), 4,78 (1H, q, J=6,7 Hz), 6,39 (1H, d, J=9,l Hz), 6,81 (1H, s), 7,01-7,08 (3H, m), 7,36 (2H, s largo). EM (CI+) m/z 474/476 (M+l, 100/35%). DESCRICÂO 12 4-Benzil-3-(S)-(4-fluorofenilV2-(RV('3-(trifluorometil)benzoiloxi)morfolina O composto em epígrafe foi preparado a partir da reacção do composto da Descrição 2 com cloreto de 3-(trifluorometil)benzoílo de acordo -48- com ο procedimento ilustrado na Descrição 3. 'H RMN (360 MHz, CDCI3) δ 2,48 (1H, dt, J=12,0, 3,5 Hz), 2,94 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,73 (1H, ap.d, J=ll,4 Hz), 3,78 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,91 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,21 (1H, dt, J=ll,7, 2,4 Hz), 6,20 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,97 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,25-7,37 (5H, m), 7,53 (2H, m), 7,61 (1H, t, 7,8 Hz) 7,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=7,8 Hz),8,30 (1H, s). EM (CI+) m/z 460 (M+l, 100%). DESCRIÇÃO 13 4-Benzil-3-f S)-(4-fluorofeniiy2-fR)-( 1 -í3-ftxifluorometil)fenj])etemloxi) morfolina O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto da Descrição 12 de acordo com o procedimento ilustrado na Descrição 4. *H RMN (360 MHz, CDC13) δ 2,40 (1H, dt, J=ll,9, 3,6 Hz), 2,87 (1H, ap. d, J=ll,8 Hz), 2,89 (1H, d, J=13,5 Hz), 3,62 (1H, ap. d, J=ll,5 Hz), 3,70 (1H, d, J=2,7Hz), 3,91 (1H, d, J=13,5 Hz), 4,12 (1H, dt, J=ll,7, 2,4 Hz), 4,62 (1H, d, J=2,7 Hz), 4,74 (1H, d, J=2,7 Hz), 5,30 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,07 (2H, t, J=8,7 H), 7,21-7,32 (5H, m), 7,40 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,53-7,63 (4H, m), 7,74 (1H, s), EM (CI+) m/z 458 (M+l, 100%). DESCRIÇÃO 14 3-(S)-(4-fluorofenilV2-(RV(l-('R)-r3-(trifluorometinfenilIetoxilmorfolina O composto da Descrição 13 foi hidrogenado de acordo com o método ilustrado na Descrição 5. Este deu uma mistura de dois produtos epiméricos isómero A e isómero B em massa aproximadamente iguais como óleos amarelos. O composto em epígrafe (isómero B): . *H RMN (360 MHz, -49-

-49- A

U CDC13) δ 1,43 (3H, d, J= 6,6 Hz), 3,11 (1H, dd, J=12,6, 2,9 Hz), 3,22 (1H, dt, J=12,4, 3,7 Hz), 3,60 (1H, dd, J=ll,l, 2,8 Hz), 3,99 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,13 (1H, dt, J=ll,6, 3,2 Hz), 4,42 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,81 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,84 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,96-7,03 (3H, m), 7,16-7,27 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=7,5 Hz). EM (CI+) m/z 370 (M+l, 100%).

Análise calc. para C19H19F4NO2: C, 61,77; H, 5,20; N, 3,79;

Encontrada: C, 61,60; H, 5,16; N, 3,95%. DESCRIÇÃO 15 4-(4-Clorobut-2-in-iiy3-ÍSW4-fluorofenilV2-fRya-rRW3-ftrifluorometin- feniDetoxilmorfolina

Este composto foi preparado a partir do composto da Descrição 14, seguindo o procedimento ilustrado na Descrição 6. lH RMN (360 MHz, CDCI3) δ 1,45 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,85 (1H, d largo, J=10,5 Hz), 2,93 (1H, dt, J=ll,7, 3,6 Hz), 3,30 (2H, d, J=l,8 Hz), 3,58 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,67-3,72 (1H, m), 4,13 (2H, d, J=l,9 Hz), 4,31-4,39 (2H, m), 4,79 (1H, q, 5=6,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,97-7,05 (4H, m), 7,15 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,35 (2H, d, J=7,8 Hz). EM (CI+) m/z 456/458 (M+l, 100/38%). DESCRIÇÃO 16 4-Benzil-3-fSyfenil-2-morfolina Passo A: N-Benzil-/S)-fenilglicina

Tratou-se uma solução de 1,51 g (10,0 mmol) de (S)-fenilglicina em -50- 5 mL de solução aquosa 2N de hidróxido de sódio com 1,0 mL (10,0 mmol) de benzaldeído e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 minutos. A solução foi diluía com 5 mL de metanol, arrefecida até 0°C e cuidadosamente tratada com 200 mg (5,3 mmol) de boro-hidreto de sódio. Removeu-se o banho de arrefecimento e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Diluíu-se a reacção com 20 mL de água e extraíu-se com 2 x 25 mL de cloreto de metileno. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado até pH 6 e o sólido que precipitou foi filtrado, lavado com 50 mL de água, 50 mL de metanol/éter etílico 1:1, v/v, e seco para dar 1,83 g (76%) de produto, p.f. 230-232°C.

Análise calc. para Ci5H15N02: C, 74,66; H, 6,27; N, 5,81;

Encontrada: C, 74,17; H, 6,19; N, 5,86%.

Passo B: 4-Benzil-3-(S)fenil-2-morfolinona

Agitou-se uma mistura de 4,00 g (16,6 mmol) de N-benzil-(S)-fenilglicina (do passo A), 5,00 g (36,0 mmol) de carbonato de potássio, 10,0 mL de 1,2-bidromoetano e 35 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 100°C durante 20 horas. A mistura foi arrefecida e repartida entre 200 ml de éter etílico e 100 mL de água. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com 3 x 50 mL de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com pressão de azoto em 125 g de silica gel eluíndo com hexanos/éter etílico 9:1 e depois 4:1, v/v para dar 2,41 g (54%) do produto como um sólido, p.f. 98-100°C. *H RMN (250 MHz, CDC13) δ 2,54-2,68 (1H, m), 2,96 (1H, dt, J=12,8, 2,8 Hz), 3,14 (1H, d, J=13,3 Hz), 3,75 (1H, d J-13,3 Hz), 4,23 (1H, s), 4,29-4,37 (1H, m), 4,53 (dt, J=3,2, 11,0 Hz), 7,20-7,56 (10H, m). EM, (FAB): m/z 268 (M+H; 100%). DESCRIÇÃO 17 4-Benzil-2-ÍRV(3.5-bis(trifluorometil)benzoiloxiV3-(SVfenilmorfolina

Arrefeceu-se uma solução de 2,67 g (10,0 mmol) do composto da Descrição 16 em 40 mL de THF seco até -78°C. A solução fria foi tratada com 12,5 mL de uma solução 1M de L-Selectrida® em THF, mantendo a temperatura interna da reacção abaixo de -70°C. A solução resultante foi agitada em frio durante 45 minutos e carregada com 3,60 mL (20,0 mmol) de cloreto de 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo. A mistura amarela resultante foi agitada em frio durante 30 minutos e a reacção foi parada com 50 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura parada foi repartida em 300 mL de éter e 50 mL de água e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A camada aquosa foi extraída com 300 mL de éter; o extracto foi seco e combinado com a camada orgânica original. As camadas organicas combinadas foram concentradas in vacuo. A cromatografia com pressão de azoto em 150 g de sílica gel utilizando hexanos/éter 37:3, v/v, como eluente deu 4,06 g (80%) do composto em epígrafe como um sólido. *H RMN (200 MHz, CDC13) δ 2,50 (1H, dt, J=3,4, 12,0 Hz), 2,97 (1H, ap. d, J=12,0 Hz), 2,99 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,72-3,79 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=2,6 Hz), 4,00 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,20 (dt, J=2,4, 11,6 Hz), 6,22 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,22-7,37 (7H, m), 7,57 (2H, ap. d, J=6,8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,47 (2H, s).

