FI99080C - Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

99080

Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av emulsioner för parenteral administrering 5 Tämä keksintö koskee menetelmää ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitetun emulsion valmistamiseksi emulgoimalla hydrofobinen faasi vesifaasiin yhden tai useamman emulgointiaineen avulla, jolloin hydrofobiseen faasiin on liuotettu tai dispergoitu yksi tai useampi farmakologisesti vaikuttava aine.

10

Suonensisäiseen ravinnonantoon tarkoitettuja ja sivuvaikutuksiltaan merkityksettömiä emulsioita on ollut saatavissa 1960-luvun alusta lähtien (Wretlind, A. Development of fat emulsions. JPEN 5: No. 3, 230-235, 1981). Tässä kehityksessä on tutkittu sellaisten emulsioiden vaikutusta, jotka sisältävät joukon erilaisia rasvoja (oliivi-15 öljyä, puuvillansiemenöljyä, soijaöljyä, maissiöljyä, saffloröljyä, kookosöljyä ym.) ja useita erilaisia emulgaattoreita (soijafosfolipidejä, munankeltuaisfosfolipidejä, se-rebrosideja, diglyseridejä ym.). Luonteenomaista kaikille näille emulsioille on, että käytetyt rasvat tai öljyt ovat koostuneet rasvahappojen triglyserideistä.

20 Kaikki aiemmin tutkitut ja nykyiset rasvaemulsiot vaativat valmistusta korkean paineen alaisella homogenoinnilla. Tämä johtuu muun muassa siitä, että käytettyjen rasvahappojen viskositeetti on suuri. Eräs toinen nykyisten rasvaemulsioiden varjopuoli on myös, että käytetyt rasvat tai öljyt voidaan puhdistaa vain suurin vaikeuksin siten, että glyseridit vapautetaan täysin kaikista muista aineosista, esim. steroleista 25 ja saippuoitumattomista jakeista. Käytettyjä öljyjä on koetettu puhdistaa eri tavoin. Erään menetelmän on ilmoittanut S.S. Chang (US-A 4 101 673). Chang'in menetelmä edellyttää, että osa polaarisista ei-toivottavista aineosista poistetaan piihappo-geelillä. Muita kokeita on tehty käyttäen molekyylitislausta. On kuitenkin osoittautunut, ettei viimeksi mainitulla menetelmällä ole ollut käytännöllistä merkitystä.

30 Täten on ollut toiveena löytää muita yhdisteitä kuin triglyseridejä, joiden avulla rasvahapot voidaan saattaa emulsioiden muotoon ja mahdollisesti vapauttaa kokonaan niinsanotuista saippuoitumattomista jäänteistä, joita on eläin- tai kasvialkuperää olevissa rasvoissa. Edelleen on toivomuksena löytää viskoosisuudeltaan alhaisempia 35 rasvahappoyhdisteitä kuin ne lipidit, joita on käytetty ja nyt käytetään rasvaemulsioiden valmistukseen. Alhainen viskositeetti sisältäisi myös mahdollisuuden osaksi ·. jonkin verran yksinkertaisempaan rasvaemulsioiden valmistukseen ja osaksi sei- 99080 2 laisten emulsioiden valmistukseen, jotka sisältävät pienempiä hiukkasia kuin on nykyisissä rasvaemulsioissa.

Esillä olevan keksinnön avulla on osoittautunut mahdolliseksi valmistaa emulsioita, 5 jotka täyttävät edellä mainittuja toiveita käyttämällä keinotekoista, kasvi- tai eläin-alkuperää olevien rasvahappojen alkyyliestereitä, edullisesti etyyliestereitä. Näitä alkyyliestereitä voidaan saada joko esteröimällä uudelleen triglyseridejä etyylialkoholilla tai muilla alkoholeilla katalyytin, kuten natriumalkoholaatin ja määrättyjen sinkkiyhdisteiden läsnä ollessa. Toinen tapa on valmistaa rasvahappoja triglyseri- 10 dien täydellisellä hydrolyysillä natrium- tai kaliumhydroksidilla, minkä jälkeen liuos rasvahappojen suolayhdisteen kanssa uutetaan saippuoitumattomien jäänteiden poistamiseksi heksaanilla tai muulla orgaanisella liuottimella. Vapaat rasvahapot saadaan suolahapon tai muun hapon lisäyksen jälkeen. Tämän jälkeen voidaan vapaat rasvahapot muuttaa eri menetelmillä etyyli- tai muiksi alkyyliestereiksi käsittelemäl- 15 lä etyylialkoholilla tai muulla, yhden tai kaksi hydroksyyliryhmää sisältävällä este-röitävällä alkyylialkoholilla. Sopivia estereitä voidaan saada myös esteröimällä parillisen tai parittoman määrän hiiliatomeja sisältäviä keinotekoisesti tai muulla tavalla valmistettuja rasvahappoja.

