CN108619088A - 一种氟比洛芬酯注射液 - Google Patents

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CN108619088A CN201710183442.8A CN201710183442A CN108619088A CN 108619088 A CN108619088 A CN 108619088A CN 201710183442 A CN201710183442 A CN 201710183442A CN 108619088 A CN108619088 A CN 108619088A
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Abstract

本发明提供一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，油酸，注射用油，注射用水，其中各组分的重容百分比为氟比洛芬酯 0.1‑1 % w/v，磷脂酰胆碱 0.4‑1.6 % w/v，磷脂酰乙醇胺 ≤0.18% w/v，油酸 0.01‑0.15% w/v，注射用油10 ‑30% w/v，其中磷脂酰乙醇胺优选为0.06‑0.18%w/v，进一步优选为0.09‑0.16%w/v；油酸优选为0.01‑0.09%w/v，进一步优选为0.03‑0.06%w/v。本发明提供的氟比洛芬酯注射液不仅在常温24个月各项关键指标稳定，在遇到温度剧烈变化时及配伍时都能保证各项指标尤其是PFAT5的稳定。

Description

一种氟比洛芬酯注射液
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯注射液。
背景技术
氟比洛芬是一种非甾体类抗炎药，具有抗炎镇痛作用。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，结构式如下所示。其在临床上应用十分广泛，可用于手术后及各种癌症的镇痛。作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成。
目前市售的氟比洛芬酯注射液是依据药物传递系统概念研发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射时刺激性小，止痛作用起效快。
脂肪乳注射液为非均相液体制剂，属于热力学不稳定体系。在制备过程中，因为高温灭菌可能出现破乳、分层等现象，破乳后部分主药进入水中会导致含量降低；在长期放置的过程中易出现粒径增大、乳滴团聚等现象；在药物的运输过程中温度的急剧变化也会影响脂肪乳注射液的稳定性。同时，氟比洛芬酯易降解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，1-羟乙基乙酸酯进一步降解成乙酸和甲醛，降解生成氟比洛芬的含量越高，降解生成乙酸和甲醛的量也越高，存在安全性隐患。
现有技术中针对氟比洛芬酯注射液的稳定性进行了各种研究。主要针对其平均粒径，粒径分布以及水解杂质等各项指标。例如，专利CN102988291B通过改变制备工艺来提高其稳定性，原辅料混合过程均在常温下进行。专利CN102188393B在氟比洛芬酯注射液中添加壳聚糖和/或其衍生物来提高制剂的稳定性和靶向性。专利CN104188905A在氟比洛芬酯注射液中添加聚乙二醇衍生物来提高制剂的稳定性。专利CN104434901B在氟比洛芬酯注射液中添加维生素E来提供一种粒径均匀、稳定性好、不易降解的氟比洛芬酯注射液。现有技术中添加的壳聚糖以及维生素E都属于具有一定药理作用的活性成分，其作为辅料使用时虽然能够提高药物稳定性，但是同时可能带来安全隐患。
本发明提供一种稳定的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种稳定的氟比洛芬酯脂肪乳注射液，其能够保证在常温24个月平均粒径、水解杂质等各项指标稳定，同时保证PFAT5(大于5μm的乳粒)稳定。出人意料的是，本发明制备的氟比洛芬酯注射液在配伍以及遇到温度剧烈变化时PFAT5等各项指标均能保持稳定。
本发明提供一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，油酸，注射用油，注射用水；其中各组分的重容百分比如下：
上述氟比洛芬酯注射液中，磷脂酰乙醇胺的重容百分比为0.06-0.18％w/v。
上述氟比洛芬酯注射液中，磷脂酰乙醇胺的重容百分比为0.09-0.16％w/v。
上述氟比洛芬酯注射液中，油酸的重容百分比为0.01-0.09％w/v。
上述氟比洛芬酯注射液中，油酸的重容百分比为0.03-0.06％w/v。
所述的磷脂酰胆碱为天然来源的磷脂酰胆碱及其盐比如大豆或者蛋黄中提取的磷脂酰胆碱及其盐，合成的磷脂酰胆碱及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。
所述的磷脂酰乙醇胺为天然来源的磷脂酰乙醇胺及其盐，合成的磷脂酰乙醇胺及其盐或它们的任意组合；所述合成的磷脂酰乙醇胺选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二芥酰磷脂酰乙醇胺，二月桂酰磷脂酰乙醇胺或其组合。
所述的油酸为油酸及其盐。
所述的注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
上述氟比洛芬酯注射液中还包含pH调节剂，选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
上述氟比洛芬酯注射液中还包含等渗调节剂，选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
一种上述氟比洛芬酯注射液的制备方法，包含以下步骤：
(1)取注射用水，加热，加入等渗调节剂溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，加热，高速剪切分散，得初乳；
(4)调节初乳pH值，加注射用水至全量；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，灭菌即得。
具体实施方式
对比例1
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
磷脂酰胆碱 10g 1
磷脂酰乙醇胺 1.5g 0.15
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
对比例2
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
磷脂酰胆碱 10g 1
磷脂酰乙醇胺 1.5g 0.15
油酸 1.7g 0.17
注射用水 至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
对比例3
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
对比例4
参照专利CN104434901B实施例2的处方和制备方法进行制备。得到对比例4的样品。
实施例1
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
实施例2
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
磷脂酰胆碱 10g 1
磷脂酰乙醇胺 1.5g 0.15
油酸 0.3g 0.03
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
实施例3
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
磷脂酰胆碱 10g 1
磷脂酰乙醇胺 1.5g 0.15
油酸 0.6g 0.06
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
实施例4