Análise calc. para C26H2iF6N03: Encontrada: C, 61,29; H, 4,16; N, 2,75; F, 22,38; C, 61,18; H, 4,14; N, 2,70;. F, 22,13%. -52- DESCR1CÃ0 18 4-Benzil-2-(R)-n-í3.5-bis(trifluorometir)fenil)eteniloxiy3-(S)-fenilmorfolina

Agitou-se uma solução de 2,50 g (12,0 mmol) de titanoceno de dimetilo (Descrição 4a) em 35 mL de THF/tolueno 1:1, v/v, num banho de óleo a 80°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada in vacuo. A cromatografia com pressão de azoto em 150 g de sílica gel utilizando hexanos/cloreto de metileno 3:1, v/v, como eluente deu 1,71 g (69%) do composto em epígrafe como um sólido. !H RMN (300 MHz, CDC13) δ 2,42 (1H, dt, J=3,6, 12,0 Hz), 2,89 (ap. d, J=ll,6 Hz), 2,92 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,61-3,66 (1H, m), 3,73 (1H, d, J=2,8Hz), 4,00 (1H, d, J=13,6 Hz), 4,09 (1H, dt, J=2,4, 11,6 Hz), 4,75 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,79 (1H, d, J=2,8 H), 5,36 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,23-7,41 (7H, m), 7,63 (1H, ap. d, J=7,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,91 (2H, s). EM, (FAB): m/z 508 (M+l; 25%).

Análise calc. para C2?H23F6N02: C, 63,90; H, 4,57; N, 2,76; F, 22,46; Encontrada: C, 63,71; H, 4,53; N, 2,68;. F, 22,66%. DESCRICÃO 19 2-(RVÍl-(RV('3.5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxiV3-(S)-fenilmorfolina

Agitou-se uma mistura do composto da Descrição 18 (1,5 g) e catalisador de 10% de paládio em carbono (750 mg) numa mistura de isopropa-nol/acetato de etilo (25 mL, 3:2, v/v) sob atmosfera de hidrogénio durante 48 h. O catalisador foi removido por filtração através de celite e o balão da reacção e o suporte do filtro foram lavados com acetato de etilo (500 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo, e a cromatografia com pressão de azoto deu o epímero A -53-

t-k (106 mg) e o epímero B (899 mg) como óleos transparentes O composto em epígrafe, epímero B, teve a seguinte análise: 'H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,46 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,92 (1H, s largo), 3,13 (1H, dd, J=3,0, 12,6 Hz), 3,24 (1H, dt, J=3,6, 12,6 Hz), 3,62 (1H, dd, J=3,6, 11,2 Hz), 4,04 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,14 (1H, dt, J=3,0, 11,2 Hz), 4,48 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,90 (1H, q, J-6,8 Hz), 7,21-7,32 (7H, m), 7,64 (1H, s). EM (Cf) m/z 420 (M++l, 20%), 178 (100%).

Análise calc. para C2oHi9F6N02: C, 57,28; H, 4,57; N, 3,34; F, 27,18;

Encontrada: C, 57,41; H,4,61; N, 3,29;. F, 27,23%. DESCRIÇÃO 20 2-(ΊΟ-(Ί-(,RVr3.5-BisrtrifluorometilIfenil)etoxiV4-(,4-clorobut-2-in-iD-3-rSV fenilmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 19 com l,4-diclorobut-2-ina seguindo o procedimento ilustrado na Descrição 6 para dar o composto em epígrafe. ’H RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,48 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,85-3,00 (2H, m), 3,33 (2H, s largo), 3,60 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,72 (1H, dt largo), 4,14 (2H, t, J=1,75 Hz), 4,31-4,41 (2H, m), 4,87 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,17 (2H, s), 7,30-7,35 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,61 (1H, s). DESCRIÇÃO 21 4-Benzil-2-(R)-('l-(S)-(3.5-Bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxiV3-('S)-(4- fluorofenillmorfolina

Dissolveu-se o composto da Descrição 4 (12,8 g) em tetra-

«-a -54- hidrofurano (50 mL) e arrefeceu-se a mistura com gelo. Adicionou-se borano (49 mL de 1,0M em tetra-hidrofurano) gota a gota e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 h. Arrefeceu-se a solução em gelo e adicionaram-se gota a gota cuidadosamente hidróxido de sódio (120 mL, 1M) e peróxido de hidrogénio (36 mL, 30% em peso). A mistura resultante foi agitada durante lh, depois diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos foram lavados com sulfito de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada para dar um óleo transparente. A TLC (acetato de etilo/hexano 50:50) indicou dois produtos principais que foram separados por cromatografia com pressão de azoto em silica gel utilizando um gradiente de eluição de 1-30% de acetato de etilo m hexano. O produto minoritário eluíu primeiro (2,3 g e o produto maioritário eluíu depois (8 g). O produto maioritário foi isolado como uma espuma branca. *H RMN (360 MHz, DMSO-de) δ 2,23-2,29 (1H, m), 2,73 (lh, d), 2,80 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,48 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,45-3,52 (2H, m), 3,56-3,65 (2H, m), 4,00-4,06 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,81 (1H, t, J=6,0 Hz), 4,92 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,14 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,23-7,33 (5H, m), 7,35 (2H, s), 7,57 (2H, t), 7,85 (1H, s). EM (CI+) m/z 544 (M++l, 100%). DESCRIÇÃO 22 2-(RV(l-(S)-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)- morfolina

Dissolveu-se o composto da Descrição 21 (8 g) em acetato de etilo (100 mL)e isopropanol (50 mL) e adicionou-se paládio sobre carvão (1,5 g) à solução. A mistura foi hidrogenada a 40 psi de um dia para o outro. O catalisador foi removido por filtração e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica com pressão de azoto utilizando 1-10% de -55- metanol em diclorometano como eluente. Isto deu o produto como um pó branco (5,7 g, 90%). !H RMN (360 MHz, CDC13) δ 2,68-2,73 (1H, m), 3,03-3,15 (1H, m), 3,43-3,65 (3H, m), 3,95 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,12.4.22 (1H, m), 4,40 (1H, d, J=3,0 Hz), 4,89 (1H, t, J=7,0 Hz), 6,99 (t J=9,0 Hz), 7,15 (2H, s), 7,26-7,31 (1H, m), 7,62 (1H, s). EM (CI+) m/z 454 (M++l, 100%). DESCRIÇÃO 23 3-ÍS)-(4-FluorofenilV2-rR)-r 1 -(SH 3-fluoro-5-(trifluorometil) fenilV 2-hidroxietoxDmorfolina

