CN104188905B - 一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明所述一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液含有氟比洛芬酯、作为溶剂的植物油、作为表面活性剂的卵磷脂、聚乙二醇衍生物等，具有稳定性好、起效快、毒副作用低等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种乳液及其制备方法，尤其涉及一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
氟比洛芬酯的化学名为(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，属于非甾体类抗炎药。其作用机制主要是抑制花生四烯酸级联瀑布中环氧合酶的活性，从而抑制引起疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到止痛作用。其镇痛疗效强于阿司匹林，甚至超过了镇痛新。氟比洛芬酯是氟比洛芬酯化制备的前体药物，具有亲脂性。静脉注射后能迅速水解为活性物质氟比洛芬，5-10分钟后血药浓度达峰，消除半衰期为5.8h，48h内排泄85％，主要以羟化合物和结合物的形式经肾脏排泄。
目前临床上主要使用的氟比洛芬酯制剂即氟比洛芬酯注射液(商品名凯酚)。它是一种注射型的脂肪乳制剂，是将氟比洛芬酯溶解在植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)中，以磷脂为乳化剂，加入等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型(O/W)乳剂，可供静脉注射。注射形式的氟比洛芬酯乳剂具有一定的靶向性和缓释性，能降低药物给药剂量，减少药物毒性，提高药物稳定性等。这一制剂能够免去口服药物的胃粘膜损伤等不良反应，同时也为有吞咽困难的患者提供了一种理想的给药途径。目前的处方虽已广泛应用于临床，但由于其载体为长链甘油三酸酯因此可增加临床上的风险。例如：出现高甘油三酯血症的风险较大，肝脏脂肪代谢的负担较重，特别是对酯代谢存在障碍的病人更为不利。因此为了提高氟比洛芬酯脂肪乳剂的安全性，专利CN101940549A和CN102552133A公开了一种中/长链甘油三酸酯氟比洛芬酯注射液及其制备方法，均采用一定比例的易于人体吸收和消化的中链和长链甘油三酸酯为辅料制备出的脂肪乳剂解决了单独使用长链甘油三酸酯带来的高血脂症等安全性隐患问题。
然而已有的氟比洛芬酯脂肪乳注射液的处方和制备工艺仍然存在如下缺点：第一，在制备工艺的高温灭菌或放置过程中仍然可能出现破乳、分层现象，由于高温和高速剪切下仍然存在大豆油和磷脂的氧化和降解反应，使得主要氟比洛芬酯降解增加，影响制剂的稳定性，从而影响该制剂的临床应用。第二，目前文献披露的氟比洛芬酯脂肪乳剂的粒径均在300nm左右，易于破乳，同时容易造成注射时的疼痛感。另外，普通脂肪乳剂为非均相液体制剂，属于热力学和动力学不稳定体系，长期放置过程中乳滴粒子易于合并，出现粒径增大等现象，限制了氟比洛芬酯脂肪乳剂的稳定性和安全性。第三，虽然已有的磷脂脂肪乳氟比洛芬酯的安全性能好，无刺激，是临床治疗中广泛用于慢性风湿关节炎等镇痛消炎，尤其适用于手术后等中重度疼痛及癌性痛的止痛的镇痛药之一。但是脂肪乳的稳定性差，在血液中的半衰期短，因此该已有制剂的药物组织靶向性也有待增强。第四，氟比洛芬酯易水解成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，后者进一步降解成乙酸(杂质A)和甲醛杂质(杂质B)，从而影响制剂的安全性，需要严格控制。因此需要通过处方和制备工艺的改进制备一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，以克服上述的缺点。
发明内容
针对现有氟比洛芬酯脂肪乳剂的现有技术的缺陷，本发明通过对氟比洛芬酯的处方及工艺进行改进，提供了一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法。本发明制备的氟比洛芬酯微纳米乳液具有稳定性好、起效快、毒副作用低等特点。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，每1000ml该微纳米乳液由下列重量g/体积ml百分比的原料组成：
氟比洛芬酯：1-8％；
作为溶剂的植物油：5-30％；
作为表面活性剂的卵磷脂：0.3-2％；
作为稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇衍生物：0.1-4％；
作为等张剂的甘油：1-5％；
作为稳定剂、乳化剂的油酸或油酸盐：0-0.6％；
作为抗氧剂的维生素E：0-1％；
适量pH调节剂；
余量为注射用水。
上述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，该微纳米乳液的pH为4.5-6.5，优选pH为5.55；该微纳米乳液的乳滴平均粒径为100-180nm，优选平均粒径为112nm。
上述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，所述植物油选自大豆油、棕榈油、葵花籽油、薏米仁油、玉米油、中链脂肪酸甘油三酯或其他已知植物油的一种或任意几种的组合，优选大豆油与中链脂肪酸甘油三酯以重量比为1:1的组合。
上述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，所述卵磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂的一种或任意几种的组合，优选蛋黄卵磷脂。
上述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，所述聚乙二醇衍生物选自聚乙二醇维生素E棕榈酸酯、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇卵磷脂、聚乙二醇鞘磷脂、聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺的一种或任意几种的组合，优选聚乙二醇维生素E棕榈酸酯。
上述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，所述油酸或油酸盐选自油酸、油酸钾盐或油酸钠盐。
上述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，所述pH调节剂选自磷酸或其盐、枸橼酸或其盐。
