FI99080C - Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI99080C FI99080C FI893867A FI893867A FI99080C FI 99080 C FI99080 C FI 99080C FI 893867 A FI893867 A FI 893867A FI 893867 A FI893867 A FI 893867A FI 99080 C FI99080 C FI 99080C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- emulsion
- esters
- fatty acids
- process according
- alkyl esters
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 32
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 32
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 18
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- -1 spasmolytics Substances 0.000 claims description 7
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 17
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 12
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004045 soybean oil emulsion Substances 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 2
- 229940068998 egg yolk phospholipid Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-pregnan-20-one Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124388 antispastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 229950007402 eltanolone Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 1
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L sodium oxalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C([O-])=O ZNCPFRVNHGOPAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039790 sodium oxalate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010913 used oil Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0029—Parenteral nutrition; Parenteral nutrition compositions as drug carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
99080
Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av emulsioner för parenteral administrering 5 Tämä keksintö koskee menetelmää ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitetun emulsion valmistamiseksi emulgoimalla hydrofobinen faasi vesifaasiin yhden tai useamman emulgointiaineen avulla, jolloin hydrofobiseen faasiin on liuotettu tai dispergoitu yksi tai useampi farmakologisesti vaikuttava aine.
10
Suonensisäiseen ravinnonantoon tarkoitettuja ja sivuvaikutuksiltaan merkityksettömiä emulsioita on ollut saatavissa 1960-luvun alusta lähtien (Wretlind, A. Development of fat emulsions. JPEN 5: No. 3, 230-235, 1981). Tässä kehityksessä on tutkittu sellaisten emulsioiden vaikutusta, jotka sisältävät joukon erilaisia rasvoja (oliivi-15 öljyä, puuvillansiemenöljyä, soijaöljyä, maissiöljyä, saffloröljyä, kookosöljyä ym.) ja useita erilaisia emulgaattoreita (soijafosfolipidejä, munankeltuaisfosfolipidejä, se-rebrosideja, diglyseridejä ym.). Luonteenomaista kaikille näille emulsioille on, että käytetyt rasvat tai öljyt ovat koostuneet rasvahappojen triglyserideistä.
20 Kaikki aiemmin tutkitut ja nykyiset rasvaemulsiot vaativat valmistusta korkean paineen alaisella homogenoinnilla. Tämä johtuu muun muassa siitä, että käytettyjen rasvahappojen viskositeetti on suuri. Eräs toinen nykyisten rasvaemulsioiden varjopuoli on myös, että käytetyt rasvat tai öljyt voidaan puhdistaa vain suurin vaikeuksin siten, että glyseridit vapautetaan täysin kaikista muista aineosista, esim. steroleista 25 ja saippuoitumattomista jakeista. Käytettyjä öljyjä on koetettu puhdistaa eri tavoin. Erään menetelmän on ilmoittanut S.S. Chang (US-A 4 101 673). Chang'in menetelmä edellyttää, että osa polaarisista ei-toivottavista aineosista poistetaan piihappo-geelillä. Muita kokeita on tehty käyttäen molekyylitislausta. On kuitenkin osoittautunut, ettei viimeksi mainitulla menetelmällä ole ollut käytännöllistä merkitystä.
30 Täten on ollut toiveena löytää muita yhdisteitä kuin triglyseridejä, joiden avulla rasvahapot voidaan saattaa emulsioiden muotoon ja mahdollisesti vapauttaa kokonaan niinsanotuista saippuoitumattomista jäänteistä, joita on eläin- tai kasvialkuperää olevissa rasvoissa. Edelleen on toivomuksena löytää viskoosisuudeltaan alhaisempia 35 rasvahappoyhdisteitä kuin ne lipidit, joita on käytetty ja nyt käytetään rasvaemulsioiden valmistukseen. Alhainen viskositeetti sisältäisi myös mahdollisuuden osaksi ·. jonkin verran yksinkertaisempaan rasvaemulsioiden valmistukseen ja osaksi sei- 99080 2 laisten emulsioiden valmistukseen, jotka sisältävät pienempiä hiukkasia kuin on nykyisissä rasvaemulsioissa.