Passo A: 4-Benzil-3-ÍSW4-fluorofenil)-2-ÍRWl-fSVÍ3-fluoro-5-ftrifhiorometilV fenilV2-hidroxietoxí)morfolina

Dissolveu-se o composto da Descrição 9 (0,8 g) em tetra-hidro-fiirano (5 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se borano (5 mL, 1,0M em tetra-hidrofurano). A solução foi agitada sob azoto durante 30 min. até todo o material de partida Ter reagido. Adicionaram-se gota a gota peróxido de hidrogénio (5 mL, 29% aq.) e hidróxido de sódio (10 mL, 4N) à solução arrefecida (0°C) com muita efervescência. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com bissulfito de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada para dar um óleo incolor (lg). Este material não sofreu purificação adicional mas fez-se reagir como descrito no passo seguinte.

Passo B: 3-('SVr4-FluorofenilV2-(RV(l-rS)-('3-fluoro-5-(trífluorometil)fenilV2-hidroxietoxfimorfolina

Dissolveu-se o composto de (a), acima, em acetato de etilo/2- -56- propanol (20 mL, 3:1) e tratou-se com Pd sobre carbono (100 mg). Hidrogenou-se a mistura a 60 psi durante 12 h. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em média pressão em sílica (Lobar) utilizando 5% de metanol em diclorometano como eluente. O produto foi recristalisado a partir de éter. !H RMN (360 MHz DMSO-dô) δ 2,77-3,04 (3H, m), 3,36-3,51 (2H, m), 3,93 (1H, s largo), 4,05-4,13 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,72 (1H, t, J=5,0 Hz), 4,98 (1H, t, J=7,0 Hz), 6,66 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,89 (1H, s), 7,10 (2H, t, J=9,0 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,41 (1H, d, J=9,0 Hz). EM (CI+) m/z 404 (M++l, 100%). DESCRIÇÃO 24 4-í4-ÍClorobut-2-in-ilV3-fSVÍ4-fluorofenir)-2-(R)-(l-(SV(3-fluoro-5- (trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxilmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 23 com l,4-diclorobut-2-ina seguindo o procedimento ilustrado na Descrição 6 para dar o composto em epígrafe. *H RMN (250 MHz, CDC13) δ 2,88-3,00 (3H, m), 3,31 (2H, m), 3,64-3,76 (4H, m), 4,15 (1H, m), 4,32-4,43 (2H, m), 4,79 (1H, m), 6,43 (1H, d largo, J=9,l Hz), 6,79 (1H, s), 7,03-7,13 (3H, m), 7,38 (2H, m), EM (ES+) m/z = 490. DESCRICÃO 25 2-(R)-(l-(SV(3.5-Bis(trifluorometil)feni1V2-terc-butildimetilsililoxietoxi')-3-(S)-(4-fluorofenillmorfolina

Dissolveu-se o produto da Descrição 22 (2g) em diclorometano anidro (16 mL), sob azoto, e arrefeceu-se até 0°C. Adicionaram-se 2,6-lutidina (0,5 mL) e sulfonato de terc-butildimetiltrifluorometano (1,0 mL) e agitou-se a

I -57- mistura durante 15 min. A mistura reaccional foi lavada (H20, solução aquosa saturada de cloreto de sódio), seca (MgS04) e evaporada in vacuo. A purificação por gravidade em coluna de silica utilizando 20%-50% de acetato de etilo/petróleo como eluente deu o composto em epígrafe como um óleo incolor. JH RMN (250 MHz, CDC13) δ -0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,87 (9H, s), 3,15-3,36 (2H, m), 3,64-3,70 (2H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,10 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,22-4,53 (1H, m), 4,53 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,91 (1H, t, J=5,9 Hz), 7,04-7,14 (2H, m), 7,29-7,36 (4H, m), 7,74 (1H, s largo). EM (ES+) m/z = 567. DESCRIÇÃO 26

2-(R)-n-(SV('3.5-Bis(trifluorometirifenilV2-terc-butildimetilsililoxietoxiV3-(SV (4-fluorofenil)-4-(4-clorobut-2-in-illmorfolma

Fizeram-se reagir o composto da Descrição 25 e l,4-diclorobut-2-ina seguindo o procedimento ilustrado na Descrição 6 para dar o composto em epígrafe como um óleo transparente. *H RMN (360 MHz, CDC13) δ 0.00 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,91 (9H, s), 2,95-3,09 (2H, m), 3,40 (2H, s largo), 3,72-3,83 (3H, m), 4,01 (1H, dd, J=10,2, 5,5 Hz), 4,25 (2H, m), 4,50 (2H, m), 4,9 (1H, t, J=5,9 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,29 (2H, s), 7,52 (2H, s largo), 7,76 (1H, s). DESCRIÇÃO 27 4-Benzil-2-('RVr3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoiloxiV3-(S)-fenilmorfolina O composto em epígrafe foi preparado de forma análoga ao da Descrição 17 utilizando o produto da Descrição 16 e cloreto de 3-fluoro-5-(trifluorometilo)benzoílo. 'H RMN (250 MHz, CDC13) δ 2,47 (1H, dt, J=3,4, 12,0 Hz), 2,93(1H, s), 2,98 (lH,s), 3,72-3,80 (2H, m), 3,98 (1H, d, J-13,5 Hz), 4,11- -58- 4,24 (1H, m), 7,22-7,36 (8H, m), 7,56 (3H, m), 7,89 (1H, d, J^o