20 Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitetun emulsion valmistamiseksi emulgoimalla hydrofobinen faasi vesifaasiin yhden tai useamman emulgointiaineen avulla, jolloin hydrofobiseen faasiin on liuotettu tai dispergoitu yksi tai useampi farmakologisesti vaikuttava aine, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että emulgointiaine käsittää munien tai soija-: 25 papujen fosfolipidin, että emulsio valmistetaan hiukkaskokoon 0,1-0,3 pm ja että hydrofobisena faasina käytetään sellaista, joka sisältää farmakologisesti hyväksyttävien rasvahappojen yhden tai useamman, alkyyliosassaan 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyyliesterin 5-60 painoprosentin määränä.

30 Alkyyliesterit ovat edullisesti etyyliestereitä.

Rasvahapot ovat alkuperältään ensisijaisesti keinotekoista, kasvi- tai eläinalkuperää ja sisältävät hiiliketjuissaan parhaiten 9-22 hiiliatomia.

35 Eräässä suoritusmuodossa voi rasvahappojen hiiliketju sisältää pääosin tai yksinomaan parittoman tai parillisen määrän hiiliatomeja. Se on osoittautunut olevan *· edullista emulsioiden tietyissä käytöissä. Tällöin tuottavat parittoman hiiliatomi- 99080 3 määrän rasvahapot aineenvaihdunnassa muuntuessaan pääosin glukoosia, seikka, joka voi olla merkityksellinen käytettäessä emulsiota ravinnon antoon.

Emulsion alkyyliesteripitoisuus on 5-60 painoprosenttia koko emulsiosta laskettuna 5 ja tällöin ensisijaisesti 5-30 painoprosenttia. Esillä olevassa kuvauksessa tarkoittavat prosenttiluvut paino/tilavuusprosentteja (w/v), ellei toisin ole ilmoitettu.

Emulsion hydrofobiseen faasiin voidaan myös sisällyttää rasvahappojen glyseryyli-estereitä. Alkyyliestereiden ja glyseryyliestereiden välinen painosuhde on tällöin 10 parhaiten 10:1-1:10.

Joitain rasvahappojen etyyli- tai muiden alkyyliestereiden käytön etuja on 1 :o alhaisempi viskositeetti yksinkertaistaa homogenointia; 2:o alhaisempi viskositeetti antaa valmistetulle emulsiolle alhaisemman visko-15 siteetin; 3:o alhaisempi ominaispaino, jonka kautta esim jodipitoisille emulsioille tai fluorihiilivetyemulsioille voidaan saada aikaan alhaisempi ominaispaino; 4:o etyyliesterillä erilaiset metaboliset ominaisuudet kuin triglyseridiesterillä.

20 Nyt on aivan yllättäen osoittautunut, että edellä lueteltujen etujen lisäksi tulee se, että nämä esterit ovat osoittautuneet oleva parempia liuottimia kuin eläin- tai kasvi-alkuperää olevat triglyseridit. Tekniikka liuottaa farmakologisesti vaikuttavia aineita triglyserideihin, kuten soijaöljyyn, joka sen jälkeen sopivien emulaattorien avulla valmistetaan emulsioksi, on ennestään tunnettu (US-A 4 168 308). On kuitenkin : 25 osoittautunut, että liukoisuus tällaisiin öljyihin on monessa tapauksessa niin pieni, ettei saavuteta haluttuja pitoisuuksia valmissa emulsiossa. Nyt on aivan yllättäen osoittautunut, että nämä rasvahappojen alkyyliesterit, esim. etyyliesterit, omaavat liuottimina aivan toiset ominaisuudet kuin eläin- ja kasvirasvojen triglyseridiesterit. Käyttämällä esim. rasvahappojen etyyliestereitä voidaan valmistaa öljyvedessä 30 -tyyppisiä emulsioita suuremmin hydrofobisessa faasissa olevin farmakologisesti vaikuttavin ainepitoisuuksin. Näiden emulsioiden hiukkaskoko on myös pienempi kuin triglyseridipohjaisissa emulsioissa. Koska alkyyliesteriemulsiossa olevat hiukkaset ovat merkittävästi pienemmät kuin tavanomaisissa rasvaemulsioissa, saadaan suurempi imeytymispinta, joka merkitsee aktiivisen aineen voimakkaampaa ja 35 nopeampaa vaikutusta.