Esillä olevan keksinnön avulla on osoittautunut mahdolliseksi valmistaa emulsioita, 5 jotka täyttävät edellä mainittuja toiveita käyttämällä keinotekoista, kasvi- tai eläin-alkuperää olevien rasvahappojen alkyyliestereitä, edullisesti etyyliestereitä. Näitä alkyyliestereitä voidaan saada joko esteröimällä uudelleen triglyseridejä etyylialkoholilla tai muilla alkoholeilla katalyytin, kuten natriumalkoholaatin ja määrättyjen sinkkiyhdisteiden läsnä ollessa. Toinen tapa on valmistaa rasvahappoja triglyseri- 10 dien täydellisellä hydrolyysillä natrium- tai kaliumhydroksidilla, minkä jälkeen liuos rasvahappojen suolayhdisteen kanssa uutetaan saippuoitumattomien jäänteiden poistamiseksi heksaanilla tai muulla orgaanisella liuottimella. Vapaat rasvahapot saadaan suolahapon tai muun hapon lisäyksen jälkeen. Tämän jälkeen voidaan vapaat rasvahapot muuttaa eri menetelmillä etyyli- tai muiksi alkyyliestereiksi käsittelemäl- 15 lä etyylialkoholilla tai muulla, yhden tai kaksi hydroksyyliryhmää sisältävällä este-röitävällä alkyylialkoholilla. Sopivia estereitä voidaan saada myös esteröimällä parillisen tai parittoman määrän hiiliatomeja sisältäviä keinotekoisesti tai muulla tavalla valmistettuja rasvahappoja.
20 Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitetun emulsion valmistamiseksi emulgoimalla hydrofobinen faasi vesifaasiin yhden tai useamman emulgointiaineen avulla, jolloin hydrofobiseen faasiin on liuotettu tai dispergoitu yksi tai useampi farmakologisesti vaikuttava aine, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että emulgointiaine käsittää munien tai soija-: 25 papujen fosfolipidin, että emulsio valmistetaan hiukkaskokoon 0,1-0,3 pm ja että hydrofobisena faasina käytetään sellaista, joka sisältää farmakologisesti hyväksyttävien rasvahappojen yhden tai useamman, alkyyliosassaan 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyyliesterin 5-60 painoprosentin määränä.
30 Alkyyliesterit ovat edullisesti etyyliestereitä.
Rasvahapot ovat alkuperältään ensisijaisesti keinotekoista, kasvi- tai eläinalkuperää ja sisältävät hiiliketjuissaan parhaiten 9-22 hiiliatomia.
35 Eräässä suoritusmuodossa voi rasvahappojen hiiliketju sisältää pääosin tai yksinomaan parittoman tai parillisen määrän hiiliatomeja. Se on osoittautunut olevan *· edullista emulsioiden tietyissä käytöissä. Tällöin tuottavat parittoman hiiliatomi- 99080 3 määrän rasvahapot aineenvaihdunnassa muuntuessaan pääosin glukoosia, seikka, joka voi olla merkityksellinen käytettäessä emulsiota ravinnon antoon.
Emulsion alkyyliesteripitoisuus on 5-60 painoprosenttia koko emulsiosta laskettuna 5 ja tällöin ensisijaisesti 5-30 painoprosenttia. Esillä olevassa kuvauksessa tarkoittavat prosenttiluvut paino/tilavuusprosentteja (w/v), ellei toisin ole ilmoitettu.
Emulsion hydrofobiseen faasiin voidaan myös sisällyttää rasvahappojen glyseryyli-estereitä. Alkyyliestereiden ja glyseryyliestereiden välinen painosuhde on tällöin 10 parhaiten 10:1-1:10.
Joitain rasvahappojen etyyli- tai muiden alkyyliestereiden käytön etuja on 1 :o alhaisempi viskositeetti yksinkertaistaa homogenointia; 2:o alhaisempi viskositeetti antaa valmistetulle emulsiolle alhaisemman visko-15 siteetin; 3:o alhaisempi ominaispaino, jonka kautta esim jodipitoisille emulsioille tai fluorihiilivetyemulsioille voidaan saada aikaan alhaisempi ominaispaino; 4:o etyyliesterillä erilaiset metaboliset ominaisuudet kuin triglyseridiesterillä.
20 Nyt on aivan yllättäen osoittautunut, että edellä lueteltujen etujen lisäksi tulee se, että nämä esterit ovat osoittautuneet oleva parempia liuottimia kuin eläin- tai kasvi-alkuperää olevat triglyseridit. Tekniikka liuottaa farmakologisesti vaikuttavia aineita triglyserideihin, kuten soijaöljyyn, joka sen jälkeen sopivien emulaattorien avulla valmistetaan emulsioksi, on ennestään tunnettu (US-A 4 168 308). On kuitenkin : 25 osoittautunut, että liukoisuus tällaisiin öljyihin on monessa tapauksessa niin pieni, ettei saavuteta haluttuja pitoisuuksia valmissa emulsiossa. Nyt on aivan yllättäen osoittautunut, että nämä rasvahappojen alkyyliesterit, esim. etyyliesterit, omaavat liuottimina aivan toiset ominaisuudet kuin eläin- ja kasvirasvojen triglyseridiesterit. Käyttämällä esim. rasvahappojen etyyliestereitä voidaan valmistaa öljyvedessä 30 -tyyppisiä emulsioita suuremmin hydrofobisessa faasissa olevin farmakologisesti vaikuttavin ainepitoisuuksin. Näiden emulsioiden hiukkaskoko on myös pienempi kuin triglyseridipohjaisissa emulsioissa. Koska alkyyliesteriemulsiossa olevat hiukkaset ovat merkittävästi pienemmät kuin tavanomaisissa rasvaemulsioissa, saadaan suurempi imeytymispinta, joka merkitsee aktiivisen aineen voimakkaampaa ja 35 nopeampaa vaikutusta.
