KR102079404B1

KR102079404B1 - 메타-치환된 비페닐 말초 제한형 faah 억제제

Info

Publication number: KR102079404B1
Application number: KR1020147007303A
Authority: KR
Inventors: 다니엘레 피오멜리; 산즈 귈예르모 모레노; 티지아노 반디에라; 마르코 모르; 조르지오 타르지아
Original assignee: 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아; 폰다치오네 이스티튜토 이탈리아노 디 테크놀로지아; 유니베르시타 데글리 스투디 디 어비노 카를로 보; 유니베르시타 데글리 스투디 디 파르마
Priority date: 2011-08-19
Filing date: 2012-08-17
Publication date: 2020-02-19
Also published as: EP2744778A4; ES2708723T3; MX354772B; US20140288170A1; MX2014001966A; HK1198644A1; JP2014527532A; NZ622480A; KR20150100485A; BR112014003886B1; CA2844812C; EP2744778B1; EP2744778A2; BR112014003886A2; CN104203906B; BR112014003886A8; AU2012299060A1; WO2013028570A3; WO2013028570A2; US9745255B2

Abstract

본 발명은 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)의 말초 제한형 억제제의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 본 발명은 FAAH 활성을 억제하고, 중추신경계(CNS) 밖의 아난다미드 수준을 증가시키는 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 이로써 제한되는 것은 아니지만, 통증, 염증, 면역 질환, 피부염, 점막염, 말초감각 뉴런의 과민성, 신경피부염 및 과민성 방광과 같은 병태의 치료 방법뿐만 아니라, FAAH의 억제 방법을 제시하고 있다. 따라서, 본 발명은 또한 말초 FAAH(CNS FAAH와는 반대)의 선택적 억제가 유용한 병태 치료를 위한 화합물, 방법 및 약학 조성물을 제공한다.

Description

메타-치환된 비페닐 말초 제한형 FAAH 억제제{META-SUBSTITUTED BIPHENYL PERIPHERALLY RESTRICTED FAAH INHIBITORS}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 이의 기술이 그의 전문으로 본원에 참조로 포함된, 2011년 8월 19일자로 출원된, 미국 가출원 제61/525,636호에 대한 우선권 및 이의 이점을 청구한다.

연방 후원 연구 및 개발하에 작성된 발명에 대한 권리에 관한 진술서

본 발명은 미국국립보건원에 의해 부여된 승인 번호 AA017538, DA0l2413 및 DA0l2447 하에 정부 지원으로 만들어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.

에탄올아민과 아라키돈산의 천연으로 존재하는 아미드인, 아난다미드는 내재성 칸나비노이드 물질의 모든 주요 기준에 부합된다(Devane, W.A. et al. Science, 258, 1946-1949 (1992)): 그것은 자극된 뉴런에 의한 요구시 방출되고(Di Marzo, V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994); Giuffrida, A. et al., Nat. Neurosci., 2, 358-363 (1999)); 그것은 높은 친화성을 갖는 칸나비노이드 수용체를 활성화시키며(Devane, W.A. et al. Science, 258, 1946-1949 (1992)), 담체 매개 운반에 이은, 세포내 가수분해로 이루어진 2-단계 과정을 통해 신속히 제거된다(Di Marzo, V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994); Beltramo, M. et al., FEBS Lett., 403, 263-267 (1997)). 아난다미드 가수분해는, 다른 생체활성 지방성 에탄올아미드, 예를 들면, 올레오일에탄올아미드(시스-9-옥타데센아미드))(Rodriguez de Fonseca, F. et al. Nature, 414, 209-212 (2001)) 및 팔미토일에탄올아미드(Calignano, A. et al., Nature, 394, 277-281 (1998))를 또한 절단하는 효소 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH), 막-결합된 세린 가수분해효소(Cravatt, B.F. et al., Nature, 384, 83-87 (1996); Patricelli, M.P. et al., Biochemistry, 38, 9804-9812 (1999)) (WO 98/20119)(미국 특허 제6,271,015호)에 의해 촉진된다. FAAH를 코딩하는 유전자가 결여된 돌연변이 마우스는 아난다미드 (Cravatt, B.F. et al.)를 대사시킬 수 없고, 감소된 통증 감각과 같이, 칸나비노이드 수용체에서 증진된 아난다미드 활성의 신호를 나타낸다 (Cravatt, B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 98, 9371-9376 (2001)). 이는 FAAH를 표적으로 하는 약물이 아난다미드의 강장 작용을 강화시킬 수 있는 반면에, Δ⁹-THC 및 다른 직접-작용하는 칸나비노이드 효능제에 의해 생성되는 종종 원치않는 다중 효과를 아마도 피하게 하는 가능성을 제시한다(Hall, W., et al., Lancet, 352, 1611-1616 (1998); Chaperon, F., et al., Crit. Rev. Neurobiol., 13, 243-281 (1999)).

통증 인지는 CNS 내에서 작동하는 신경전달 물질에 의해 효과적으로 제어될 수 있다. 이러한 조절은 침해수용성(통각) 섬유에 의해 운반되는 자극이 그들이 뇌로 전달되기 전에 처리되는, 척수의 배측각에서 잘 특성화되었다. 이들 중추 메카니즘 이외에, 통증 전달의 고유 조절이 CNS 밖에 구심 신경섬유의 말단에서 발생될 수 있다. 말초 조절의 한 두드러진 예는 내재성 오피오이드에 의해 제공되며, 이는 염증 동안 활성화된 면역세포로부터 방출되어, 감각신경 종단^1,2에 국소화된 오피오이드 수용체와 상호작용하여 통증 개시를 억제한다.

말초 CB₁ 및 CB₂칸나비노이드 수용체의 약물학적 활성화가 통증-관련 거동^3-7을 억제하는 반면에, 주요 침해수용성 뉴런에서 CB₁ 수용체 발현의 유전자 파멸이 상기 거동⁸을 악화시키기 때문에, 엔도칸나비노이드 매개체가 오피오이드의 것과 유사한 기능을 할 수도 있다고 제안되었다. 더욱이, 신경병성 통증 또는 염증과 관련된 임상적 병태(예: 복합부위 통증 증후군 및 관절염)가 엔도칸나비노이드 아난다미드^9,10의 수준에 있어서 말초 상승을 수반할 수 있는 증거가 존재한다. 다른 주요한 엔도칸나비노이드 리간드, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)이 또한 CNS^8,11밖에 침해수용성 신호화에 원인이었다.

통증에서 아난다미드의 역할에 대해 많은 주의가 지시되었다. 아난다미드 및 팔미토일에탄올아미드를 투여함으로써 통증을 치료하는 방법이 미국 특허출원 공보: 제20020173550호에 기술되어 있다. FAAH의 억제제를 투여함으로써 통증을 치료하는 방법이 미국 특허출원 공보 제20040127518호 및 제20030134894호에 기술되어 있다. 아난다미드의 억제제를 투여함으로써 통증을 치료하는 방법이 미국 특허출원 공보 제20030149082호에 기술되어 있다.

이들 발견은 엔도칸나비노이드 시스템이 침해수용의 말단 조절에서 중요한 기능을 한다고 제시함에도 불구하고, 그들은 이 기능에 관연되는, 내재성 리간드 또는 리간드들의 확인에 한정된 통찰을 제공하지 않는다. 따라서, 주요 부작용이 없는 신규 진통제를 확인하기 위한 통증 개시를 제어하는 고유 메카니즘의 분자 수준의 이해에 관련된 필요성이 존재한다. 놀랍게도, 본 발명은 말초 아난다미드의 작용을 확대하고, 통증 신호¹²제어에서 그들의 가능한 역할을 드러낼 목적으로, 아난다미드-분해 효소, FAAH의 뇌-불투과성 억제제를 확인, 특성화 및 제조함으로써 많은 다른 요구뿐만 아니라 이를 만족시킨다. FAAH 억제제를 개발하고 치료학적으로 사용하는 분야에서 다른 필요성은 원치않는 향정신성 또는 기분-전환 효과를 유발하는 CNS계 내에서 내재성 칸나비노이드 시스템을 조절하는 이들 억제제의 능력에 관한 것이다. 본 발명은 또한 놀랍게도 통증 및/또는 염증을 포함한, 다양한 병태의 치료시 말초 제한형 FAAH 억제제 및 그들의 사용 방법을 제공함으로써 이들 및 다른 필요성을 만족시킨다.

하기 참조문헌은 본 발명이 속하는 분야에 대해 배경 정보를 제공할 수 있다. 각 문헌의 기술은 모든 목적을 위해 그의 전문이 참조로 본원에 삽입된다. (1) Stein, C., Schafer, M., & Machelska, H., Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nat Med 9 (8), 1003-1008 (2003); 2) Stein, C. & Zollner, C., Opioids and sensory nerves. Handb Exp Pharmacol (194), 495-518 (2009); 3) Calignano, A., La Rana, G., Giuffrida, A., & Piomelli, D., Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature 394 (6690), 277-281 (1998); 4) Jaggar, S.I., Sellaturay, S., & Rice, A.S., The endogenous cannabinoid anandamide, but not the CB2 ligand palmitoylethanolamide, prevents the viscero-visceral hyper-reflexia associated with inflammation of the rat urinary bladder. Neurosci Lett 253 (2), 123-126 (1998); 5) Nackley, A.G., Suplita, R.L., 2nd, & Hohmann, A.G., A peripheral cannabinoid mechanism suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation. Neuroscience 117 (3), 659-670 (2003); 6) Dziadulewicz, E.K. et al., Naphthalen-1-yl-(4-pentyloxynaphthalen-1-yl)methanone: a potent, orally bioavailable human CB1/CB2 dual agonist with antihyperalgesic properties and restricted central nervous system penetration. J Med Chem 50 (16), 3851-3856 (2007); 7) Anand, P., Whiteside, G., Fowler, C.J., & Hohmann, A.G., Targeting CB2 receptors and the endocannabinoid system for the treatment of pain. Brain Res Rev 60 (1), 255-266 (2009); 8) Agarwal, N. et al., Cannabinoids mediate analgesia largely via peripheral type 1 cannabinoid receptors in nociceptors. Nat Neurosci 10 (7), 870-879 (2007); 9) Kaufmann, I. et al., Enhanced anandamide plasma levels in patients with complex regional pain syndrome following traumatic injury: a preliminary report. Eur Surg Res 43 (4), 325-329 (2009); 10) Richardson, D. et al., Characterisation of the cannabinoid receptor system in synovial tissue and fluid in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 10 (2), R43 (2008) 11) Mitrirattanakul, S. et al., Site-specific increases in peripheral cannabinoid receptors and their endogenous ligands in a model of neuropathic pain. Pain 126 (1-3), 102-114 (2006); 12) Schlosburg, J.E., Kinsey, S.G., & Lichtman, A.H., Targeting fatty acid amide hydrolase (FAAH) to treat pain and inflammation. AAPS J 11 (1), 39-44 (2009); 13) Kathuria, S. et al., Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nat Med 9 (1), 76-81 (2003); 14) Piomelli, D. et al., Pharmacological profile of the selective FAAH inhibitor KDS-4103 (URB597). CNS Drug Rev 12 (1), 21-38 (2006); 15 Clapper, J.R. et al., A second generation of carbamate-based fatty acid amide hydrolase inhibitors with improved activity in vivo. ChemMedChem 4 (9), 1505-1513 (2009); 16) Alexander, J.P. & Cravatt, B.F., Mechanism of carbamate inactivation of FAAH: implications for the design of covalent inhibitors and in vivo functional probes for enzymes. Chem Biol 12 (11), 1179-1187 (2005); 17) Loscher, W. & Potschka, H., Blood-brain barrier active efflux transporters: ATP-binding cassette gene family. NeuroRx 2 (1), 86-98 (2005); 18) Cravatt, B.F. et al., Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (16), 9371-9376 (2001); 19) Starowicz, K., Nigam, S., & Di Marzo, V., Biochemistry and pharmacology of endovanilloids. Pharmacol Ther 114 (1), 13-33 (2007); 20) LoVerme, J., La Rana, G., Russo, R., Calignano, A., & Piomelli, D., The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci 77 (14), 1685-1698 (2005); 21) Sagar, D.R., Kendall, D.A., & Chapman, V., Inhibition of fatty acid amide hydrolase produces PPAR-alpha-mediated analgesia in a rat model of inflammatory pain. Br J Pharmacol 155 (8), 1297-1306 (2008); 22) Coderre, T.J. & Melzack, R., The contribution of excitatory amino acids to central sensitization and persistent nociception after formalin-induced tissue injury. J Neurosci 12 (9), 3665-3670 (1992); 23) Puig, S. & Sorkin, L.S., Formalin-evoked activity in identified primary afferent fibers: systemic lidocaine suppresses phase-2 activity. Pain 64 (2), 345-355 (1996); 24) Bennett, G.J. & Xie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 33 (1), 87-107 (1988); 25) Ahluwalia, J., Yaqoob, M., Urban, L., Bevan, S., & Nagy, I., Activation of capsaicin-sensitive primary sensory neurones induces anandamide production and release. J Neurochem 84 (3), 585-591 (2003); 26) Liu, J. et al., A biosynthetic pathway for anandamide. Proc Natl Acad Sci U S A 103 (36), 13345-13350 (2006); 27) Hohmann, A.G. & Herkenham, M., Localization of central cannabinoid CB1 receptor messenger RNA in neuronal subpopulations of rat dorsal root ganglia: a double-label in situ hybridization study. Neuroscience 90 (3), 923-931 (1999); 28) Hohmann, A.G. & Herkenham, M., Cannabinoid receptors undergo axonal flow in sensory nerves. Neuroscience 92 (4), 1171-1175 (1999); 29) Richardson, J.D., Kilo, S., & Hargreaves, K.M., Cannabinoids reduce hyperalgesia and inflammation via interaction with peripheral CB1 receptors. Pain 75 (1), 111-119 (1998); 30) Mackie, K., Cannabinoid receptors as therapeutic targets. Annu Rev Pharmacol Toxicol 46, 101-122 (2006); 31) LoVerme, J. et al., Rapid broad-spectrum analgesia through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. J Pharmacol Exp Ther 319 (3), 1051-1061 (2006); 32) Guindon, J. & Hohmann, A.G., Cannabinoid CB2 receptors: a therapeutic target for the treatment of inflammatory and neuropathic pain. Br J Pharmacol 153 (2), 319-334 (2008); 33) Cravatt, B.F. et al., Functional disassociation of the central and peripheral fatty acid amide signaling systems. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (29), 10821-10826 (2004);34) Lever, I.J. et al., Localization of the endocannabinoid-degrading enzyme fatty acid amide hydrolase in rat dorsal root ganglion cells and its regulation after peripheral nerve injury. J Neurosci 29 (12), 3766-3780 (2009); 35) Tegeder, I. et al., Peripheral opioid analgesia in experimental human pain models. Brain 126 (Pt 5), 1092-1102 (2003); 36) King, A.R. et al., URB602 inhibits monoacylglycerol lipase and selectively blocks 2-arachidonoylglycerol degradation in intact brain slices. Chem Biol 14 (12), 1357-1365 (2007); 37) Astarita, G., Ahmed, F., & Piomelli, D., Identification of biosynthetic precursors for the endocannabinoid anandamide in the rat brain. J Lipid Res 49 (1), 48-57 (2008); 38) Fegley, D. et al., Characterization of the fatty acid amide hydrolase inhibitor cyclohexyl carbamic acid 3'-carbamoyl-biphenyl-3-yl ester (URB597): effects on anandamide and oleoylethanolamide deactivation. J Pharmacol Exp Ther 313 (1), 352-358 (2005); 39) Cadas, H., di Tomaso, E., & Piomelli, D., Occurrence and biosynthesis of endogenous cannabinoid precursor, N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine, in rat brain. J Neurosci 17 (4), 1226-1242 (1997); 40) Hargreaves, K., Dubner, R., Brown, F., Flores, C., & Joris, J., A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 32 (1), 77-88 (1988).