Keksinnön mukaisesti valmistettu emulsio sisältää siten yhden tai useampia farmakologisesti vaikuttavia aineita hydrofobiseen faasiin liuotettuna tai dispergoituna.

99080 4 Tällaiset aineet voivat olla tyypiltään sangen erilaisia kuten jäljempänä tullaan osoittamaan, eikä sisältyvän aineen tyypin ole tarkoitus rajoittaa keksintöä.

Edelleen voivat keksinnön mukaisesti valmistetut emulsiot sisältää röntgenvarjoai-5 neita, tällöin erityisesti yhden tai useamman jodatun rasvan muodossa, tai varjoaineita sellaisia tutkimusmenetelmiä kuten tietokonetomografiaa ja NMRI (Nuclear Magnetic Resonance Imaging) varten. Tällaisia aineita voi tällöin sisältyä 1-60 painoprosentin määrä koko emulsiosta laskettuna.

10 Käy siis ilmi, että keksinnön mukaisesti valmistettujen emulsioiden pääasiallinen käyttöalue on toimiminen farmakologisesti vaikuttavien aineiden kantajana, röntgenvarjoaine tällöin mukaan luettuna, jolloin nämä aineet on liuotettu tai dispergoitu hydrofobiseen faasiin. Aiemmin osoitetut edut saadaan tällöin sisältyvien alkyylies-tereiden paremmilla ominaisuuksilla liuotinaineina ja liukoisuuden välittäjinä. 15 Mikään ei kuitenkaan luonnollisesti estä tämän käyttöalueen yhdistämistä toiseen käyttöalueeseen, joka on toimiminen ravinnon lähteenä ruoansulatuskanavan ulkopuolista ravinnon antoa varten, jolloin ravinnon antoon tarkoitettu emulsio voi hydrofobisessa faasissaan sisältää yhden tai useampia farmakologisesti vaikuttavia aineita.

20

Keksinnön mukaisesti valmistetut emulsiot ovat ensisijaisesti tarkoitettuja käytettäviksi suonensisäisesti, erityisesti kun niitä käytetään myös ravinnon antoon. Jokainen muu ruoansulatuskanavan ulkopuolinen annostelutie on kuitenkin myös mahdollinen ja määräytyy yksityiskohtaisesti farmakologisesti vaikuttavien aineiden : 25 tehostaja vaikutuksesta ja potilaan hoidon aiheesta.

Paitsi vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita ja hydrofiilistä, vedestä siihen mahdollisesti liuotettuine aineineen koostuvaa aineosaa sekä hydrofobista, alkyy-liestereistä, ja tällöin erityisesti rasvahappojen etyyliestereistä, koostuvaa aineosaa, 30 voivat keksinnön mukaiset koostumukset sisältää erilaisia lisäaineita. Nämä voivat koostua esim. säilöntäaineista, pH:n säätöaineista sekä sopivan osmoottisen paineen aikaansaavista aineista.

Emulsion valmistamiseksi käytetään yhtä tai useampaa emulgaattoria stabiilin dis-35 persion aikaansaamiseksi. Emulgaattori käsittää munien tai soijapapujen fosfolipi-din. Nämä emulgointiaineet ovat tunnettuja kirjallisuudesta ja ovat kaupallisesti saatavia.