Hz), 8,10 (1H, s). DESCRIÇÃO 28 4-Benzil-2-fR)-n-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)eteniloxi)-3_^_fentímr)T.fn]jr|a O composto em epígrafe foi preparado como um óleo incolor de forma análoga à descrita na Descrição 18 utilizando o produto da Descrição 27 ]H RMN (250 MHz, CDC13) δ 2,41 (1H, dt, J=3,6, 12,0 Hz), 2,87-2,94 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,97-4,17 (2H, m), 7,23-7,43 (10H, m), 7,54 (1H, s), 7,63 (2H, m). DESCRIÇÃO 29 2-(R)-n-(R)-('3-Fluoro-5-('trifluorometil)fenil)etoxiV3-('SVfeni1morfolina O composto em epígrafe foi preparado de forma análoga à descrita na Descrição 19 utilizando o produto da Descrição 28. lH RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,33 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,93 (1H, s largo), 3,02-3,22 (2H, m), 3,53 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,00-4,11 (1H, m), 4,38 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,75 (1H, m), 6,24 (1H, d, J=9,2 Hz), 6,80 (1H, s), 6,98 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,13-7,31 (5H, m). EM (ES+) m/z 369. DESCRIÇÃO 30 4-('4-Clorobut-2-in-il)-2-lRV(fl-(R)-B-Fluoro-5-('trifluorometil)fenil)etoxiV3-(S)-_ fenilmorfolina O composto em epígrafe foi preparado de forma análoga à descrita -59- Aí na Descrição 20 utilizando o produto da Descrição 29. !H RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,43 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,86-2,99 (2H, m), 3,37 (2H, s), 3,61 (1H, d, J=2,6 Hz), 3,68-3,73 (1H, m), 4,08-4,18 (2H, m), 4,30-4,41 (2H, m), 4,74-4,82 (1H, m), 6,26 (1H, d, J=9,09 Hz), 6,84 (1H, s), 7,02 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,35 (5H, s largo). EXEMPLO 1 l-(RVn-(R)-í3.5-Bis(trifluorometil)fenil(etoxi)-3-(S')-(4-fluorofenil)-4-(4- morfolinobut-2-in-iDmorfolina

Agitaram-se o composto da Descrição 6 (0,5 g), carbonato de potássio (0,4 g) e morfolina (0,1 g) em dimetilformamida seca, sob azoto, durante 5 h. Repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água, lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgS04) e evaporou-se in vacuo. O resíduo foi purificado em silica eluindo com acetato de etilo em petrol (1:1) seguido por acetato de etilo (100%). Isto deu o composto em epígrafe como um óleo transparente. JH RMN (250 MHz, CDCI3) δ 1,48 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,52 (4H, m), 2,83-3,01 (2H, m), 3,29 (4H, s), 3,59 (1H, d, J=2,77 Hz), 3,69-3,75 (5H, m), 4,29-4,39 (2H, m), 4,88 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,0 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,17 (2H, s), 7,36 (2H, s largo), 7,63 (1H, s). EM (ES+) mfz 575 (MH+, 100%). EXEMPLO 2 2-(RVÍl-ÍR)-(3.5-Bisftrifluorometillfenilíetoxi)-4-f4-(N.N-dimetilaminobut-2-in-iP-3-f S)-( 4-fluorofenil)morfolina

Este composto foi preparado a partir da reacção do composto da -60- P (

Descrição 6 com dimetilamina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. ’H RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,48 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,27 (6H, s, (2,84 (1H, d largo), 2,98 (1H, dd, J=3,6, 11,8 Hz), 3,29 (4H, m), 3,63 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,71 (1H, m), 4,34 (2H, m), 4,88 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,02 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,17 (2H, s), 7,37 (2H, s largo), 7,63 (1H, s). EM (ES+) m/z 533 (MH+, 100%). EXEMPLO 3 4-(4-Azetidinil-2-in-ilV2-(RV(l-('RV(3,5-Bis(trifluorometillfenil(etoxi)-3-ÍS)-(4- fluorofenilimorfolina

Este composto foi preparado a partir da reacção do composto da Descrição 6 com azetidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. lU RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,47 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,99-2,10 (2H, m), 2,82-2,86 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J=3,7, 11,9 Hz), 3,21-3,32 (8H, m), 3,64 (1H, d, J=2,79 Hz), 3,71 (1H, m), 4,29-4,40 (2H, m), 4,88 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,02 (2H, t, J=8,7 Hz, 7,17 (2H, s), 7,38 (2H, s largo)7,63 (1H, s). EXEMPLO 4 2-(RVn-('RW3.5-Bisflxifluorometil)fenil(etoxiV3-(SW4-fluorofenir)-4-(4- fimidazoliDbut-2-in-iHmorfolina

Adicionou-se o composto da Descrição 6 a uma solução de imida-zole (77 mg) e hidreto de sódio (42 mg, 60% em óleo) em dimetilformamida seca. Deixou-se a mistura agitar durante 16 h e foi depois repartida entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e evaporada in vacuo. O composto foi puri- -61 -

At- b' C~

ficado em silica utilizando diclorometano (100%) como eluente e um gradiente de eluição para diclorometano/metanol/amónia (97:2:l).Isto deu o composto em epígrafe como um óleo incolor. !H RMN (250 MHz, CDCI3) δ 1,48 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,86-2,91 (3H, m), 3,30 (2H, s), 3,51 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,68-3,74 (1H, m), 4,28-4,39 (2H, m), 4,87 (1H, q, J=6,5 Hz), 6,99-7,09 (4H, m), 7,16 (2H, s), 7,27 (1H, s largo), 7,57 (1H, s), 7,63 (1H, s), EM (ES+) m/z 556 (MH+, 100%). EXEMPLO 5 2-(R>(l-fR)-(3,5-Bis(trifluorometir)fenil>)etoxí)-3-('S')-(4-fluorofenilV4-f4-(N- metilpiperazinil)but-2-in-il)morfolina

Este composto foi preparado a partir da reacção do composto da Descrição 6 com N-metilpiperazina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. *H RMN (250 MHz, CDC13) Ô 1,47 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,9-1,95 (2H, m), 2,30 ((3H, s), 2,4-2,6 (6H, m), 2,83-2,86 (1H, m), 2,93 (1H, dt, J=12,0, 3,6 Hz), 3,21-3,29 (4H, m), 3,59 (1H, d, J=3,0 Hz), 3,70 (1H, d, J= 12,0 Hz), 4,33 (2H, q, J=12,6 Hz), 4,87 (1H, , q, 6,6 Hz), 7,00 (2H, t, J=7,2 Hz), 7,17 (2H, s), 7,36 (2H, m largo), 7,62 (1H, s). EXEMPLO 6 4-(4-Bis(metoxietil)aminobut-2-in-ilV2-(R)-( 1 -(RVf 3.5-Bis(trifluorometil)fenil)-etoxi)-3-fS)-(4-fluorofenil)morfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 6 com bis(metoxietil)amina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para dar o composto em epígrafe como um óleo transparente. !H RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,48 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,74 (4H, m largo), 2,84 (1H, d largo, J=12 Hz), 2,95 (1H, dt, J=12,3 -62-

Hz), 3,29 (2H, s largo), 3,33 (6H, s), 3,49 (6H, m), 3,61 (1H, d, J=3 Hz), 3,70 (1H, d largo), 4,33 (2H, ap. q), 4,87 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,01 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, s), /,36 (2H, m), 7,63 (1H, s). EM (ES) m/z 621 (MH++1,100%). EXEMPLO 7 2-(RV('l-rR)-('3.5-Bis(trifluorometiLfenilletoxiV3-('SVr4-fluorofenilV4-('4- pirrolidinobut-2-in-il)morfolina

