DE3686221T2 - Emulsionen zur parenteralen und/oder oralen verabreichung schwer wasserloeslicher ionisierbarer hydrophober arzneistoffe. - Google Patents
Emulsionen zur parenteralen und/oder oralen verabreichung schwer wasserloeslicher ionisierbarer hydrophober arzneistoffe.Info
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Emulsionssysteme sind als Dosierungsformen normalerweise für die orale Dareichung von ölen oder in Form von topischen Produkten oder Kosmetika benutzt worden. Zur gegenwärtigen Zeit finden Emulsionen ebenfalls Einsatz als parenterale Verabreichungssysteme für Arzneimittel. L. D. Pelham, Am. J. Hosp. Pharm., 38: 198-208 (1981), berichtet, daß die totale parenterale Ernährung (TPN) eine der wichtigsten Fortschritte in der akuten Patientenpflege der letzten Dekade ist. Es ist ein Mittel, Patienten intravenös mit Nahrung zu versorgen, welche unfähig sind, Nahrungsmittel über den gastrointestinalen Trakt zu absorbieren. Nahrungsmittelinfusionen können Aminosäuren, Dextrose, Elektrolyte, Mineralien, Vitamine, Fettsäuren und Spurenmineralien enthalten.
- Wie in der vorher zitierten Referenz durch L. D. Pelham berichtet wird, sind intravenöse Fettemulsionen seit über 20 Jahren in europäischen Ländern kommerziell verfügbar gewesen, obwohl ihre Verwendung in den U.S.A. bis vor kurzem eingeschränkt war, aufgrund von starken und selten tödlichen Reaktionen, wie in Br. J. Surg., 52: 795-800 (1965) und Drug Intell. Clin. Pharm., 6: 3212-30 (1972) beschrieben ist. Lipomul®, die erste in den U.S.A. eingeführte intravenöse Fettemulsion, wurde 1965 zurückgezogen, nachdem mehrere Berichte über ein "Fettüberladungssyndrom", wie es in Br. J. Surg., 52: 291-8 (1965) und Metabolism 6: 815-21 (1957) beschrieben ist, auftraten. Das von Cutter Laboratories vertriebene Intralipid® wurde 1975 für die Verwendung in den U.S.A. zugelassen. Dem vorausgehend wurde es bereits seit Jahren in Europa verwendet. Im Jahre 1979 wurde Liposyn®, eine zweite intravenöse Fettemulsion, von Abbott Labarotories vermarktet.
- Intralipid® und Liposyn® enthalten jeweils 10% w/v oder 20% w/v Sojabohnenöl und 10% w/v Saffloröl, als Quelle für polyungesättigte Fettsäuren. Jedes Produkt enthält 1,2% w/v gereinigte Eiphospholipide als Emulgator und hinzugefügtes Wasser, um eine 10% w/v oder 20% w/v Emulsion zu erhalten. Bis vor kurzem waren nur 10% Emulsionen in den U.S. verfügbar. In Europa machten 20% Emulsionen den Hauptteil im Hinblick auf den Verbrauch aus, wie in Surg. Clin. North Am., 58: 1055-70 (1978) berichtet wird. Glycerin, eine wasserlösliche Substanz, wird hinzugesetzt, um die Fettemulsionen isotonisch zu machen, mit 2,25% w/v in Intralipid® und 2,5% w/v in Liposyn®. Da Fett nur einen minimalen osmotischen Druck ausübt, hat Glycerin den doppelten Anteil am osmotischen Druck, als die Menge gleichen Gewichts an Glucose, Mannitol oder Sorbitol gemäß N. Engl. J. Med., 297: 1444-52 (1977). Sowohl Intralipid® und Liposyn® haben einen pH-Bereich von 5,5 bis 8 und die emulgierten Fettpartikel in Intralipid® und Liposyn® liegen im Bereich von 0,1 bis 0,5 um im Durchmesser. Damit sind sie nur wenig kleiner, als endogene Chylomicrons, wie es in mehreren Referenzen, einschließlich Metabolism, 27 1109-27 (1978) berichtet wird.
- Seit den frühen 70er Jahren beziehen sich die meisten Berichte in der Literatur, die sich mit nachteiligen Reaktionen von Fettemulsionen beschäftigten, auf die Verwendung von Intralipid , einfach deshalb, weil es die einzige im Handel verfügbare Fettemulsion war. Von ähnlichen durch Liposyn hervorgerufenen nachteiligen Reaktionen könnte im Laufe der Zeit berichtet werden. Wie in Can. Med. Assoc. J., 111: 152-4 (1974) und Liposyn Research Conference Proceedings, North Chicago; Abbott Laboratories (1979) berichtet wird, scheinen Intralipid® und Liposyn® bedeutend seltener und milderere nachteilige Reaktionen als Lipomul® zu haben. Die meisten Berichte über starke Reaktionen stehen heutzutage im Zusammenhang mit exzessiven Dosen, wie es in Arch. Surg., 111: 1391-3 (1976) berichtet wird.