一种制备上述稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液的方法，包括如下步骤：
(1)油相的制备：按处方量将氟比洛芬酯、卵磷脂、聚乙二醇衍生物、和/或油酸或油酸盐、和/或维生素E加入到植物油中，搅拌溶解，作为油相；
(2)水相的制备：按处方量将甘油加入500ml注射用水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：将步骤(3)所得的初乳用pH调节剂调pH至4.5-6.5，高压匀化至乳滴平均粒径为100-180nm，得乳剂；
(5)将步骤(4)所得乳剂去除水相中氟比洛芬酯水解产物游离氟比洛芬及其杂质后，灭菌，即得本发明所述的氟比洛芬酯微纳米乳液。
上述制备稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液的制备方法，所述步骤(1)至(4)的制备温度均在20℃-40℃，优选30℃；所述步骤(1)至(5)均在氮气保护下操作；所述步骤(3)的高速剪切分散时间为10-60分钟，剪切速度为4000-10000rpm，优选高速剪切分散时间为15分钟，剪切速度为10000rpm；所述步骤(4)的高压匀化压力为600-2000bar，匀化次数5-8次，优选高压匀化压力为1500bar，匀化6次；所述步骤(5)中去除水相中氟比洛芬酯水解产物游离氟比洛芬及其杂质的操作，其方法为超滤、透析或离心。
本发明所述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，与现有氟比洛芬酯脂肪乳制剂相比具有以下技术效果：
1.本发明所述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，其乳滴平均粒径在100-180nm，有利于提高制剂的稳定性，同时降低注射时的疼痛感，增加了患者用药的依存性；
2.本发明所述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，可在温度20℃-40℃下制备，产物为透明液体，有时略带浑浊；微纳米乳液形成的颗粒微小均匀，可以很容易地通过孔径为0.22μm的过滤器无菌过滤；另外，包含有药物的亲水微粒可以充分减少注射时的疼痛，当其被静脉注入时可快速分散于血流和血管膜内；
3.聚乙二醇维生素E棕榈酸酯具有亲水性的PEG链和疏水性的维生素E链，维生素E的疏水链可插入氟比洛芬酯的疏水层，以形成PEG包裹的氟比洛芬酯制剂，提高了氟比洛芬酯的稳定性；
4.通过在制备工艺中采用不同的方法去除游离氟比洛芬及其水解杂质，阻隔游离氟比洛芬及其水解杂质与血管的接触，减少血管刺激，降低注射疼痛；
5.本发明所述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，热力学稳定性好，在加热至80℃后放置充分振荡完全可以恢复稳定的乳剂状态，贮存稳定性好，久置不分层，甚至在离心加速试验中，12000rpm离心30min也不会分层；防腐性能良好，保质期时间长，便于保存；
6.本发明所述的稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，经过反相HPLC含量测定，重现性好，含量稳定，主要氟比洛芬酯无变性、分解等，含量满足临床用药需求；所述氟比洛芬酯微纳米乳液可以过滤灭菌，制备工艺简单，便于操作。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但这些具体实施方式不对本发明构成任何限制。
实施例1
处方
工艺：
(1)油相的制备：取3.0g蛋黄卵磷脂、3g聚乙二醇-维生素E棕榈酸酯加入150g大豆油与150g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，30℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入10g氟比洛芬酯，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油30g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液调节pH5.5，高压均质机均质6次，均质压力为1500bar，至平均粒径为112nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经超滤柱超滤后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得本发明所述的氟比洛芬酯微纳米乳液
图1是本发明实施例1制备的氟比洛芬酯微纳米乳液的粒径分布图，从图中可以看出其粒径小、粒径分布窄，粒径分布范围为96-128nm，平均粒径为112nm。
实施例2
处方
工艺：
(1)油相的制备：取20g蛋黄卵磷脂、3.0g油酸钠、20g聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯加入87.5g大豆油与87.5g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，40℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入45g氟比洛芬酯，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度40℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油10g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度40℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间35分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度40℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液调节pH4.5，高压均质机均质5次，均质压力为2000bar，至平均粒径为130nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经超滤柱超滤后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得本发明所述的氟比洛芬酯微纳米乳液。
实施例3
处方
工艺：
