JP2001504852A - 双極性障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、他の抗鬱薬または抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極性障害を治療または予防するための経口投与に適用される薬剤の製造における経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用、そのようなＮＫ−１受容体拮抗薬を用いる治療方法、およびそれを含む薬剤組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 双極性障害の治療のためのＮＫ−１受容体拮抗薬の使用 本発明は、特定のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬の投与による双極性障害の治 療または予防に関する。 躁鬱病または双極性感情病としても知られている双極性障害は、躁と鬱の交代 状況により特徴付けられる。双極性障害の臨床経過の性質は、双極性Ｉ障害、双 極性ＩＩ障害または循環気質障害の診断を提供し得る。双極性Ｉ障害は、通常、 最も重症で、重抑鬱エピソードと躁エピソードとの交代であると考えられる。双 極性ＩＩ障害は、重抑鬱エピソードと軽鬱エピソードとの交代を意味し、循環気 質障害は抑鬱症状と軽繰症状との交代を意味する。 治療方法は一般的に、３環系抗鬱薬（ＴＣＡ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ ＭＡＯＩ）、向精神薬、炭酸リチウム、および電気ショック療法（ＥＣＴ）（Ｒ ．Ｊ．Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ著、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈ ｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ ｉｃｓ，第９版，第１９章，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， １９９６再検討を参照）の使用を含む。より最近では、選択的セロトニン再取り 込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、特異的モノアミン再取り込み阻害剤および５−ＨＴ_1A 受容体作用薬および拮抗薬を含む新しいクラスの抗鬱剤が開発されている。 抑鬱障害の制御のための大部分の確立された薬剤治療は３環系抗鬱薬である。 例えば、著しい睡眠障害および不安感を有する抑鬱患者は、アミトリプチリンの ような鎮静３環系抗鬱薬で治療することができ、他の患者については、イミプラ ミンまたはデシプラミンのような鎮静性のより少ない化合物を用いることができ る。ノルアドレナリンおよび５−ヒドロキシトリプタミンの取り込みの阻害のみ ならず、３環系抗鬱薬は、ムスカリン様アセチルコリン受容体、α₁−アドレナ リン受容体およびＨ₁−ヒスタミン受容体を含む種々の神経伝達物質受容体にお ける拮抗特性も有する。これらの受容体拮抗薬の効果は、３環系抗鬱薬の副作用 概要の大部分の原因となり、特に、前立腺肥大または緑内障を有する患者におい て特に問題となる抗コリン性副作用の原因となる。他の副作用は、口内乾燥症、 頻脈、視覚調節困難、便秘、尿貯留、性的機能不全、認識障害、起立性低血圧、 および体重増加を含む。 モノアミン酸化酵素阻害剤は、通常、３環系抗鬱薬または電気ショック療法に 反応できなかった患者に処方される。３環系抗鬱薬の場合のように、眩暈、筋肉 攣縮、不眠、錯乱、躁病、頻脈、起立低血圧、高血圧、口内乾燥症、視力障害、 インポテンス、末梢性浮腫、肝細胞の損傷または白血球減少症を含む、ＭＡＯＩ の使用に関する多くの副作用がある。 新規クラスの抗欝薬の内、選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、特に、３環 系抗鬱薬の使用がその抗コリン性および心臓毒性効果故に忌避される患者におい て処方されることが増加している。フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラ リンおよびパロキセチンのようなＳＳＲＩは通常、非鎮静的である。さらに、Ｓ ＳＲＩは食欲を刺激しないために、体重増加が望ましくない患者において適当で ある。しかしなから、ＳＳＲＩは、悪心、下痢、口内乾燥症、食欲低下、消化不 良、嘔吐、頭痛、神経質、不眠、不安感、震え、眩暈、疲労、性欲減退、咽頭炎 、呼吸困難、皮膚発疹および性的機能不全を含むそれ自体の副作用がないわけで はない。 躁エピソードの治療は、薬剤および精神操作により行う。典型的には、ハロペ リドールおよびクロルプロマジンのような薬 剤が症状の制御のために用いられる。１回を超える躁エピソード後、炭酸リチウ ムが処方されることが多い。ハロペリドールおよびクロルプロマジンのような薬 剤は、錐体外路症状、急性異所症または運動障害、静座不能症、振戦、頻脈、嗜 眠状態、錯乱、起立性低血圧、視界ぼけ、緑内障沈降、口内乾燥、便秘、排尿躊 躇および性機能傷害を含む多くの副作用に係わるのが典型的である。リチウムの 治療効果は低く、安全な臨床的適用には血漿濃度を細かく制御することが必要で ある。リチウムの副作用には、震え、悪心、下痢、口渇および多尿症がある。 どのような薬剤を用いても、治療効果が観察されるまでに通常、２週間、３週 間または４週間もの遅延がある。この遅延期間は、双極性傷害を患っている患者 には特に困難である。 ニューロキニン１（ＮＫ−１；物質Ｐ）受容体拮抗薬は、タキキニン、特に物 質Ｐの過剰または不均衡に係わる多くの生理学的疾患の治療のために開発されて いる。物質Ｐが関係する症状の例は、不安、抑鬱および精神病のような中枢神経 系の疾患を含む（例えば、国際（ＰＣＴ）特許出願番号ＷＯ９５／１６６７９、 ＷＯ９５／１８１２４およびＷＯ９５／２３７９８を参照）。 より最近では、国際（ＰＣＴ）特許明細書番号ＷＯ９６／２４３５３（１９９ ６年８月１５日公開）は、精神障害のより効果的かつ安全な治療が、タキキニン 拮抗薬とセロトニン作用薬または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ ）を組み合わせて用いることにより達成されることを示唆している。しかしなが ら、そのような方法は、セロトニン作用薬またはＳＳＲＩが原因となる副作用が ないわけではない。 ＮＫ−１受容体拮抗薬は、公開された欧州特許明細書番号０ ３６０ ３９０ ， ０ ３９４ ９８９， ０ ４２９ ３６６， ０ ４４３ １３２， ０ ４８２ ５３９， ０ ５１２ ９０１， ０ ５１２ ９０２， ０ ５１ ４ ２７３， ０ ５１４ ２７５， ０ ５１７ ５８９， ０ ５２０ ５ ５５， ０ ５２２ ８０８， ０ ５２８ ４９５， ０ ５３２ ４５６， ０ ５３３ ２８０， ０ ５３６ ８１７， ０ ５４５ ４７８， ０ ５７７ ３９４， ０ ５９０ １５２， ０ ５９９ ５３８， ０ ６１０ ７９３， ０ ６３４ ４０２， ０ ６８６ ６２９， ０ ６９３ ４８ ９， ０ ６９４ ５３５， ０ ６９９ ６５５， ０ ６９９ ６７４， ０ ７０７ ００６， ０ ７０８ １０１， ０ ７１４ ８９１， ０ ７ ２３ ９５９， ０ ７３３ ６３２および０ ７６６ ８９３； および国際特許明細書番号９０／０５５２５，９０／０５７２９，９１／０９８ ４４，９１／１８８９９，９２／０１６８８，９２／０６０７９，９２／１２１ ５１，９２／１５５８５，９２／１７４４９，９２／２０６６１，９２／２０６ ７６，９２／２１６７７，９３／００３３０，９３／００３３１，９３／０１１ ５９，９３／０１１６５，９３／０１１６９，９３／０１１７０，９３／０６０ ９９，９３／０９１１６，９３／１００７３，９３／１４１１３，９３／１８０ ２３，９３／１９０６４，９３／２１１５５，９３／２１１８１，９３／２３３ ８０，９３／２４４６５，９４／０１４０２，９４／０２４６１，９４／０３４ ２９，９４／０３４４５，９４／０４４９４，９４／０４４９６，９４／０５６ ２５，９４／０７８４３，９４／１０１６５，９４／１０１６７，９４／１０１ ６８，９４／１０１７０，９４／１１３６８，９４／１３６３９，９４／１３６ ６３，９４／１４７６７，９４／１５９０３，９４／１９３２０，９４／１９３ ２３，９４／２０５００，９４／２６７３５，９４／２６７４０，９４／２９３ ０９，９５／０２５９５，９５／０４０４０，９５／０４０４２，９５／０６６ ４５，９５／０７８８６， ９５／０７９０８，９５／０８５４９，９５／１１８８０，９５／１４０１７， ９５／１５３１１，９５／１６６７９，９５／１７３８２，９５／１８１２４， ９５／１８１２９，９５／１９３４４，９５／２０５７５，９５／２１８１９， ９６／２２５２５，９５／２３７９８，９５／２６３３８，９５／２８４１８， ９５／３０６７４，９５／３０６８７，９６／０５１９３，９６／０５２０３， ９６／０６０９４，９６／０７６４９，９６／１０５６２，９６／１６９３９， ９６／１８６４３，９６／２０１９７，９６／２１６６１，９６／２９３０４， ９６／２９３１７，９６／２９３２６，９６／２９３２８，９６／３１２１４， ９６／３２３８５，９６／３７４８９，９７／０１５５３，９７／０１５５４， ９７／０３０６６，９７／０８１４４，９７／１４６７１，９７／１７３６２， ９７／１８２０６，９７／１９０８４，９７／１９９４２および９７／２１７０ ２：および英国特許明細書番号２ ２６６ ５２９， ２ ２６８ ９３１， ２ ２６９１７０， ２ ２６９ ５９０， ２ ２７１ ７７４， ２ ２９ ２１４４， ２ ２９３ １６８， ２ ２９３ １６９および２ ３０２ ６８ ９に記載されている。 存在している治療法の短所を考慮すると、双極性障害の新規な安全かつ効果的 な治療法が必要である。 本発明は、双極性障害の治療のための経口１日１回薬剤におけるＣＮＳ−透過 性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する。このクラスの化合物は、従来の気分 変化薬と比較して、迅速な作用発現および低下した副作用状態を示すのが有利で ある。 特に、本発明は、双極性障害の治療のための経口１日１回薬剤において効果的 であるＮＫ−１受容体拮抗薬を特定する手段を提供する。ＮＫ−１受容体拮抗薬 を記載している前記特許明細書は、そのような化合物の特定のための信頼性ある 方法を提供していない。 本発明において使用されるクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬の例外的薬理学的作 用は、３環系抗鬱薬またはモノアミン酸化酵素阻害剤を用いる治療を同時に行う 必要性なく、特にセロトニン作用薬またはＳＳＲＩを同時に用いる必要性なく、 双極性障害を治療することを可能にする。 さらに、本発明において使用されるクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬の例外的薬 理学的作用は迅速な作用発現をもたらす。 すなわち、本発明は、他の抗鬱薬または抗不安薬を用いて同 時に治療することなく双極性障害を治療または予防するための経口投与に適用さ れる薬剤の製造のための経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体 拮抗薬（以下に定義する）の使用を提供する。 本発明は、他の抗鬱薬または抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極性 障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要としてい る患者に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬 （以下に定義する）を経口投与することを含んでなる方法も提供する。 本発明のさらなる局面において、双極性障害の治療のための経口薬剤組成物で あって、本質的に経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬 （以下に定義する）を薬学的に許容できるキャリアまたは賦形剤と共に含んでな る組成物を提供する。 リチウムにより双極性障害が不適切に治療されている患者の集団がある。さら に、一部の患者はリチウムの副作用により悪影響を受け得る。 従って、本発明は、リチウムに対して非反応性の患者において、またはリチウ ムが忌避される患者において、他の抗鬱薬ま たは抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極性障害を治療または予防する ための、経口投与に適用される薬剤の製造のための経口活性で長期作用性のＣＮ Ｓ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する。 また、本発明は、リチウムに対して非反応性の患者において、またはリチウム が忌避される患者において、他の抗鬱薬または抗不安薬を用いて同時に治療する ことなく双極性障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療 を必要としている患者に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ− １受容体拮抗薬を経口投与することを含んでなる方法も提供する。 さらに、ヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ；四環式、など）、ＳＳＲＩ、混合セロト ニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤ま たはＭＡＯＴにより双極性障害が不適切に治療されている患者の集団かある。さ らに、一部の患者は抗欝薬の副作用により悪影響を受け得る。 従って、本発明は、ヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ；四環式、など）、ＳＳＲＩ、 混合セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込 み阻害剤またはＭＡＯＩに 対して非反応性の患者において、またはヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ；四環式、な ど）、ＳＳＲＩ、混合セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ド ーパミン再取り込み阻害剤またはＭＡＯＩが忌避される患者において、他の抗鬱 薬または抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極性障害を治療または予防 するための、経口投与に適用される薬剤を製造するための経口活性で長期作用性 のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用を提供する。 また、本発明は、ヘテロ環式抗鬱薬（ＴＣＡ；四環式、など）、ＳＳＲＩ、混 合セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み 阻害剤またはＭＡＯＩに対して非反応性の患者において、またはヘテロ環式抗欝 薬（ＴＣＡ；四環式、など）、ＳＳＲＩ、混合セロトニンおよびノルエピネフリ ン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤またはＭＡＯＩが忌避される 患者において、他の抗鬱薬または抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極 性障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要として いる患者に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗 薬を経口投与することを含んでなる方法も提供す る。 