- Zwei Typen von nachteiligen Reaktionen treten bei Fettinfusionen auf. Der erste Typ ist für gewöhnlich akut oder mild und tritt während der Infusion auf. Der zweite Typ tritt später bei anhaltender Anwendung von intravenösen Fettemulsionen auf. Die für gewöhnlich am häufigsten berichteten akuten Reaktionen schließen eine fiebrige Reaktion, Schüttelfrost, Zittern und Schmerzen in der Brust oder im Rücken, wie es in J. ediatr., 86: 2-16 (1975) beschrieben ist, ein. Sehr schnelle Infusionen können Palpitationen, Tachypnea, plötzliche Beklemmung in der Brust, Keuchen, Cyanose, Übelkeit, Schmerzen an der Injektionsstelle, einen öligen Geschmack und Kopfschmerzen verursachen, wie in Br. J. Surg., 52: 291-8 (1965) berichtet wird. Wie in U.S. Patent 3,169,094 und von M. T. Yeo, et al. in Arch. Surg., 106: 792-6 (1973) beschrieben, sind während der letzten Jahre intravenöse Fettemulsionen als eine Kalorienquelle populär geworden, obgleich sie ursprünglich für die Lieferung von essentiellen Fettsäuren eingesetzt wurden. Ebenfalls wurde von R. Jeppson und S. Ljungberg in Acta Pharmacal. et. Toxical, 36: 312-20 (1975) darüber berichtet. Im Jahre 1970, '72 und '73 untersuchten Ljungberg pharmakodynamische Effekte unter Verwendung von Emulsionen als Vehikulum für lipidlösliche Materialien. Die Effekte wurden nach der parenteralen Darreichung von Sojabohnenölemulsionen, die verschiedene in der Ölphase gelöste Arzneimittel enthielten, untersucht. Die untersuchten Arzneimittel waren, Barbitursäure, Cyclandelatnitroglycerin und Diazepam. Die Ergebnisse ließen erkennen, daß Emulsionsformulierungen, geeignete Vehikel für lipidlösliche Arzneimittel sein würden, welche zur intravasculären Darreichung bestimmt sind, da die pharmakologischen Effekte nahezu denen gleich sind, die mit einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes gefunden wurden. Es wurde eine Verlängerung der Narkose bei Barbitursäuren beobachtet, wenn sie in der Ölphase einer Sojabohnenemulsion dargereicht wurden, im Vergleich zu einer Lösung des korrespondierenden Natriumsalzes. Die Resultate wurden durch eine langsame Absonderung des Arzneimittels von den Ölpartikeln oder durch die Möglichkeit einer stärker spezifischen Zufuhr des Arzneimittels zum zentralen Nervensystem erklärt, wenn das Arzneimittel in Öltröpfchen enthalten ist [R. Jeppson, Acta pharmaceutica sueccia, 9, 81-90 (1972)]. In O. Dardel, et al., Anaesth. Scand., 20: 221-24 (1976) wurde von einem kommerziell erhältlichen Diazepamprodukt berichtet. Die Lipidemulsions-Zubereitungsform wurde von Vitrum AB, Schweden, hergestellt und zeigt viele Gemeinsamkeiten mit Intralipid®. Diese neue Lipidemulsion-Form reduzierte signifikant das Auftreten von lokalen Nebeneffekten am venösen ,System und es wurden keine signifikanten Unterschiede im therapeutischen Effekt der unterschiedlichen Herstellungsformen von Diazepam beobachtet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Stoffverbindungen, die schnell abbaubare, in vivo, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre und/oder orale Fettemulsionspreparationen umfassen, welche die Verwendung von Benzylalkohol als ein Co-Tensid und/oder als ein Co-Lösungsmittel in Kombiantion mit Substanzen, wie synthetischen Tensiden, z. B. Sorbitantriisostearat, Triglycerindiisotearat oder Triglycerinpentaoleat; natürlich vorkommende Pflanzenöle, z. B. Sesamöl und Sojabohnenöl; natürliche Lecithine wie Eilecithin oder Sojalecithin; gesättigte oder ungesättigte aliphatische Säuren, z. B. Ölsäure, Hexansäure und Linolensäure enthalten. Andere Hilfsstoffe, die gegebenenfalls hinzugefügt werden, wie Glycerin, Polyvinylpyrrolidon, Pluronic® F-68 and dl-α-tocopherol. Die besagten Präparationen haben die Aufgabe, gewisse, kaum wasserlöslichen hydrophobe, ionisierbare Arzneimittel wasserlöslichen hydrophobe, ionisierbare Arzneimittel und gewisse wasserunlösliche hydrophobe viskose ölige Flüssigkeiten und/oder jene basischen Arzneimittel, deren Ionisationskonstanten unterhalb oder in der Nähe des physiologischen pH's liegen oder im Falle von sauren Arzneimitteln mit einer Ionisationskonstanten oder Konstanten, die oberhalb oder in der Nähe des physiologischen pH's liegen, zu lösen.
- Wenn somit im Falle von sauren Arzneimitteln (mit ähnlichen oder geringeren Ionisationskonstanten als es dem physiologischen pH entspricht) oder basische Arzneimittel (mit höheren oder in der Nähe befindlichen Ionisationskonstanten) in eine physiologische Umgebung (z. B. I.V. Infusion) eingeführt werden, werden sie in molekulare Strukturen von beträchtlich geringeren Löslichkeiten umgeformt. Als Folge davon prezipitieren die Arzneimittel, wodurch sich lokal eine hohe Anhäufung von potentiellen Reizstoffen ergibt.
- Ionisationskonstanten sind inherente, molekulare Eigenschaften, welche nicht ohne kovalente Modifizierung der Struktur einer Verbindung geändert werden können. Wenn kovalente Veränderungen in der Struktur zu einem späteren Zeitpunkt in der Geschichte der präklinischen pharmazeutischen Entwicklung einer Verbindung gemacht werden, wird die Chemikalie als neue chemische Gesamtheit angesehen, wodurch alle pharmazeutischen, pharmakologischen, toxikologischen, pharmakokinetischen und andere biologische Daten wiederholt werden müssen. Desweiteren führt in vielen Fällen die kovalente Strukturmodifizierung zu einem Verlust oder einer Reduzierung oder einer kompletten Veränderung der pharmakologischen Aktivität. Diese Erfindung, die ein sich schnell abbauendes (oder ein das Arzneimittel schnell abgebendes) Emulsions-Arzneimittel-Verabreichungs-Flüssigkeits-System beschreibt, umgeht die lokale Prezipitation von Arzneimitteln, ohne eine kovalente Modifizierung der Struktur der problembehafteten Arzneimittel durchzuführen. Gewisse antitumorale Mittel, wie Bis-(2-imidazolen-2-yl-hydrazon)-9,10-anthracenedicarboxy-aldehyd (offenbart in U.S. Patent 4.258.181 und auf das später als Bisantren-Base Bezug genommen wird) und die in U.S. Patent 3.590.028 beschriebene Adriamycin-Base oder dergleichen, sind Beispiele für hydrophobe Arzneimittel, welche durch diese Prozedur solubilisiert werden können. Die Verbindung 3-[4,6-bis[1,1,2,2-Tetramethylpropyl) amino]-s-triazin-2-yl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan, welche als antiarthritisches Mittel Anwendung findet und im U.S. Patent 4.261.892 offenbart ist, ist ebenfalls ein kaum wasserlösliches hydrophobes ionisierbares Arzneimittel und kann genauso gut erfolgreich mit einem Fettemulsionsvehikel zubereitet werden. Dieses solubilisierte Arzneimittel in der emulgierten Präparation kann ebenfalls auf intravenösem Weg ohne schädliche Nebeneffekte dargereicht werden.
