RU2737893C2 - Пэгилированная липидная наночастица с биоактивным липофильным соединением - Google Patents
Пэгилированная липидная наночастица с биоактивным липофильным соединением Download PDFInfo
- Publication number
- RU2737893C2 RU2737893C2 RU2018108203A RU2018108203A RU2737893C2 RU 2737893 C2 RU2737893 C2 RU 2737893C2 RU 2018108203 A RU2018108203 A RU 2018108203A RU 2018108203 A RU2018108203 A RU 2018108203A RU 2737893 C2 RU2737893 C2 RU 2737893C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycero
- nanoparticle
- composition
- nanoparticles
- peg
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 264
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title description 84
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 title description 7
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 218
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 89
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 86
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 69
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 68
- -1 polymethylethylene Polymers 0.000 claims abstract description 65
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 63
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims abstract description 58
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims abstract description 47
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 18
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 claims abstract description 16
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-di(dodecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCC ZLGYVWRJIZPQMM-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims abstract description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims abstract description 8
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims abstract description 6
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 claims abstract description 5
- NEZDNQCXEZDCBI-WJOKGBTCSA-N (2-aminoethoxy)[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NEZDNQCXEZDCBI-WJOKGBTCSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N (2s)-2-amino-3-({[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy](hydroxy)phosphoryl}oxy)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N 0.000 claims abstract description 4
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-M [(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-M 0.000 claims abstract description 4
- FVJZSBGHRPJMMA-DHPKCYQYSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-DHPKCYQYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BPHQZTVXXXJVHI-IADGFXSZSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-IADGFXSZSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 4
- JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-disulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(S)CS JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 57
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 43
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 25
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 20
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 19
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 claims description 8
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 claims description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- OKLASJZQBDJAPH-RUZDIDTESA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCC OKLASJZQBDJAPH-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 21
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 abstract description 4
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SXMGCPPLSMBDKK-GDLZYMKVSA-N 2-aminoethyl [(2R)-2,3-didodecoxypropyl] hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OCCCCCCCCCCCC SXMGCPPLSMBDKK-GDLZYMKVSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 137
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 122
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 117
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 107
- HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N palmitoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO HXYVTAGFYLMHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 229950007031 palmidrol Drugs 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 44
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 35
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 34
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 33
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 32
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 30
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 30
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 29
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 21
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 18
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 18
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 16
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 15
- SRLOHQKOADWDBV-NRONOFSHSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] 2-(2-methoxyethoxycarbonylamino)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCCNC(=O)OCCOC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC SRLOHQKOADWDBV-NRONOFSHSA-M 0.000 description 15
- RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 2-Arachidonoyl Glycerol Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OC(CO)CO RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 13
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 13
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 13
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 12
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- ZDQSOHOQTUFQEM-NURRSENYSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-NURRSENYSA-N 0.000 description 11
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 11
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 9
- BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N oleoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCCO BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 9
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 9
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 8
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 7
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 7
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 7
- 229920002505 N-(Carbonyl-Methoxypolyethylene Glycol 2000)-1,2-Distearoyl-Sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine Polymers 0.000 description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 7
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 7
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 6
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28,30-decamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C)NC1=O UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 5
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 5
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229940053174 restasis Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,27r,30s,33s)-27-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-24-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10, Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](SCCN(C)C)N(C)C1=O AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N 0.000 description 4
- 108010030583 (melle-4)cyclosporin Proteins 0.000 description 4
- VCHHHSMPMLNVGS-UHFFFAOYSA-N 1-Butyl-3-(1-naphthoyl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCC)C=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VCHHHSMPMLNVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 2-[(1r,2r,5r)-5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexyl]-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CC[C@@H](O)C1 YNZFFALZMRAPHQ-SYYKKAFVSA-N 0.000 description 4
- WDXXEUARVHTWQF-DLBZAZTESA-N 3-hydroxy-2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(CCCCC)=CC(=O)C([C@H]2[C@@H](CCC(C)=C2)C(C)=C)=C1O WDXXEUARVHTWQF-DLBZAZTESA-N 0.000 description 4
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 4
- JDNLPKCAXICMBW-UHFFFAOYSA-N JWH 018 Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCCCC)C=C1C(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 JDNLPKCAXICMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSBFLLZNALVODA-RBUKOAKNSA-N JWH-133 Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C3[C@@H]21 YSBFLLZNALVODA-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 108010090287 SCY-635 Proteins 0.000 description 4
- SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N SR 144528 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=CC(C(=O)N[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@@]2(C)C3)(C)C)=N1 SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 4
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- FFVXQGMUHIJQAO-UHFFFAOYSA-N [9-hydroxy-6-methyl-3-(5-phenylpentan-2-yloxy)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophenanthridin-1-yl] acetate Chemical compound C=1C=2NC(C)C3CCC(O)CC3C=2C(OC(C)=O)=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 FFVXQGMUHIJQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAHZPHDAJQIETD-UHFFFAOYSA-N adelmidrol Chemical compound OCCNC(=O)CCCCCCCC(=O)NCCO PAHZPHDAJQIETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005297 adelmidrol Drugs 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 4
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 4
- QBEFIFWEOSUTKV-UHFFFAOYSA-N dimethylheptylpyran Chemical compound CC1(C)OC2=CC(C(C)C(C)CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)C2 QBEFIFWEOSUTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N nim811 Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O RPJPZDVUUKWPGT-FOIHOXPVSA-N 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 3
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N levonantradol Chemical compound C([C@@H](C)OC=1C=C(OC(C)=O)C=2[C@@H]3C[C@H](O)CC[C@H]3[C@H](C)NC=2C=1)CCC1=CC=CC=C1 FFVXQGMUHIJQAO-BFKQJKLPSA-N 0.000 description 3
- 229950005812 levonantradol Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(S)CS FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 229950010938 valspodar Drugs 0.000 description 3
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 3
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- BBNYCLAREVXOSG-UHFFFAOYSA-N 2-palmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO BBNYCLAREVXOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one 2-hydroxypropanoic acid hydrate Chemical compound O.CC(O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102100033061 G-protein coupled receptor 55 Human genes 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 2
- 101000823298 Homo sapiens Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Proteins 0.000 description 2
- 101000871151 Homo sapiens G-protein coupled receptor 55 Proteins 0.000 description 2
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 2
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- OTGQIQQTPXJQRG-UHFFFAOYSA-N N-(octadecanoyl)ethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCO OTGQIQQTPXJQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N N1'-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-N1-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 CXQHYVUVSFXTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 2
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000001445 Uveomeningoencephalitic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 208000034705 Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004982 autoimmune uveitis Diseases 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 238000004710 electron pair approximation Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 2
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 description 2
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 2
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 description 2
- 229950007775 umirolimus Drugs 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 108010057559 voclosporin Proteins 0.000 description 2
- 229960005289 voclosporin Drugs 0.000 description 2
- BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N voclosporin Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCFWNUVBSVWFHR-LEQVUBRHSA-N (e)-n-[(2r)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]octadec-9-enamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(C)C FCFWNUVBSVWFHR-LEQVUBRHSA-N 0.000 description 1
- FCFWNUVBSVWFHR-VDZCTEQFSA-N (e)-n-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]octadec-9-enamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)N[C@H](CO)C(C)C FCFWNUVBSVWFHR-VDZCTEQFSA-N 0.000 description 1
- FCFWNUVBSVWFHR-GJCOWUBNSA-N (z)-n-[(2r)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]octadec-9-enamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(C)C FCFWNUVBSVWFHR-GJCOWUBNSA-N 0.000 description 1
- FCFWNUVBSVWFHR-SSSWZJSRSA-N (z)-n-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]octadec-9-enamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)N[C@H](CO)C(C)C FCFWNUVBSVWFHR-SSSWZJSRSA-N 0.000 description 1
- LFKQSJNCVRGFCC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-fluorophenyl]urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F LFKQSJNCVRGFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNYXTULDSJZRB-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]propan-2-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2.COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 LHNYXTULDSJZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHPFDGWALWEPGS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-methoxyphenyl]-3-[1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]urea Chemical compound COC1=CC(OC=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CC=2)=CC=C1NC(=O)NC(C)C1=NC=CS1 SHPFDGWALWEPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPGGGTTYSGTGO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-[6-(methylamino)pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]urea Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC(NC)=NC=N1 ODPGGGTTYSGTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- RCRCTBLIHCHWDZ-DOFZRALJSA-N 2-arachidonoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC(CO)CO RCRCTBLIHCHWDZ-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-quinolinylmethylamino)-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=C(NCC=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C=CS1 FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 4,4'-disulfanyldibutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSSCCCC(O)=O YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloroanilino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxymethyl]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(COC=2C=3OC=CC=3C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=2)=C1 QFCXANHHBCGMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-n-[(2s)-2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C([C@@H](O)CNC(=O)C=1C(C)=C(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)NC=1C)N1CCOCC1 CTNPALGJUAXMMC-PMFHANACSA-N 0.000 description 1
- GUBJNPWVIUFSTR-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-n-[2-(cyclohexen-1-yl)-4-[1-[2-(dimethylamino)acetyl]piperidin-4-yl]phenyl]-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)CN(C)C)CCC1C(C=C1C=2CCCCC=2)=CC=C1NC(=O)C1=NC(C#N)=CN1 GUBJNPWVIUFSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000005034 Angiolymphoid Hyperplasia with Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005080 Benign Migratory Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 235000018062 Boswellia Nutrition 0.000 description 1
- 240000007551 Boswellia serrata Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- UKXFZNMZXWBSGH-UHFFFAOYSA-N Carbomycin A Natural products COC1C(OC2OC(C)C(OC3CC(C)(O)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)O3)C(C2O)N(C)C)C(CC=O)CC(C)C(=O)C=CC4OC4CC(C)OC(=O)CC1C(=O)C UKXFZNMZXWBSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 1
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 206010015993 Eyelid oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000623857 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase mTOR Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- 208000014966 Kimura Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027137 Meibomianitis Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012019 Mus musculus Etv4 gene Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOFDIMHVKGYHRU-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-(4-benzofuro[3,2-d]pyrimidinyl)-1-piperazinecarbothioamide Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=C1N=CN=C2N(CC1)CCN1C(=S)NCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 FOFDIMHVKGYHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000003940 Occludin Human genes 0.000 description 1
- 108090000304 Occludin Proteins 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- VAARYSWULJUGST-UHFFFAOYSA-N PD173955 Chemical compound CSC1=CC=CC(NC=2N=C3N(C)C(=O)C(C=4C(=CC=CC=4Cl)Cl)=CC3=CN=2)=C1 VAARYSWULJUGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N PLX-4720 Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=C1F YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000012141 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKWLVYMKBWHMX-UHFFFAOYSA-N SU4312 Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2NC1=O UAKWLVYMKBWHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 102000011842 Serrate-Jagged Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010036039 Serrate-Jagged Proteins Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010043957 Tongue geographic Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047531 Visual acuity reduced Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229950009545 amuvatinib Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001759 blood-nerve barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000003618 borate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000370 carvedilol phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 1
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N cyclosporine a Chemical compound CCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000413 doxercalciferol Drugs 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 description 1
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 229950005476 elacridar Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003860 geographic tongue Diseases 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000018931 inflamed eyes Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000004485 insufficient tear production Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 210000005026 intestinal epithelial barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004315 low visual acuity Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000010060 microvascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CUAZSQYMXJAXLC-HXUWFJFHSA-N n-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]hexadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](CO)C(C)C CUAZSQYMXJAXLC-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]-5-methoxy-9-oxo-10h-acridine-4-carboxamide Chemical compound N1C2=C(OC)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC=3C=C(C(=CC=3C1)OC)OC)=CC=C2 OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004083 nasolacrimal duct Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 208000017829 non-infectious posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Polymers C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- NAJVRARAUNYNDX-UHFFFAOYSA-N picamilon Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 NAJVRARAUNYNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000037851 severe atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000025889 stromal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 1
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229950004186 telatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940026510 theanine Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229960003553 tolterodine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003681 vanadium Chemical class 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
- A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
- A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
Настоящее изобретение относится к наночастице, композиции, препарату глазных капель и аппликатору. Наночастица содержит: а) два или несколько нейтральных фосфолипидов, выбранных из группы, состоящей из 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфата (DLPA), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DLPE), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфата (DMPA), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DMPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DMPE), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерола (DMPG), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфосерина (DMPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфата (DPPA), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DPPC), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DPPE), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерола (DPPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфосерина (DPPS), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфата (DSPA), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DSPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DSPE), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоглицерола (DSPG), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфосерина (DSPS) и гидрогенизированного соевого фосфатидилхолина (HSPC); и b) по меньшей мере одно из ацилэтаноламида и макролида. Размер наночастицы составляет не более чем 125 нм. На поверхности наночастицы содержится водорастворимый полимер. Водорастворимый полимер конъюгирован с одним из двух или нескольких фосфолипидов. Водорастворимый полимер представляет собой по меньшей мере одно из следующих веществ: i) полиалкилэфир, предпочтительно полиалкилэфир, который представляет собой линейный полиэтиленгликоль (ПЭГ), звездчатый ПЭГ или разветвленный ПЭГ с множеством ответвлений; ii) гомополимер, который является заменой ПЭГ или альтернативой ПЭГ, предпочтительно такой гомополимер выбран из группы, состоящей из полиметилэтиленгликоля (PMEG), полигидроксипропиленгликоля (PHPG), полипропиленгликоля (PPG), полиметилпропиленгликоля (PMPG), полигидроксипропиленоксида (PHPO), поли-оксазолина (POZ) и гидроксиэтилкрахмала (HES); и iii) гетерополимер из малых алкокси-мономеров, предпочтительно содержащий полиэтиленгликоль/полипропиленгликоль (ПЭГ/ППГ). Композиция применяется для офтальмологического лечения или для лечения кожи. Данная композиция содержит терапевтически или профилактически эффективное количество наночастицы и вспомогательное вещество или носитель, которые подходят для применения у человека или для ветеринарного применения. Наночастица применяется в офтальмологическом лечении или для лечения кожи. Препарат глазных капель содержит терапевтически или профилактически эффективное количество наночастицы или содержит композицию. Аппликатор для нанесения эффективного количества препарата глазных капель в глаз, содержащий препарат глазных капель. Технический результат – получение улучшенных (стабильных, инертных, прозрачных и не содержащих растворитель) композициях липофильных веществ (таких как иммуномодулирующие макролиды) для системного или местного введения эффективной концентрации таких веществ. Получение композиций для лечения или облегчения заболевания или расстройства кожи, слизистой оболочки или глаз, которые не вызывают (тяжелые) побочные эффекты в месте введения. 5 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр., 2 ил.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области медицины и фармацевтики. В частности, изобретение относится к области создания рецептуры лекарства. Настоящее изобретение относится к наночастицам с диагностическим или терапевтическим веществом или без таких веществ, содержащим при этом биосовместимый липид и водорастворимый полимер. Наночастицы по изобретению могут быть использованы для введения (высоко)липофильных веществ, таких как ацилэтаноламиды и/или иммуномодулирующие макролиды (макроциклические лактоны), такие как циклоспорин, такролимус и/или сиролимус. Предпочтительно, стабильные, инертные, чистые и не содержащие растворитель наночастицы по изобретению могут быть использованы для лечения в офтальмологии и в качестве местного или системного лечения.
Уровень изобретения
Основным препятствием для создания лекарственных композиций является гидрофобность многих терапевтических соединений, затрудняющая растворимость и биодоступность лекарства. Для решения этой проблемы проводились исследования множества новых лекарственных композиций, таких как липосомы, мицеллы и эмульсии.
Примерами упомянутых липофильных терапевтических соединений являются макролиды, такие как циклоспорин (например, циклоспорин А (ЦсА/CsA)), рапамицин/сиролимус (RAP или SIR) и FK506/такролимус (TAC), или подобные препараты, например, эверолимус, ридафоролимус, темсиролимус, умиролимус, зотаролимус, аскомицин, FK1012, или пимекролимус, или соединения с родственной структурой, или пальмитоилэтаноламид (ПЭА/PEA).
Циклоспорин А (ЦсА) представляет собой иммунодепрессант, широко применяемый при трансплантации органов для предотвращения реакции отторжения. Он уменьшает активность иммунной системы путем уменьшения активности и роста Т-клеток. В частности, ЦсА связывается с цитозольным белком циклофилином (иммунофилином), присутствующим в лимфоцитах, в частности, в Т-клетках. Затем этот комплекс циклоспорина и циклофилина ингибирует кальциневрин, который отвечает за активацию транскрипции интерлейкина 2 и родственных цитокинов. Циклоспорин также ингибирует выработку лимфокинов и высвобождение интерлейкина, и, следовательно, уменьшает действие эффекторных Т-клеток.
Первая пероральная композиция ЦсА, введенная в клиническую практику (Сандиммун/Sandimmune), содержала раствор ЦсА, растворенный в системе растворителей из оливкового масла и этанола (патент Patentschrift (Швейцария) CH 641356, 29 февраля 1984 года, патентная заявка 79/1949, 27 февраля 1979 г.). Для получения грубой эмульсии масло-в-воде масло эмульгировали в воде с использованием полиэтоксилированного олеинового глицеридного поверхностно-активного вещества. Было обнаружено, что эта система по своей природе является термодинамически нестабильной. В результате, лекарство имело склонность к преципитации из раствора, и, следовательно, его всасывание было невозможным.
Как описано выше в отношении ЦсА, известно, что аналогичные термодинамически неустойчивые растворы, вызывающие преципитацию лекарства, образуются с другими макролидами, такими как рапамицин/сиролимус и FK506/такролимус, или тому подобными препаратами, таким как эверолимус, ридафоролимус, темсиролимус, умиролимус, зотаролимус, аскомицин, FK1012 или пимекролимус, или с соединениями с родственной структурой.