제1 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그 화합물의 약학 조성물을 제공한다:

상기 화학식 I에서, R¹은 수소, 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, -SH, 카르복시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 히드록시 저급(C₁-C₃)알킬(예: -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, 및 -CH(OH)CH₃) 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, -NR⁷R⁸, 및 -NHSO₂R⁹로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 비치환된 (C₁-C₃)알킬이며, R⁹는 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸이고; R² 및 R³은 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)알킬이며; R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)알킬이고, n은 0 내지 4의 정수이며; R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 카르복시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 히드록실-(C₁-C₃)알킬 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, -(C₁-C₃)알콕시, 또는 -NR²⁰R²¹이고; R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택되며; m은 0 내지 3의 정수이고; R⁶은 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 테트라히드로피란-4-일이다. 이의 약학적 허용염이 또한 포함된다. 어떤 실시양태에 있어서, m 및 n은 각각 0이고, R² 및 R³은 각각 H이며; R¹은 히드록시, 카르복시, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이고; R⁶은 시클로헥실이다. 어떤 실시양태에 있어서, 시클로헥실은 치환되거나 비치환된다. 생리학적으로 허용되는 그의 에스테르가 또한 포함된다. 본원에 제시된 화합물은 말초 제한형 FAAH 억제제의 유용한 특성을 가짐으로써, 중추신경계에 대한 부작용에 대해 감소된 잠재력을 갖는다.

제2 측면에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 조성물은 경구 및 비경구 투여를 포함한 임의의 투여 경로에 대해 제형화될 수 있다. 또한, 조성물은 단일 용량 포맷으로 존재할 수 있다.

제3 측면에 있어서, 본 발명은 말초 제한형 FAAH 억제제(예: 본 발명에 따르는 FAAH 억제 화합물)를 필요로 하는 피험체를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태에 있어서, 피험체는 인간이다. 어떤 실시양태에 있어서, 필요성은 피험체의 통증, 염증 또는 면역 질환의 치료에 대한 것이다. 어떤 실시양태에 있어서, 통증은 침해수용성, 염증성 또는 신경병성 통증일 수 있다. 바람직하게는, 말초 제한형 FAAH 억제 화합물은 본 발명의 화합물이다.

제4 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물을 투여함으로써 피험체에서 내재성으로 제조되거나(즉, 엔도칸나비노이드, 예를 들면, 아난다미드, N-아라키도노일 도파민) 또는 외재성으로 제조되는 칸나비노이드 지방산 아미드의 말초 활성을 개선하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 지방산 아미드는 아난다미드, N-아라키도노일 도파민, 올레오일에탄올아미드, 스테아로일에탄올아미드 또는 팔미토일에탄올아미드이다. 지방성 에탄올아미드가 외재성으로 제공되는 경우에, 지방산 에탄올아미드는 본 발명에 따르는 화합물의 투여 전, 후 또는 이와 동시에 피험체에게 투여될 수 있다. 어떤 실시양태에 있어서, 피험체는 통증, 염증 또는 면역 질환의 치료를 필요로 한다. 바람직한 실시양태에 있어서, 통증은 침해수용성, 염증성 또는 신경병성 통증일 수 있다.

제5 측면에 있어서, 본 발명은 피부염, 점막염 또는 말초감각 뉴런의 과민성, 신경피부염, 과민성 방광 또는 기침으로부터 선택된 병태를 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하며, 이때 상기 조성물은 본 발명에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 상기 임의의 어떤 실시양태에 있어서, 병태는 화학적, 약물 유발 또는 방사선 유발 병증이다. 따라서, 이 측면에 있어서, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여함으로써 피부염, 점막염 또는 말초감각 뉴런의 과민성, 신경피부염, 과민성 방광 또는 기침 통증 및/또는 염증으로부터 선택된 병태의 치료 방법을 제공한다.

도 1 카라게난-유도 부종에 대한 화합물 1의 경구 투여 효과. 화합물 1은 각각의 시점에서 측정된 수컷 CD1 마우스의 발 용적과 카라게난 주사 직전 측정된 기저 발 용적 사이에 차를 감소시켰다. 결과는 평균 ± SEM(n = 6, 각 그룹)으로서 나타낸다, * p<0.05, *** p<0.001 대 비히클.
도 2 카라게난-유도 통각과민에 대한 화합물 1의 경구 투여 효과. 기계적 통각과민 시험에서, 화합물 1은 약물 경구 투여 후 상이한 시점에서 염증이 있는 동측 발에 대해 측정된 자극 역치(withdrawal threshold)를 증가시켰다. 결과는 평균 ± SEM(n = 6, 각 그룹)으로서 나타낸다, *** p<0.001 대 비히클.
도 3 카라게난-유도 통각과민에 대한 화합물 1의 경구 투여 효과. 온열성 통각과민 시험에서, 화합물 1은 약물 경구 투여 후 상이한 시점에서 염증이 있는 동측 발에 대해 측정된 자극 역치를 증가시켰다. 결과는 평균 ± SEM(n = 6, 각 그룹)으로서 나타낸다, *** p<0.001 대 비히클.

1. 일반

본 발명은 말초 제한형 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH) 억제제의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. 본 발명은 FAAH 활성을 억제하고, 중추신경계(CNS) 밖에 아난다미드 수준을 증가시키는 화합물을 제공한다. 뇌에 접근하는 그들의 상대적인 무능에도 불구하고, 상기 화합물은 염증의 설치류 모델에서 지속적인 통증을 나타내는 거동적 반응을 약화시키는데 유용하다. 본 발명은 또한 이로써 제한되는 것은 아니지만, 통증, 염증, 면역 질환, 피부염, 점막염, 말초감각 뉴런의 과민성, 신경피부염 및 과민성 방광과 같은 병태를 치료하는 방법뿐만 아니라, FAAH의 억제 방법을 제시하고 있다. 따라서, 본 발명은 또한 말초 FAAH(CNS FAAH와 반대되는)의 선택적 억제가 유용한 병태를 치료하기 위한 화합물, 방법 및 약학 조성물을 제공한다.

2. 정의

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 지시사는 내용이 달리 확실히 제시되지 않는 한 복수형 지시사를 포함함을 여기서 주지한다.

"FAAH"는 포유동물의 지방산 아미드 가수분해효소(Fatty Acid Amide Hydrolase)를 나타내며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 효소의 인간, 그의 에스테르트 및 마우스 형태를 포함한다. 미국 특허 6,271,015는 분리되고 정제된 FAAH 형태를 기술한다. 한 세트의 실시양태에서, 본 화합물의 FAAH IC₅₀은 생리학적으로 관련되는 조건하에 래트 효소의 억제에 따라 제한된다. 지방 아미드 가수분해효소(FAAH) (Deutsch, D.G., et al., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acid, 66, 201-210 (2002))는 지질 에탄올아미드 (Fowler, C. J., et al., Biochem. Pharmacol. 62, 517-526 (2001); Patricelli, M. P., et al. Vitam. Horm., 62, 663-674 (2001)), 예를 들면, 아난다미드(AEA, 1, Figure 1), (Devane, W. A., et al., Science 258, 1946-1949 (1992)); 올레오일에탄올아미드(Rodriguez de Fonseca, F., et al. Nature (London) 414, 209-212 (2001); Fu, J., et al., Nature (London) 425, 90-93 (2003)) 및 팔미토일에탄올아미드(Calignano, A., et al. Nature (London) 394, 277-281 (1998); Lambert, D.M., et al., Curr. Med. Chem. 9, 663-674 (2002)의 분해, AEA의 경우에 세포로 선택적인 운반과 함께(Di Marzo, V., Nature (London) 372, 686-691 (1994); Beltrama, M., et al., Science 277, 1094-1097 (1997); Piomelli, D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002)) 이들 오토코이드(autacoids)의 세포 효과 정지를 가져오는 생화학적 공정에 관여하는 효소이다. 지방산 에탄올아미드의 다양하고 중요한 생리학적 역할로 인하여, FAAH 또는 FAAH 들을 차단할 수 있지만 다른 엔도칸나비노이드-대사 효소, 예를 들면, 모노글리세리드 리파제 (MGL), (Dinh, T.P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 10819-10824 (2002)) 또는 칸나비노이드 수용체에 결합될 수 없는 소분자 화합물 그룹이 약물학적 기구로서 및 약물 개발 프로젝트를 위한 프로토타입으로서 모두 유용하다(Piomelli, D., et al. Trends Pharmacol. Sci. 21, 218-224 (2000); B이소gno, T., et al., Curr. Pharm. Des. 8, 533-547 (2002); Yarnell, A., Chem. Eng. News 80(49), 32 (2002); Smith, A., Nat. Rev. Drug Discov. 2, 92 (2003); Wendeler, M., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 42, 2938-2941 (2003)).

용어 "약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 인산염-완충 생리식염수, 물 및 에멀젼(예: 오일/물 또는 물/오일 에멀젼)을 포함한, 임의의 표준 약학적 담체, 완충제 및 부형제와, 다양한 형태의 습윤제 및/또는 보조제를 포함한다. 적절한 약학적 담체 및 그들의 제형이 레밍톤스 파마슈티컬 사이언스(Remington's Pharmaceutical Science)(Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)에 기술되어 있다. 바람직한 약학적 담체는 활성제의 의도하는 투여 형태에 따라 좌우된다. 통상적인 투여 형태가 하기에 기술되어 있다.

용어 "유효량(effective amount)"은 제시된 질환, 병태 또는 정신적 병태에 대해 바람직한 결과를 생성하기에 충분한 용량을 의미한다. 바람직한 결과는 투여 수령자에서 주관적이거나 객관적인 개선을 포함할 수 있다. 통증에 있어서, 개선은 통증의 신호 또는 증상을 감소시킬 수 있다.