- Es wird in Erwägung gezogen, daß die hier beschriebenen Solubilisierungssysteme eine Anwendung mit zahlreichen anderen Arzneimittelsubstanzen finden können, von denen einige bekannte im Handel erhältliche Produkte sind und andere in der Literatur beschrieben sind, z. B. Triamteren, ein Diuretikum, dargestellt in U.S. Patent Nr. 3.081.230 (1963 zu Smith, Kline & French); Amphotericin B, ein Antimykotikum: Gold, et al., Antibio. Ann. 1955-1956, 579; oder U.S. Patent Nr. 2.908.611 (1959 zu Olin Mathieson); Ibuprofen, ein entzündungshemmendes Mittel, in U.S. Patent Nr. 3.385.886 (1968 zu Boots Pure Drug Company Ltd.); Indomethacin, ein entzündungshemmendes Mittel, in U.S. Patent Nr. 3.161.654 (1964 zu Merck & Co.); Terfenadin RMI-9918 ist ein Antihistamin ohne CNS-Effekte, welches im Annual Drug Data Report, 3: 246 (1981) (Richardson-Merrell Inc.) beschrieben ist; (Triphenylphosphoranyliden)carbaminsäureethylester hat eine nicht offenbarte pharmazeutische Aktivität und ist im DDR-Patent Nr. 137.716 offenbart; die Verbindungen Phenyl[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl] methanon und 2-Furanyl[7-(3-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-yl]methanon, welche als anxiolytische Mittel verwendbar sind, sind im DDR-Patent Nr. 228.257, herausgegeben am 25. Nov. 1989 von der American Cyanamid Co. offenbart; die Verbindung 5-(3-Bromophenyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pyrimidin-2-amin, ein Antiasthmamittel, im DDR Patent Nr. 220.780, herausgegeben am 10. April, 1985 von American Cyanamid Co.; und hydrophobe Cisplatinkomplexe wie die 2-Hydrazino-4,5-dihydro-1H-imidazol-Verbindung mit Platinchlorid (PtCL&sub2;) (1:1) und die 5-Hydrazino-3,4di-hydro-2H-pyrrol-Verbindung mit Platinchlorid, welche beide als antineoplastische Mittel Aktivität zeigen und in dem der American Cyanamid Company erteilten und am 29. Oktober, 1985 ausgegebenen U.S. Patent 4.550.169 offenbart sind. Das Französische Patent Nr. 2.300.554 offenbart Vitaminpreparationen in Verbindung mit nicht ionischen Tensiden, organischen Lösungsmitteln und Isopropanol.
- Beispiele von anderen handelsüblichen sauren Arzneimitteln, welche in unterschiedlichen Mengen beim physiologischen pH nachfolgend einer intravenösen Infusion präzipitieren, sind die folgenden: Warenzeichen Umgebende Lösung pH pH über dem eine signifikante Präzipitation auftritt Droperidol (dehydrobenzperidol) Thalamonal Dipidolor (piritramid) Phenergan (promethazin) Largactil (chloropromazin) Nozinan (levomepromiz) Prazin (promazin) Atarax (hydroxyzin) Inderal (propanolol) Aramin (metaraminol) Persantin (dipyridamol) Eraldin (practolol)
- Fig. 1 zeigt die Löslichkeit von Bisantren in Wasser
- Fig. 2 zeigt die Löslichkeit von Bisantren in ausgewählten Media und biologischen Flüssigkeiten
- Wie bereits weiter oben beschrieben, wurde Benzylalkohol als Co-Lösungsmittel und/oder Co-Tensid in der vorliegenden Erfindung verwendet, um die Solubilisation bestimmter, kaum wasserlöslicher, hydrophober, ionisierbarer Arzneimittel zu unterstützen.
- Benzylalkohol ist ein übliches Konservierungsmittel im Verdünnungsmittel bei intravenösen Arzneimitteln, in einer Konzentration von 0,9% (w/v) und kann in unterschiedlichen etwas höheren Mengen bei anderen handelsüblichen Produkten gefunden werden, z. B. vermarktet E.R. Squibb & Sons Inc., Princeton, N. J., Prolixin Deconat®, ein das Verhalten veränderndes Mittel, welches für die intramuskuläre oder subcutane Verabreichung verfügbar ist und welches 25 mg Fluphenazindeconat pro ml in einem Sesamölvehikulum mit 1,2% (w/v) Benzylalkohol als Konservierungsmittel liefert. Squibb vermarktet ebenfalls Vesprin®-Injektion, ein Beruhigungsmittel, welches für die parentarale Anwendung in multiplen Dosierungsfläschchen mit 10 oder 20 mg Trifluorpromazinhydrochlorid pro ml und 1,5% Benzylalkohol als Konservierungsmittel verfügbar ist, etc. Organon Pharmaceuticals, West Orange, N. J. vermarktet Deca Durabolin® ein Anabolikum (Nandrolondecanoatinjektion U.S.P.), welches für die intramuskuläre Injektion in steriler Sesamöllösung gelöst ist und in einer Potenz von 50 mg/ml mit 10% Benzylalkohol als Konservierungsmittel, von 100 mg/ml mit 10% Benzylalkohol und von 200 mg/ml mit 5% Benzylalkohol als Konservierungsmittel verfügbar ist. Organon vermarktet ebenfalls Durabolin (Nandrolonphenpropionatinjektion U.S.P.) in einer sterilen Sesamöllösung für die intramuskuläre Injektion, welches in Potenzen von 25 mg/ml mit 5% Benzylalkohol als Konservierungsmittel und 50 mg/ml mit 10% als Konservierungsmittel verfügbar ist.
- Die Verwendung von Materialien, wie Propylenglycol, Benzylalkohol und Ethylalkohol als Lösungsmittel für intravenöse Diazepampräparate wurde in Acta anaesth. scand. 20, 221-224 (1976) diskutiert. Es wurde berichtet, daß diese Lösungen auf die intravenöse Injektion hin nicht nur Schmerzen verursachen, sondern auch Thrombophlebitis.