重症不安障害についてここで用いられる「非反応性」という用語は、合理的臨 床反応が得られなかった（例えば、１回または２回以上の従来の抗不安薬の臨床 使用による治療後に患者のベースライン値からハミルトン抑鬱評価尺度（ＨＡＭ −Ｄ）が５０％減少した）患者を意味する。 ここで用いられる「双極性障害」という用語は、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障 害、循環気質障害および特定しない双極性傷害を含む。双極性Ｉ障害は、重抑鬱 エピソードと躁エピソードとの交代である。双極性ＩＩ障害は、重抑鬱エピソー ドと軽躁エピソードとの交代を意味する。循環気質障害は抑鬱症状と軽躁症状と の交代を意味する。 「重抑鬱エピソード」は、他の抑鬱症状を伴い得る少なくとも２週間の抑鬱気 分または興味喪失と定義される。症状は、１日の大部分（すなわち、少なくとも 、患者がおきている時間の２／３）を、殆ど毎日（すなわち、１４日のうち少な くとも１０日）、少なくとも２週間続かなければならない。「抑鬱気分」は、患 者によりさびしい気分、望みが無い、救いが無い、または価値が無いと感じると 表現されることが多い。患者は、例え ば、顔の表情、姿勢、声および涙脆さによっても観察者にさびしく見える。子供 および若者において、気分は過敏であり得る。「興味の喪失」は、患者によって 趣味の興味が少ないと感じる、以前は楽しいと思っていた活動の喜びを感じない と表現されることが多い。 重抑鬱エピソードは、非ダイエット時の著しい体重低下または体重増加（例え ば、１ケ月で体重の５％を超える変化）または食欲の低下もしくは増加；不眠症 または睡眠過剰；精神運動昂揚または抑制；疲労またはエネルギー損失；無価値 感または過剰もしくは不適切な罪悪感；思考または集中能力低下；または決心不 能；および再発性の死の思考、特定の計画を伴うまたは伴わない再発性自殺観念 、または自殺試行を含む他の抑鬱症状も伴い得る。 「躁エピソード」は、異常な持続性の昂揚した、誇大的または過敏性の気分が ある明確な期間により定義される。この異常気分の期間は、少なくとも１週間（ 入院が必要な場合はそれ以下）続くはずである。気分傷害は、膨張した自己評価 または崇高さ、睡眠の必要性の低下、会話強迫、飛行感、散漫、目的に導かれる 活動の増加または精神運動昂揚、および痛みを伴う可 能性の高い快楽活動の過剰、などの症状のうち、少なくとも３つのさらなる症状 を伴うはずである。気分が過敏（昂揚または誇大的よりも）である場合、前記症 状の少なくとも４つが存在するはずである。傷害は、社会または職業機能におい て顕著な欠陥を引き起こす、または入院を必要とするのに充分に重症であるはず であり、あるいは精神病的特徴の存在により特徴付けられる。 「軽躁エピソード」は、躁エピソードよりも軽症である。軽躁エピソードの症 状は、通常、妄想および幻覚が存在せず、社会および職業機能の著しい障害を引 き起こすまたは個人の入院を必要とするほど充分に重くはない以外は躁エピソー ドで定められたものと同じである。 ここで用いられる「治療」という用語は、前記症状の治療と、防止または予防 的治療との両方に言及する。 本発明で用いるための好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許明細書番号 Ｏ ５７７ ３９４、国際特許明細書番号９５／０８５４９，９５／１８１２４ ，９５／２３７９８および９６／０５１８１および国際特許出願番号ＰＣＴ／Ｇ Ｂ９７／０１６３０に記載のクラスの化合物から選択される。そのよ うな化合物の調製は、前述の広報に充分に記載されている。 本発明で用いるのに特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、以下のものを含む ： ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−３（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２， ４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ） メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ） −フェニル−モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル− １，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリ ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリ ン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシ ホスホリル−ＩＨ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デ カン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デ カン； または、薬学的に許容できるその塩。 本発明で用いることができるＮＫ−１受容体拮抗薬の調製のための詳しい記載 をここに記載の引例に見ることができる。 本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬の適当な薬学的に許容できる塩は、 例えば、化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエ ン酸、酒石酸、炭酸、燐酸または硫酸のような薬学的に許容できる非毒性酸の溶 液と混合することにより形成することのできる酸付加塩を含む。アミン基の塩は 、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基を有 する４級アンモニウム塩も含む。化合物が酸性基、例えばカルボン酸基を有する 場合、本発明は、その塩、好ましくは非毒性の薬学的に許容できるその塩、例え ば、そのナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩も含む。 好ましくは、本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬を含む組成物は、錠剤 、ピル、カプセル、ウエハース等のような単位投与形態である。さらに、本発明 で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬は、即時製剤用の顆粒または粉末として、体 積の決まった溶液または懸濁液として存在することができる。また、本発明で用 いられるＮＫ−１受容体拮抗薬は、既製の体積の決まった溶液または懸濁液とし て存在することができる。好ましい 形態は錠剤およびカプセルである。 錠剤のような固形組成物の調製のためには、主活性成分を薬学的キャリア、例 えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステ アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはガムのような従 来の錠剤化成分、および他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化 合物または非毒性の薬学的に許容できるその塩の均質混合物を含む固形予備調製 組成物を形成する。これらの予備調製組成物が均質であると言う場合、組成物を 、錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく効果的な単位投与形態に容易に分割 し得るように活性成分が組成物中に均一に分散していることを意味する。次に、 この固形予備調製組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含む前記 種類の単位投与形態に分割する。新規組成物の錠剤またはピルは、被覆または他 の方法で配合して、長期作用の利点を提供する投与形態を提供することができる 。例えば、錠剤またはピルは、内部投与および外部投与化合物を含むことができ 、後者が前者を包む形態である。２つの成分は、胃内部での分解に抵抗性を示し 、内分成分を無傷で十二指腸内を通過させる、または放出遅延させるのに役立つ 腸溶性層により分離することができる。そのような腸溶性層または被覆のために 種々の材料を用いることができ、そのような材料は多くのポリマー酸、およびポ リマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料 との混合物を含む。 本発明の新規組成物を経口投与のために組み込むことのできる液体形態は、水 溶液、適当に風味付けしたシロップ、水性または油性懸濁液、および、綿実油、 ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油または大豆油のような食用油との風味付エマルジ ョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルを含む。水性懸濁液のた めの適当な分散または懸濁剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキ ストラン、ナトリウムカルホキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビ ニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然ガムを含む。 本発明の組成物は、従来の技術、例えば、吸収性ウエハーを用いて口腔前庭を 通して投与することもできる。 経口投与用の錠剤、ピル、カプセルまたはウエハースの形態の組成物が特に好 ましい。 ＮＫ−１受容体拮抗薬のための最少投与水準は約１ｍｇ／日、 好ましくは約５ｍｇ／日、特に約１０ｍｇ／日である。ＮＫ−１受容体拮抗薬の ための最高投与水準は約１５００ｍｇ／日、好ましくは約１０００ｍｇ／日、特 に約５００ｍｇ／日である。化合物は、１日１回投与される。 双極性障害の治療または防止において用いられることが必要とされるＮＫ−１ 受容体拮抗薬の量は、選択される特定の化合物または組成物によってのみならず 、投与経路、治療される症状の性質、および患者の年齢および症状によっても変 化し、最終的には患者の担当医または薬剤師によって判断されるとみなされる。 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０に記載の本発明で用いられる ２つの化合物は、以下の方法により調製することができる。 調製１ （２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３− オン ジクロロメタン（７５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（２０．８０ｍｌ，２ ２．９０ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中に塩化オ キサリル（１３．９５ ｍｌ，２０．３０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を含む冷却（−７０℃）溶液に滴下した 。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、次にジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の （２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フ ェニルピペリジン（欧州特許明細書番号０ ５２８ ４９５−Ａに記載の方法に より調製；３６．９１ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で２ ０分間攪拌し、次に−３０℃まで暖めた。混合物を−５０℃に冷却し、トリメチ ルアミン（５５．９５ｍｌ，４０．４５ｇ，４００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し た。混合物を０℃まで暖め、氷冷ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈した。混 合物を氷冷クエン酸水溶液（５％，２×３００ｍｌ）および水（３００ｍｌ）で 洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を黄色油状 物（４２．３ｇ）として得、それをさらに精製することなく直ちに用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７．３（５Ｈ，ｍ），５． ８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），２． ６（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），および１．５４（９Ｈ，ｓ）調製２ （２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−（ ２−メチレン−３−フェノキシプロピル）−２−フェニルピペリジン ＴＨＦ中に３−（クロロマグネシオ）−２−（フェニルメチル）−１−プロペ ンを含む溶液（０．９１Ｍ，３ｍｌ）（Ｌｏｕｗら著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ，第４８巻，６０８７頁〜６１０４貞，１９９２年，３−クロロ−２−（フェニ ルメチル）−１−プロペン２．７４ｍｍｏｌから調製）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中 に（２Ｓ）−１−ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルホニル−２−フェニルピペリジン− ３−オン（調製１）を含む溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌 し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチ ル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー に付してヘキサン／酢酸エチル（１００：０から８０：２０に増加）で溶離する ことにより精製して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３５〜７．２（６Ｈ，ｍ），６．９〜６．８８（３ Ｈ，ｍ），５．４（１Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４ ．６１（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．６６ および２．５９（２Ｈ，ＡＢ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｍ） ，１．７９（２Ｈ，ｍ），および１．