Aqueceram-se o composto da Descrição 7 (0,85 mg), paraformal-deído (66 mg), pirrolidina (0,18 mL) e cloreto de cobre (I) (8mg) em dioxano, a 80°C durante 4 h (J. Med. Chem. 1985, 28, 1760). Arrefeceu-se a mistura e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica utilizando acetato de etilo em hexano (1:4 —> 100%) seguido por 10% de metanol em acetato de etilo como eluente. Isto deu o produto como um óleo viscoso (870 mg, 87%). *H RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,47 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,80 (4H, m), 2,59 (4H, s largo), 2,83 (1H, d, J=ll,l Hz), 2,95 (1H, ddd, J=3,6, 11,9, 11,9 Hz), 3,28 (2H, s), 3,41 (2H, s), 3,61 (1H, d, J=2,7 Hz), 3,71 (1H, dd, J=2,2, 11,1 Hz), 4,32 (2H, m), 4,87 (1H, q, J=6,6,Hz), 7,01 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,17 (2H, s), 7,36 (2H, s largo), 7,63 (1H, s), IV (filme) v - 2810 (m), 1741 (w), 1608 (m), 1510 (s), 1280 (s), 1060 (s), 900 (s), 685 (s) cm’1. EM (CI+) m/z 559 (MH, 100%). EXEMPLO 8 3-1 S)-14-fluorofenil')-2-(R)-( 1 -1RW 3-fluoro-5 -1 trifluorometiF) fenill etoxi V4-/4-morfolinobut-2-in-illmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 11 com morfolina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. 'H RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,43 -63- ÍQa. Y (*7 i (3H, d, J=6,6 Hz), 2,53 (4H, t, J=4,4 Hz), 2,85 (1H, d largo, J=10,5 Hz), 2,94 (1H, dt, J=11,7, 3,5 Hz), 3,31 (4H, d, J=5,5 Hz), 3,60 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,66-3,76 (5H, m), 4,33 (2H, dt, J=13,3, 2,8 Hz), 4,77 (1H, q, J=6,6 Hz), 6,37 (1H, d, J=9,l Hz), 6,81 (1H, s), 7,00-7,07 (2H, m), 7,35 (2H, s largo). EM (CI+) m/z 525 (M+l, 98%), 524 (M+, 100). EXEMPLO 9

3-(SM4-fluorofenil)-4-(A-morfolinobut-2-m-il')-2-(R)-íl-(3-ftrifluorometiLfeni1V etoxilmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 15 com morfolina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. ]H RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,52 (4H, t, J=4,6 Hz), 2,84 (1H, d largo, J=ll,6 Hz), 2,94 (1H, dt, J=11,9, 3,5 Hz)3,30 (4H, dd, J=3,6, 1,4 Hz), 3,58 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,66-3,75 (5H, m), 4,35 (1H, dt, J=ll,7, 2,9 Hz), 4,78 (1H, q, 3=6,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,7 Hz)6,96-7,04 (3H, m), 7,15 (1H, t, 3=7,7 Hz), 7,35 (3H, d largo, J=7,5 Hz). EM (CI+) m/z 507 (M+l, 100%). EXEMPLO 10 4-í4-Azetidinilbut-2-in-ill-3-í S)-(4-fluorofenil)-2-(R)-( 1 -G-(trifluorometil)fenil)-etoxilmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 15 com azetidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,44 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,04 (2H, quint., J=7,l Hz), 2,84 (1H, d largo, J=ll,8 Hz), 2,98 (1H, dt, 11,9, 3,6 Hz), 3,02-3,32 (8H, m), 3,62 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,69 (1H, m), 4,33 (1H, d, J=2,8 Hz), 4,36 (1H, dt, J=ll,8, 2,7 Hz), 4,79 (1H, q, J=6,5 Hz), -64-

6,80 (1Η, d, J=7,6 Hz), 6,96-7,04 (3H, m), 7,15 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,35 (3H, d largo, J=7,6 Hz). EM (CI+) m/z 477 (M+l, 100%). EXEMPLO 11 2-(R)-n-(R)-(3.5-Bis(trifluorometil)fenilletoxiV4-(4-rN-(2-metoxietil)-N- metilamino)but-2-in-il)-3-rSVfenilmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 20 com N-(2-metoxietil)-N-metilamina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para dar o composto em epígrafe. JH RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,48 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,33 (3H, s), 2,62 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,84 (1H, d largo), 2,98 (1H, dt, J=3,5, 12,0 Hz), 3,33-3,34 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,41 (2H, s largo), 3,46 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,63 (1H, d, J=2,8 Hz9, 3,72 (1H, d largo), 4,3M.41 (2H, m), 4,86 (1H, q, J=5,6 Hz), 7,16 (2H, s), 7,31-7,36 (3H, m), 7,6 (2H, m), 7,60 (1H, s). EXEMPLO 12 2-fRyn-fRyí3.5-BisítrifluorometillfeniLetoxiV4-f4-ÍN-ciclor>ropil-N-('2- metoxietil)amino)but-2-in-il)-3-(S)-fenilmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 20 com N-ciclopropil-N-(metoxietil)amina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para dar o composto em epígrafe. *H RMN (360 MHz, CDC13) δ 0,47-0,49 (4H, m), 1,48 (3H, d, 3=6,5 Hz), 1,94 (1H, quint, largo), 2,85-2,88 (3H, m), 2,98 (1H, dt, J= 3,6, 12,0 Hz), 3,33 (3H, s), 3,33-3,35 (2H, m), 3,47-3,52 (4H, m), 3,63 (lH,d, J=2,8 Hz), 3,71 (1H, dd, J= 2,0, 1,0 Hz), 4,32-4,40 (2H, m), 4,86 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,16 (2H, s), 7,30-7,31 (3H, m), 7,37 (2H, m), 7,60 81H, s). EXEMPLO 13 2-(R)-(1 -ÍR)-0.5-Bisftrifluorometil)fenil)etoxi)-4-í4-rN-isopropi1-N-f 2-metoxietil')amino)but-2-in-il)-3-(SVfenilmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 20 com N-isopropil-N-(2-metoxietil)amina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para dar o composto em epígrafe. [H RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,06 (6H, d, J= 6,0 Hz), 1,47 (3H, d, 6,5 Hz), 2,72 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,82-3,00 (3H, m), 3,30-3,33 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,41-3,47 (4H, m), 3,61 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,71 (1H, d largo), 4,32-4,39 (2H, m), 4,86 (1H, q, J=6,5 Hz), 7,16 (2H, s), 7,27-7,31 (3H, m), 7,36 (2H, s largo), 7,60 (1H, s). EXEMPLO 14 4- (4-fN.N-Dimetilamino)but-2-in-il)-3-ÍSW4-fluorofenilV2-(RVÍl-(S)-('3-fluoro- 5- (trifluorometil)fenil-2-hidroxietoxi)morfolina