В данной области описаны не содержащие растворителей композиции с относительно высокими концентрациями рапамицина и ридафоролимуса, созданные с использованием мицелл с ПЭГ-фосфолипидными конъюгатами (например, DSPE-PEG2000) (Remsberg et al., 2013, Pharmaceutics, 5, 81-93; Vakil et al. Pharm. Res., 2008, 25, 2056-2064), а также композиции для широкого спектра других липофильных препаратов, таких как пальмитоилэтаноламид (ПЭА), миконазол, паклитаксел, доцетаксел, нелфинавир мезилат, пропофол, диазепам и иксабепилон. Вместе с тем, выявлено, что все эти композиции являются термодинамически нестабильными, как в условиях хранения, так и в биологических жидкостях (при разведении ниже критической концентрации мицелл). Авторы Remsberg et al. (см. выше) отметили, что фактически, «по неясным причинам, при солюбилизации ридафоролимуса в мицеллах DSPE-PEG2000 время удержания или общее системное воздействие ридафоролимуса увеличивалось незначительно. Это может указывать на отсутствие стабильности in vivo или на невозможность обойти мононуклеарную систему фагоцитов». Дополнительно, авторы Vakil et al. (см. выше) показали, что мицеллярная композиция рапамицина «тем не менее, не оказывает существенного влияния на фармакокинетическое распределение рапамицина, при этом значительное изменение заключается только в более продолжительном периоде t1/2». Эти результаты согласуются с результатами, полученными в исследованиях Remsberg et al. (см. выше). Таким образом, в данной области безусловно существует необходимость в стабильной композиции для иммуномодулирующих макролидов, которая будет стабильной, например, в биологических жидкостях, а также в условиях хранения.
Липофильное вещество пальмитоилэтаноламид (ПЭА) представляет собой амид жирной кислоты, который естественным образом присутствует в организме человека и относится к классу агонистов ядерного фактора. Известно, что ПЭА связывается с ядерным рецептором и обладает большим разнообразием биологических функций, связанных с хронической болью и воспалением. В настоящее время единственной доступной формой этого липофильного препарата является микронизированная, ультрамикронизированная форма или его включение в циклодекстрин. Например, с помощью ультрамикронизированной формы пальмитоилэтаноламида достигается высокий уровень в плазме крови метаболита пальмитоилэтаноламида, 2-арахидоноилглицерина (2-AG), который является менее эффективным, чем ПЭА, для лечения хронической боли и воспаления.
Особенно сложной задачей является направленная доставка в глаз липофильных лекарственных средств, таких как макролиды (например, ЦсА и/или SIR, и/или TAC) и/или ПЭА, что обусловлено уникальными защитными механизмами глаза. В частности, для проникновения в ткани глаза существуют три барьера: эпителий роговицы, гематоофтальмический и гематоретинальный барьер.
Обычными способами введения лекарства при лечении глазных болезней являются местное, системное, периокулярное и интравитреальное введение. Наиболее предпочтительным способом является местное введение благодаря самой высокой приверженности пациента лечению и наименьшей инвазивности. При местном введении всасывание лекарства происходит или транскорнеальным путем (через роговицу, водянистую влагу, внутриглазные ткани) или путем, отличным от транскорнеального (через конъюнктивы, склеры, сосудистую оболочку/ пигментный эпителий сетчатки (ПЭС)). Лишь небольшая часть местно применяемых лекарственных веществ, обычно менее чем 5%, попадает в ткани внутри глаза (Mishra GP et al. J. of Drug Delivery (2011) 2011:863734). Прекорнеальный дренаж и липоидальный характер эпителия роговицы является факторами, которыми обусловлена низкая биодоступность лекарства для тканей глаза после закапывания в глаз. Дополнительно, основная часть лекарства через сосуды конъюнктивы и носослезный проток попадает в системный кровоток, что может привести к серьезным нежелательным явлениям. Таким образом, местное введение можно считать успешным только в ограниченной степени.
Для системного введения необходимо вводить высокие дозы для преодоления гематоофтальмического барьера и гематоретинального барьера. Такие высокие дозы могут привести к серьезным побочным эффектам. Кроме того, в случае интравитреального пути необходимо частое введение, что может вызывать склонность к кровоизлиянию в стекловидное тело, к отслойке сетчатки и эндофтальмиту. Таким образом, существует явная необходимость в улучшении доставки лекарственных веществ в глазные ткани.
Было изучено применение липофильного лекарственного препарата циклоспорина А (ЦсА) при синдроме сухого глаза, аутоиммунном увеите и для профилактики отторжения трансплантата роговицы. Также исследовано применение ЦсА для лечения ряда глазных инфекций, таких как задний блефарит, атопический кератоконъюнктивит и герпетический стромальный кератит (DiTommaso et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (2012) 53 (4):2292-9). При многих из указанных заболеваний необходимо вводить циклоспорин в высокой системной концентрации для достижения терапевтического уровня лекарственного вещества в глазных тканях, что вызывает серьезные побочные эффекты, например, гипертонию и нефротоксичность. Таким образом, преимущество будет иметь локальное и местное введение ЦсА.
Рестазис (Restasis, Allergen, Irvin, CA) представляет собой офтальмологическую эмульсию, содержащую ЦсА для лечения синдрома сухого глаза. Рестазис представляет собой белую непрозрачную или слегка полупрозрачную гомогенную эмульсию, содержащую 0,05% ЦсА. Указанный препарат изготовлен в виде композиции ЦсА в полиоксиэтиленовом касторовом масле (Кремофор EL).
Кремофор EL является причиной болезненного жжения или покалывания после применения глазных капель, а также, например, инфузионных реакций после внутривенного применения. Эти побочные эффекты, вызванные Кремофором EL, ограничивают вводимое количество и частоту введения. Кроме того, по причине слабого эффекта и быстрого выведения указанной композиции из глазных тканей или из организма необходимо ее постоянное введение для поддержания эффективности, что в дальнейшем приводит к плохому соблюдению пациентом режима лечения. Кремофор представляет собой широко используемый эмульгатор для липофильных лекарственных препаратов. Так, например, в рецептуре таких препаратов как миконазол, паклитаксел, доцетаксел, нелфинавир мезилат, пропофол, диазепам, витамин К и иксабепилон обычно присутствует полиоксиэтиленовое касторовое масло (Кремофор EL).
Существуют две другие офтальмологические эмульсии, Циклокат (Cyclokat) и Векация (Vekacia), созданные на основе катионной технологии, именуемой Новасорб (Novasorb, Novagali Pharma, Франция). Концентрация ЦсА в этих эмульсиях составляет 0,1% (Lallemand et al., J. Of Drug Delivery (2012): 2012: 604204). Основой композиции CyclASol (Novaliq) являются полуфторированные алканы (SFA) и указанная композиция содержит 0,05% ЦсА.
Вместе с тем, другие композиции с более высокой концентрацией циклоспорина А содержат липидную эмульсию или эмульсию молочного жира (Intralipid) с 5 мг/мл ЦсА (0,5%). Такие эмульсии готовы к внутривенному применению и к настоящему времени изучены для лечения заболеваний сердца и мозга (CicloMulsion® и NeuroSTAT®). Однако композиции для местного применения делают на основе диметилсульфоксида (ДМСО), который также является весьма токсичным для клеток и тканей.
Липофильное вещество ПЭА в настоящее время используется в глазных каплях в ветеринарной медицине благодаря его смягчающему действию (капли Окулвет (Oculvet)). Дополнительно, в клинических исследованиях было показано, что ПЭА при пероральном введении эффективно снижает повышенное внутриглазное давление (ВГД) после операции иридотомии. В другом клиническом испытании было обнаружено, что ПЭА в значительной степени снижает ВГД у пациентов с диагнозом первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) или внутриглазной гипертензии, и по всей видимости, ПЭА увеличивает отток водянистой влаги через трабекулярную сеть (ТС) (Kumar et al.).
Помимо доставки диагностических или терапевтических липофильных веществ в глазные ткани, глазные капли также можно применять для лечения синдрома сухих глаз и раздражения глаз. В этом случае композиция глазных капель не обязательно должна содержать активное липофильное вещество, но содержит ингредиенты для лечения раздражения глаз со смазывающим и успокаивающим действием. Такие композиции глазных капель обычно называют искусственной слезой. Примечательно, что в настоящее время не существует доступной в данной области стабильной композиции искусственной слезы, которая является прозрачной и содержит природные липиды с успокаивающим, а также увлажняющим действием для глаз.
Таким образом, в данной области остается потребность в улучшенных (стабильных, инертных, прозрачных и не содержащих растворитель) композициях липофильных веществ (таких как иммуномодулирующие макролиды) для системного или местного введения эффективной концентрации таких веществ. В частности, в данной области существует необходимость в таких композициях для лечения или облегчения заболевания или расстройства кожи, слизистой оболочки или глаз, которые не вызывают (тяжелые) побочные эффекты в месте введения.
Сущность изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к наночастице, содержащей по меньшей мере одно из следующего: а) биосовместимый липид; и b) липофильное терапевтическое, смазывающее и/или диагностическое вещество, при этом на поверхности наночастицы содержится водорастворимый полимер.
В предпочтительном варианте осуществления липофильное вещество представляет собой по меньшей мере одно из ацилэтаноламида и макролида.
Более предпочтительно, макролид выбран из группы, состоящей из следующего: циклоспорин, сиролимус, такролимус, эверолимус, ридафоролимус, темсиролимус, умиролимус, зотаролимус, аскомицин, FK1012 и пимекролимус, или их производное, или их аналог, при этом предпочтительным макролидом является циклоспорин, сиролимус или такролимус. Предпочтительно, циклоспорин выбран из группы, состоящей из циклоспорина А (ЦсА), ЦсА формы 2, циклоспорина В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, К, L, М, N, О, P, Q, R, S, Т, U, V, W, X, Y, Z, Воклоспорина (Voclosporine), Валсподара (Valspodar, PSC833), SCY-635, NIM811 и Debio-025. Наиболее предпочтительным циклоспорином является циклоспорин А.
В другом предпочтительном варианте осуществления ацилэтаноламид содержит по меньшей мере одно из следующих веществ: пальмитоилэтаноламид (ПЭА/PEA), олеоилэтаноламид (OEA), 2-арахидонилглицерол (2-AG), анандамид (AEA) и производное AEA, выбранное из группы, состоящей из JWH-018, JWH-073, CP-55940, Диметилгептилпирана, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, Левонантрадола (Nantrodolum), аделмидрола и АМ-2201. Наиболее предпочтительным ацилэтаноламидом является пальмитоилэтаноламид (ПЭА).
В другом предпочтительном варианте осуществления биосовместимый липид содержит один или несколько фосфолипидов. Предпочтительно, один или несколько фосфолипидов представляют собой нейтральные фосфолипиды. Более предпочтительный биосовместимый липид содержит один или несколько нейтральных фосфолипидов, выбранных из группы, состоящей из следующего: 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфат (DLPA), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DLPE), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфат (DMPA), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DMPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DMPE), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерол (DMPG), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфосерин (DMPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфат (DPPA), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DPPC), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DPPE), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерол (DPPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфосерин (DPPS), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфат (DSPA), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоглицерол (DSPG), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфосерин (DSPS) и гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC). Еще более предпочтительно, если один или несколько нейтральных фосфолипидов содержат по меньшей мере одно из HSPC и DSPE. Наиболее предпочтительно, если один или несколько нейтральных фосфолипидов содержат по меньшей мере HSPC.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения водорастворимый полимер конъюгирован по меньшей мере с одним веществом из биосовместимого липида и липофильного терапевтического или диагностического вещества. Предпочтительно, если водорастворимый полимер конъюгирован с биосовместимым липидом.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения водорастворимый полимер представляет собой по меньшей мере одно из следующих веществ: i) полиалкилэфир, при этом предпочтительный полиалкилэфир представляет собой линейный полиэтиленгликоль (ПЭГ/PEG), звездчатый ПЭГ или разветвленный ПЭГ с множеством ответвлений; ii) гомополимер, который является заменой ПЭГ или альтернативой ПЭГ, предпочтительно такой гомополимер выбран из группы, состоящей из полиметиленэтиленгликоля (PMEG), полигидроксипропиленгликоля (PHPG), полипропиленгликоля (PPG), полиметилпропиленгликоля (PMPG), полигидроксипропиленоксида (PHPO), полиоксазолина (POZ) и гидроксиэтилкрахмала (HES); iii) гетерополимер из малых алкокси-мономеров, предпочтительно содержащий сополимеры полиэтиленгликоль/полипропиленгликоль (ПЭГ/ППГ). Предпочтительная молекулярная масса водорастворимого полимера составляет по меньшей мере приблизительно 120 дальтон, и степень полимеризации составляет по меньшей мере 6 или приблизительно от 6 до 210.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения конъюгат биосовместимого липида и водорастворимого полимера представляет собой конъюгат вышеупомянутого фосфолипида, витамина Е или производного витамина Е, с полимером, упомянутым выше. Предпочтительно, конъюгат представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-полиэтиленгликоль (DSPE-PEG). Более предпочтительно, конъюгат представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000 (DSPE-mPEG2000) или d-альфа-токоферол-N-[метокси(поли этиленгликоль)-1000 (TPEG1000).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения размер наночастиц находится в диапазоне от 5 до 300 нм, и предпочтительный размер наночастиц составляет от 10 до 150 нм.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей наночастицу согласно изобретению и вспомогательное вещество или носитель, которые подходят для применения у человека или для ветеринарного применения. Предпочтительно, композиция представляет собой фармацевтическую композицию. Предпочтительно, композиция представляет собой прозрачный водный раствор, содержащий липофильное терапевтическое или диагностическое вещество в количестве по меньшей мере 0,5%, 1%, 5% или 10%> (вес/вес). Более предпочтительно, если мутность композиции составляет не более 40, 20, 10, 5, 2 или 1 формазиновой единицы мутности (FTU), что определяют в соответствии со стандартом ISO 7027:1999.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет лекарственную форму, выбранную из группы, состоящей из крема, мази, геля, раствора для доставки распылением, жидкости для промывания глаз, линимента, пластыря, лосьона, салфетки, тампона, влажной салфетки, салфетки для глаз, глазных капель, ушных капель, твердой лекарственной формы, капсулы, таблетки, (лиофилизированных) порошков или таблеток, сухого порошка, аэрозольной лекарственной формы для доставки ингаляцией, распылением или для назальной доставки, жидкой лекарственной формы, эликсира, сиропа и жидкости для внутривенного вливания.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит субстрат для эффлюксного лекарственного насоса.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к наночастице или композиции, описанной в изобретении, для применения в качестве лекарства.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к наночастице или композиции согласно изобретению, предназначенной для применения с целью профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, связанного со следующим: а) боль; b) нарушение эпителиального или эндотелиального барьера; c) снижение артериального давления; d) снижение локального сосудистого кровотока; e) снижение клиренса клеточных отходов; f) дисфункция митохондрий; g) активация иммунной системы; h) воспаление; i) снижение оттока внутриглазной жидкости и/или другие глазные заболевания; j) рак; k) нейрональные расстройства; l) отторжение органа; m) вирусные заболевания; n) травма, хирургическое вмешательство и заживление ран; o) генетические заболевания; p) инфекционные заболевания; и/или q) заболевания глаз.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к наночастице или композиции согласно изобретению, предназначенной для применения с целью профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, при этом наночастицу или композицию вводят с помощью по меньшей мере одного из путей, таких как внутривенный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутриартериальный, внутриочаговый, внутричерепной, внутриглазной, конъюнктивальный, внутрироговичный, офтальмологический, назальный или пероральный, через кожу и/или слизистые оболочки, при этом предпочтительное лечение включает введение внутриглазным путем, через кожу, слизистые оболочки, конъюнктиву или офтальмологическим путем. Предпочтительно, чтобы введение наночастиц или композиции осуществлялось отдельно, в сочетании или в виде последовательного введения с субстратом для эффлюксного лекарственного насоса.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к наночастице, содержащей биосовместимый липид и водорастворимый полимер, для использования при лечении в офтальмологии. Предпочтительный биосовместимый липид представляет собой липид согласно настоящему изобретению. Предпочтительный водорастворимый полимер представляет собой полимер согласно настоящему изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления офтальмологическое лечение включает лечение или профилактику по меньшей мере одного из симптомов сухих глаз, повреждения и раздражения глаз.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к препарату глазных капель, содержащему наночастицу, композицию или рецептуру согласно изобретению.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к аппликатору для нанесения эффективного количества препарата глазных капель в глаз, и указанный аппликатор содержит препарат глазных капель согласно изобретению.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к наночастице, которая содержит липофильное лекарство в высокой концентрации, и указанную наночастицу можно вводить без угрозы болезненного жжения или покалывания после местного или системного введения. Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей наночастицу с липофильным лекарством или без него, и указанная композиция представляет собой прозрачный водный раствор. Хорошо известно, что применение прозрачного водного раствора значительно повышает приверженность пациента лечению. Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к наночастице.
Под термином «наночастица» в настоящем изобретении подразумевается маленький субъект, который имеет характеристики единого целого элемента в отношении своего перемещения и свойств. Предпочтительно, наночастица согласно изобретению представляет собой твердую липидную наночастицу, и такая твердая липидная наночастица предпочтительно не содержит какие-либо стабилизирующие поверхностно-активные вещества. Размер наночастицы предпочтительно составляет от 1 до 300 нм. Предпочтительно, липосома не является наночастицей по изобретению. В частности, наночастица по изобретению не содержит липидный бислой.
Наночастица предпочтительно содержит по меньшей мере одно из следующего:
а) биосовместимый липид; и
b) липофильное терапевтическое или диагностическое вещество. Липофильное вещество может дополнительно или альтернативно быть смазывающим и/или увлажняющим веществом.
Дополнительно, на поверхности наночастиц предпочтительно содержится водорастворимый полимер.
Предпочтительная наночастица имеет поверхность, покрытую по меньшей мере частично водорастворимым полимером. Более предпочтительно, если поверхность наночастиц покрыта водорастворимым полимером по меньшей мере приблизительно на 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 99 или 100%. Еще в одном варианте осуществления наночастица имеет поверхность, состоящую из водорастворимого полимера.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к наночастице, содержащей биосовместимый липид и водорастворимый полимер. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к содержащей биосовместимый липид и водорастворимый полимер наночастице, применяемой в офтальмологии для лечения.
В альтернативном варианте осуществления наночастица содержит биосовместимый липид, водорастворимый полимер и липофильное терапевтическое, смазывающее, увлажняющее или диагностическое вещество. В более предпочтительном варианте осуществления наночастица содержит биосовместимый липид, водорастворимый полимер и липофильное терапевтическое вещество.
Предпочтительно, если терапевтическое, смазывающее или диагностическое вещество по изобретению является по меньшей мере частично липофильным. Согласно изобретению, липофильность терапевтического, смазывающего или диагностического вещества определяется как способность этого вещества растворяться в жирах, маслах, липидах и/или растворителях, таких как этанол, метанол, изопропанол, гексан или толуол. Предпочтительно, липофильное вещество способно растворяться в этаноле. В качестве альтернативы, липофильность вещества по изобретению определяется как неспособность этого вещества растворяться в воде.
