BR112014003886B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção fornece métodos para fazer e usar inibidores perifericamente restritos de amida hidrolase de ácido graxo (FAAH). A presente invenção fornece compostos e composições que suprimem atividade de FAAH e aumentam níveis de anandamida fora do sistema nervoso central (CNS). A presente invenção também estabelece métodos para inibir FAAH, bem como métodos para tratar condições tais como, m as não limitadas a, dor, inflamação, distúrbios imunes, dermatite, mucosite, a superreatividade de neurônios sensoriais periféricos, neurodermatite e uma bexiga superativa . Por conseguinte, a invenção também fornece compostos, métodos e composições farmacêuticas para tratar condições nas quais a inibição seletiva de FAAH periférica (em oposição a CNS FAAH) seria benéfica.

Description

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade e o benefício do pedido provisório US 61/525.636, depositado em 19 de Agosto de 2011, cuja divulgação está aqui incorporada por referência na sua totalidade.

DECLARAÇÃO SOBRE DIREITOS ÀS INVENÇÕES REALIZADAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS PELO GOVERNO FEDERAL

[002] Esta invenção foi realizada com o apoio do Governo sob NIH Concessão N.° R01 DA012413 e NIDA Concessão N. ° R01 DA012447 e RL1 AA017538 concedidas pelo National Institutes of Health. O Governo dos EUA tem certos direitos nesta invenção.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] Anandamida, a amida de ocorrência natural de ácido araquidônico com etanolamina satisfaz todos os critérios principais de uma substância endógena canabinoide (Devane, W.A. et al, Science, 258, 1946-1949 (1992)): ela é liberada mediante demanda por neurônios estimulados (Di Marzo, V. et al, Nature, 372, 686-691 (1994); Giuffrida, A. et al Nat Neurosci, 2, 358-363 (1999)), ela ativa receptores de canabinoides com elevada afinidade (Devane, W.A. et al. Science, 258, 1946-1949 (1992)) e ela é rapidamente eliminada através de um processo em duas etapas que consiste em transporte mediado por transportador seguido por hidrólise intracelular (Di Marzo, V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994); Beltramo, M. et al, FEBS Lett, 403, 263-267 (1997)). A hidrólise de anandamida é catalisada pela enzima amida hidrolase de ácido graxo (FAAH), uma serina hidrolase ligada à membrana (Cravatt, B.F. et al, Nature, 384, 83-87 (1996); Patricelli, M.P. et al, Biochemistry, 38, 9804-9812 (1999)) (WO 98/20119) (Patente US 6.271.015) que também cliva outras etanolamidas graxas bioativas, como oleoiletanolamina (cis-9- octadecenamida)) (Rodríguez de Fonseea, F. et al. Nature, 414, 209-212, (2001)) e palmitoiletanolamida (Calignano, A. et al., Nature, 394, 277-281 (1998)). Camundongos mutantes sem o gene que codifica para FAAH não podem metabolizar a anandamida (Cravatt, B.F. et al.) normal, mostram sinais de atividade de anandamida reforçada nos receptores canabinoides, como sensação de dor reduzida (Cravatt, B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 98, 9371-9376 (2001)). Isto sugere a possibilidade de que drogas que alvejam FAAH podem aumentar as ações de tônicas de anandamida, ao mesmo tempo que possivelmente evitam os múltiplos efeitos, muitas vezes indesejados, produzidos por Δ9-THC e outros agonistas canabinoides de ação direta (Hall, W., et al, Lancet, 352, 1611-1616 (1998); Chaperon, F., et al, Crit. Rev. Neurobiol., 13, 243-281 (1999)).

[004] A percepção da dor pode ser efetivamente controlada por neurotransmissores que operam dentro do CNS. Esta modulação tem sido bem caracterizada no corno dorsal da medula espinhal, em que impulsos transportados por fibras nociceptivas (sensíveis à dor) são processados antes de eles serem transmitidos para o cérebro. Além destes mecanismos centrais, controle intrínseco de transmissão da dor pode ocorrer nos terminais de fibras nervosas aferentes fora do CNS. Um exemplo proeminente de regulação periférica é fornecido pelos opioides endógenos, que são liberados a partir de células imunes ativadas durante a inflamação e inibem o início da dor ao interagirem com receptores opioides localizados em terminações nervosas sensoriais1,2.

[005] Foi proposto que os mediadores endocanabinoides podem ter uma função análoga à dos opioides, porque a ativação farmacológica de receptores canabinoides CB1 e CB2 periféricos inibe comportamentos relacionados à dor3-7 enquanto o rompimento genético da expressão do receptor CB1 em neurônios nociceptivos primários agrava estes comportamentos8. Além disso, existe evidência de que as condições clínicas associadas com dor neuropática ou inflamação, como a síndrome de dor regional complexa e artrite, pode ser acompanhada por elevações periféricas nos níveis da anandamida endocanabinoide9,10. Outro grande ligante endocanabinoide, 2-araquidonoilglicerol (2-AG), também tem sido envolvido na sinalização nociceptiva fora do CNS8,11.

[006] Muita atenção tem sido direcionada para o papel da anandamida na dor. Os métodos para tratar a dor pela administração de anandamida e palmitoiletanolamida são revelados na Publicação do Pedido de Patente US 20020173550. Métodos para tratar a dor pela administração de inibidores da FAAH são revelados na Publicação do Pedido de Patente US 20040127518 e 20030134894. Os métodos para tratar a dor pela administração de inibidores do transporte de anandamida são revelados na Publicação do Pedido de Patente US 20030149082.

[007] Embora estes resultados sugiram que o sistema endocanabinoide desempenha uma função importante na regulação periférica da nocicepção, eles não oferecem uma visão definitiva sobre a identidade do ligante endógeno, ou ligantes, envolvidos nesta função. Assim, existe uma necessidade relacionada de um entendimento, a nível molecular, os mecanismos intrínsecos que controlam o início da dor, a fim de identificar novos agentes analgésicos desprovidos de efeitos centrais secundários. Surpreendentemente, a presente invenção satisfaz isto, assim como muitas outras necessidades, identificando, caracterizando, e tornando inibidores do cérebro impermeáveis cerebrais da enzima que degrada a anandamida, FAAH, com o objetivo de ampliar as ações da anandamida periférica e desmascarar o seu possível papel no controle de sinais de dor emergente12. Outra necessidade no campo de desenvolvimento e terapêutica usando inibidores da FAAH está relacionada com a capacidade destes inibidores em modular os sistemas de canabinoides endógenos dentro do sistema CNS para causar efeitos psicotrópicos indesejados ou efeitos de alteração do humor. A presente invenção surpreendentemente também satisfaz estas e outras necessidades ao fornecer inibidores da FAAH perifericamente restritos e métodos para a sua utilização no tratamento de uma variedade de condições, incluindo a dor e/ou inflamação.

[008] As referências a seguir podem fornecer informações de antecedentes ao para o campo ao qual a presente invenção pertence. A divulgação de cada referência é aqui incorporada por referência na sua totalidade para todas as finalidades. (1) Stein, C., Schafer, M., & Machelska, H., Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nat Med 9 (8), 1003-1008 (2003); 2) Stein, C. & Zollner, C., Opioids and sensory nerves. Handb Exp Pharmacol (194), 495518 (2009); 3) Calignano, A., La Rana, G., Giuffrida, A., & Piomelli, D., Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature 394 (6690), 277-281 (1998); 4) Jaggar, S.I., Sellaturay, S., & Rice, A.S., The endogenous cannabinoid anandamide, but not the CB2 ligand palmitoylethanolamide, prevents the viscero-visceral hyper-reflexia associated with inflammation of the rat urinary bladder. Neurosci Lett 253 (2), 123-126 (1998); 5) Nackley, A.G., Suplita, R.L., 2nd, & Hohmann, A.G., A peripheral cannabinoid mechanism suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation. Neuroscience 117 (3), 659-670 (2003); 6) Dziadulewicz, E.K. et al., Naphthalen-1-yl-(4-pentyloxynaphthalen-1- yl)methanone: a potent, orally bioavailable human CB1/CB2 dual agonist with antihyperalgesic properties and restricted central nervous system penetration. J Med Chem 50 (16), 3851-3856 (2007); 7) Anand, P., Whiteside, G., Fowler, C.J., & Hohmann, A.G., Targeting CB2 receptors and the endocannabinoid system for the treatment of pain. Brain Res Rev 60 (1), 255-266 (2009); 8) Agarwal, N. et al., Cannabinoids mediate analgesia largely via peripheral type 1 cannabinoid receptors in nociceptors. 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BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece compostos, e composições farmacêuticas dos compostos, possuindo a Fórmula I:

[010] Fórmula I

[011] Na Fórmula I, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, -SH, carboxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, um (C1- C3)alquil inferior hidróxi (por exemplo,-CH2OH,-CH2CH2OH, e - CH(OH)CH3) e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos,-NR7R8, e -NHSO2R9; em que R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio ou (C1-C3)alquil não substituído e R9 é hidrogênio, metil, etil, trifluormetil ou trifluoretil; R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou (C1-C3)alquil substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente hidrogênio ou (C1-C3)alquil substituído ou não substituído e n é um número inteiro de 0 a 4; cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, carboxi e ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, hidroxil-(C1-C3)alquil e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos dos mesmos, -(C1- C3)alcoxi, ou -NR20Rl, e R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio ou (C1-C3)alquil; m é um número inteiro de 0 a 3, R6 é um ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil ou tetrahidropiran-4-il, que pode ser substituído ou não substituído. Também estão incluídos os sais farmaceuticamente aceitáveis, em algumas modalidades, m e n são cada um 0, R2 e R3 são cada um H, e Rl é hidróxi, carboxi, hidroximetil, ou hidroxietil, e R6 é ciclohexil. Em algumas modalidades, ciclohexil é substituído ou não substituído. Também são incluídos os ésteres fisiologicamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos aqui estabelecidos têm a propriedade vantajosa de serem inibidores FAAH restritos perifericamente de acordo com o potencial reduzido para efeitos colaterais sobre o sistema nervoso central.

[012] Em um segundo aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos de acordo com a invenção. As composições podem ser formuladas para qualquer via de administração, incluindo as vias oral e parenteral. Além disso, as composições podem estar em um formato de dose unitária.

[013] Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um sujeito em necessidade de um inibidor da FAAH perifericamente restrito (por exemplo, um composto inibidor da FAAH de acordo com a invenção). Em modalidades preferenciais, o sujeito é um ser humano. Em algumas modalidades, a necessidade refere-se à um tratamento para a dor, inflamação, ou uma doença imune do sujeito. Em algumas modalidades, a dor pode ser dor nociceptiva, inflamatória, ou neuropática. Preferencialmente, o composto inibidor da FAAH perifericamente restrito é um composto da invenção.

[014] Em um quarto aspecto, a invenção fornece um método para melhorar a atividade periférica de um canabinoide ácido graxo amida endogenamente produzido (ou seja, um endocanabinoide como anandamida, N-araquidonoil dopamina) ou exogenamente fornecido em um sujeito por administração de um composto de acordo com a invenção. Preferencialmente, a amida de ácido graxo é a anandamida, N- araquidonoil dopamina, oleiletanolamida, estearoiletanolamida, ou palmitoiletanolamida. Onde a etanolamida graxo é fornecida exogenamente, a etanolamida de ácido graxo pode ser administrada ao sujeito antes, depois, ou junto com a administração do composto de acordo com a invenção. Em algumas modalidades, o sujeito está em necessidade de tratamento para a dor, inflamação, ou uma doença imunológica. Em modalidades preferenciais, a dor pode ser dor nociceptiva, inflamatória, ou neuropática,

[015] Em um quinto aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica para tratar uma condição selecionada de dermatite, mucosite, ou a reatividade ao longo dos neurônios sensoriais periféricos, neurodermatite, bexiga hiperativa, ou tosse, em que dita composição compreende um composto de acordo com a invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades de qualquer uma das acima, a condição é uma patologia induzida por produto químico, ou droga ou radiação. Deste modo, neste aspecto, a invenção também fornece métodos para tratar uma condição selecionada a partir de dermatite, mucosite, ou reatividade ao longo dos neurônios sensoriais periféricos, neurodermatite, bexiga hiperativa, dor ou tosse e/ou inflamação através da administração a um mamífero em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[016] Figura 1 Efeitos da administração oral do composto 1 sobre o edema induzido por carragenina. Composto 1 reduziu a diferença entre o volume da pata de camundongos machos CD1, medido em cada ponto de tempo, e o volume basal de pata medido imediatamente antes da injeção de carragenina. Os resultados são expressos como média ± SEM (n = 6, cada grupo), * p <0,05, *** p <0,001 vs. veículo.