용어 "치료", "치료법(therapy)" 등은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 수령자의 건강 병태에 유용한 변화를 일으키는 방법 및 조작을 포함한다. 변화는 주관적 또는 객관적일 수 있고, 치료할 질환, 장애 또는 병태의 증상 또는 신호와 같은 특징에 관련될 수 있다. 예를 들면, 환자가 감소된 통증을 주지한다면, 이어서 통증의 성공적인 치료가 일어난다. 예를 들면, 팽윤량의 감소가 일어났다면, 염증의 유용한 치료가 일어났다. 유사하게, 임상가가 개선된 운동 변화와 같은, 객관적인 변화를 주지한다면, 운동에 손상을 준 통증 또는 염증에 대한 치료가 또한 유용했다. 수령자의 병태 악화의 예방이 또한 용어에 포함된다.

치료학적 이점은 본원에 논의된 바와 같이 치료할 병태의 유용한 반응 또는 개선을 나타내는 다수의 주관적 또는 객관적 요인중 어느 하나를 포함한다.

"약학적으로-허용됨(pharmaceutically-acceptable)" 또는 "치료학적으로-허용됨(therapeutically-acceptable)"은 활성 성분의 유효성 또는 생물학적 활성을 방해하지 않고, 사용된 양에서 숙주에 독성이 없으며, 숙주는 그것이 투여된 인간이나 동물일 수 있는 물질을 의미한다.

"치료학적-유효량"은 바람직한 생물학적 또는 임상적 결과를 유도하기에 충분한 활성제의 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 신호, 증상 또는 원인이나, 생물학적 시스템의 다른 바람직한 변화의 완화일 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은 피험체에게 투여되는 경우에 질환, 장애 또는 병태의 실질적인 개선을 유발하는 제형의 임의 양을 나타내기 위하여 본원에 서 사용된다. 그 양은 치료할 병태, 병태의 진행 단계 및 적용할 제형의 농도에 따라 변할 것이다. 임의의 제시된 예에서 적절한 양은 당해 분야의 숙련가가 용이하게 알 수 있을 것이고, 통상적인 실험에 의해 결정할 수 있을 것이다.

"예방학적 치료(prophylactic treatment)"는 신경병성 또는 심리학적 장애 또는 병태의 신호를 나타내지 않거나, 상기 장애 또는 병태의 단지 조기 또는 경미한 신호를 나타내는 피험체에게 투여되는 치료이고, 여기서 치료는 병리학 발병 위험의 감소나, 장애 또는 병태의 약화를 목적으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 바람직하지 않거나 원치않는 불안증 또는 공황발작을 예방하거나, 악화가 일어나는 불안증의 수준을 감소시키기 위한 예방학적 치료로서 제공될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "피험체(subject)"는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 치료가 제공되어야 하는 인간을 포함한 포유동물(예: 래트, 마우스, 고양이, 개)을 포함하는, 임의 동물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "히드로카르빌"은 (C₁-C₈)알킬, (C₁-C₈)알케닐, (C₃-C₈)시클로알킬, (C₃-C₈)시클로알케닐, (C₁-C₈)헤테로알킬, (C₁-C₈)헤테로알케닐, (C₃-C₈)헤테로시클로알킬, 또는 (C₃-C₈)헤테로시클로알케닐기인 (C₁-C₈) 탄화수소기를 의미한다. 보다 바람직하게는, 히드로카르빌은 각 경우에 치환 또는 비치환된 (C₁ 내지 C₆), (C₁ 내지 C₃), 또는 (C₁ 내지 C₂)히드로카르빌이고, 여전히 보다 바람직하게는 비치환된 (C₁ 내지 C₃)알킬이다. 여전히 보다 바람직하게는, 각 경우에 히드로카르빌은 메틸 또는 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. 용어 "히드로카르빌"은 또한 헤테로 원자에 의해 치환된 상기 제시된 바와 같은 히드로카르빌 그룹중 1, 2, 또는 3개 이하의 원자를 갖는 그룹들을 포함하되, 단 히드로카르빌의 헤테로 원자는 서로 인접하지 않으며, 히드로카르빌은 히드로카르빌의 헤테로 원자에 의해 화합물의 나머지에 결합되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 쇄, 포화, 탄화수소기(즉, (C₁-C₆)은 1 내지 6개의 탄소를 의미한다)를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어“알콕시"는 알콕시의 산소 원자에 의해 분자의 나머지에 결합된 알킬 잔기를 나타낸다. 따라서, 알콕시의 예는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 등을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르복시”또는“카르복실”은 화학식 R-COOH를 갖는 화합물을 의미하며, 여기서 R은 알킬과 같은 유기 분자이다. 카르복시의 예는 -COOH; -CH₂-COOH, 및 -CH₂-CH₂-COOH를 포함한다.

용어 "알케닐"은 상응하는 알킬기의 이름으로부터 유도되지만, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 것이 상이하다. 유사하게, "알키닐"기는 그들의 상응하는 알킬기에 대해 명명되지만, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 것이 상이하다. 상기 불포화 알케닐기 및 알키닐기의 비-제한적 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 동족체와 이성체를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 상응하는 알킬기로부터 그의 이름을 유도하지만, 알킬기의 탄소에 대해 치환되는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 것이 상이하다. 헤테로 원자 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 사급화된다. 헤테로알킬기은 헤테로알킬기의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 헤테로알킬의 헤테로 원자는 다른 헤테로 원자와 인접하지 않는다.

용어 "헤테로알케닐"은 상응하는 알케닐기로부터 그의 이름을 유도하지만, 알케닐기의 탄소에 대해 치환되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 갖는 것이 상이하다. 헤테로 원자 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 사급화된다. 헤테로 원자는 탄소 원자와 이중 결합을 형성할 수 있다. 헤테로알케닐기는 히드로카르빌의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 히드로카르빌의 헤테로 원자는 다른 헤테로 원자와 인접하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 8개의 탄소 원자 및 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 모노사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 용어 "시클로알케닐"은 약 5 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하고 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 모노사이클릭, 비-방향족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기 및 시클로알케닐기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 약 3 내지 약 8개의 탄소 원자 및 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 탄화수소기를 의미하며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자에 의해 치환된다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)은 임의로 사급화된다. 황은 티오, 술피닐 또는 술포닐 산화 병태로 존재할 수 있다. 용어 "헤테로시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클로알킬기를 의미한다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기는 탄소 원자를 통해 분자, 각각 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐기의 나머지에 결합되고, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐의 헤테로 원자는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐의 다른 헤테로 원자와 인접하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로 원자"는 산소(O), 질소(N) 및 황(S)을 포함함을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 요오드(I), 브롬(Br), 염소(Cl) 및/또는 불소(F)를 의미한다.

상기 히드로카르빌, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알케닐 기는 각각 비치환된 (C₁-C₈)알킬 또는 (C₁-C₃)알킬, 비치환된 (C₁-C₈) 또는 (C₁-C₃)알콕시, 비치환된 아미노, 비치환된 (C₁-C₈) 또는 (C₁-C₃)알킬아미노, 이치환된 (C₁-C₈) 또는 (C₁-C₃)알킬아미노, 히드록시, 할로, 비치환된 카복스아미도, 비치환된 (C₁-C₈) 또는 (C₁-C₃)알킬카복스아미도, 옥소 및 니트로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 시클로펜틸옥시 및 트리플루오로메톡시 등을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH₂를 의미한다. 일부 실시양태에 있어서, 히드로카르빌 그룹은 각각 비치환된다. 일부 실시양태에 있어서, 히드로카르빌, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 시클로헤테로알킬 및 시클로헤테로알케닐기는 각각 비치환된다.

말초 제한형 화합물은 혈액 뇌벽을 거의 침투하지 못하거나, 뇌로부터 보다 신속히 압출되는 것이다. 따라서, 본 발명에 따라 말초 제한형 화합물은 중심으로보다 훨씬 더 큰 정도로 말초에서 FAAH 활성을 억제하는 용량으로 투여될 수 있다(예: 뇌에서). 일부 실시양태에 있어서, 본 발명에 따르는 FAAH 억제제는 마우스에서 뇌 FAAH 활성을 억제하기 위한 ED₅₀의 1/4, 1/8 또는 1/10 이하인 말초 FAAH 활성(예: 간)을 억제하기 위한 ED₅₀을 피하, 정맥내 또는 경구 투여하였다. 바람직하게는, 말초 제한형 FAAH 억제제는 시험 포유동물의 FAAH 활성을 중심으로(예: 뇌에서) 감소시킨 것보다 적어도 3, 4, 5, 7-, 8-배 또는 10-배 만큼 말초에서 FAAH 활성을 감소시키는 것이다. 예를 들면, 말초에서 FAAH 활성 수준은 80% 만큼(FAAH 활성의 기준선 또는 억제되지 않은 수준의 20%가 잔류한다) 억제될 수 있는 반면에, 중심 FAAH 활성은 FAAH 억제에서 80%/10% 또는 8-배 차이를 위해 제공되는 10%(FAAH 활성의 기준선 또는 억제되지 않은 수준의 90%가 잔류한다) 만큼 억제된다.

"생리학적으로 절단 가능한 에스테르(physiologically cleavable ester)" 또는 "생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르(physiologically hydrolysable ester)"는 생체내에서 카르복시에스테라제를 위한 기질인 화합물이다. 생리학적으로 절단 가능한 에스테르는 통상 신속히 가수분해되어 가수분해에 의해 방출되는 상응하는 알콜 또는 산의 농도가 혈액 또는 혈장의 에스테르의 것에 근접하거나 초과하도록 한다. 예를 들면, 생리학적으로 절단 가능한 에스테르는 치료학적으로 관련 용량에서 1/2, 1, 2, 3 또는 4시간 미만의 반감기를 가지면서 생체내에서 상응하는 알콜 및 산으로 신속히 가수분해되는 것이다. 참조예: Bundgaard, H., Ed., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985). 생리학적으로 절단 가능한 에스테르는 에스테르 결합의 가수분해시, 카르복실산 또는 알콜의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 에스테르를 의미한다. 프로드러그로서의 약학적으로 허용 가능한 에스테르의 기술에 대해, 상기 Bundgaard, H.참조한다. 이들 에스테르는 통상 각각 상응하는 카르복실산(X-CO₂H) 또는 알콜(X-OH)과, 각각 알콜 또는 산인 본 발명에 따르는 화합물의 반응으로부터 형성된다. X는 치환 또는 비치환된 히드로카르빌, (C₁-C₃)알킬, (C₁ 내지 C₆)알킬(예: 에틸), 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 시클로헤테로알킬, 및 시클로헤테로알케닐기일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 알콜 및 산이 시도되었다(예: 에탄올, 벤조산).

3. 화합물

본 출원은 화학식 I의 말초 제한형 FAAH 억제제를 제공한다. 이들 억제제는 FAAH 억제 활성을 유지하며, 상당히 유용하게 말초적으로 제한되는데, 이는 이들 억제제가 포유동물 피험체에서 대사되는 경우에 반응성 벤조퀴논을 실질적으로 형성하지 않기 때문이다.

일부 실시양태에 있어서, FAAH 억제제의 말초 선호도는 비페닐 잔기의 근위 페닐 상에서 특정 메타-치환체에 의해 구체적으로 부여된다. 일부 실시양태에 있어서, 메타-치환체는 그의 가수분해 가능한 에스테르뿐만 아니라, 히드록실, 히드록시메틸 및 카르복실 기를 포함한다. 어떤 실시양태에 있어서, 메타-치환체는 히드록실이다. 다른 실시양태에 있어서, 메타-치환체는 히드록시메틸이다. 또 다른 실시양태에 있어서, 메타-치환체는 카르복실이다.

어떤 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따르는 화합물을 제공한다:

상기 화학식 I에서, R¹은 수소, 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, -SH, 카르복시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 히드록시 저급(C₁-C₃)알킬(예: -CH₂OH 및 -CH₂CH₂OH) 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, -NR⁷R⁸, 및 -NHSO₂R⁹로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택되며, R⁹는 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택되고; R² 및 R³은 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)알킬로부터 선택되며; R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)알킬이고, n은 0 내지 4의 정수이며; R⁵는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 카르복시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 히드록실-(C₁-C₃)알킬 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, -(C₁-C₃)알콕시, 또는 -NR²⁰R²¹이고; R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택되며; m은 0 내지 3의 정수이고; R⁶은 치환되거나 비치환된 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 테트라히드로피란-4-일이다. 이의 약학적 허용염이 또한 포함된다.

상기 화합물의 일부 실시양태에 있어서, m 및 n은 각각 0이고, R² 및 R³은 각각 H이다.