Keksinnön mukaisesti valmistettu emulsio sisältää siten yhden tai useampia farmakologisesti vaikuttavia aineita hydrofobiseen faasiin liuotettuna tai dispergoituna.
99080 4 Tällaiset aineet voivat olla tyypiltään sangen erilaisia kuten jäljempänä tullaan osoittamaan, eikä sisältyvän aineen tyypin ole tarkoitus rajoittaa keksintöä.
Edelleen voivat keksinnön mukaisesti valmistetut emulsiot sisältää röntgenvarjoai-5 neita, tällöin erityisesti yhden tai useamman jodatun rasvan muodossa, tai varjoaineita sellaisia tutkimusmenetelmiä kuten tietokonetomografiaa ja NMRI (Nuclear Magnetic Resonance Imaging) varten. Tällaisia aineita voi tällöin sisältyä 1-60 painoprosentin määrä koko emulsiosta laskettuna.
10 Käy siis ilmi, että keksinnön mukaisesti valmistettujen emulsioiden pääasiallinen käyttöalue on toimiminen farmakologisesti vaikuttavien aineiden kantajana, röntgenvarjoaine tällöin mukaan luettuna, jolloin nämä aineet on liuotettu tai dispergoitu hydrofobiseen faasiin. Aiemmin osoitetut edut saadaan tällöin sisältyvien alkyylies-tereiden paremmilla ominaisuuksilla liuotinaineina ja liukoisuuden välittäjinä. 15 Mikään ei kuitenkaan luonnollisesti estä tämän käyttöalueen yhdistämistä toiseen käyttöalueeseen, joka on toimiminen ravinnon lähteenä ruoansulatuskanavan ulkopuolista ravinnon antoa varten, jolloin ravinnon antoon tarkoitettu emulsio voi hydrofobisessa faasissaan sisältää yhden tai useampia farmakologisesti vaikuttavia aineita.
20
Keksinnön mukaisesti valmistetut emulsiot ovat ensisijaisesti tarkoitettuja käytettäviksi suonensisäisesti, erityisesti kun niitä käytetään myös ravinnon antoon. Jokainen muu ruoansulatuskanavan ulkopuolinen annostelutie on kuitenkin myös mahdollinen ja määräytyy yksityiskohtaisesti farmakologisesti vaikuttavien aineiden : 25 tehostaja vaikutuksesta ja potilaan hoidon aiheesta.
Paitsi vaikuttavaa ainetta tai vaikuttavia aineita ja hydrofiilistä, vedestä siihen mahdollisesti liuotettuine aineineen koostuvaa aineosaa sekä hydrofobista, alkyy-liestereistä, ja tällöin erityisesti rasvahappojen etyyliestereistä, koostuvaa aineosaa, 30 voivat keksinnön mukaiset koostumukset sisältää erilaisia lisäaineita. Nämä voivat koostua esim. säilöntäaineista, pH:n säätöaineista sekä sopivan osmoottisen paineen aikaansaavista aineista.
Emulsion valmistamiseksi käytetään yhtä tai useampaa emulgaattoria stabiilin dis-35 persion aikaansaamiseksi. Emulgaattori käsittää munien tai soijapapujen fosfolipi-din. Nämä emulgointiaineet ovat tunnettuja kirjallisuudesta ja ovat kaupallisesti saatavia.
5 99080
Emulsio voi edelleen sisältää myös vesifaasiin liuotettuja tai dispergoituja ravintoaineita. Esimerkkeinä tällaisista aineista voidaan mainita aminohapot, glyseroli, glukoosi, fruktoosi, ksylitoli, sorbitoli tai muut sokerilajit tai alkoholit, vesiliukoiset vitamiinit, suolat ja hivenaineet. Monet näistä aineista voivat sisältyä tuotteeseen 5 samanaikaisesti. Edelleen voi vesifaasi sisältää myös vesiliukoisia farmakologisesti vaikuttavia aineita.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuissa emulsioissa on kaikkien hiukkasten koko huomattavasti pienempi kuin 1 pm, jolloin ei ole olemassa minkäänlaista 10 hiussuonistoon takertumisen vaaraa. Niinpä emulsio valmistetaan keksinnön mukaisesti hiukkaskokoon 0,1-0,3 pm. Se tekee järjestelmän stabiiliksi. Edelleen on osoittautunut, että emulsiot voidaan valmistaa siten, etteivät hiukkaset muodosta veressä kasautumia. Keksinnön mukaisesti valmistetut emulsiot sietävät autoklavoinnin ja niitä voidaan voidaan varastoida pitempiä aikoja ilman hajoamista. Edelleen on 15 osoittautunut, että itse kantojärjestelmä on hyvin siedettävissä eikä aiheuta sivuvaikutuksia suonensisäisessä annostelussa.