[017] Figura 2 Efeitos da administração oral do composto 1 sobre a hiperalgesia induzida por carragenina. No teste de hiperalgesia mecânica, composto 1 aumentou o limiar de retirada da pata medido na pata ipsilateral inflamada em diferentes pontos de tempo após a administração oral da droga. Os resultados são expressos como média ± SEM (n = 6, cada grupo), *** p <0,001 vs. veículo.

[018] Figura 3 Efeitos da administração oral do composto 1 sobre a hiperalgesia induzida por carragenina. No teste de hiperalgesia térmica, o composto 1 aumentou o limiar de retirada da pata medido para na pata ipsilateral inflamada em diferentes pontos de tempo após a administração oral da droga. Os resultados são expressos como média ± SEM (n = 6, cada grupo), *** p <0,001 vs. veículo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 1. Geral

[019] A presente invenção fornece métodos para preparar e utilizar inibidores perifericamente restritos de amida hidrolase de ácido graxo (FAAH). A presente invenção fornece compostos que inibem a atividade de FAAH e aumenta os níveis de anandamida fora do sistema nervoso central (CNS). Apesar da sua relativa incapacidade de acessar o cérebro, estes compostos são úteis na atenuação respostas comportamentais indicativas de dor persistente em modelos de roedores de inflamação. A presente invenção também apresenta métodos para inibir a FAAH, bem como métodos para tratar condições como, entre outras, dor, inflamação, distúrbios do sistema imunológico, dermatite, mucosite, reatividade ao longo dos neurônios sensoriais periféricos, neurodermatite, e uma bexiga hiperativa. Assim, a invenção também fornece compostos, métodos e composições farmacêuticas para o tratamento de condições em que a inibição seletiva da FAAH periférico (em oposição a FAAH do CNS) seria benéfica.

2. Definições

[0020] Nota-se aqui que, como utilizado nesta especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, e “o” incluem referência plural salvo se o contexto indicar claramente o contrário.

[0021] “FAAH” designa uma Amida Hidrolase de Ácido Graxo e inclui, entre outras, as formas humanas, de rato, e de camundongo da enzima. Patente US 6.271.015 divulga formas isoladas e purificadas de FAAH. Em um conjunto de modalidades, a IC50 de FAAH dos compostos objetos da invenção é definida de acordo com a inibição da enzima de rato em condições fisiologicamente relevantes. Amida Hidrolases Graxas (FAAHs) (Deutsch, D.G., et al, Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acid, 66, 201-210 (2002)) são enzimas responsáveis pela degradação de etanolamidas de lipídio, (Fowler, C. J., Et al, Biochem. Pharmacol, 62, 517-526 (2001); Patricelli, M.P. et al Vitam Horm, 62, 663-674 (2001)), por exemplo, anandamida (AEA, 1, Figura 1), (Devane,. W.A., et al., Science 258, 1946-1949 (1992)) oleoiletanolamina, (Rodriguez de Fonseca, F., et al Nature (London) 414, 209-212 (2001);. Fu, J., et al, Nature (London) 425, 90-93 (2003)) e palmitoiletanolamida, (Calignano, A., et al. Nature (London) 394, 277-281 (1998), Lambert, D.M., et al., Curr. Med. Chem. 9, 663-674 (2002) um processo bioquímico que, juntamente com o transporte seletivo nas células, no caso dos AEA, (Di Marzo, V., Nature (London) 372, 686-691 (1994);. Beltrama, M, et al, Science 277, 1094-1097 (1997); Piomelli, D., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002)) provoca a cessação dos efeitos celulares destes autacoides. Devido às diferentes e importantes funções fisiológicas de ácidos graxos etanolamidas, as classes de compostos de pequenas moléculas capazes de bloquear FAAH ou FAAHs mas que não se ligam à outras enzimas que metabolizam endocanabinoides, por exemplo, monoglicerídeo lipase (MGL), (Dinh, T.P., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 99, 10819-10824 (2002)) ou receptores de canabinoides, seriam vantajosas como ferramentas farmacológicas e como protótipos para projetos de desenvolvimento (Piomelli, D. et al Trends Pharmacol Sci 21, 218-224 (2000); Bisogno, T., et al, Curr. Pharm Des. 8, 533-547 (2002); Yarnell, A., Chem Eng News 80 (49), 32 (2002), Smith, A., Nat Rev. Drug Discov. 2, 92 (2003); Wendeler, M., et al. Angew. Chem, Int. Ed. 42, 2938-2941 (2003)).

[0022] O termo “transportador farmaceuticamente aceitável” engloba qualquer um dos transportadores farmacêuticos padrões, tampões e excipientes, incluindo solução salina tamponada com fosfato, água, e emulsões (como uma emulsão óleo/água ou água/óleo), e vários tipos de agentes molhantes e/ou adjuvantes. Os transportadores farmacêuticos apropriados e suas formulações estão descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995). Transportadores farmacêuticos preferenciais dependem do modo de administração pretendido do agente ativo. Modos de administração típicos encontram-se descritos abaixo.

[0023] O termo “quantidade eficaz” significa uma dosagem suficiente para produzir um resultado desejado com relação ao distúrbio indicado, condição ou estado mental. O resultado desejado pode compreender uma melhora subjetiva ou objetiva no receptor da dosagem. Com relação à dor, a melhora pode ser sinal ou sintoma de dor diminuído.

[0024] Os termos “tratamento”, “terapia” e semelhantes incluem, entre outros, os métodos e as manipulações para produzir alterações benéficas em um estado de saúde do receptor. As alterações podem ser subjetivas ou objetivas e podem se referir às características como sintomas ou sinais da doença, distúrbio ou condição a ser tratada. Por exemplo, se o paciente notar diminuição da dor, em seguida, o tratamento bem sucedido da dor ocorreu. Por exemplo, se uma diminuição na quantidade de inchaço ocorreu, então um tratamento benéfico da inflamação ocorreu. Da mesma forma, se o médico observa mudanças objetivas, como a melhoria da amplitude de movimento, então, o tratamento para a dor ou inflamação que tinha comprometido o movimento também foi benéfico. Prevenir a deterioração do estado de um receptor também está incluído pelo termo.

[0025] Benefício terapêutico inclui qualquer um de uma série de fatores subjetivos ou objetivos, indicando uma resposta benéfica ou melhoria da condição a ser tratada, como aqui discutido.

[0026] “Farmaceuticamente aceitável” ou “terapeuticamente aceitável” refere-se a uma substância que não interfere com a efetividade ou a atividade biológica dos ingredientes ativos e que não é tóxica para os hospedeiros nas quantidades utilizadas, e cujos hospedeiros podem ser seres humanos ou animais aos quais deve ser administrada.

[0027] “Quantidade terapeuticamente efetiva” refere-se à quantidade de um agente ativo suficiente para induzir um resultado biológico ou clínico desejado. Esse resultado pode ser o alívio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” é aqui utilizado para denotar qualquer quantidade da formulação que provoca uma melhoria substancial em uma doença, distúrbio ou condição, quando administrada a um sujeito. A quantidade variará com o estado a ser tratado, a fase de avanço da condição, e o tipo e concentração de formulação aplicada. As quantidades apropriadas em qualquer caso serão rapidamente evidentes para os especialistas na técnica, ou capaz de determinar, por experimentação de rotina.

[0028] Um “tratamento profilático” é um tratamento administrado a um sujeito que não apresenta sinais de um distúrbio ou condição neurológica ou psicológica ou apresenta somente sinais precoces ou leves de dito distúrbio ou condição, em que o tratamento é administrado com o propósito de diminuir o risco de desenvolver uma patologia ou agravamento do distúrbio ou condição. Os compostos da invenção podem ser administrados como um tratamento profilático para evitar a ansiedade ou ataques de pânico indesejáveis, ou para reduzir o nível de ansiedade caso ocorra piora.

[0029] O termo “sujeito”, como aqui utilizado, inclui qualquer animal, incluindo, entre outros, mamíferos (por exemplo, rato, camundongo, cão, gato), incluindo humanos para os quais um tratamento é administrado.

[0030] Como aqui utilizado, o termo “hidrocarbil” refere-se a um radical hidrocarboneto (C1-C8) que é um (C1-C8)alquil, (C1-C8)alquenil, (C3-C8) cicloalquil, (C3-C8) cicloalquenil, (C1-C8) heteroalquil, (C1-C8) heteroalquenil, (C3-C8) heterocicloalquil, ou (C3-C8) heterocicloalquenil radical. Mais preferencialmente, o hidrocarbil em cada caso é ou um (C1 a C6) (C1 a C3) ou (C1 a C2) hidrocarbil substituído ou não substituído e mais preferencialmente ainda um (C1 a C3)alquil não substituído. Ainda mais preferencialmente, o hidrocarbil em cada caso é um metil ou etil ou trifluormetil. O termo “hidrocarbil” inclui aqueles grupos com um máximo de 1, 2, ou 3 átomos de um grupo hidrocarbil como definido acima substituído por um heteroátomo, com a condição de que os heteroátomos de hidrocarbil não são contíguos uns aos outros e o hidrocarbil não está ligado ao restante do composto por um heteroátomo do hidrocarbil.

[0031] Como aqui utilizado, o termo “alquil”, por si só ou como parte de outro substituinte, significa, salvo se indicado de outra forma, um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturado possuindo o número de átomos de carbono designado (ou seja, (C1-C6) significa um a seis carbonos). Exemplos de grupos alquil incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, isobutil, sec- butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil, e outros semelhantes.

[0032] Como aqui utilizado, o termo “alcoxi” representa uma fração alquil unida ao resto da molécula pelo átomo de oxigênio dos grupos alcoxi. Assim, os exemplos de alcoxi incluem, entre outros, metoxi, etóxi, propóxi e semelhantes.

[0033] Como aqui utilizado, o termo “carboxi” ou “carboxil” refere-se a um composto tendo a fórmula geral R- COOH em que R é uma molécula orgânica como alquil. Exemplos de carboxi incluem -COOH; -CH2-COOH e CH2-CH2-COOH.

[0034] O termo “alquenil” é derivado do nome do grupo de alquil correspondente, mas difere ao possuir uma ou mais ligações duplas. Da mesma forma, os grupos “alquinil” são nomeados com relação ao seu grupo alquil correspondente, mas diferem ao possuir uma ou mais ligações triplas. Exemplos não limitativos de ditos grupos alquenil insaturados e grupos alquinil incluem vinil, 2-propenil, crotil, 2-isopentenil, 2- (butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), etinil, 1- e 3-propinil, 3-butinil, e os homólogos e isômeros superiores.

[0035] Como aqui utilizado, o termo “heteroalquil” deriva o seu nome do grupo de alquil correspondente, mas difere pois contém um, dois, ou três heteroátomos independentemente selecionados de N, O, S e cada substituição de um átomo de carbono de um grupo alquil. O heteroátomo de nitrogênio e átomos de enxofre são opcionalmente oxidados e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroalquil é fixado ao restante da molécula através de um átomo de carbono do grupo heteroalquil e os heteroátomos do heteroalquil não são contíguos com outro heteroátomo.