３６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４２ ４（Ｍ＋１） 調製３ （５Ｒ，６Ｓ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルホニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニ ル−３−ヒドロキシ−３−（２−メチレン−３−フェノキシプロピル）−２−フ ェニルピペリジン（調製２，１．５３ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を含む冷却（−８ ０℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１．４５ｍｌ，３． ６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化亜鉛の溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ，７．２４ ｍ１，３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、テトラキス（トリ フェニルホスフィン） パラジウム（０）（０．２３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素を 吹き込むことにより脱気し、還流下に１６時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒 を減圧下に蒸発させた。残さを酢酸エチルと２Ｍ水酸化ナトリウムとに分けた。 有機相を飽和ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、シリカゲルを含むカラム 上のクロマトグラフィー（酢酸エチルの割合を０％から５％に増加させて含むヘ キサンで溶離）により精製した。フラクションを蒸発させて（６Ｓ，５Ｒ）−３ −メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アザ−スピロ［４．５］デカンを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ ｚ），７．３２〜７．２１（３Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．０６（１ Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ＡＢ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈ ｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．４８Ｈｚ），２．８３（１Ｈ ，ＡＢｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．９３ Ｈｚ），２．５（１Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｔｄ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｍ），および１．４６（９Ｈ，ｓ）．ｍ ／ｚ（ＥＳ⁺） ３２９（Ｍ＋２Ｈ−^tＢＵＯＣＯ） 調製４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）− ３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製３；０．６６５ｇ）を含む冷却（−８ ０℃）溶液に、オゾンと酸素との混合物を４５分間吹き込んだ。溶液を窒素でパ ージした後、硫化ジメチル（０．５ｍｌ）を添加し、次に、窒素雰囲気下に室温 で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残さを酢酸エチルと水とに分けた 。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させ、残さをシリカゲルを含むカラム上 のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から１０％に増加さ せて含むヘキサンで溶離）した。フラクションを蒸発させて表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ ｚ），７．３７〜７．２６（３Ｈ，ｍ）， ５．３（１Ｈ，ｓ），４．１５および４．０９（２Ｈ，ＡＢ ｄ，Ｊ＝１７．４ Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．０ Ｈｚ），２．７４および２．４８（２Ｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），２．２ ９（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．６３（２Ｈ，ｍ），および１．４４（９Ｈ，ｓ ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）３３２（Ｍ＋１） 調製５ （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロメチルスルホニロキシ−６−フェニル−１− オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク− ３−エン ＴＨＦ中に１Ｍナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．３８ｍｌ，０．３８ ｍｍｏｌ）を含む冷却（−８０℃）溶液に、ＴＨＦ（３ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製４；０．１０５ｍｇ，０．３１９ｍｍ ｏｌ）を含む溶液を添加した。溶液を−８０℃で１時間攪拌し、次に、ＴＨＦ（ ３ｍｌ）中に２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］− ５−クロロピリジン（０．１６３ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加し た。 溶液を−８０℃で３０分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌してから、飽和塩化 アンモニウム溶液および酢酸エチルの添加によりクエンチした。乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）した有機相をシリカケルを含むカラム上のクロマトグラフィーにより精製（ 酢酸エチルの割合を０％から５％に増加させて含むヘキサンで溶離）した。フラ クションを蒸発させて表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ），７．３〜７．２２（３Ｈ，ｍ），６．０１（¹Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ） ，５．１３（１Ｈ，ｓ），４．５６および４．２６（２Ｈ，ＡＢｄｄ，Ｊ＝１２ ．４，１．９７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．２２Ｈｚ） ，３．００（１Ｈ，ｍ），２．２８〜２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．７ ６（２Ｈ，ｍ），および１．３７（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４６４（Ｍ＋ １） 調製６ （５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロ メチルスルホニロキシ−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒ−ｔ−ブトキ シカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調製５；０．４８２ｇ ，１．０４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２６４ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）、炭 酸リチウム（０．０７６ｇ）およびヘキサメチルジスタンナン（０．９６ｇ，２ ．９ｍｍｏｌ）を含む脱気した溶液に、トリフェニルホスフィンパラジウム（０ ）（０．０６ｇ）を添加した。溶液を脱気し、次に窒素雰囲気下に６０℃で５時 間加熱した。水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、乾燥した 有機相をシリカケルを含むカラム上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチ ルの割合を０％から５％に増加させて含むヘキサンで溶離）した。フラクション を蒸発させて表記化合物を結晶性固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ），７．１〜７．０（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ４．７８（１Ｈ，ｓ），４．４８および４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９， ２．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１６，１３．４Ｈｚ），２．９ ５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ），１．８４（１Ｈ， ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．１９（９Ｈ，ｓ）， および０．０（６Ｈ，ｓ） 調製７ （２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプ ロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール Ｏ−トリメチルシリルプロパルギルアルコール（２４．５１ｍｌ，２０．４７ ｇ，１６０ｍｌ）を、臭化エチルマグネシウムの冷却（−１００℃）溶液（テト ラヒドロフラン中１Ｍ，１６０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。混 合物を０℃で２０分間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。混合物を−１０℃に 冷却し、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（調製１；４２．３ｇ）を 含む溶液を３０分間かかって滴下した。（内部温度−５℃未満）。混合物を室温 で１４時間攪拌し、水（３００ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ ０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラク ションをブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下 に蒸発させた。残 さを酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶 液（ＴＨＦ中１Ｍ，１６０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で ３０分間攪拌し、水（３００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル （２×３００ｍｌ）で抽出し、併せた有機フラクションを水（３００ｍｌ）およ びブライン（３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発 させて粗い表記化合物をオレンジ色油状物（４５ｇ）として得た。粗い物質をシ リカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチ ル（９０：１０から２５：７５に増加）で溶離することにより精製して表記化合 物を琥珀色油状物（３２．２ｇ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５３〜７．５５（２Ｈ，ｍ），７．１９〜７． ３５（３Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），３．９９〜 ４．０３（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７７〜２．８１（１ Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１２〜２．２０（１Ｈ，ｍ），１ ．９１〜１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８３（１Ｈ，ｍ），および１． ３９（９Ｈ，ｓ）調製８ ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール クロロホルム（２８０ｍｌ）中に４−トリフルオロメトキシフェノール（３５ ．６ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む冷却（０℃）溶液に、クロロホルム（５０ｍｌ） 中に臭素（３２ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。溶液を０℃で１時間 攪拌し、室温で２時間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）および水（４０ ０ｍｌ）を添加し、有機相をさらに水（４００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ） で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。溶媒を除去し、残さを減圧下に蒸留すること により精製して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），および５．５３（１Ｈ，ｓ） 調製９ ２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン ２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調 製８；５ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶 解し、炭酸カリウム（５．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化ベンジル （３．５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を周囲温度で１５時間攪拌した 。反応液を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）中に抽出し た。併せた有機フラクションを水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗 い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下に蒸発させた。シリカ上でヘキサン中の２％ および５％酢酸エチルで溶離することにより精製して表記化合物を透明油状物（ ６．７ｇ，９６％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５．４７（２Ｈ，ｓ），７．