5 99080

Emulsio voi edelleen sisältää myös vesifaasiin liuotettuja tai dispergoituja ravintoaineita. Esimerkkeinä tällaisista aineista voidaan mainita aminohapot, glyseroli, glukoosi, fruktoosi, ksylitoli, sorbitoli tai muut sokerilajit tai alkoholit, vesiliukoiset vitamiinit, suolat ja hivenaineet. Monet näistä aineista voivat sisältyä tuotteeseen 5 samanaikaisesti. Edelleen voi vesifaasi sisältää myös vesiliukoisia farmakologisesti vaikuttavia aineita.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuissa emulsioissa on kaikkien hiukkasten koko huomattavasti pienempi kuin 1 pm, jolloin ei ole olemassa minkäänlaista 10 hiussuonistoon takertumisen vaaraa. Niinpä emulsio valmistetaan keksinnön mukaisesti hiukkaskokoon 0,1-0,3 pm. Se tekee järjestelmän stabiiliksi. Edelleen on osoittautunut, että emulsiot voidaan valmistaa siten, etteivät hiukkaset muodosta veressä kasautumia. Keksinnön mukaisesti valmistetut emulsiot sietävät autoklavoinnin ja niitä voidaan voidaan varastoida pitempiä aikoja ilman hajoamista. Edelleen on 15 osoittautunut, että itse kantojärjestelmä on hyvin siedettävissä eikä aiheuta sivuvaikutuksia suonensisäisessä annostelussa.

Esimerkkeinä farmakologisesti vaikuttavista aineista, joita voidaan annostella esillä olevan keksinnön mukaisesti, voidaan mainita sellaiset, jotka kuuluvat johonkin 20 seuraavista ryhmistä: esim. depressiivisesti (lamaannuttavasti, painetta alentavasti) vaikuttavat aineet anestesia(nukutus-, puudutus-,)aineet analgeettisesti (turruttavasti) vaikuttavat aineet ' ·," 25 keskushermostoa kiihottavat aineet

Lihashermojärjestelmän ääreisalueisiin vaikuttavat aineet: esim. spasmolyytit (kouristuslääkkeet) 30 lihaksia rentouttavat lääkkeet

Sydän- ja verenkiertojärjestelmään vaikuttavat aineet: esim. vasopresso(aivolisäkehormoni)vaikutuksen omaavat aineet

Hengitysjärjestelmään vaikuttavat aineet: esim. astma-aineet 35 99080 6

Varjoaineet tavallista röntgentutkimusta, tietokonetomografia- ja NMRI (Nuclear Magnetic Resonance Imaging) -tutkimuksia varten.

Antibiootit, sytostaatit (solumyrkyt) ja kemoterapeuttiset aineet.

5 Luettelo ei ole rajoittava.

Keksinnön mukaisesti valmistetut emulsiot osoittavat eläinkokeissa hyvää siedettävyyttä. Soijaöljystä saatujen rasvahappojen etyyliestereitä on kokeiltu tiputuskokeis-sa rottaan. Tällöin on voitu antaa suonensisäisesti määriä 70 ml/kg nopeudella 0,3 10 ml/kg/min ilman sivuvaikutuksia. Käytetty tilavuus vastaa suunnilleen eläimen energiankäyttöä minuutissa. Alkoholimäärä, jonka eläin etyyliestereiden hydrolyysin jälkeen saa edellä mainitussa kokeessa vastaa noin 10 % ruumiin koko energiantarpeesta. Tällä alkoholin annostelulla ei ole mainittavaa fysiologista tai lääkkeellistä merkitystä. Toisissa kokeissa ovat rotat saaneet toistettuja päivittäisiä tiputuksia 15 mainittua 10-prosenttista etyyliesteriemulsiota suunnitellun 14 vrk:n koejakson aikana määränä 150 mg/kg. Mitään sivuvaikutuksia ei voitu havaita. Eläimet osoittivat normaalia painonnousua. Annosteltu määrä ylitti 40 %:lla eläimen energiantarpeen.

20 Itse emulsion valmistus suoritetaan tavanomaisella tavalla, joka on ammattimiehelle tuttu esim. aiemmin mainituista julkaisuista. Niin muodoin voidaan hydrofobinen faasi, emulgointiaine ja vesifaasi sekoittaa "karkeaemulsioksi", joka tämän jälkeen homogenoidaan sopivalla laitteistolla sopivaan hydrofobisen faasin hiukkaskokoon.

Aineet, joiden on oltava liuotettuja tai dispergoituja hydrofobiseen faasiin ja/tai 25 vesifaasiin, tavataan ensin liuottaa vastaavaan faasiin ennen sen sekoittamista. Homogenoinnin jälkeen emulsio laitetaan sopiviin astioihin sekä steriloidaan.