[0036] O termo “heteroalquenil” deriva seu nome do grupo alquenil correspondente, mas difere por ter 1, 2, ou 3 heteroátomos usados em lugar de um carbono do grupo alquenil. Os átomos de nitrogênio e de enxofre heteroátomos são opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Um heteroátomo pode formar uma ligação dupla com um átomo de carbono. Um grupo heteroalquenil está ligado ao restante da molécula através de um átomo de carbono do hidrocarbil e os heteroátomos do hidrocarbil não são contíguos com outro heteroátomo.

[0037] Como aqui utilizado, o termo “cicloalquil” refere-se a um radical hidrocarboneto monocíclico saturado compreendendo de cerca de 3 a cerca de 8 átomos de carbono, e mais preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono. O termo “cicloalquenil” refere-se ao radical hidrocarboneto monocíclico, não aromático, que compreende de cerca de 5 a cerca de 6 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de grupos cicloalquil e grupos cicloalquenil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, ciclohepta-1,3-dienil, e outros semelhantes.

[0038] Como aqui utilizado, o termo “heterocicloalquil” refere-se a um radical hidrocarboneto monocíclico saturado ou parcialmente insaturado que compreende entre cerca de 3 a cerca de 8 átomos de carbono, e mais preferencialmente 3 a 6 átomos de carbono em que 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono são substituídos independentemente por um heteroátomo selecionado independentemente a partir de O, N ou S. Os átomos de nitrogênio e de enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio é/são opcionalmente quaternizado(s). Enxofre pode ser no estado de oxidação tio, sulfinil ou sulfonil. O termo “heterocicloalquenil” refere-se ao grupo heterocicloalquil que tem pelo menos uma ligação dupla. Um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil está ligado ao restante da molécula através de um átomo de carbono, respectivamente, do grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil; e os heteroátomos do heterocicloalquil ou heterocicloalquenil não são contíguos com um outro heteroátomo do heterocicloalquil ou heterocicloalquenil.

[0039] Como aqui utilizado, o termo “heteroátomo” pretende incluir oxigênio (O), nitrogênio (N) e enxofre (S).

[0040] Como aqui utilizado, o termo “halogênio” ou “halo” refere-se a iodo (I), bromo (Br), cloro (Cl), e/ou flúor (F).

[0041] Os radicais hidrocarbil, alquil, alquenil, cicloalquil, cicloalquenil, heteroalquil, heteroalquenil, cicloheteroalquil, e cicloheteroalquenil podem ser cada um substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de (C1C6) ou (C1-C3)alquil não substituído, (C1-C6) ou (C1-C3)alcoxi não substituído, amino não substituido, (C1-C6) ou (C1- C3)alquilamino não substituído, (C1-C6) ou (C1-C3) alquilamino di-insubstituído, hidróxi, halo, carboxamido não substituído, (C1-C6) ou (C1-C3)alquilcarboxamido não substituído, oxo, e nitro. Exemplos não limitantes de grupos alcoxi incluem metoxi, etóxi, t-butoxi, ciclopentiloxi, trifluormetoxi, e semelhantes. Como aqui utilizado, o termo “oxo” refere-se a =O. Como aqui utilizado, o termo “amino” refere-se a -NH2. Em algumas modalidades, cada um dos grupos hidrocarbil é não substituído. Em algumas modalidades, cada um dos grupos hidrocarbil, alquil, alquenil, cicloalquil, cicloalquenil, heteroalquil, heteroalquenil, cicloheteroalquil, e cicloheteroalquenil são não substituídos.

[0042] Um composto perifericamente restrito é um que penetra fracamente a barreira hematoencefálica ou é extrudado mais rapidamente a partir do cérebro. Assim, um composto perifericamente restrito de acordo com a invenção pode ser administrado em dosagens que inibem a atividade de FAAH na periferia em uma extensão muito maior do que centralmente (por exemplo, no cérebro). Em algumas modalidades, o inibidor da FAAH de acordo com a invenção tem uma ED50 por via subcutânea, intravenosa, ou oralmente administrada para inibir a atividade da FAAH periférica (por exemplo, fígado) , que não é mais do que %, 1/8 ou 1/10 da ED50 para inibir a atividade cerebral de FAAH no camundongo. Preferencialmente, o inibidor da FAAH perifericamente restrito é um que reduz a atividade de FAAH na periferia em pelo menos 3, 4, 5, 7, 8 vezes, ou 10 vezes mais do que a atividade reduzida de FAAH centralmente (por exemplo, no cérebro) do mamífero teste. Por exemplo, os níveis de atividade de FAAH na periferia podem ser inibidos por 80% (20% de nível basal ou não inibido de atividade FAAH permanece), enquanto a atividade de FAAH central é inibida por 10% (90% da atividade basal ou não inibida de FAAH permanece) gerando uma diferença de 80%/10% ou 8 vezes na inibição de FAAH.

[0043] Um “éster fisiologicamente clivável” ou “éster fisiologicamente hidrolisável” é um que é um substrato para carboxiesterases in vivo. Ésteres fisiologicamente cliváveis geralmente são rapidamente hidrolisados de modo que a concentração do álcool correspondente ou ácido liberado pela hidrólise se aproxima ou excede a do éster no sangue ou plasma. Por exemplo, um éster fisiologicamente clivável é aquele que é rapidamente hidrolisado ao correspondente álcool e ácido in vivo com uma meia-vida de menos de y2, 1, 2, 3 ou 4 horas, em uma dosagem terapeuticamente relevante. Ver, por exemplo, Bundgaard, H., Ed., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985). Um éster fisiologicamente clivável refere-se aos ésteres que mantêm, na hidrólise da ligação éster, a eficácia biológica e propriedades do ácido carboxílico ou álcool e não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Para uma descrição de ésteres farmaceuticamente aceitáveis como pró- drogas, ver Bundgaard, H., supra. Estes ésteres são tipicamente formados a partir da reação de um ácido carboxílico correspondente (X-CO2H) ou um álcool (X-OH), respectivamente, com um composto de acordo com a invenção que respectivamente é um álcool ou ácido. X pode ser um hidrocabril substituído ou não substituído, um (C1-C3) alquil, um (C1 a C6)alquil (por exemplo, etil), aril, heteroaril, cicloalquil, alquenil, cicloalquenil, heteroalquil, heteroalquenil, cicloheteroalquil, e radical cicloheteroalquenil. Alcoóis e ácidos farmaceuticamente aceitáveis, são contemplados (por exemplo, etanol, ácido benzoico).

3. Compostos

[0044] O presente pedido fornece inibidores FAAH perifericamente restritos de Fórmula I. Estes inibidores retêm uma atividade inibidora de FAAH e são perifericamente restritos o que é altamente vantajoso porque estes inibidores não formam substancialmente benzoquinonas reativas quando metabolizados em um sujeito mamífero.

[0045] Em algumas modalidades, a preferência periférica dos inibidores da FAAH é especificamente conferida por certos meta substituintes no fenil proximal da fração bifenil. Em algumas modalidades, os meta substituintes incluem o hidroxil, hidroximetil, e o grupo carboxil, bem como os ésteres hidrolisáveis dos mesmos. Em certas modalidades, os meta-substituintes são hidroxil. Em outras modalidades, os substituintes são hidroximetil. Ainda em outras modalidades, os meta-substituintes são carboxil.

[0046] Em certas modalidades, a presente invenção fornece compostos que estão de acordo com a fórmula:

[0047] Fórmula I.

[0048] Na Fórmula I, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, -SH, carboxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, hidróxi (C1-C3)alquil (por exemplo,-CH2OH e -CH2CH2OH) e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos,-NR7R8, e-NHSO2R9, em que R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou (C1-C3)alquil, e R9 é selecionado a partir de hidrogênio, metil, etil, trifluormetil ou trifluoretil; R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio ou (C1-C3) alquil substituído ou não substituído, cada R4 é independentemente um átomo de hidrogênio, um (C1-C3)alquil substituído ou não substituído e n é um número inteiro de 0 a 4, cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, carboxi e o ésteres fisiologicamente hidrolisáveis, hidroxil- (C1-C3) e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, -(C1-C3) alcoxi, ou -NR20R21, e R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio ou (C1- C3)alquil; m é um inteiro de 0 a 3, R6 é um ciclohexil substituído ou não substituído ou, ciclopentil, ciclobutil ou tetrahidropiran-4-il. Também estão incluídos os sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0049] Em algumas modalidades dos compostos acima, m e n são cada um 0, e R2' e R3 são cada um H.

[0050] Em outras modalidades de qualquer um dos compostos acima, R1 é hidróxi, carboxi, ou hidroximetil.

[0051] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em certas modalidades, R1 é um grupo hidróxi ou os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos. Em outras modalidades, R1 é -SH. Ainda em outras modalidades, R1 é um grupo carboxi ou os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos. Em certas modalidades, R1 é hidroxil-(C1- C3)alquil. Em outras modalidades, Rl é -CH2OH ou -CH2CH2OH ou os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos. Em certas modalidades, R1 é -NR7R8. Em outras modalidades, R1 é - NHSO2R9. Em algumas destas modalidades, R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (C1-C3) alquil. Em algumas modalidades, R7 e R8 são independentemente metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, isobutil, n-butil, pentil, hexil, heptil, ou octil. Em certas modalidades, R9 é hidrogênio, metil, etil, trifluormetil ou trifluoretil.

[0052] Ainda em outras modalidades de qualquer um dos compostos acima, R6 é substituído ou não substituído. Ainda em outras modalidades de qualquer um dos compostos acima, R6 é ciclohexil.

[0053] Ainda em outras modalidades de qualquer um dos compostos acima, o ciclohexil é não substituído.

[0054] Ainda em outras modalidades, o composto é um éster fisiologicamente aceitável de qualquer uma das acima.

[0055] Ainda em outras modalidades de qualquer uma das acima, R7 e R8 são cada um H e R9 é um metil, etil, trifluormetil ou trifluoretil.

[0056] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula I, m é 0 e n é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em outras modalidades adicionais, m é 1 e n é 0, 1, 2, 3, ou 4. Ainda em outras modalidades, m é 2 e n é 0, 1, 2, 3, ou 4. Ainda em outras modalidades ainda, m é 3, e n é 0, 1, 2, 3, ou 4. Em algumas modalidades adicionais, a soma de m e n é 0, 1, 2, ou 3. Ainda em outras modalidades, de cada uma das acima, cada um dos membros R1, R2, R3, R4, R6, R7, e R8 também é não substituído.

[0057] Em algumas modalidades, R1 é um hidróxi ou um grupo hidróxi (C1-C3)alquil ou um éster fisiologicamente hidrolisável de hidroxil ou grupo hidróxi(C1-C3) alquil. Em certas modalidades, R1 tem a fórmula -OC(O)R10, -(O)CR10, -CH2OC(O)R10, -CH2(O)COR10, -CH2CH2OC(O)R10, CH2CH2(O)COR10, -CH(CH3)(O)CR10), -CH(CH3)(O)CR10. Nestas fórmulas, R10 é hidrocarbil substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R10 é alquil substituído ou não substituído, alquenil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroalquenil, heterocicloalquenil, e cicloalquenil. Em outras modalidades, R10 é (C1-C3)alquil substituído ou não substituído. Ainda em outras modalidades, R10 é um grupo metil, etil, propil ou trifluormetil. Ainda em outras modalidades, R10 é (C1-C3)hidrocarbil substituído ou não substituído selecionado a partir do grupo que consiste em alquenil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroalquenil, heterocicloalquenil, e cicloalquenil. Em outra dessas modalidades, m é 0 e n é 0, 1, 2, m é 1 e n é 0, 1, ou 2, ou m é 2 e n é 0, 1, ou 2.