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
磷脂酰胆碱 10g 1
磷脂酰乙醇胺 1.5g 0.15
油酸 0.9g 0.09
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
测试例5
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
磷脂酰胆碱 10g 1
磷脂酰乙醇胺 1.5g 0.15
油酸 1.5g 0.15
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
测试例1长期稳定性考察试验
将实施例1-5的样品在25±2℃条件下进行长期稳定性试验，结果如下表所示：
参照美国药典USP729第二法(光阻法)测定样品中大于5微米的乳粒(PFAT5)的体积占比。
根据上述试验结果可以发现，本发明制备的氟比洛芬酯注射液在室温下24个月平均粒径、粒径分布以及水解杂质氟比洛芬均能保持稳定，同时，PFAT5也处于较低水平之下。
测试例2运输途中稳定性考察试验
根据美国PDA TR53运输途中稳定性试验要求，将实施例1-4以及对比例1-4的样品在-20℃条件下放置一周之后再于60℃条件下放置2天，并对样品进行观察和检测。
参照美国药典USP729第二法(光阻法)测定样品中大于5微米的乳粒(PFAT5)的体积占比。
根据上述试验结果可以发现，本发明实施例1-4所制备的氟比洛芬酯注射液在遇到急剧温度变化时平均粒径、粒径分布、水解杂质氟比洛芬酯均能保持在较低温度下，除此之外，PFAT5在遇到温度急剧变化时也能够保持低于0.05％，处于较低水平。对比例1和对比例3-4在遇到急剧温度变化时PFAT5均超过0.05％，存在安全隐患。对比例2虽然能够保持PFAT5稳定，但是其遇到急剧温度变化时水解杂质氟比洛芬的含量明显增大。因此，本发明所制备出的氟比洛芬酯注射液具有更好的稳定性和安全性。
测试例3配伍稳定性试验
试验方法：将实施例1-4以及对比例1-4的样品5ml，与0.9％氯化钠注射液250ml充分混匀，配制成氟比洛芬酯浓度为200μg/ml配伍液，即得。
在室温下放置，观察及检测各项关键指标，结果见表所示。
-表示外观无明显变化，呈白色乳状液体。
根据上述试验结果可以发现，本发明的实施例1-4在于0.9％氯化钠注射液进行配伍时，平均粒径无明显变化，水解杂质氟比洛芬的含量处于较低水平，并且PFAT5在36h内均低于0.05％。对比例1和对比例3-4平均粒径和氟比洛芬虽能保持稳定，但是PFAT5在12h时均超过0.05％，对比例2的PFAT5虽然能够保持稳定，但是其水解杂质氟比洛芬的含量明显较高。因此，本发明的氟比洛芬酯注射液在配伍时能够保持平均粒径、水解杂质氟比洛芬以及PFAT5的稳定，具有更好的安全性。
实施例6
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 10g 1
橄榄油 150g 15
中链甘油三酯 150g 15
甘油 22.5g 2.25
DSPC 4g 0.4
DSPE 0.6g 0.06
油酸钠 0.9g 0.09
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取橄榄油和中链甘油三酯，加热至65℃，加入DSPC、DSPE、油酸钠、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
经过测试例1-3的试验，各项指标均符合要求。
实施例7
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 1g 0.1
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
磷脂酰胆碱 16g 1.6
油酸 1.5g 0.15
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
经过测试例1-3的试验，各项指标均符合要求。
实施例8
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
经过测试例1-3的试验，各项指标均符合要求。
实施例9
处方 用量 ％(w/v)
氟比洛芬酯 1g 0.1
大豆油 100g 10
甘油 22.5g 2.25
磷脂酰胆碱 10g 1.0
磷脂酰乙醇胺 1.6g 0.16
油酸 0.1g 0.01
注射用水 加至1000ml
制备方法：
(1)取注射用水，加热至65℃，加入甘油溶解，作为水相；
(2)取大豆油，加热至65℃，加入磷脂酰胆碱、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
(3)将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，形成初乳；
(4)调节步骤(3)初乳的pH值，加注射用水至1000ml；
(5)高压匀化；
(6)过滤，灌封，规格为5ml，灭菌，即得。
经过测试例1-3的试验，各项指标均符合要求。
上述内容详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬酯注射液，含有氟比洛芬酯，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，油酸，注射用油，注射用水，其特征在于，各组分的重容百分比如下：
氟比洛芬酯 0.1-1 % w/v
磷脂酰胆碱 0.4-1.6 % w/v
磷脂酰乙醇胺 ≤0.18% w/v
油酸 0.01-0.15% w/v
注射用油 10 -30% w/v。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，磷脂酰乙醇胺的重容百分比为0.06-0.18% w/v。
3.根据权利要求2所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，磷脂酰乙醇胺的重容百分比为0.09-0.16%w/v。
4.根据权利要求1-3任一所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，油酸的重容百分比为0.01-0.09% w/v。
5.根据权利要求4所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，油酸的重容百分比为0.03-0.06%w/v。
6.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，所述的油酸为油酸及其盐。
7.根据权利要求1所述氟比洛芬酯注射液，其特征在于，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。
8.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。
9.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯注射液，其特征在于，所述的注射用油选自精制大豆油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
10.一种权利要求1-9所述的氟比洛芬酯注射液的制备方法，包含以下步骤：
（1）取注射用水，加热，加入等渗调节剂溶解，作为水相；
（2）取大豆油，加热，加入磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、油酸、氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
（3）将步骤（2）油相加入步骤（1）水相中，加热，高速剪切分散，得初乳；
（4）调节初乳 pH 值，加注射用水至全量；
（5）高压匀化；
（6） 过滤，灌封，灭菌即得。
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