２３（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ）， および７．７５（６Ｈ，ｍ） 調製１０ Ｚ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキ シプロプ−１−エン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール 鉛（リンドラー触媒、２ｇ）で毒した炭酸カルシウム上パラジウムを、酢酸エ チル（３００ｍｌ）中に（２Ｓ，３Ｒ）−１ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル） −２−フェニルピペリジン−３−オール（調製７；３２ｇ，９６．６ｍｍｏｌ） を含む溶液に添加し、混合物を水素雰囲気（１気圧）下に４時間攪拌した。混合 物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を油状物（３２ｇ，１００％ ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ），７．３５〜７．２５（３Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈ ｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ， ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ）， ３．１３（１Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０２（１ Ｈ，ｍ），１．９２〜１．７８（３Ｈ，ｍ），および１．３２（９Ｈ，ｓ）．ｍ ／ｚ（ＥＳ⁺）３３４（Ｍ＋１） 調製１１ （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（１８．２ｍｌ， １１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７００ｍｌ）中にＺ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル ）−２−フェニルピペリジン−３−オール（調製１０；３２ｇ，９６ｍｍｏｌ） およびトリフェニルホスフィン（３０．２ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を含む溶液に滴 下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し次に室温で１．５時間攪拌した。溶媒を 減圧下に蒸発させ、残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー に付してヘキサン／酢酸エチル（９５：５から８０：２０に増加）で溶離するこ とにより精製して表記化合物を無色固形物（２３．４ｇ，７７％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２７ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６． ０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６ ．１，２．０Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３ ．１，２．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１， ２．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｍ），および１．３７（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺ ）３１６（Ｍ＋１） 調製１２ ２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン 臭化ベンジル（６６．１７ｍｌ，９５．３５ｇ，０．５６ｍｏｌ）を、ジメチ ルホルムアミド（１６０ｍｌ）中に４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（ ９０．２６ｇ，０．５１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０．９７ｇ，１．２ ｍｏｌ）を含む混合物に添加し、混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を水 （１．５１）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。併せた有機フ ラクションを炭酸ナトリウム水溶液（飽和，５００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を無色固形物（１３３．５ｇ， ９９％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３９（５Ｈ，ｍ），７．１４（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），および ５．０５（２Ｈ，ｓ）調製１３ ２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン クロロホルム中のヨウ素（７１．９６ｇ，０．２８ｍｏｌ）を、ジクロロメタ ン中に２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（調製１２， ７３．０６ｇ，０．２７ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸銀（７１．５７ｇ，０ ．３２ｍｏｌ）を含む混合物に滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合 物をセライトを通して濾過し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％，２×１）で洗 い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカケル上の フラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチルで溶離する ことにより精製して表記化合物を、１１％の未反応２−ベンジロキシ−５−（ト リフルオロメトキシ）ヨードベンゼンを含む無色油状物（１０８．０３ｇ）とし て得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ ｚ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），および５．１４（２Ｈ，ｓ）調製１４ （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェ ニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア ザ−スピロ［４．５］デク−３−エン トルエン（２５ｍｌ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタニル−６−フ ェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４ ．５］デク−３−エン（調製６；６．４３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６ ３ｇ）、ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（調製９；７ ．７ｍｍｏｌ）を脱気してから、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０ ．３７ｇ）を添加した。溶液を完全に脱気してから、１１０℃で１４時間加熱し た。溶液を水と酢酸エチルとに分け、乾燥した有機相をシリカゲルを含むカラム 上のクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチルの割合を０％から４％に増加さ せて含むヘキサンで溶離）して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６５（ １Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０８ （１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２． １Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１ １．５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ） ，７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ＨＺ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） ，７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３８（５Ｈ，ｍ） 調製１５ （２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アザ−スピロ［４．５］デカン （５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フ ェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調製１４）（３．８８ｇ）を酢酸エチ ル（１５ｍｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）に溶解させた。炭素上水酸化パラ ジウム（１．００ｇ）を添加し、懸濁液を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に７２時 間振とうした。混合物を濾過し、溶 媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカケル上の中圧クロマトグラフィーに付し て、ヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）で溶離することにより精製して（３Ｒ ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニ ル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニル）アザ −スピロ［４．５］デカン（１９１ｍｇ）：¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ₃）δ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５． ４３（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９５（ １Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ， ｍ），１．８７〜１．５８（４Ｈ，ｍ）；および１．５０（９Ｈ，ｓ）および（ ３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フ ェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニル） アザ−スピロ［４．５］デカン（２．３ｇ）：¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７３（ ２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１８ （２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ３．２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７． ３１（２Ｈ，ｍ），および７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）を得た。 調製１６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）アザ−スピロ［４．５］デカン ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中に２−ベンジロキシ−５−（トリフル オロメトキシ）ヨードベンゼン（調製１３，２１．８ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）アザ−スピロ［４．５］デク−３−エン（調製１１，７．０ｇ，２２．１ ｍｍｏｌ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６．１８ｇ，２２．２ｍｍ ｏｌ）、塩化リチウム（９．３５ ｇ，０．２２ｍｏｌ）および蟻酸カリウム（５．６４ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）を 含む混合物を耐火石材弁で脱気（５×）した。酢酸パラジウム（４９１ｍｇ，２ ．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を耐火石材弁で脱気（５×）した。混合物を６ ０℃で１５時間攪拌し、次に、２−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメトキシ ）ヨードベンゼン（調製１３，４．３２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、蟻酸カリウム （２．７８ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２６０ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）をさらに添加した。混合物を６０℃で２２時間攪拌し、冷却し、濾過 した。溶媒を減圧下に蒸発させ、水（６００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチ ル（２×３００ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクションをブライン（３００ ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリ カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／ジクロロメ タン（７５：２５から０：１００に増加）で溶離し、続いてジクロロメタン／酢 酸エチル（９５：５）で溶離することにより精製して表記化合物（９．４２ｇ， ７３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ），７．４０〜７．２０（８Ｈ，ｍ）， ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９， ２．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ） ，５．０８（２Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３． ８７（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．