[0058] Preferencialmente, no caso em que R1 é um grupo carboxi ou éster fisiologicamente hidrolisável, R1 é - CO2H, ou -CO2R10 em que R10 é hidrocarbil substituído ou não substituído, mais preferencialmente, alquil substituído ou não substituído, alquenil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroalquenil, heterocicloalquenil, e cicloalquenil e ainda mais preferencialmente, (C1-C3)alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil, etil, propil, trifluormetil) ou um (C1-C3)hidrocarbil substituído ou não substituído selecionado de alquenil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroalquenil, heterocicloalquenil, e cicloalquenil. em outra dessas modalidades, m é 0 e n é 0, 1, 2, m é 1 e n é 0, 1, ou 2, ou m é 2 e n é 0, 1, ou 2.

[0059] Em outras modalidades que são aplicáveis a qualquer uma das acima, R2 e R3 são hidrogênio. Em outra dessas modalidades, m é 0 e n é 0, 1 ou 2 m é 1 e n é 0, 1 ou 2, ou m é 2, e n é 0, 1 ou 2. Em outra dessas modalidades, m é 0 e n é 0, 1, 2, m é 1 e n é 0, 1, ou 2, ou m é 2 e n é 0, 1, ou 2.

[0060] Em outras modalidades que são aplicáveis a qualquer uma das acima, R1 é um hidróxi e pelo menos um de R2 e R3 é hidrogênio. Ainda em outras modalidades de ditas, ambos de R2 e R3 são hidrogênios. Em outras modalidades, em que R1 é hidroxil, R2 e R3 são independentemente selecionados de (C1-C3)alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil, etil, propil), e H. De acordo com outra dessas modalidades, m é 0 e n é 0, 1, 2, m é 1 e n é 0, 1, 2, ou m é 2 e n é 0, 1, 2.

[0061] Ainda de acordo com outras modalidades que são aplicáveis a qualquer uma das acima, R6 é ciclohexil substituído ou não substituído. Os substituintes para o ciclohexil incluem alquil (por exemplo, metil, etil), halo (F, Cl, I, Br e, preferencialmente F ou Cl), e trifluormetil. Ainda em outra dessas modalidades, m é 0 e n é 0, 1, 2, m é 1 e n é 0, 1, 2, ou m é 2 e n é 0, 1, 2.

[0062] Em uma modalidade particularmente preferencial, R1 é um grupo hidróxi ou hidróxi (C1-C3)alquil ou um éster fisiologicamente hidrolisável do mesmo, em que as liberações de hidrólise do composto correspondente em que R1 é hidróxi ou hidróxi (C1-C3)alquil, R6 é ciclohexil não substituído, m é 0 e n é 0, 1, ou 2, ou m é 1 e n é 0, 1, ou 2, ou m é 2 e n é 0, 1, ou 2 em. Ainda em outras modalidades, R2 e R3 são cada um H. Em algumas modalidades de ditas o éster tem a fórmula -OC(O)R10 em que Rl0 é hidrocarbil substituído ou não substituído, mais preferencialmente, um alquil substituído ou não substituído, alquenil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroalquenil, heterocicloalquenil, e cicloalquenil e ainda mais preferencialmente, (C1-C3)alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil, etil, propil, trifluormetil) ou um (C1-C3)hidrocarbil substituído ou não substituído selecionado a partir de alquenil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroalquenil, heterocicloalquenil, e cicloalquenil. Em algumas outras modalidades, R10 é um hidrocarbil não substituído, alquil não substituído, alquenil não substituído, cicloalquil não substituído, heteroalquil não substituído, heterocicloalquil não substituído, heteroalquenil não substituído, heterocicloalquenil não substituído, ou cicloalquenil não substituído, ou (C1-C3) alquil não substituído (por exemplo, metil, etil, propil, trifluormetil), ou (C1-C3)hidrocarbil selecionado de alquenil, cicloalquil, heteroalquil, heterocicloalquil, heteroalquenil, heterocicloalquenil, e cicloalquenil.

[0063] Em algumas modalidades da fórmula (I), R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, carboxi e ésteres fisiologicamente hidrolisáveis, hidroxil-(C1- C3)alquil e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, -(C1-C3)alcoxi, ou -NR20R21, e R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio ou (C1- C3)alquil. Em algumas outras modalidades, R5 é independentemente selecionado entre átomos de hidrogênio ou de halogênio. Em certas modalidades, R5 é independentemente hidrogênio, halogêneo, ou hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos. Em outras modalidades, R5 é independentemente hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, carboxi e ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, hidroxil-(C1- C3)alquil e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos dos mesmos, ou -(C1-C3)alcoxi. Ainda em outras modalidades, R5 é hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos. Ainda em outras modalidades, R5 é um carboxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos. Em outra modalidade, R5 é hidroxil-(C1-C3)alquil e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos. Em algumas modalidades, R5 é -(C1-C3)alcoxi. Em algumas outras modalidades, R5 é -NR20R21 e R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio ou (C1-C3)alquil. Em algumas modalidades, R5 é -NR20R21 e R20 e R21 são hidrogênio. Ainda em outras modalidades, R5 é como aqui descrito e m é 1.

[0064] Em algumas modalidades da fórmula (I), R5 é independentemente -(C1-C3)alcoxi ou -NR20R21, e R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio ou (C1- C3)alquil. Em outras modalidades da fórmula (I), R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, ou carboxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos. Em algumas modalidades da fórmula (I), R5 é independentemente hidrogênio, hidróxi e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos, carboxi e ésteres fisiologicamente hidrolisáveis, ou hidroxil-(C1-C3)alquil, e os ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos mesmos.

[0065] Em algumas modalidades, R5 é hidroxil. Em certas modalidades, R5 é hidroxil e m é 1. Em algumas modalidades, R5 é COOH. Em certas outras modalidades, R5 é COOH e m é 1. Em algumas outras modalidades, R5 é um CH2OH. Em algumas modalidades, R5 é CH2OH e m é 1. Em algumas outras modalidades, R5 é OCH3. Em outras modalidades, R5 é OCH3 e m é 1. Em certas modalidades, R5 é CH3. Em certas outras modalidades, R5 é CH3 e m é 1. Em algumas modalidades, R5 é F. Em certas modalidades, R5 é F e m é 1. Em outras modalidades, R5 é NH2. Em algumas outras modalidades, R5 é NH2 e m é 1.

[0066] Em uma modalidade particularmente preferencial, o composto tem uma fórmula selecionada de entre o grupo que consiste em:

[0067] Em outras modalidades, o composto acima é fornecido como um éster fisiologicamente hidrolisável como

[0068] Em modalidades preferenciais de qualquer um dos compostos acima são os compostos perifericamente restritos.

[0069] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto que possui a seguinte estrutura:

[0070] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0071] Em algumas outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0072] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0073] Em algumas modalidades, a presente fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0074] Em outras modalidades, a presente fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0075] Em algumas outras modalidades, a presente fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0076] Ainda em outras modalidades, a presente fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0077] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0078] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0079] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0080] Em algumas outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0081] Ainda em outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0082] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0083] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0084] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0085] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0086]Em certas outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0087] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto com a seguinte estrutura:

[0088] Em algumas outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0089] Ainda em outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0090] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0091] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um composto contendo a seguinte estrutura:

[0092] Em algumas outras modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto, como definido acima, com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Ainda em outras modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto, como estabelecido acima. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição como aqui estabelecido, em que o medicamento inclui um composto como definido aqui.

[0093] Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, assim, ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoisoméricas e diastereoisômeros individuais. A presente invenção destina-se a compreender todas essas formas isoméricas dos compostos da invenção.

[0094] Os compostos da invenção incluem quaisquer diastereoisômeros ou pares de quaisquer enantiômeros, diastereoisômeros, por exemplo, podem ser obtidos por cristalização fracionada a partir de um solvente apropriado, por exemplo, metanol ou acetato de etila ou uma mistura dos mesmos. Os enantiômeros podem ser separados nos estereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo, pelo uso de um ácido opticamente ativo como agente de resolução.

[0095] Em alternativa, qualquer enantiômero de um dito composto da invenção pode ser obtido por síntese estereoespecífica utilizando materiais de partida opticamente puros de configuração conhecida.

[0096] Os compostos da presente invenção podem ter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos seus átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos como, por exemplo, trítio ou carbono-14. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, radioativas ou não, estão dentro do escopo da presente invenção,

[0097] Os compostos da presente invenção podem ser isolados na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, como os sais derivados da utilização de ácidos inorgânicos e orgânicos. Estes ácidos podem incluir ácido clorídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoracético, propiônico, maleico, succínico, malônico e semelhantes. Além disso, certos compostos contendo uma função ácida podem estar na forma do seu sal inorgânico em que o contraíon pode ser selecionado de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio e semelhantes, bem como de bases orgânicas. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos ou bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos.

[0098] A invenção também inclui pró-drogas dos compostos presentes, que na administração sofrem conversão química através de processos metabólicos antes de se tornarem substâncias farmacológicas ativas. Em geral, ditas pró-drogas serão derivadas dos presentes compostos, que são facilmente convertidos in vivo em um composto funcional da invenção. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados pró-drogas apropriadas são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. A invenção também inclui os metabólitos ativos dos presentes compostos.

[0099] Alguns dos compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas, e salvo se especificado de outro modo, pretendem incluir ambos os isômeros E e Z geométricos.

[0100] Alguns dos compostos aqui descritos podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, referidos como tautômeros. Um exemplo pode ser uma cetona e a sua forma enol conhecidos como tautômeros ceto-enol. Os tautômeros individuais assim como mistura dos mesmos são incluídos pelas fórmulas da invenção.

4. Ensaios de Alto rendimento de inibição de FAAH

[0101] Os ensaios para compostos aqui descritos são passíveis de triagem em alto rendimento. Os ensaios preferenciais deste modo detectam a ligação do inibidor FAAH ou a liberação de um produto da reação (por exemplo, amida de ácido graxo ou etanolamina) produzido pela hidrólise de um substrato como oleoiletanolamina ou anandamida. O substrato pode ser marcado para facilitar a detecção dos produtos de reação liberados. Os ensaios de alto rendimento para a presença, ausência, ou quantificação de produtos de reação em particular são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Assim, por exemplo, Patente US 5.559.410 revela métodos de triagem em alto rendimento para proteínas, e as Patentes US 5.576.220 e 5.541.061 descrevem métodos de triagem de alto rendimento para ligação ao ligante/anticorpo.

[0102] Além disso, sistemas de triagem de alto rendimento são comercialmente disponíveis (ver, por exemplo, Zymark Corp, Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA: Precision Systems, Inc., Natick, MA, etc). Estes sistemas tipicamente automatizam procedimentos inteiros incluindo toda a pipetagem de amostras e reagentes, dispensação de líquidos, incubações temporizadas e leituras finais da microplaca nos detectores apropriados para o ensaio. Estes sistemas configuráveis fornecem alto rendimento e rápido start-up, bem como um alto grau de flexibilidade e customização. Os fabricantes de ditos sistemas fornecem protocolos detalhados dos de vários ensaios de alto rendimento. Assim, por exemplo, Zymark Corp fornece boletins técnicos descrevendo sistemas de triagem para detecção da modulação da transcrição de genes, ligação de ligantes, e outros semelhantes.

5. Mecanismo de Atividade

[0103] Receptores de canabinoides periféricos exercem poderoso controle inibitório sobre início da dor, mas o sinal de canabinoides endógenos que normalmente envolve este mecanismo analgésico intrínseco é desconhecido. Verificou-se que composto URB937, definido nos Exemplos a seguir, que é um novo inibidor perifericamente restrito de amida hidrolase de ácido graxo (FAAH), a enzima responsável pela degradação de endocanabinoide anandamida, suprimiu a atividade de FAAH e aumentou os níveis de anandamida fora do sistema nervoso central (CNS). Vale a pena notar que URB937 demonstrou ser surpreendentemente suscetível a um sistema de transporte mediado por extrusão do cérebro. Apesar de uma incapacidade relativa surpreendente em acessar o cérebro e a medula espinhal, URB937 atenua as respostas comportamentais indicativas de dor persistente em modelos de roedores de inflamação e lesão dos nervos periféricos, e suprime a ativação neuronal nociva evocada por estímulo em regiões da medula envolvidas no processamento nociceptivo. O bloqueio do receptor CB1 impede estes efeitos. Os resultados indicaram que a sinalização mediada por anandamida nos receptores periféricos CB1 controla a transmissão de informação de dor para o CNS. Assim, os inibidores da FAAH relativamente impermeáveis ao cérebro, que fortalecem esse mecanismo de propagação, oferecem uma nova abordagem para a terapia da dor (ver, Pedido de Patente Provisório 61/368.500, depositado em 28 de Julho de 2010, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade para todos os efeitos, e especificamente no que diz respeito aos métodos de ensaio de inibidores de FAAH para as suas propriedades biológicas e farmacêuticas, e as propriedades farmacológicas de inibidores FAAH perifericamente restritos em geral).