Fez-se. reagir o composto da Descrição 24 com dimetilamina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para dar o composto em epígrafe como um óleo transparente. lH RMN (360 MHz, CDC13) Ò 2,28 (6H, s), 2,88-2,97 (2H, m), 3,24 (2H, s), 3,30 (2H, d, J=9,9 Hz), 3,62 (3H, m), 3,72 (1H, m), 4,35-4,23 (2H, m), 4,79 (1H, m), 6,42 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,79 (1H, s), 7,04-7,12 (3H, m), 7,38 (2H s vbr.). M/Z (ES4) m/z = 498. EXEMPLO 15 4-(4-Azetidinilbut-2-in-ilV3-tSVr4-fluorofenil)-2-(RVn-(S)-(3-fluoro-5- (trifluorometillfenil-2-hidroxietoxi)morfolina O composto em epígrafe foi preparado a partir da reacção do -66- composto da Descrição 24 com azetidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. ‘H RMN (360 MHz, CDC13) δ 2,04 (2H, m), 2,40 (1H, s vb), 2,88-2,97 (3H, m), 3,21-3,36 (7H, m), 3,57-3,74 (4H, m), 4,35-4,42 (2H, m), 4,77-4,81 (1H, m), 6,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,77 (1H, s), 7,04-7,12 (3H, m), 7,38 (2H, s vbr). EXEMPLO 16 O composto em epígrafe foi preparado a partir da reacção do composto da Descrição 26 com dimetilamina de acordo com o processo descrito no Exemplo 1. A desprotecção foi efectuada por agitação com fluoreto de tetrabutilamónio (1,0M) em tetra-hidrofurano durante 60 minutos. A mistura foi repartida entre uma solução de cloreto de amónio e acetato de etilo, a camada orgânica lavada (H20, solução aquosa saturada de cloreto de sódio), seca (MgS04) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por gravidade numa coluna com sílica utilizando 5-10% de metanol/acetato de etilo como eluente, dando o composto em epígrafe como um óleo. 'H RMN (360 MHz, CDC13) δ 2,28 (6H, s), 2,88-2,98 (2H, m), 3,21-3,34 (4H, m), 3,64-3,75 (4H, m), 4,36-4,42 (2H, m), 4,86-4,90 (1H, m), 7,05 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,17 (2H, s), 7,39 (2H, s vbr), 7,67 (1H, s). EM (ES+) 549 (M+H)+. EXEMPLO 17 4-('4-Azetidinilbut-2-in-ir)-2-('Ry(l-fSW3.5-bis-ítrifluorometillfenil-2- hidroxietoxiV3-(Sy(4-fluorofeniDmorfolina O composto em epígrafe foi preparado a partir da reacção do -67- C—Λ-1 composto da Descrição 26 com azetidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 16, que deu uma espuma branca. !H RMN (250 MHz, CDC13) δ 2,05 (2H, m), 2,37 (1H, s vbr), 2,92 (2H, m), 3,18-3,29 (8H, m), 3,66-3,76 (4H, m), 4,35-4,47 (2H, m), 4,87-4,91 (1H, m), 7,06 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,17 (2H, s), 7,41 (2H, s largo), 7,67 (1H, s). E/M (ES+) m/z 560. EXEMPLO 18 4-(4-N-Bisf2-metoxi)etil-N-metilamino)but-2-in-il)-2-ÍR)-( 1 -ÍRW 3.5-bisftrifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 6 com o acetal de dimetilo metilaminoacetaldeído de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para dar o composto em epígrafe. JH RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,48 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,36 (3H, s), 2,58 (2H, d, J=5,4 Hz), 2,81-3,03 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,36 (6H, s), 3,43 (2H, s largo), 3,61 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,68-3,74 (1H, m), 4,29-4,40 (2H, m), 4,49 (1H, t, J=5,4 Hz), 4,88 (1H, m), 7,02 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,17 (2H, s), 7,37 (2H, s vbr), 7,63 (1H, s). EXEMPLO 19

2-lR)-n-(RVO.5-Bis0rifluorometillfenil)etoxiV3-rS)-14-fluorofenilV4-('4-('2-ÍSV metoximetil)pirrolidinolbut-2-in-illmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 6 com (S)(+)-2-(metoxime-til)pirrolidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para dar o composto em epígrafe. ’H RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,48 (2H, d, J=6,6 Hz), -68- Α*-

C—uU 1,70-2,05 (4H, m), 2,83-2,97 (3H, m), 3,32 (4H, s largo), 3,38 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,70-3,83 (4H, m), 4,29-4,39 (3H, m), 4,87 (1H, m), 7,02 (2H, t, JM8,7 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,7 Hz), 7,36 (2H, s vbr.), 7,63 (1H, s). EXEMPLO 20 4-r4-(7-Azabiciclo[2.2.11heptano')but-2-in-ilV2-(RV(l-(RVf3,5-bis(trifluoro- metillfeniDetoxiV3-(S)-(4-fluorofeniDmorfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 6 com cloridrato de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para dar o composto em epígrafe. RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,30 (4H, m), 1,48 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,75 (4H, m), 2,83-3,03 (2H, m), 3,17 (2H, d, J=l,8 Hz), 3,27 (2H, d, J=l,3 Hz), 3,37 (2H, m), 3,62 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,68-3,73 (1H, m), 4,28-4,39 (2H, m), 4,88 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,01 (2H, t, J= 8,7 Hz), 7,17 (2H, s), 7,37 (2H, s largo), 7,63 (1H, s). EXEMPLO 21 2-(R)-(l-fRV(3.5-Bis(trifluorometinfenil)etoxiV4-f4-di-isopropilaminobut-2-in- ilV3-(S)-(4-fluorofenil')morfolina

Fez-se reagir o composto da Descrição 6 com N,N-di-isopropilami-da de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 para dar o composto em epígrafe. JH RMN (360 MHz, CDC13) δ 1,08 (12H, d, J=4,6 Hz), 1,47 (3H, d, J-4,6 Hz), 2,81 (1H, d largo, J=7,5 Hz), 2,97 (1H, dt, J=2,6 Hz, 8,3 Hz), 3,16 (2H, m), 3,25 (2H, t, J=l,3 Hz), 3,41 (2H, t, J=l,3 Hz), 3,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,70 (1H, m), 4,274,37 (2H, m), 4,87 (1H, q, J=4,6 Hz), 7,01 (2H, t, J=6,0 Hz), 7,17 (2H, s), 7,35 (2H, s largo), 7,63 (1H, s). EXEMPLO 22

2-fR)-(l-fRyD-Fluoro-5-ítrifluorometil)fenil)etoxiy4-(4-(2-fSV metoximetil')pirrolidino')but-2-in-il')-3-('S)-fenilmorfolina O composto em epígrafe foi preparado a partir da reacção do composto da Descrição 30 com 2-(S)-(hidroximetil)pirrolidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. ’H RMN (250 MHz, CDC13) Ô 1,43 (3, d, >6,60 Hz), 1,90 (4H, m), 2,62 (1H, q, >7,54 Hz), 2,78-2,86 (2H, m), 2,93-3,03 (2H, m), 3,27-3,41 (7H, m), 3,58 (2H, m), 3,64 (1H, d, J=2,84 Hz), 3,71 (1H, dd, Jl=l,6 Hz, J2=2,18 Hz), 4,36 (1H, td, Jl=l 1,02 Hz, J2=2,83 hz), 4,78 (1H, q, >6,57 Hz), 6,25 (1H, d, J=9,12 Hz), 6,84 (1H, s), 7,02 (1H, d, >8,30 Hz), 7,34 (5H, s). EXEMPLO 23 2-(R)-n-(R)-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-('Sy(4-fluorofeniiy4-(2-('2-(Sy hidroximetil)pirrolidino)but-2-in-il')morfolina O composto em epígrafe foi preparado a partir da reacção do composto da Descrição 6 com 2-(S)-(hidroximetil)pirrolidina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. *H RMN (250 MHz, CDC13) δ 1,48 (3H, d, J=6,60 Hz), 1,71-1,90 (4H, m), 2,18 (2H, s largo), 2,61-3,06 (5H, m), 3,29 (2H, s), 3,58 (2H, m), 3,64 (1H, d, >2,83 Hz), 3,77 (1H, dd, ^=11,18 Hz, J2=2,18 Hz), 4,88 (1H, q, >6,60 Hz), 7,02 (2H, t, >8,65 Hz), 7,27 (2H, s), 7,36 (2H, s largo), 7,63 (lH,s). EM m/z (ES+) 589. -70-