상기 화합물중 임의의 추가 실시양태에 있어서, R¹은 히드록시, 카르복시 또는 히드록시메틸이다.

일부 실시양태에 있어서, R¹은 수소이다. 어떤 실시양태에 있어서, R¹은 히드록시 또는 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이다. 다른 실시양태에 있어서, R¹은 -SH이다. 또 다른 실시양태에 있어서, R¹은 카르복시 또는 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이다. 어떤 실시양태에 있어서, R¹은 히드록실-(C₁-C₃)알킬이다. 다른 실시양태에 있어서, R¹은 -CH₂OH 또는 -CH₂CH₂OH나, 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이다. 어떤 실시양태에 있어서, R¹은 -NR⁷R⁸이다. 다른 실시양태에 있어서, R¹은 -NHSO₂R⁹이다. 이들 실시양태중 일부에 있어서, R⁷및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₃)알킬이다. 일부 실시양태에 있어서, R⁷및 R⁸은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, n-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이다. 어떤 실시양태에 있어서, R⁹는 수소, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸이다.

상기 화합물중 어떤 것의 또 다른 실시양태에 있어서, R⁶은 치환되거나 비치환된다. 상기 화합물중 어떤 것의 여전히 추가 실시양태에 있어서, R⁶은 시클로헥실이다. 상기 화합물중 어떤 것의 다른 추가 실시양태에 있어서, 시클로헥실은 비치환된다.

여전히 추가 실시양태에 있어서, 화합물은 상기중 임의 것의 생리학적으로 허용되는 에스테르이다.

상기 화합물중 어떤 것의 여전히 추가 실시양태에 있어서, R⁷및 R⁸은 각각 H이고, R⁹는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸이다.

화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에 있어서, m은 0이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 다른 추가 실시양태에 있어서, m은 1이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 또 다른 실시양태에 있어서, m은 2이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 여전히 또 다른 추가 실시양태에 있어서, m은 3이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 추가 실시양태에 있어서, m 및 n의 합은 0, 1, 2 또는 3이다. 상기 각각의 여전히 추가 실시양태에 있어서, 각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 또한 비치환된다.

일부 실시양태에 있어서, R₁은 히드록시 또는 히드록시(C₁-C₃)알킬기가나, 히드록시 또는 히드록시(C₁-C₃)알킬기의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이다. 어떤 실시양태에 있어서, R¹은 화학식 -OC(O)R¹⁰, -(O)COR¹⁰, -CH₂OC(O)R¹⁰, -CH₂(O)COR¹⁰, -CH₂CH₂OC(O)R¹⁰ , CH₂CH₂(O)COR¹⁰, -CH(CH₃)(O)COR¹⁰), -CH(CH₃)(O)COR¹⁰을 갖는다. 이들 화학식에서, R¹⁰은 치환되거나 비치환된 히드로카르빌이다. 다른 실시양태에 있어서, R¹⁰은 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로시클로알케닐 및 시클로알케닐이다. 다른 실시양태에 있어서, R¹⁰은 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)알킬이다. 또 다른 실시양태에 있어서, R¹⁰은 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 실시양태에 있어서, R¹⁰은 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로시클로알케닐 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)히드로카르빌이다. 추가의 이들 실시양태에 있어서, m은 0이고, n은 0, 1, 2이며; m은 1이고, n은 0, 1 또는 2이거나; m은 2이고, n은 0, 1 또는 2이다.

바람직하게는, R¹이 카르복시 또는 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르인 경우에, R¹은 -CO₂H 또는 -CO₂R¹⁰이고, 여기서 R¹⁰은 치환되거나 비치환된 히드로카르빌, 보다 바람직하게는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로시클로알케닐 및 시클로알케닐이고, 여전히 보다 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸) 또는 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로시클로알케닐 및 시클로알케닐로부터 선택되는 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)히드로카르빌이다. 추가의 이들 실시양태에 있어서, m은 0이고, n은 0, 1, 2이며; m은 1이고, n은 0, 1 또는 2이거나; m은 2이고, n은 0, 1 또는 2이다.

상기중 임의 것에 적용될 수 있는 추가 실시양태에 있어서, R² 및 R³은 수소이다. 추가의 이들 실시양태에 있어서, m은 0이고, n은 0, 1, 2이며; m은 1이고, n은 0, 1 또는 2이거나; m은 2이고, n은 0, 1 또는 2이다. 추가의 이들 실시양태에 있어서, m은 0이고, n은 0, 1, 2이며; m은 1이고, n은 0, 1 또는 2이거나; m은 2이고, n은 0, 1 또는 2이다.

상기중 임의 것에 적용될 수 있는 추가 실시양태에 있어서, R¹은 히드록시이고, R² 및 R³중 적어도 하나는 수소이다. 상기의 여전히 추가 실시양태에 있어서, R² 및 R³은 모두 수소이다. 다른 실시양태에 있어서, R¹은 히드록시이고, R² 및 R³은 독립적으로 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필) 및 H로부터 선택된다. 추가의 이들 실시양태에 있어서, m은 0이고, n은 0, 1, 2이며; m은 1이고, n은 0, 1, 2이거나; m은 2이고, n은 0, 1, 2이다.

상기중 임의 것에 적용될 수 있는 또 다른 추가 실시양태에 있어서, R⁶은 치환되거나 비치환된 시클로헥실이다. 시클로헥실에 대한 치환체는 알킬(예: 메틸, 에틸), 할로(F, Cl, I, Br 및 바람직하게는, F 또는 Cl) 및 트리플루오로메틸을 포함한다. 또 다른 이들 실시양태에 있어서, m은 0이고, n은 0, 1, 2이며; m은 1이고, n은 0, 1, 2이거나; m은 2이고, n은 0, 1, 2이다.

특히 바람직한 실시양태에 있어서, R¹은 히드록시 또는 히드록시(C₁-C₃)알킬이거나, 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이고, 여기서 가수분해는 R¹이 히드록시 또는 히드록시(C₁-C₃)알킬이고, R⁶은 비치환된 시클로헥실이며, m은 0이고, n은 0, 1 또는 2이며; m은 1이고, n은 0, 1 또는 2이거나; m은 2이고, n은 0, 1 또는 2인 상응하는 화합물을 방출한다. 여전히 추가 실시양태에 있어서, R² 및 R³은 각각 H이다. 일부 실시양태에 있어서, 상기 에스테르는 화학식 -OC(O)R¹⁰이고, 여기서 R¹⁰은 치환되거나 비치환된 히드로카르빌, 보다 바람직하게는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로시클로알케닐 및 시클로알케닐이며, 여전히 보다 바람직하게는, 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸) 또는 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로시클로알케닐 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환되거나 비치환된 (C₁-C₃)히드로카르빌이다. 추가의 일부 실시양태에 있어서, R¹⁰은 비치환된 히드로카르빌, 비치환된 알킬, 비치환된 알케닐, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, 비치환된 헤테로알케닐, 비치환된 헤테로시클로알케닐 또는 비치환된 시클로알케닐; 또는 비치환된 (C₁-C₃)알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸) 또는 알케닐, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로시클로알케닐 및 시클로알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 비치환된 (C₁-C₃)히드로카르빌이다.

화학식 I의 일부 실시양태에 있어서, R⁵는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 카르복시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 히드록실-(C₁-C₃)알킬 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, -(C₁-C₃)알콕시, 또는 -NR²⁰R²¹이며; R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택된다. 일부 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택된다. 어떤 실시양태에 있어서, R⁵는 수소, 할로겐 또는 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이다. 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 독립적으로 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 카르복시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 히드록실-(C₁-C₃)알킬 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, -(C₁-C₃)알콕시이다. 또 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이다. 또 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 카르복시 및 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이다. 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 히드록실-(C₁-C₃)알킬 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이다. 일부 실시양태에 있어서, R⁵는 -(C₁-C₃)알콕시이다. 일부 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 -NR²⁰R²¹이며; R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에 있어서, R⁵는 -NR²⁰R²¹이며; R²⁰ 및 R²¹은 수소이다. 또 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 명세서에 기술된 바와 같고, m은 1이다.

화학식 I의 일부 실시양태에 있어서, R⁵는 독립적으로 -(C₁-C₃)알콕시 또는 -NR²⁰R²¹이며; R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택된다. 화학식 I의 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 카르복시 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 또는 히드록실-(C₁-C₃)알킬 및 이의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르이다.

일부 실시양태에 있어서, R⁵는 히드록실이다. 어떤 실시양태에 있어서, R⁵는 히드록시이고, m은 1이다. 일부 실시양태에 있어서, R⁵는 COOH이다. 어떤 실시양태에 있어서, R⁵는 COOH이고, m은 1이다. 일부 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 CH2OH이다. 일부 실시양태에 있어서, R⁵는 CH₂OH이고, m은 1이다. 일부 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 OCH₃이다. 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 OCH₃이고, m은 1이다. 어떤 실시양태에 있어서, R⁵는 CH₃이다. 어떤 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 CH₃이고, m은 1이다. 일부 실시양태에 있어서, R⁵는 F이다. 어떤 실시양태에 있어서, R⁵는 F이고, m은 1이다. 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 NH₂이다. 일부 다른 실시양태에 있어서, R⁵는 NH₂이고, m은 1이다.

특히 바람직한 실시양태에 있어서, 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는다:

추가의 실시양태에 있어서, 상기 화합물은 상기 기술한 바와 같이 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르로서 제공된다.

상기중 임의 것의 바람직한 실시양태에 있어서, 화합물은 말초 제한형 화합물이다.

일부 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기 구조의 화합물을 제공한다:

다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기 구조의 화합물을 제공한다:

일부 다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기 구조의 화합물을 제공한다:

어떤 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기 구조의 화합물을 제공한다:

또 다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기 구조의 화합물을 제공한다:

어떤 다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기 구조의 화합물을 제공한다:

일부 다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 상기 제시된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 상기 제시된 바와 같이, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 본원에 제시된 바와 같은 질환 또는 병태 치료용 약제를 제공하며, 여기서 약제는 본원에 제시된 바와 같은 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 라세메이트 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성체, 부분입체 이성체 혼합물 및 개개 부분입체 이성체로서 생성될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 상기 모든 이성체 형태를 이해함을 의미한다.

본 발명의 화합물은 임의의 부분입체 이성체 또는 임의의 거울상 이성체 쌍을 포함한다. 부분입체 이성체는, 예를 들면, 적절한 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에틸 아세테이트나 이의 혼합물로부터 분별 결정화에 의해 수득할 수 있다. 거울상 이성체는 통상적인 수단에 의해, 예를 들면, 분할제로서 광학 활성 산의 사용에 의해 개개 입체이성체로 분리할 수 있다.

이와 달리, 본 발명의 상기 화합물의 임의 거울상 이성체는 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발물질을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 그들의 원자에서 원자 동위원소의 비정상적인 비를 가질 수 있다. 예를 들면, 화합물은 트리튬 또는 탄소-14와 같은, 동위원소로 방사성표지(radiolabeled)할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변환은, 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 범위 내에 속한다.

본 화합물은 그들의 약학적으로 허용 가능한 산부가 염, 예를 들면, 무기 및 유기산의 사용으로부터 유도된 염의 형태로 분리될 수 있다. 상기 산은 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산 및 말론산 등을 포함할 수 있다. 또한, 산 기능을 함유하는 어떤 화합물은 카운터이온이 유기 염기로부터뿐만 아니라, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘 등으로부터 선택될 수 있는 그들의 무기 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함한 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다.

본 발명은 또한 본 화합물의 프로드러그를 포함하며, 이는 투여시 활성 약물학적 물질이 되기 전에 대사 공정에 의한 화학적 전환을 수행한다. 일반적으로, 상기 프로드러그는 본 발명의 관능성 화합물로 생체내에서 용이하게 전환될 수 있는 본 화합물의 유도체일 것이다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법이, 예를 들면, 문헌("Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기술되어 있다. 본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.

본원에 기술된 화합물중 일부는 올레핀계 이중 결합을 함유하며, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성체를 모두 포함하는 것을 의미한다.

본원에 기술된 화합물중 일부는 호변 이성체로서 언급되는, 상이한 수소 결합 지점을 가지면서 존재할 수 있다. 상기 예는 케톤 및 케토-엔올 호변 이성체로서 공지된 그의 엔올 형태일 수 있다. 그의 혼합물뿐만 아니라, 개개 호변 이성체가 본 발명의 화학식에 의해 포함된다.