１５（ １Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｍ），および１．４２（ ９Ｈ，ｓ） 調製１７ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アザ−スピロ［４．５］デカン 炭素上パラジウム（１０％，０．５９ｇ）を、メタノール−水（９９：１，２ ００ｍｌ）中に（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジロキシ−５−（トリフ ルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１６，６．１０ｇ，１ ０．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に ７２時間攪拌した。混合物を濾過し、 エタノールで洗浄し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッ シュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／酢酸エチル（９９：１ から９０：１０に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ Ｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７． ３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４ ．０１（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３ （２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．５８（４Ｈ，ｍ），およ び１．５０（９Ｈ，ｓ） 調製１８ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル ）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキ サ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザースピロ［４．５］デカン （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ− ７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１ ５）（２９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、炭酸銀 （１７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に（１−ヨードシクロ プロプ−１−イル）フェニルスルフィド（Ｃｏｈｅｎ Ｔ．およびＭａｔｚ Ｊ ．Ｒ．著，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０年，第１０２巻，６９０２頁 ）（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を室温で１分間かかって添加した。混合物 を５５℃で４時間攪拌し、次に炭酸銀のさらなる部分（１７９ｍｇ，０．６５ｍ ｍｏｌ）および（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド（１ ８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏ１）を添加した。混合物を５５℃でさらに３時間攪拌 し、冷却し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のカラム クロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（９０：１０から８０：２０ に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（１２０ｍｇ， ３２％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５５〜７．４４（４Ｈ，ｍ）， ７．３６〜７．２３（７Ｈ，ｍ），７．１３〜７．０２（２Ｈ，ｍ），５．１６ （１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０９ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０３〜３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６７〜３． ４９（２Ｈ，ｍ），２．９４〜２．７９（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．９，１２．９Ｈｚ），２．１５〜２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７６〜１ ．５９（３Ｈ，ｍ），１．５３〜１．４５（４Ｈ，ｍ），および１．３６（９Ｈ ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）６４２（Ｍ＋１） 調製１９ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル ）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキ サ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン 調製１８の方法に従って（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５− （トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１７）から調 製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５７（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６〜７ ．１９（７Ｈ，ｍ），７．１６〜７．０６（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１３ （１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３ Ｈｚ），３．８０〜３．６０（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１ ３Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７．９Ｈｚ），２．１７（１Ｈ， ｄｔ，Ｊ＝１３，４．６Ｈｚ），１．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，９．８Ｈｚ ），１．７５〜１．３８（７Ｈ，ｍ），および１．４４（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ ＥＳ⁺）６４２（Ｍ＋１） 調製２０ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカ ルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ（１ ．５ｍｌ）に溶解し、新しく切断した金属リチウム（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍ ｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で２０分間超音波処理してリチウムナフ タレニドの暗緑色溶液を生成した。この溶液を−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ（ ０．５ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロ プロプ−１−イル）オキシ−５−（ト リフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ −ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１８）（１２０ｍ ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を１分間かかって添加した。反応混合物を３０分間攪 拌し、次に水（５ｍｌ）およびエーテル（１０ｍｌ）を添加した。層を分離し、 水層をエーテル（１０ｍｌ）で抽出した。併せた有機フラクションを乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のカラムクロマト グラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（９０；１０から８０：２０に増加） で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（５８．６ｍｇ，５９％ ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５８〜７．５２（２Ｈ，ｍ）， ７．３６〜７．１７（４Ｈ，ｍ），７．１０〜７．０１（２Ｈ，ｍ），５．１８ （１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０５〜３． ９５（１Ｈ，ｍ），３．７６〜３．５５（３Ｈ，ｍ），２．９２〜２．７９（１ Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ），２．１８〜２ ．０６（２Ｈ，ｍ），１．８０〜１．６７（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ） ，および０．８６〜０．７３ （４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５３４（Ｍ＋１） 調製２１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ホニル）アザ−スピロ［４．５］デカン ナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にＴＨＦ（１ ．５ｍｌ）に溶解し、新しく切断した金属リチウム（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍ ｏｌ）を添加した。次に混合物を室温で２０分間超音波処理してリチウムナフタ レニドの暗緑色溶液を生成した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中に（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）− ３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフ ルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製１９，１３５ｍｇ，０ ．２１ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下に−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中にリ チウムナフタレニドを含む溶液を、濃い緑色が消えなくなるまで滴下した。次に 反応混合物を１分間攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。 エーテル （１０ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相をエーテルのさらなる部分（１０ｍ ｌ）で抽出し、併せた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させ た。残さをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エ チル（５０：５０）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（８ ７ｍｇ，７８％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５９（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７〜７ ．１８（２Ｈ，ｍ），７．１１〜７．０３（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２９〜４．２１（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３ Ｈｚ），３．８３〜３．６８（３Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３， ４．１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，７．２Ｈｚ），２．２２（１ Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，５．２Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，９．９ Ｈｚ），１．８０〜１．６３（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），および０． ８２〜０．７６（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５３４（Ｍ＋１）化合物Ａ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デ カン塩酸塩 トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を、ジタロロメタン（２５ｍｌ）中に（３Ｓ ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル］−６−フェニルー１−オキサ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アザ−スピロ［４．５］デカン（調製２０，４９２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ） を含む冷却（０℃）溶液に攪拌下に滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。混 合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）でｐＨを１０． ０に調節し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機 フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリ カゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタン／メタ ノール／アンモニア（水溶液）（９６：４：０．４から９４：６：０．６に増加 ）で溶離することにより精製した。残さをエタノール（２０ｍｌ）に溶 解し、氷中で冷却し塩化水素エーテル溶液（１Ｍ，１．８ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ ）を滴下した。