(1)油相的制备：取11g蛋黄卵磷脂、6.0g油酸钠、40g聚乙二醇-维生素E棕榈酸酯加入25g大豆油与25g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，20℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入80g氟比洛芬酯，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度20℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油50g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度20℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度7000rpm，时间40分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度20℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液调节pH6.5，高压均质机均质7次，均质压力为600bar，至平均粒径为175nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经透析后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得本发明所述的氟比洛芬酯微纳米乳液
实施例4
处方
工艺：
(1)油相的制备：取5.0g蛋黄卵磷脂、1.0g聚乙二醇-卵磷脂加入50g大豆油与50g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，30℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入50g氟比洛芬酯与5g维生素E，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油20g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间10分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M枸橼酸钠-枸橼酸缓冲液调节pH5.0，，高压均质机均质8次，均质压力为1000bar，至平均粒径为120nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经超滤柱超滤后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得本发明所述的氟比洛芬酯微纳米乳液
实施例5
处方
工艺：
(1)油相的制备：取5.0g蛋黄卵磷脂、1.0g聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺加入100g大豆油与100g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，30℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入2g氟比洛芬酯与10g维生素E，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油20g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度4000rpm，时间60分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M枸橼酸钠-枸橼酸缓冲液调节pH6.0，，高压均质机均质8次，均质压力为1200bar，至平均粒径为150nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经透析后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得本发明所述的氟比洛芬酯微纳米乳液
比较例1
处方
(1)油相的制备：取12g蛋黄卵磷脂加入50g大豆油与50g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，75℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入10g氟比洛芬酯，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度75℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油22.5g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度75℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度75℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用氢氧化钠调节pH pH5.5，高压均质机均质6次，均质压力为1500bar，即得氟比洛芬酯脂肪乳。比较例2
处方
(1)油相的制备：取12g蛋黄卵磷脂加入100g大豆油与中，在氮气保护的条件下，70℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入10g氟比洛芬酯，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度70℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油25g和壳聚糖5g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度70℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度70℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用磷酸氢二钠和枸橼酸缓冲液调节pH6.2，高压均质机均质4次，均质压力为800bar，匀化至平均粒径低于300nm，1.0μm的微孔滤膜过滤后，即得氟比洛芬酯脂肪乳。
一、下面对本发明制备的氟比洛芬酯微纳米乳液(实施例1)的稳定性进行考察。
按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录要求，以12000r/min离心15min不应观察到分层现象为标准来观察氟比洛芬酯微纳米乳液的稳定性，经试验氟比洛芬酯微纳米乳液稳定性符合要求。