4. 고속 대량 FAAH 억제 검정

본원에 기술된 화합물에 관한 검정은 고속 대량 스크리닝으로 처리가능하다. 따라서 바람직한 검정은 FAAH에 대한 억제제의 결합, 또는 기질, 예컨대 올레오일에탄올아미드 또는 아난다미드의 가수분해에 의해 생성되는 반응 생성물 (예를 들면, 지방산 아미드 또는 엔올아민)의 방출을 검출한다. 기질을 표지화하여 방출된 반응 생성물의 검출을 용이하게 할 수 있다. 특정 반응 생성물의 존재, 부재, 또는 정량은 당업자에게 주지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 미국 특허 제 5,559,410호는 단백질에 대한 고속 대량 스크리닝 방법을 개시하고, 미국 특허 제 5,576,220호 및 제5,541,061호는 리간드/항체에 관한 고속 대량 방법을 개시한다.

게다가, 고속 대량 스크리닝 시스템은 시판되고 있다 (참조, 예를 들면, 지마크 코퍼레이션(Zymark Corp.), 매사추세츠주 홉킨톤; 에어 테크니컬 인더스트리즈(Air Technical Industries), 오하이오주 멘토르; 베크만 인스트루먼츠, 인코퍼레이티드(Beckman Instruments, Inc.), 캘리포니아주 풀러턴: 프리시젼 시스템즈(Precision 시스템, Inc.), 매사추세츠주 나티크 등). 이들 시스템은 전형적으로, 모든 샘플 및 시약 피페팅, 액체 분배, 시한 인큐베이션, 및 검정에 적절한 검출기(들)에서 마이크로플레이트의 최종 판독을 포함한 전체 절차를 자동화한다. 이들 설정가능한 시스템은 고속 대량 및 신속 기동뿐만 아니라 고도의 융통성 및 맞춤화를 제공한다. 이러한 시스템의 제조는 다양한 고속 대량에 대한 상세한 프로토콜을 제공한다. 따라서, 예를 들면, 지마크 코퍼레이션은 유전자 전사의 조절, 리간드 결합 등을 검출하기 위한 스크리닝 시스템을 기재하는 기술 회보를 제공한다.

5. 활성의 메커니즘

말초 칸나비노이드 수용체는 통증 개시에 대해 강력한 억제적 제어를 발휘하지만 통상적으로 이러한 고유의 진통 메커니즘에 관여하는 내재성 칸나비노이드 신호는 공지되어 있지 않다. 엔도칸나비노이드 아난다미드의 분해에 관여하는 효소인 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)의 신규한 말초 제한형 억제제인, 하기 실시예에 제시된 화합물 URB9.37은 FAAH 활성을 억제하고 중추 신경계 (CNS) 외부의 아난다미드 수준을 증가시킨 것으로 밝혀졌다. URB937은 놀랍게도 뇌로부터 수송계 매개 분출에 영향받기 쉽다는 점은 주목할 만한 가치가 있다. 뇌 및 척수로의 놀라운 상대 접근 불능에도 불구하고, URB937은 염증 및 말초 신경 손상이 있는 설치류 모델에서의 지속성 통증을 나타내는 거동 반응을 약화시켰고, 침해 수용 과정에 연루된 척수 영역에서 유해 자극-유발 신경 세포 활성화를 억제한다. CB₁수용체 차단은 이들 효과를 저지한다. 결과는 말초 CB₁ 수용체에서 아난다미드-매개 신호전달은 CNS로의 통증 정보의 전달을 제어하는 것으로 나타났다. 따라서, 이러한 게이팅 메커니즘을 강화시키는, 비교적 뇌-불투과성 FAAH 억제제는 통증 치료에 새로운 접근법을 제공한다 (2010년 7월 28일에 출원된 미국 가특허출원 제61/368,500호 (이는 모든 목적상 본원에 그 전문이 참고로 포함됨)를 참조하고, 구체적으로는, 일반적으로 말초 제한형 FAAH 억제제의 그의 생물학적 및 약학적 특성, 및 약물학적 특성에 관한 FAAH 억제제의 검정 방법에 관함).

통증 지각은 CNS 내에서 작동하는 신경전달물질에 의해 효과적으로 제어될 수 있다. 이러한 조절은 척수의 후각에서 특징이 잘 나타나고, 여기서 침해 수용 (통증-감지) 섬유에 의해 운반되는 충격이 뇌에 전달되기 전에 처리된다. 이들 중추 메커니즘 이외에도, 통증 전달의 내재성 제어가 CNS 외부에서 구심성 신경 섬유의 말단에서 일어날 수 있다. 말초 조절의 한 중요한 예는 내재성 오피오이드에 의해 제공되며, 이는 염증 동안 활성화 면역 세포로부터 방출되고, 감각 신경 말단에 국부집중된 오피오이드 수용체와 상호작용함으로써 통증 개시를 억제한다.

말초 제한형 FAAH 억제제는 CNS에 용이하게 들어가지 않고 따라서 원칙상 단지 말초 조직에서 아난다미드 탈활성화를 중단시키는 FAAH 억제제이다. 이러한 제한된 작용 범위에도 불구하고, 말초 제한형 FAAH 억제제는 급성 및 지속성 통증의 설치류 모델에서 현저한 항침해수용 효과를 유발하며, 이는 CB₁ 칸나비노이드 수용체 차단에 의해 저지된다. 이들 발견은 말초 FAAH 활성의 억제가 척수 및 뇌로의 신행 침해 수용 투입의 전달을 조절하는 내재성 진통 메커니즘을 확대함을 나타낸다. 메커니즘은 아난다미드 또는 또 다른 내재성 지방산 아미드 칸나비노이드에 의해 매개되기 쉽다.

말초 아난다미드 신호전달은 통증 자극의 강도를 이들이 손상된 조직에서 일어남에 따라 조절하는 확산 파라크린 시스템으로서 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 염증 및 신경 부상에 의해 발생된 신호는 아난다미드의 국소 방출을 촉발할 수 있다. 추가로, TRPV-1 채널의 막 탈분극 및 활성화는 각각 감각 뉴런의 배양에서 아난다미드 생산을 자극하며, 한편 전염증성 수용체, 톨-유사 수용체(Toll-like receptor) 4의 활성화는 대식세포에서 유사한 효과를 유발한다. 이들 신호, 및 아직 확인되지 않은 신호는, 척수 신경 손상 및 염증이 있는 동물 모델에서뿐만 아니라 인간의 통증 병태, 예컨대 복합성 국소 통증 증후군 및 관절염에서 문서화된 말초 아난다미드에서 상승에 기여할 수 있다. 또한, CB₁ 수용체는, 특히 뇌에 풍부하지만, 포유동물 조직 및 기관에 걸쳐 널리 분포되어 있다. 특히, 이들은 대형 1차 감각 뉴런에서 발현되고 말초 신경 만단으로 수송되며, 여기서 이들은 정상 통증 역치를 유지하는데 필수적일 수 있을 뿐만 아니라 현저한 항침해수용 효과를 발휘하기에 충분할 수 있다. 통증-감지 말단에서의 CB₁ 수용체 말단은 국소적으로 생산된 아난다미드의 진통 작용을 매개할 수 있고, 또한 흥분성 뉴로펩티드의 방출에 그의 억제적 영향을 통해 이러한 지질 매개체의 항염증 활성에 연루될 수 있을 것이다. 그럼에도 불구하고, 다른 칸나비노이드 및 칸나비노이드-유사 수용체는 또한, 직접 또는 간접적으로, 부상에 반응하여 아난다미드 신호전달에 기여한다는 점을 추정하는 것이 합리적이다. 2개의 유망한 후보는 아난다미드, 또는 2-AG에 의해 활성화될 수 있는 CB₂ 수용체, 및 PEA 및 다른 지질-유래 매개체에 의해 활성화된 유형-α 페록시좀 증식제-활성화 수용체이다. 이들 수용체 및 그의 내재성 리간드는 말초 감각 뉴런 및 면역 세포에 존재하고, 침해 수용 및 염증의 조절에 연루되어 있다.

FAAH가 비-신경 세포에서는 선택적으로 결실되지만, 말초 및 중추 뉴런에는 존재하는 돌연변이 마우스는 두드러진 표현형을 표시하였으며, 여기서 침해 수용 전달은 전염증 촉발자에 대한 감소된 반응성을 동반한다. 본 결과와 일치하는 이러한 발견의 가능한 설명은, 말초 침해수용기에서 아난다미드의 신호전달 활성이 인접 비-신경성 세포에라기 보다는 침해수용기 그 자체에 국부집중된 FAAH에 의해 조절된다는 점이다. 이는 말초 축색절단이 대형의 감각 뉴런에서의 FAAH 발현, 즉 FAAH와 CB₁ 수용체의 공국부집중화를 확장하는 것으로 기대되는 반응을 유도한다는 관찰과 일치된다.

오피오이드 수용체의 직접-작용 효능제는 동물 및 인간 실험 통증 모델에서 중대한 진통 효과를 발휘한다. 본원에서 제시된 결과는 또한 침해 수용 항상성에 관여된 아난다미드-기본 메커니즘의 활성을 확대함으로써 상당한 무통증을 달성하는 것이 가능하다는 것을 나타낸다. 본 발명은 치료적으로 활용될 수 있는 통증의 내재성 제어 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 주로 중추 신경의 부작용 없이 효과적인 진통제를 개발하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 주로 중추 신경의 부작용 없이 효과적인 진통제를 제공한다.

6. 방법

본원에서 제시된 화합물 및 조성물은 말초 FAAH 억제가 바람직한 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 질환으로는 통증, 염증, 자가 면역 질환, 비만, 식이 장애, 식욕 제어, 대사 장애, 간 지방증 및 천식이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제시된 특정 조성물 및 화합물은 말초 제한형 FAAH 억제제, 예컨대 화합물 URB937에 대해 상당한 이점을 제공하며, 이는 파라-히드록시비페닐 잔기의 간 산화를 통해 독성 벤조퀴논 잔기를 형성할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 통증, 염증, 자가 면역 질환, 비만, 식이 장애, 및 식욕 제어, 대사 장애, 간 지방증 및 천식을 포함하지만 이에 제한되지 않는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 통증, 염증, 자가 면역 질환, 비만, 식이 장애, 및 식욕 제어, 대사 장애, 간 지방증 및 천식을 포함하지만 이에 제한되지 않는 장애의 치료 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법을 제공한다. 일부 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 자가 면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가 면역 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 식이 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 식이 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 식욕 제어의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 식욕 제어의 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 간 지방증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 간 지방증의 치료 방법을 제공한다. 일부 다른 실시양태에서, 본 발명은 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 천식의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 FAAH 억제제가 상처 치유의 속도 및 질을 크게 가속화하는 방법을 제시한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 상처는 피부 손상을 예시하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 고려된 바와 같이, 다른 유형의 상처는 내부 조직 또는 기관, 예컨대 폐, 신장, 심장, 소화관, 건 또는 간의 손상 또는 부상을 포함할 수 있다. 상처는 급성 (예컨대, 침투성 부상, 화상, 신경 손상 또는 대기 수술이지만, 이에 제한되지 않음) 또는 만성 (예컨대, 당뇨병, 욕창성 궤양이지만, 이에 제한되지 않음)이거나 치유-저하된(healing-compromised) 개체들 (예컨대, 노인들, GC로 치료된 개인들, 영양 실조된 사람들이지만, 이제 제한되지 않음)에서 일어날 수 있다. 상처는 내부 기관, 사지, 및 피부에 대한 손상을 비롯한, 외상, 조직의 과도한 사용, 수술, 또는 질환으로부터 생길 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제시된 바와 같은 화합물 및 조성물은 상처-치유 특성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제시된 화합물 및 조성물은 외과적 상처, 당뇨성 궤양 및, 또는 압박 궤양을 가속화하는데 유용하다.