混合物を０℃で５分間攪拌し、次に、溶媒を減圧下に蒸発させた 。残さをエーテル（２０ｍｌ）／エタノール（０．５ｍｌ）から結晶化し、固形 物を集め、減圧下に乾燥して表記化合物を無色固形物（３５４ｍｇ，８９％）と して得た。融点：２１４〜２１６℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５２（ ３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．８５ （２Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ），３．８７（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｍ）， ３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），２．２９〜１．７８（６Ｈ，ｍ ），０．８０（２Ｈ，ｍ），および０．６６（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４ ３４（Ｍ＋１）。 実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．０８：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃ＮＯ₃．Ｈ Ｃｌとしての必要値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．７９；Ｎ，２．９８％化合物Ｂ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デ カン 化合物Ａについて用いた方法により調製２１の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５０〜７．４２（２Ｈ，ｍ）， ７．３６〜７．２６（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６ ．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３ ．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６２〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３． ５０（１Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，４．２Ｈｚ），２．７７ （１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２，２．８Ｈｚ），２．３０〜１．９３（４Ｈ，ｍ），１ ．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．７１〜１．４９（３Ｈ，ｍ），０．７６〜０． ６５（２Ｈ，ｍ），および０．６５〜０．５４（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺） ４３４（Ｍ＋１） 本発明で用いられるさらなる化合物およびそのジアステレオマーは以下の方法 により調製することができる：説明１ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ベンズアルデヒド 炭酸銀（１．２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中に２−ヒ ドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５ｇ，２．４ ３ｍｍｏｌ）および（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド （Ｃｏｈｅｎ Ｔ．およびＭａｔｚ Ｊ．Ｒ．著、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ．１９８０年，第１０２巻，６９０２頁）（１．２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を含 む溶液に添加し、混合物を４０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル で希釈し濾過し、酢酸エチルで充分に洗った。混合物を水酸化ナトリウム水溶液 で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル 上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（９５： ５）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色油状物（１９１ｍｇ，２７ ％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．５１〜１．５６（２Ｈ，ｍ）， １．４４〜１．４８（２Ｈ，ｍ），７．２５〜 ７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），および１０． ２６（１Ｈ，ｓ） 説明２ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド 新しく切断した金属リチウム（９７ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ ０ｍＬ）中にナフタレン（１．７７ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し 、混合物を室温で３０分間超音波処理して、リチウムナフタレニドの暗緑色溶液 を生成した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１− イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説明１，９６ ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）に リチウムナフタレニドを含む溶液を、濃い緑色が消えなくなるまで滴下した。次 に、反応液を５分間攪拌し、水（６ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。 混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマト グラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（８０：２０）で溶離することにより精 製して表記化合物を無色油状物（４ｍｇ，６％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２〜 ３．９（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ），および１０．３６（１Ｈ，ｓ） 説明３ ２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール 硝酸鉄（１１１）九水和物（１．９７ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール （２０ｍＬ）中に４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２ｇ，１１．２４ ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、混合物を還流下に一晩加熱した。混合物を室温 まで冷却させ、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し た。併せた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させ た。残さをシリカゲル上の短いカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅ ｔＯＡＣ（７０：３０）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色油状物 として（２．２５ｇ，８９％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．５３（１Ｈ，ｓ），８．０１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．４９（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ），および７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ） 説明４ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ニトロベンゼン 説明１の方法に従って説明３の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈ ｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０〜７．２４（６Ｈ，ｍ ），１．５７〜１．５３（２Ｈ，ｍ），および１．４４〜１．４０（２Ｈ，ｍ） 説明５ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン 説明２の方法に従って説明４の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ ，６．７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７ ４（１Ｈ，ｍ），および０．７９（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋ １）説明６ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ベンゼンアミン 鉄粉末（１３．５ｇ，２４１ｍｍｏｌ）を、水（３００ｍＬ）および酢酸（７ ５ｍＬ）中に２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（ トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼン（説明４，１１．２７ｇ，３０．１ｍｍ ｏｌ）を含む懸濁液に添加し、混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し 、セライトを通して濾過し、エーテルで洗った。濾液をエーテルで抽出し、併せ た有機フラクションを水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムク ロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（９０：１０から８０：２０に増 加）で溶離することにより精製して表記化合物を黄色固形物（８ｇ，７８％）と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３４〜 ７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ），６．６０〜 ６．５６（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４９〜１．４６（２ Ｈ，ｍ）， および１．３９〜１．３５（２Ｈ，ｍ） 説明７ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン 説明２の方法に従って説明６の化合物から調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ ，６．７Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７ ４（１Ｈ，ｍ），および０．７９（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋ １） 説明８ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン 水（１０ｍＬ）中に亜硝酸ナトリウム（３．５５ｇ，５１ｍｍｏｌ）を含む氷 冷溶液を、塩酸水溶液（５Ｍ，３００ｍＬ）中に２−シクロプロポキシ−５−（ トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（説明７，４．８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ ）を含む冷却（０℃）溶液に、内部温度を０℃に維持しつつ、攪拌下に滴下した 。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（８ ．５５ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を、内 部温度を０℃に維持しつつ、滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に、 室温まで暖め、窒素発生が停止するまで攪拌した。混合物をエーテルで抽出し、 有機フラクションをチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％）で洗い、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラム クロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（９８：２から９５：５に増加 ）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（６．２３ｇ，８８％ ）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ ｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），および０．８３（４Ｈ，ｍ）説明９ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド トルエン（２．５ｍＬ）中に２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）ヨードベンゼン（説明８，０．３４４ｇ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、窒 素を吹き込むことにより１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウ ム（０）（１５ｍｇ）を添加し、混合物を窒素を吹き込むことによりさらに５分 間脱気し、次に一酸化炭素を１０分間混合物に吹き込んだ。混合物を５０℃に暖 め、トルエン（５ｍＬ）中に水素化トリブチル錫（０．３ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ ）を含む溶液を、一酸化炭素を吹き込みつつ、シリンジポンプを通して２ｍＬ／ 時間の割合で添加した。混合物を冷却し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、フッ 化カリウム水溶液（５０％）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、 層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残 さをシリカケル上のフラッシュカラムタロマトグラフィーに付してヘキサン／Ｅ ｔ₂Ｏ（８０：２０）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ，ｍ），３．８２〜 ３．９（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ），および１０．３６（１Ｈ，ｓ） 説明１０ （±）−（２ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリ ジン−３−オン ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３２．０ｍＬ，３ ５．３ｇ，０．４５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中に塩化オキ サリル（１８．７ｍＬ，２７．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）を含む冷却（−７０℃） 溶液に滴下した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、次にジクロロメタン（１ ５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニル−３−ヒド ロキシ−２−フェニルピペリジン（欧州特許明細書番号０ ５２８ ４９５−Ａ に記載の方法により調製；５０ｇ，０．１８ｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７ ０℃で１時間攪拌し、次にトリメチルアミン（１２５．８ｍＬ，９１．３ｇ，０ ．９ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、水（２５０ｍ Ｌ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２５０ｍＬ）を添加し、混合物を 室温で一晩攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で 抽出した。併せた有機フラクションをブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ ラフィーに付してヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離することにより精 製して表記化合物を黄色油状物（４５．０ｇ，９１％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７．３（５Ｈ，ｍ），５． ８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４（１Ｈ，ｍ），２．６（ ２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），および１．５４（９Ｈ，ｓ） 説明１１ （±）−（２Ｒ３Ｒ ２Ｓ３Ｓ）−１−（ｔｅｒ−ｔ−ブトキシカルボニル）− ２−フェニルピペリジン−３−アミン 水（１５０ｍＬ）中にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｇ，０．２４ｍｏｌ） および酢酸ナトリウム（５５．６７ｇ，０．４１ｍｏｌ）を含む溶液を、エタノ ール（３００ｍＬ）中に（±）−（２ＲＳ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−２−フェニルピペリジン−３−オン（説明１０，４５ｇ，０．１６ｍｏｌ） を含む溶液に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ 、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションをブラインで 洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをエタノール（ ４００ｍＬ）に溶解し、ラニーニッケル（５０ｇ）を添加した。混合物を水素雰 囲気（４０ｐｓｉ）下に一晩振とうし、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残 さをシリカゲル上のフラッシュカラ ムクロマトグラフィーに付してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１００：０から８５：１ ５に増加）で溶離することにより精製して表記化合物を無色油状物（１０．９ｇ ，２４％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ），７．３０（３Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０ ０（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），１．９０〜１．６４（４Ｈ，ｍ），１ ．３６（９Ｈ，ｓ），および１．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ） 化合物Ｃ （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリ フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン 二塩酸塩 ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説 明９，５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（５ｍＬ）中の（±） −（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェ ニルピペリジン−３−アミン（説明１１，５８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、クエ ン酸（８９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および３Å分子ふるいに淵加し、混合物を 室温で１．５時間攪拌した。ホウ水素化 ナトリウム（３０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル を添加し、混合物を塩酸水溶液（０．１Ｍ，２×２５ｍＬ）およびブライン（２ ５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをジ タロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ） をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、 酢酸エチルを添加した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２×２５ｍ ｌ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を減圧下 に蒸発させた。残さをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付 してＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水溶液）（９６：４：０．４）で溶離する ことにより精製した。残さをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却し、塩 化水素エーテル溶液（１Ｍ，０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶 媒を減圧下に蒸発させ、残さをエタノールから再結晶して表記化合物を無色固形 物（２０ｍｇ、２０％）として得た。 融点：１６９〜１７１℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．６４（１Ｈ，ｍ），０．８０（ ３Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．２４ （１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０８（１Ｈ ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（３Ｈ， ｍ），および７．６７（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０７（Ｍ＋１） 本発明で用いられる特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、性能のあるＮＫ− １受容体拮抗薬である化合物、すなわち、１０ｎＭ未満、望ましくは２ｎＭ未満 、好ましくは１ｎＭ未満のＮＫ−１受容体親和性（ＩＣ₅₀）を有する化合物であ る。 本発明で用いられるクラスの経口活性で長期間活性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１ 受容体拮抗薬は、以下のアッセイを組み合わせて用いることにより特定される：アッセイ１：ＮＫ−１受容体結合 Ｃａｓｃｉｅｒｉら著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９ ９２年，第４２巻，４５８頁に記載のアッセイ条件を変性して用いてヒトＮＫ− １受容体を発現する無傷チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてＮ Ｋ−１受容体結合アッセイを行う。典型的には、受容体は、細胞当たり ３×１０⁵個の受容体の水準で発現される。細胞は、単層培養で培養され、酵素 非含有分離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｍｅｄｉａ Ｉｎｃ．製）を用いてプ レートから分離され、アッセイで用いる前に洗う。¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ⁸−物質Ｐ（０ ．１ｎＭ，２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ 製）を、試験化合物（ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ５μｌ中に溶解）の存在ま たは不存在下に５×１０⁴ＣＨＯ細胞と共にインキュベートする。リガンド結合 は、５ｍＭ ＭｎＣｌ₂、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ウシ血清アルブミ ン（Ｓｉｇｍａ社製）、５０μｇ／ｍｌキモスタチン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ製） 、０．１ｎＭフッ化フェニルメチルスルホニル、２μｇ／ｍｌペプスタチン、２ μｇ／ｍｌロイペプシンおよび２．８μｇ／ｍｌフロイルサッカリンを含む、ｐ Ｈ７．５の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ０．２５ｍｌ中で行う。平衡が達成される まで（＞４０分）、室温でインキュベーションを行い、Ｔｏｍｔｅｋ９６ウエル ハーベスターを用いて、０．１％ポリエチレンイミン中に予め浸しておいたＧＦ ／Ｃフィルターで濾過することにより受容体−リガンド複合体を収穫する。過剰 の物質Ｐ（１μＭ）を用いて非特異的結合を測定すると、全結合の１０％未満 が示される。アッセイ２：ジャービル足タッピング 本発明で用いられるＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬は、不安定誘起剤（ 例えば、ペンタガストリン）により、もしくはＧＲ７３６３２のようなＮＫ−１ 受容体作用薬の中枢注入により誘発される、または足衝撃のような不快な刺激に より、もしくは単一ハウス閉込により引き起こされるジャービルにおける足タッ ピングを抑制する性能により、Ｒｕｐｎｉａｋ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｕｒ ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４年，第２６５巻，１７９頁の方法に基づ いて、特定することができる。 雄または雌のモンゴリアンジャービル（３５〜７０ｇ）を、イソフルラン／酸 素混合物の吸入により麻酔して、試験化合物またはビヒクルを静脈内注入体積５ ｍｌ／ｋｇで投与するように頚静脈を露出させる。また、試験化合物は経口また は皮下あるいは腹腔内経路で投与することができる。次に、頭骨を露出させるた めに頭部の中心線において皮膚切開を行う。不安定誘起剤（例えば、ペンタガス トリン）または選択的ＮＫ−１受容体作用薬（例えば、ＧＲ７３６３２（ｄ Ａ ｌａ［_L−Ｐｒｏ⁹， Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］−物質Ｐ−（７−１１））を、ブレグマ下４．５ｍｍの深さま でカフ付２７ゲージ針を垂直に挿入することにより脳室内に直接注入する（例え ば、試験物質により、皮内静脈５μｌ中３ｐｍｏｌ）。頭部切開を閉じ、透明パ ースペックス観察箱（２５ｃｍ×２０ｃｍ×２０ｃｍ）において麻酔から回復さ せる。次に後足の足タッピングの時間および／または強度を、約５分間連続的に 記録する。また、試験化合物が、足衝撃または単一ハウス閉込のような不快な刺 激により引き起こされる足タッピングを抑制する性能を、同様の定量試験を用い て研究することができる。アッセイ３：シロイタチ嘔吐 個々に閉じ込めた雄シロイタチ（１．０〜２．５ｋｇ）に、試験化合物と一緒 に強制餌を経口で与える。１０分後、約１００ｇの缶詰キャットフードを与える 。経口投与から６０分後、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を、短時間のハロタ ン麻酔下に挿入された頚静脈カテーテルを介して静脈内投与する。次に、カテー テルを除去し、頚静脈をつなぎ、皮膚切開を閉じる。シロイタチは麻酔から迅速 に回復し、１０〜２０分で動き回る。麻酔からの回復中、およびシスプラチン注 入から４時間の間、 動物を連続的に観察し、その時間後、動物を人道的に殺す。シスプラチン投与後 ４時間中において起こる吐き気および嘔吐の数を、熟練観察者により記録する。アッセイ４：分離誘発発声 雄および雌のモルモットの子供を、研究時間中、母親および同腹子と共に家族 群で閉じ込める。子供が２週齢になり離食した後、実験を始める。実験開始前、 子供を、母親分離に続く激しい発声反応か再生されることを確認するためにスク リーニングする。子供を個々に、ホーム籠から物理的に単離された室内の観察籠 （５５ｃｍ×３９ｃｍ×１９ｃｍ）に１５分間入れ、このベースライン期間中の 発声時間を記録する。５分より長く発声する動物のみを、薬剤チャレンジ研究に 用いる（入手される子供の約５０％が子の基準に達することができない）。試験 の日に、各子供は、試験化合物またはビヒクルを経口投与または皮下または腹腔 内投与され、次に、直ちに母親および兄弟と共にホーム籠に３０〜６０分間（試 験化合物の経口薬物動態に依存して、経口投与後４時間まで）戻してから、前述 のように１５分間、集団から単離する。薬剤治療日における発声時間を、各動物 の予備処理ベースライン値の百分率として表す。同じ被 検体を、週１回で６週間まで再試験する。６〜８匹の動物は、各試験化合物を各 試験投与量で受け取る。 ここで用いられる「ＣＮＳ−透過性」という用語は、以下に定義されるジャー ビルにおけるＮＫ−１受容体拮抗薬誘発足タッピングを抑制することのできるＮ Ｋ−１受容体拮抗薬を意味する。 