- Ein in Toxicol. Appl. Pharmacol. 23, 54-61 (1972) gefundener Artikel, mit dem Titel "The Tolerance and Safety of Intravenously Administered Benzyl Alcohol in Methylprednisolone Sodium Succinate Formulations in Normal Human Subjects" ("Die Toleranz und Sicherheit von intravenös dargereichtem Benzylalkohol in MethylprednisolonnatriumsuccinatZubereitungsformen bei normalen Versuchspersonen") berichtet, daß zwei Methylprednisolonnatriumsuccinat-Zubereitungsformen mit unterschiedlichen Konservierungsmitteln (Benzylalkohol und PHB-Ester) und ein Placebo in einzelnen Dosen von 2,0 g 24 Personen verabreicht wurden. Die Zubereitungsformen wurden gut toleriert und es traten keine wichtigen, auf das Arzneimittel bezogenen Nebeneffekte auf. Keine klinisch signifikanten Veränderungen in vitalen Zeichen, Elektrokardiogrammen, Elektroencephalogrammen oder Laborparametern wurden festgestellt. Alle erwarteten corticosteroid induzierten Veränderungen waren reversibel. Die durch direkte Vergleichstests gezeigte höhere antibakterielle Aktivität von Benzylalkohol plus der vergleichbaren Toleranz zu der vom PHB-Ester, favorisiert die Verwendung von Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Eine in Drug Intelligence Clin. Pharm. 9(3): 154-155 (1975) gefundenene Diskussion betreffend der Toxizität von intravenösem Benzylalkohol berichtet mit hervorspringender Augenscheinigkeit, daß keine akute, den Organismus betreffende Toxizität von 0,9% (w/v) Benzylalkohol ausgeht. Die aufgeworfene Möglichkeit einer chronischen Toxizität bei Patienten, die eine intravenöse Langzeittherapie erhalten, welche eine wiederholte Verabreichung von Arzneimittel und Verdünnungsmitteln erforderlich macht, wurde in Toxicol. Appl. Pharmacol. 18, 60 (1971) diskutiert. Benzylalkohol hat eine kurze Halbwertzeit von 1,5 Stunden und ein Verteilungsvolumen, welches eine weitverbreitete Verteilung im Gewebe anzeigt. Da Benzylalkohol über ein oxidatives System erster Ordnung zu Benzolsäure metabolisiert wird, welches der Reihe nach durch einen anderen Prozeß erster Ordnung über die Konjugation mit Glycin zu Hippursäure oder sekundär mit Glucoronid katabolisiert wird, sollte die Gewebsanhäufung kein mitwirkendes Problem bei diesen schnellen Prozessen sein.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt die hier zu beschreibenden Stoffverbindungen und die Methode der Behandlung mit den selben.
- In vielen Fällen der Behandlung von Menschen oder Tieren mit Arzneimitteln ist es notwendig, das Arzneimittel über den intravenösen Weg zu verabreichen. Die intravenöse Verabreichung ist die schnellste und direkteste Methode zur Arzneimittelzufuhr. Jedoch können lokal nachteilige Reaktionen am Ort der intravenösen Injektion auftreten, welche zurückzuführen sein könnten auf: (a) eine thermodynamisch getriebene lokale Präzipitation eines potentiell reizenden Arzneimittels in hohen Mengen; (b) die inherente Eigenschaft des Arzneimittels vorzugshalber am Gewebe der Injektionsstelle zu binden, und so eine hohe lokale Anhäufung des Arzneimittels zu verursachen; und (c) eine durch die Nadel geschädigte und zu einem Erguß führende Vene, wodurch das Arzneimittel das freie Gewebe angreifen kann.
- Wie in Acta Anesthesiologica Belgica, Nr. 3, 230-240 (Oktober) 1973 berichtet wurde, ist eine lokale Thrombophlebitis sogar ohne offensichtlichen bakterielle Kontamination bei intravenösen Infusionen oder Injektionen sehr verbreitet. Bei Infusionen trat dieses Problem in ungefähr 30% der betrachteten Fälle auf, unabhängig davon, ob eine Nadel, eine Metall- oder eine Plastikkanüle verwendet wurde. Andere Versuchsreihen zeigten ein Auftreten von Thrombophlebitis nach der Injektion bei 25-30%, wobei in 32% der Fälle die Komplikationssymptome nicht vor einer Woche erschienen. In Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, 3, 266 (May) 1977 dargestellte Erkenntnisse zeigen, daß 33% von allen IV dargereichten Antikrebsmitteln mit der Entstehung von Thrombophlebitis verknüpft waren. Vorgeschlagene Lösungen, die auf das Problem zielten, waren a) die Berücksichtigung der Nadel- oder Kathedergröße gegen den Blutgefäßdurchmesser, b) die Berücksichtigung der Dichte von der Infusionslösung und c) eine neue Spalttypnadel oder Katheder.
- Wie bereits früher erwähnt, bietet der intravenöse Weg eine direkte und schnelle Methode zur Verabreichung von Arzneimitteln und wie kürzlich in einem Artikel über Extravasation in Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, 17, 713 (Oktober) 1983 berichtet wurde, ist es keine einfache Methode, sondern eine die eine spezielle Ausrüstung, erfahrenes Personal und genauer Überwachung bedarf. Eine der Gefahren dieses Weges ist die unbeabsichtigte Fehlleitung der IV-Flüssigkeit und die Verabreichung aus einer Vene in das interstitielle Gewebe. Dieses könnte durch das Abrutschen einer IV-Kanüle von einer Vene in das Gewebe auftreten oder wenn die IV-Flüssigkeit durch ein Durchstechen der Vene oder der Umgebung des Kanülenortes ausläuft. Dieser Artikel berichtet, daß Extravasation in 11% der betrachteten Fälle bei Kindern und in 22,8% der betrachteten Fälle bei Erwachsenen im Hinblick auf IV-Behandlungen auftraten. Glücklicherweise werden die meisten dieser Mißgeschicke schnell erkannt und es entsteht ein geringer Schaden. Obwohl festgestellt wurde, daß nur in einer geringen Prozentzahl der Fälle von Gewebeschädigungen auf Extravasation zurückzuführen sind, kann der durch die Extravasation hervorgerufene Schaden beträchtlich sein und zu einem längeren Krankenhausaufenthalt führen, als ursprünglich geplant war. Wie die Extravasationsverletzung anfänglich in Erscheinung tritt, hängt von der Art der medikamentösen Behandlung und von dem in das interstitielle Gewebe eingedrungene Lösungsvolumen ab. In seiner einfachsten Erscheinungsform kann die Extravasationsverletzung als eine schmerzhafte erythematöse Schwellung in der Umgebung der IV-Kanüleneintrittsstelle auftreten. Wenn nur ein Teil der Hautschicht verletzt ist, kann das Areal Blasen aufweisen, zusammen mit einer Sprenkelung und Verdunkelung der Haut. Wenn die gesamte Schicht der Haut geschädigt ist, kann die Oberfläche sehr weiß erscheinen und kann sich später zu einer Anhäufung von totem Gewebe entwickeln.