On luonnollisesti tärkeää, että kaikki emulsioon sisältyvät aineosat ovat farmakologisesti moitteetonta laatua ja että tämä laatu säilytetään koko valmistusprosessin 30 ajan. Niin ollen on aineosien oltava vapaita epäpuhtauksista, kuten pyrogeeneistä, jotka voivat aiheuttaa vahingollisia sivuvaikutuksia, ja ne on suojattava ennen valmistusprosessia, sen aikana ja sen jälkeen haitallisilta sivuvaikutuksilta, kuten esim. hapettumiselta. Tämä kaikki on ammattimiehelle hyvin tuttua.

35 Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.

7 99080

Esimerkki 1 100 g soijaöljyä sekoitetaan 1 litraan absoluuttista alkoholia. Osoittautuu, ettei öljy liukene, vaan makaa kuin kerroksena alkoholin alla. Tämän jälkeen lisätään 0,25 g 5 metallista natriumia vastaava määrä natriumoksalaattia. 20-30 minuutin kuluttua saadaan kirkas liuos, kun soijaöljyn transesteröinti on tapahtunut. Lisätään kolme tilavuutta vettä, ja saatu öljykerros erotetaan sekä pestään muutamalla pienellä vesimäärällä.

10 Saatu öljy koostuu soijaöljyn rasvahappojen etyyliestereistä.

Etyyliestereiden viskositeetti on huomattavasti pienempi kuin alkuperäisen soijaöljyn. Myös ominaispaino on pienempi kuin vastaavan triglyseridin.

15 50 g etyyliestereitä sekoitetaan yhdessä 6 g:n fosfolipidejä, 12,5 g:n glyserolia ja veden kanssa 500 ml:n tilavuuteen. 1 M NaOH:n lisäyksen jälkeen 7:n ja 10,5:n väliseen pH:hon seos homogenoidaan tavanomaisella tavalla esim. Moulin-Gaulin-homogenisaattorilla. Saatua emulsiota lämpösteriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Tämän jälkeen on emulsio tavanomaisten tarkistusanalyysien jälkeen valmis suonen-20 sisäistä annostelua varten. Mitattu hiukkaskoko on 0,15-0,30 pm.

Emulsiota on annettu rotalle määränä 150 ml per kilo ja vuorokausi suunnitellun 14 vrk:n ajan. Rotat osoittivat erinomaista painonnousua. Mitää merkkejä sivuvaikutuksista ei voitu havaita. Annettu määrä vastasi noin 40-50 % rotan energiantarpeesta.

25 100 g öljyä (soijaöljyä, saffloröljyä, oliiviöljyä tai muuta kasvi- tai eläinöljyä) sekoitetaan 2 litraan 0,2 M NaOH:a ja 0,5 litraan heksaania hitaasti sekoittaen. Kun kaikki rasva on saippuoitunut, erotetaan heksaani. Vesiliuos pestään 1 litralla 0,45 M HCl:a. Saatu vapaiden rasvahappojen kerros erotetaan ja pestään vedellä. Kun 30 kaikki vesi on poistettu vedettömällä natriumsulfaatilla, esteröidään rasvahapot ' . etyylialkoholilla tai muulla alkyylialkoholilla samalla tavoin kuin esim. C.H. Rogers (A method for manufacturing oenanthylate. J. Amer. Pharmaceut. Assoc. Sei. Ed. Voi. 12:503-506, No. 6, 1923.).

35 Saadut esterit käytetään rasvaemulsion valmistukseen. Siihen sisältyvät aineet ovat: 99080 8

Rasvahappojen etyyliestereitä 100 g

Munankeltuaisfosfolipidejä 12 g

Glyserolia 25 g 11

Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 1000 ml.ksi 5 Riittävä määrä 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7-10,5

Aineosat sekoitetaan Turmix-, Turrax- tai vastaavanlaisella sekoittimella. Saatu "karkeaemulsio" homogenoidaan Moulin-Gaulin-, Microfluidizer- tai vastaavantyyppisellä homogenisaattorilla. Saatua emulsiota steriloidaan autoklaavissa 10 120°C:ssa 20 minuutin ajan.