[0104] A percepção da dor pode ser efetivamente controlada por neurotransmissores que atuam no CNS. Esta modulação foi bem caracterizada no corno dorsal da medula espinhal, em que os impulsos transportados por fibras nociceptivas (sensíveis à dor) são processados antes de serem transmitidos para o cérebro. Além destes mecanismos centrais, controle intrínseco de transmissão da dor pode ocorrer nos terminais de fibras nervosas aferentes fora do CNS. Um exemplo proeminente de regulação periférica é fornecido pelos opioides endógenos, que são liberados a partir de células imunes ativadas durante a inflamação e inibem o início dor, interagindo com receptores opioides localizados em terminações nervosas sensoriais.

[0105] Um inibidor da FAAH perifericamente restrito é um inibidor de FAAH que não entra facilmente no CNS e, assim, principalmente, interrompe desativação de anandamida apenas nos tecidos periféricos. Apesar desta gama restrita de ação, os inibidores da FAAH perifericamente restritos causam efeitos antinociceptivos marcados em modelos de roedor de dor aguda e persistente, que são prevenidos pelo bloqueio do receptor canabinoide CB1. Estes resultados indicam que a inibição da atividade de FAAH periférica amplia um mecanismo analgésico endógeno que regula a transmissão de estímulos nociceptivos emergentes da medula espinal e do cérebro. O mecanismo é susceptível de ser mediado por anandamida ou outro canabinoide ácido graxo amida endógeno.

[0106] A sinalização de anandamida periférica deve servir como um sistema parácrino difuso que modula a intensidade de estímulos de dor que surgem em tecidos danificados. Por exemplo, os sinais gerados por inflamação e lesão neural pode desencadear a liberação local de anandamida. Além disso, a despolarização da membrana e ativação de canais TRPV-1 estimulam a produção de anandamida em culturas de neurônios sensoriais, enquanto a ativação do receptor pró-inflamatório, receptor Toll-like 4, provoca um efeito semelhante em macrófagos. Estes sinais, e outros ainda a serem identificados, podem contribuir para as elevações na anandamida periférica documentadas em modelos animais de lesão de nervo espinhal e inflamação, bem como em condições humanas dolorosas, como a síndrome de dor regional complexa e artrite. Além disso, embora particularmente abundantes no cérebro, os receptores CB1 estão amplamente distribuídos nos tecidos e órgãos de mamíferos. Em particular, são expressos nos neurônios sensoriais primários de grande porte e são transportados para as terminações nervosas periféricas, onde podem ser ambos necessários para manter limiares de dor normais e suficiente para exercer efeitos antinociceptivos marcados. Receptores CB1 em terminais de sensibilidade à dor podem mediar as ações analgésicas da anandamida produzida localmente, e também podem estar envolvidos na atividade anti-inflamatória deste mediador lipídico através de sua influência inibitória sobre a liberação de neuropeptídeos excitatórios. No entanto, é razoável supor que outro canabinoide e receptores tipo canabinoides também contribuem, direta ou indiretamente, à sinalização anandamida em resposta à lesão. Dois candidatos prováveis são receptores CB2, que podem ser ativados tanto por anandamida, ou 2-AG, e receptores ativados por proliferador α-peroxissoma, que são ativados por PEA e outros mediadores derivados de lipídeos. Estes receptores e os seus ligantes endógenos estão presentes nos neurônios sensoriais periféricos e células do sistema imunológico, e estão envolvidos na modulação da nocicepção e inflamação.

[0107] Os camundongos mutantes em que FAAH é seletivamente excluída em células não neuronais, mas é preservada em neurônios periféricos e centrais, apresenta um fenótipo marcante em que a transmissão nociceptiva normal é acompanhada de resposta reduzida aos gatilhos pró- inflamatórios. Uma possível explicação para este achado, que é consistente com os resultados apresentados, é que a atividade de sinalização de anandamida em nociceptores periféricos é regulada pela FAAH localizada nos próprios nociceptores, ao invés de nas células não neuronais vizinhas. Isto é consistente com a observação de que a axotomia periférica induz expressão de FAAH em neurônios sensoriais de grande porte, uma resposta que é esperada para expandir a colocalização de FAAH com receptores CB1.

[0108] Agonistas de ação direta de receptores opioides exercem profundos efeitos analgésicos em modelos experimentais de dor em animais e humanos. Os resultados aqui apresentados mostram que é possível conseguir a analgesia significativa também pela ampliação da atividade de um mecanismo baseado em anandamida envolvido na manutenção da homeostase nociceptiva. A presente invenção fornece métodos para o controle da dor intrínseca que pode ser explorado terapeuticamente. A presente invenção também fornece métodos para o desenvolvimento de analgésicos eficazes em grande parte desprovidos de efeitos centrais secundários. A presente invenção fornece adicionalmente analgésicos eficazes em grande parte desprovidos de efeitos centrais secundários.

6. Métodos

[0109] Os compostos e as composições apresentados aqui são úteis para tratar distúrbios em que inibição de FAAH periférica é desejável. Ditos distúrbios incluem, entre outros, dor, inflamação, distúrbios autoimunes, obesidade, distúrbios alimentares, e o controle do apetite, distúrbios metabólicos, esteatose hepática e asma. Certas composições e os compostos aqui apresentados oferecem uma vantagem significativa sobre os inibidores da FAAH perifericamente restritos, como o composto URB937, que pode formar uma fração benzoquinona tóxica através da oxidação do fígado hepática da fração para-hidroxibifenil.

[0110] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar distúrbios, incluindo, entre outros, dor, inflamação, distúrbios autoimunes, obesidade, distúrbios alimentares, e controle do apetite, distúrbios metabólicos, esteatose hepática e asma, em que os métodos incluem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica com um composto, como definido aqui. Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar dor, em que os métodos incluem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica possuindo um composto como definido aqui. Em algumas outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar inflamação, em que os métodos incluem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica contendo um composto como definido aqui. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar de um distúrbio autoimune, em que os métodos incluem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica possuindo um composto como definido aqui. Em algumas outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar obesidade, em que os métodos incluem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica possuindo um composto como definido aqui. Ainda em outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar um distúrbio de alimentação, em que os métodos incluem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica possuindo um composto como definido aqui. Ainda em outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar controle do apetite, em que os métodos incluem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica possuindo um composto como definido aqui. Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar um distúrbio metabólico, em que os métodos incluem a administração a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica possuindo um composto como definido aqui. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar esteatose hepática, em que os métodos incluem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica possuindo um composto como definido aqui. Em algumas outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para tratar asma, em que os métodos incluem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica possuindo um composto como definido aqui.

[0111] A presente invenção também apresenta métodos em que os inibidores da FAAH aceleram enormemente a velocidade e qualidade da cicatrização da ferida. O termo ferida, como aqui utilizado, é exemplificado, mas não limitado às lesões da pele. Outros tipos de feridas, como aqui contemplado, podem envolver danos ou ferimentos a um tecido ou órgão interno como o pulmão, rim, coração, intestino, tendões ou fígado. As feridas podem ser agudas (como, entre outras, lesões penetrantes, queimaduras, dano do nervo ou cirurgia eletiva) ou crônica (como, entre outras, diabetes, úlceras de decúbito) ou ocorrem em indivíduos com cicatrização comprometida (como, entre outros, idosos, pessoas tratadas com GCs, os desnutridos). As feridas podem resultar de trauma, o uso excessivo de tecidos, cirurgia ou doença, incluindo lesões nos órgãos internos, extremidades, e pele. Em algumas modalidades, os compostos e as composições apresentadas aqui têm propriedades de cicatrização de feridas. Em certas modalidades, os compostos e as composições apresentadas aqui são úteis para acelerar a cicatrização de feridas cirúrgicas, úlceras diabéticas ou úlceras de pressão.

[0112] Assim, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para acelerar a velocidade ou a qualidade de cicatrização de feridas ou lesões de tecidos em um sujeito em necessidade do mesmo, dito método compreendendo administrar ao sujeito uma dose terapeuticamente eficaz de um inibidor de FAAH restrito de atuação global/perifericamente restrito. Por exemplo, a cicatrização pode reduzir o tempo necessário para curar uma ferida por 25%, 40%, 60%, em comparação com uma ferida não tratada ou de controle (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 dias a menos do que uma ferida de controle ou não tratada). Por exemplo, a melhoria da qualidade de cicatrização pode fornecer uma maior retenção de função no tecido ferido ou local da lesão. Em algumas modalidades, a administração pode ser tópica, local, sistêmica, oral, subcutânea, transdérmica, retal, por inalação, intranasal, intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal. Em qualquer uma das modalidades acima, a ferida ou lesão do tecido pode ser uma ferida ou lesão aguda ou pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em uma lesão penetrante, uma queimadura, lesão do nervo, uma ferida cirúrgica, um ferimento de um órgão interno, uma lesão na pele. Ainda em mais modalidades, a ferida ou lesão do tecido pode ser uma condição aguda, crônica ou recorrente selecionada do grupo que consiste em lesões vasculares ou em tecido associadas com doenças metabólicas (por exemplo, diabetes, hiperuricemia, calcinose), doenças autoimunes (por exemplo, vasculite, hipoderme gangrenosa, etc.), lesões degenerativas (por exemplo, de decúbito, doenças do tecido conjuntivo, como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, doença mista do tecido conjuntivo, etc.), lesões causadas por doenças infecciosas (por exemplo, virais, bacterianas, fúngicas, mistas), lesões cancerígenas (carcinomas de células escamosas, melanomas, metástases cutâneas, etc.), e lesões hematológicas (crioglobulinemia, trombocitose, distúrbios linfoproliferativos, etc.). A ferida ou lesão pode ser uma ferida ou lesão penetrante a um órgão interno. O órgão ferido pode incluir, entre outros, o fígado, intestino, estômago, coração, pulmão, pâncreas, rim, olho, ouvido, músculo, ou bexiga. Em algumas outras modalidades de tais, os inibidores da FAAH são administrados a pacientes pós-cirúrgicos para promover a cicatrização da ferida.

[0113] Ainda em outras modalidades, o inibidor da FAAH como aqui estabelecidas é formulado para administração tópica como um creme, gel, cataplasma, pomada, linimento, leite, loção, emulsão, spray, colírio, gotas, pó. O inibidor da FAAH também pode ser incorporado em um implante cirúrgico ou de revestimento (por exemplo, stent, substituição artificial para uma articulação, sutura). Em outras modalidades, o inibidor da FAAH é formulado para a administração sistêmica como uma solução injetável ou um supositório, ou para administração por via oral. O inibidor da FAAH também pode ser formulado como uma suspensão como, xarope, comprimidos, cápsulas, ou pílulas.

[0114] Em outras modalidades, os sujeitos a serem tratados pelos métodos estabelecidos aqui são pacientes de feridas crônicas (por exemplo, sujeitos com diabetes ou úlceras de pressão [‘escaras’] a quem o tratamento pode ser administrado de forma sistêmica ou local). Em outras modalidades, a administração é profilática. Por exemplo, uma lesão por uso excessivo de músculo ou do tendão pode ser impedida, retardada ou evitada por administração de um inibidor da FAAH ao sujeito durante e/ou antes do período de uso excessivo. Em algumas modalidades, a invenção fornece métodos em que a administração dos compostos e composições, como aqui estabelecidos, resulta em uma taxa de cicatrização, que excede a velocidade à qual uma lesão de uso excessivo cicatrizaria na ausência da administração dos compostos e composições aqui estabelecidos.

7. Composições farmacêuticas

[0115] A invenção também fornece composições farmacêuticas dos compostos inibidores de FAAH perifericamente restritos. O termo “composição”, como em composição farmacêutica, destina-se a incluir um produto que compreende os ingredientes ativos, e os ingredientes inertes que constituem o transportador, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem qualquer composição preparada por mistura de um composto da presente invenção e um transportador farmaceuticamente aceitável. O termo “composição farmacêutica” significa uma composição apropriada para utilização farmacêutica em um sujeito, incluindo um animal ou humano. Uma composição farmacêutica geralmente compreende uma quantidade eficaz de um agente ativo e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0116] As composições incluem composições apropriadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal), ou administração nasal, embora a via mais apropriada em qualquer dado caso irá depender, em parte, da natureza e gravidade das condições a serem tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Uma via exemplar de administração é a via oral. As composições podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.

[0117] Na utilização prática, os compostos da invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em mistura íntima com um transportador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. O transportador pode ter uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparação das composições para forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes no caso de preparações líquidas orais, como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, ou transportadores como amidos, açúcares, celulose macrocristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso de preparações sólidas orais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e moles e comprimidos, com as preparações orais sólidas preferenciais sobre as preparações líquidas.

[0118] Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que os transportadores farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas atuais. Ditas composições e preparações podem conter pelo menos 0,1 por cento do composto ativo. O percentual de composto ativo nestas composições pode, evidentemente, ser variada e pode convenientemente estar entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em ditas composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem terapeuticamente eficaz será obtida. Os compostos ativos podem também ser administrados por via intranasal como, por exemplo, gotas líquidas ou spray.

[0119] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e afins podem também conter um ligante como goma tragacante, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes como fosfato dicálcico, um agente de desintegração como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante como estearato de magnésio, e um agente edulcorante como sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma de unidade de dosagem é uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo acima, um transportador líquido como um óleo graxo.

[0120] Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e um aromatizante como aroma de cereja ou de laranja. Para evitar a quebra durante o transporte através da parte superior do trato GI, a composição pode ser uma formulação de revestimento entérico.

[0121] No que diz respeito às formulações com relação a qualquer variedade de vias de administração, os métodos e formulações para a administração de fármacos são divulgados em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a Edição, (Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985). Remington Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20a edição, 2000: Williams & Wilkins PA, EUA.

[0122] Os excipientes farmacêuticos sólidos apropriados para utilização com a presente invenção incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, e semelhantes. Os excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de água, etanol, glicerol, propileno glicol e vários óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, e outros semelhantes). Os transportadores líquidos preferenciais, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.

8. Administração

[0123] Os compostos aqui definidos podem ser administrados como composições farmacêuticas por uma das seguintes vias: oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório) ou parenteral (por exemplo, por via intramuscular, intravenosa ou subcutânea). As composições podem ter a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou qualquer outra composição apropriada e são constituídos por, em geral, um composto como definido aqui em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são auxiliares de administração não tóxicos e não põem em risco o benefício terapêutico do ingrediente ativo. Dito excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição em aerossol, um excipiente gasoso que está geralmente disponível para um especialista na técnica.

[0124] Os compostos da invenção podem também ser administrados por via parenteral. Soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água apropriadamente misturada com um surfactante como hidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenoglicois líquidos e suas misturas em óleos. Sob condições normais de armazenamento e utilização, estas preparações contêm um conservante para evitar o crescimento de micro-organismos.

[0125] As formas farmacêuticas apropriadas para utilização injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que exista seringabilidade fácil. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos como bactérias e fungos. O transportador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas apropriadas, e óleos vegetais.

[0126] Os compostos da invenção podem ser eficazes ao longo de um largo intervalo de dosagem. Por exemplo, no tratamento de adultos humanos, dosagens de cerca de 10 a cerca de 1000 mg, cerca de 100 a cerca de 500 mg ou cerca de 1 a cerca de 100 mg pode ser necessária. Doses de 0,05 a cerca de 100 mg, e mais preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por dia podem ser utilizados. Uma dosagem mais preferencial é de cerca de 0,1 mg a cerca de 70 mg por dia. Ao escolher um regime para pacientes, pode ser frequentemente necessário começar com uma dosagem de cerca de 2 a cerca de 70 mg por dia, e quando a condição está sob controle para reduzir a dosagem tão baixa como cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por dia . Por exemplo, no tratamento de adultos humanos, dosagens de cerca de 0,05 a cerca de 100 mg, preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por dia podem ser utilizadas. A dosagem exata dependerá do modo de administração, da terapia desejada, forma em que é administrada, ao sujeito a ser tratado e do peso do corpo do sujeito a ser tratado, e da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.

[0127] Geralmente, os compostos da presente invenção podem ser dispensados na forma de dose unitária compreendendo preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg do ingrediente ativo em conjunto com um transportador farmaceuticamente aceitável por unidade de dosagem.Normalmente, as formas de dosagem apropriadas para administração oral, nasal, pulmonar ou transdérmica compreendem de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg, preferencialmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg dos compostos misturados com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Para armazenamento e utilização, estas preparações contêm preferencialmente um conservante para evitar o crescimento de micro-organismos.

[0128] A administração de uma quantidade apropriada do composto candidato pode ser por quaisquer meios conhecidos na técnica, como, por exemplo, oral ou retal, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, subdérmica, intranasal ou intramuscular. Em algumas modalidades, administração é transdérmica. Uma quantidade ou dose apropriada do composto candidato pode ser determinada empiricamente, como é conhecido na técnica. Uma quantidade apropriada ou terapêutica é uma quantidade suficiente para fornecer o efeito terapêutico desejado (por exemplo, tratar ou aliviar a dor ou tratar ou reduzir a inflamação). O composto candidato pode ser administrado tão frequentemente quanto necessário para aliviar a dor ou reduzir a inflamação, por exemplo, a cada hora, a cada seis, oito, doze, ou dezoito horas, todos os dias, ou semanalmente. Em alguns dos métodos descritos aqui, os métodos incluem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que está estabelecido aqui.

[0129] As formulações apropriadas para administração oral podem consistir em (a) soluções líquidas, como uma quantidade eficaz do ácido nucleico empacotado suspenso em diluentes, como água, solução salina ou PEG 400, (b) cápsulas, sachês ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, na forma de líquidos, sólidos, grânulos, ou gelatina; (c) suspensões em um líquido apropriado e (d) emulsões apropriadas. As formas em comprimidos podem incluir um ou mais de lactose, sacarose, manitol, sorbitol, fosfatos de cálcio, amido de milho, amido de batata, celulose microcristalina, gelatina, dióxido de silício coloidal, talco, estearato de magnésio, ácido esteárico, e outros excipientes, corantes, agentes de enchimento, ligantes, diluentes, agentes tamponantes, agentes de umedecimento, conservantes, agentes aromatizantes, corantes, agentes de desintegração, e transportadores farmaceuticamente compatíveis. Formas de pastilha podem compreender o ingrediente ativo em um aroma, por exemplo, sacarose, bem como pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia emulsões, géis e semelhantes contendo, além do ingrediente ativo, transportadores conhecidos na técnica.

[0130] As soluções injetáveis e suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo anteriormente descrito. As formulações apropriadas para administração parenteral, como, por exemplo, intra-articular, por (nas articulações), por via intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, e subcutânea, incluem soluções aquosas e não aquosas isotônicas estéreis para injeção, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes espessantes, estabilizantes e conservantes.

[0131] Com relação às vias de administração transdérmica, métodos para a administração transdérmica de drogas são divulgados em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR 20a edição, 2000: Williams & Wilkins PA, EUA. Adesivos dérmicos ou de pele são meios preferenciais para a administração transdérmica dos compostos de acordo com a invenção. Adesivos preferencialmente fornecem um intensificador de absorção, como DMSO, para aumentar a absorção dos compostos. Outros métodos para a administração transdérmica de drogas são divulgados nas Patentes US 962.012, 6.261.595, e 6.261.595. Cada uma dos quais é incorporada por referência na sua totalidade.

[0132] Adesivos preferenciais incluem aqueles que controlam a taxa de administração da droga para a pele. Adesivos podem fornecer uma variedade de sistemas de dosagem incluindo um sistema reservatório ou um sistema monolítico, respectivamente. O desenho do reservatório pode, por exemplo, ter quatro camadas: a camada adesiva que contata diretamente a pele, a membrana de controle, que controla a difusão de moléculas da droga, o reservatório de moléculas de droga, e um suporte resistente à água.

[0133] Dito desenho fornece quantidades uniformes da droga durante um período de tempo especificado, a taxa de liberação deve ser menor do que o limite de saturação dos diferentes tipos de pele.

[0134] O desenho monolítico, por exemplo, tipicamente tem apenas três camadas: a camada adesiva, uma matriz de polímero contendo o composto, e um suporte à prova de água. Este desenho fornece uma quantidade saturante de droga para a pele. Deste modo, a liberação é controlada pela pele. Como a quantidade de droga diminui no adesivo abaixo do nível de saturação, a taxa de liberação cai.

[0135] Os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com compostos da invenção ou com outras drogas que podem também ser úteis no tratamento, prevenção, supressão da dor, inflamação, ou distúrbios imunológicos. Em outra modalidade, a segunda droga não é um inibidor da FAAH e é direcionada para o mesmo distúrbio como o inibidor da FAAH. Ditas outras drogas podem ser administradas, por uma via e em uma quantidade comummente usada para esse fim, simultaneamente ou sequencialmente com um composto da invenção. Quando um composto da invenção é utilizado simultaneamente com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica na forma de dosagem unitária contendo ditas outras drogas e o composto é preferencial. Quando utilizado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser utilizados em doses mais baixas do que quando cada um é utilizado isoladamente. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além dos compostos descritos acima.

[0136] Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou retal, o princípio ativo, por si só ou em associação com outro princípio ativo, pode ser administrado a animais e seres humanos em formas unitárias de administração misturadas com transportadores farmacêuticos convencionais. As formas unitárias de administração apropriadas incluem as formas por via oral, como comprimidos, cápsulas de gelatina, pós, grânulos e soluções ou suspensões para serem administradas por via oral, sublingual, e as formas de administração bucal, aerossóis, implantes, por via subcutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou formas de administração intraoculares e formas de administração retal.

[0137] Em outras modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção, o princípio ativo ou os princípios ativos são geralmente formulados em unidades de dosagem. A unidade de dosagem contém de 0,5 a 1000 mg, preferencialmente de 1 a 500 mg e preferencialmente de 2 a 200 mg do inibidor FAAH por dosagem unitária para administração diária.

[0138] Em algumas modalidades, a presente invenção estabelece métodos em que os métodos incluem a administração de uma composição farmacêutica possuindo uma dosagem unitária de um composto, que é aqui estabelecido. Em outras modalidades, a presente invenção apresenta composições farmacêuticas que possuem uma dosagem unitária de um composto, que é aqui estabelecido. A dosagem unitária contém 0,5 a 1000 mg, preferencialmente de 1 a 500 mg e preferencialmente de 2 a 200 mg de um composto que está estabelecido aqui. Em algumas modalidades, a dosagem unitária é para administração diária. Em outras modalidades, a dosagem unitária é para administração semanal. Ainda em outras modalidades, a dosagem unitária é para administração mensal. Ainda em outras modalidades, a dosagem unitária é para uma administração irregular. Em algumas modalidades, a dosagem unitária compreende 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 10,0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 975, ou 1000 mg de um composto que é estabelecido aqui.

9. Métodos de Tratamento a. Controle da Dor

[0139] Em algumas modalidades, os compostos aqui definidos podem ser administrados para aliviar ou tratar a dor em um sujeito humano. O tratamento pode ser profilático ou terapêutico. O tratamento pode ser administrado a um sujeito humano. Os compostos e composições da invenção podem ser administrados exclusivamente para os fins de redução da gravidade ou a frequência ou a extensão da dor. O tratamento pode ser administrado em uma terapia de combinação com outro analgésico ou anti-inflamatório. Em algumas modalidades, a dor pode ser uma dor neuropática, selecionada a partir do grupo que consiste em neuralgia pós trigeminal, dor lombar neuropática, dor periférica ou polineuropática, síndrome de dor regional complexa (causalgia e distrofia de reflexo simpático), neuropatia diabética, neuropatia tóxica, e neuropatia crônica causada por agentes quimioterápicos. Em outras modalidades, a dor é dor de cólica renal e hepática ou da fibromialgia. Em algumas modalidades de dor neuropática, a lesão primarária ou disfunção do sistema nervoso é causada por uma lesão mecânica de um nervo do sujeito. Em outra modalidade, o dano mecânico é devido à compressão de um nervo, transecção do nervo, a causalgia, a lesão da medula espinal, a dor pós-operatória, dor de membro fantasma, ou a formação de cicatriz no sujeito.

[0140] Em outras modalidades, a dor é uma dor causada por inflamação ou lesão de um tecido. Dor inflamatória se desenvolve em resposta ao dano do tecido que ocorre a partir dos estímulos nocivos. Em resposta à lesão de tecidos, citocinas e outros mediadores, são liberados que fortalecem a nocicepção. Como um resultado hiperalgesia primária (aumento da sensibilidade à dor) que ocorre na área de lesão e uma hiperalgesia secundária que ocorre no tecido circundante da lesão resultar. A hiperalgesia diminui com a inflamação conforme o tecido é cicatrizado. Em algumas outras modalidades, a inflamação está associada com edema pulmonar, pedras nos rins, lesões menores, cicatrização de feridas, cicatrização de feridas cutâneas, vaginite, candidíase, espondiloartrose lombar, espondiloartrose lombar, doenças vasculares, enxaquecas, dores de cabeça de sinusite, dores de cabeça tensionais, dores de dentes, periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes tipo 1, diabetes do tipo II, miastenia gravis, esclerose múltipla, sarcoidose, síndrome nefrótica, síndrome de Behcet, polimiosite, gengivite, hipersensibilidade, inchaço ocorrendo após lesão, ou isquemia miocárdica, ou osteoartrite.

b. Controle de inflamação

[0141] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem ser administrados para aliviar a inflamação em um sujeito. O tratamento pode ser profilático ou terapêutico. O tratamento pode ser administrado a um sujeito humano. Os compostos e composições da invenção podem ser administrados exclusivamente para os fins de redução da gravidade ou a frequência ou a extensão da inflamação. O tratamento pode ser administrado em uma terapia de combinação com outro analgésico ou anti-inflamatório.

a. Exemplo 1

[0142] Métodos para triar compostos para a atividade anti-nociceptiva: Métodos para triar inibidores da FAAH para um efeito anti-nociceptivo são bem conhecidos aos especialistas na técnica. Por exemplo, os compostos de teste podem ser administrados aos animais sujeitos no teste de placa quente em camundongos e o teste de formalina em camundongos e as reações nociceptivas aos danos térmico ou químico no tecido medidos. Ver também a Patente US 6.326.156, que ensina métodos de triagem para a atividade anti- nociceptiva. Ver Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:9371-9376 (2001).

b. Exemplo 2

[0143] O perfil farmacológico de inibidores de FAAH perifericamente restritos:

[0144] Materiais e métodos incluem os seguintes.

[0145] Ensaios enzimáticos: ensaios de FAAH e monoacilglicerol lipase padrões foram realizadas como descrito (Clapper, J.R. et al., A second generation of carbamate-based fatty acid amide hydrolase inhibitors with improved activity in vivo. ChemMedChem 4(9), 1505-1513 (2009); King, A.R., et al., URB602 inhibits monoacylglucerol lípase and selectively blocks 2-arachidonoylglycerol degradation in intact brain slices. Chem Biol 14 (12), 13571365 (2007)), utilizando-se como substratos [3H]-anandamida (um presente do National Institute on Drug Abuse) e 2-oleoil- sn-glicerol (Nu-Check Prep, Elysian, MN), respectivamente.

[0146] Análise de tecidos: extrações de tecidos e análises de cromatografia líquida/espectrometria de massa de endocanabinoides foram realizadas como descrito (Astarita, G., Ahmed, F., & Piomelli, D. Identification of byosinthetic precursors for the endocannabinoid anandamide in the rat brain. J. Lipid Res. 49 (1), 48-57 (2008)).

[0147] Inflamação induzida por carragenina em camundongos: Inflamação periférica foi induzida por injeção intraplantar (i.pl.) de polissacarídeo À-carragenina (i.pl. 1% de peso vol-1 em água estéril, 20 μL) na pata traseira esquerda de camundongos machos CD1. Camundongos tratados com carragenina receberam o composto 1 (10, 30 mg/kg, por os) pouco antes da injeção intraplantar de carragenina.

[0148] Testes comportamentais: respostas defensivas foram medidas induzida por injeção intraplantar de carragenina em camundongos machos CD1 (LoVerme, J., La Rana, G., Russo, R., Calignano, A., & Piomelli, D., The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci. 77 (14), 16851698 (2005)).

[0149] Produtos Químicos: [3H]-anandamida foi adquirido da American Radiolabeled Chemicals, Inc. (St Louis, MO). Anandamida, [2H4]-anandamida e PEA foram sintetizados no laboratório (Fegley, D. et al, Characterization of the fatty acid amide hydrolase inhibitor cyclohexyl carbamic acid 3'- carbamoyl-biphenyl-3-yl ester (URB597): effects on anandamide and oleoylethanolamide deactivation. J Pharmacol Exp Ther 313 (1), 352-358 (2005)). N-ciclohexil bifenil-3-ilacetamida foi doado por Kadmus Pharmaceuticals Inc.

[0150] Animais: foram utilizados camundongos machos Swiss Webster e CDI (Charles River, 20-30 g). Camundongos foram agrupados em gaiolas padrões em temperatura ambiente em um ciclo de 12:12 h de claro:escuro, com acesso ilimitado à água e ração padrão em grânulos. Ratos Wistar foram tipicamente utilizados para os estudos FAAH. Todos os experimentos atingiram as diretrizes de Institutional Animal Care and Use Committee of University of California, Irvine, and the University of Georgia, Athens, e estavam em conformidade com a European Community Council Directive 86 (609) EEC e o protocolo experimental foi realizado em conformidade com os regulamentos italianos (DL 116/92).

[0151] Extrações de tecido: Camundongos foram sacrificados com isoflurano e tecidos foram coletadas e imediatamente congelados em nitrogênio líquido. Tecidos congelados foram pesados e homogeneizados em metanol (1 mL) contendo [2H4]-anandamida, [2H4]-PEA, [2H8]-2-AG, e N- ciclohexil bifenil-3-ilacetamida como padrões internos. Analitos foram extraídos com clorofórmio (2 vol) e lavados com água (1 vol). As fases orgânicas foram recolhidas e secas sob nitrogênio. Para outra análise o extrato orgânico foi fracionado por cromatografia em coluna de gel de sílica de leito aberto, como descrito (Cadas, H., di Tomaso, E., & Piomelli, D., Occurrence and biosynthesis of endogenous cannabinoid precursor, N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine, in rat brain. J Neurosci 17 (4), 1226-1242 (1997)). Resumidamente, o extrato foi dissolvido em clorofórmio e carregado em colunas pequenas de vidro empacotadas com sílica gel G (60 ~ A 230 - 400 mesh ASTM, Whatman, Clifton, NJ). A anandamida, PEA e 2-AG foram eluídos com clorofórmio/metanol (9: 1, v/v).

[0152] Extrações de soro. Sangue de tronco foi coletado de camundongos decapitados, deixado coagular e colocado em gelo. O sangue coagulado foi centrifugado a 18.000 x g durante 10 min a 4°C e o soro foi transferido para frascos de vidro e diluído com água destilada para 1 mL. As proteínas foram precipitadas com acetona resfriada em gelo (1 mL) contendo. N-ciclohexil bifenil-3-ilacetamida como um padrão interno, e o precipitado foi removido por centrifugação a 3000 x g durante 10 min a 4°C, as amostras foram secas sob atmosfera de nitrogênio para remover a acetona e extraídas com clorofórmio/metanol, como descrito acima.

[0153] Preparação da droga para os experimentos in vivo. As drogas foram dissolvidas em polietileno glicol 400/Tween-80/salina (1/1/18; por volume) e administradas por i.p. (5-10 mL-kg-1). Como alternativa, as drogas foram dissolvidas em polietilenoglicol 400/Tween-80/salina (10/10/80; por volume) e administradas por os (10 e 30 mg/kg).

[0154] Testes comportamentais. Edema da pata foi induzido em camundongos por injeção na pata posterior direita de 50 μL de solução salina estéril contendo 1% À-carragenina. Os volumes das patas foram medidos utilizando um pletismômetro (Ugo Basile, Milão, Itália). O veículo ou composto 1 (10 e 30 mg kg-1, per os) foram administrados imediatamente antes de carragenina. O aumento no volume da pata (mL) foi avaliado como a diferença entre o volume da pata medido em cada ponto de tempo e o volume da pata basal medido imediatamente antes da injeção de carragenina.

[0155] Hiperalgesia mecânica - Hiperalgesia mecânica foi determinada medindo a latência em segundos para retirar a pata a partir de uma pressão mecânica constante exercida sobre a superfície dorsal. Uma haste de cilíndrica de vidro de 15 g calibrada (diâmetro = 10 mm) compartimentada para uma ponta cônica (diâmetro = 3 mm) foi utilizada para exercer uma força mecânica. O peso foi suspenso verticalmente entre dois anéis ligados a uma posição e estava livre para se movimentar na vertical. Foi utilizado um tempo de corte de 180 s. Limiar de retirada foi medido na pata ipsilateral inflamada em diferentes pontos de tempo após a administração por via oral da droga. Seis camundongos foram incluídos em cada grupo experimental. Três determinações foram realizadas em cada camundongo resultando em um total de 18 medições. Hiperalgesia térmica foi avaliada como descrito (Hargreaves, K., Dubner, R., Brown, F., Flores, C, and Joris, J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 32 (1), 77-88 (1988)), medindo a latência para retirar a pata traseira de um feixe focalizado de calor radiante (intensidade térmica: infravermelho 3.0) aplicado à superfície plantar utilizando um aparelho de teste plantar (Ugo Basile, Itália). O tempo de corte foi de 30 s. Retirada de latência foi medida na pata ipsilateral inflamada em diferentes pontos de tempo após a administração oral da droga. Seis camundongos foram incluídos em cada grupo experimental. Três determinações foram feitas em cada camundongo, resultando em um total de 18 medições.

[0156] Análise Estatística: Os resultados são expressos como a média ± SEM A significância estatística foi determinada pelo teste t de Student, de uma via, ou a análise de duas vias de variância (ANOVA), seguido pelo teste Bonferroni post hoc, quando apropriado. As comparações post hoc que não cumpriram a suposição de igual variância foram corrigidas pelo ajuste fracionário dos graus de liberdade. As análises foram realizadas utilizando o software estatístico SPSS (versão 17.0; SPSS Incorporated, Chicago, IL, EUA).

[0157] Métodos analíticos gerais: análise UPLC/MS de compostos foram realizadas em um instrumento Waters ACQUITY UPLC/MS consistindo de um único espectrômetro de massa quadrupolo único SQD equipado com uma interface de ionização eletrospray e um detector de arranjo de diodos. As análises foram feitas em uma coluna ACQUITY UPLC BEH C18 (50 x 2,1mm DI, tamanho de partícula de 1,7, μm) com uma pré- coluna VanGuard BEH C18 (5x2,1 mm DI, tamanho de partícula 1,7μm). As fases móveis foram de acetato de amônio 10 mM ajustado a pH 5 com ácido acético (A) e acetato de amônio 10 mM em acetonitrila-água (95:5) em um pH de 5 (B). Ionização por eletrospray em modo positivo e negativo foi utilizado na faixa de varredura de massas 100-500Da.

[0158] Experimentos de NMR foram executados em um sistema Bruker Avance III 400 (400,13 MHz para 1H), equipado com uma sonda inversa BBI e Z-gradientes. Salvo se indicado, os espectros foram adquiridos a 300 K, usando dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) e clorofórmio deuterado (CDCl3) como solventes.

c. Exemplo 3

[0159] Síntese de [3-(3-carbamoilfenil)-5- hidróxi-fenil] N-ciclohexilcarbamato (Composto 1). O composto 1 foi sintetizado como descrito no seguinte Esquema:

[0160] Etapa 1: 1,3-dibenziloxi-5-bromo-benzeno (II): Em um balão de fundo redondo de 1 L, equipado com um agitador magnético e sob atmosfera de nitrogênio, 200 mL de dimetilformamida anidra (DMF) foram carregados seguido pela adição de t-BuONa (5 eq., 207,3 mmol, 19,9 g) e, subsequentemente, álcool benzílico (5 eq., 207,3 mmol, 21,3 mL). Após 10 min, I (1 eq., 41,5 mmol, 4,8 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90°C. Após 3 h, a mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e transferidos lentamente, sob agitação, em um frasco de 3L, contendo 600 mL de água e 500 ml de éter metil-t-butil (MTBE). Após 30 min, a fase orgânica foi separada, lavada com água (400 mL) e seca em Na2SO4. A evaporação do solvente deu origem a II como um óleo amarelo que cristalizou após resfriamento durante a noite a -19°C. O sólido foi tratado com 180 mL de MeOH, em seguida, filtrado e lavado com 30 mL de MeOH frio (11 g, 72% de rendimento). 1H NMR. (400 MHz, CDCl3) δ 7,52-7,31 (m, 10H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,57 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 4H). MS (ESI): 367 (M-H)-, 369 (M+2H)-.

[0161] Etapa 2: 3-(3,5- dibenziloxifenil)benzamida (III): A uma solução de 1,3- dibenziloxi-5-bromo-benzeno (II) (1 eq., 29,8 mmol, 11,0 g) em etileno glicol monometil éter (EGME) (152 mL) em 500 mL de balão de fundo redondo, água (54 mL) foi adicionado sob gotejamento, seguido pela adição de K2CO3 (2 eq., 59,6 mmol, 8,2 g), ácido 3-carbamoilbenzenoborônico (1,5 eq, 44,7 mmol, 7,4 g) e Pd(OAc)2 (1,2%, 0,36 mmol, 80,3 mg). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 20 min. Em seguida, foram adicionados 100 ml de água e um precipitado foi formado que foi filtrado e lavado com água (50 mL). O composto título foi recristalizado a partir de 350 mL de uma mistura 5:2 de MeOH/THF (8,5 g, 70% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,15 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,12 (bs, 1H), 7,87 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,30 (m, 12H), 7,00 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 6,73 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 4H), MS (ESI): 410 (M+H)+, 408 (M-H)-.

[0162] Etapa 3: 3-(3,5-dihidroxifenil)benzamida (IV): A uma suspensão de 3-(3,5-dibenziloxifenil)benzamida III (8,5 g, 20,8 mmol) em 260 mL de dioxano, em um balão de fundo redondo de 500 mL com três gargalos, 80 ml de ciclohexeno foram adicionados e a mistura foi aquecida a 50°C durante 15 minutos para assegurar a dissolução completa dos sólidos. A mistura foi então resfriada até temperatura ambiente e 2 g de Pd/C a 10% foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 2 horas e uma quantidade adicional de 2 g de Pd/C, foram então adicionados. Após 2h, a mistura foi resfriada até temperatura ambiente, em seguida filtrada através de um pequeno pad de celite e lavada com 100 mL de dioxano e 100 mL de etanol de absoluto. A solução límpida foi concentrada até secura para gerar IV, como um sólido amarelo claro felpudo (4,8 g, quantitativo). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 2H), 8,10 (bs, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 1H), 7,83 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,38 (bs, 1H), 6,55 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 6,27 (t, J= 2,1 Hz, 1H), MS (ESI): 230 (M+H)+, 228 (MH)-.

[0163] Etapa 4: [3-(3-carbamoilfenil)-5-hidróxi- fenil] N-ciclohexilcarbamato, Composto 1: A uma solução de 3- (3,5-dihidroxifenil) benzamida IV (1 eq, 11,4 mmol, 2,6 g) em DMF anidro (30 mL) em frascos de 500 mL de fundo redondo, CuCl (1 eq., 11,4 mmol, 1,1 g) foi adicionado. Isocianato de ciclohexil (1 eq., 11,4 mmol, 1,45 mL) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A esta solução, 200 ml de uma mistura de 3% solução aquosa de ácido cítrico e 100 mL de acetato de etila (EtOAc) foram então adicionados. A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. A evaporação do solvente gerou um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (ciclohexano/EtOAc) para se obter o composto 1 como um sólido branco. O sólido foi novamente dissolvido em 75 ml de uma mistura de 65:20:15 de água/acetona/etanol. A esta solução 30 mL de água foram então adicionadas para gerar um precipitado que foi filtrado para se obter o composto 1 como um sólido branco (1,17 g, 29% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,13 (bs, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,41 (bs, 1H), 6,95 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 6,89 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 3,46 - 3,32 (m, 1H), 1,99 - 1,46 (m, 6H), 1,46 - 0,99 (m, 4H), MS (ESI): 355 (M+H)+, 372 (M+NH4)+, 353 (M-H)-.

[0164] Síntese de [-[3-hidróxi-5-[3- (metilcarbamoil)fenil]fenil]-N-ciclohexilcarbamato, Composto 2. O composto 2 foi sintetizado utilizando um procedimento sintético análogo ao descrito anteriormente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (bs, 1H), 8,57 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 6,53 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,90 - 1,48 (m, 5H), 1,35 - 1,04 (m, 5H), MS (ESI): 369 (M+H), 386 (M+NH4+); 367 (M-H), 427 (M+AcO-).

d. Exemplo 4

[0165] Comparação dos compostos de acordo com a invenção com outros inibidores da FAAH perifericamente restritos para sua capacidade para inibir a FAAH na periferia. Utilizando métodos de bioensaio semelhantes de inibição de FAAH como descrito para URB937 acima (ver, ainda, Clapper et al. Nature Neuroscience 13:1265-1270 (2010)), que é aqui incorporado por referência no que diz respeito a ditos métodos de bioensaio de FAAH, as atividades inibitórias de FAAH CNS dos compostos após a administração foram comparados com de URB937. Em particular, (1) valores de IC50 foram gerados in vitro, utilizando um ensaio de FAAH. Percentagem dos valores de inibição in vivo de FAAH para (2) fígado e (3) cérebro foi determinada como se segue. Os camundongos receberam uma dose de 1 mg/kg de cada composto pela via intraperitoneal, e foram mortos 2 horas após a administração. Os tecidos foram recolhidos e a atividade de FAAH foi medida ex-vivo em extratos de tecidos (fração de membranas), utilizando o ensaio de FAAH. Os dados são apresentados na Tabela 1 abaixo.

[0166] Tabela 1

[0167] Com base nas suas atividades de FAAH periférico e central, os requerentes verificaram, surpreendentemente, que a colocação de um substituinte polar na posição meta do anel bifenil proximal também fornece um inibidor da FAAH perifericamente restrito. O composto 1, e os outros compostos de fórmula I, devem ainda ter uma vantagem prática importante pois o metabolismo in vivo destes compostos é provavelmente muito menos capaz de levar à formação de parabenzoquinonas potencialmente tóxicas.

[0168] Tabela 2

f. Exemplo 6

[0169] A atividade dos compostos de Fórmula I como inibidores da FAAH perifericamente restritos foi encontrada com base, em parte, na polaridade da fração p- hidroxifenil. Foi verificado que esta fração é um contribuinte para a segregação periférica de URB937, um modelo inibidor FAAH perifericamente restrito. A Tabela 3 mostra que os análogos em que o substituinte R40 foi fracamente polar ou apolar - compostos, por exemplo, 1c, 1d e 1e, demonstraram entrar no cérebro após a administração sistêmica em camundongos, enquanto que um análogo, em que R40 consistiu de um grupo polar amino, por exemplo, o composto 1f, demonstrou ser amplamente excluído.

[0170] Tabela 3: Caracterização in vitro e in vivo de inibidores FAAH O-arilcarbamato

b Inibição de FAAH medida ex vivo 1 h após uma injeção única em camundongos (1 mg-kg-1, i.p.).

[0171] Os exemplos seguintes são fornecidos para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar o escopo da invenção como aqui reivindicado. Quaisquer variações em compostos, composições, e/ou métodos exemplificados que ocorrerem a um especialista na técnica se destinam a cair dentro do escopo da presente invenção. Embora a invenção anterior tenha sido descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de entendimento, um especialista na técnica apreciará que certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Além disso, quaisquer referências aqui fornecidas são incorporadas por referência na sua totalidade para a mesma extensão como se cada referência fosse incorporada por referência individualmente. Quando existir um conflito entre o presente pedido e uma referência neste documento o presente pedido prevalecerá.

Claims (19)

1. COMPOSTO, caracterizado pela fórmula:

em que: R2 e R3 são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio e (C1-C3)alquil insubstituído; cada R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e (C1-C3)alquil insubstituído e n é um inteiro de 0 a 4; R6 é um insubstituído ciclohexil, ciclopentil, ciclobutil ou tetra-hidropiran-4-il; e 1) R1 é hidrogênio, e R5 é independentemente hidroxil-(C1-C3)alquil e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis ou carboxi e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis; ou 2) R1 é selecionado do grupo que consiste em hidróxi e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis, carboxi e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis, hidroxil-(C1-C3)alquil e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis, -NR7R8, R7 e R8 são selecionados independentemente de hidrogênio ou alquil (C1-C3); e R5 é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser hidrogênio; e R5 é independentemente hidroxil-(C1-C3)alquil e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis ou carboxi e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser selecionado do grupo que consiste em hidróxi e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis, carboxi e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis, hidroxil-(C1-C3)alquil e seus ésteres fisiologicamente hidrolisáveis, -NR7R8, R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio ou alquil (C1-C3); e R5 é hidrogênio.

4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 e R3 serem cada qual H.

5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por n ser 0 ou 1.

6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4 ou 5, caracterizado por R5 ser CH2OH.

7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1, 2, 4 ou 5, caracterizado por R5 ser COOH.

8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por R6 ser um insubstituído ciclohexil, ciclopentil ou ciclobutil.

9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R6 ser ciclohexil insubstituído.

10. 10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser:

11. 11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser:

12. 12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser:

13. 13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto ser:

14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender pelo menos um composto da Formula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e pelo menos um excipiente farmacêutico aceitável.

15. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser para uso na fabricação de um medicamento.

16. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo uso na fabricação de um medicamento para o tratamento da dor, inflamação ou um distúrbio imune.

17. USO DE UM COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pela dor ser nociceptiva, inflamatória, ou neuropática ou dor ao tossir.

18. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo uso na fabricação de um medicamento para acelerar a taxa e/ou a qualidade da cicatrização de feridas ou lesões teciduais ou acelerar a taxa e/ou qualidade da cicatrização de uma lesão no intestino ou no estômago.

19. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de dermatite, mucosite ou a superreatividade de neurônios sensoriais periféricos, neurodermatite, bexiga superaperativa, tosse ou inflamação.

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