- Ein Überblick über die Probleme, die mit der Verhinderung und Behandlung lokaler durch Extravasation von chemotherapeutischen Arzneimitteln gegen Krebs verursachten Vergiftungserscheinungen auftreten, können in Cancer Treatment Reviews, 1:17-27 (1980) gewonnen werden. Wie in Seminars in Oncology, 9 No. 1, 14-22 (März) 1982 beschrieben ist, befinden sich die meisten Venen, die für die Anwendung der chemotherapeutischen Therapie benutzt werden, zwischen der Haut und dem subcutanen Fett. Die Extravasation von toxischen Arzneimitteln kann zu einem Verlust der über dem betroffenen Areal befindlichen Haut führen. In den Arealen, wo sich wenig subcutanes Fett befindet, wie an der oberen Fläche der Hand und in der Umgebung von Gelenken, kann ebenfalls ein starker Schaden der Nerven, Sehnen und Muskeln auftreten. Einige Hilfsmittel, die vorgeschlagen wurden, um die Möglichkeit einer Extravasation zu reduzieren, sind a) die Verwendung einer freifließenden IV-Leitung zur Injektion einer normalen Salzlösung vor und nach einer Venenpunktioninjektion, b) die Vermeidung der anticubitalen Fossa und der Hände, c) die Anwendung der geeigneten Flußrate und d) die Verwendung nur des venösen Bereichs einer arteriovenösen Fistel. Jedoch wird berichtet, daß viele Krebspatienten derartig wenig ausgeprägte Venen haben, daß eine Extravasation gelegentlich nicht vermieden werden kann.
- Die weiter unten für Adriamicin (Doxorubicin) beschriebenen nachteiligen Reaktionen am Injektionsort sind üblich für viele Arzneimittel, welche physiologisch unpassende Ionisationseigenschaften aufweisen, die zur Präzipitation im und/oder zur Bindung des Arzneimittels am lokalen Gewebe führen, wenn sie über den parenteralen Weg induziert werden. Obendrein werden die Probleme sehr schwerwiegend, wenn eine unbeabsichtigte Extravasation auftritt.
- In Plastic and Reconstructive Surgery, 61: 86-92 (1978) wird von einem Problem berichtet, welches bei der intravenösen Verabreichung von Adriamycin in der Krebstherapie auftritt. Wenn das Arzneimittel in das weiche Gewebe ausfließt, verursacht es eine massive Gewebsnekrose in der Umgebung der versuchten intravenösen Verabreichung. Diese Nekrose entwickelt sich langsam, nimmt an Stärke über mehrere Wochen zu und heilt nicht in der üblichen Weise. Die resultierenden Geschwüre sind indolent und können starke Schmerzen und eine funktionelle Beeinträchtigung für viele Monate verursachen, ohne zu heilen. Die Entfernung des nekrotischen Areals und des das ausgeflossene Arzneimittel enthaltene Gewebes wird empfohlen. Hauttransplantate werden schlecht angenommen, wenn noch geringe Mengen des Arzneimittels im Gewebe des Empfangsortes vorhanden sind.
- Wenn eine wäßrige Lösung von Bisantrendihydrochlorid Säugetieren intravenös injiziert wird, ist ein voraussichtliches Problem das Auftreten einer chemischen Venenentzündung [(Cancer Research, 43: 925-29, (Februar 1983)]. Auf der Grundlage der verfügbaren Information erscheint es so, daß die Venenentzündung durch die Präzipitation des Arzneimittels der IV-Lösung verursacht wird, wenn sie sich mit dem venösen Blut vermischt. Das Auftreten von Arzneimittelpartikeln an der Oberfläche der Vene führt zu einer lokalen hohen Konzentration für einen längeren Zeitraum und eine Reizung hervor.
- Die Löslichkeitseigenschaften des Arzneimittels, welche ihrerseits eine Präzipitation bewirken, sind sehr empfindlich gegenüber Temperaturänderungen, dem pH und gegenüber verschiedenen gelösten Stoffen. Zum Beispiel zeigt die Fig. 1 die Löslichkeit von Bisantren in Wasser bei einem pH von 4,5 über einen Temperaturbereich von 6ºC bis 30ºC, während Tabelle IB den weiten Bereich seiner Löslichkeit in ausgewählten Medien und biologischen Flüssigkeiten zeigt, deren Werte in Fig. 2 dargestellte sind. Tabelle IB Löslichkeit von Bisantren in ausgewählten Medien Medium pH Löslichkeit (meg/ml) 5% Dextroselösung Normale Salzlösung Ganzes Blut Plasma Serum
- Aus der Tabelle kann abgelesen werden, daß das Arzneimittel ziemlich löslich in Medien ist, welche als Kandidaten für I.V.-Infusionen, wie normale Salzlösung und 5% Dextrose in Frage kommen. Jedoch nimmt die Löslichkeit in Serum und Plasma aufgrund der pH-Erhöhung beträchtlich ab und dies mag der Grund sein, daß das Arzneimittel an der Infusionsstelle präzipitiert.
- Es wurde ebenfalls beobachtet, daß die Löslichkeit im ganzen Blut größer ist, als im Plasma oder im Serum. Aus den Löslichkeitseigenschaften des Arzneimittels und anderen Informationen abgeleitet scheint es, daß sich das Arzneimittel schließlich in den Erythrozyten verteilt, welche dann als das Arzneimittel langsam abgebende Träger dienen. Wenn somit das Arzneimittel lange genug in der Lösung gehalten werden kann, um eine komplette Verdünnung im gesamten Volumen zu ermöglichen, sollte die Verteilung ohne die intermediäre Präzipitation ablaufen.
- In Bezug auf die antiarthritische Verbindung 3-[4, 6-Bis-[(1,1,2,2-Tetramethylpropyl)amino]-s-triazin 2-yl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan (Triazin), zeigen zusammengefaßte Daten, daß diese Verbindung eine geringfügige Löslichkeit in Wasser besitzt und es deshalb nicht als ein Kandidat für die traditionelle orale Dosierungsform, wie Tabletten, empfohlen werden kann. Die Löslichkeiten wurden in parenteral verwendbaren Lösungsmitteln bestimmt und sind in Tabelle 2 aufgelistet. Die Resultate zeigen, daß die Löslichkeit im Bereich von 0,5 bis 1,5 mg/ml für die parenteralen Lösungsmittel liegen. Für die orale und parenterale Anwendung verwendbare Lösungen von Tensiden und Polymeren, wie Tween 40, 60 oder 80, Polyethylenglycol 300 oder Polyvinylpyrrolidon erhöhten die Löslichkeit um nicht mehr als 0,5 bis 1.0 mg/ml. Tabelle II Löslichkeit einer antiarthritischen Triazinverbindung in parenteral verwendbaren Lösungsmitteln Lösungsmittel Benzylbenzoat Propylenglycolisostearat Benzylalkohol Dimethylacetamid Ethanol USP Propylenglycol 1,3-Butylenglycol Triacetin Cremophor® EL Emulphor® EL-620P Propylenglycolisostearat Brij® 35 2% Lösung
- Da die antiarthritische Triazinverbindung eine Base ist, wurden organische Säuren als Gegenionen untersucht, um die Arzneimittellöslichkeit zu verbessern. Das Succinat- und Cinnamatsalz wurde hergestellt, welche die Löslichkeit des Arzneimittels in Ethanol erhöhte. Zusätzliche Arzneimittelkomplexe wurden mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren hergestellt. Einige Säuren, wie Hippursäure, Korksäure und Phosphorsäure führten zu geringen Verbesserungen bezüglich der Arzneimittellöslichkeit in Wasser. Frühere Erkenntnisse über Dosierungsformen bei Versuchspersonen zeigten: (a) die parenterale Absorption des Arzneimittels war vernachlässigbar und (b) die orale Absorption war geringfügig besser, jedoch wurden 90% der Verbindung in den Fäkalien abgesondert. Die inherente Unlöslichkeit des Arzneimittels scheint bis zu einem gewissen Grade für die vorhergehenden Ergebnisse verantwortlich zu sein. Um das Problem der Unlöslichkeit des Arzneimittels zu überwinden, war eine der ins Auge gefaßten Aufgaben die Entwicklung einer Dosierungsform, welche die Arzneimittelabsorption bei intravenöser, intramuskulärer oder intraartikulärer Injektion verbessern würde.
- Ein Öl-in-Wasser-Emulsions-Verabreichungssystem liefert eine vorteilhafte Lösung für die Probleme der Zubereitungsformen und der Verabreichung, dadurch daß:
- 1. Der lokale Kontakt der Blutkomponente und des Gewebsmaterials mit einer hohen Konzentration des Arzneimittels minimiert werden konnte.
- 2. Die Ölphase der Öl-in-Wasser-Emulsion, die das Arzneimittel enthält, einhergehend mit einer schnellen Ablösung, erlaubt die Wanderung des Arzneimittels fort von der Injektionsstelle, ohne präzipitiert zu werden.
- 3. Die offensichtlich begrenzende Arzneimittellöslichkeit in vivo (Blut) konnte in der geeigneten Emulsionszubereitungsform erhöht werden.
- 4. Die lokalisierte Immobilisation des Arzneimittels an der Injektionsstelle aufgrund seiner inherenten Eigenschaft am, oder durch Bindung mit Gewebe zu präzipitieren, reduziert die Bioverfügbarkeit des potentiell toxischen Arzneimittel. Dadurch daß die Emulsion einen Barriereneffekt bezüglich der Bioabbaubarkeit hat, wird die Arzneimittelimmobilisation eliminiert, so daß die erhöhte Bioverfügbarkeit die minimale effektive Dosis reduzieren und den therapheutischen Index erhöhen würde.
- 5. Eine beträchtliche Abnahme der das Herz betreffenden Aufnahme des Arzneimittels kann die Folge sein.
- Die nachfolgenden die Emulsion betreffenden Eigenschaften sind wohlbekanntermaßen essentielle Faktoren, welche in Betracht gezogen werden müssen, wenn das gewünschte Produkt zubereitet wird:
- 1. Alle Bestandteile müssen ungiftig und für die parenterale Verabreichung anwendbar sein;
- 2. Alle Emulsionspartikel sollten 5 um im Durchmesser oder kleiner sein (vorzugsweise im Sub-um-Bereich), andernfalls könnten sie die Lungenkapillaren verstopfen.
- 3. Die Emulsion sollte nicht, wenn stehengelassen, aggregieren.
- 4. (a) Die Emulsion sollte bis zu dem Grade stabil sein, welcher notwendig ist, um das Arzneimittel beträchtlich von der in vivo Injektionsstelle wegzutragen um dadurch die lokalen Nebenreaktionen zu reduzieren.
- (b) jedoch sollte die Emulsion als Teilchen nicht so lange intakt bleiben, daß sie selektiv in der Leber oder in anderen Organen des retikuloendothelialen Systems abgelagert werden. Die selektive Aufnahme in diesen Organen ist das Schicksal anderer teilchenförmiger Transportsysteme, wie Mikrospheren, Liposomen oder gewöhnliche Emulsionen.
- 5. Die Fettemulsion muß der Sterilisation durch Strahlung widerstehen und es ist weiterhin wünschenswert, daß es große Temperaturschwankungen in der Nähe der Raumtemperatur verträgt.
- 6. Die Fettemulsion sollte eine Langzeitlagerung überstehen, ohne zu brechen, sich zu verdichten oder zu flokkulieren.
- 7. Eine letzte Anforderung ist, daß die Fettemulsionen eine Zusammensetzung haben sollten, welche keinen nachteiligen pharmakologischen Einfluß auf den Blutdruck und die Zirkulation und andere physiologische Funktionen bewirkt.
- Es wurde nun von uns festgestellt, daß bei einer geeigneten Auswahl einer Arzneimittel-Zubereitungsform von Fetten, Emulgatoren, Tensiden, Co-Tensiden, Bakteriostatika, Konservierungsmitteln, Antioxidationsmitteln und Lösungsmitteln Emulsionssysteme als Träger für lipidlösliche Arzneimittel geliefert werden können, welche Säugetieren ohne Nebenreaktionen zugeführt werden können.
- Somit liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verabreichung von hydrophoben Arzneimitteln gemäß Anspruch 1.