따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 상처 또는 조직 부상의 치유의 속도 또는 질의 가속화를 필요로 하는 피험체에게 치료 유효 용량의 전체적으로 작용하는 및/또는 말초 제한형 FAAH 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 피험체에서의 상처 또는 조직 부상의 치유의 속도 또는 질의 가속화 방법을 제공한다. 예를 들면, 치유는 미처리 또는 대조군 상처와 비교하여 상처를 치유하는데 걸리는 시간을 25%, 40%, 60% 절감 (예를 들면, 대조 또는 미처리 상처보다 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9일 미만)할 수 있다. 예를 들면, 치유의 개선된 질은 부상 조직 또는 부상의 부위에서 더 큰 기능의 보유를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는, 흡입, 비강재, 정맥내, 근육내 또는 복강내에 의한, 국소, 국부, 전신, 경구, 피하, 경피, 직장일 수 있다. 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에서, 상처 또는 조직 부상은 급성 상처 또는 부상일 수 있거나 침투성 부상, 화상, 신경 손상, 외과적 상처, 내부 기관에 대한 손상, 피부 손상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상처 또는 조직 부상은 대사 질환과 연과된 혈관 또는 조직 부상 (예를 들면, 당뇨병, 고요산혈증, 석회증), 자가면역 병태 (예를 들면, 맥관염, 하피 농피증 등), 퇴행성 병변 (예를 들면, 욕창, 결합 조직의 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 강피증, 혼합 결합 조직 질환 등), 감염 질환으로 인한 병변 (예를 들면, 바이러스성, 세균성, 진균성, 혼합된 것), 암 병변 (편평 세포 암종, 흑색종, 피부 전이 등), 및 혈액학적 병변 (한랭글로불린혈증, 혈소판증가증, 림프증식성 장애 등)으로 이루어진 군으로부터 선택된, 급성, 만성, 또는 재발 병태일 수 있다. 상처 또는 부상은 내부 기관에 대해 관통 상처 또는 부상일 수 있다. 손상 기관으로는 간, 소장, 위, 심장, 폐, 췌장, 신장, 눈, 귀, 근육 또는 담낭이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 일부 추가 실시양태, FAAH 억제제를 수술후 환자에게 투여하여 상처 치유를 촉진한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에서 제시된 바와 같은 FAAH 억제제를 크림, 겔, 습포제, 포마드, 도찰제, 밀크, 로션, 에멀젼, 스프레이, 세안제, 드롭제, 분말과 같은 국소 투여용으로 제제화한다. FAAH 억제제는 또한 드레싱 또는 외과용 임플란트 (예를 들면, 스텐트, 인공 관철 치환술, 봉합) 내로 혼입될 수 있다. 다른 실시양태에서, FAAH 억제제를 주사용 용액 또는 좌제와 같은 전신 투여용으로 또는 경구 투여용으로 제제화한다. FAAH 억제제는 또한 현탁액, 시럽, 정제, 캡슐, 또는 환제로서 제제화될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제시된 방법에 의해 치료되는 피험체는 만성 부상 환자 (예를 들면, 치료가 전신적으로 또는 국부적으로 제공될 수 있는 당뇨병 또는 압박 궤양 [욕창(bed sore)]이 있는 환자)이다. 다른 실시양태에서, 투여는 예방을 위한 것이다. 예를 들면, 근육 또는 건의 과도한 사용은, 과도한 사용의 기간 동안 및/또는 전에 피험체에게 FAAH 억제제를 투여함으로써 예방, 지연 또는 회피될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 제시된 바와 같은 화합물 및 조성물을 투여하여, 본원에서 제시된 화합물 및 조성물의 부재하에 과도한 사용으로 인한 손상이 치유되는 속도를 초과하는 치유의 속도를 초래하는 방법을 제공한다.

7. 약학 조성물

본 발명은 또한 상기 말초 제한형 FAAH 억제적 화합물의 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물에서의 같이 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로, 성분 중 임의의 2개 이상의 조합, 착물화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 하나 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 초래된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다. 용어 "약학 조성물"은 동물 또는 인간을 포함한 피험체에서 약학적 용도에 적합한 조성물을 나타낸다. 약학 조성물은 일반적으로 유효량의 활성제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.

조성물로는 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내 포함), 눈 (안과용), 폐 (비강 또는 협측 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물이 포함되지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 부분적으로 치료될 병태의 본질 및 중증도 및 활성 성분의 본질에 의존할 것이다. 예시적 투여 경로는 경구 투여이다. 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 약학적 분야에 주지된 어느 방법으로도 제조될 수 있다.

실용적 용도에서, 본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 통상의 약학적 배합 방법에 따라 약학적 담체와 친밀 혼합물로서 조합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들면 경구 또는 비경구 (정맥내 포함)에 목적하는 제제의 형태에 따라 다종 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에 있어서, 통상의 약학적 매질 중 어느 것이든 사용할 수 있고, 예를 들면, 경구 액체 제제, 예를 들면 현탁액, 엘릭시르 및 용액 등의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등; 또는 경구 고체 제제, 예를 들면 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제 등의 경우에 담체, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이고, 고체 경구 제제가 액체 제제에 비해 바람직하다.

정제 및 캡슐제는 그의 투여 용이성 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우에 고체 약학적 담체가 분명히 사용된다. 목적하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 방법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이들 조성물에서 활성 화합물의 백분율을 물론, 다양할 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 약 2 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 치료 유효 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 예를 들면 액체 드롭 또는 스프레이로서 비강내로 투여될 수 있다.

정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에도 액체 담체, 예컨대 지방산 오일을 함유할 수 있다.

다양한 기타 물질을 코팅물로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재시킬 수 있다. 예를 들면, 정제를 셸락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 성분 이외에도, 감미제로서의 수크로스, 보존제로서의 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. GI 관의 상부 부분을 통한 통과 동안의 붕괴를 예방하기 위해, 조성물은 장용 코팅된 제제일 수 있다.

임의의 다양한 투여 경로에 관한 제제에 관하여, 약물 투여를 위한 투여, 방법 및 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, (Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985)], [Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: Williams & Wilkins PA, USA]에 기재되어 있다.

본 발명으로 사용하기에 적합한 고체 약학적 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 쵸크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 탈지유 등이 포함된다, 액체 및 반고체 부형제로는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원 (예를 들면 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등)을 포함한 다양한 오일로부터 선택될 수 있다.

특히 주사용 용액용 바람직한 액체 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 포함된다.

8. 투여

본원에 제시된 바와 같은 화합물은 하기 경로 중 하나에 의해 약학 조성물로서 투여될 수 있다: 경구, 전신 (예를 들면, 경피, 비강내 또는 좌제에 위해) 또는 비경구 (예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하).

조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출형(sustained release) 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 기타 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있고, 일반적으로, 본원에서 제시된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 이루어진다. 허용되는 부형제는 무독성, 조제 투여이고, 활성 성분의 치료적 유용성에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체 또는, 에어로절 조성물의 경우에, 당업자에게 일반적으로 입수가능한 기체 부형제일 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액을 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중에서의 그의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 통상의 보관 및 사용 조건하에, 이들 제제는 보존제를 함유하여 미생물의 성장을 저지한다.

주사용에 적합한 약학적 형태로는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 및 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하며 용이하게 주사가능한 정도로 유체이어야 한다. 이는 제조 및 보관의 조건하에 안정하여야 하고 미생물, 예컨대 세균 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는, 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

본 발명의 화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 효과적일 수 있다. 예를 들면, 성인의 치료에서, 약 10 내지 약 1000 mg, 약 100 내지 약 500 mg 또는 약 1 내지 약 100 mg의 투여량이 필요할 수 있다. 1일당 0.05 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg의 용량이 사용될 수 있다. 가장 바람직한 투여량은 1일당 약 0.1 mg 내지 약 70 mg이다. 환자에 대한 계획을 선택하는데 있어서, 1일당 약 2 내지 약 70 mg의 투여량으로 시작하고 병태가 제어하에 있는 경우 1일당 약 0.1 내지 약 10 mg 만큼 낮게 투여량을 감소시키는 것이 빈번히 필요할 수 있다. 예를 들면, 성인의 치료에 있어서, 1일당 약 0.05 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg의 투여량이 사용될 수 있다. 정확한 투여량은 목적하는 치료에 대한 투여의 방식, 투여 형태, 치료되는 피험체 및 치료되는 피험체의 체중, 및 담당의 및 수의사의 선호도 및 경험에 의존할 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 투여량당 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg의 활성 성분을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 단위 투여량 형태로 분배될 수 있다. 통상적으로, 경구, 비강, 폐 또는 경피 투여에 적합한 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합된 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 50 mg의 화합물을 포함한다. 보관 및 사용을 위해, 이들 제제는 바람직하게는 보존제를 함유하여 미생물의 성장을 저지한다.

후보 화합물의 적절한 양의 투여는 당업계에 공지된 임의의 수단, 예를 들면, 경구 또는 직장, 비경구, 복강내, 정맥내, 피하(subcutaneous, subdermal), 비강내, 또는 근육내 등에 의할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 경피이다. 후보 화합물의 적절한 양 또는 용량은 당업계에 공지된 바와 같이 경험에 기인하여 결정할 수 있다. 적절한 또는 치료 양은 목적하는 치료 효과 (예를 들면, 통증 치료 또는 완화 또는 염증 치료 또는 감소)를 제공하기에 충분한 양이다. 후보 화합물은, 예를 들면 매시간, 6, 8, 12, 또는 18시간 마다, 매일, 또는 매주, 통증을 완화시키거나 염증을 감소시키는데 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 본원에 제시된 방법 중 일부에서, 방법은 치료 유효량의 본원에 제시된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

경구 투여용으로 적합한 제형는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제에 현탁된 포장된 핵산의 유효량, 예컨대 물, 식염수 또는 PEG 400; (b) 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴으로서, 각각 활성 성분의 예정된 양을 함유하는, 캡슐, 사셰 또는 정제; (c) 적절한 액체로 현탁액; 및 (d) 적합한 에멀젼으로 구성될 수 있다. 정제 형태는 하나 이상의 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 기타 부형제, 착색제, 충전제, 결합제, 희석제, 완충화제, 습윤화제, 보존제, 향미제, 염료, 붕해제, 및 약학적상 적합한 담체를 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 활성 성분을 향미료, 예를 들면 수크로스 중에 포함할 수 있을뿐만 아니라, 방향정은 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스에 포함하고, 아카시아 에멀젼, 겔 등은 활성 성분 이외에도 당업계에 공지된 담체를 함유한다.

주사 용액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의, 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 관절내(intraarticular) (관절(joint)내), 정맥내, 근육내, 피부내, 복강내, 및 피하 경로 등에 의한 비경구 투여에 적합한 제제는 수성 및 비수성, 등장성 멸균 용액을 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 세균발육 정지제, 의도된 수령자의 혈액을 사용하여 제제를 등장성으로 만드는 용질, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있다.

경피 투여 경로에 관하여, 약물의 경피 투여 방법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: Williams & Wilkins PA, USA]에 기재되어 있다. 피부 또는 피부용 패치는 본 발명의 화합물의 경피 전달을 위한 바람직한 수단이다. 패치는 바람직하게는 흡수 촉진제, 예컨대 DMSO를 제공하여 화합물의 흡수를 증가시킨다. 경피 약물 전달을 위한 다른 방법은 미국 특허 제5,962,012호, 제6,261,595호, 및 제6,261,595호에 개시되어 있다. 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.

바람직한 패치는 피부에 약물 전달 속도를 제어하는 것을 포함한다. 패치는 각각 저장층 시스템(reservoir system) 또는 일체형 시스템을 포함한 다양한 투여 시스템을 제공할 수 있다. 저장층 설계는, 예를 들면, 4개의 층을 가질 수 있다: 피부에 직접 접촉하는 접착제층, 약물 분자의 확산을 제어하는 제어 막, 약물 분자의 저장층, 및 내수성 배킹(backing).

이러한 설계는 특정한 시간 주기에 걸쳐 약물의 균일한 양을 전달하고, 전달 속도는 상이한 유형의 피부의 포화 한계 미만이어야 한다.

일체형 설계는, 예를 들면, 전형적으로 단지 3개의 층을 갖는다: 접착제층, 화합물을 함유하는 중합체 매트릭스, 및 방수 배킹. 이러한 설계로 피부에 약물의 포화량이 이르게 된다. 그로 인해, 전달은 피부에 의해 제어된다. 약물 양이 패치에서 포화 수준 미만으로 감소함에 따라, 전달 속도는 저하된다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 화합물과, 또는 통증, 염증, 또는 면역 질환의 치료, 예방, 억제에 또한 유용할 수 있는 다른 약물과 치료, 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 약물은 FAAH 억제제는 아니고 FAAH 억제제와 동일한 장애를 지향한다. 이러한 다른 약물은, 그를 위해 통상 사용되는 경로에 의해 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되며, 그러한 다른 약물 및 화합물을 함유하는 단위 투여량 형태로의 약학 조성물이 바람직하다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용시, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물에는, 상기 개시된 화합물 이외에도, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것이 포함된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 국부 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 약학 조성물에서, 활성 성분은 그 자체로 또는 또 다른 활성 성분은 통상의 약학적 담체와 혼합된 투여의 단일 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적절한 투여 단위 형태로는 경구로 섭취되는 경구 형태, 예컨대 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 현탁액, 설하 및 협측 투여 형태, 에어로졸, 임플란트, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안내 투여 형태 및 직장 투여 형태가 포함된다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물, 활성 성분 또는 활성 성분들은 투여 단위로 일반적으로 제형화된다. 투여 단위는 매일 투여를 위한 투여 단위당 0.5 내지 1000 mg, 유리하게는 1 내지 500 mg 및 바람직하게는 2 내지 200 mg의 FAAH 억제제를 함유한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본 원에 제시된 투여량의 화합물을 갖는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 방법을 제시한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 원에 제시된 투여량의 화합물을 갖는 약학 조성물을 제시한다. 투여 단위는 본 원에 제시된 화합물을 0.5 내지 1000 mg, 유리하게는 1 내지 500 mg 및 바람직하게는 2 내지 200 mg 함유한다. 어떤 실시양태에서, 투여 단위는 매일 투여를 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 투여 단위는 매주 투여를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 투여 단위는 매월 투여를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 투여 단위는 불규칙 투여를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 투여 단위는 본원에서 제시된 화합물 0.5, 0,6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2,0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 6,5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 10.0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 975, 또는 1000 mg을 포함한다.