1.物理稳定性考察
采用离心稳定参数法，取50ml离心管分别装入待测氟比洛芬酯微纳米乳液30ml，以2000r/min离心10min，分别测量原氟比洛芬酯微纳米乳液的稀释液和分离后下液层液体在波长254nm的吸光度值，计算离心稳定参数Ke。
Ke＝[|(A0-A)|/A0]×100％
A0为原氟比洛芬酯微纳米乳液的稀释液在某一波长的吸光度。
A为原氟比洛芬酯微纳米乳液经离心后离心管下层经同倍稀释后在同一波长的吸光度。
1.1振摇试验
各取10ml氟比洛芬酯微纳米乳液，充氮、密封于25ml试管中，于25℃恒温水浴振荡器里，100rpm振摇，分别在12h、24h、48h、72h取样，测定各取样时间下氟比洛芬酯微纳米乳液的离心稳定性参数Ke。结果见表1。
表1不同振摇时间下氟比洛芬酯微纳米乳液的稳定性参数(Ke)
| 样品 | 0h | 12h | 24h | 48h | 72h |
| Ke | 0.451 | 0.454 | 0.468 | 0.474 | 0.471 |
试验表明，连续振摇对氟比洛芬酯微纳米乳液Ke值影响不大。
1.2高温试验
氟比洛芬酯微纳米乳液充氮、密封，分别于40℃、60℃、70℃的条件下放置10天，分别于0天、5天和10天考察氟比洛芬酯微纳米乳液的粒径及分布。试验结果见表2。
表2不同温度对氟比洛芬酯微纳米乳液粒径的影响
试验表明，不同温度下氟比洛芬酯微纳米乳液粒径无明显变化。
1.3加速试验
加速试验可在30℃条件下进行。氟比洛芬酯微纳米乳液在30℃条件下放置6个月，考察0月、1月、2月、3月、6月时的氟比洛芬酯微纳米乳液粒径分布。试验结果见表3。
表3加速试验对氟比洛芬酯微纳米乳液粒径的影响
| 时间(月) | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 粒径(nm) | 112 | 112 | 115 | 116 | 119 |
试验表明，在加速试验条件下，氟比洛芬酯微纳米乳液粒径无明显变化。
2.化学稳定性考察
2.1影响因素试验
氟比洛芬酯微纳米乳液充氮、密封，分别于40℃、60℃、70℃的条件下放置10天，分别于0天、5天和10天考察氟比洛芬酯微纳米乳液中药物含量的变化。试验结果见表4。
表4不同温度时间条件下氟比洛芬酯微纳米乳液的含量
试验结果表明，氟比洛芬酯微纳米乳液在上述试验条件下放置，氟比洛芬酯的含量在储存期内无明显变化。
2.2加速试验
氟比洛芬酯微纳米乳液在30℃条件下放置6个月，考察0月、1月、2月、3月、6月时的氟比洛芬酯含量的变化。试验结果见表5。
表5加速试验对氟比洛芬酯微纳米乳液中药物含量的影响
上述试验表明，氟比洛芬酯微纳米乳液的物理化学指标无明显变化，稳定性良好。
3.含量测定
测定实施例1至实施例5中所制备微纳米乳液中氟比洛芬酯的含量。
色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：乙腈-水-冰醋酸(1200:800:3)为流动相；柱温40℃；检测波长254nm。
测定氟比洛芬酯根据氟比洛芬酯的降解反应式，降解生成一分子的氟比洛芬的同时，生成一分子的杂质A和B，因此，根据氟比洛芬增加的量，可以计算出杂质A和B的量，试验结果见表6。
表6灭菌前后药物含量的变化
氟比洛芬的量/氟比洛芬分子量＝杂质A的量/杂质A的分子量
氟比洛芬的量/氟比洛芬分子量＝杂质B的量/杂质B的分子量
结果表明，灭菌前后有关物质含量以及杂质A和B的量基本没有变化，说明氟比洛芬酯微纳米乳液性质稳定，临床使用更安全。
4.质量比较
实施例1与比较例1和比较例2的氟比洛芬酯乳液的质量比较对比，见表7。
表7实施例1与比较例1和比较例2的氟比洛芬酯乳液的质量对比
结果表明，实施例1制备的氟比洛芬酯微纳米乳液在有关物质含量以及杂质A和B的含量方面均低于比较例1和比较例2，说明实施例1制备的氟比洛芬酯微纳米乳液品质更高，更适合临床应用。
以上对本发明的具体实施例进行了描述，但需要理解的是，本发明并不局限于上述特定的实施方式，本领域技术人员可以在不脱离本发明构思的前提下，做出各种变形和修改，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，其特征在于，该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液由以下原料组成：
并且该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液的制备方法如下：
(1)油相的制备：取3.0g蛋黄卵磷脂、3g聚乙二醇-维生素E棕榈酸酯加入150g大豆油与150g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，30℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入10g氟比洛芬酯，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油30g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液调节pH5.5，高压均质机均质6次，均质压力为1500bar，至平均粒径为112nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经超滤柱超滤后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得氟比洛芬酯微纳米乳液。
2.一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，其特征在于，该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液由以下原料组成：
并且该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液的制备方法如下：