- Die charakteristischen Eigenschaften des Rezeptes für ein neuartiges Emulsionssystem der vorliegenden Erfindung sind von den verschiedenen darin enthaltenen Bestandteilen und Bestandteilkombinationen abgeleitet, nämlich denen, welche unter die folgenden Kategorien fallen und darin enthalten sind: (1) Ein ölartiges Vehikulum oder eine Ölphase, (2) der aktive Bestandteil, (3) ein Tensid oder Emulgator, (4) ein Co-Tensid oder ein Hilfsemulgator, (5) ein Co-Lösungsmittel, (6) ein Bakteriostatikum oder Konservierungsmittel, (7) ein Tonikum oder ein Gefrierschutzmittel, (8) ein Anitoxidationsmittel, (9) ein Emulsionsstabilisator und ein Mittel zur Verhinderung der Emulsionsverdichtung und (10) Wasser.
- Ein bevorzugtes Rezept für das Emulsionssystem der vorliegenden Erfindung ist in Anspruch 2 definiert.
- Die Ölphase (1), welche etwa 5% bis etwa 50% der Haupt-Formel ausmacht, besteht im wesentlichen aus (a) natürlich vorkommenden Pflanzenölen, z. B. hoch raffiniertes oder extrem hoch raffiniertes Sesamöl, Erdnußöl, Olivenöl, Safloröl Sojabohnenöl und dergleichen oder ein ölartiges Vehikulum, wie Benzylbenzoat; oder (b) Semisynthetische Mono-, Di- oder Triglyceride, die einzeln oder in einer Mischung von diesen verwendet werden, z. B. razemisches Glyceryl-1-monopalmitin, razemisches Glyceryl-1-monoolein, 1,2-Dipalmitin, 1,3-Dipalmitin, Trimyristin, Tripalmitin, Tristearin, Triolein, Trielaidin, Trilinolein, Triheptadekan und dergleichen oder fraktionierte oder synthetische Öle, welche jeweils beispielhaft durch Miglyol® 810 und 812 angegeben werden können, eine Mischung aus Capryl- und Caprintriglyceriden, hergestellt aus fraktioniertem Kokosnußöl von Dynamid Nobel Chemicals, Schweden, und Neobee® M5 ein fraktioniertes Triglycerid aus Kokosnußöl als Ursprungsquelle, welches verdünnt wurde, um ein alkohollösliches Öl zu liefern, hergestellt durch die Drew Chemical Corp., Boonton, N.J.
- (2) Der aktive Bestandteil kann ein kaum wasserlösliches hydrophobes ionisierbares Arzneimittel, eine wasserunlösliche, hydrophobe, viskose, ölige Flüssigkeit und/oder jene sein, welche eine Ionisationskonstante in der Nähe des physiologischen pH's haben.
- Die Tenside (3) können im wesentlichen sowohl aus wasserlöslichen und wasserunlöslichen Typen wie (a) von Ei- oder Sojaquellen abstammenden natürlichen Lecithinen oder Phospholipiden bestehen, die Ei- oder Sojaphosphatide genannt werden, z. B. Eilecithin, Eiphosphatidylethanolamin, Phosphatidsäure, pflanzliches Monogalactosyldiglycerid (hydriert) oder pflanzliches Digalactosyldiglycerid (hydriert) und dergleichen; (b) synthetische Lecithine, wie Dihexanoyl-L-α-lecithin, Dioctanoyl-L-α-lecithin, Didecanoyl-L-α-lecithin, Didodecanoyl-b-α-lecithin, Ditetradecanoyl-L-α-lecithin, Dihexadecanoyl-L-lecithin, Dioctadecanoyl-L-α-lecithin, Dioleoyl-L-α-lecithin, Dilinoleoyl-L-α-lecithin, α-palmito, β-oleoyl-L-α-lecithin, L-α-glycerophosphorylcholin und dergleichen; (c) synthetische auf Glycerin oder Sorbitol basierende Tenside, z. B. Sorbitantriisostearat, Triglycerindiisostearat oder Triglycerinpentaoleat und dergleichen oder jene, die auf polyoxyethylierten Kohlenwasserstoffen oder Pflanzenölen basieren, z. B. Cremaphor® EL oder RH40 und dergleichen, Emulphor® EL-620P oder EL-719 und dergleichen oder Arlacel® 186 und dergleichen. Stoffe wie Pluronic® F-68, Eilecithin, Sojalecithin und dergleichen und gewisse gesättigte oder ungesättigte aliphatische C&sub6;-C&sub2;&sub0;-Säuren können wahlweise als Co-Tensid angewandt werden. Co-Tenside (4) können aus einem Alkohol, wie Isopropanol oder Benzylalkohol und dergleichen oder von gesattigten oder ungesättigten aliphatischen Säuren, wie Capronsäure, Heptansäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidonsäure, Arachidinsäure, Oleinsäure, Linolsäure, Linolensäure und dergleichen ausgewählt werden. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Benzylalkohl als ein Co-Losungsmittel (5), um die Solubilisation des Arzneimittels in der Ölphase zu unterstützen. Der derart verwendete Benzylalkohol kann auch als ein Bakteriostatikum oder ein Konservierungsmittel (6) dienen. Ein Gefrierschutzmittel oder Tonikum (7), wie Glycerin, Lactose, Mannitol oder dergleichen, kann gegebenenfalls eingesetzt werden, um Schutz gegen Gefrieren zu liefern und auch um als Mittel zu dienen, welches einen geeigneten osmotischen Druck in der wäßrigen Phase bewirkt und erhält. Die Verwendung eines Antioxidationsmittels (8) steht ebenfalls zur Wahl und eine Substanz wie dl-α-Tocopherol kann in die Zubereitungsform zu diesem Zweck eingeschlossen werden. Ein Emulsionsstabilisator (9), z. B. Emulphor® EL-620P, Emulphor® EL-719 und dergleichen kann verwendet werden, um die Verdichtung der Arzneimittelemulsion zu verhindern. In allen Fällen muß die fertiggestellte Arzneimittelform steril und stabil unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung sein und muß gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien oder Pilzen geschützt werden.
- Die Auswahl des ölartigen Vehikulums oder der Ölphase des Tensids, Co-Tensids, Emulgators und Hilfsemulgators sollte mit Umsicht geschehen, um die Auswahl von Komponenten zu vermeiden, welche das hydrophobe Arzneimittel beeinträchtigen oder mit ihm chemisch reagieren. Zum Beispiel sind gewisse Konservierungsmittel, wie BHT (Butyliertes Hydroxytolyol) und BHA (Butyliertes Hydroxyanisol) üblicherweise in Ölprodukten enthalten und solche Konservierungsmittel können mit hydrophoben Arzneimitteln, wie die Bisantren-Base reagieren. Folglich sollte die Verwendung von Ölen oder irgend welchen anderen Komponenten der Emulsions-Zubereitungsform der vorliegenden Erfindung mit solchen Additiven oder Verunreinigungen vermieden werden.