Esimerkkeinä farmakologisesti vaikuttavista aineista, joita voidaan annostella esillä olevan keksinnön mukaisesti, voidaan mainita sellaiset, jotka kuuluvat johonkin 20 seuraavista ryhmistä: esim. depressiivisesti (lamaannuttavasti, painetta alentavasti) vaikuttavat aineet anestesia(nukutus-, puudutus-,)aineet analgeettisesti (turruttavasti) vaikuttavat aineet ' ·," 25 keskushermostoa kiihottavat aineet
Lihashermojärjestelmän ääreisalueisiin vaikuttavat aineet: esim. spasmolyytit (kouristuslääkkeet) 30 lihaksia rentouttavat lääkkeet
Sydän- ja verenkiertojärjestelmään vaikuttavat aineet: esim. vasopresso(aivolisäkehormoni)vaikutuksen omaavat aineet
Hengitysjärjestelmään vaikuttavat aineet: esim. astma-aineet 35 99080 6
Varjoaineet tavallista röntgentutkimusta, tietokonetomografia- ja NMRI (Nuclear Magnetic Resonance Imaging) -tutkimuksia varten.
Antibiootit, sytostaatit (solumyrkyt) ja kemoterapeuttiset aineet.
5 Luettelo ei ole rajoittava.
Keksinnön mukaisesti valmistetut emulsiot osoittavat eläinkokeissa hyvää siedettävyyttä. Soijaöljystä saatujen rasvahappojen etyyliestereitä on kokeiltu tiputuskokeis-sa rottaan. Tällöin on voitu antaa suonensisäisesti määriä 70 ml/kg nopeudella 0,3 10 ml/kg/min ilman sivuvaikutuksia. Käytetty tilavuus vastaa suunnilleen eläimen energiankäyttöä minuutissa. Alkoholimäärä, jonka eläin etyyliestereiden hydrolyysin jälkeen saa edellä mainitussa kokeessa vastaa noin 10 % ruumiin koko energiantarpeesta. Tällä alkoholin annostelulla ei ole mainittavaa fysiologista tai lääkkeellistä merkitystä. Toisissa kokeissa ovat rotat saaneet toistettuja päivittäisiä tiputuksia 15 mainittua 10-prosenttista etyyliesteriemulsiota suunnitellun 14 vrk:n koejakson aikana määränä 150 mg/kg. Mitään sivuvaikutuksia ei voitu havaita. Eläimet osoittivat normaalia painonnousua. Annosteltu määrä ylitti 40 %:lla eläimen energiantarpeen.
20 Itse emulsion valmistus suoritetaan tavanomaisella tavalla, joka on ammattimiehelle tuttu esim. aiemmin mainituista julkaisuista. Niin muodoin voidaan hydrofobinen faasi, emulgointiaine ja vesifaasi sekoittaa "karkeaemulsioksi", joka tämän jälkeen homogenoidaan sopivalla laitteistolla sopivaan hydrofobisen faasin hiukkaskokoon.
Aineet, joiden on oltava liuotettuja tai dispergoituja hydrofobiseen faasiin ja/tai 25 vesifaasiin, tavataan ensin liuottaa vastaavaan faasiin ennen sen sekoittamista. Homogenoinnin jälkeen emulsio laitetaan sopiviin astioihin sekä steriloidaan.
On luonnollisesti tärkeää, että kaikki emulsioon sisältyvät aineosat ovat farmakologisesti moitteetonta laatua ja että tämä laatu säilytetään koko valmistusprosessin 30 ajan. Niin ollen on aineosien oltava vapaita epäpuhtauksista, kuten pyrogeeneistä, jotka voivat aiheuttaa vahingollisia sivuvaikutuksia, ja ne on suojattava ennen valmistusprosessia, sen aikana ja sen jälkeen haitallisilta sivuvaikutuksilta, kuten esim. hapettumiselta. Tämä kaikki on ammattimiehelle hyvin tuttua.
35 Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
7 99080
Esimerkki 1 100 g soijaöljyä sekoitetaan 1 litraan absoluuttista alkoholia. Osoittautuu, ettei öljy liukene, vaan makaa kuin kerroksena alkoholin alla. Tämän jälkeen lisätään 0,25 g 5 metallista natriumia vastaava määrä natriumoksalaattia. 20-30 minuutin kuluttua saadaan kirkas liuos, kun soijaöljyn transesteröinti on tapahtunut. Lisätään kolme tilavuutta vettä, ja saatu öljykerros erotetaan sekä pestään muutamalla pienellä vesimäärällä.
10 Saatu öljy koostuu soijaöljyn rasvahappojen etyyliestereistä.
Etyyliestereiden viskositeetti on huomattavasti pienempi kuin alkuperäisen soijaöljyn. Myös ominaispaino on pienempi kuin vastaavan triglyseridin.
15 50 g etyyliestereitä sekoitetaan yhdessä 6 g:n fosfolipidejä, 12,5 g:n glyserolia ja veden kanssa 500 ml:n tilavuuteen. 1 M NaOH:n lisäyksen jälkeen 7:n ja 10,5:n väliseen pH:hon seos homogenoidaan tavanomaisella tavalla esim. Moulin-Gaulin-homogenisaattorilla. Saatua emulsiota lämpösteriloidaan 20 minuuttia 120°C:ssa. Tämän jälkeen on emulsio tavanomaisten tarkistusanalyysien jälkeen valmis suonen-20 sisäistä annostelua varten. Mitattu hiukkaskoko on 0,15-0,30 pm.
Emulsiota on annettu rotalle määränä 150 ml per kilo ja vuorokausi suunnitellun 14 vrk:n ajan. Rotat osoittivat erinomaista painonnousua. Mitää merkkejä sivuvaikutuksista ei voitu havaita. Annettu määrä vastasi noin 40-50 % rotan energiantarpeesta.
25 100 g öljyä (soijaöljyä, saffloröljyä, oliiviöljyä tai muuta kasvi- tai eläinöljyä) sekoitetaan 2 litraan 0,2 M NaOH:a ja 0,5 litraan heksaania hitaasti sekoittaen. Kun kaikki rasva on saippuoitunut, erotetaan heksaani. Vesiliuos pestään 1 litralla 0,45 M HCl:a. Saatu vapaiden rasvahappojen kerros erotetaan ja pestään vedellä. Kun 30 kaikki vesi on poistettu vedettömällä natriumsulfaatilla, esteröidään rasvahapot ' . etyylialkoholilla tai muulla alkyylialkoholilla samalla tavoin kuin esim. C.H. Rogers (A method for manufacturing oenanthylate. J. Amer. Pharmaceut. Assoc. Sei. Ed. Voi. 12:503-506, No. 6, 1923.).
35 Saadut esterit käytetään rasvaemulsion valmistukseen. Siihen sisältyvät aineet ovat: 99080 8
Rasvahappojen etyyliestereitä 100 g
Munankeltuaisfosfolipidejä 12 g
Glyserolia 25 g 11
Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 1000 ml.ksi 5 Riittävä määrä 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7-10,5
Aineosat sekoitetaan Turmix-, Turrax- tai vastaavanlaisella sekoittimella. Saatu "karkeaemulsio" homogenoidaan Moulin-Gaulin-, Microfluidizer- tai vastaavantyyppisellä homogenisaattorilla. Saatua emulsiota steriloidaan autoklaavissa 10 120°C:ssa 20 minuutin ajan.
Esimerkki 3
Eläin- tai kasvirasvan rasvahappojen etyyliestereitä sekoitetaan munan tai soijaöljyn 15 fosfolipideihin ja glyseroliin seuraavissa suhteissa:
Rasvahappojen etyyliestereitä 100 g
Fosfolipidejä 12 g
Glyserolia 22,5 g 20 Nämä aineosat sekoitetaan huolellisesti Turmix- tai Turrax-laitteella tai vastaavalla sekoittajalla. Tämän jälkeen lisätään steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 1000 ml:n kokonaistilavuuteen. Tällöin saadaan emulsio, joka on steriili sillä edellytyksellä, että valmistus on tapahtunut steriilejä ja pyrogeenittömiä aineosia käyttäen ja aseptisissa 25 olosuhteissa. Muussa tapauksessa voidaan emulsio lämpösteriloida. Tällä menetelmällä saadaan hiukkaskooltaan haluttu emulsio.
Esimerkki 4 30 Eläin- tai kasvirasvan rasvahappojen etyyliestereihin liuotetaan diatsepaamia ja liuoksesta valmistetaan emulsio, jonka aineosien suhteet ovat seuraavat:
Diatsepaamia 0,5 g
Etyyliesteriä 10 g 35 Munan fosfolipidiä 1,2 g
Glyserolia 2,25 g
Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 100ml:ksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH.ksi 7-10,5 9 99080
Emulsio lämpösteriloitiin 120°C:ssa halutun kokoisiin pulloihin täytön jälkeen.
Tämän esimerkin mukaista diatsepaami-etyyliesteriemulsiota verrattiin diatsepaami-soijaöljyemulsioon kermautumisen "creaming" suhteen in vitro vaikeasti sairaiden 5 tehohoitopotilaiden plasmalla ja seerumilla. Kermautumisen määritysmenetelmä on esitetty ruotsalaisessa 25.10.1985 jätetyssä patenttihakemuksessa no 8505047-4. Tuloksista ilmenee, että kermautumisaktiivisuus on pienentynyt dramaattisesti (so. kermautumisaika on kasvanut) käytettäessä soijaöljyn asemesta etyyliesteriä diatsepaamia sisältävien emulsioiden hydrofobisessa faasissa.
10
Taulukko 1
Tutkimuksia diatsepaami-etyyliesteriemulsion ja diatsepaami-soijaöljyemulsion kermautumisesta. Kokeet on tehty tehohoitopotilaiden seerumilla.
15
Potilas Kermautumisajat (tuntia) diatsepaami-emulsioilla, _jotka sisälsivät:_
Soijaöljyä Etyyliesteriä 497 S-G 1/2 7 499 H 1/2 > 24 486 H 1/2 > 24 501 H 1 >24 505 S-G 1 > 24 498 H 2 > 24 499 H 2 > 24 500 H 2 >24 502 S-G 2 24 506 S-G 2 24 488 K-G 3 >24 495 S-G 3 >24 503 S-G 3 >24 507 S-G 3 >24 494 S-G 4 >24 496 S-G_4_>24 99080 10
Taulukko 2
Tutkimuksia diatsepaami-etyyliesteriemulsion ja diatsepaami-soijaöjyemulsion ' kermautumisesta. Kokeet on tehty tehohoitopotilaiden plasmalla.
5
Potilas Kermautumisajat (tuntia) diatsepaami-emulsioilla, _jotka sisälsivät:_
Soijaöljyä Etyyliesteriä 497 S-G 1/2 4 506 S-G 1/2 7 486 H 1/2 > 24 499 H 1/2 > 24 500 H 1/2 > 24 507 S-G 1 24 502 S-G 1 24 501 H 1 > 24 505 S-G 1 > 24 488 K-S 2 >24 494 S-G 2 >24 495 S-G 2 >24 489 H 2 > 24 496 S-G 3 >24 503 S-G 3 >24 490 K-S 5 > 24 487 K-S 5 >24 491 S-G_6_>24
Esimerkki 5
Valmistettiin emulsio seuraavista aineosista: 10
Pregnanolonia 600 g
Eläin- tai kasvirasvan rasvahappojen etyyliesteriä 20 g
Munan fosfolipidiä 1,2 g
Glyserolia 2,5 g 15 Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä lOOmkksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7-10,5 11 99080
Homogenointi tehtiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2.
Pakkauksiin täytön jälkeen tapahtui lämpösterilisointi 120°C:ssa 20 min.
Esimerkki 6 5
Jodattua soijaöljyä 30 ml
Soijaöljyn rasvahapon etyyliesteriä 10 ml
Fenyylialaniinia 0,2 g
Munan fosfolipidiä 2,0 g 10 Glyserolia 2,25 g
Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 100 ml :ksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7,5-10
Seos homogenoitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2 ja lämpösteriloitiin pakkauk-15 siin täytön jälkeen 120°C:ssa 20 minuuttia.
Tavanomaisella tavalla suoritetussa määrityksessä oli hiukkaskoko välillä 0,15- 0,20 pm.
20 Esimerkki 7
Amfotericin B on antibiootti sieni-infektioihin. Aine on liukoinen dimetyyliasetami-diin ja dimetyylisulfoksidiin, mutta hyvin vaikealiukoinen veteen ja tavallisiin orgaanisiin liuotinaineisiin. Iniuusiota varten voidaan valmistaa suspensio natrium-- 25 desoksikolaatin avulla. Se on kuitenkin sangen epästabiili, jonka vuoksi käytön on tapahduttava 8 tunnin kuluessa. Nyt on osoittautunut, että käyttämällä liukoisuuden välittäjänä kasviöljyn etyyliesteriä voidaan valmistaa koostumukseltaan seuraava stabiili emulsio: 30 Amfotericin B:tä 75 mg 1 .· Soijaöljyn rasvahappojen etyyliesteriä 15 g
Soijaöljyä 22,5 g
Munan fosfolipidiä 3,37 g
Glyserolia 6,75 g 35 Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 300ml:ksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7,5-10
Emulsio valmistettiin ja steriloitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2.
99080 12
Esimerkki δ
Perfluoridekaliinia (Flutec PP5, ISC Chemicals Ltd.) 28 g
Soijaöljyn rasvahappojen etyyliesteriä 10 g 5 Munan fosfolipidiä 1,2 g
Glyserolia 2,5 g
Steriiliä ja pyrogeenitöntä vettä 100 ml.ksi 1 M natriumhydroksidiliuosta säätämään pH:ksi 7-10 10 Emulsio valmistettiin ja steriloitiin samalla tavalla kuin esimerkissä 2.
Claims (8)
1. Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitetun emulsion valmistamiseksi emulgoimalla hydrofobinen faasi vesifaasiin yhden tai useamman emulgointiaineen avulla, jolloin hydrofobiseen faasiin on liuotettu tai disper- 5 goitu yksi tai useampi farmakologisesti vaikuttava aine, tunnettu siitä, että emul-gointiaine käsittää munien tai soijapapujen fosfolipidin, että emulsio valmistetaan hiukkaskokoon 0,1-0,3 pm ja että hydrofobisena faasina käytetään sellaista, joka sisältää farmakologisesti hyväksyttävien rasvahappojen yhden tai useamman, alkyy-liosassaan 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyyliesterin 5-60 painoprosentin määränä. 10
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyyliesterit ovat etyyliestereitä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrofo-15 biseen faasiin on sisällytetty myös rasvahappojen glyseryyliestereitä, jolloin alkyyli- estereiden ja glyseryyliestereiden välinen painosuhde on 10:1-1:10.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesi-faasin on sisällytetty aminohappoja ja/tai glyserolia, fruktoosia, ksylitolia ja/tai 20 sorbitolia.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmakologisesti vaikuttava aine on valittu depressiivisesti vaikuttavien aineiden, anestesia-aineiden, analgeettien, keskushermostoa stimuloivien aineiden, spasmolyyt- 25 tien, lihaksia rentouttavien aineiden, sydän-ja verisuonijärjestelmään vaikuttavien aineiden, kuten vasodepressoriaineiden, hengitysjärjestelmään vaikuttavien aineiden, kuten astma-aineiden, röntgen- tai NMRI-tutkimusten varjoaineiden, antibioottien, sytostaattien ja kemoterapeuttisten aineiden joukosta.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ' ·. alkyyliestereihin on liuotettu tai dispergoitu ainakin yksi jodattu rasva, jodattu ras- vahappo-alkyyliesteri tai perfluorihiiliyhdiste 1-60 painoprosentin määränä.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 35 alkyyliestereiden rasvahappo-osat sisältävät hiiliketjuissaan 9-22 hiiliatomia. 99080
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emulsioon on sisällytetty parillisen tai parittoman hiiliatomimäärän omaavien, keinotekoisesti tai muuten valmistettujen rasvahappojen alkyyliestereitä. 1
5 Patentkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8705064 | 1987-12-18 | ||
| SE8705064A SE467861B (sv) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Emulsion foer parenteral administrering |
| SE8800680 | 1988-12-14 | ||
| PCT/SE1988/000680 WO1989005638A1 (en) | 1987-12-18 | 1988-12-14 | Emulsion for parenteral administration |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893867A0 FI893867A0 (fi) | 1989-08-16 |
| FI99080B FI99080B (fi) | 1997-06-30 |
| FI99080C true FI99080C (fi) | 1997-10-10 |
Family
ID=20370646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893867A FI99080C (fi) | 1987-12-18 | 1989-08-16 | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0353267B1 (fi) |
| JP (1) | JP2930242B2 (fi) |
| AU (1) | AU2821489A (fi) |
| CA (1) | CA1334281C (fi) |
| DE (1) | DE3884945T2 (fi) |
| DK (1) | DK173596B1 (fi) |
| ES (1) | ES2059827T3 (fi) |
| FI (1) | FI99080C (fi) |
| NO (1) | NO176745C (fi) |
| SE (1) | SE467861B (fi) |
| WO (1) | WO1989005638A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0539432B1 (en) * | 1990-07-19 | 1998-11-25 | Unicliffe Limited | Diagnostic compositions for assessment of pancreatic insufficiency |
| US5851510A (en) * | 1994-05-16 | 1998-12-22 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Hepatocyte-selective oil-in-water emulsion |
| US8324366B2 (en) | 2008-04-29 | 2012-12-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for delivering RNAI using lipoproteins |
| US8975389B2 (en) | 2009-03-02 | 2015-03-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid chemical modifications |
| US9102938B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-08-11 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides |
| US20130260460A1 (en) | 2010-04-22 | 2013-10-03 | Isis Pharmaceuticals Inc | Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides |
| WO2011133876A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs |
| US9725479B2 (en) | 2010-04-22 | 2017-08-08 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | 5′-end derivatives |
| CN103491976B (zh) * | 2011-01-14 | 2015-04-01 | 卡思伯特·O·辛普金斯 | 用于处理与缺乏血液供给、休克和神经损伤相关的疾病的方法和组合物 |
| WO2013059496A1 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Amine cationic lipids and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3158541A (en) * | 1959-12-18 | 1964-11-24 | Escambia Chem Corp | Product for reduction of blood cholesterol concentration |
| BE637252A (fi) * | 1961-09-25 | |||
| JPS59172416A (ja) * | 1983-03-18 | 1984-09-29 | Terumo Corp | 脂肪輸液 |
| FR2553661B1 (fr) * | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
| DE3475870D1 (en) * | 1983-12-16 | 1989-02-09 | Terumo Corp | Transfusion emulsion |
-
1987
- 1987-12-18 SE SE8705064A patent/SE467861B/sv not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-13 CA CA000585715A patent/CA1334281C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 WO PCT/SE1988/000680 patent/WO1989005638A1/en not_active Ceased
- 1988-12-14 DE DE89900673T patent/DE3884945T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 ES ES89900673T patent/ES2059827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 JP JP1500461A patent/JP2930242B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 AU AU28214/89A patent/AU2821489A/en active Granted
- 1988-12-14 EP EP89900673A patent/EP0353267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 EP EP88850423A patent/EP0321429A1/en active Pending
-
1989
- 1989-08-16 FI FI893867A patent/FI99080C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-17 DK DK198904052A patent/DK173596B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-17 NO NO893303A patent/NO176745C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3884945D1 (de) | 1993-11-18 |
| JP2930242B2 (ja) | 1999-08-03 |
| DK405289A (da) | 1989-08-17 |
| FI99080B (fi) | 1997-06-30 |
| CA1334281C (en) | 1995-02-07 |
| FI893867A0 (fi) | 1989-08-16 |
| NO176745B (no) | 1995-02-13 |
| NO893303L (no) | 1989-08-17 |
| DK173596B1 (da) | 2001-04-23 |
| EP0353267A1 (en) | 1990-02-07 |
| WO1989005638A1 (en) | 1989-06-29 |
| AU2821489A (en) | 1989-07-19 |
| NO893303D0 (no) | 1989-08-17 |
| SE467861B (sv) | 1992-09-28 |
| SE8705064L (sv) | 1989-06-19 |
| DE3884945T2 (de) | 1994-02-10 |
| EP0353267B1 (en) | 1993-10-13 |
| ES2059827T3 (es) | 1994-11-16 |
| DK405289D0 (da) | 1989-08-17 |
| EP0321429A1 (en) | 1989-06-21 |
| NO176745C (no) | 1995-05-24 |
| JPH02502540A (ja) | 1990-08-16 |
| SE8705064D0 (sv) | 1987-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5244925A (en) | Emulsion for parenteral administration | |
| DE3853191T2 (de) | Arzneimittelträger. | |
| DE3686221T2 (de) | Emulsionen zur parenteralen und/oder oralen verabreichung schwer wasserloeslicher ionisierbarer hydrophober arzneistoffe. | |
| Collins-Gold et al. | Parenteral emulsions for drug delivery | |
| JP5886273B2 (ja) | プロゲストーゲンを含む低含油薬学的エマルジョン組成物 | |
| DE69325256T2 (de) | Insizierbare lecithin gel | |
| KR101267901B1 (ko) | 프로스타글란딘 ｅ₁을 포함하는 에멀션 조성물 | |
| KR20140131936A (ko) | 크릴 인지질을 포함하는 호르몬 함유 유화액 | |
| JPS60501557A (ja) | 水不溶性薬剤を含む微小滴 | |
| JP2002541086A (ja) | 強化された微生物的特徴を有するプロポフォール処方物 | |
| EP0220153B1 (en) | A nutritive emulsion having oxygen-transporting properties, and process for its preparation | |
| FI88676C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en komposition foer intravenoes administrering av pregnanolon | |
| EP0132027B1 (en) | Fat emulsion containing prostaglandin | |
| FI98047C (fi) | Röntgenvarjoaineena käytettävä jodipitoinen emulsio | |
| FI99080C (fi) | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitettujen emulsioiden valmistamiseksi | |
| KR20170071467A (ko) | 동결 융해를 견딜 수 있는 지방 유제에 고농도 글리세린의 응용 | |
| CN1283235C (zh) | 清澈稳定的丙泊酚组合物 | |
| JPH10510267A (ja) | スフィンゴ脂質の投与に適したエマルジョン及びその使用 | |
| CN1056746C (zh) | 含有效成分的冻干乳液 | |
| CH673395A5 (fi) | ||
| JP3132085B2 (ja) | 脂肪乳剤 | |
| CN1103216C (zh) | 含有生物活性甾体的药物乳剂 | |
| EP0313617B1 (en) | Lipid emulsion and method for intravenous infusion | |
| EP1165046A1 (en) | Propofol compositions containing preservative additives | |
| AU624107B2 (en) | Emulsion for parenteral administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AKTIEBOLAG |
|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AKTIEBOLAG |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AKTIEBOLAG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AKTIEBOLAG |
|
| MA | Patent expired |