Диэлектрическая проницаемость предпочтительных растворителей составляет менее чем приблизительно 30. Таким образом, липофильное вещество по изобретению предпочтительно растворяется при комнатной температуре в растворителе с диэлектрической приницаемостью менее чем приблизительно 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 17, 16, 15, 14, 13, 10 или 5. Предпочтительно растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель.
Предпочтительно, липофильное вещество, предназначенное для использования в настоящем изобретении, не может или не может легко растворяться в воде. Диэлектрическая проницаемость воды составляет 88 при 0 °C. Таким образом, липофильное соединение для использования в настоящем изобретении предпочтительно не растворяется при комнатной температуре в растворителе, содержащем соединение с диэлектрической константой по меньшей мере приблизительно 28, 30, 32, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 88, 90 или 95.
Липофильное вещество по изобретению обычно растворяется в других липофильных субстанциях, и/или это вещество обладает способностью к образованию водородных связей или не может образовывать водородные связи. Термины липофильность, гидрофобность и неполярность используются в изобретении как взаимозаменяемые.
Предпочтительно, липофильное вещество, предназначенное для использования в настоящем изобретении, в основном является липофильным. Альтернативно, терапевтическое или диагностическое вещество может быть лишь частично липофильным. Такое терапевтическое, смазывающее или диагностическое вещество может быть амфифильными, то есть обладать как гидрофильными, так и липофильными свойствами.
Терапевтическое, смазывающее или диагностическое вещество может представлять собой полимер, маркер, такой как рентгеноконтрастный краситель или частицы, или может быть лекарством, в том числе фармацевтическим веществом, или веществом, включающим неорганические, органические или биологические лекарства без ограничения. Вещество или лекарство может быть представлено в различных формах, такие как незаряженные молекулы и компоненты молекулярных комплексов.
В качестве примера и без ограничения, такое вещество может включать антитромботические, антикоагулянтные, антиагрегантные, тромболитические, антипролиферативные, противовоспалительные вещества, ингибиторы гиперплазии, ингибиторы пролиферации гладких мышц, антибиотики, ингибиторы фактора роста или ингибиторы клеточной адгезии. Другие вещества включают без ограничения противоопухолевые, антимитотические, антифибриновые вещества, антиоксиданты, вещества, способствующие восстановлению клеток эндотелия, противоаллергические вещества, рентгеноконтрастные вещества, вирусные векторы, антисмысловые соединения, усилители клеточной проницаемости, промоторы клеточной адгезии, моноклональные антитела, гипогликемические вещества, гиполипидемические вещества, белки, вещества, подходящие для стимуляции эритропоэза, вещества для ангиогенеза и их комбинации.
Примеры липофильных веществ для использования в настоящем изобретении включают без ограничения по меньшей мере одно из макролидов, таких как циклоспорин (например, циклоспорин A (ЦсА)), рапамицин/сиролимус (RAP или SIR) и FK506/такролимус (TAC), или тому подобное, например, эверолимус, ридафоролимус, темсиролимус, умиролимус, зотаролимус, аскомицин, FK1012 или пимекролимус, или структурно родственные соединения, лютеин, альфа-токоферол, дексаметазона пальмитат, Будесонид, Паклитаксел, Ритонавир, Саквинавир, Ампренавир, Вальпроевую кислоту, Фенофибрат, Бексаротен, Кальцитриол, Ибупрофен, Дронабинол, Изотретиноин, Прогестерон, Третиноин, Дутастерид, Доксеркальциферол, Карведилола фосфат, сложный эфир омега-3-кислоты, Сиролимус, Толтеродина тартрат, Мезаламин, Парикальцитол, ацилэтаноламид (NEA) и ацилэтаноламиды, такие как, например, ПЭА (например, Agrawal S et al. American J. of Drugs Disc. and Develop. 2012; 2 (4): 143-183).
Предпочтительно липофильное вещество представляет собой по меньшей мере одно из ацилэтаноламида и макролида. В качестве альтернативы, липофильным веществом может быть витамин К.
В предпочтительном варианте осуществления липофильное вещество для использования в настоящем изобретении представляет собой антибиотик или иммуномодулирующий макролид. Предпочтительными примерами антибиотиков группы макролидов являются Азитромицин, Кларитромицин, Эритромицин, Фидаксомицин, Телитромицин, Карбомицин А, Джозамицин, Китазамицин, Мидекамицин, Олеандомицин, Солитромицин, Спирамицин, Тролеандомицин, Тилозин и Рокситромицин.
Предпочтительно, липофильное вещество для использования в настоящем изобретении представляет собой иммуномодулирующий макролид. В предпочтительном варианте осуществления липофильное вещество представляет собой макролид, выбранный из группы, состоящей из циклоспорина, сиролимуса, такролимуса, эверолимуса, ридафоролимуса, темсиролимуса, умиролимуса, зотаролимуса, аскомицина, FK1012 и пимекролимуса. Кроме того, липофильное вещество может представлять собой аналог или производное (например, структурно родственное соединение) липофильного вещества, выбранного из группы, состоящей из циклоспорина, сиролимуса, такролимуса, эверолимуса, ридафоролимуса, темсиролимуса, умиролимуса, зотаролимуса, аскомицина, FK1012 и пимекролимуса.
В другом предпочтительном варианте осуществления липофильное вещество представляет собой циклоспорин, сиролимус или циклоспорин, при этом циклоспорин является наиболее предпочтительным.
Кроме того, предпочтительный аналог сиролимуса для использования в настоящем изобретении выбран из группы, состоящей из эверолимуса, ридафоролимуса, темсиролимуса, умиролимуса и зотаролимуса. Предпочтительный аналог такролимуса для использования в настоящем изобретении представляет собой аскомицин (также называемый иммуномицином, FR900520 или FK520), FK1012 или пимекролимус.
Следует понимать, что термины Рапамицин/RAP/сиролимус/SIR могут использоваться в изобретении взаимозаменяемо. Термины такролимус/ТАС/FK506 также могут быть использованы взаимозаменяемо.
В другом предпочтительном варианте осуществления липофильное вещество представляет собой по меньшей мере одно из ацилэтаноламида и макролида, например, циклоспорин, рапамицин и такролимус. Предпочтительное липофильное вещество представляет собой макролид, и наиболее предпочтительное липофильное вещество представляет собой циклоспорин.
Циклоспорин является липофильным веществом для подавления иммунной системы. Циклоспорин был первым доступным для применения ингибитором кальциневрина, впервые получившим одобрение FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) в 1983 году. Циклоспорин представляет собой липофильное соединение, которое связывается с внутриклеточным циклофилином в Т-лимфоцитах, образуя комплекс, предотвращающий транскрипцию интерлейкина 2, и тем самым уменьшает активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов. Циклоспорин применяется для профилактики и лечения реакции трансплантат против хозяина, при трансплантации костного мозга и для предотвращения отторжения трансплантатов почек, сердца и печени. Он также одобрен для лечения ревматоидного артрита и псориаза, в форме глазной эмульсии для лечения синдрома сухих глаз и в качестве средства для лечения стойкого монетовидного кератита вследствие аденовирусного кератоконъюнктивита. В дополнение к этим показаниям циклоспорин также применяется при тяжелом атопическом дерматите, болезни Кимура, гангренозной пиодермии, хронической аутоиммунной крапивнице, остром системном мастоцитозе, и изредка при ревматоидном артрите и связанных с ним заболеваниях. Дополнительно, циклоспорин также используется в качестве вспомогательного препарата для лечения пациентов с острым тяжелым язвенным колитом, которые не отвечают на лечение стероидами. Этот препарат также применяется для лечения заднего или промежуточного увеита неинфекционной этиологии. В экспериментах циклоспорин используется для лечения гипертрофии сердца. Его иногда назначают в ветеринарии, в частности в крайних случаях иммуно-опосредованной гемолитической анемии.
Наиболее важным действием циклоспорина является снижение активности и роста Т-клеток и их иммунного ответа. Лечение циклоспорином может быть причиной целого ряда потенциально серьезных побочных реакций на лекарственный препарат (ADR). В частности, циклоспорин может оказывать нефротоксическое, нейротоксическое действие, вызывать гипертензию и повышать риск развития плоскоклеточного рака и инфекций. Эти серьезные побочные эффекты ограничивают применение указанного лекарственного препарата для продолжительного и/или системного лечения.
В предпочтительном варианте осуществления циклоспорин выбран из группы, состоящей из циклоспорина А (ЦсА), ЦсА формы 2, циклоспорина B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y, Z, Воклоспорина, Валсподара (PSC833), SCY-635, NIM811 и Debio-025.
После перорального приема циклоспорин А в высокой степени метаболизируется в организме людей и животных. Образующиеся метаболиты включают циклоспорин B, C, D, E, H, L и другие. Были обнаружены некоторые метаболиты циклоспорина, обладающие более низким эффектом иммуносупрессии, чем у циклоспорина А, и в большей степени вызывающие нефротоксическое действие. Тем не менее, было установлено, например, что циклоспорин G (OG37-324) является менее нефротоксическим, чем циклоспорин А.
В другом предпочтительном варианте осуществления циклоспорин представляет собой циклоспорин А. Современные доступные на рынке препараты циклоспорина А (ЦсА) имеют ряд существенных ограничений по его применению, и аналогичные ограничения имеют конкурирующие продукты, находящиеся в стадии клинических разработок. Эти ограничения в основном обусловлены слабой эффективностью композиции, и совокупной причиной этого является взаимосвязанная последовательность фармацевтических, фармакологических, токсикологических и практических проблем. Как следствие, а также по причине ограниченной приверженности пациента лечению, медленного начала действия, низкого уровня эффекта и неблагоприятного профиля безопасности, эти препараты имеют ограничения для применения.
Альтернативными наименованиями циклоспорина А могут быть циклоспорин А, CyA NOF, Неорал (Neoral), Сандиммун и OL27400, и эти наименования могут быть использованы в изобретении взаимозаменяемо. Химическим обозначением циклоспорина А является [R-[R*,R*-(E)]]-циклический (L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил-3-гидрокси-N,4-диметил-L-2-амино-6-октеноил-L-α-амино-бутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил). Название циклоспорина А по номенклатуре ИЮПАК: 30-этил-33-(1-гидрокси-2-метилгекс-4-енил)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-нонаметил-6,9,18,24-тетракис(2-метилпропил)-3,21-ди(пропан-2-ил)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундеказа циклотритриаконтан-2,5,8, 11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон. Дополнительно, циклоспорин А имеет молекулярную формулу C62H111N11O12 и молекулярную структуру формулы (I):
В дополнительном или альтернативном варианте осуществления липофильное вещество для использования в настоящем изобретении может представлять собой ингибитор механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы могут включать макролид Сиролимус (Рапамицин) или Ридафоролимус, темсиролимус или эверолимус.
Ингибитор механистической мишени рапамицина mTOR также называют мишенью рапамицина у млекопитающих или FK506-связывающим белком 12-рапамицин-ассоциированного белка 1 (FRAP1). mTOR представляет собой белок, который у человека кодируется геном MTOR. mTOR представляет собой серин/треонин протеинкиназу, которая регулирует рост клеток, клеточную пролиферацию, подвижность клеток, выживаемость клеток, синтез белка, аутофагию и транскрипцию. mTOR принадлежит к семейству белков фосфатидилинозитол 3-киназа-подобная киназа и фиброзу. Ингибиторы mTOR, например, рапамицин, уже применяются для предотвращения отторжения трансплантата. Рапамицин также имеет отношение к лечению болезни накопления гликогена (GSD). По литературным данным, рапамицин может ингибировать mTOR - комплекс 1 таким образом, что в скелетных мышцах может увеличиваться фосфорилирование GS (гликоген-синтазы). Это открытие представляет собой потенциальный новый подход к лечению болезни накопления гликогена, при которой происходит накопление гликогена в мышцах. Некоторые ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус) также могут быть полезны для лечения рака. Дополнительно, ингибиторы mTOR могут быть также полезны для лечения ряда связанных с возрастом заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания, например, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Еще один ингибитор mTOR, Ридафоролимус, в настоящее время находится в клинической разработке для лечения рака.
В другом дополнительном или альтернативном варианте осуществления липофильное вещество для использования в настоящем изобретении может представлять собой ацилэтаноламид. Ацилэтаноламид (NEA) представляет собой сигнальные молекулы липидного происхождения. Названия ацилэтаноламин и ацилэтаноламид могут быть использованы в изобретении взаимозаменяемо. В другом предпочтительном варианте осуществления ацилэтаноламид включает по меньшей мере одно из следующего: пальмитоилэтаноламид (ПЭА/PEA), олеоилэтаноламид (OEA), 2-арахидонилглицерол (2-AG) и анандамид (AEA), или их производное.
Липофильное вещество для использования в настоящем изобретении может быть производным ацилэтаноламида. Примерами таких производных являются олеоил-L-валиноламид, олеоил-D-валиноламид, элаидоил-L-валиноламид, элаидоил D-валиноламид, стеароил-L-валиноламид и пальмитоил-L-валиноламид (Avraham et al., J. Med. Chem. (2013) 56 (5): 1811-29).
В частности, липофильный лекарственный препарат для применения в настоящем изобретении может представлять собой производное пальмитоилэтаноламида, олеоилэтаноламида, 2-арахидонилглицерола, анандамида или стеароилэтаноламина. Такие производные включают в себя 2-линеоилглицерол, 2-пальмитоилглицерол, JWH-018, JWH-073, CP-55940, Диметилгептилпиран, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, Левонантрадол (Nantrodolum), аделмидрол и AM-2201.
В предпочтительном варианте осуществления производное АЕА выбирают из группы, состоящей из JWH-018, JWH-073, CP-55940, Диметилгептилпирана, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, Левонантрадола (Nantrodolum), аделмидрола и AM-2201.
Таким образом, раскрытая в изобретении наночастица предпочтительно содержит липофильное терапевтическое или диагностическое вещество, при этом указанным веществом предпочтительно является ацилэтаноламид, и ацилэтаноламид включает по меньшей мере одно из пальмитоилэтаноламида (ПЭА), олеоилэтаноламида (OEA), 2-арахидонилглицерола (2-AG), анандамида (АЕА) и производного АЕА. Производное AEA предпочтительно выбрано из группы, состоящей из JWH-018, JWH-073, CP-55940, Диметилгептилпирана, HU-210, HU-331, SR144528, WIN 55,212-2, JWH-133, Левонтантрадола (Nantrodolum), аделмидрола и AM-2201.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения липофильное вещество может представлять собой пальмитоилэтаноламид. Пальмитоилэтаноламид (ПЭА) представляет собой эндогенный амид жирной кислоты, принадлежащий к классу агонистов ядерного фактора. Название ПЭА по номенклатуре ИЮПАК: N-(2-гидроксиэтил)гексадеканамид. Другие общепринятые названия ПЭА: импульсион (impulsion), MimyX, N-(2-гидроксиэтил)пальмитат, N-пальмитоилэтаноламин, пальмидрол, пальмитоилэтаноламид и пальмитилэтаноламид, и эти названия в изобретении могут быть использованы взаимозаменяемо. Молекулярная формула представляет собой C18H37NO2.
ПЭА обладает большим разнообразием биологических функций, связанных с хронической болью и воспалением. Основной мишенью ПЭА является активируемый пероксисомным пролифератором альфа-рецептор (PPAR-α). ПЭА также обладает аффиностью к G-связанным рецепторам GPR55 и GRP119 каннабиноидного типа и известно, что в присутствии ПЭА повышается активность анандамида. Предполагается, что положительный эффект ПЭА при хронической боли и воспалительных состояниях, таких как атопическая экзема, в основном обусловлен активацией PPAR-α.
Было показано, что ПЭА обладает противовоспалительным, антиноцицептивным, нейропротекторным и противосудорожным свойствами. В настоящее время ПЭА доступен для применения человеком в качестве лечебного питания. Показаниями для клинического применения ПЭА являются нейропатическая боль и хронические болевые состояния, такие как диабетическая нейропатическая боль, ишиалгия, комплексный региональный болевой синдром (CRPS), боли в области таза и состояния нейропатической боли при ущемлении.
В другом предпочтительном варианте осуществления липофильным веществом для использования в настоящем изобретении может быть олеоилэтаноламид. Олеоилэтаноламид (ОЕА) обладает анорексигенным эффектом и способствует распаду жиров путем стимуляции PPAR-α. Этот липид этаноламид природного происхождения регулирует питание и массу тела у позвоночных. OEA является агонистом PPAR-α и может регулировать активность PPAR-α для стимуляции липолиза. Кроме того, было показано, что OEA связывается с каннабиноидным рецептором GPR119.
Еще в одном варианте осуществления липофильным веществом может быть анандамид. Анандамид (АЕА) является лигандом и каннабиноидных рецепторов и ваниллоидного рецептора, ослабляющих болевые ощущения. АЕА является эндогенным каннабиноидным нейротрансмиттером и эффекты AEA могут возникать как в центральной, так и в периферической нервной системе. Анандамид играет роль в регуляции пищевого поведения и в формировании мотивации и удовольствия на нейронном уровне. Также анандамид предлагается использовать в качестве биомаркера бесплодия, и исследования показали, что анандамид может ингибировать пролиферацию клеток рака молочной железы.
Липофильное вещество, используемое в настоящем изобретении, может представлять собой стеароилэтаноламин, который имеет проапоптотическую активность. В предпочтительном варианте осуществления ацилэтаноламидом является пальмитоилэтаноламид (ПЭА).
Таким образом, наночастица по изобретению может быть использована для лечения или профилактики патологии, состояния или расстройства, связанного с хронической болью, воспалением, перееданием, избыточным весом, ожирением, тревожностью, депрессией, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и/или раком.
В предпочтительной наночастице по изобретению биосовместимый липид может быть стабилизирующим и/или смазывающим веществом. Стабилизирующий биосовместимый липид по изобретению представляет собой липид, который может способствовать стабильности наночастиц.