I

Os exemplos seguintes ilustram composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção EXEMPLO 24A Comprimidos contendo 1-25 mg do composto

Quantidade (mg)

Composto de fórmula (I) 1,0 2,0 25,0 Celulose microcristalina 20,0 20,0 20,0 Amido de milho alimentar, modificado 20,0 20,0 20,0 Lactose . 58,5 57,5 34,5 Estearato de magnésio 0,5 0,5 0,5 EXEMPLO 24B Comprimidos contendo 26-100 mg do composto Quantidade (mg) Composto de fórmula (I) 26,0 50,0 100,0 Celulose microcristalina 80,0 80,0 80,0 Amido de milho alimentar, modificado 80,0 80,0 80,0 Lactose 213,5 189,5 139,5 Estearato de magnésio 0,5 0,5 0,5 O composto de fórmula (I), celulose, lactose e uma parte do amido de milho são misturado e granulados com 10% de pasta de amido de milho. O granulado resultante é crivado, seco e misturado com o restante amido de milho e com o estearato de magnésio. O granulado resultante é depois prensado em comprimido contendo 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg e 100 mg do composto activo por comprimido. -71 - EXEMPLO 25 Inieccão parenteral

Quantidade (mg) Composto de fórmula (I) 1 a 100 mg Ácido cítrico mono-hidratado 0,75 mg Fosfato de sódio 4,5 mg Cloreto de sódio 9 mg Água para injecção até 10 mL O fosfato de sódio , o ácido cítrico mono-hidratado e o cloreto de sódio são dissolvidos numa parte da água. O composto de fórmula (I) é dissolvido ou suspenso na solução e completa-se o volume. EXEMPLO 26 Formulação tópica

Quantidade (mg) Composto de fórmula (I) 1-10 g Cera emulsificante 30 g Parafina líquida 20 g Parafina branca mole até 100 g A parafina branca mole é aquecida até se fundir. Incorporam-se a parafina líquida e a cera emulsificante e agitadas até se dissolverem. Adiciona-se o composto de fórmula (I) e continua-se a agitação até se dispersar. A mistura é então arrefecida até solidificar. -72-

EXEMPLO 27A Formulação para inieccão (Agente tensoactivo)

Composto de fórmula (I) até 10 mg/kg

Tween 80™ até 2,5% [em manitol aquoso a 5% (isotónico)] O composto de fórmula (I) é dissolvido directamente numa solução do Tween 80™ disponível comercialmente (monooleato de polioxietileno-sorbitano e de manitol aquoso a 5% (isotónico. EXEMPO 27B Formulação para inieccão (Emulsão)

Composto de fórmula (I) até 30 mg/mL

Intralipid™ (10-20%) O composto de fórmula (I) é directamente dissolvido no Intralipid™ (10 ou 20%) disponível comerciaçmente para formar uma emulsão. EXEMPLO 27C Formulação Alternativa para Inieccão (Emulsão!

Quantidade (mg)

Composto de fórmula (I) 0,1-10 mg Óleo de soja 100 mg Fosfolípido de ovo 6 mg Glicerol 22 mg r Agua para injecção até 1 mL -73-

Todos os materiais são esterilizados e livres de pirógenos. O composto de fórmula (I) é dissolvido no óleo de soja. É então formada uma emulsão por mistura desta solução com o fosfolípido de ovo, o glicerol e a água. A emulsão é depois selada em frascos estéreis.

Lisboa, 8 de Junho de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (16)

1. íq.<. rh C---- í -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

   {!) j; 7 X é um grupo de fórmula NR R ou um anel imidazolilo ligado por CouN; Y é hidrogénio ou C 1.4alquilo opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo; R1 é hidrogénio, halogénio, Ci_6alquilo, Ci_6alcoxi, CF3, N02, CN, SRa, SORa, S02Ra, C02Ra, CONRaRb, C2.6alcenilo, C2.6alcinilo ou Ci.4alquilo substituído por C1.4alcoxi, em que Ra e Rb cada um deles independentemente, representam hidrogénio ou Q ^alquilo; R é hidrogénio, halogénio, C^alquilo, C^alcoxi substituído por C].4alcoxi ou CF3; R3 é hidrogénio, halogénio ou CF3; R4 é hidrogénio, halogénio, C^alquilo, Ci_6alcoxi, hidroxilo, CF3, N02, CN, SRa, SORa, S02Ra, C02Ra, CONRaRb, C2.6alcenilo, C2.6alcinilo ou Cu 4alquilo substituído por Q^alcoxi, em que Ra e Rb são como definidos anteriormente; R5 é hidrogénio, halogénio, Q^alquilo, C].6alcoxi substituído por -2- fe*. ff’4 Ci^alcoxi ou CF3; R6 é hidrogénio, C^alquilo, C3.7cicloalquilo, C3_7cicloalquiloCi_ 4alquilo, fenilo ou C2-4alquilo substituído por Ci.4alcoxi ou hidróxilo; R7 é hidrogénio, Ci^alquilo, C3.7cicloalquilo, C3.7cicloalquiloC1_ 4alquilo, fenilo ou C2.4alquilo substituído por um ou dois substituintes seleccionados de Ci.4alcoxi, hidroxilo ou anel heteroalifático com 4, 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de N, O e S; ou R e R , conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, forma um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado com 4 a 7 átomos no anel, anel que pode opcionalmente conter um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo seleccionado de NR8, S(O) ou S(0)2, podendo o referido anel ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos seleccionados de hidroxiCi.4alquilo, Ci.4alcoxiCi.4alquilo, oxo, CORa ou C02Ra em que Ra é como definido anteriormente; ou R6 e R7, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, forma um sistema azabicíclico não saturado de anéis com 6 a 12 átomos nos anéis; R é hidrogénio, Cj_4alquilo, hidroxiQ ^alquilo ou C^alcoxiQ. 4alquilo; e R9a e R9b são cada um, independentemente, hidrogénio ou 4alquilo, ou R9a e R9b em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um anel C5.7; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que: R4 é hidrogénio, halogénio, C^alquilo, C^alcoxi, CF3, N02, CN, SRa, SORa, S02Ra, C02Ra, CONRaRb, C2.6alcenilo, C^alcinilo ou C^alquilo substituído por C^alcoxi. -3-
3. 3. Composto como reivindicado na reivindicação 1, em que: R1 é hidrogénio, halogénio, Ci^alquilo, Ci^alcoxi, CF3, N02, CN, L C02Ra, CONRaR , C2-6alcenilo, C2.6alcinilo ou Ci_4alquilo substituído por Ci_ 4alcoxi, em que Ra e Rb cada um deles independentemente, representam hidrogénio ou Ci_4alquilo; R1 2 é hidrogénio, halogénio, Ci^alquilo, Cj^alcoxi, CF3, N02, CN, C02Ra, C2_6alcenilo, C2.6alcinilo ou Ci.4alquilo substituído por Ci.4alcoxi. R6 é hidrogénio, C ^alquilo, C3.7CÍcloalquilo, C3.7cicloalquiloCi_ 4alquilo, fenilo ou C2.4alquilo substituído por Ci.4alcoxi ou hidróxilo; e R é hidrogénio, Ci.6alquilo, C3.7cicloalquilo, C3_7cicloalquiloCi_ 4alquilo, fenilo ou C2.4alquilo substituído por Ci.4alcoxi ou hidroxilo; ou R e R , conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, forma um anel heterocíclico saturado ou parcialmente saturado com 4 a 7 átomos no anel, anel que pode opcionalmente conter um átomo de oxigénio ou de o enxofre ou um grupo seleccionado de NR , S(O) ou S(0)2, podendo o referido anel ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos seleccionados de hidroxiCi„4alquilo, Ci_4alcoxiCj_4alquilo, oxo, CORa ou C02Ra. X