本質的に、麻酔下にＮＫ−１受容体作用薬ＧＲ７３６３２（ｄ Ａｌａ［_L− Ｐｒｏ⁹，Ｍｅ−Ｌｅｕ¹⁰］−物質Ｐ−（７−１１））を脳室に直接注入するこ とによりジェービルにおいて誘発される後足の足タッピングは、ＣＮＳ−透過性 ＮＫ−１受容体拮抗薬をＧＲ７３６３２チャレンジの直前に静脈内投与すると抑 制され、麻酔からの回復に続いて５分間の後足の足タッピングはＩＤ₅₀≦３０ｍ ｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１ｍｇ／ｋｇにより抑制される。 別の方法において、ＧＲ７３６３２チャレンジの１時間前にＮＫ−１受容体拮 抗薬を経口投与し、麻酔からの回復に続いて５分間の足タッピングはＩＤ₅₀≦３ ０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇにより抑制される。 本発明において用いられるＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮 抗薬は、以下に定義するモルモットの子供による分離誘発発声の弱化にも有効で ある。 本質的に、母親および同腹子からの分離により誘発されるモルモットの子供に おける発声反応は、単離３０分前にＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を皮下 投与すると弱化され、単離の最初の１５分中の発声はＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇ、 好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇ、特にＩＤ₅₀≦５ｍｇ／ｋｇにより弱化され る。 別の方法において、ＮＫ−１受容体拮抗薬は単離４時間前に経口投与され、単 離の最初の１５分中の発声はＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ ｍｇ／ｋｇ、特にＩＤ₅₀≦５ｍｇ／ｋｇにより弱化される。 本発明で用いられるＮＫ₁拮抗薬の好適な一連の選択を以下に示す： （ｉ）放射性リガンド結合研究（アッセイ１）におけるヒトＮＫ₁受容体につ いての親和性の決定；ＩＤ₅₀≦１０ｎＭ、好ましくはＩＤ₅₀≦２ｎＭ、特にＩＤ₅₀ ≦１ｎＭの化合物を選択する。 （ｉｉ）ＮＫ₁作用薬の中枢注入（アッセイ２）により誘発さ れるジャービルの足タッピングを抑制する性能により化合物がＣＮＳを透過する 性能を決める；中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジの直前に投与する場合は、静脈内Ｉ Ｄ₅₀≦３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは静脈内ＩＤ₅₀≦１ｍｇ／ｋｇ、またはチャレン ジ１時間前には経口ＩＤ₅₀≦３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口ＩＤ₅₀≦１０ｍｇ ／ｋｇで足タッピングを抑制する化合物を選択する。 （ｉｉｉ）中枢ＮＫ₁作用薬チャレンジ２４時間前での静脈内投与後のジャー ビル足タッピングアッセイにおける化合物の作用の中枢継続時間を決定する；前 期工程（ｉｉ）で決めたＩＤ₅₀と比べて２５倍以下の性能損失を示す化合物を選 択するが、２４時間の予備処理後は静脈内ＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは 静脈内≦５ｍｇ／ｋｇである。 （ｉｖ）薬物動態分析、すなわち経口投与後のジャービル足タッピングアッセ イの活性によりおよび／またはシロイタチにおけるシスプラチン誘発嘔吐（アッ セイ３）を抑制する性能により化合物の経口生物学的利用性を決める；経口ＩＤ₉₀ ≦３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは経口ＩＤ₉₀≦１ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。 本発明において用いられる特に好ましい化合物は、工程（ｉ） 〜（ｉｖ）を用いて、その後に工程（ｖ）を行うことにより確認される： （ｖ）従来の抗精神病薬に感受性であるアッセイの化合物の活性（モルモット の子供における窮迫発声の抑制）（アッセイ４）を決める；ＩＤ₅₀≦２０ｍｇ／ ｋｇ、好ましくはＩＤ₅₀≦１０ｍｇ／ｋｇの化合物を選択する。 本発明で用いられるさらに好ましい化合物は、さらに、非特異的タンパク結合 を示すようにヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の存在下にインキュベートしたとき に親和性において５倍以下のシフトを示す工程（ｉ）のＮＫ−１受容体結合基準 を満たす化合物から選択することができる。 本発明で用いられるＮＫ−１受容体拮抗薬の一例は化合物２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１ ，２，４−トリアゾロ）メチル）−モルホリンであり、その調製は国際特許明細 書番号ＷＯ９５／１６６７９に記載されている。前述のアッセイにおいて、この 化合物は以下の活性を有する： ヒトＮＫ−１受容体結合： ID₅₀=0.1nM ジャービル足タッピング（5分間）： 静脈内 ID₅₀=0.36mg/kg ジャービル足タッピング（24時間）： 静脈内ID₅₀=0.33mg/kg シロイタチ嘔吐： 経口ID₉₀<3mg/kg モルモット発声： 経口ID₅₀=0.73mg/kg （４時間予備処理） 以下の実施例は、本発明による薬剤組成物を説明する。実施例１ ＮＫ−１拮抗薬５０〜３００ｍｇを含む錠剤 量 mg ＮＫ−１拮抗薬 50.0 100.0 300.0 微結晶性セルロース 80.0 80.0 80.0 変性食物コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 189.5 139.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 活性成分、セルロース、ラクトースおよび一部のコーンスターチを混合し、１ ０％コーンスターチペーストを用いて造粒する。得られる粒子をふるいにかけ、 乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする 。次に、 得られる粒子を、錠剤当たり５０ｍｇ、１００ｍｇおよび３００ｍｇのＮＫ−１ 受容体拮抗薬を含む錠剤になるように圧縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 // Ｃ０７Ｄ 209/54 Ｃ０７Ｄ 209/54 211/56 211/56 265/32 265/32 413/06 413/06 (31)優先権主張番号 ９７１３７１５．２ (32)優先日 平成９年６月27日(1997．6．27) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７１６４６７．７ (32)優先日 平成９年８月４日(1997．8．4) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９７２１１９２．４ (32)優先日 平成９年10月７日(1997．10．7) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カーテイス，ネイル・ロイ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 エリオツト，ジエイソン・マシユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ハリソン，テイモシー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ハリングワース，グレゴリー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ジヤクソン，フイリツプ・ステイーブン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 クラゴウスキー，ヤヌス・ヨセフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ルプニヤツク，ナデイア・メラニイ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スオード，アイリーン・メリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ウイリアムズ，ブライアン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 他の抗鬱薬または抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極性障害を 治療または予防するための経口投与に適用される薬剤の製造のための、経口活性 で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。 ２． リチウムに対して非反応性の患者において、またはリチウムが忌避される 患者において、他の抗鬱薬または抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極 性障害を治療または予防するための、経口投与に適用される薬剤の製造のための 経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。 ３． ヘテロ環式抗欝薬、ＳＳＲＩ、混合セロトニンおよびノルエピネフリン再 取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤またはＭＡＯＩに対して非反応性 の患者において、またはヘテロ環式抗欝薬、ＳＳＲＩ、混合セロトニンおよびノ ルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤またはＭＡＯＩ が忌避される患者において、他の抗鬱薬または抗不安薬を用いて同時に治療する ことなく双極性障害を治療または予防するための経口投与に用いられる薬剤を製 造するための、経 口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の使用。 ４． 双極性障害の治療のための経口薬剤組成物であって、本質的に経口活性で 長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を薬学的に許容できるキャリ アまたは賦形剤と共に含んでなる組成物。 ５． 他の抗欝薬または抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極性障害を 治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要としている患者 に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を経口 投与することを含んでなる方法。 ６． リチウムに対して非反応性の患者において、またはリチウムが忌避される 患者において、他の抗鬱薬または抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極 性障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療を必要として いる患者に有効量の経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗 薬を経口投与することを含んでなる方法。 ７． ヘテロ環式抗欝薬、ＳＳＲＩ、混合セロトニンおよびノルエピネフリン再 取り込み阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害 剤またはＭＡＯＩに対して非反応性の患者において、またはヘテロ環式抗欝薬、 ＳＳＲＩ、混合セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ドーパミ ン再取り込み阻害剤またはＭＡＯＩが忌避される患者において、他の抗鬱薬また は抗不安薬を用いて同時に治療することなく双極性障害を治療または予防するた めの方法であって、そのような治療を必要としている患者に有効量の経口活性で 長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬を経口投与することを含んで なる方法。 ８． 経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬がＥＰ−Ａ −０５７７３９４、ＷＯ−Ａ−９５０８５４９、ＷＯ−Ａ−９５１８１２４、Ｗ Ｏ−Ａ−９５２３７９８、ＷＯ−Ａ−９６０５１８１または国際特許出願番号Ｐ ＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０に記載のクラスの化合物から選択される、請求項１ 〜３のいずれかに記載の使用、請求項４に記載の組成物、または請求項５〜７の いずれかに記載の方法。 ９． 経口活性で長期作用性のＣＮＳ−透過性ＮＫ−１受容体拮抗薬が、 ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−３（Ｓ） −（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５ −オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ） メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジロキシ）−４−（３ −（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ） −フェニルーモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシ ホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（ ３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチ ル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザースピロ［４．５］デ カン； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメト キシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザースピロ［４．５］デ カン； （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリ フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン ； または、薬学的に許容できるその塩 から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の使用、請求項４に記載の組成物 、または請求項５〜７のいずれかに記載の方 法。 である請求項１〜３のいずれかに記載の使用、請求項４に記載の組成物、または 請求項５〜７のいずれかに記載の方法。 １０． 双極性障害が、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害または特 定しない双極性傷害である請求項１〜３のいずれかに記載の使用、請求項４に記 載の組成物、または請求項５〜７のいずれかに記載の方法。