Стабильность наночастицы можно оценить с помощью любого общепринятого способа, известного в данной области. Так, например, стабильность наночастицы по изобретению можно определять путем инкубации наночастиц при температуре приблизительно 37°С, например, в крысиной сыворотке, с последующим определением количества липофильного лекарственного препарата, биосовместимого липида и/или водорастворимого полимера в композиции с течением времени. В качестве неограничивающего примера, биосовместимый липид может придавать стабильность наночастицам при инкубации в крысиной сыворотке, например, при температуре приблизительно 37°С. Предпочтительно, добавление биосовместимого липида к композиции наночастицы приводит к уменьшению преципитации липофильного лекарственного препарата на 1, 10, 20, 50, 75, 80, 90 или 95% при инкубации в течение по меньшей мере 60, 120, 180 или 240 минут в крысиной сыворотке при 37°С по сравнению с той же наночастицей без стабилизирующих биосовместимых липидов (и/или содержащей другие биосовместимые липиды). Предпочтительные стабилизирующие биосовместимые липиды представляют собой нейтральные фосфолипиды, как указано ниже. Особенно предпочтительным стабилизирующим липидом является HSPC или DSPE, и наиболее предпочтительным стабилизирующим биосовместимым липидом для использования в настоящем изобретении является HSPC.
Предпочтительно, биосовместимый липид включает один или несколько фосфолипидов. Фосфолипиды согласно изобретению предпочтительно содержат диглицерид, фосфатную группу и простую органическую молекулу, например, холин. В частности, «фосфолипиды» включают фосфатидилхолин (PC), фосфатидилэтаноламин (PE), фосфатидную кислоту (PA), фосфатидилинозитол (PI), фосфатидилсерин (PS), сфингомиелин, плазмалогены и липидные производные фосфатидилхолина, имеют две углеводородные цепи длиной обычно приблизительно от 14 до 22 атомов углерода, и имеют разную степень ненасыщенности.
В качестве альтернативы или в дополнение, фосфолипид может иметь следующие формулы:
R1 - A1 - (II) или
R2 - А2 - (III),
I
R3
В формуле (II) A1 является сфингозином, и R1 может содержать октаноил или пальмитоил. В формуле (III) A2 является фосфоэтаноламином, и R2 и R3 могут включать миристоил, пальмитоил, стеароил или олеоил, при этом R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными.
Фосфолипид может иметь суммарный отрицательный электрический заряд или суммарный положительный электрический заряд. Вместе с тем, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения один или несколько фосфолипидов представляют собой нейтральные фосфолипиды. Нейтральный фосфолипид согласно изобретению является фосфолипидом, не имеющим чистый электрический заряд.
В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый липид включает один или несколько нейтральных фосфолипидов, выбранных из группы, состоящей из следующего: 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфат (DLPA), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DLPE), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфат (DMPA), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DMPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DMPE), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерол (DMPG), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфосерин (DMPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфат (DPPA), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DPPC), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DPPE), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерол (DPPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфосерин (DPPS), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфат (DSPA), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DSPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоглицерол (DSPG), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфосерин (DSPS) и гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC). Дополнительно, один или несколько нейтральных фосфолипидов, используемых в изобретении, могут представлять собой соевый фосфатидилхолин (SPC) или фосфатидилхолин яичного желтка (EYPC). Вместе с тем, SPC и EYPC могут быть менее предпочтительными в качестве липидов для наночастиц по изобретению (твердых липидных наночастиц), так как эти липиды могут ограничивать стабильность наночастиц, вероятно, по причине того, что точка плавления SPC и EYPC ниже комнатной температуры.
Согласно изобретению, наночастица может содержать один или множество биосовместимых липидов. В частности, наночастица по изобретению может содержать по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 разных биосовместимых липидов. В качестве альтернативы, наночастица по изобретению может содержать максимально 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 разных биосовместимых липидов.
В более предпочтительном варианте осуществления один или несколько нейтральных фосфолипидов включают по меньшей мере одно из HSPC и DSPE, и предпочтительно HSPC и DSPE. В наиболее предпочтительном варианте осуществления один или несколько нейтральных фосфолипидов включают по меньшей мере HSPC.
В дополнение к фосфолипиду наночастица может содержать холестерин. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления биосовместимый липид дополнительно содержит холестерин, или производное холестерина. Биосовместимый липид включает холестерин (производное) в количестве (вес/вес) по меньшей мере приблизительно 1, 5, 10, 20, 30, 35, 40 или 45%. Предпочтительно, биосовместимый липид включает по меньшей мере 40, 41, 42, 43, 44 или 45% холестерина (производного). Альтернативно, молярное соотношение холестерина (производного) и фосфолипида составляет предпочтительно от 1:0,3 до 3, более предпочтительно от 1:0,5 до 2,5, и наиболее предпочтительно от 1:1,0 до 1,5 или приблизительно 1:1,3.
В качестве альтернативы, в предпочтительном варианте осуществления биосовместимый липид содержит менее чем 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 20, 30, 35, 40 или 45% (вес/вес) холестерина (производного). Предпочтительно, биосовместимый липид содержит менее 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, или 0,1% холестерина (производного). В наиболее предпочтительном варианте осуществления наночастица не содержит какого-либо холестерина. Следует понимать, что к наночастицам без холестерина могут относиться наночастицы, имеющие следы холестерина (например, неопределяемое количество). Наиболее предпочтительно, чтобы количество холестерина было достаточно низким для предотвращения образования липосом наночастицами.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения водорастворимый полимер конъюгирован по меньшей мере с одним из биосовместимого липида и липофильного терапевтического или диагностического вещества. Предпочтительно, если водорастворимый полимер ковалентно связан по меньшей мере с одним из биосовместимого липида и липофильного терапевтического или диагностического вещества. Понятие «конъюгирован с» в изобретение означает связывание двух элементов вместе. Предпочтительно, если эти два элемента конъюгированы посредством неспецифического или специфического взаимодействия белок-белок, с помощью ковалентной связи, нековалентной связи, координационной химической связи и/или гидрофобных взаимодействий. В контексте настоящего изобретения первым элементом может быть водорастворимый полимер, описанный ниже, тогда как второй элемент будет представлять собой по меньшей мере одно из биосовместимого липида и терапевтического или диагностического вещества, описанного в изобретении.
В предпочтительном варианте осуществления описанный ниже водорастворимый полимер конъюгирован с макролидом (например, с циклоспорином) и/или ацилэтаноламидом, описанным выше, при этом предпочтительным макролидом является циклоспорин А, такролимус или сиролимус. Предпочтительным является ацилэтаноламид пальмитоилэтаноламид (ПЭА). В более предпочтительном варианте осуществления водорастворимый полимер конъюгирован с ПЭА. В особенно предпочтительном варианте осуществления ПЭА конъюгирован с полиэтиленгликолем (ПЭГ), как описано ниже, или с производным ПЭГ, как, например, раскрыто в патенте US2015/0157733. В наиболее предпочтительном варианте осуществления ПЭА конъюгирован с соединением 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000 (DSPE-mPEG2000).
Водорастворимый полимер может быть стабилизирующим и/или увлажняющим водорастворимым полимером.
Стабилизирующий водорастворимый полимер по изобретению считается полимером, который способствует стабильности наночастицы, например, in vivo за счет увеличения глубины пенетрации/диффузии в ткани, времени циркуляции и/или уменьшения клиренса из циркуляторного русла (так называемые свойства «стелс») по сравнению с такой же наночастицей без водорастворимого полимера. Водорастворимый полимер, предназначенный для использования в настоящем изобретении, альтернативно или дополнительно может оказывать смазывающий эффект.
Еще в одном варианте осуществления наночастица содержит водорастворимый полимер, и такой водорастворимый полимер представляет собой по меньшей мере одно из следующего:
i) полиалкилэфир, при этом предпочтительный полиалкилэфир представляет собой линейный полиэтиленгликоль (ПЭГ), звездчатый ПЭГ или разветвленный ПЭГ с множеством ответвлений;
ii) гомополимер, который является заменой ПЭГ или альтернативой ПЭГ, предпочтительно такой гомополимер выбран из группы, состоящей из полиметиленэтиленгликоля (PMEG), полигидроксипропиленгликоля (PHPG), полипропиленгликоля (PPG), полиметилпропиленгликоля (PMPG), полигидроксипропиленоксида (PHPO), поли-оксазолина (POZ) и гидроксиэтилкрахмала (HES);
iii) гетерополимер из малых алкокси-мономеров, предпочтительно содержащий сополимеры полиэтиленгликоль/полипропиленгликоль (ПЭГ/ППГ).
В зависимости от своей молекулярной массы ПЭГ также может называться полиэтиленоксидом (ПЭО) или полиоксиэтиленом (ПОЭ), и эти наименования могут быть использованы в изобретении взаимозаменяемо. Водорастворимый полимер может придавать наночастице стелс-подобные и/или увлажняющие свойства.
Согласно изобретению, наночастицы могут содержать один или множество водорастворимых полимеров. В частности, наночастица по изобретению может содержать по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 разных водорастворимых полимеров. В качестве альтернативы, наночастица по изобретению может содержать максимально 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 разных водорастворимых полимеров. Кроме того, вместо или в дополнение к водорастворимому полимеру по изобретению, водорастворимый полимер может быть производным от указанных выше полиалкилэфира, гомополимера и/или гетерополимера. В частности, можно дериватизировать водорастворимый полимер, чтобы он включал карбоновую кислоту, малеимид или амид, например, для ковалентного связывания лиганда для нацеливания.
В предпочтительном варианте осуществления молекулярная масса водорастворимого полимера составляет по меньшей мере приблизительно 120 дальтон и до 20000 Да. Предпочтительно, если водорастворимый полимер имеет молекулярную массу от 300 до 50000 Да, более предпочтительно от 750 до 10000 Да, и наиболее предпочтительно от 1000 до 5000 Да или от 1000 до 3400 Да, например, приблизительно 2000 Да.
В другом предпочтительном варианте осуществления молекулярная масса водорастворимого полимера составляет менее 20000, 15000, 10000, 5000, 4500, 4000, 3500, 3400, 3300 или 3200 Да.
В другом предпочтительном варианте осуществления степень полимеризации водорастворимого полимера составляет по меньшей мере приблизительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 209, 210, 211, 250, 300, 400 или 500. В частности, предпочтительно, если водорастворимый полимер имеет степень полимеризации по меньшей мере 6 или приблизительно от 6 до 210.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к наночастице, в которой водорастворимый полимер конъюгирован с биосовместимым липидом. Предпочтительно, если водорастворимый полимер ковалентно связан с биосовместимым липидом.
В особенно предпочтительном варианте осуществления конъюгат биосовместимого липида и водорастворимого полимера представляет собой конъюгат фосфолипида по изобретению, витамина Е или производного витамина Е, с указанным выше полимером.
В предпочтительном варианте осуществления фосфолипид может быть конъюгирован или связан с водорастворимым полимером. Такие полимерно-фосфолипидные конъюгаты могут оказывать стабилизирующее воздействие на наночастицу, и увлажняющее и/или смазывающее действие.
Если производные фосфолипидов, представленные формулой (II), связаны с ПЭГ или производным ПЭГ, его предпочтительная молекулярная масса составляет приблизительно от 750 до 5500 Да, и если фосфолипидные производные, представленные формулой (III), связаны с ПЭГ или производным ПЭГ, его предпочтительная молекулярная масса составляет приблизительно от 350 до 5500 Да.
В другом предпочтительном варианте осуществления витамин Е или производное витамина Е могут быть конъюгированы или связаны с водорастворимым полимером. Предпочтительные производные витамина Е описаны, например, в патенте EP05292820.
Более предпочтительный конъюгат представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-полиэтиленгликоль (DSPE-PEG), и наиболее предпочтительный конъюгат представляет собой 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000] (DSPE-mPEG2000) или d-альфа-токоферол-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-1000] (TPEG1000).
В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения конъюгат представляет собой гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин - полиэтиленгликоль (HSPC-PEG), и наиболее предпочтительно, если HSPC-PEG предствляет собой гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000] (HSPC-mPEG2000).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения размер наночастицы находится в диапазоне от 5 до 300 нм, предпочтительный размер наночастицы составляет от 10 до 150 нм, и более предпочтительный размер наночастицы находится в диапазоне от 20 до 100 нм. Размер наночастицы можно определять любым способом, известным в данной области. Вместе с тем, предпочтительно, если определение размера наночастицы проводят с помощью дзета-потенциала динамического рассеяния света.
Предпочтительно, если размер наночастицы составляет по меньшей мере приблизительно 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 нм и не более чем приблизительно 350, 300, 250, 200, 175, 150, 125, 100, 75 или 50 нм. Более предпочтительный размер наночастицы составляет приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 нм. Наиболее предпочтительный размер наночастицы составляет приблизительно от 5 до 300 нм, от 10 до 150 нм, от 15 до 100 нм, от 20 до 100 нм, от 15 до 80 нм, от 20 до 80 нм, от 15 до 60 нм или от 20 до 60 нм.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей наночастицу по изобретению, при этом средний размер наночастицы составляет по меньшей мере приблизительно 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 нм и не более чем приблизительно 350, 300, 250, 200, 175, 150, 125, 100, 75 или 50 нм. Более предпочтительный средний размер наночастицы составляет приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 нм. Отклонение по размеру наночастиц в композиции от среднего размера может составлять по меньшей мере, 0,01, 0,05, 0,10, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,35, 0,40, 0,45, 0,50, 0,60, 0,70, 0,80, 0,90, 1,0, 2,0 или 5,0 нм. Наиболее предпочтительный размер наночастицы в композиции составляет приблизительно от 5 до 300 нм, от 10 до 150 нм, от 15 до 100 нм, от 20 до 100 нм, от 15 до 80 нм, от 20 до 80 нм, от 15 до 60 нм, от 20 до 60 нм, от 15 нм до 50, от 20 до 50 нм, от 15 нм до 40, от 20 до 40 нм, от 15 нм до 30 или от 20 до 30 нм.
Наночастица по настоящему изобретению может быть получена с использованием любого способа, известным в данной области. Смесь, содержащая наночастицы, может впоследствии подвергаться стерилизации с помощью любого общепринятого способа. Например, смесь, содержащая наночастицы по изобретению, может быть стерилизована путем пропускания смеси через фильтр (стерильный фильтр). Предпочтительно, фильтр для фильтрации имеет поры размером приблизительно 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5, 0,5 или 1,0 мкм.
Дополнительно, изобретение относится к наночастице, температура перехода которой превышает 20 градусов по Цельсию, более предпочтительно превышает 30 градусов по Цельсию, и наиболее предпочтительно превышает 40 градусов по Цельсию. Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения температура перехода предпочтительно выше 20, 25, 30, 37, 40, 45, 50, 55 или 60 градусов по Цельсию. Температура перехода означает в изобретении температуру, при которой наночастица по изобретению теряет свои отличительные свойства. В частности, температура перехода в настоящем изобретении означает температуру, при которой наночастица теряет способность захватывать липофильное вещество.
Наночастица, раскрытая в изобретении, может быть получена с помощью любого общепринятого способа, известного в данной области. В качестве неограничивающего примера, наночастицы могут быть получены путем растворения биосовместимого липида, водорастворимого полимера и диагностического, смазывающего или терапевтического вещества в любом подходящем растворителе. Предпочтительные растворители могут смешиваться с водой и являются фармацевтически приемлемыми. Особенно предпочтительными растворителями являются этанол, метанол и изопропанол, более предпочтительные растворители представляют собой этанол и метанол. Наиболее предпочтительным растворителем является этанол. Раствор может подвергаться нагреванию. Предпочтительно, раствор нагревают приблизительно до 40, 55, 60, 65 или 70 градусов по Цельсию. Затем липидный раствор можно добавлять в подходящий водный раствор, предпочтительно имеющий примерно такую же температуру, что и липидный раствор. Липидный раствор предпочтительно добавляют медленно, например, по частям. Альтернативно, можно добавлять водный раствор к липидному раствору. Предпочтительно, если водный раствор добавляют медленно, например, по частям. Подходящий водный раствор включает воду, физиологический раствор, фосфатно-буферный солевой раствор или любой другой водный раствор, обычно известный в данной области. Предпочтительный водный раствор представляет собой воду. Процент растворителя в водном растворе предпочтительно составляет приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% или 60% (вес/вес). После охлаждения раствора можно необязательно удалять любой остаточный растворитель из раствора частиц. Удаление остаточного растворителя можно проводить любым общепринятым способом, известным в данной области, включающим без ограничения диализ, диафильтрацию или жидкостную хроматографию.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей наночастицы по изобретению и вспомогательное вещество или носитель, которые подходят для применения у человека или для ветеринарного применения. В предпочтительном варианте осуществления вспомогательное вещество или носитель подходит для применения у человека. В частности, наночастица и/или композиция по изобретению дают стабильный, прозрачный, не вызывающий жжения раствор, подходящий для применения у человека и/или для ветеринарного применения.
Вспомогательное вещество или носитель может быть любым совместимым, нетоксичным веществом, подходящим для введения наночастицы субъекту. В качестве носителя можно использовать стерильную воду, спирт, жиры, воски, инертные твердые вещества и тому подобное. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или растворители, буферные вещества, диспергирующие вещества, стабилизирующие вещества, осмотические вещества и тому подобные, также могут быть включены в композицию.
Концентрация наночастиц по изобретению в композиции может варьироваться в широких пределах, т.е. от менее чем приблизительно 0,1% по весу, и обычно составляет по меньшей мере приблизительно от 1% веса до целых 20% веса или больше.
Вспомогательное вещество или носитель в композиции по изобретению может подходить для применения у человека или для ветеринарного применения. Согласно изобретению, ветеринарное применение относится к профилактике, диагностике и/или лечению других животных, кроме человека. В частности, ветеринарное применение охватывают все виды животных, как домашних и диких. В предпочтительном варианте осуществления вспомогательное вещество или носитель, в частности, подходит для использования у домашних животных, в том числе и без ограничения, для кошек, собак, крупного рогатого скота, коз, лошадей, ослов, овец, домашних кроликов, мышей и крыс.
Композиция предпочтительно содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель, в дополнение к наночастицам. Предпочтительно, вспомогательное вещество или носитель представляет собой фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция по изобретению содержит липофильное терапевтическое, смазывающее или диагностическое вещество в количестве (вес/вес) по меньшей мере приблизительно 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50% или больше. В другом варианте осуществления композиция по изобретению содержит липофильное терапевтическое, смазывающее или диагностическое вещество в количестве (вес/вес) по меньшей мере приблизительно от 1% до 50%, от 2% до 40%, от 3% до 30% или от 5% до 15%, и наиболее предпочтительно, если эта композиция содержит по меньшей мере от 5% до 15% липофильного терапевтического, смазывающего или диагностического вещества.
Весовое соотношение (вес/вес) рассчитываются в изобретении как процент от общего веса всех компонентов, используемых для получения наночастиц. В частности, общий вес включает биосовместимый липид, липофильное вещество и водорастворимый полимер. Дополнительно, общий вес может включать биосовместимый липид, липофильное вещество, водорастворимый полимер и холестерин. Альтернативно, весовое соотношение можно вычислять как процент от веса терапевтического, смазывающего или диагностического вещества по сравнению с общим весом композиции.
Соотношение веса используемых для получения наночастиц вещества и биосовместимого липида (например, количество растворенного в этаноле или любом другом подходящем растворителе) может составлять приблизительно 1:3, 2:3, 3:3, 4:3, 4:3, 1:4, 2:4, 3:4, 4:4, 5:4, 1:5, 2:5, 3:5, 4:5, 5:5, 6:5, более предпочтительно приблизительно 1:4, 2:4, 3:4, 4:4, 5:4, и наиболее предпочтительно приблизительно 1:4 или 5:4.
Дополнительно, соотношение веса биосовместимого липида и водорастворимого полимера предпочтительно составляет приблизительно 4:4, 4:5, 4:6, 4:7, 4:8, наиболее предпочтительно это соотношение составляет приблизительно 4:6. Таким образом, соотношение используемых для получения наночастиц элементов (вещество: биосовместимый липид: водорастворимый полимер) предпочтительно составляет приблизительно 1:4:6, 2:4:6, 3:4:6, 4:4:6 или 4:5:6, из которых наиболее предпочтительное соотношение составляет приблизительно 5:4:6.
В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит эффективное количество диагностического, смазывающего или терапевтического вещества. Эффективное количество по изобретению означает количество, достаточное для уменьшения степени тяжести симптомов и/или предотвращения или задержки дальнейшего развития симптомов и/или количество, с помощью которого можно установить диагноз после одного или нескольких введений. Количество, достаточное для осуществления этого, называют «терапевтически-», «профилактически-» или «диагностически-» эффективной дозой. Такие эффективные дозы будут зависеть от тяжести состояния и от общего состояния здоровья субъекта.
Известно, что применение прозрачного водного раствора повышает приверженность пациента лечению. Дополнительно, настоящее изобретение относится к описанной композиции, которая представляет собой прозрачный водный раствор, что представляет собой значительное отличие от существующих эмульсий. В частности, композиция может быть бесцветной и свет может проходить через композицию без рассеяния. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция представляет собой прозрачный раствор.
Предпочтительная композиция по изобретению имеет показатели мутности, которые не превышают 40, 20, 10, 5, 2 или 1 FTU, что определяется в соответствии со стандартом ISO 7027:1999. Предпочтительно, чтобы мутность композиции не превышала 40, 30, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 FTU в соответствии со стандартом ISO 7027:1999. В настоящем изобретении единицы FTU (мутность по формазину), FNU (формазиновая нефелометрическая единица) и NTU (нефелометрическая единица мутности) могут быть использованы взаимозаменяемо. В альтернативном варианте осуществления мутность не превышает 40, 20, 10, 5, 2 или 1 FNU, что определяется в соответствии со стандартом ISO 7027:1999. В частности, мутность композиции не превышает 40, 30, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 FNU в соответствии со стандартом ISO 7027:1999. Еще в одном альтернативном варианте осуществления мутность композиции не превышает 40, 20, 10, 5, 2 или 1 NTU, что определяется в соответствии со способом EPA 180.1. В частности, мутность, определяемая способом EPA 180.1, не превышает 40, 30, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 или 0,1 NTU.
В частности, композиция может содержать часть липофильного терапевтического, смазывающего или диагностического вещества, как указано выше, и представлять собой прозрачный водный раствор, как указано выше. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления композиция представляет собой прозрачный водный раствор, содержащий липофильное терапевтическое, смазывающее или диагностическое вещество в количестве (вес/вес) по меньшей мере 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%, 5% или 10%.
Композиция по изобретению может быть гипертонической, гипотонической или изотонической композицией. Предпочтительно, композиция представляет собой изотоническую композицию. В другом предпочтительном варианте осуществления изотоническая композиция имеет тоничность, приблизительно равную тоничности 0,3%, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0 или 2,5% раствора хлорида натрия (вес/объем). Предпочтительно, изотоническая композиция имеет тоничность, которая эквивалентна раствору хлорида натрия в концентрации от 0,7 до 1,1%, и более предпочтительная изотоническая композиция имеет тоничность, эквивалентную приблизительно 0,9% раствору хлорида натрия.
В другом предпочтительном варианте осуществления композиция имеет уровень рН в диапазоне от 4,0 до 10,0, предпочтительно уровень рН находится в диапазоне от 5,0 до 9,0, рН от 6,0 до 8,0, рН от 6,5 до 7,5 или рН от 7,0 до 8,0. Предпочтительный уровень рН композиции составляет приблизительно 4,0, 5,0, 6,0, 6,5, 7,0, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 8,0, 8,5, 9,0 или 10,0, и наиболее предпочтительный уровень рН составляет примерно 7,4.
В другом варианте осуществления композиция по изобретению представлена в лекарственной форме, выбранной из группы, которая состоит из крема, мази, геля, раствора для доставки распылением, жидкости для промывания глаз, линимента, пластыря, лосьона, салфетки, тампона, влажной салфетки, салфетки для глаз, глазных капель, ушных капель, твердой лекарственной формы, капсулы, таблетки, (лиофилизированных) порошков или таблеток, сухого порошка, аэрозольной лекарственной формы для доставки ингаляцией, распылением или для назальной доставки, жидкой лекарственной формы, эликсира, сиропа и жидкости для внутривенного вливания. Предпочтительные лекарственные формы представляют собой спрей, глазные капли или жидкость для внутривенного вливания. Лекарственная форма спрея может быть для местного или локального применения, например, для нанесения на глаз, кожу вокруг глаз или рта.
В частности, композиция может быть представлена в твердых лекарственных формах, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в жидких лекарственных формах, таких как эликсиры, сиропы и суспензии. Наночастицы могут быть заключены в желатиновые капсулы вместе с неактивными ингредиентами и порошкообразными носителями, такими как глюкоза, лактоза, сахароза, маннит, крахмал, целлюлоза или производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота, сахарин натрия, тальк, карбонат магния и тому подобное. Примеры дополнительных неактивных ингредиентов, которые можно добавлять для получения желаемого цвета, вкуса, показателей стабильности, буферной емкости, степени дисперсии или других известных желательных свойств, представляют собой красный оксид железа, силикагель, лаурилсульфат натрия, диоксид титана, съедобный белый краситель и тому подобное. Для получения прессованных таблеток можно использовать подобные разбавители. И таблетки и капсулы могут быть изготовлены в виде продуктов с замедленным высвобождением, чтобы обеспечить непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут иметь сахарное покрытие или пленочное покрытие, маскирующее неприятный вкус и защищающее таблетку от атмосферного воздействия, или могут иметь энтеросолюбильное покрытие для селективной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы могут содержать красители и вкусовые добавки для улучшения их приемлемости для пациента. Композиции и/или рецептуры, содержащие наночастицы, предпочтительно являются стерильными. Стерилизация легко осуществляется путем фильтрации через стерильные фильтрационные мембраны, до или после лиофилизации и восстановления. Типичная по составу рецептура для внутривенного вливания может содержать от 10 до 500 мл стерильного 0,9% раствора NaCl (вес/объем) или 5% глюкозы (вес/объем), необязательно с добавлением 20% раствора альбумина (вес/объем) и необходимой дозы наночастиц. Типичная по составу рецептура для внутримышечного введения будет содержать, например, от 1 до 10 мл стерильной воды с буфером и необходимой дозы наночастиц согласно изобретению. Способы получения композиций для парентерального введения хорошо известны в данной области и описаны более подробно в различных источниках, в том числе, например, в издании «Remington: The Science and Practice of Pharmacy» (Ed. Allen, L.V. 22-е издание, 2012, www.pharmpress.com) (включенном в качестве ссылки в полном объеме для всех целей). Наночастицы или композицию можно вводить непрерывно путем инфузии или болюсной инъекцией.
В конкретном предпочтительном варианте осуществления наночастицы или композиции по изобретению могут быть представлены в рецептуре глазных капель, как указано ниже. С помощью такой рецептуры глазных капель можно эффективно доставлять (липофильные) веществ к хориокапиллярам за глазом, в сердце, легкие, коронарные сосуды сердца, аорты, в кровеносные сосуды головного мозга, в головной мозг и глаз, и/или в системный кровоток.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное диагностическое или терапевтическое вещество. Дополнительное диагностическое или терапевтическое вещество может действовать комплиментарно или синергически с липофильным веществом. В частности, композиция может дополнительно содержать 1-теанин, витамин D, глюкозамин, экстракты Boswellia serrate, соли ванадия, такие как бис(мальтолато)оксованидий и/или пикамилон. Эти соединения считаются добавками, и механизм их действия может быть синергическим с механизмом действия макролида и/или ацилэтаноламида, например, пальмитоилэтаноламида.
В качестве альтернативы или в дополнение, композиция по изобретению может дополнительно содержать субстрат для эффлюксного лекарственного насоса. Предпочтительно, композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно эффективное количество субстрата для эффлюксного лекарственного насоса. Субстрат для эффлюксного лекарственного насоса может представлять собой субстрат для Р-гликопротеина (гликопротеина), белка множественной лекарственной устойчивости (MRP-1), белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и белка устойчивости рака легкого (LRP). Субстрат также может представлять собой субстрат для другого эффлюксного лекарственного насоса.
Субстрат для эффлюксного лекарственного насоса может представлять собой ингибитор киназы, выбранный из группы, состоящей из следующего: ABT-869, афатиниб (BIBW-2992), AMG-706, AMN-107, амуватиниб, AST-487, акситиниб (AG-013736), AZD-152HQPA, AZD-2171, BIBF-1120, BIRB-796, BMS-540215, бозутиниб, кабозантиниб, канертиниб (Cl-1 033), CHIR-258/TKI-258, кризотиниб, дазатиниб, DMBI, довитиниб, эрлотиниб, эверолимус, EXEL-2880/GSK-1363089, гефитиниб, GW-786034, иматиниб, JNJ-28312141, Ki-20227, Ki8751, лапатиниб, мазитиниб (АВ-1 01 0), мидостаурин (PKC-412), мотесаниб, нератиниб (HKI-272), нилотиниб, OSI-930, пазопаниб, PD-173955, PLX-4720, понатиниб, PTK-787, квизартиниб (AC220), R406, регорафениб, SKI-606, сорафениб, стауроспорин, SU-14813, сунитиниб, тандутиниб (MLN-518), телатиниб, темсиролимус, тивозаниб, вандетаниб, ваталаниб и вемурафениб.
Альтернативно, субстрат для эффлюксного лекарственного насоса может быть выбран из группы, состоящей из следующего: дарунавир, маравирок, дигоксин, лоперамид, хинидин, алкалоиды барвинка (например, винбластин или винкристин), акривастин, талинолол, кетоконазол, зосуквидар (LY335979), нелфинавир, ритонавир, саквинавир, такролимус, валсподар, верапамил, элакридар, резерпин, амиодарон, азитромицин, каптоприл, карведилол, кларитромицин, кониваптан, дилтиазет, дронедарон, дексаметазон, бетаметазон, эритромицин, фелодипин, итраконазол, лопинавир, кверцетин, ранолазин, алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатранен этексилат, эверолимус, фексофенадин, имитаниб, лапатиниб, нилотиниб, посаконазол, саксаглиптин, сиролимус, ситаглиптин, толваптан, топотеканен, индинавир, антрациклин, доксорубицин, дуанорубицин, эпирубицин, митксантрон, этопозид, ампренавир, ранитидин, пропаналол, празозин, метотрексат, цефазолин, цефоперазон, церивастатин, цетиризин и митомицин C.
В качестве альтернативы или в сочетании с любым из вышеописанных вариантов осуществления, субстрат для эффлюксного лекарственного насоса может быть субстратом, выбранным из группы, состоящей из следующих групп препаратов: таксаны (например, паклитаксел или доцетаксел), противовирусные препараты, противоаллергические лекарственные средства, антибактериальные лекарственные средства, противоинфекционные средства, средства против глаукомы (такие как бета-адреноблокаторы, ингибиторы карбоангидразы, миотические средства, симпатомиметические средства и агонисты простагландина), противовоспалительные средства (например, метилпреднизолон или дексаметазон), антиангиогенные средства (например, ингибиторы киназы), ноотропные средства, нейропротекторные средства препаратов и лекарственные средства - протекторы фоторецепторов.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к наночастице по изобретению или к композиции по изобретению, для применения в качестве лекарственного средства.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к наночастице по изобретению или к композиции по изобретению для применения в целях профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, связанного со следующим:
а) боль;
b) нарушение эпителиального или эндотелиального барьера;
c) снижение артериального давления;
d) снижение локального сосудистого кровотока;
e) снижение клиренса клеточных отходов;
f) дисфункция митохондрий;
g) активация иммунной системы;
h) воспаление;
i) снижение оттока внутриглазной жидкости и/или другие глазные заболевания;
j) рак;
k) нейрональные расстройства;
l) отторжение органа;
m) вирусные заболевания;
n) травма, хирургическое вмешательство и заживление ран;
o) генетические заболевания;
p) инфекционные заболевания;
и/или q) заболевания глаз.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к наночастице или композиции для использования в качестве лекарственного средства, согласно изобретению, и при этом лекарственное средство можно применять для профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, указанных выше.
Особенно предпочтительная наночастица или композиция по изобретению представляет собой наночастицу или композицию, в которой вещество представляет собой макролид и наночастица или композиция предназначена для применения в целях профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, указанных в изобретении.
Особенно предпочтительная патология или расстройство обусловлено воспалением, нарушением сосудистого кровотока, раком и/или нарушением нервной системы.
Наночастицы по изобретению дополнительно могут применяться для профилактики или лечения патологии или состояния, связанного с кожей или слизистой оболочкой, например, такого как псориаз, атопический дерматит или экзема, плоский лишай полости рта и/или «географический язык»/миграционный глоссит. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, наночастицы по изобретению могут быть использованы для профилактики или лечения воспалительного расстройства, дегенеративного расстройства, вирусной инфекции, генетических заболеваний, болезни, вызванной загрязнением окружающей среды, боли, пролиферативного заболевания, болезни обмена веществ и/или ишемической болезни.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения описанные наночастицы могут быть использованы для профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, связанного с периферическим, глазным и/или системным заболеванием, и/или болью. Предпочтительно, причина боли выбрана из группы, состоящей из воспаления, нейроинфекции, неинфекционного поражения, заживления ран, хирургического вмешательства, аллергии, аутоиммунной реакции, отторжения органа или клеток после трансплантации, дисфункции эпителиального барьера, макро- и/или микрососудистой дисфункции, нарушения кровоснабжения, реперфузионного повреждения, поражения от воздействия окружающей среды, инфекционных и генетических причин.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к наночастице или композиции для использования в целях увлажнения ткани, смазывания ткани, модуляции или ингибирования эффлюксных лекарственных насосов, улучшения или восстановления свойств эпителиальных барьеров, улучшения или восстановления свойств эндотелиальных барьеров, повышения артериального давления, улучшения локального сосудистого кровотока, улучшения выведения клеточных отходов, в целях лечения или профилактики митохондриальной дисфункции, подавления иммунной системы, предотвращения или купирования воспаления, индукции антиноцицептивных эффектов, индукции действия обезболивания, увеличения оттока внутриглазной влаги, проявления нейропротекторных эффектов, проявления противоопухолевых эффектов, индукции противосудорожных эффектов и/или противоэпилептических эффектов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к наночастице или композиции по изобретению для применения в целях профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, связанного с травмой, например, с хирургической травмой. Предпочтительно, травма вызывает нарушение и/или разрушение природного клеточного барьера. Более предпочтительно, если наночастицу или композицию по изобретению можно использовать для профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, связанного с нарушением или разрушением эндотелиального и/или эпителиального барьера. Эндотелиальный или эпителиальный барьер может быть выбран из группы, состоящей из гематоэнцефалического барьера (кровь-головной мозг), барьера кровь-спинномозговая жидкость (CSF), гемато-эпендимического барьера, барьера кровь-спинной мозг, барьера кровь-нерв, гематоретинального барьера, гематотестикулярного барьера, гематоплацентарного барьера, барьера эпителия роговицы, барьера ретинального пигментного эпителия, барьера внутреннего уха, гемато-лабиринтного барьера, барьера трубчатого эпителия почки, барьера кишечного эпителия и барьера кожного эпителия.
Нарушение или разрушение эндотелиального и/или эпителиального барьера может вызывать или поддерживать периферическое, глазное и/или системное заболевание. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения наночастица или композиция может применяться для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болей и/или нарушений тканевого гомеостаза. В предпочтительном варианте осуществления лечение представляет собой эффективное улучшение или восстановление нарушенных свойств таких эпителиальных или эндотелиальных барьеров.
Для того, чтобы оказывать эти конкретные эффекты, используемое в изобретении липофильное вещество может действовать на циклофилинах, таких как циклофилин А (CypA), что приводит к нормализации целостности барьера посредством ингибирования пути CypA-NF-kKB-ММР9. В качестве альтернативы, липофильное вещество для использования в настоящем изобретении может влиять на модуляцию межклеточных белков (таких как окклудин, клаудины (1, 4, 5) и/или ZO-1,2), что приводит к уменьшению парацеллюлярной проницаемости и нормализации или улучшению целостности барьера, например, посредством модуляции сигнального пути ER 1/2 MAPK и/или повышенной выработки и секреции TGF-бета и экспрессии TGF-бета-рецептора II.
Еще в одном варианте осуществления наночастица и/или композиция по изобретению может быть использована для повышения кровяного давления, улучшения местного сосудистого кровотока и/или улучшения выведения клеточных отходов. Повышение артериального давления, улучшение местного сосудистого кровотока и/или улучшение клиренса клеточных отходов может быть увеличено или улучшено по отношению к эталонным значениям, известным в данной области. Предпочтительно, основой эталонного значения являются показатели здорового субъекта или здоровых субъектов, например, здорового субъекта или здоровых субъектов, которые не нуждаются в лечении для повышения кровяного давления, улучшения локального сосудистого кровотока и/или улучшения клиренса клеточных отходов.
В другом предпочтительном варианте осуществления выведение клеточных отходов относится к клиренсу липидных или белковых агрегатов. Предпочтительно, если выведение клеточных отходов происходит путем стимуляции ренин-ангиотензиновой системы, активации симпатической системы, высвобождения эндотелина при продукции оксида азота, и/или продукцией активных форм кислорода. Предпочтительно, если выведение клеточных отходов индуцируется повышенным уровнем ангиотензина II.
В предпочтительном варианте осуществления наночастица или композиция по изобретению может быть использована для профилактики или лечения сухой возрастной макулярной дегенерации (AMD). При сухой AMD отработанный клеточный материал накапливается в виде так называемой «друзы», что ведет к географической атрофии (ГА). Друзы являются липидными отходами из палочек и колбочек и образуются по причине плохого кровоснабжения данной области.
В предпочтительном варианте осуществления наночастица или композиция по изобретению может содержать липофильное ингибирующее вещество, mTOR, кальциневрин и/или циклофилин. Таким образом, наночастица или композиция по настоящему изобретению может применяться для профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, связанного с нарушением кровотока, перфузией органа и/или митохондриальной дисфункцией. В частности, наночастица или композиция по изобретению может применяться для профилактики или лечения нейродегенеративных расстройств, (диабетических) ишемических/реперфузионных заболеваний сердца, легких, почек, печени, мозга, глаз, и/или вирусных заболеваний.
Особенно предпочтительные для лечения наночастицами или композицией по изобретению нейродегенеративные расстройства представляют собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, инсульт, черепно-мозговую травму и/или повреждение спинного мозга. Особенно предпочтительным (диабетическим) ишемическим/реперфузионным заболеванием является окклюзия вены сетчатки, диабетическая ретинопатия, ретинопатия недоношенных, сухая и мокрая возрастноая макулярная дегенерации, географическая атрофия. Особенно предпочтительные для лечения наночастицами или композицией по изобретению вирусные заболевания включают гепатит В, гепатит С и/или ВИЧ.
В другом предпочтительном варианте осуществления липофильное вещество, используемое в настоящем изобретении, может ингибировать кальциневрин и/или индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), и таким образом, эффективно модулировать уровни экспрессии воспалительных цитокинов (рецепторов), таких как рецептор интерлейкина-2, интерлейкина-4 и/или интерлейкина-2 (тем самым снижая уровень содержания и/или пролиферации Т-клеток) и фактор некроза опухоли-альфа, что ведет к эффективному подавлению иммунной системы. Таким образом, наночастицы или композиции по изобретению можно применять для профилактики или лечения состояний или расстройств, связанных с иммунной системой, и предпочтительно патология, состояние или заболевание связано с активацией иммунной системы. Особенно предпочтительными иммунно-опосредованные состояния или расстройства, которые можно лечить с помощью наночастицы или композиции по изобретению, представляют собой рассеянный склероз, увеит, неврит зрительного нерва, болезнь Бехчета, синдром Фогта-Коянаги-Харада (VKH), офтальмопатию Грейвса, весенний керато-конъюнктивит (VKC), блефарит, конъюнктивит, кератит (синдром сухого глаза), (эпи)склерит, мейбомит, птеригиум, аллергия, аутоиммунное расстройство, раздражение, повышенную чувствительность, заживление ран от травмы или хирургического вмешательства, отторжение органа или клеток после трансплантации, воспалительную боль, артрит, артроз, остеоартрит, ревматоидный артрит, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, астму, атеросклероз, перитонит, перикардит, дерматит, крапивницу, ангионевротический отек, системную красную волчанку (СКВ), и/или вирусные заболевания, упомянутые выше. Дополнительно, наночастица или композиция по настоящему изобретению может быть использована для улучшения генной терапии, заместительной ферментной терапии, или для улучшения какого-либо другой лечения биологическими препаратами. Предпочтительно, если с помощью наночастицы или композиции по изобретению улучшается лечение путем предотвращения образования нейтрализующих антител. Улучшение лечения, согласно изобретению, определяется как улучшение терапевтического эффекта от лечения, если это лечение проводится в комбинации с введением наночастицы или композиции по изобретению, по сравнению с лечением без указанной наночастицы или композиции по изобретению.
В другом предпочтительном варианте осуществления липофильное вещество, предназначенное для использования в настоящем изобретении, может активировать специфические мембранные или ядерные рецепторы, включающие без ограничения активируемый пероксисомным пролифератором альфа-рецептор (PPAR-α), центральный (CB1) и периферический (CB2) каннабиноидные рецепторы, каннабиноиды, G-связанные рецепторы каннабиноидного типа (GPR55 и GPR119) и/или член 1 V-подсемейства катионного канала с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPV1). Таким образом, в другом варианте осуществления наночастица или композиция по изобретению может применяться для лечения или профилактики патологии, состояния или расстройства, связанного с хронической болью, нейропатической болью, вирусной болью, (нейро)воспалением, внутриглазным давлением, кишечной перистальтикой и секрецией и/или клеточной пролиферацией. Лечение наночастицей или композицией по изобретению может оказывать анальгетический, антиноцицептивный, противовоспалительный, противосудорожный, противоэпилептический, нейропротекторный, противораковый, противофиброзный эффекты и/или стимулировать отток водянистой влаги. Стимуляция оттока водянистой влаги с помощью наночастицы или композиции по изобретению имеет важное значение в качестве лечения глаукомы.
В предпочтительном варианте осуществления наночастица или композиция по изобретению может применяться для профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, связанного с заболеванием глаз. В частности, наночастица по изобретению может применяться для лечения в офтальмологии. Предпочтительно, наночастица или композиция по изобретению может применяться для лечения патологии, состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из следующего: возрастная макулярная дегенерация, выпячивание глаза (экзофтальм), катаракта (в том числе и в особенности катаракты у младенцев), цитомегаловирусный ретинит, цветовая слепота, косоглазие (страбизм), диабетический макулярный отек, «плавающие мушки» и «молнии» в глазах, глаукома, кератоконус, ленивый глаз, низкая острота зрения, глазная гипертензия, отслоение сетчатки, подергивания века, увеит (в том числе и в особенности аутоиммунный увеит), сухие глаза, синдром сухих глаз, раздражение глаза, отторжение трансплантата роговицы, задний блефарит, атопический кератоконъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит, сезонный аллергический конъюнктивит, круглогодичный аллергический конъюнктивит и герпетический стромальный кератит.
Было обнаружено, что содержащие наночастицы по изобретению композиции оказывают быстрый успокаивающий и расслабляющий эффект на раздраженный, травмированный или воспаленный глаз, слизистые ткани, рану или окружающие ткани при введении препарата в виде глазных капель или спрея. Также к удивлению, было установлено, что содержащая наночастицы по изобретению композиция не вызывает покалывание и жжение, не раздражает слизистую оболочку, рану или окружающие ткани при введении в терапевтически эффективной рецептуре, а также не вызывает покалывание или жжение, аллергических, анафилактических и иммуногенных реакций при введении в терапевтически эффективном режиме внутривенной инфузии.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к наночастице, предназначенной для использования в офтальмологическом лечении, как указано выше, и при этом наночастица содержит биосовместимый липид и водорастворимый полимер. Дополнительно, изобретение относится к наночастице для использования в лечении носовой и ротовой полости, слизистых оболочек или кожи, как указано выше, и при этом наночастица содержит биосовместимый липид и водорастворимый полимер.
В предпочтительном варианте осуществления биосовместимый липид представляет собой вышеупомянутый липид. Дополнительно или альтернативно, водорастворимый полимер представляет собой вышеупомянутый полимер. Наночастицы могут дополнительно содержать вышеупомянутое липофильное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления офтальмологическое лечение включает лечение или профилактику, по меньшей мере, одного из синдрома сухих глаз, повреждения и раздражение глаз.
Повреждением глаз считаются непреднамеренные и/или предполагаемые повреждения глаз. Неограничивающие примеры предполагаемых травм глаз представляют собой, например, разрезы, сделанные для замены линз, лазерный кератомилез (LASIK) и т.д.
В частности, наночастица, композиция или рецептура по изобретению также может быть использована в качестве смягчающего увлажняющего и смазывающего вещества. Глаза могут становиться сухими, когда слезы не в состоянии обеспечить достаточную влажность для глаз или глаза. Кроме того, сухость глаз может возникать при недостаточной продукции слез или выработке некачественных слез. Сухость глаз может возникать из-за факторов окружающей среды, таких как, например, сухой воздух в самолете или в кондиционируемом помещении. В качестве альтернативы или в дополнение, сухость глаз может быть обусловлена поведением, например, если пристально смотреть на экран компьютера. Сухость глаз может быть преходящим или хроническим заболеванием. Сухость глаза, согласно изобретению, также включает синдром сухого глаза (DES, также называемый сухой кератоконъюнктивит (KCS) или keratitis sicca). Синдром сухого глаза вызван хроническим отсутствием достаточной смазки и влаги на поверхности глаза или глаз. Его последствия варьируются от незначительного, но постоянного раздражения до воспаления передних тканей глаза или глаз. Сухой кератоконъюнктивит относится к сухости глаз, воздействующей и на роговицу, и на конъюнктиву. Стойкая сухость, стремление почесать глаза, красные глаза и жжение являются частыми симптомами сухих глаз.
Раздражение глаз может иметь много причин, включающих без ограничения инфекцию, воспаление, аллергию, разрыв кровеносных сосудов и травму. Предпочтительно, раздражение глаз включает по меньшей мере один из симптомов: покраснение, зуд, отек, жжение, травма, боль, помутнение и точки, «молнии» и «плавающие мушки».
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики любого из вышеуказанных патологий, состояний или расстройств путем введения терапевтически или профилактически эффективного количества наночастиц (фармацевтической композиции, содержащей наночастицы) согласно изобретению, субъекту, который нуждается в профилактике или лечении.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к наночастице или композиции по изобретению, предназначенной для применения в целях профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, при этом наночастицы или композицию вводят с помощью по меньшей мере одного из путей, таких как внутривенный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутриартериальный, внутриочаговый, внутричерепной, внутриглазной, конъюнктивальный, внутрироговичный, офтальмологический, назальный или пероральный, через кожу и/или слизистые оболочки, при этом предпочтительное лечение включает введение внутриглазным путем, через кожу, слизистые оболочки, конъюнктиву или офтальмологическим путем. Наиболее предпочтительно, если наночастицы или композицию вводят офтальмологическим путем.
В предпочтительном варианте осуществления наночастицы или композицию вводят для профилактики или лечения патологии, состояния или расстройства, указанных выше. Предпочтительно, патология, состояние или расстройство выбрано из группы, состоящей из следующего: боль, нарушение эпителиального или эндотелиального барьера, снижение артериального давления, снижение локального сосудистого кровотока, снижение клиренса клеточных отходов, митохондриальная дисфункция, активация иммунной системы, воспаление, снижение оттока внутриглазной жидкости и/или другие глазные заболевания, рак, неврологическое расстройство, отторжение органа, вирусные заболевания, травмы, операции, заживление ран, генетические заболевания, инфекционные заболевания и заболевания глаз.
В предпочтительном варианте осуществления лекарственный препарат вводят субъекту по меньшей мере одним из следующих путей: внутривенный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутриартериальный, внутриочаговый, внутричерепной, конъюнктивальный, внутрироговичный, офтальмологический, интратекальный, внутриглазной, супрахориоидальный, интрацеребровентрикулярный, субдуральный, эпидуральный, интратимпанальный, внутрисуставной, чрескожный, внутрикожный, внутриоральный, пероральный, назальный, буккальный, сублингвальный, ректальный или вагинальный.
Предпочтительное системное введение наночастиц или композиции по изобретению проводят путем инъекции или инфузии, по меньшей мере одним из таких путей как внутривенный, внутрибрюшинный и внутриартериальный.
Предпочтительным местное введение в глаз наночастиц или композиции по изобретению проводят по меньшей мере одним из офтальмологического, внутриглазного и конъюнктивального пути введения. В случае если часть глаза или глаз покрыта, например, контактной линзой, для местного введения в глаз наночастиц или композиции по изобретению может потребоваться удаление этой контактной линзы, или линзу можно не удалять.
Предпочтительно, что наночастица (композиция, содержащая наночастицы) для парентерального введения должна быть стерильной. Наночастица (композиция, содержащая наночастицы) для местного введения, например, для введения в глаз может, необязательно, быть стерильной.
Наночастица по изобретению является инертной (стелс-подобной) и стабильной. Такие наночастицы увеличивают доставку, по меньшей мере, одного (липофильного) вещество в конкретные тканий тела, вероятно, с помощью пассивного направленного транспорта, основанного на эффекте повышенной проницаемости и удерживания (EPR). В предпочтительном варианте осуществления наночастицы могут улучшать доставку липофильного лекарства в:
а) органы ретикулоэндотелиальной системы, в том числе и, в особенности, в печень и/или селезенку;
b) ткань с проницаемыми сосудами опухоли и/или очага воспаления;
c) кожу;
d) органы с хориоидальным сосудистым руслом, в том числе или в особенности хориокапилляры позади глаза и/или сосудистое сплетение в центральной нервной системе.
Предпочтительно, что эта схема распределения действует после местного и/или системного введения, как перорального, так и парентерального, и после острого и хронического введения, как в виде болюса, так и при продолжительном введении.
В конкретном варианте осуществления доставка липофильного вещества увеличивается по сравнению с доставкой того же липофильного вещества вне наночастицы по изобретению. Предпочтительно, увеличение доставки составляет 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 300% или 400% по сравнению с доставкой липофильного вещества, которое не находится в наночастице по изобретению, например, по сравнению с «голым» липофильным лекарством.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к наночастице или композиции, предназначенной для применения согласно настоящему изобретению, при этом введение наночастицы или композиции проводят отдельно, в сочетании или в виде последовательного введения с субстратом для эффлюксного лекарственного насоса.
Последовательным введением по изобретению считается введение наночастицы или композиции перед введением субстрата для эффлюксного лекарственного насоса. В качестве альтернативы, последовательным введением считается введение субстрата для эффлюксного лекарственного насоса перед введением наночастицы или композиции. Для последовательного введения согласно изобретению дополнительно определено, что его проводят с интервалом менее 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 или 60 минут между введением наночастицы/композиции и введением субстрата для эффлюксного лекарственного насоса. В частности, если интервал между введением наночастицы или композиции и введением субстрата для эффлюксного лекарственного насоса составляет больше, чем 10, 20, 30, 40, 50 или 60 минут, то согласно изобретению, введение наночастицы/композиции и субстрата для эффлюксного лекарственного насоса происходит по отдельности. Дополнительно, если интервал между введением наночастицы или композиции и введением субстрата для эффлюксного лекарственного насоса составляет меньше, чем 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 минут, то согласно изобретению, введение наночастицы/композиции и субстрата для эффлюксного лекарственного насоса является комбинированным введением.
Наночастицу или композицию по изобретению можно вводить ежедневно, по меньшей мере, один, два, три, четыре, пять, шесть или несколько раз. Дополнительно, субстрат для эффлюксного лекарственного насоса можно вводить ежедневно, по меньшей мере, один, два, три, четыре, пять, шесть или несколько раз. Наночастицу или композицию по изобретению можно вводить ежедневно, с такой же частотой, реже или чаще, чем ежедневное введение субстрата для эффлюксного лекарственного насоса. В качестве неограничивающего примера, наночастицу или содержащую наночастицы композицию можно вводить два раза в день, и субстрат для эффлюксного лекарственного насоса можно вводить один раз в день, или наоборот. Наночастицу или композицию, раскрытые в изобретении и/или субстрат для эффлюксного лекарственного насоса можно вводить один раз в два, три, четыре или пять дней или реже.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к препарату глазных капель, содержащему наночастицу, композицию или рецептуру, описанные выше. Препараты глазных капель известны в данной области, и любой препарат глазных капель могут быть подходящими для применения в настоящем изобретении. Препараты глазных капель предпочтительно представляют собой капли, содержащие физиологический раствор, которые могут содержать терапевтическое вещество или не содержат его. Иногда глазные капли обладают только смазывающим действием и могут применяться в качестве растворов- заменителей слезы. Таким образом, препарат глазных капель может содержать наночастицу по изобретению, при этом наночастица не содержит липофильное вещество. В альтернативном варианте осуществления наночастица может содержать диагностическое или лечебное липофильное вещество.
Препарат глазных капель по изобретению может содержать консервант в дополнение к наночастице, композиции или рецептуре, описанным выше. Предпочтительно, консервант представляет собой консервант-детергент, консервант-окислитель и/или ионно-буферный консервант. Более предпочтительный консервант может быть выбран из группы, состоящей из следующего: бензалкония хлорид, батрия хлорат, феноксиэтанол, полекситоний, GenAqua, хлорбутанол, ТВА, пурит, сульфат серебра, полигексаметилен бигуанид, бутилированный гидроксианизол, поликватерний-1 (Polyquad) и натрия перборат. Альтернативно, препарат глазных капель по изобретению не содержит консервант, поскольку консерванты могут вызывать раздражение глаз.
Препарат глазных капель может содержать по меньшей мере один дополнительный ингредиент. Этот дополнительный ингредиент может быть выбран из группы, состоящей из следующего: антигистаминные средства, стабилизаторы тучных клеток, противоотечные средства, противовоспалительные (нестероидные) средства, кортикостероиды, хлорид бензалкония, борная кислота, бура, динатрия ЭДТА, борат натрия, сульфат цинка, хлорид кальция, хлорид магния, фосфоновая кислота, сорбит, хлорид калия, гидроксид натрия, хлорид натрия, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, трегалоза, гипромеллоза, полиакриловая кислота (карбомер), гиалуроновая кислота, декстраны, желатин, глицерин, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, поливиниловый спирт, повидон, таурин и (очищенная) вода. Предпочтительные ингредиенты выбраны из группы, состоящей из трегалозы, гипромеллозы, хлорида натрия, борной кислоты и бората. В частности, дополнительные ингредиенты могут быть добавлены в препарат глазных капель для регулирования вязкости и/или осмолярности и/или уровня рН препарата глазных капель. В качестве не ограничивающих примеров, предпочтительным ингредиентом для регуляции вязкости является гипромеллоза, предпочтительный ингредиент для регуляции осмолярности представляет собой трегалозу и/или хлорид натрия и предпочтительный компонент для регуляции уровня рН представляет собой борную кислоту.
Предпочтительно, препарат глазных капель содержит по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных ингредиентов.
Препарат глазных капель по изобретению может быть гипертоническим, гипотоническим или изотоническим препаратом. Предпочтительный препарат глазных капель представляет собой изотонический препарат. В другом предпочтительном варианте осуществления тоничность изотонического препарата глазных капель является эквивалентной тоничности раствора хлорида натрия в концентрации приблизительно 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0 или 2,5% (вес/объем). Предпочтительный изотонический препарат глазных капель имеет тоничность, эквивалентную раствору хлорида натрия в концентрации от 0,7 до 1,1%, и более предпочтительный изотонический препарат имеет тоничность, эквивалентную приблизительно 0,9% раствора хлорида натрия.
В другом предпочтительном варианте осуществления уровень рН препарата глазных капель находится в диапазоне от рН 4,0 до 10,0, предпочтительно уровень рН находится в диапазоне от рН 5,0 до 9,0, рН от 6,0 до 8,0, рН от 6,5 до 7,5 или рН от 7,0 до 8,0. Предпочтительный уровень рН препарата глазных капель составляет приблизительно 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 8, 8,5, 9 или 10, наиболее предпочтительный уровень рН составляет примерно 7,4.
Предпочтительный препарат глазных капель является стерильным препаратом.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к аппликатору для нанесения эффективного количества препарата глазных капель в глаз, и указанный аппликатор содержит описанный выше препарат глазных капель. Аппликаторы для глазных капель широко известны в данной области и для введения препарата глазных капель по изобретению в глаза можно использовать любой аппликатор. Предпочтительный аппликатор для глазных капель представляет собой флакон для введения жидких глазных капель. Более предпочтительный аппликатор глазных капель включает контейнер, в котором содержится препарат глазных капель по изобретению, дозирующая часть и часть для закрывания. Дозирующая часть может включать проводник для распределения жидких глазных капель из контейнера, например, коническую капельницу. В качестве альтернативы, аппликатор для глазных капель может распылять препарат глазных капель. Аппликатор для глазных капель может быть одноразовым аппликатором глазных капель, например, его можно использовать однократно, или можно использовать повторно.
Кроме того, изобретение относится к аппликатору, содержащему наночастицу, композицию или рецептуру по изобретению, при этом аппликатор можно использовать для нанесения эффективного количества на (чувствительную) кожи вокруг глаз, на кожу головы, на очаги кожного поражения, в полость носа и/или рта. Предпочтительно, с помощью аппликатора можно локально распылять наночастицы, композиции или рецептуры по изобретению.
В настоящем документе и в его формуле изобретения глаголы «включать/содержать» и формы их спряжения используются в не ограничивающем смысле, что означает включение элементов, указанных после этого слова, и при этом не исключены элементы, не указанные конкретно. Дополнительно, упоминание элемента в единственном числе не исключает возможности присутствия более одного из таких элементов, если из контекста не следует, что имеется один и только один из таких элементов. Таким образом, форма единственного числа обычно означает «по меньшей мере один».
Все патенты и литературные ссылки, приведенные в настоящем документе, включены в изобретение в качестве ссылки в полном объеме.
Следующие примеры представлены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом.
Описание фигур
Фигура 1. Схематическое изображение наночастицы по изобретению, при этом наночастица содержит липофильное вещество ЦсА, по меньшей мере два биосовместимых липида, и по меньшей мере один биосовместимый липид конъюгирован с водорастворимым полимером ПЭГ.
Фигура 2. Результат анализа стабильности композиций ЦсА в крысиной сыворотке при температуре 37 градусов по Цельсию, где показано, что 0,5% препарат ЦсА mPEG-DSPE проявляет преципитацию, тогда как та же композиция, дополнительно содержащей HSPC, проявляет поразительную стабильность, что позволяет улучшить доставку к тканям и органам.
Примеры
Пример 1. Получение наночастиц согласно изобретению
Были получены наночастицы, содержащие биосовместимый липид, DSPE, конъюгированный с полиэтиленгликолем, в частности, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси(полиэтиленгликоль)-2000 (сокращенно DSPE-mPEG2000) и гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC). Первоначально были проведены испытания ряда липофильных веществ с достоверной растворимостью в кремафоре, в том числе ЦсА, паклитаксел, нелфинавир и пропофол. Используя протокол, описанный в примере 2, авторы смогли получить наночастицы согласно изобретению, однако наночастицы, содержащие паклитаксел, нелфинавир или пропофол были нестабильны в течение более продолжительного периода времени. К удивлению, содержащие макролид циклоспорин А наночастицы проявляли стабильность.
Поэтому было исследовано, может ли включение других макролидов также способствовать стабильности наночастиц. С этой целью были выбраны и протестированы некоторые другие макролиды (сиролимус и такролимус). В соответствии с выводами авторов в отношении циклоспорина, наночастицы, содержащие липофильное вещество сиролимус или такролимус, также были стабильными в течение длительного периода времени. Следовательно, для получения стабильных в течение продолжительного времени наночастиц предпочтительными могут быть липофильные вещества макролиды, такие как ЦсА, ЦсА форма 2, или циклоспорин B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, О, Р, Q, R, S, Т, U, V, W, X, Y и Z, Воклоспорин, Валсподар (PSC833), SCY-635, NIM811, Debio-025, эверолимус, ридафоролимус, темсиролимус, умиролимус, зотаролимус, аскомицин, FK1012 или пимекролимус, или соединения с родственной структурой.
Пример 2. Способ получения наночастиц
Была получена наночастица, содержащая DSPE-mPEG2000 и HSPC, которая содержит в качестве биологически активных липофильных соединений (смесь): циклоспорин А (ЦсА), или сиролимус (SIR), или циклоспорин (TAC) и/или пальмитоилэтаноламид (ПЭА).
Для получения наночастицы берут навески, например, 300 мг DSPE-mPEG2000, 300 мг HSPC, 50 мг ПЭА и/или 50 мг ЦсА/SIR/TAC и растворяют эти порошки в 1 мл этанола. 1 мл раствора этанола и липидов нагревают до 60 градусов Цельсия и по каплям добавляют к 9 мл стерильной воды температуры 60 градусов по Цельсию. Раствор охлаждают до 20 градусов по Цельсию и остаточный этанол удаляют при диафильтрации раствора частиц, а затем пропускают через стерильный фильтр 0,2 мкм. Размер частиц определяют с помощью динамического рассеяния света (Zetasizer), и устанавливают, что средний размер частиц составляет 16 нм.
В дальнейшем стремлении к увеличению концентрации частиц и соединения в конечном растворе липиды растворяют в одном мл этанола, изопропанола или метанола, и добавляют в 9, 5,6, 3 или 1,5 мл буфера (например, фосфатно-буферный раствор (ФБР, рН 7) или в глазные капли), что дает приблизительную концентрацию растворителя/буфера в 10, 15, 25 или 40 процентов, при этом растворитель по существу теряется при последующей диафильтрации и этапов стерилизации фильтрацией. Дополнительно, концентрации DSPE-mPEG2000, ЦсА/SIR/ТАС и/или ПЭА увеличиваются в различных соотношениях до такого точки, в которой максимальное количество соединения захватывается в наночастицах без преципитации. После образования частиц эффективность рецептуры может быть увеличена путем концентрирования раствора с помощью диафильтрации. В таблице 1 приведены различные рецептуры в различных комбинациях концентрации (вес/вес %) HSPC, mPEG-DSPE, ПЭА и ЦсА/SIR/TAC, которые могут быть получены в соответствии со способами, описанными в изобретении. Аналогичным образом, биосовместимые липиды (HSPC, мПЭГ-DSPE) можно заменить на другие раскрытые в изобретении биосовместимые липиды (такие как DLPA, DLPE, DMPA, DMPC, DMPE, DMPG, DMPS, DPPA, DPPC, DPPE, DPPG, DPPS, DSPA, DSPC, DSPE, DSPG или DSPS). Следует отметить, что DPPG, HSPG и DMPG не могут легко растворяться в этаноле, тогда как наночастицы, содержащие mPEG-DSPE или смесь mPEG-DSPE и HSPC могут быть получены простым способом. Таким образом, предпочтительными липидами для получения наночастиц по изобретению являются mPEG-DSPE или смесь mPEG-DSPE и HSPC. Подробная информация о выбранных наночастицах представлена в таблице 1 ниже.
Липиды можно необязательно смешивать с холестерином в различных соотношениях. Вместе с тем, предпочтительным является отсутствие холестерина, поскольку добавление холестерина может приводить к образованию липосом вместо наночастиц по изобретению. Чтобы сделать подобные частицы, тестируемые биологически активные липофильные соединения (ПЭА, ЦсА/SIR/TAC) можно заменять на другие раскрытые в изобретении биологически активные липофильные соединения (такие как ОЕA, AEA или AM, CP, HU, каннабиноиды JWH, ЦсА форма 2, или циклоспорин B, С, D, Е, F, G, Н, I, J, К, L, М, N, О, Р, Q, R, S, Т, U, V, W, X, Y и Z), Воклоспорин, Валсподар (PSC833), SCY-635, NIM811, Debio-025, эверолимус, ридафоролимус, темсиролимус, умиролимус, зотаролимус, аскомицин, FK1012 или пимекролимус, или на соединения с родственной структурой), или их конъюгаты с ПЭГ (или заменителем ПЭГ).
Таблица 1А. Разные композиции наночастиц
вес/вес % | HSPC | mPEG-DSPE | ЦсА/SIR/ TAC |
0,1% ЦсА/SIR/TAC | 0,6 | 0,6 | 0,1 |
0,5% ЦсА/SIR/TAC | 3 | 3 | 0,5 |
1% ЦсА/SIR/TAC | 6 | 6 | 1 |
0,1% ЦсА/0,1% ПЭА двойное действие | 0,6 | 0,6 | 0,1 |
0,5% ЦсА/0,5% ПЭА двойное действие* | 3 | 3 | 0,5 |
1% ЦсА/1% ПЭА двойное действие | 6 | 6 | 1 |
0,1% ПЭА | 0,6 | 0,6 | |
0,5% ПЭА | 3 | 3 | |
1% ПЭА | 6 | 6 |
Таблица 1B. Внешний вид раствора, содержащего разные наночастицы
ЦсА (мг)* | ПЭА (мг) | HSPC (мг) | mPEG2000-DSPE (мг) | Внешний вид |
200 | 300 | прозрачный | ||
300 | прозрачный | |||
50 | 200 | 300 | полупрозрачный | |
250 | 200 | 300 | прозрачный | |
50 | 200 | 300 | прозрачный | |
50 | 50 | 200 | 300 | прозрачный |
50 | 50 | 300 | 300 | полупрозрачный |
25 | 25 | 300 | 300 | полупрозрачный |
250 | 250 | 1500 | 1500 | прозрачный |
200 | 200 | 4000 | 4000 | прозрачный |
*Аналогичные данные были получены для сиролимуса или такролимуса вместо циклоспорина А.
«Полупрозрачный», как указано в таблице 1B, означает, что раствор был слегка мутным, что является результатом не полного растворения липидов и не все липиды образуют полностью прозрачный раствор наночастиц. В общем, было установлено, что наибольшую прозрачность дает соотношение 5:4:6 (липофильное вещество: водорастворимый полимер: биосовместимый липид).
При отсутствии липофильного вещества был получен прозрачный раствор, содержащий (пустые) наночастицы, при использовании компонентов mPEG2000-DSPE или mEG3400-DSPE, не зависимо от соотношения HSPC: mPEG-DSPE (см. таблицу 1B). Прозрачный раствор был получен при использовании mPEG5000-DSPE вместо mPEG2000-DSPE или mEG3400-DSPE.
Композиция, содержащая наночастицы по изобретению, представляет собой экономически целесообразный, стабильный, эффективный (регулируемый по меньшей мере до 1%), прозрачный, не раздражающий, применяемый один раз в день, смазывающий биоактивный липидный раствор наночастиц (размером от 15 до 25 нм), содержащий липофильное вещество, такое как ЦсА. Свойства наночастиц по изобретению делают эту композицию подходящей в случае заболеваний передних и задних тканей глаза. Кроме того, если исключить липофильное вещество из технологии производства и заменить его, например, инертным фармацевтическим фосфолипидным вспомогательным веществом, продукт можно применять в виде прозрачного офтальмологического липидного раствора, как для человека, так и в ветеринарных целях.
Пример 3. Повышение стабильности в сыворотке наночастицы, содержащей фосфолипиды
Были приготовлены две рецептуры наночастиц, содержащих биосовместимый липид, DSPE, конъюгированный с полиэтиленгликолем, в частности, с 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[метокси (полиэтиленгликолем)-2000 (сокращенно DSPE-mPEG2000) с HSPC и без HSPC, и с циклоспорином A (ЦсА) в качестве биологически активного липофильного соединения. Обе рецептуры наночастиц (с HSPC и без HSPC) разводили 1:1 в сыворотке крови крыс и инкубировали при 37 °С. Оптическую плотность смеси измеряли при 620 нм. При этом измерении определяют мутность смеси преципитацию циклоспорина А из наночастиц (фигура 2). При добавлении фосфолипида в композиции (HSPC) резко возрастает стабильность в сыворотке крови крыс. Следует отметить, что максимальная стабильность в этих тестах в сыворотке была показана при соотношении 5:4:6 (липофильное вещество: водорастворимый полимер: биосовместимый липид).
Пример 4. Стабильность наночастиц
Были протестированы различные биосовместимые липиды на их влияние на стабильность наночастиц. В данном примере ЦсА был использован в качестве липофильного вещества, mPEG-DSPE в качестве водорастворимого полимера и HSPC, SPC или DPPC в качестве биосовместимого липида.
Рецептуры с SPC или DPPC могут быть произведены с легкостью, и полученные наночастицы были стабильными в течение 1 дня. Через 1 день был заметен отчетливый осадок. Наночастицы, содержащие HSPC, были стабильными в течение более продолжительного периода времени.
Без связи с какой-либо теорией, авторы считают, что это удивительное различие в стабильности, например, между SPC и HSPC, может быть связано с более низкой температурой плавления SPC (ниже комнатной температуры). Поэтому для дальнейшего тестирования был выбран HSPC.
В частности, стабильность наночастиц HSPC и mPEG-DSPE испытывали при 4°С, 20°С и 60°С в течение 1, 3 или 6 месяцев. Наночастицы были получены, как описано в примере 2. Начальное количество ЦсА/HSPC/mPEG-DSPE в 1 мл 96%-ного этанола указано в таблице 2 ниже:
Таблица 2. Компоненты наночастиц
Наночастица (НЧ) | ЦсА (мг) | HSPC (мг) | mPEG2000-DSPE (мг) |
НЧ-А | - | 240 | 360 |
НЧ-В | 60 | 240 | 360 |
НЧ-С | 300 | 240 | 360 |
Анализ композиций на содержание ЦсА и липидов проводили с помощью ВЭЖХ. Эксперименты проводили в трех повторах. Результаты представлены в таблице 3 ниже:
Таблица 3. Стабильность наночастиц.
Наночастица А | ЦсА (нг/мл) | HSPC (мг/мл) | mPEG2000-DSPE (мг/мл) | Размер (нм) |
После получения | - | 2,6 | 4,3 | 38,7 (5,9) |
3 месяца (4°С) | - | 2,1 | 3,8 | |
6 месяцев (4°С) | - | 2,0 | 3,6 | 31,6 (7,5) |
3 месяца (20°С) | - | 2,3 | 4,1 | |
6 месяцев (20°С) | - | 2,3 | 3,9 | 41,2 (5,6) |
Наночастица В | ЦсА (нг/мл) | HSPC (мг/мл) | mPEG2000-DSPE (мг/мл) | Размер (нм) |
После получения | 1085 | 3,3 | 5,4 | 16,2 (2,6) |
3 месяца (4°С) | 1048 | 2,9 | 5,2 | |
6 месяцев (4°С) | 845 | 2,8 | 4,8 | 16,8 (3,5) |
3 месяца (20°С) | 1047 | 3,0 | 5,4 | |
6 месяцев (20°С) | 921 | 3,4 | 5,5 | 16,9 (0,6) |
Наночастица С | ЦсА (нг/мл) | HSPC (мг/мл) | mPEG2000-DSPE (мг/мл) | Размер (нм) |
После получения | 5793 | 19,9 | 29,3 | 15,5 (2,1) |
3 месяца (4°С) | 5177 | 13,2 | 24,0 | |
6 месяцев (4°С) | 4751 | 15,3 | 24,7 | 16,9 (0,8) |
3 месяца (20°С) | 4786 | 14,0 | 25,3 | |
6 месяцев (20°С) | 4867 | 15,0 | 24,4 | 16,9 (0,6) |
Каждая точка данных представляет собой среднее значение из трех параллельных экспериментов
Снижение концентрации ЦсА в препаратах вероятно обусловлено преципитацией, что наблюдалось в образцах, хранившихся при 60 °С в течение 1 месяца (данные не показаны).
Как видно из таблицы 3, наночастицы остаются стабильными в течение по меньшей мере 6 месяцев и стабильность сохраняется при хранении наночастиц при 4°С или при комнатной температуре (20°C). Таким образом, наночастицы по изобретению имеют долгосрочную стабильность при 4°С и 20°С.
Наконец, также были протестированы на стабильность наночастицы, содержащие смесь ПЭА и ЦсА. Можно было получить прозрачные стабильные растворы которые хранились при 4°С в течение по меньшей мере 8 недель. Лучшие показатели стабильности были получены при использовании соотношения ЦсА/ПЭА/HSPC/mPEG-DSPE 50: 50: 300: 300 (вес/вес).
Пример 4. Функциональность наночастиц по изобретению
in vitro
ЦсА связывается с циклофилином (иммунофилином), представляющим собой цитозольный белок лимфоцитов, в частности, Т-клеток. Этот комплекс ЦсА и циклофилина ингибирует кальциневрин, который в нормальных условиях отвечает за активацию транскрипции интерлейкина 2 (IL-2). В Т-клетках, активация Т-клеточного рецептора обычно увеличивает внутриклеточное содержание кальция, который посредством кальмодулина активирует кальциневрин. Затем кальциневрин дефосфорилирует фактор транскрипции ядерного фактора активированных Т-клеток (NFATc), который перемещается к ядру Т-клетки и повышает активность генов, кодирующих IL-2 и родственные цитокины. Описаны исследования in vitro, в которых экспрессия и выделение IL-2 из клеток ингибируется композициями ЦсА. Чтобы продемонстрировать, что ЦсА по изобретению из композиций по изобретению является активным и биодоступными, были проведены эксперименты in vitro с наблюдением за ингибированием IL-2 в клетках Jurkat (Т-клетках). Проведено сравнение препарата глазных капель ЦсА (YCU-CsA) с представленными на рынке коммерчески доступными глазными каплями RESTASIS® 0,05% (офтальмологическая эмульсия циклоспорина).
Содержащий наночастицы ЦсА был получен согласно примеру 2. Количество ЦсА: HSPC: mPEG-DSPE на 1 мл 96% этанола составляло 50: 200: 300 (мг).
Человеческие лейкозные Т-клетки Jurkat E6.1 разводили до концентрации 1×106 клеток/мл и в каждую лунку 96-луночного культурального планшета добавляли 150 мкл. На следующий день клетки инкубировали с различными концентрациями композиций циклоспорина А в течение 30 минут и затем стимулировали с помощью смеси РМА/PHA (PMA Sigma-Aldrich P1585, лектин из Phaseolus vulgaris Sigma-Aldrich 61764).
После обработки с помощью РМА/PHA уровни IL-2 достигали более 150 пг/мл. При обработке композициями ЦсА снижались уровни IL-2, и обработка пустыми наночастицами (т.е. не содержащими липофильный вещество) не оказывала какого-либо влияния на уровень IL-2.
Концентрации IL-2 в культуральной среде из обработанных РМА/PHA клеток была более чем на 90% снижены путем воздействия циклоспорина А. Следует отметить, что коммерчески доступные глазные капли Restasis® и наночастицы по изобретению показали равное снижение уровней IL-2, что свидетельствует о том, что эффективность наночастиц по меньшей мере равна эффективности коммерчески доступных глазных капель. Таким образом, наночастицы по изобретению обладают полной активностью без модификации циклоспорина и без необходимости его высвобождения из частицы.
Пример 5. Функциональность
in vivo
наночастиц по изобретению
Безопасность и комфортность наночастиц в анализе раздражение глаз
Безопасность выбранных наночастиц по изобретению оценивали in vivo. Точнее, были изучены уровни безопасности (и комфортности) путем непосредственного нанесения на глаз мыши композиции, содержащей наночастицы НЧ-A, НЧ-В или НЧ-С, как указано в примере 4 и в таблице 2 выше. Каждая композиция дополнительно содержала компоненты, известные в данной области как подходящие для введения в глаз (трегалоза, гипромеллоза, хлорид натрия, борная кислота, борат). Мыши получали лечение в течение четырех дней по четыре раза в день, и оценка на раздражение проводилась в разные моменты времени.
Разные содержащие наночастицы композиции сравнивали с солевым буферным раствором бората. Только в случае содержащей НЧ-С композиции был выявлен умеренный отек века как перед, так и после нанесения в день 4. Результаты этого исследования in vitro показывают, что все композиции наночастиц комфортно переносятся глазами в течение всего исследования во всех оцениваемых конечных точках (гиперемия, отек век и прищуривание). Таким образом, эти результаты указывают на комфортную переносимость наночастиц при их применении в глазе.
Пример 6. Эффективность наночастиц - исследование с воспалением кожи псориатического типа
Была получена композиция наночастиц, содержащая макролид такролимус, как описано в примере 2. Полученную композицию делали в виде спрея, подходящего для местной доставки на кожу. Затем эффективность полученных наночастиц испытывали в тесте имиквимод-индуцированного (IMQ) псориатического воспаления кожи у мышей. С этой целью вызывали подобное псориазу воспаление кожи в области ушей и выбритой спинки мыши с помощью ежедневного применения крема Имиквимод (IMQ) 5%, 50 мг. По сравнению с интактными мышами, у животных, обработанных IMQ, развивались клинические признаки заболевания, включая статистически значительное увеличение клинической оценки псориаза и толщины уха с течением времени, а также увеличение массы селезенки (спленомегалия), что определяли по окончании эксперимента.
При ежедневном местном лечении противовоспалительным контрольным препаратом Клобетазол значительно снижалась клиническая оценка псориаза (значительно к 3-ему дню и в течение всего остального периода исследования), уменьшалась толщина уха (значительно к 5-му дню и в течение всего остального периода исследования) и масса селезенки по сравнению с лечением мышей только IMQ. Важно отметить, что лечение Клобетазолом также вызывает нежелательные побочные эффекты, такие как значительное снижение массы тела.
Лечение композицией наночастиц значительно задерживает начало заболевания, что приводит к значительному снижению клинической оценки псориаза на 2-8 день, и к значительному уменьшению толщины уха на 5-й день по сравнению с контрольными мышами, которых лечили носителем. Дополнительно, наблюдается значительное снижение IMQ-индуцированной спленомегалии у мышей, получавших тестируемый продукт, по сравнению с получавшими носитель мышами, что указывает на общее снижение воспалительной реакции при нанесении IMQ. Важно отметить, что в отличие от контрольного соединения, наночастицы по изобретению не вызывают снижение массы тела, что свидетельствует о хорошей переносимости наночастиц.
Таким образом, терапевтическая эффективность наночастиц по изобретению не ограничивается конкретным макролидом, например, ЦсА. Наночастицы, содержащие другие макролиды, например, такролимус, дополнительно доказали свою эффективность in vivo.
Claims (20)
1. Наночастица, содержащая:
а) два или несколько нейтральных фосфолипидов, выбранных из группы, состоящей из 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфата (DLPA), 1,2-дилауроил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DLPE), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфата (DMPA), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DMPC), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DMPE), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерола (DMPG), 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфосерина (DMPS), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфата (DPPA), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DPPC), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DPPE), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерола (DPPG), 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфосерина (DPPS), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфата (DSPA), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DSPC), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (DSPE), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоглицерола (DSPG), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфосерина (DSPS) и гидрогенизированного соевого фосфатидилхолина (HSPC); и
b) по меньшей мере одно из ацилэтаноламида и макролида,
при этом размер наночастицы составляет не более чем 125 нм, и на поверхности указанной наночастицы содержится водорастворимый полимер;
в которой водорастворимый полимер конъюгирован с одним из двух или нескольких фосфолипидов; и
в которой водорастворимый полимер представляет собой по меньшей мере одно из следующих веществ:
i) полиалкилэфир, предпочтительно полиалкилэфир, который представляет собой линейный полиэтиленгликоль (ПЭГ), звездчатый ПЭГ или разветвленный ПЭГ с множеством ответвлений;
ii) гомополимер, который является заменой ПЭГ или альтернативой ПЭГ, предпочтительно такой гомополимер выбран из группы, состоящей из полиметилэтиленгликоля (PMEG), полигидроксипропиленгликоля (PHPG), полипропиленгликоля (PPG), полиметилпропиленгликоля (PMPG), полигидроксипропиленоксида (PHPO), поли-оксазолина (POZ) и гидроксиэтилкрахмала (HES);
iii) гетерополимер из малых алкокси-мономеров, предпочтительно содержащий полиэтиленгликоль/полипропиленгликоль (ПЭГ/ППГ).
2. Наночастица по п.1, в которой водорастворимый полимер имеет молекулярную массу по меньшей мере приблизительно 120 дальтон и степень полимеризации составляет по меньшей мере 6 или приблизительно от 6 до 210.
3. Наночастица по п.1 или 2, в которой размер наночастицы находится в диапазоне от 5 до 125 нм.
4. Композиция для офтальмологического лечения или для лечения кожи, содержащая терапевтически или профилактически эффективное количество наночастицы по любому одному из пп. 1-3 и вспомогательное вещество или носитель, которые подходят для применения у человека или для ветеринарного применения.
5. Композиция по п.4, где мутность указанной композиции не превышает 40, 20, 10, 5, 2 или 1 FTU, что определяют в соответствии со стандартом ISO 7027:1999.
6. Композиция по п.4 или 5, где указанная композиция дополнительно содержит субстрат для эффлюксного лекарственного насоса.
7. Наночастица по любому одному из п..1-3 или композиция по любому одному из пп.4-6 для применения в качестве лекарственного средства.
8. Наночастица по п. 1 для применения в офтальмологическом лечении или для лечения кожи.
9. Наночастица для применения по п.8, где размер наночастицы находится в диапазоне от 5 до 300 нм, и водорастворимый полимер представляет собой полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молекулярной массой в диапазоне от 750 до 10 000 Да, и при этом водорастворимый полимер ковалентно связан с одним или несколькими фосфолипидами.
10. Наночастица по п.8 или 9, где офтальмологическое лечение включает лечение или профилактику по меньшей мере одного из сухости глаз, повреждения и раздражения глаз.
11. Препарат глазных капель, содержащий терапевтически или профилактически эффективное количество наночастицы согласно определению в любом одном из пп.1-3 или 8-10, или содержащий композицию согласно определению в любом одном из пп.4-6.
12. Аппликатор для нанесения эффективного количества препарата глазных капель в глаз, где указанный аппликатор содержит препарат глазных капель по п.11.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL2015291 | 2015-08-11 | ||
NL2015291 | 2015-08-11 | ||
PCT/EP2016/069107 WO2017025588A1 (en) | 2015-08-11 | 2016-08-11 | Pegylated lipid nanoparticle with bioactive lipophilic compound |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018108203A RU2018108203A (ru) | 2019-09-12 |
RU2018108203A3 RU2018108203A3 (ru) | 2019-12-02 |
RU2737893C2 true RU2737893C2 (ru) | 2020-12-04 |
Family
ID=55273461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018108203A RU2737893C2 (ru) | 2015-08-11 | 2016-08-11 | Пэгилированная липидная наночастица с биоактивным липофильным соединением |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10525012B2 (ru) |
EP (1) | EP3334416A1 (ru) |
JP (1) | JP6824270B2 (ru) |
KR (1) | KR20180032652A (ru) |
CN (2) | CN108348468A (ru) |
RU (1) | RU2737893C2 (ru) |
TW (1) | TWI709410B (ru) |
WO (1) | WO2017025588A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10702487B2 (en) | 2017-08-19 | 2020-07-07 | Frimline Private Limited | Pharmaceutical composition for prevention of diet induced obesity |
CN113616618B (zh) * | 2017-09-22 | 2022-11-08 | 杭州景杰生物科技股份有限公司 | 利用微混合和卡培他滨两亲性特性的卡培他滨的聚合物-脂质混杂纳米颗粒 |
WO2019145773A1 (en) * | 2017-12-15 | 2019-08-01 | Nos Life Sciences Corporation | Liposomal-encapsulated formulations |
EP3755303A1 (en) * | 2018-02-23 | 2020-12-30 | Biotronik AG | Parenteral formulation materials and methods for 40-o-cyclic hydrocarbon esters and related structures |
US20220184003A1 (en) * | 2019-02-06 | 2022-06-16 | Emerald Health Pharmaceuticals Inc | Formulations of Cannabidiol Derivatives and Their Use as Modulators of Cannabinoid Receptor Type 2 (CB2) |
WO2022270941A1 (ko) | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 주식회사 테르나테라퓨틱스 | 지질 나노 입자 및 그 제조방법 |
KR102516680B1 (ko) | 2021-06-24 | 2023-04-03 | 주식회사 테르나테라퓨틱스 | 지질 나노 입자 및 그 제조방법 |
WO2023102847A1 (en) * | 2021-12-09 | 2023-06-15 | Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. | Ws635 uses thereof in medicine |
WO2023192503A1 (en) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | The Johns Hopkins University | Compositions of lipid nanoparticles for plasmid dna delivery to the liver and methods for preparing the same |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020013271A1 (en) * | 1996-08-22 | 2002-01-31 | Indu Parikh | Cyclosporiine particles |
RU2186562C2 (ru) * | 1996-08-22 | 2002-08-10 | Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд. | Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления |
US20040245662A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-09 | Mahesh Chaubal | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
WO2010146606A1 (en) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., | Nanodispersion of a drug and process for its preparation |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
WO2004043363A2 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Azaya Therapeutics, Inc. | Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents |
US20070123480A1 (en) * | 2003-09-11 | 2007-05-31 | Replicor Inc. | Oligonucleotides targeting prion diseases |
CA2603084A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
DK1834635T3 (da) * | 2006-03-13 | 2011-10-24 | Advancell Advanced In Vitro Cell Technologies S A | Stabile nanokapselsystemer til administrtion af aktive molekyler |
WO2008124639A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Poly (amino acid) targeting moieties |
WO2011017548A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
PL2796129T3 (pl) | 2009-09-07 | 2015-11-30 | Epitech Group S P A | Kompozycja zawierająca palmitoiloetanoloamid poddany ultramikronizacji |
EP2308468A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-13 | Novaliq GmbH | Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug |
US8865685B2 (en) * | 2011-06-30 | 2014-10-21 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
CN102935066B (zh) * | 2011-08-16 | 2014-09-17 | 齐鲁制药有限公司 | 一种伊立替康脂质体制剂及其制备方法 |
BR112014003886B1 (pt) | 2011-08-19 | 2022-04-19 | Universita Degli Studi Di Urbino ''carlo Bo'' | Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
CN104244948B (zh) | 2012-02-17 | 2016-11-16 | 爱普泰克集团有限公司 | 在炎症性疾病的治疗中使用的用于调节n-酰基乙醇胺的特异性酰胺酶的组合物和方法 |
KR101405486B1 (ko) * | 2012-04-05 | 2014-06-13 | 주식회사 포스코 | 수산화리튬의 제조 방법 및 이를 이용한 탄산리튬의 제조 방법 |
US9265782B2 (en) * | 2013-02-22 | 2016-02-23 | Ader Enterprises, Inc. | Compositions, methods, and devices for the treatment of eye stain |
WO2015007837A1 (en) * | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Lonza Ltd | Method for preparation of 6-trifluoromethylpyridine-3-carboxylic acid derivatives from trifluoroacetylacetic acid |
US20150132369A1 (en) | 2013-11-09 | 2015-05-14 | Exir Nano Sina Company | Nanoliposomal cyclosorin formulations for immunosuppresion and methods for the production thereof |
HUP1300647A2 (hu) * | 2013-11-12 | 2015-05-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Ciklosporin A és származékainak komplexei, elõállításuk és gyógyszerészeti kompozícióik |
CN104188905B (zh) * | 2014-08-28 | 2016-08-24 | 河北一品制药有限公司 | 一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法 |
-
2016
- 2016-08-11 US US15/751,170 patent/US10525012B2/en active Active
- 2016-08-11 CN CN201680059570.5A patent/CN108348468A/zh active Pending
- 2016-08-11 TW TW105125583A patent/TWI709410B/zh active
- 2016-08-11 KR KR1020187006989A patent/KR20180032652A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-08-11 WO PCT/EP2016/069107 patent/WO2017025588A1/en active Application Filing
- 2016-08-11 RU RU2018108203A patent/RU2737893C2/ru active
- 2016-08-11 JP JP2018527009A patent/JP6824270B2/ja active Active
- 2016-08-11 EP EP16756973.0A patent/EP3334416A1/en active Pending
- 2016-08-11 CN CN202310990969.7A patent/CN116999410A/zh active Pending
-
2019
- 2019-11-13 US US16/681,908 patent/US10945966B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020013271A1 (en) * | 1996-08-22 | 2002-01-31 | Indu Parikh | Cyclosporiine particles |
RU2186562C2 (ru) * | 1996-08-22 | 2002-08-10 | Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд. | Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления |
US20040245662A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-09 | Mahesh Chaubal | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
WO2010146606A1 (en) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., | Nanodispersion of a drug and process for its preparation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3334416A1 (en) | 2018-06-20 |
RU2018108203A (ru) | 2019-09-12 |
US10525012B2 (en) | 2020-01-07 |
CN108348468A (zh) | 2018-07-31 |
CN116999410A (zh) | 2023-11-07 |
WO2017025588A1 (en) | 2017-02-16 |
US10945966B2 (en) | 2021-03-16 |
TWI709410B (zh) | 2020-11-11 |
TW201705973A (zh) | 2017-02-16 |
JP6824270B2 (ja) | 2021-02-03 |
US20200163898A1 (en) | 2020-05-28 |
RU2018108203A3 (ru) | 2019-12-02 |
US20180235896A1 (en) | 2018-08-23 |
JP2018522949A (ja) | 2018-08-16 |
KR20180032652A (ko) | 2018-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2737893C2 (ru) | Пэгилированная липидная наночастица с биоактивным липофильным соединением | |
Lallemand et al. | Cyclosporine A delivery to the eye: A comprehensive review of academic and industrial efforts | |
JP5836473B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
AU2010333039B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of dry eye syndrome | |
ES2537385T3 (es) | Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico | |
US20210085603A1 (en) | Microemulsion for opthalmic drug delivery | |
Özsoy et al. | Polymeric micelles as a novel carrier for ocular drug delivery | |
Soni et al. | Design and evaluation of ophthalmic delivery formulations | |
CN115192517A (zh) | 多泡沫体及其眼睑施用 | |
Alshamsan et al. | Treatment of endotoxin-induced uveitis by topical application of cyclosporine a-loaded PolyGel™ in rabbit eyes | |
US11576893B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol | |
Lv et al. | Recent progress of nanomedicine in managing dry eye disease | |
Sharma et al. | Use of nanotechnology in dry eye syndrome | |
US11285148B1 (en) | Ketoconazole ophthalmic preparations containing trans-ethosomal drug nanoparticles | |
US20230093908A1 (en) | In-situ Gel Containing Cyclosporine Micelles as Sustained Ophthalmic Drug Delivery System | |
JAYATHEERTHA | SYSTEMATIC DEVELOPMENT AND EVALUATION OF PRONIOSOMAL GEL-DERIVED NIOSOMES FOR OCULAR DELIVERY OF SELECTED ANTI-GLAUCOMA DRUGS: AN IN VITRO, EX-VIVO AND IN-VIVO STUDY | |
CN115919759A (zh) | 一种低聚集体眼用纳米制剂及其制备方法和用途 | |
Narang et al. | Lipid-based nanotherapeutic interventions for the treatment of ocular diseases: current status and future perspectives | |
WO2023107831A1 (en) | Hypotonic gel-forming formulations with enhanced rheological properties | |
Chowdhury | Development and preliminary in vitro evaluation of nanomicelles laden in situ gel of dexamethasone for ophthalmic delivery | |
Hingorani | Preformulation Characterization And Formulation Development of Δ9-Tetrahydrocannabinol Prodrugs For Potential Treatment Of Glacuoma |