(1)油相的制备：取20g蛋黄卵磷脂、3.0g油酸钠、20g聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯加入87.5g大豆油与87.5g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，40℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入45g氟比洛芬酯，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度40℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油10g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度40℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间35分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度40℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液调节pH4.5，高压均质机均质5次，均质压力为2000bar，至平均粒径为130nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经超滤柱超滤后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得氟比洛芬酯微纳米乳液。
3.一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，其特征在于，该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液由以下原料组成：
并且该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液的制备方法如下：
(1)油相的制备：取11g蛋黄卵磷脂、6.0g油酸钠、40g聚乙二醇-维生素E棕榈酸酯加入25g大豆油与25g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，20℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入80g氟比洛芬酯，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度20℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油50g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度20℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度7000rpm，时间40分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度20℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M磷酸二氢钠-枸橼酸缓冲液调节pH6.5，高压均质机均质7次，均质压力为600bar，至平均粒径为175nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经透析后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得氟比洛芬酯微纳米乳液。
4.一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，其特征在于，该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液由以下原料组成：
并且该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液的制备方法如下：
(1)油相的制备：取5.0g蛋黄卵磷脂、1.0g聚乙二醇-卵磷脂加入50g大豆油与50g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，30℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入50g氟比洛芬酯与5g维生素E，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油20g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间10分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M枸橼酸钠-枸橼酸缓冲液调节pH5.0，高压均质机均质8次，均质压力为1000bar，至平均粒径为120nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经超滤柱超滤后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得氟比洛芬酯微纳米乳液。
5.一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液，其特征在于，该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液由以下原料组成：
并且该稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液的制备方法如下：
(1)油相的制备：取5.0g蛋黄卵磷脂、1.0g聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺加入100g大豆油与100g中链甘油三酯中，在氮气保护的条件下，30℃下搅拌20min使充分溶解，然后加入2g氟比洛芬酯与10g维生素E，溶解混匀，作为油相；
(2)水相的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，取注射用水500ml，加入甘油20g，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，剪切速度4000rpm，时间60分钟，形成初乳，并用注射用水调节总量至1000ml；
(4)高压匀化：在氮气保护以及温度30℃的条件下，将步骤(3)所得的初乳用0.01M枸橼酸钠-枸橼酸缓冲液调节pH6.0，高压均质机均质8次，均质压力为1200bar，至平均粒径为150nm，得乳剂；
(5)在氮气保护的条件下，将步骤(4)所得乳剂经透析后，再经0.45μm微孔滤膜初滤，然后经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，通入氮气，密封，即得氟比洛芬酯微纳米乳液。
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