Esimerkki 3

Eläin- tai kasvirasvan rasvahappojen etyyliestereitä sekoitetaan munan tai soijaöljyn 15 fosfolipideihin ja glyseroliin seuraavissa suhteissa:

Rasvahappojen etyyliestereitä 100 g

Fosfolipidejä 12 g

Glyserolia 22,5 g 20 Nämä aineosat sekoitetaan huolellisesti Turmix- tai Turrax-laitteella tai vastaavalla sekoittajalla. Tämän jälkeen lisätään steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 1000 ml:n kokonaistilavuuteen. Tällöin saadaan emulsio, joka on steriili sillä edellytyksellä, että valmistus on tapahtunut steriilejä ja pyrogeenittömiä aineosia käyttäen ja aseptisissa 25 olosuhteissa. Muussa tapauksessa voidaan emulsio lämpösteriloida. Tällä menetelmällä saadaan hiukkaskooltaan haluttu emulsio.

Esimerkki 4 30 Eläin- tai kasvirasvan rasvahappojen etyyliestereihin liuotetaan diatsepaamia ja liuoksesta valmistetaan emulsio, jonka aineosien suhteet ovat seuraavat:

Diatsepaamia 0,5 g

Etyyliesteriä 10 g 35 Munan fosfolipidiä 1,2 g

Glyserolia 2,25 g

Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 100ml:ksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH.ksi 7-10,5 9 99080

Emulsio lämpösteriloitiin 120°C:ssa halutun kokoisiin pulloihin täytön jälkeen.

Tämän esimerkin mukaista diatsepaami-etyyliesteriemulsiota verrattiin diatsepaami-soijaöljyemulsioon kermautumisen "creaming" suhteen in vitro vaikeasti sairaiden 5 tehohoitopotilaiden plasmalla ja seerumilla. Kermautumisen määritysmenetelmä on esitetty ruotsalaisessa 25.10.1985 jätetyssä patenttihakemuksessa no 8505047-4. Tuloksista ilmenee, että kermautumisaktiivisuus on pienentynyt dramaattisesti (so. kermautumisaika on kasvanut) käytettäessä soijaöljyn asemesta etyyliesteriä diatsepaamia sisältävien emulsioiden hydrofobisessa faasissa.

10

Taulukko 1

Tutkimuksia diatsepaami-etyyliesteriemulsion ja diatsepaami-soijaöljyemulsion kermautumisesta. Kokeet on tehty tehohoitopotilaiden seerumilla.

15

Potilas Kermautumisajat (tuntia) diatsepaami-emulsioilla, _jotka sisälsivät:_

Soijaöljyä Etyyliesteriä 497 S-G 1/2 7 499 H 1/2 > 24 486 H 1/2 > 24 501 H 1 >24 505 S-G 1 > 24 498 H 2 > 24 499 H 2 > 24 500 H 2 >24 502 S-G 2 24 506 S-G 2 24 488 K-G 3 >24 495 S-G 3 >24 503 S-G 3 >24 507 S-G 3 >24 494 S-G 4 >24 496 S-G_4_>24 99080 10

Taulukko 2

Tutkimuksia diatsepaami-etyyliesteriemulsion ja diatsepaami-soijaöjyemulsion ' kermautumisesta. Kokeet on tehty tehohoitopotilaiden plasmalla.

5

Potilas Kermautumisajat (tuntia) diatsepaami-emulsioilla, _jotka sisälsivät:_

Soijaöljyä Etyyliesteriä 497 S-G 1/2 4 506 S-G 1/2 7 486 H 1/2 > 24 499 H 1/2 > 24 500 H 1/2 > 24 507 S-G 1 24 502 S-G 1 24 501 H 1 > 24 505 S-G 1 > 24 488 K-S 2 >24 494 S-G 2 >24 495 S-G 2 >24 489 H 2 > 24 496 S-G 3 >24 503 S-G 3 >24 490 K-S 5 > 24 487 K-S 5 >24 491 S-G_6_>24

Esimerkki 5

Valmistettiin emulsio seuraavista aineosista: 10

Pregnanolonia 600 g

Eläin- tai kasvirasvan rasvahappojen etyyliesteriä 20 g

Munan fosfolipidiä 1,2 g

Glyserolia 2,5 g 15 Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä lOOmkksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7-10,5 11 99080

Homogenointi tehtiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2.

Pakkauksiin täytön jälkeen tapahtui lämpösterilisointi 120°C:ssa 20 min.