   (la) 1 Composto como reivindicado em qualquer uma das 2 reivindicações 1 a 3 de fórmula (Ia): -4- c

   em que A1 é flúor ou CF3; A2 é flúor ou CF3; A3 é flúor ou hidrogénio; e X e Y são como definidos em relação à fórmula (I). ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. 5. Composto como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2 de fórmula (Ib):

   R2 em que R1, R2, R3, R4, R5, R9a, R9b, X e Y são como definidos na reivindicação 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -5- 1. Composto como reivindicado na reivindicação 6, em que o grupo NR6R7 representa NH2, NHCH3, N(CH3)2, azetidinilo, morfolino, tiomor-folino, piperazino, piperidino ou pirrolidino.
5. 8. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que Y representa um grupo metilo ou CH2OH.
6. 9. Composto como reivindicado na reivindicação 1 seleccio- nado entre: 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(4-morfo- linobut-2-in-il)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-N,N-dimetilaminobut-2-in- il)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 4-(4-azetidinilbut-2-in-il)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)- (4-fluorofenil)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro-fenil)-4-(4-imi- dazolilbut-2-in-il)morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(4-(N-metilpiperazinil)but-2-in-il)morfolina; 4-(4-bis(2-metoxietil)aminobut-2-in-il)-2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)- fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 2- (R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro-fenil)-4-(4-pirro-lidinobut-2-in-il)morfolina; 3- (S)-(4-fluorofenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil)etoxi)-4-(4-morfolinobut-2-in-il)morfolina; 3- (S)-(4-fluorofenil)-4-(4-morfolinobut-2-in-il)-2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorometil)-fenil) etoxi)morfolina; 4- (4-azetidinilbut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)-2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorometil)-fenil) etoxi)morfolina; -6- /MV * 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-(N-(2-metoxietil)-N-metil)-aminobut-2-imil)-3-(S)-fenilmorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)feml)etoxi)-4-(4-(N-ciclopropil-N-(2-metoxi- etil)-N-metil)amino)but-2-in-il)-3-(S)-fenilmorfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-(N-isopropil-N-(2-metoxi- etil)animo)but-2-in-il)-3-(S)-fenilmorfolina; 4- (4-(N,N-dimetilamino)but-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofenil)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro- 5- (trifluorometil)fenil-2-hidroxietoxi)morfolina; 4-(4-(azetidinilbut-2-in-il)-3-(S)-(4-fluorofeml)-2-(R)-(l-(S)-(3-fluoro-5-(tri- fluorometil)fenil)-2-hidroxietoxi)morfolina; 4-(4-(azetidinilbut-2-in-il)-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)-fenil)-2-hidroxi- etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(4-(2-(S)- (metoximetil)pirrolidino)but-2-in-il)morfolina; 4-(4-(7-azabiciclo[2.2.1 ]heptano)but-2-in-il)-2-(R)-(l -(R)-(3,5-bis(trifluoro-metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-di-isopropilaminobut-2-in-il)-3-(S)-(4- fluorofenil)morfolina; 2-(R)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)etoxi)-4-(4-(2-(S)-metoximetil)- pirrolidino)but-2-in-il)-3-(S)-fenilmorfolina; 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(4-(2-(S)- hidroximetil)pirrolidino)but-2-in-il)morfolina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. 10. Composto, como reivindicado na reivindicação 1: 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxi)-4-(4-(N,N-dimetilamino)but-2-in-il)-3-(4-fluorofenil)morfolina; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
8. 11. Composto, como reivindicado na reivindicação 1: 4-(4- -7- Mb^-rb azetidinilbut-2-in-il)-2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-hidroxietoxi)“3-(S)-(4-fluorofenil)morfolina; ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
9. 12. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes para utilização em terapia.
10. 13. Composição farmacêutica compreendendo um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 em associação com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. 14. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio fisiológico associado com um excesso de taquiquininas.
12. 15. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da dor e inflamação.
13. 16. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da enxaqueca.
14. 17. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da emese.
15. 18. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção da neuralgia pós-herpética .( -8-
16. 19. Processo para preparação de um composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1 que compreende: (A) fazer reagir um composto de fórmula (II):

    (II) em que R1, R2, R3, R4, R5, R9a, R9b e Y são como definidos na reivindicação 1 com formaldeído seguido pela amina desejada de fórmula HNR6R7, em presença de um catalisador adequado, ou (B) fazer reagir um composto de fórmula (III):

    R2 (III) -9-

    Hal é um átomo de halogénio, por reacção com uma amina de fórmula HNR6R7 ou imidazole, em presença de uma base; ou (C) interconversão de um composto de fórmula (IV):

    NH2 (IV) utilizando haletos de alquilo de fórmula R6-Hal e R7-Hal, ou um di-haleto adequado designado para formar um anel heterocíclico saturado, em que R6 e R7 são como definidos na reivindicação 1, e Hal representa um átomo de halogénio, em presença de uma base; cada processo será seguido, quando necessário, pela remoção de quaisquer grupos de protecção, onde presentes; e quando o composto de fórmula (I) é obtido como uma mistura de enantiómeros ou diastereoisómeros, resolvendo opcionalmente a mistura para obter o enantiómero desejado; - 10- e/ou, se desejado, converter o composto resultante de fórmula (I) ou um seu sal, num seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 8 de Junho de 2001 C ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA