DE3853191T2

DE3853191T2 - Arzneimittelträger.

Info

Publication number: DE3853191T2
Application number: DE3853191T
Authority: DE
Inventors: Atsuhiko Otsu 520-02 Okita; Junzo Ibaragi 567 Seki; Makoto Yamashina-Ku Kyoto 607 Sugiyama
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1987-10-28
Filing date: 1988-10-28
Publication date: 1995-10-19
Anticipated expiration: 2008-10-29
Also published as: IT1224596B; GB2211408B; GB2211408A; NL8802657A; GB8825024D0; KR960013281B1; ES2012561A6; CA1333993C; FR2622442A1; CN1042080A; DE3853191D1; CN1048182C; IT8848502A0; ATE119031T1; IL88076A0; AU2447288A; AU623342B2; BE1001760A5; EP0315079A1; NL193340B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen verbesserten Arzneimittelträger, um den Transport eines in ihm enthaltenen Arzneimittels von dem Blutstrom oder einer anliegenden Seite in ein verletztes Gewebe zu verbessern.
Verschiedene Untersuchungen sind bis heute hinsichtlich Arzneimittelträgern zur Verbesserung des Transports eines enthaltenen Arzneimittels von dem Blutstrom oder einer anliegenden Seite zu dem verletzten Gewebe gemacht worden. Zum Beispiel gibt es ein Verfahren unter Verwendung von aus Phospholipid hergestellten Liposomen ("Drug Carriers in Biology and Medicine" (1979), Ed. G. Gregoriadis, Academic Press).
Gemäß dieser Methode weist jedoch diese Methode Nachteile auf, daß (1) es viele Probleme bei der Stabilität der von einer wäßrigen Phase mit einer Lipiddoppelschicht umhüllten Liposomen während ihrer Lagerung gibt, (2) im Falle der Verabreichung in das Blut nahezu alle Liposomen in das Gewebe mit einem entwickelten retikuloendothelialen System (RES) wie Leber, Milz oder dergleichen aufgenommen werden, so daß sie schwierig auf andere Zellen oder Gewebe oder dergleichen verteilt werden können. Es wird angenommen, daß dies auf die Struktur der Liposomen zurückzuführen ist, in denen die inneren und äußeren wäßrigen Phasen voneinander durch eine Phospholipiddoppelschicht getrennt sind und das Liposom aus diesem Grund gegenüber verschiedenen Kräften instabil ist. Eine Zunahme im Teilchendurchmesser wegen Aggregation ist ebenfalls als ein Nachteil während der Lagerung bekannt.
Aufgrund in den vergangenen Jahren durchgeführter Untersuchungen ist eine Technik bekannt, in der verschiedene Arzneimittel in einer Fettemulsion mit einem Teilchendurchmesser von 0,2 um gelöst werden, die aus Sojabohnenöl und Eidotterlecithin zusammengesetzt ist und bis heute klinisch als Flüssigkeitsergänzung zum Zwecke der Ergänzung von Nährstoffen und der Lösung verwendet wird; gute Ergebnisse werden dabei für vorstehend beschriebenen Gegenstand erhalten (SAISHIN IGAKU (Latest Medicine), 40, 1806-1813 (1980)). Dieser Träger ist dadurch gekennzeichnet, daß er innenseitig keine wäßrige Phase aufweist und im Vergleich zu Liposomen extrem stabil gelagert werden kann .
Jedoch hat der Träger die Eigenschaft, daß er leicht in das vorstehend genannte retikuloendotheliale System wie Leber oder dergleichen aufgenommen werden kann. Ein solch schneller Metabolismus war gewünscht als hochkalorischer Fluidzusatz, beinhaltet aber Probleme der schlechten Verteilung eines Arzneimittels in andere Gewebe als einem für die vorstehende Aufgabe geeigneten Arzneimittelträger und war nicht notwendigerweise wünschenswert.
Darüber hinaus ist in der JP-A-63/500456 die Verwendung einer Fettemulsion als Trägerstoff für Arzneimittel offenbart, in der 90% 100 ± 30 nm sind. Jedoch ist diese bekannte Emulsion auch ergleichen aufgenommen werden kann. Ein solch schneller Metabolismus was gewünscht als hochkalorischer Fluidzusatz, beinhaltet aber Probleme der schlechten Verteilung eines Arzneimittels in andere Gewebe als einem für die vorstehende Aufgabe geeigneten Arzneimittelträger und war nicht notwendigerweise wünschenswert.
Darüber hinaus ist in der JP-A-63/500456 die Verwendung einer Fettemulsion als Trägerstoff für Arzneimittel offenbart, in der 90% 100 ± 30 nm sind. Jedoch ist diese bekannte Emulsion auch ie Aufgabe dieses Arzneimitelträgers die Einführung eines Arzneimittels in Zellen durch physiologische und spezifische Erkennung des Lipoproteins. Aus diesem Grund wird der Arzneimittelträger schnell in das Gewebe über seinen Rezeptor transferiert, so daß er sehr schnell aus dem Blut verschwindet. Aus diesem Grund ist der Transfer in ein Gewebe mit einer schlechten Rezeptoraktivität nicht immer ausreichend. Darüber hinaus ist Apolipoprotein als sein Bestandteil unentbehrlich, so daß dieses Verfahren den Nachteil hoher Herstellungskosten bei industrieller Verarbeitung beinhaltet.
Weiter ist ein Versuch zur Feinermachung einer Fettemulsion von 200 nm Teilchengröße bekannt (JP-A-62/29511). Jedoch wird in diesem Stand der Technik Dotterlecithin nur wenig verwendet und demgemäß werden die erhaltenen Mikroteilchen im Zeitverlauf wieder koaguliert, wobei ein Instabilitätsproblem auftritt. Darüber hinaus liegt ein Nachteil in der in vivo Stabilität, so daß die bekannte Fettemulsion nicht wünschenswert für den Transport zu anderen Geweben ist.
Aus der EP-A-0 211 258 sind Mikroemulsionzusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung bekannt, in der die Mikroemulsion im wesentlichen aus einer diskontinuierlichen Tröpfchenphase enthaltend ein pharmazeutisch annehmbares Lipid und/oder lipophiles Arzneimittel besteht, welches von etwa 0,6 bis etwa 10 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Emulsionsmittels als das einzige Emulsionsmittel in der Zusammensetzung enthält.
Die WO-A-87/01035 beschreibt pharmazeutische Mikroemulsionen, die für die parenterale Verabreichung von fettlöslichen Arzneimitteln und Vitaminen verwendet werden können.
Die DE-A-32 25 706 beschreibt Flüssigmikroemulsionen, die Coemulgatoren (synthetische oberflächenaktive Mittel) als wesentliche Bestandteile enthalten.
Aus der EP-A-0 167 825 sind Lipidnanopellets mit einem durchschnittlichen Durchmesserbereich von 80 bis 800 nm bekannt, welche als Trägersysteme für Arzneimittel zur parenteralen Verwendung verwendet werden sollen, welche eine Lipidmischung wie Triglyceride, ein oberflächenaktives Mittel wie ein Phospholipid und ein aktives Mittel enthalten. Keine spezifischen Verhältnisse hinsichtlich der Komponenten und der Oberflächenschicht sind entnehmbar.
Allgemein wird ein verabreichtes Arzneimittel im Körper aufgrund der dem Arzneimittelmolekül inhärent innewohnenden Eigenschaften bewegt und verteilt. Dann erreicht das Arzneimittel die Wirkungsseite, um seine pharmakologische Wirkung zu entfalten. In diesem Fall ist es erwünscht, daß das Arzneimittel nur an der Stelle konzentriert wird, die notwendig für das Zeigen der pharmakologischen Wirkung ist, aber im allgemeinen wird das Arzneimittel über den gesamten Körper verteilt und das Arzneimittel bewegt sich auch zu einer Stelle, die das Arzneimittel nicht benötigt. Dies ist manchmal die Ursache für Nebenwirkungen. Aus diesem Grund ist es wichtig und notwendig, die Disposition eines Arzneimittels im Körper zu verbessern.
Aufgrund der vorstehenden Umstände wurden erfindungsgemäß neue Arzneimittelträger untersucht, die (1) ohne Einfluß auf die pharmakologischen Aktivitäten der Droge per se sind, (2) zum wirksamen Transport eines Arzneimittels in das Gewebe in der Lage sind, (3) in der Lage sind, die Aufnahme durch das retikuloendotheliale System zu verringern, (4) in der Lage sind, eine Konzentration eines Arzneimittels im Blut aufrechtzuerhalten und (5) in der Lage sind, die benötigte Arzneimitteldosis zu verringern. Als Ergebnis der Untersuchungen wurde die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
Die Merkmale der vorliegenden Erfindung liegen in den nachfolgenden Punkten.
(1) Der Arzneimittelträger ist eine Fettemulsion aus zwei lipophilen Substanzen als dem Kern und einer lipophilen Substanz, mit der seine Oberfläche bedeckt ist, und der nicht in einer solchen Form ist wie ein Liposom, in dem die wäßrige Phase innerhalb vorliegt;
(2) in dem Arzneimittelträger liegt ein Arzneimittel im Zustand einer Dispersion, Lösung, Bildung von Mischmicellen oder chemischen Bindungen mit Lipiden vor, und
(3) der Teilchendurchmesser ist in einem Bereich von nicht weniger als 5 nm bis 100 nm.
Nachfolgend werden diese Punkte im Detail beschrieben.
Der Arzneimittelträger der vorliegenden Erfindung hat die Form einer stabilen Fettemulsion. Es ist erwünscht, daß sein Teilchendurchmesser im Bereich von nicht weniger als 5 nm bis 100 nm ist, um die Aufnahme in das retikuloendotheliale System zu verhindern. Durch Superfeinverteilung des Arzneimittelträgers kann seine Blutkonzentration in einem höheren Level aufrechterhalten werden als in einer Fettemulsion mit einem Durchmesser von etwa 0,2 um. Insbesondere bevorzugt ist ein Durchmesser von 100 nm oder weniger. Dies liegt daran, daß der Arzneimittelträger leicht aus dem Blutgefäß durch einen Bereich austreten kann, in dem die Gefäßpermeabilität akzentuiert ist.
Es ist bekannt, daß verschiedene als Porensysteme bezeichnete Bereiche (es wird gesagt, daß ein kleines Porensystem mit einem Durchmesser von bis zu 9 nm und ein großes Porensystem mit einem Durchmesser von 25 bis 70 nm vorliegt, und es ist bekannt, daß die Gefäßpermeabilität weiter in verschiedenen fokalen Bereichen einschließlich neoblastischer Gefäße erhöht ist) oder andere Spalten zwischen Zellen in Blutgefäßen vorliegen und die Gefäßpermeabilität in verschiedenen fokalen Bereichen einschließlich Entzündung, Tumor und Arteriosklerose akzentuiert ist. In solch einem Bereich wird der Arzneimittelträger der vorliegenden Erfindung selektiv aus dem Blutgefäß in großen Mengen abge3ondert bzw. ausgeschieden und in das fokale Gewebe überführt. Zum gleichen Zeitpunkt wird das im Arzneimittelträger enthaltene Arzneimittel auch in die Verletzung überführt. Dadurch kann das Arzneimittel leicht in den fokalen Bereich selektiv überführt werden, so daß die Arzneimittelkonzentration am fokalen Bereich zunimmt und seine Wirkung erhöht werden kann. Weiter kann durch Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittelträgers ein Arzneimittel gleichzeitig mit einem Lipid verabreicht werden, so daß die Freisetzung eines Arzneimittels unterstützt und die lymphotropen Eigenschaften eines Arzneimittels verbessert werden können. Der erfindungsgemäße Arzneimittelträger ist ebenfalls phagozytierbaren Eigenschaften der Phagozyten unterworfen.
Die charakteristischen Merkmale der vorliegenden Erfindung liegen in der Verwendung eines superfeinzerteilten Lipids als einem Arzneimittelträger. Durch die superfeinzerteilten Teilchen können die vorstehend beschriebenen Probleme, daß nicht nur die vorstehenden Wirkungen gezeigt werden, sondern auch die Aufnahme durch das retikuloendotheliale System verhindert wird, gleichzeitig gelöst werden. Dadurch kann die Wipkung der Aufrechterhaltung einer Arzneimittelkonzentration im Blut ebenfalls erreicht werden.
Der Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung ist gekennzeichnet durch die Verwendung größerer Mengen der Oberflächenschicht (verbundenes bzw. zusammengesetztes Lipid) in seinem Verhältnis zu dem Kern (einfaches Lipid) im Vergleich zu der konventionellen hochkalorischen Fluidergänzung, enthaltend Sojabohnenöl und Eidotterlecithin, wobei superfeinzerteilte Teilchen realisiert werden.
Zur Förderung der superfeinzerteilten Teilchen in dem Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung ist es erwünscht, daß der Gehalt der Oberflächenschicht (zusammengesetztes Lipid) im Bereich von 15 bis 70% ist. Dies beruht darauf, daß die Oberfläche des Kerns in dem Arzneimittelträger durch Superfeinzerteilung erhöht wird, so daß es notwendig ist, die Menge des zusammengesetzten Lipids zu erhöhen, um den Kern als Oberflächenschicht zu bedecken und die Emulsion zu stabilisieren. Im Fall der Verwendung von weniger als 15% des zusammengesetzten Lipids ist es unvermeidbar, die Teilchen mit einem Durchmesser von 0,2 um oder mehr unterzumischen; im Fall der Verwendung von mehr als 70% zusammengesetztem Lipid ist es unvermeidbar, Liposomteilchen unterzumischen. Durch diesen verbindungsgemäßen Aufbau kann eine stabile Emulsion einer superfeinzerteilten Lipidemulsion erhalten werden, die üblicherweise als ein extrem ausgezeichneter Arzneimittelträger verwendbar ist, was durch die vorliegende Erfindung zum ersten Mal erreicht worden ist.
D.h. es ist zu berücksichtigen, daß der Arzneimittelträger der vorliegenden Erfindung in Form einer Fettemulsion sein soll, die aus einer Substanz als dem Kern und einer Substanz als der Oberflächenschicht zusammengesetzt ist, in der (1) die Substanz, die den Kern der Fettemulsion darstellt, ein einfaches Lipid ist und das Verhältnis von der Substanz in dem Arzneimittel 30 bis 85% beträgt; (2) die Substanz, die die Oberflächenschicht der Fettemulsion darstellt, ein zusammengesetztes Lipid ist und das Verhältnis der Substanz in dem Arzneimittelträger 15 bis 70% beträgt; und wobei der die Eigenschaften (1) und (2) gleichzeitig aufweisende, in sich ein Arzneimittel enthaltende Arzneimittelträger eine mittlere Teilchengröße von zwischen 5 bis 100 nm erhalten werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es erforderlich, daß die Art des Gehalts des Arzneimittels die Dispersion oder Lösung in dem Arzneimittelträger, das Bilden einer Mischmicelle mit einem Bestandteil des Arzneimittelträgers oder chemisches Binden mit einem Bestandteil des Arzneimittelträgers sein sollte, so daß das verwendete Arzneimittel nicht leicht aus dem Arzneimittelträger freigesetzt wird.
Als die in dem Arzneimittelträger der vorliegenden Erfindung verwendeten Lipide können ein einfaches Lipid, ein abgeleitetes Lipid oder ein zusammengesetztes Lipid erwähnt werden, die sich von natürlichen Tieren, Pflanzen oder Mineralien oder einer Mischung davon herleiten. Beispiele beinhalten ein sich aus Eidotter, Sojabohne, Baumwolle, Leinsamen, Mais, Sesam, Erdnuß, Safflor, Rindergewebe, Schweinegewebe, Schafgewebe herleitendes einfaches Lipid, abgeleitetes Lipid oder ein zusammengesetztes Lipid, oder ein rein synthetisch hergestelltes einfaches Lipid, abgeleitetes Lipid, oder zusammengesetztes Lipid.
Beispiele des einfachen Lipids beinhalten neutrale Lipide wie raffiniertes Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl, Leinsamenöl, Sesamöl, Maisöl, Erdnußöl, Saffloröl, Triolein, Trilinolein, Tripalmitin, Tristearin, Trimyristin, Triarachidonin. Das einfache Lipid umfaßt auch Cholesterolderivate wie Cholesteryloleat, Cholesteryllinoleat, Cholesterylmyristat, Cholesterylpalmitat, Cholesterylarachidonat. Dies deswegen, da neutrale Lipide relativ leicht durch verschiedene im Blutgefäßendothel vorliegende Lipasen zersetzt werden, wohingegen Cholesterolderivate nur schwierig durch diese Enzyme zersetzt werden.
Als das abgeleitete Lipid können zum Beispiel Cholesterol, Fettsäuren wie Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Eicosapentaenoesäure und deren Derivate, sowie Squalen erwähnt werden. Sie können auch als Emulgierhilfsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können ölhaltige Verbindungen wie Azon beispielhaft genannt werden.
Als das zusammengesetzte Lipid können zum Beispiel sich von Eigelb (Eidotter), Sojabohne, Rindergewebe und Schweinegewebe herleitende Phospholipide erwähnt werden. Beispiele der Phospholipide beinhalten Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, die beispielhaft durch Eigelbphosphatidylcholin, Sojabohnenphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Dimyristoylphosphatidylcholin, Distearylphosphatidylcholin, Dioleoylphosphatidylcholin und Dipalmitoylphosphatidylinositol aufgezählt sind. Durch Hydrierung dieser Phospholipide erhaltene Produkte können ebenfalls verwendet werden. Unter den vorstehenden ist ein repräsentatives bevorzugtes Beispiel Eigelbphosphatidylcholin. Als Glycolipid können Cerebrosid oder dergleichen genannt werden. Beispielhafte Sterylglucoside sind e.g. β-Sitosteryl-β-D-glucosid. Darüber hinaus können auch Lipide mit einer Ladung wie Stearylamin, Dicetylphosphat und Phosphatidinsäure verwendet werden, um dem Arzneimittelträger eine Oberflächenladung zu verleihen.
Das Arzneimitel, auf das die vorliegende Erfindung anwendbar ist, kann jedes Arzneimittel sein, solange es pharmazeutisch annehmbar ist, aber ist nicht besonders beschränkt. Sogar ein unlösliches oder sehr schlecht lösliches Arzneimitel kann verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung bildet das Arzneimittel leicht einen Komplex mit dem Arzneimittelträger.
In einem wasserlöslichen Arzneimittel kann der erfindungsgemäße Arzneimittelträger durch chemische Bindung des Arzneimittels an die Bestandteile (zum Beispiel Lipid) des Arzneimittelträgers gebildet werden.
Sogar wenn ein Arzneimittel instabil im Körper ist und aus diesem Grund bis heute nicht verabreichbar gewesen ist, kann solch ein Arzneimittel auch leicht unter Verwendung des Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Das in dem erfindungsgemäßen Arzneimittelträger enthaltene Arzneimittel liegt in den Öltröpfchen des Lipids in solch einem Zustand vor, daß es von der umgebenden Umgebung abgeschirmt wird, so daß eine enzymatische oder nicht-enzymatische Zersetzung verhindert werden kann.
Das Arzneimittel, auf den der Arzneimitelträger der vorliegenden Erfindung anwendbar ist, ist nicht besonders begrenzt, wie vorstehend beschrieben. Beispiele beinhalten ein entzündungshemmendes Mittel, ein schmerzlinderndes Mittel, ein antiallergisches Mittel, ein antibiotisches Mittel, ein chemotherapeutisches Mittel, ein Antikrebsmittel, ein Antivirusmittel, ein Antiarteriosklerosemittel, ein antilipemisches Mittel, ein Antimagengeschwürmittel, einen Immunregulator, ein Vakzin, einen Radikalfänger, einen Bronchiendilator, ein Schlafmittel, einen Tranquilizer und ein Lokalanästhetikum. Spezifische Beispiele dieser Arzneimittel sind Antikrebsmittel wie Ancitabin, Fluorouracil, Mitomycin-C, Mitomycin-C-farnesylamid, Mitomycin-C-farnesylacetamid, Carmofur, Futrafulpalmitat, 5-Fluorouracilmyristat, Adriamycin, Daunomycin, Aclarubicin, Maclarubicin, Vinblastin, Vincristin, Cytarabinfettsäureester, Mitotan, Estramustin; antivirale Mittel wie Dichlorflaven; Steroidmittel (zum Beispiel Dexamethasonpalmitat, Hydrocortisonpalmitat, Prednisolonpalmitat, Dexamethasonstearat, Methylprednisolon, Paramethason, Fluocinolonacetonid, Vectamethasonpropionat, Hydrocortisonfettsäureester, Aldosteron, Spironolacton) und nicht-steroide Mittel (zum Beispiel Ibuprofen, Flufenamsäure, Ketoprofen, Phenacetin, Antipyrin, Aminopyrin, Phenylbutazonindolacetat, Biphenylylpropionsäurederivate, Indometacin, Indomethacinethoxcycarbonylmethylester, Indometacinstearylester, Natriumaurothiomalatcetylester, Diclofenac, Acetylsalicylsäure und deren Derivate). Antiallergische Mittel wie Tranylast, Ketotifen, Azelastin können ebenfalls verwendet werden. Als Antibiotika und chemotherapeutische Mittel können beispielhaft Tetracycline, Erythromycin, Midecamycin, Amphotericin, Nalidixinsäure, Griseofulvin, Minocyclin erwähnt werden. Beispiele für Prostaglandine sind PGE1, PGA1, PGA1- Alkylester, PGE1-Alkylester, PGE1-Derivate, PGI2-Derivate, PGD2-Derivate. Als Antihistaminmittel können Diphenhydramin, Orphenadirin, Chlorphenoxamin, Chlorpheniramin, Promethazin, Mecridin, Cyproheptadin, Loxatidinacetat erwähnt werden. Darüber hinaus können als Lokalanästhetika Lidocain, Benzocain, Dantrolen, Kokain, Tetracain, Piperocain, Mepyracain und deren Derivate erwähnt werden. Erwähnt werden auch leberstörungsverbessernde Mittel (zum Beispiel Marotirat, Glycyrretinsäure, Ethylacetylglycyrretinat, Methylglycyrretinat), Antimagengeschwürmittel (zum Beispiel Farnesol, Geraniol, Gefarnat, Teprenon, Plaunotol, Sofarcon). Sie können auch Mittel sein, die auf das zentrale Nervensystem wirken (zum Beispiel Phenobarbital, Methaqualon, Heroin, Diazepam, Medazepam, Frazepam, Clotiazepam, Etizolam, Mecridin, Bucridin, Adiphenin, Methamphetamin, Imipramin, Chlorimipramin, Amitryptylin, Mianserin, Trimethadion, Phensuximid, Tetrabenzamid, Benzquinamid, Kampfer, Dimorphoramin, Strychnin, Chlorpromazin, Promethazin, Prochlorperazin, Mequitazin, Triflupromazin, Levomepromazin, Difenidol und deren Derivate). Auch Gehirngefäßdilatoren (zum Beispiel Cinnarizin) können erwähnt werden. Als bronchienerweiternde Mittel können Vestphyllin und andere Theophyllinderivate, Methylephedrin erwähnt werden. Anticholinergische Mittel (zum Beispiel Benztropin, Physostigmin, Atropin, Scopolamin), parasympatische Blocker (zum Beispiel Oxyphencyclimin, Pirenzemin, Etomidrin), Calciumblocker (zum Beispiel Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), α-Blocker (zum Beispiel Dibenzamin, Phenoxybenzamin), Antihustenmittel (zum Beispiel Noscapin, Dextromethorphan, Pentoxyverin, Benproperin), Mittel zur Behandlung der Prostatahypertrophie (zum Beispiel Gaston, Oxendelon), Glaukombehandlungsmittel (zum Beispiel Pilocarpin), Mittel, die auf die glatte Muskulatur wirken (zum Beispiel Spartein, Papaverin) und Mittel zur Behandlung des übermäßigen Fettgehaltes des Blutes (zum Beispiel Chlorfibrat, Cimfibrat, Probucol). Zusätzlich können zum Beispiel Aminosäuren, Vitamine, Dilazep, Ubidecarenon, Flavoxat, Cyclosporin, Grippevakzine, Dibenzthion, Diphenylpyralin, Phenovalinium, Metadion, Tofisopam, Limonen erwähnt werden.
Antioxidantien (zum Beispiel Tocopherol, Flavonderivate, Gallussäurederivate, Koffeinsäurederivate, Goshipol, Sezamol, Oxyfettsäuren, Camphen, Cineol, Rosmanol, Eugenole, Filozurucin, Catechine, Lignanhomologe, p-Cumarinsäure, Sterole, Terpene, Bromphenol) können ebenfalls den Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung als einen der Bestandteile bilden.
Darüber hinaus können Guaiazulen, essentielle öltypartige Arzneimittel (zum Beispiel Aprikosenkernöl, Fenchelöl, Quendelöl, Terpentinöl, Eukalyptusöl, Palmöl, Mohnsamenöl, Tsubakiöl, Pfefferminzöl, Nelkenöl, Minzöl, Salbeiöl und andere Bestandteile für Gewürzroharzneimittel) den Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung als einen der Bestandteilfaktoren des Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung bilden.
Als diagnostische Mittel kann beispielhaft eine mit einem Radioisotop markierte Verbindung, ein radioaktives Arzneimitel oder iodierte Mohnsamenfettsäureester als Röntgenkontrastmaterialien erwähnt werden.
Das Arzneimittel, auf den der Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung anwendbar ist, ist - wie vorstehend beschrieben - nicht besonders beschränkt, aber im Hinblick auf die ihm inhärent innewohnenden Eigenschaften des Arzneimittelträgers sind Arzneimittel, die bei Entzündungen, Tumoren, Blutgefäßen oder am Immun- oder lymphatischen System teilnehmen, im allgemeinen erwünscht.
Die Arzneimittelkonzentration in dem Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung kann geeigneterweise innerhalb eines Bereiches gemäß der biologischen Aktivität des Arzneimittels variiert werden, so daß der Gehalt nicht 85% in dem Arzneimittelträger überschreitet. Darüber hinaus kann die Konzentration des Arzneimittelträgers gemäß vorliegender Erfindung in medizinischen Zubereitungen, die unter Verwendung des Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung erhalten werden, geeigneterweise variiert werden und ist wahlweise, falls gewünscht.
Bei der Herstellung des Arzneimittelträgers gemäß vorliegender Erfindung und der medizinischen Zubereitungen unter Verwendung desselben können verschiedene bereits bekannte Verfahren zur Herstellung der Emulsionen angewendet werden. Zum Beispiel können sie gemäß einer Methode hergestellt werden, welche die ausreichende Feinzerteilung aller Bestandteile einschließlich eines Arzneimittels mit einem Homogenisatorvom Manton-Gaurin- Typ, eines Mikrofluidizers, eines Ultraschallwellenhomogenisators umfaßt. Sie können auch gemäß einem Verfahren hergestellt werden, welches die Lösung der Bestandteile unter Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels (zum Beispiel Gallensäure), eines wasserlöslichen Lösungsmittels (zum Beispiel Ethanol, Polyethylenglykol) und anschließendes Entfernen des oberflächenaktiven Mittels oder wasserlöslichen Lösungsmittels durch Dialyse oder Gelfiltration umfaßt. Fettsäuren oder deren Derivate können ebenfalls als Emulgierhilfsmittel zugesetzt werden. Darüber hinaus können der Arzneimittelträger und seine medizinischen Zubereitungen auch durch Zugabe eines Arzneimittels zu einer Fettemulsion erhalten werden, die frei von Teilchen mit einem Durchmesser von 200 nm oder mehr ist, wie sie gemäß einem der vorstehenden Verfahren hergestellt worden sind.
Die Form und der Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung können leicht durch ein Elektronenmikroskop, einen Teilchendurchmesser-Analysator vom Lichtstreutyp oder Filtration durch ein Membranfilter bestimmt werden. Als wahlweise Bestandteile für medizinische Präparationen unter Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittelträgers können Additive und Hilfssubstanzen, wie sie für normale Injektionen verwendet werden, erwähnt werden. Beispiele sind Antioxidantien, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, ein isotonisches Mittel oder Puffer. Erforderliche und optimale Mengen dieser Additive und Hilfssubstanzen können aufgrund des beabsichtigten Zweckes variiert werden.
Der Arzneimittelträger der vorliegenden Erfindung, wie er vorstehend erhalten worden ist, kann, falls notwendig, sterilisiert (zum Beispiel sterilisiert durch Filtration oder mit Dampf unter Hochdruck in einem Autoklaven) und in einer Ampulle zusammen mit Stickstoffgas versiegelt werden. Auch kann der Arzneimittelträger, falls notwendig, gefriergetrocknet werden. Der gefriergetrocknete Arzneimittelträger der vorliegenden Erfindung kann durch Zugabe einer geeigneten Lösung wiederhergestellt werden.
Der erfindungsgemäße Arzneimittelträger wird im allgemeinen Menschen und Tieren intravenös verabreicht, aber falls notwendig kann er auch intraarteriell, intramuskulär und subkutan verabreicht werden.
Darüber hinaus kann der Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung auch als Augentropfen, Nasentropfen, orales Mittel und als Suppositorium verwendet werden. In diesem Fall können Additive wie pharmazeutisch annehmbare Basen und Exzipientien als Wahlkomponenten beispielhaft eingesetzt werden.

(Wirkungen)

Gemäß vorliegender Erfindung kann der Wert für die Arzneimittelverfügbarkeit deutlich erhöht werden. Die Wirkungen des erfindungsgemäßen Arzneimittelträgers können insofern zusammengefaßt werden, als sie die im Stand dert Technik bekannten Probleme lösen, (1) der Transport eines Arzneimittels in die fokale Schädigung wird verbessert, (2) die Aufnahme durch das retikuloendotheliale System wird verhindert, (3) die Blutkonzentration des in ihr enthaltenen Arzneimittels kann aufrechterhalten werden, (4) die Stabilität während der Lagerung ist gewährleistet, (5) die Herstellungskosten werden verringert. Diese Wirkungen sind mit der vorliegenden Erfindung zum ersten Mal erreicht worden.
Es ist auch charakteristisch, daß die Hauptbestandteile des Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung therapeutisch annehmbare Lipide sind, die herkömmlicherweise für die Therapie in der Klinik eingesetzt werden, so daß sie extrem sicher verwendet werden können.

(Beispiele)

Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele sich auf die Herstellung des Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung beziehen.

Beispiel 1

Zu 27 mg Triolein wurden 38 mg Eidotterlecithin und 10 mg Guaiazulen (entzündungshemmendes Mitel) gegeben und 10 ml physiologische Kochsalzlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallwellenhomogenisators vom Probentyp (Branson Sonifier Model 185) wurde die Mischung einer Ultraschallbehandlung während 60 Minuten unter Eiskühlung unterworfen. Der gebildete Guaiazulen enthaltende Arzneimittelträger war blau und klar. Die durchschnittliche Teilchengröße des Arzneimittelträgers betrug 26,4 nm, gemessen durch eine Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung. Eine weitere Untersuchung mittels eines Elektronenmikroskops ergab, daß der Arzneimittelträger aus einheitlich spherisch ultrafeinzerteilten Teilchen bestand. Jegliche Lipiddoppelschichtmembran wie in Liposomen wurde nicht festgestellt. Es wurde ebenfalls festgestellt, daß der Arzneimittelträger zu 100% durch ein Membranfilter von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt. Beispiel 2 Eidotterlecithin (2,5 mg) und 10 mg Guaiazulen wurden gemischt und 10 ml physiologische Kochsalzlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators (Branson Sonifier Model 185) wurde die Mischung einer Ultraschallbehandlung während 60 Minuten unter Eiskühlung unterworfen. Der gebildete Guaiazulen enthaltende Arzneimittelträger hatte gemäß einer Vorrichtung zum Messen optischer Streuteilchen eine durchschnittliche Teilchengröße von 48,4 nm. Es ist festzustellen, daß der Arzneimittelträger durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.

Beispiel 3

Zu 100 ml Triolein wurden 100 ml Eidotterlecithin und 4 mg einer Verbindung (Dexamethasonpalmitat), die durch chemische Bindung einer Fettsäure mit Dexamethason (entzündungshemmendes Mitel) erhalten wurde, gegeben und 10 ml einer wäßrigen 0,24 M Glycerinlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators (Branson Sonifier Model 185) wurde die Mischung einer Ultraschallbehandlung während 60 Minuten unter Eiskühlung unterworfen. Der gebildete Dexamethasonpalmitat enthaltende Arzneimittelträger war hellblau-weiß und klar. Der durchschnittliche mittels einer Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung gemessene Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers betrug 29,9 nm,.
Es ist festzustellen, daß der Arzneimittelträger zu 100% durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.

Beispiel 4

Zu 80 mg Triolein wurden 20 mg Cholesteryllinoleat, 100 mg Eidotterlecithin und 4 mg Dexamethasonpalmitat gegeben. Dann wurden 10 ml einer wäßrigen 0,24 M Glycerinlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators (Branson Sonifier Model 185) wurde die Mischung 60 Minuten einer Ultraschallbehandlung unter Eiskühlung unterworfen. Der gebildete Dexamethasonpalmitat enthaltende Arzneimittelträger war leicht blau-weiß und klar. Der durchschnittliche mittels einer Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung gemessene Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers betrug 30,6 nm. Es ist festzustellen, daß der Arzneimittelträger zu 100% durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.

Beispiel 5

Zu 100 mg Cholesteryllinolat wurden 100 mg Eidotterlecithin und 4 mg Dexamethasonpalmitat gegeben. Anschließend wurden 10 ml einer wäßrigen 0,24 M Glycerinlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators (Branson Sonifier Model 185) wurde die Mischung einer Ultraschallbehandlung während 60 Minuten unter Eiskühlung unterworfen. Der gebildete Dexamethasonpalmitat enthaltende Arzneimittelträger war leicht blau-weiß und klar. Der durchschnittliche mittels einer Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung gemessene Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers betrug 22,7 nm. Es ist festzustellen, daß der Arzneimittelträger zu 100% durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.

Beispiel 6

Zu 100 mg Triolein wurden 100 mg Eidotterlecithin und 10 mg Diphenhydramin (Antihistaminmittel) gegeben. Anschließend wurden 10 ml einer wäßrigen 0,24 M Glycerinlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators (Branson Sonifier Model 185) wurde die Mischung einer Ultraschallbehandlung während 60 Minuten unter Eiskühlung unterworfen. Der gebildete Diphenhydramin enthaltende Arzneimittelträger war leicht blau-weiß und klar. Der durchschnittliche mittels einer Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung gemessene Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers betrug 31,6 nm. Es ist festzustellen, daß der Arzneimittelträger zu 100% durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.

Beispiel 7

Zu 100 mg Triolein wurden 100 mg Eidotterlecithin gegeben. Anschließend wurden 10 ml einer wäßrigen 0,24 M Glycerinlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators (Branson Sonifier Model 185) wurde die Mischung einer Ultraschallbehandlung während 60 Minuten unter Eiskühlung unterworfen. Der gebildete Arzneimittelträger war leicht blau-weiß und klar. Der durchschnittliche mittels einer Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung gemessene Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers betrug 47,2 nm. Es ist festzustellen, daß der Arzneimittelträger zu 100% durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.
Eine Verbindung (Vinblastinpalmitat), 500 ug, erhalten durch chemische Bindung einer Fettsäure mit Vinblastin (Antikrebsmittel), wurde dem vorstehend erhaltenen Arzneimittelträger zugesetzt. Die Mischung wurde leicht gemischt und während 6 Stunden gerührt, um das Arzneimittel in den Arzneimittelträger aufzunehmen. Auf diese Weise wurde der das Arzneimittel enthaltende Arzneimittelträger erhalten.
Eine Verbindung (5-Fluoruracilpalmitat), 500 ug, erhalten durch chemische Bindung einer Fettsäure mit 5-Fluoruracil (Antikrebsmittel), wurde dem vorstehend erhaltenen Arzneimittelträger zugesetzt. Die Mischung wurde leicht gemischt und während 6 Stunden gerührt, um das Arzneimittel in den Arzneimittelträger aufzunehmen. Auf diese Weise wurde der das Arzneimittel enthaltende Arzneimittelträger erhalten.
Eine Verbindung (Cytarabinlevulinat), 500 ug, erhalten durch chemische Bindung einer Fettsäure mit Cytarabin (Antikrebsmittel), wurde dem vorstehend erhaltenen Arzneimittelträger zugesetzt. Die Mischung wurde leicht gemischt und während 6 Stunden gerührt, um das Arzneimittel in den Arzneimittelträger aufzunehmen. Auf diese Weise wurde der das Arzneimittel enthaltende Arzneimittelträger erhalten.

Beispiel 8

Zu 80 mg Triolein wurden 20 mg Cholesteryllinoleat und 100 mg Eidotterlecithin gegeben. Anschließend wurden 10 ml einer wäßrigen 0,24 M Glycerinlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators (Branson Sonifier Model 185) wurde die Mischung einer Ultraschallwellenbehandlung während 60 Minuten unter Eiskühlung unterworfen. Der gebildete Arzneimittelträger war leicht blau-weiß und klar. Der durchschnittliche mittels einer Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung gemessene Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers betrug 19,1 nm. Die analytischen Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt. Es ist festzustellen, daß der Arzneimittelträger zu 100% durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.

Beispiel 9

Zu 20 mg raffiniertem Sojabohnenöl wurden 20 mg Eidotterlecithin gegeben. Anschließend wurden 10 ml einer wäßrigen 0,24 M Glycerinlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Ultraschallhomogenisators (Branson Sonifier Model 185) wurde die Mischung einer Ultraschallbehandlung während 60 Minuten unter Eiskühlung unterworfen. Der gebildete Arzneimittelträger war leicht blau-weiß und klar. Der durchschnittliche mittels einer Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung gemessene Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers betrug 16,1 nm. Es ist festzustellen, daß der Arzneimittelträger zu 100% durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.
Darüber hinaus wurde ein Arzneimittelträger auf ähnliche Weise wie vorstehend hergestellt, mit der Ausnahme, daß 40 mg raffiniertes Sojabohnenöl verwendet wurden. Der gebildete Arzneimittelträger war leicht blau-weiß und klar. Der durchschnittliche mittels einer Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung gemessene Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers betrug 37,7 nm. Es ist festzustellen, daß der Arzneimittelträger zu 100% durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.

Beispiel 10

Zu 10 g Sojabohnenöl wurden 10 g Eidotterlecithin gegeben. Anschließend wurde 1 l einer wäßrigen 0,24 M Glycerinlösung der Mischung zugesetzt. Unter Verwendung eines Mikrofluidizers wurde die Mischung emulgiert. Es ist festzustellen, daß der gebildete Arzneimittelträger zu 100% durch eine Filtermembran von 0,2 um ging und keine Teilchen von 0,2 um oder mehr enthielt.

[Test auf Stabilität des Arzneimittelträgers gemäß vorliegender Erfindung]

Testbeispiel 1-1

Die gemäß Beispiel 1 erhaltene Probe wurde in einer braunen Ampulle von 1 ml Volumen zusammen mit Stickstoffgas versiegelt. Ein erzwungener Verschlechterungstest wurde bei 60ºC während 4 Wochen in herkömmlicher Weise durchgeführt. Die Restmenge an Guaiazulen betrug 98,3% und es wurde bestätigt, daß der Arzneimittelträger der vorliegenden Erfindung Wirkungen hinsichtlich der Stabilität des Arzneimittels besitzt.

Testbeispiel 1-2

Die gemäß den Beispielen 1, 3 und 4 erhaltenen Proben wurden jeweils in einer braunen Ampulle von 1 ml Volumen zusammen mit Stickstoffgas versiegelt. Nach einer Sterilisationsbehandlung der Ampullen mit Dampf unter Hochdruck in einem Autoklaven wurde der Teilchendurchmesse einer jeden Probe durch eine Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung bestimmt. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen vor und nach der Behandlung. Weder wurde eine Aggregation, noch eine Zunahme im Teilchendurchmesser beobachet. Anschließend wurden sie bei 4ºC während 6 Monaten gelagert, aber es wurde keine Veränderung, wie eine Aggregation, festgestellt.

Testbeispiel 1-3

Die gemäß Beispiel 3 erhaltene Probe wurde auf herkömmliche Weise gefriergetrocknet. Anschließend wurde für die Injektion geeignetes destilliertes Wasser der Probe zugesetzt und nachfolgend zur Wiederauflösung gerührt. Anschließend wurde der Teilchendurchmesser der Probe durch eine Lichtstreuteilchendurchmesser-Meßvorrichtung bestimmt. Der durchschnittliche Teilchendurchmesser betrug 28,3 nm. Es trat weder eine signifikante Aggregation, noch eine Zunahme im Teilchendurchmesser auf, aber diese Probe war gleichmäßig dispergiert.

[Test auf die Nützlichkeit der vorliegenden Erfindung]

Testbeispiel 2-1

Der erfindungsgemäße Arzneimittelträger, der gemäß Beispiel 3 in ähnlicher Weise hergestelltes ³H-markiertes Dexamethasonpalmitat enthielt, wurde als eine Testprobe verwendet. Als eine Vergleichsprobe wurde eine Fettemulsion mit einem Durchmesser von 0,2 um als Stand der Technik verwendet. Diese Vergleichsprobe wurde durch Zusatz von 10 ml wäßriger 0,24 M Glycerinlösung zu 4 mg ³H-markiertem Dexamethasonpalmitat, 100 mg raffiniertem Sojabohnenöl und 10 mg Eidotterlecithin erhalten.
Die Testprobe und die Vergleichsprobe wurden Ratten intravenös verabreicht. Anschließend wurde eine Veränderung in der Blutkonzentration untersucht.
Die Änderung in der Gesamtradioaktivität im Plasma, wenn die Testprobe und die Vergleichsprobe intravenös der Schwanzvene von männlichen SD-Ratten (Gewicht ca. 210 g) in einer Dosis von 0,05 mg/kg, berechnet als Dexamethason, verabreicht wurden ist in Figur 2 gezeigt, wobei es als Dexamethason berechnet ist. Die Vergleichsprobe verschwand schnell aus dem Plasma, aber das Verschwinden der Testprobe war gering. Die Halbwertsperioden in den Verteilungsphasen waren 10,5 bzw. 5,5 Minuten.

Testbeispiel 2-2

Der Transport des Arzneimittels in einen durch Carrageenin- Ödem induzierten Entzündungsbereich wurde zwischen der Testprobe und der Vergleichsprobe verglichen, unter Verwendung des auf eine ähnliche Weise zu Beispiel 4 hergestellten ³H-markiertes Dexamethasonpalmitat enthaltenden erfindungsgemäßen Arzneimittelträgers als Testprobe und die gleiche Vergleichsprobe, wie sie gemäß Testbeispiel 2-1 verwendet wurde. Tabelle 1 - Transport der Arzneimittel in den Carrageenin- Entzündungsbereich Testprobe Vergleichsprobe Pfote mit Entzündung (ng) Kontrollpfote (ng) Ödembereich (ng/g) Plasma (ng/g) (Mittelwert ± Standardabweichung)
Das Carrageenin-Ödem wurde durch subkutane Verabreichung von 0,1 ml 0,5% λ-Carrageenin in männliche SD-Ratten (Gewicht ca. 195 g) in eine Pfotenferse induziert. 2 Stunden nach der Verabreichung von Carrageenin wurden die Testprobe und die Vergleichsprobe intravenös in die Schwanzvene in einer Dosis von 0,5 mg/kg, berechnet als Dexamethason, verabreicht. 60 Minuten nach der intravenösen Verabreichung wurde das Blut aus der Aorta im Abdomen gesammelt, um das Plasma zu erhalten. Zur gleichen Zeit wurde die Pfote mit der Entzündung und die gegenüberliegende Pfote (Kontrollpfote) am Sprunggelenk abgeschnitten. Jede Radioaktivität wurde nach Behandlung mit einem Probenoxidationsmittel gemessen.
In Tabelle 1, bezogen auf die Testprobe, wurden große Mengen des Arzneimittels in den Entzündungsbereich (Ödembereich) überführt und eine starke Akkumulierung im Entzündungsbereich wurde im Vergleich zu der Vergleichprobe bemerkt. Eine Arzneimittelkonzentration vom 5,7-fachen der Vergleichsprobe wurde in dem durch Entzündung induzierten Ödembereich festgestellt.

Testbeispiel 2-3

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse des Vergleichs im Transport eines Arzneimittels in den Hydrothorax und die Hauptorgane mit dem Pleuritismodell unter Verwendung der gleichen Testprobe und Vergleichsprobe gemäß Testbeispiel 2-2.
2% λ-Carrageenin, 0,1 ml, wurden männlichen SD-Ratten (Gewicht ca. 300 g) in den Brustraum verabreicht. 2,5 Stunden nach der Verabreichung von Carrageenin wurden die Testprobe und die Vergleichsprobe intravenös in die Schwanzvene in einer Dosis von 1,25 mg/kg, berechnet als Dexamethason, verabreicht. 30 Minuten nach der intravenösen Verabreichung wurde das Blut aus der Aorta im Abdomen gesammelt und die Flüssigkeit im Brustraum mit physiologischer Kochsalzlösung auf 10 ml ausgewaschen. Ihre Radioaktivität wurde bestimmt. Zur gleichen Zeit wurden die Hauptorgane entfernt. Jede Radioaktivität wurde nach Behandlung mit einem Probenoxidationsmittel bestimmt. Tabelle 2 - Transport in Entzündungsbereich und Hauptgewebe Testprobe Vergleichsprobe Flüssigkeit im Bauchraum (ug) Diaphragma (ug/g) Milz (ug/g) Leber (ug/g) Herz (ug/g) Lunge (ug/g) Niere (ug/g) Plasma (ug/ml) Mittelwert, umgerechnet in Dexamethason.
In Tabelle 2, hinsichtlich der Testprobe, wurden große Mengen des Arzneimittels in den Entzündungsbereich (Hydrothoraxbereich) transportiert und eine starke Akkumulation wurde im Entzündungsbereich im Vergleich zu der Vergleichsprobe festgestellt. Eine Arzneimittelkonzentration vom 3,9-fachen der der Vergleichsprobe wurde in der Flüssigkeit im Bauchraum festgestellt. Im Vergleich zu den Hauptorganen zeigte die Testprobe einen extrem niedrigen Transport beim Transport in die Organe, die ein retikuloendotheliales System, wie Leber und Milz, entwickelt haben.

Testbeispiel 2-4

Die gemäß Testbeispiel 2-2 verwendete Testprobe und Vergleichsprobe wurden männlichen BALB/C-Mäusen (Gewicht ca. 25 g) intravenös verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurde die Konzentration des unveränderten Arzneimittels und die Konzentration von Dexamethason als dessen Stoffwechselprodukt in Plasma und Leber bestimmt. Die Dosis wurde auf 5 mg/kg, berechnet als Dexamethason, verabreicht.
Tabelle 3 zeigt die jeweiligen getrennt quantitativ bestimmten Konzentrationen des unveränderten Arzneimittels (Dexamethasonpalmitat, seine Konzentration wurde in Dexamethason umgerechnet) und seines Stoffwechselprodukts (Dexamethason).
Im Fall der Testprobe war die Konzentration im Plasma hoch und die Verteilung in der Leber niedrig. Darüber hinaus war die Testprobe am meisten im Plasma als das unveränderte Arzneimittel vorliegend. Im Fall der Verwendung des Arzneimittelträgers gemäß vorliegender Erfindung sind die Aufrechterhaltung der Blutkonzentration des Arzneimittels und die Verhinderungswirkung in der Aufnahme in das retikuloendotheliale System offensichtlich. Tabelle 3 Testprobe (ug/ml, g) Vergleichsprobe (ug/ml, g) Unverändertes Arzneimittel in Plasma Dexamethason im Plasma Unverändertes Arzneimittel in der Leber Dexamethason in der Leber Leber/Plasma-Verhältnis in Konzentration (Gesamtmenge) nicht bestimmbar (Mittelwert ± Standardabweichung)

Testbeispiel 2-5

Hinsichtlich der gleichen Testprobe und Vergleichsprobe wie sie gemäß Testbeispiel 2-2 verwendet wurden und einer physiologischen Kochsalzlösung von Dexamethasonphosphat wurden ihre pharmakologischen Wirkungen unter Verwendung einer Carrageenin-induzierten Ödeminhibition als Index überprüft.
λ-Carrageenin (0,5%, 1 ml) wurde männlichen SD-Ratten (Gewicht ca. 160 g) subkutan in eine Pfotenferse verabreicht. 30 Minuten danach wurden die Testprobe, die Vergleichsprobe und Dexamethasonphosphat intravenös in die Schwanzvene verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Ein Volumen der Pfote wurde vor der Verabreichung von Carrageenin und 5 Stunden nach der Verabreichung auf herkömmliche Weise gemessen, um das Ödeminhibierungsverhältnis zu bestimmen.
Figur 3 zeigt die Dosis-Antwort-Kurve (bezogen auf berechnetes Dexamethason). Figur 4 zeigt die 50% Ödeminhibierungsdosis (ED&sub5;&sub0;).
Es ist offensichtlich, daß die Testprobe eine zweimal so hohe entzündungshemmende Aktivität aufweist als die anderen zwei Proben, sogar bei einer Entzündung der Art, welche nicht erhöht war mit der Vergleichsprobe aus dem Stand der Technik. D.h. die Wirkung des Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung wurde als die Wirkung der Erhöhung der Arzneimittelwirkung bestätigt. Es ist daher klar, daß dies davon abhängt, daß das Arzneimittel wirkungsvoll der fokalen Schädigung durch Verwendung des Arzneimittelträgers gemäß vorliegender Erfindung zugeführt wird. Tabelle 4 - 50% Ödeminhibierungsdosis Testprobe Vergleichsprobe Dexamethasonphosphat (Umrechnung in Dexamethason)

Testbeispiel 2-6

Hinsichtlich der gleichen Testprobe und Vergleichsprobe wie in Testbeispiel 2-2 und einer physiologischen Kochsalzlösung von Dexamethasonphosphat wurden deren pharmakologische Wirkungen durch die Inhibierung des Carrageeingranuloms als Index überprüft. Darüber hinaus wurden die Gewichte von Thymus und Nebennieren überprüft.
λ-Carrageenin (2,0%, 4,0 ml) wurde männlichen SD-Ratten (Gewicht ca. 160 g) im Rücken subkutan verabreicht. Vom Tag 5 an wurde jede Probe intravenös in die Schwanzvene einmal täglich während 3 Tagen dreimal insgesamt verabreicht. Die Dosis des verabreichten Arzneimittels wurde auf 0,5 mg/kg/einmal eingestellt. Der Kontrollgruppe wurde physiologische Kochsalzlösung verabreicht. 8 Tage danach wurden Granulom, Thymus und Nebennieren entfernt und ihre Gewichte gemessen.
Aus Figur 5 ergibt sich, daß die Testprobe eine offensichtlich starke Granulombildungsinhibierungsaktivität im Vergleich zu der Vergleichsprobe und Dexamethasonphosphat und ebenfalls eine geringe Atrophie im Thymus und den Nebennieren zeigt. Dies zeigt, daß die Testprobe eine starke pharmakologische Wirkung aufweist, aber nur geringe Nebenwirkungen. Tabelle 5 - Gewicht von Granulom. Thymus und Nebenniere Granulom Thymus Nebenniere Kontrolle Testprobe Vergleichsprobe (Mittelwert ± Standardabweichung)

Testbeispiel 2-7

Um die Transportfähigkeit zu einem Tumorbereich zu bestätigen, wurde ein Test durchgeführt.
P388-Leukämiezellen, 10&sup6; Zellen, wurden männlichen CDF1-Mäusen (Gewicht ca. 25 g) subkutan in die rechte vordere Extremität transplantiert. 6 Tage danach wurde die rechte vordere Extremität abgeschnitten und für das 5 Tage später stattfindende Experiment bereitgestellt. Bei dieser Behandlung wurde eine Metastase in dem rechten oberen Arm und dem rechten Axillarlymphknoten erhalten. Als Testprobe wurde der gemäß Beispiel 8 unter Verwendung von ³H-markiertem Cholesteryllinoleat hergestellte Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung verwendet. Als Vergleichsprobe wurde eine Fettemulsion mit einem Durchmesser von 0,2 um, die aus bekanntem raffiniertem Sojabohnenöl und Eidotterlecithin, in der ³H-markiertes Cholesteryllinoleat eingebracht worden war, zusammengesetzt ist, verwendet. Die Testprobe und die Vergleichsprobe wurden intravenös in die Schwanzvene verabreicht und 60 Minuten danach der rechte obere Arm und der rechte Axillarlymphknoten, in denen die Tumormetastasen bemerkt wurden, entfernt. Darüber hinaus wurde ein nicht-metastasierter Lymphknoten, der linke Oberarm und die linken Axillarlymphknoten gleichzeitig entfernt. Jede Radioaktivität wurde gemessen.
Wie in Tabelle 6 gezeigt, wird der Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung zu dem Tumorbereich in einer zweifach so hohen oder höheren Konzentration transportiert. In der Vergleichsprobe wurde eine solche selektive Lieferung in einer hohen Konzentration nicht bemerkt. Tabelle 6 - Lieferung zu metastatischem Lymphknotentumor Testprobe Vergleichsprobe metastatische Lymphknoten nicht-metastatische Lymphknoten (% Dosis/g, Mittelwert ± Standardabweichung)

Testbeispiel 2-7a

Ein Test zur Bestätigung des Transports zum Tumorbereich wurde durchgeführt.
S-180-Tumorzellen (1 x 10&sup6;) wurden subkutan in die Abdominalhaut von ddY-Mäusen (Körpergewicht ca. 25 g) geimpft. Nach 6 Tagen war der Tumor auf einen Durchmesser von ca. 1 cm gewachsen und wurde einem Test unterzogen.
Als eine Probe wurde der erfindungsgemäße pharmazeutische Träger gemäß Beispiel 8, hergestellt aus ³H-markiertem Cholesteryllinoleat, verwendet. Als Kontrolle wurde in eine Fettemulsion enthaltend Eidotterlecithin und Sojabohnenöl von 0,2 u Durchmesser eingebrachtes ³H-markiertes Cholesteryllinoleat verwendet.
Sowohl Probe und Kontrolle wurden in die Schwanzvene verabreicht, anschließend der Tumor nach 15 Minuten, 1 Stunde und 24 Stunden entfernt und die Radioaktivität bestimmt.
Wie in Tabelle 6a gezeigt, wurde in jedem getesteten Fall der Träger der vorliegenden Erfindung zum Tumorbereich in einer Konzentration von etwa dreimal der der Kontrolle überführt. Tabelle 6a - Transport zu festem Tumor Zeit (hr) Testprobe Kontrolle % Dosis/g; Mittelwert ± Standardabweichung.

Testbeispiel 2-8

Zum Zweck der Bestätigung der Stabilität des Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung im Körper, in dem Cholesteryllinoleat der Kern war, wurde der erfindungsgemäße gemäß Beispiel 5 erhaltene Arzneimittelträger als Testprobe und als eine Vergleichsprobe der in Beispiel 4 erhaltene Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung verwendet. Diese Proben wurden jeweils Ratten intravenös verabreicht. Die Änderung in der Blutkonzentration wurde bestimmt. Proben, hergestellt unter Verwendung von ³H-markiertem Dexamethasonpalmitat, wurden als die jeweiligen Proben verwendet.
Die Änderung in der Gesamtradioaktivität im Plasma, wenn die Testprobe und die Vergleichsprobe intravenös männlichen SD- Ratten (Gewicht ca. 250 g) in die Schwanzvene in einer Dosis von 0,05 mg/kg, berechnet als Dexamethason, verabreicht wurden, ist in Figur 4 gezeigt, wobei es in Dexamethason umgewandelt wurde. Die Testprobe verschwand aus dem Plasma erheblich langsamer als die Vergleichsprobe. Die Halbwertszeiten für das Verschwinden in der Verteilungsphase waren 21,6 Minuten bzw. 11,5 Minuten.

Testbeispiel 2-9

Die in den Beispielen 3, 4 und 5 erhaltenen Testproben und die Vergleichsprobe, die in Testbeispiel 2-1 verwendet wurde, wurden jeweils mit Rattenplasma gemischt, um die Stabilität zu überprüfen. Die Konzentration der Probe im Plasma wurde auf 23 ug/ml, berechnet als Dexamethason, eingestellt. Wie in Tabelle 7 gezeigt, war die Menge des unveränderten Arzneimittels (Dexamethasonpalmitat), das nach Inkubation bei 37ºC während 90 Minuten verblieb, nämlich, Stabilität im Plasma, offensichtlich überlegen bei dem Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung gegenüber der Vergleichsprobe.
Zusätzlich wurde auch bestätigt, daß bei Verwendung von Cholesteryllinoleat im Kern des Arzneimittelträgers gemäß vorliegender Erfindung die Stabilität in Abhängigkeit von seinem Gehalt erhöht ist. Tabelle 7 - Stabilität im Plasma Verbleibende Menge an unverändertem Arzneimittel Testprobe gemäß Beispiel Vergleichsprobe von Testbeispiel 2-1

Testbeispiel 2-10

Nach Aufbringung eines Augentropfens der Testpräparation in das Auge von ddY-Mäusen (Gewicht ca. 30 g) unter Anästhesie mit Pentobarbital wurde die Arzneimittelkonzentration im Augapfel gemessen und die Zuführbarkeit des Arzneimittels in den Augapfel überprüft.
Die Testzubereitungen sind nachfolgend angegeben.
Testprobe - (1) Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung, der das entzündungshemmende, gemäß Beispiel 1 erhaltene Guaiazulen enthält.
Testprobe - (2) Arzneimittelträger gemäß vorliegender Erfindung, der das entzündungshemmende, gemäß Beispiel 2 erhaltene Guaiazulen enthält.
Vergleichsprobe - (1) Fettemulsion mit einem Durchmesser von 0,2 um, zusammengesetzt aus bekanntem Sojabohnenöl und Eidotterlecithin, in welcher Guaiazulen eingearbeitet worden ist.
Vergleichsprobe - (2) Fettemulsion mit einem Durchmesser von 0,2 um, zusammengesetzt aus bekanntem Sojabohnenöl und Eidotterlecithin, in dem Natriumguaiazulen-3-sulfonat als ein wasserlösliches Derivat von Guaiazulen eingemischt und gelöst worden ist.
Die Dosis wurde auf 5 ug/Auge, berechnet als Guaiazulen, eingestellt. Nach Aufbringen auf das Auge wurde der Augapfel in einer definierten Zeit entfernt. Nach sofortigem Waschen mit physiologischer Kochsalzlösung wurde der Augapfel homogenisiert und das Arzneimittel durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt.
Die Änderung in der Arzneimittelkonzentration im Augapfel ist in Figur 5 gezeigt. Die Testproben zeigten alle eine bessere Zulieferbarkeit zum Augapfel als die Vergleichsproben. Es ist offenkundig, daß die Zufuhr des Arzneimittels in den Augapfel im Fall der Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittelträgers verbessert war.

Testbeispiel 2-11

Unter Verwendung des Guaiazulen enthaltenden Arzneimittelträgers gemäß Beispiel 1 als Testprobe und eines wasserlöslichen Derivats von Guaiazulen, Natriumguaiazulen-3-sulfonat, als Vergleichsprobe, wurden diese Proben in das Auge von japanischen weißen Kaninchen (Gewicht ca. 3 kg) eingebracht, um die Zufuhr des Arzneimittels zum Kammerwasser zu überprüfen. 30 Minuten nach der Augeneintropfung wurde das Kammerwasser gesammelt und die Arzneimittelkonzentration bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt. Nur im Fall der Verwendung des Arzneimittelträgers gemäß vorliegender Erfindung wurde eine Zufuhr des Arzneimittels zum Kammerwasser festgestellt. Tabelle 8 - Zufuhr des Arzneimittels zum Kammerwasser nach Aufbringung auf das Auge Testprobe Vegleichsprobe nicht bestimmbar (Mittelwert ± Standardabweichung)

Testbeispiel 2-12

Unter Verwendung des Antihistaminmittel Diphenhydramin enthaltenden Arzneimittelträgers gemäß Beispiel 6 als Testprobe und einer Diphenhydraminhydrochloridlösung in physiologischer Kochsalzlösung als Vergleichsprobe wurde die präventive Wirkung gegen die durch intrakutane Verabreichung von Histamin induzierte Akzentuierung der Gefäßpermeabilität überprüft.
Die Testprobe oder die Vergleichsprobe wurden männlichen SD- Ratten (Gewicht ca. 300 g) intravenös verabreicht. Nach einem definierten Zeitraum wurden 10 mg Evans Blue intravenös verabreicht und gleichzeitig Histaminhydrochlorid (1 ug/50 ul) intrakutan in die abdominale Haut injiziert. Nach weiteren 30 Minuten wurde die Haut abgepeelt, um das in die Haut exudierte Evans Blue quantitativ zu bestimmen. Nachdem die Haut mit 3 ml konzentrierter Salzsäure gelöst war, wurden 3 ml 10% Benzarconiumchlorid zu der Lösung gegeben und Evans Blut mit 5 ml Chloroform extrahiert. Die Menge an in die Haut exudiertem Evans Blue wurde durch Absorptionsmessung bei 620 nm in der Chloroformschicht bestimmt.
Figur 6 zeigt die zeitabhängige Änderung der Inhibierung der Gefäßpermeabilität, die durch intrakutane Injektion von Histamin 15, 30 und 120 Minuten nach Verabreichung beider Proben induziert worden sind, wobei die Dosen auf 2 mg/kg, berechnet als Diphenhydramin, eingestellt waren. Die Testprobe zeigte die maximale Wirksamkeit bereits 15 Minuten nach der Verabreichung. Die Wirkung wurde bis zu 2 Stunden fortgesetzt. Im Gegensatz dazu war die Inhibierungsrate in der Vergleichsprobe niedriger als in der Testprobe. Die Vergleichsprobe zeigte die maximale Wirksamkeit 30 Minuten nach der Verabreichung und die Wirkung nahm dann ab. Die Testprobe zeigte eine dreifache oder höhere Inhibierung der Gefäßpermeabilität als die Vergleichsprobe 2 Stunden nach der Verabreichung. Durch diese Ergebnisse wird gezeigt, daß die Testprobe nicht nur die Arzneimittelwirkung erhöht, sondern auch eine Wirkung auf die Dauer in der Arzneimittelwirkung hat.
Figur 7 zeigt eine Dosis-Antwort-Kurve der Inhibition der Gefäßpermeabilität, wie sie 30 Minuten nach Verabreichung der Probe erhalten wird. Es ist offensichtlich, daß die Testprobe ausgezeichnet hinsichtlich der Inhibition der Gefäßpermeabilität im Vergleich zu der Vergleichsprobe ist.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Figur 1 zeigt die Ergebnisse der Teilchendurchmesser des Arzneimittelträgers der vorliegenden Erfindung, hergestellt gemäß Beispiel 8, gemessen mit einer Lichtstreuteilchendurchmesser- Meßvorrichtung, wobei die vertikale Achse die Zahl der Teilchen darstellt und die Abszisse den Teilchendurchmesser in einem logarithmischen Maß.
Figur 2 zeigt die Änderung der Gesamtradioaktivität im Plasma, wenn die Testprobe und die Vergleichsprobe gemäß Testbeispiel 2-1 intravenös Ratten verabreicht werden, wobei die vertikale Achse die Konzentration des Arzneimittels, berechnet als Dexamethason (ng/ml), und die Abszisse den Zeitverlauf (Stunden) nach Verabreichung darstellen: die mit und mit einem o verbundenen Kurven zeigen jeweils die Testprobe und die Vergleichsprobe.
Figur 3 ist eine Dosis-Antwort-Kurve der entzündungshemmenden Aktivität, wie sie unter Verwendung einer Carrageenin-Ödem- Inhibitionsrate als dem Index erhalten wurde, wenn die Testprobe und die Vergleichsprobe gemäß Testbeispiel 2-2 Ratten intravenös verabreicht werden, wobei die vertikale Achse die Inhibitionsrate von Carrageein-Ödem in % und die Abszisse die Dosis des Arzneimittels, berechnet als Dexamethason, mit einer logarithmischen Skala darstellt: eine mit , eine mit Δ und eine mit o verbundene Kurve stellt jeweils die Testprobe, Dexamethasonphosphat, und die Vergleichsprobe dar.
Figur 4 zeigt die Änderung der Gesamtradioaktivität im Plasma, wenn die Testprobe und die Vergleichsprobe gemäß Testbeispiel 2-8 intravenös Ratten verabreicht werden, wobei die vertikale Achse die Konzentration (ng/ml) von Dexamethason, berechnet aus der Radioaktivität, und die Abszisse den Zeitverlauf (Stunden) nach Verabreichung darstellen: eine mit Δ und eine mit verbundene Kurve zeigen jeweils die Testprobe und die Vergleichsprobe.
Figur 5 zeigt die Menge des zugeführten Arzneimittels zu dem Augapfel nach Aufbringen der zwei Testproben und der zwei Vergleichsproben gemäß Testbeispiel 2-10, wobei die vertikale Achse die Konzentration (ng/ml, berechnet als Guaiazulen) des Arzneimittels im Augapfel und die Abszisse den Zeitverlauf (Stunden) nach Aufbringung auf das Auge darstellen: eine mit , eine mit Δ , eine mit und eine mit o verbundene Kurve stellen jeweils die Testprobe - (1), Testprobe - (2), Vergleichsprobe - (1) und Vergleichsprobe - (2) dar.
Figur 6 zeigt den Zeitverlauf der Inhibition der Gefäßpermeabilität, wenn die Testprobe und die Vergleichsprobe gemäß Testbeispiel 2-12 intravenös Ratten verabreicht werden, wobei die vertikale Achse die Inhibition der Gefäßpermeabilität in % und die Abszisse den Zeitverlauf (Stunden) nach Verabreichung der Probe darstellen.
Eine mit und eine mit o verbundene Kurve sind jeweils die Testprobe und die Vergleichsprobe.
Figur 7 zeigt eine Dosis-Antwort-Kurve in der Inhibition der Gefäßpermeabilität, wenn die Testprobe und die Vergleichsprobe gemäß Testbeispiel 2-12 intravenös Ratten verabreicht werden, wobei die vertikale Achse die Inhibition der Gefäßpermeabilität in % und die Abszisse die Dosis des Arzneimittels, berechnet als Diphenhydraminhydrochlorid, in einer logarithmischen Skala darstellen.
Eine mit und eine mit o verbundene Kurve stellen jeweils die Testprobe und die Vergleichsprobe dar.

Claims

1. Parenteraler Arzneimittelträger in Form einer Fettemulsion zur Verhinderung der Aufnahme in ein Gewebe mit einem entwickelten reticuloendothelialen System wie der Leber, der ein Arzneimittel enthält und einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 5 bis 100 nm aufweist und der einen Kern und eine Oberflächenschicht umfaßt,

dadurch gekennzeichnet , daß

(1) die den Kern bildende Substanz ein einfaches Lipid und ein Verhältnis der Substanz in dem Arzneimittelträger 30 bis 85% sind,

(2) die die Oberflächenschicht bildende Substanz ein zusammengesetztes Lipid und ein Verhältnis der Substanz in dem Arzneimittelträger 15 bis 70% sind, und

er die Eigenschaften (1) und (2) gleichzeitig aufweist.

2. Parenteraler Arzneimittelträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die den Kern bildende Substanz das aus einem neutralen Lipid oder einem Sterinester oder einer Mischung davon ausgewählte einfache Lipid ist.

3. Parenteraler Arzneimittelträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das zusammengesetzte Lipid ein Phospholipid(e) ist(sind).

4. Parenteraler Arzneimittelträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß ein sich aus Fettsäure(n) und Cholesterin ausgewähltes hergeleitetes Lipid als Emulgierhilfsmittel zugesetzt sein kann.

5. Parenteraler Arzneimittelträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel ein entzündungshemmendes und analgesisches Mittel ist.

6. Parenteraler Arzneimittelträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel ein Anti-Krebsmittel ist.

7. Parenteraler Arzneimittelträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel ein antibiotisches und chemotherapeutisches Mittel ist.