Esimerkki 6 5

Jodattua soijaöljyä 30 ml

Soijaöljyn rasvahapon etyyliesteriä 10 ml

Fenyylialaniinia 0,2 g

Munan fosfolipidiä 2,0 g 10 Glyserolia 2,25 g

Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 100 ml :ksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7,5-10

Seos homogenoitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2 ja lämpösteriloitiin pakkauk-15 siin täytön jälkeen 120°C:ssa 20 minuuttia.

Tavanomaisella tavalla suoritetussa määrityksessä oli hiukkaskoko välillä 0,15- 0,20 pm.

20 Esimerkki 7

Amfotericin B on antibiootti sieni-infektioihin. Aine on liukoinen dimetyyliasetami-diin ja dimetyylisulfoksidiin, mutta hyvin vaikealiukoinen veteen ja tavallisiin orgaanisiin liuotinaineisiin. Iniuusiota varten voidaan valmistaa suspensio natrium-- 25 desoksikolaatin avulla. Se on kuitenkin sangen epästabiili, jonka vuoksi käytön on tapahduttava 8 tunnin kuluessa. Nyt on osoittautunut, että käyttämällä liukoisuuden välittäjänä kasviöljyn etyyliesteriä voidaan valmistaa koostumukseltaan seuraava stabiili emulsio: 30 Amfotericin B:tä 75 mg 1 .· Soijaöljyn rasvahappojen etyyliesteriä 15 g

Soijaöljyä 22,5 g

Munan fosfolipidiä 3,37 g

Glyserolia 6,75 g 35 Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 300ml:ksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7,5-10

Emulsio valmistettiin ja steriloitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2.

99080 12

Esimerkki δ

Perfluoridekaliinia (Flutec PP5, ISC Chemicals Ltd.) 28 g

Soijaöljyn rasvahappojen etyyliesteriä 10 g 5 Munan fosfolipidiä 1,2 g

Glyserolia 2,5 g

Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 100 ml.ksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7-10 10 Emulsio valmistettiin ja steriloitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2.

Claims (8)

99080

1. Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitetun emulsion valmistamiseksi emulgoimalla hydrofobinen faasi vesifaasiin yhden tai useamman emulgointiaineen avulla, jolloin hydrofobiseen faasiin on liuotettu tai disper- 5 goitu yksi tai useampi farmakologisesti vaikuttava aine, tunnettu siitä, että emul-gointiaine käsittää munien tai soijapapujen fosfolipidin, että emulsio valmistetaan hiukkaskokoon 0,1-0,3 pm ja että hydrofobisena faasina käytetään sellaista, joka sisältää farmakologisesti hyväksyttävien rasvahappojen yhden tai useamman, alkyy-liosassaan 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyyliesterin 5-60 painoprosentin määränä. 10

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyyliesterit ovat etyyliestereitä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofo-15 biseen faasiin on sisällytetty myös rasvahappojen glyseryyliestereitä, jolloin alkyyli- estereiden ja glyseryyliestereiden välinen painosuhde on 10:1-1:10.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesi-faasin on sisällytetty aminohappoja ja/tai glyserolia, fruktoosia, ksylitolia ja/tai 20 sorbitolia.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmakologisesti vaikuttava aine on valittu depressiivisesti vaikuttavien aineiden, anestesia-aineiden, analgeettien, keskushermostoa stimuloivien aineiden, spasmolyyt- 25 tien, lihaksia rentouttavien aineiden, sydän-ja verisuonijärjestelmään vaikuttavien aineiden, kuten vasodepressoriaineiden, hengitysjärjestelmään vaikuttavien aineiden, kuten astma-aineiden, röntgen- tai NMRI-tutkimusten varjoaineiden, antibioottien, sytostaattien ja kemoterapeuttisten aineiden joukosta.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ' ·. alkyyliestereihin on liuotettu tai dispergoitu ainakin yksi jodattu rasva, jodattu ras- vahappo-alkyyliesteri tai perfluorihiiliyhdiste 1-60 painoprosentin määränä.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 35 alkyyliestereiden rasvahappo-osat sisältävät hiiliketjuissaan 9-22 hiiliatomia. 99080

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emulsioon on sisällytetty parillisen tai parittoman hiiliatomimäärän omaavien, keinotekoisesti tai muuten valmistettujen rasvahappojen alkyyliestereitä. 1

5 Patentkrav