9. 치료 방법

a. 통증의 제어

일부 실시양태에서, 본원에서 제시된 화합물은 피험체에서 통증을 완화 또는 치료하기 위해 투여할 수 있다. 치료는 예방적 또는 치료적일 수 있다. 치료는 인간 피험체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 통증의 중증도 또는 빈도 또는 정도를 감소시킬 목적으로 단독으로 투여할 수 있다. 치료는 또 다른 통증 경감제 또는 항염증제와 함께 조합 요법으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 통증은 포스트 삼차 신경병증, 신경병증성 요통, 말초 또는 다발성신경병증성 통증, 복합 부위 통증 증후군 (작열통 및 반사성 교감신경 위축증), 당뇨병성 신경병증, 독성 신경병증, 및 화합요법제로 기인한 만성 신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경병증성 통증일 수 있다. 다른 실시양태에서, 통증은 신장 및 간 산통 또는 섬유근육통이다. 일부 신경병증성 통증 실시양태에, 신경계의 1차 병변 또는 기능 장애는 피험체의 신경에 대한 기계적 손상으로 기인한 것이다. 추가 실시양태에서, 기계적 손상은 피험체에서 신경의 압박, 신경의 절단, 작열통, 척수 손상, 수술후 통증, 환상지통, 또는 흉터 형성으로 인한 것이다.

다른 실시양태에서, 통증은 조직의 염증 또는 손상으로 기인한 통증이다. 염증성 통증은 유해 자극으로부터 일어나는 조직 손상에 대한 반응으로 발생한다. 조직 손상에 대한 반응으로, 침해 수용을 강화하는 이토카인 및 다른 매개체가 방출된다. 결과적으로 손상 부위에서 일어나는 1차 통각과민 (통증에 대한 증가된 민감성)과 손상 주위에 조직에서 일어나는 2차 통각과민이 뒤따른다. 통각과민은 조직이 치유됨에 따라 염증과 함께 진정된다. 일부 추가 실시양태에서, 염증은 폐부종, 신장 결석, 작은 부상, 상처 치유, 피부 상처 치유, 질염, 칸디다증, 허리 스폰딜란로시스, 허리 척추관절증, 혈관 질환, 편두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 치통, 결정성 동맥주위염, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호지킨병, 경피증, 류마티스성 열, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 중증근 무력증, 다발성 경화증, 유육종증, 신장 증후군, 베체트 증후군, 다발성 근염, 치은염, 과민증, 부상후 발생하는 부종, 또는 심근 허혈, 또는 골관절염과 연관된다.

b. 염증의 제어

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 피험체에서의 염증을 완화시키기 위해 투여할 수 있다. 치료는 예방적 또는 치료적일 수 있다. 치료는 인간 피험체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 염증의 중증도 또는 빈도 또는 정도를 감소시킬 목적으로 단독으로 투여할 수 있다. 치료는 또 다른 통증 경감제 또는 항염증제와 함께 조합 요법으로 투여될 수 있다.

10. 실시예

a. 실시예 1

항침해수용 활성에 관한 화합물의 선별 방법: 항침해수용 효과에 관한 FAAH 억제제의 선별 방법은 당업자에게 주지되어 있다. 예를 들면, 시험 화합물을 마우스 열판 시험 및 마우스 포르말린 시험에서 대상 동물에게 투여할 수 있고 열 또는 화학 조직 손상에 대한 침해 수용 반응을 측정한다. 항침해수용 활성의 선별 방법을 교시하는 미국 특허 제6,326,156호를 또한 참조. 문헌 [Cravatt et al. Pro Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:9371-9376 (2001)] 참조.

b. 실시예 2

말초 제한형 FAAH 억제제의 약물학적 프로파일:

물질 및 방법으로는 다음이 포함된다.

효소 검정: 표준 FAAH 및 모노아실글리세롤 리파제 검정을, 기질로서 [³H]-아난다미드 (국립약물남용 연구서(National Institute on Drug Abuse)의 기증) 및 2-올레오일-sn-글리세롤 (누-체크 프렙(Nu-Check Prep), 미네소타주 엘리시언)을 각각 사용하여, 기재 (문헌 [Clapper, J.R. et al., A second generation of carbamate-based fatty acid amide hydrolase inhibitors with improved activity in vivo. ChemMedChem 4 (9), 1505-1513 (2009)]; [King, A.R. et al., URB602 inhibits monoacylglycerol lipase and selectively blocks 2-arachidonoylglycerol degradation in intact brain slices. Chem Biol 14 (12), 1357-1365 (2007)])된 바와 같이 수행하였다.

조직 분석: 엔도칸나비노이드의 조직 추출 및 액체 크로마토그래피/질량 분광 분석을 기재 (문헌 [Astarita, G., Ahmed, F., & Piomelli, D., Identification of biosynthetic precursors for the endocannabinoid anandamide in the rat brain. J Lipid Res 49 (1), 48-57 (2008)])된 바와 같이 수행하였다.

마우스에서 카라게난-유도 염증: 수컷 CD1 마우스의 좌측 뒷발에 폴리사카라이드 λ-카라게난의 발바닥내 (i.pl.) 주사 (i.pl. 멸균수, 20 μL 중 1% 중량 vol^-1)에 의해 말초 염증을 유도하였다. 카라게난-처리 마우스는 카라게난의 발바닥내 투여 직전에 화합물 1 (10, 30 mg/kg, 경구로)을 수령하였다.

거동 시험: 수컷 CD1 마우스에서 카라게난의 발바닥내 주사에 의해 도출된 유해방어성(Nocifensive) 반응을 측정하였다 (문헌 [LoVerme, J., La Rana, G., Russo, R., Calignano, A., & Piomelli, D., The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci 77 (14), 1685-1698 (2005)]).

화학물질 [³H]-아난다미드를 아메리칸 래디오바젤드 케미칼즈, 인코퍼레이티드 (American Radiolabeled Chemicals, Inc.) (미주리주 세인트 루이스)로부터 구매하였다. 아난다디드, [²H₄]-아난다미드 및 PEA를 실험실에서 합성하였다 (문헌 [Fegley, D. et al., Characterization of the fatty acid amide hydrolase inhibitor cyclohexyl carbamic acid 3'-carbamoyl-biphenyl-3-yl ester (URB597): effects on anandamide and oleoylethanolamide deactivation. J Pharmacol Exp Ther 313 (1), 352-358 (2005)]). N-시클로헥실 비페닐-3-일아세트아미드는 카드무스 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드(Kadmus Pharmaceuticals Inc)에 의해 기증되었다.

동물 수컷 스위스 웹스터(Swiss Webster) 및 CD1 마우스 (찰스 리버(Charles River), 20-30 g)를 사용하였다. 마우스를 물 및 표준 사료 펠릿에 무제한으로 접근하게 하면서 12:12 명:암 주기로 실온에서 표준 케이지에 그룹-수용하였다. 위스타(Wistar) 래트를 FAAH 연구에 전형적으로 사용하였다. 모든 실험은 실험 동물의 보호 및 사용에 관한 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)의 지침을 충족하고, 더 유니버서티 오브 캘리포니아(the University of California) (어빈(Irvine), 및 더 유니버서티 오브 조지아(the University of Georgia) (아테네(Athens)의 동물 실험 관리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인되었고 유럽 공동체 이사회 지령(European Community Council Directive) 86 (609) EEC에 따랐으며 실험 프로토콜은 이탈리아 규정(Italian regulations) (DL 116/92)에 따라 수행하였다.

조직 추출 마우스를 이소플루란을 사용하여 희생시키고 조직을 수집하고 액체 질소에서 즉시 동결시켰다. 동결 조직의 중량을 재고 내부 표준으로서 [²H₄]-아난다미드, [²H₄]-PEA, [²H₈]-2-AG, 및 N-시클로헥실 비페닐-3-일아세트아미드를 함유하는 메탄올 (1 mL) 중에서 균질화하였다. 분석물을 클로로포름 (2 vol)으로 추출하고 물 (1 vol)로 세척하였다. 유기상을 수집하고 질소하에 건조시켰다. 다른 분석을 위해 유기 추출물을 기재 (문헌 [Cadas, H., di Tomaso, E., & Piomelli, D., Occurrence and biosynthesis of endogenous cannabinoid precursor, N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine, in rat brain. J Neurosci 17 (4), 1226-1242 (1997)])된 바와 같이 개방층 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분획화하였다. 요약하면, 추출물을 클로로포름에 용해시키고 실리카겔 G (60~A 230 - 400 메시(Mesh) ASTM; 와트만(Whatman), 뉴저지주 클리프턴)로 충전된 작은 유리 칼럼으로 로딩하였다. 아난다미드, PEA 및 2-AG를 클로로포름/메탄올 (9:1, vol/vol)로 용리하였다.

혈청 추출 트렁크 혈액(trunk blood)을 참수된 마우스로부터 수집하고, 응고시키고 얼음 위에 위치시켰다. 응고된 혈액을 4℃에서 10분 동안 18,000 x g에서 원심분리하고 혈청을 유리 바이알에 옮기고 증류수로 1 mL로 희석하였다. 단백질을 내부 표준으로서 N-시클로헥실 비페닐-3-일아세트아미드를 함유하는 빙냉 아세톤 (1 mL)으로 침전시키고, 침전물을 4℃에서 10분 동안 3000 x g에서 원심분리하여 제거하였다. 샘플을 질소하에 건조시켜 아세톤을 제거하고, 상기한 바와 같이 클로로포름/메탄올을 사용하여 추출하였다.

생체내 실험을 위한 약물 제조 약물은 폴리에틸렌 글리콜 400/트윈-80/염수(1/1/18; 용적 기준)에 용해시키고, 복강내(5-10 mL-㎏^-1) 투여하였다. 이와 달리, 폴리에틸렌 글리콜 400/트윈-80/염수(10/10/80; 용적 기준)에 용해시키고, os(10 내지 30 ㎎/㎏)로 투여하였다.

거동 시험 1% λ-카라게난을 함유하는 50 μL의 멸균 식염수를 우측 뒷발에 주사함으로써 마우스에서 발의 부종을 유도하였다. 발의 부피를 체적측정계 (우고 바실(Ugo Basile), 이탈리아 밀라노)를 사용하여 측정하였다. 비히클 또는 화합물 1 (10 및 30 mg kg^-, 경구로)을 카라게난 투여 직전에 투여하였다. 각각의 시험에서 측정된 발의 부피와 카라게난 주사 직전에 측정된 기본적인 발의 부피와의 차이로서 발의 부피 (mL)의 증가를 평가하였다.

기계적 통각과민 - 기계적 통각과민은 배면위에 발휘된 일정 기계적 압력으로부터 발을 회피하는데 걸리는 시간을 초로 측정함으로써 결정하였다. 원추형 포인트 (직경 = 3 mm)가 내장된 15 g 보정된 유리 원주형 막대 (직경 = 10 mm)를 사용하여 기계력을 발휘하였다. 중량을 스탠드에 부착된 2개의 고리에 수직으로 매달고 수직으로 자유롭게 움직이게 하였다. 180초의 컷오프(cutoff) 시간을 사용하였다. 경구 약물 투여 후 상이한 시점에서 염증된 동측성 발에 대해 회피 역치를 측정하였다. 6개의 마우스를 각각의 실험 그룹에 포함시켰다. 각각의 마우스에 대해 3회 측정을 하여 총 18개의 측정치를 수득하였다. 온열성 통각과민은 발바닥 시험 장치 (우고 바실, 이탈리아)를 사용하여 발바닥 표면에 적용된 방사열의 집중 빔 (열 강도; 적외 3.0)으로부터 뒷발을 회피하는데 걸리는 시간을 측정하여, 기재 (문헌 [Hargreaves, K., Dubner, R., Brown, F., Flores, C., & Joris, J., A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 32 (1), 77-88 (1988)])된 바와 같이 평가하였다. 컷오프 시간은 30초로 설정하였다. 회피 잠복기(Withdrawal latency)는 경구 약물 투여 후 상이한 시점에서 염증된 동측성 발에 대해 회피 역치를 측정하였다. 6개의 마우스를 각각의 실험 그룹에 포함시켰다. 각각의 마우스에 대해 3회 측정을 하여 총 18개의 측정치를 수득하였다.

통계적 분석: 결과는 평균 ± s.e.m로서 표기하였다. 통계적 유의성은 스튜던트 t 검정, 일원, 또는 이원 분산분석 (ANOVA)에 이어서 적절한 경우 본페로니(Bonferroni) 사후 검정으로 결정하였다. 등분산 추정을 충족하지 않은 사후 검정 비교는 자유도의 분수 조정으로 보정하였다. SPSS 통계 소프트웨어 (version 17.0; SPSS 인코퍼레이티드(Incorporated), 미국 일리노이주 시카고)를 사용하여 분석을 수행하였다.

일반 분석 방법: 전기분무 이온화 계면 및 포토다이오드 어레이 검출기가 장착된 SQD 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스(Waters) 액쿼티(ACQUITY) UPLC/MS 기기상에서 화합물의 UPLC/MS 분석을 시행하였다. 밴가드(VanGuard) BEH C18 프리-칼럼 (5x2.1mmID, 입자 크기 1.7μm)와 함께 액쿼티 UPLC BEH C18 칼럼 (50x2.1mmID, 입자 크기 1.7μm) 상에서 분석을 수행하였다. 이동 상은 아세트산으로 pH 5로 조정된 10 mM 아세트산 암모늄 (A) 및 pH 5에서의 아세토니트릴-물 (95:5) 중 10 mM 아세트산 암모늄 (B)이었다. 양성 및 음성 모드로 전기분무 이온화를 질량 스캔 범위 100-500Da로 사용하였다.

NMR 실험을 BBI 인버스 탐침 및 Z-구배가 장착된 부루커 어드밴스(Bruker Avance) III 400 시스템 (¹H에 대해 400.13 MHz) 상에서 수행하였다. 명시되지 않는 한, 용매로서 중수소화된 디메틸술폭시드 (DMSO-d6) 및 중수소화된 클로로포름 (CDCl₃)을 사용하는 300 K에서 스펙트럼을 획득하였다.

c. 실시예 3

[3-(3-카르바모일페닐)-5-히드록시-페닐] N-시클로헥실카르바메이트(화합물 1)의 합성. 화합물 1은 하기 반응식에 기술된 바와 같이 합성했다:

단계 1: 1,3-디벤질옥시-5-브로모-벤젠(II): 자기 교반기가 장착되고, 질소 대기하에 있는 1L 환저 플라스크에, 무수 디메틸포름아미드(DMF) 200 mL를 부하한 다음, t-BuONa(5 eq., 207.3 mmol, 19.9 g) 및 이어서, 벤질 알콜(5 eq., 207.3 mmol, 21.3 mL)을 가했다. 10분 후에, I(1 eq., 41.5 mmol, 4.8 mL)를 가했고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 가열했다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 교반하에 물 600 mL 및 메틸-t-부틸 에테르(MTBE) 500 mL를 함유하는 3L 플라스크로 서서히 옮겼다. 30분 후, 유기상을 분리했고, 물 (400 mL)로 세척하여, Na₂SO₄으로 건조시켰다. 용매의 증발로 화학식 II를 -19 ℃에서 밤새 냉각시킨 후 결정화한 황색 오일로서 수득한다. 고체는 MeOH 180 mL로 처리한 다음, 여과하고, 냉 MeOH 30 mL로 세척했다(11 g, 72% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52-7.31 (m, 10H), 6.80 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 6.57 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 4H). MS (ESI): 367(M-H)^-, 369 (M+2H)^-.

단계 2: 3-(3,5-디벤질옥시페닐)벤즈아미드(III): 500 mL 환저 플라스크의 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(EGME)(152 mL) 중 1,3-디벤질옥시-5-브로모-벤젠 (II)(1eq., 29.8 mmol, 11.0 g)의 용액에, 물(54 mL)를 적가한 다음, K₂CO₃(2 eq., 59.6 mmol, 8.2 g), 3-카르바모일벤젠보론산(1.5 eq., 44.7 mmol, 7.4 g) 및 Pd(OAc)₂(1.2%, 0.36 mmol, 80.3 mg)를 가했다. 반응 혼합물은 20분 동안 60 ℃에서 교반했다. 이어서, 물 100 mL를 가했고, 침전이 형성되며, 이는 여과하고, 물 (50 mL)로 세척했다. 표제 화합물은 MeOH/THF의 5:2 혼합물 350 mL로부터 재결정화했다(8.5 g, 70% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.30 (m, 12H), 7.00 (d, J= 2.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 4H). MS (ESI): 410 (M+H)⁺, 408 (M-H)^-.

단계 3: 3-(3,5-디히드록시페닐)벤즈아미드(IV): 500 mL 3구 환저 플라스크에, 디옥산 260 mL 중 3-(3,5-디벤질옥시페닐)벤즈아미드 III (8.5 g, 20.8 mmol)의 현탁액에, 시클로헥센 80 mL를 가했고, 혼합물은 15분 동안 50 ℃로 가열하여 고체의 완전한 용해를 보장했다. 그 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, Pd/C 10% 2 g을 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80 ℃로 가열한 다음, 부가량인 Pd/C 2 g을 가했다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트의 작은 패드를 통해 여과하고, 디옥산 100 mL 및 무수 에탄올 100 mL로 세척했다. 맑은 용액을 증발 건고시켜 화합물 IV를 솜털같은 명황색 고체로서 수득했다(4.8 g, 정량적). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 2H), 8.10 (bs, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.83 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.38 (bs, 1H), 6.55 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 6.27 (t, J= 2.1 Hz, 1H). MS (ESI): 230 (M+H)⁺, 228 (M-H)^-.

단계 4: [3-(3-카르바모일페닐)-5-히드록시-페닐]-N-시클로헥실카르바메이트, 화합물 1: 500 mL 환저 플라스크에서 무수 DMF(30 mL) 중 3-(3,5-디히드록시페닐)벤즈아미드 IV(1 eq., 11.4 mmol, 2.6 g)의 용액에, CuCl(1 eq., 11.4 mmol, 1.1 g)를 가했다. 그 다음에, 시클로헥실 이소시아네이트(1 eq., 11.4 mmol, 1.45 mL)를 가하고, 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반했다. 이 용액에, 3% 수성 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트(EtOAc) 100 mL의 혼합물 200 mL를 가했다. 유기상을 분리하고, Na₂SO₄으로 건조시켰다. 용매의 증발로 조질이 수득되며, 이는 칼럼 크로마토그래피(시클로헥산/EtOAc)로 정제하여 화합물 1을 백색 고체로서 수득하였다. 고체는 물/아세톤/에탄올의 65:20:15 혼합물 75 mL에 다시 용해시켰다. 이어서, 이 용액에 물 30 mL를 가하여 침전을 수득하고, 이는 여과하여 화합물 1을 백색 고체로서 수득하였다(1.17 g, 29% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.13 (bs, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 6.95 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 1.99 - 1.46 (m, 6H), 1.46 - 0.99 (m, 4H). MS (ESI): 355 (M+H)+, 372 (M+NH4)⁺, 353 (M-H)^-.

[3-히드록시-5-[3-(메틸카르바모일)페닐]페닐] N-시클로헥실카르바메이트, 화합물 2의 합성. 화합물 2는 앞서 기술한 것과 유사한 합성 방법을 사용하여 합성했다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (bs, 1H), 8.57 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.53 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.90 - 1.48 (m, 5H), 1.35 - 1.04 (m, 5H). MS (ESI): 369 (M+H), 386 (M+NH₄ ⁺); 367 (M-H), 427 (M+AcO^-).

d. 실시예 4

말초에서 FAAH를 억제하는 그들의 능력에 대한 본 발명에 따르는 화합물과 다른 말초 제한형 FAAH 억제제의 비교. 상기 FAAH 생물학 검정법에 대한 참조로 본원에 삽입된, 상기 URB937에 기술된 바와 같은 유사한 FAAH 억제 생물학 검정법(또한 참조: Clapper et al. Nature Neuroscience 13:1265-70 (2010))을 사용하여, 투여에 따른 화합물의 간 및 CNS FAAH 억제 활성을 URB937의 것과 비교했다. 특히, (1) IC₅₀ 값은 FAAH 검정법을 사용하여 시험관내에서 생성했다. (2) 간 및 (3) 뇌에 대한 생체내 FAAH 억제% 값을 다음과 같이 측정했다. 마우스에 각 화합물 1 mg/kg 용량을 복강내 경로로 투여하고, 투여한지 2시간 후 죽였다. 조직을 수집하고, FAAH 활성은 FAAH 검정법을 사용하여 생체외 조직 추출물(막 분획)에서 측정했다. 데이터는 하기 표 1에 보고되어 있다.

그들의 말초 및 중추 FAAH 활성을 근거로 하여, 출원인은 놀랍게도 근위 비페닐 환의 메타 위치에 극성 치환체의 배치가 FAAH의 말초 제한형 억제제를 또한 제공함을 발견하였다. 화합물 1, 및 다른 화학식 I의 화합물도 또한 생체내 이들 화합물의 대사작용이 잠재적으로 독성인 파라벤조퀴논의 형성을 훨씬 덜 유도할 수 있을 것 같은 중요한 실제적 이점을 갖는 것으로 예상된다.

e. 실시예 5

f. 실시예 6

말초 제한형 FAAH 억제제로서의 화학식 I의 화합물의 활성이 부분적으로 p-히드록시페닐 잔기의 극성을 근거로 하여 발견되었다. 이 잔기는 말초 제한형 FAAH 억제제 모델인, URB937의 말초적 분리에 대한 기여자임이 발견되었다. 표 3은 R⁴⁰ 치환체가 약한 극성 또는 비극성인 유사체 - 화합물, 예를 들면, 1c, 1d 및 1e가 마우스에서 전신 투여후 뇌로 도입되는 것이 밝혀진 반면에, R⁴⁰이 극성 아미노 그룹으로 이루어진 유사체, 예를 들면, 화합물 1f는 상당히 배제된 것으로 밝혀졌음을 나타낸다.

하기 실시예는 예시적 목적으로 제공되며, 본원에 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다. 당업자에게 일어나는 예시적 화합물, 조성물 및, 또는 방법의 임의 변형도 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다. 전술한 발명이 이해의 명확성을 위해 예시 및 예로서 보다 상세히 기술되었지만, 당업자중 누군가는 어떤 변화 및 변형이 첨부된 특허청구범위내에서 실행될 수 있음을 이해하게 될 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참조문헌은 각 참조문헌이 개별적으로 참조로 삽입되는 것과 동일한 정도로 그의 전문이 참조로 삽입된다. 본 출원과 본원에 제공된 참조문헌 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 본 출원이 우위를 점할 것이다.

Claims

하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용염:

상기 화학식에서,
R² 및 R³은 독립적으로 수소 및 비치환된 (C₁-C₃)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁴는 각각 독립적으로 수소 및 비치환된 (C₁-C₃)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 내지 4의 정수이며;
R⁶은 비치환된 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 테트라히드로피란-4-일이며; 그리고
1) R¹은 수소이고, R⁵는 히드록실-(C₁-C₃)알킬 및 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
2) R¹은 히드록시, 카르복시, 히드록실-(C₁-C₃)알킬 및 -NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택되고, R⁵는 수소이다.
제1항에 있어서, R¹은 수소이고, R⁵는 독립적으로 히드록실-(C₁-C₃)알킬 또는카르복시인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 히드록시, 카르복시, 히드록실-(C₁-C₃)알킬 및 -NR⁷R⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₃)알킬로부터 선택되고; R⁵는 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R² 및 R³가 각각 수소인 화합물.
제1항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
제1항에 있어서, R⁶이 비치환된 시클로헥실, 시클로펜틸, 또는 시클로부틸인 화합물.
제1항에 있어서, R⁶이 비치환된 시클로헥실인 화합물.
제1항에 있어서, R⁵가 COOH인 화합물.
제1항에 있어서, R⁵가 CH₂OH인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물:
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물:
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물:
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는 화합물:
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 조성물이 포유동물에서 통증, 염증 질환 또는 면역 질환의 치료를 위한 의약인 약학 조성물.
제14항에 있어서, 상기 통증이 침해수용성(nociceptive), 염증성 또는 신경병성(neuropathic) 통증인 약학 조성물.
제14항에 있어서, 포유동물이 염증 질환 또는 면역 질환을 갖는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 통증, 염증 또는 면역 질환으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 통증, 염증, 또는 통증 및 염증의 치료를 위한 약학 조성물.
제18항에 있어서, 염증을 치료하는 약학 조성물.
제18항에 있어서, 통증을 치료하는 약학 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 피부염, 점막염, 또는 말초감각 뉴런의 과민증(over reactivity), 신경피부염, 과민성 방광, 통증, 기침 통증 및/또는 염증으로부터 선택된 병태를 치료하기 위한 약학 조성물.
제21항에 있어서, 상기 병태가 약물 유발성 또는 방사선 유발성 병증인 약학 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제