- Die Erfindung wird in Verbindung mit den folgenden spezifischen Beispielen näher beschrieben.
- Bestandteil Menge % w/v
- Bisantrenbase 0,05
- Sorbitantriisostearat 10,0
- Benzylalkohol 2,0
- Sesamöl (extrem raffiniert) 3,0
- Pluronic® F-68 0,75
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 52,0 mg Bisantrenbase (96,15%) wird mit 10,0 g Sorbitantriisostearat, 2,0 g Benzylalkohol, 3,0 g Sesamöl und 750 mg Pluronic® F-68 vermischt und bei Raumtemperatur gerührt, bis eine vollständige Lösung erhalten wird. Das Mischungsvolumen wird mit Wasser zur Injektion auf 100 ml eingestellt.
- Die Substanzen werden gut geschüttelt und 20 Sekunden unter Verwendung einer Branson Sonifier Antriebsmaschine (Branson Instruments Inc., Stamford, CT) ultrabeschallt, bei einer direkten Stromeinstellung von 6-7 A, um eine Emulsion zu liefern, in der 95% der Emulsionspartikel eine Partikelgröße von 2 bis 5 um besitzen.
- Bestandteil Menge % w/v
- Bisantrenbase 0,05
- Triglycerindisostearat 10,0
- Benzylalkohol 3,0
- Sesamöl (extrem raffiniert) 5,0
- Pluronic® F-68 0,5
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 208,0 mg Bisantrenbase (96,15%) werden mit 40,0 g Triglycerindiisostearat, 12,0 9 Benzylalkohol, 20,0 g Sesamöl und 2,0 g Pluroni® F-68 vermischt und bei Raumtemperatur gerüht, bis eine vollständige Lösung erhalten wird. Das Mischungsvolumen wird mit Wasser zur Injektion auf 400 ml eingestellt. Die Mischung wird gut geschüttelt und 20 Sekunden ultrabeschallt, wodurch eine Emulsion erhalten wird, in der 93% der Partikel eine Größe von 2 bis 5 um haben.
- Bestandteil Menge % w/v
- Bisantrenbase 0,05
- Triglycerinpentaoleat 10,0
- Benzylalkohol 2,0
- Sesamöl (extrem raffiniert) 5,0
- Sojalecithin 95% P.C. 0,8
- Glycerin U.S. P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 260 mg Bisantrenbase (96,15%) wird in einer Mischung aus 50,0 g Triglycerinpentaoleat, 10,0 g Benzylalkohol, 25,0 g Sesamöl, 4,0 g Sojalecithin und 11,25 g Glycerin gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Die gesamte Mischung wird mit Wasser zur Injektion auf ein Volumen von 500 ml gebracht und gut geschüttelt. In 80 ml-Portionen wird die Mischung 15 Sekunden ultrabeschallt. Anschließend wird die Gesamtcharge erneut für 30 zusätzliche Sekunden ultrabeschallt, wodurch eine Emulsion entsteht, in der 98% der Partikel innerhalb eines Größenbereich von 2-5 um liegen.
- Bestandteil Menge % w/v
- Bisantrenbase 0,1
- Triglycerinpentaoleat 10,0
- Benzylalkohol 2,0
- Bestandteil Menge % w/v
- Sesamöl (extrem raffiniert) 5,0
- Sojalecithin 95% P.C. 0,8
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 50,0 mg Bisantrenbase (100%) wird mit 5,0 g Triglycerinpentaoleat, 1,0 g Benzylalkohol, 2,5 g Sesamöl, 400 mg Sojalecithin und 1,125 g Glycerin vereinigt, vermischt und bei Raumtemperatur gerührt, wodurch eine klare Lösung entsteht. Wasser zur Injektion wird hinzugefügt, um das Volumen auf exakt 50 ml einzustellen. Die Mischung wird geschüttelt und anschließend, wie in Beispiel 1 beschrieben, ultrabeschallt.
- Bestandteil Menge % w/v
- Bisantrenbase 0,1
- Triglycerinpentaoleat 10,0
- Benzylalkohol 2,0
- Sesamöl (extrem raffiniert) 5,0
- Sojalecithin 95% P.C. 0,8
- dl-α-Tocopherol 0,002
- Ölsäure 0,75
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 1,000 g Bisantrenbase (100%) wird mit 100,0 g Triglycerinpentaoleat, 20,0 g Benzylalkohol, 50,0 g Sesamöl, 8,00 g Sojalecithin 20,0 mg dl-α-Tocopherol wird in einem Erlenmeyer-Kolben mit Glasschliff stopfen vereinigt, vermischt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gesamtgewicht der Mischung ist 179,03 g. Zu einer in 300 ml Wasser zur Injektion befindlichen Menge von 170,07 g dieser Mischung werden 7,125 g Ölsäure und 21,375 g Glycerin unter Umschwenken hinzugesetzt. Die Mischung wird mit Wasser zur Injektion auf ein Endvolumen von 950 ml gebracht und 3 Stunden bei Raumtemperatur vermischt. Die Mischung wird viermal hintereinander bei 551 bar (8.000 psi) in einem Gaulin-Homogenisator (Gaulin Corp., Everett, MA) homogenisiert, wodurch sich eine gelbe Emulsion bildet.
- Bestandteil Menge % w/v
- Bisantrenbase 0,1
- Triglycerinpentaoleat 10,0
- Benzylalkohol 2,0
- Sesamöl (extrem raffiniert) 5,0
- Eilecithin (60%) 0,8
- dl-α-Tocopherol 0,002
- Ölsäure 0,75
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- 1) Eine Mischung aus 8,00 g Eilecithin (60%) in 50,00 g Sesamöl wird über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Magnetrührer zur Vermischung gerührt.
- 2) Eine Menge von 1,000 g Bisantrenbase wird mit 20,00 g Benzylalkohol in einem 250 ml Erlenmeyer-Kolben mit Glasschliffstopfen versetzt. Die Mischung wird durch etwa 20-minütiges Rühren bei Raumtemperatur vermischt, wodurch eine orange Suspension erhalten wird, die dann mit 100 g Triglycerinpentaoleat versetzt wird. Anschließend wird der Ansatz 3 Stunden bei Raumtemperatur gemischt.
- 3) Eine in 60 mg Triglycerinpentaoleat befindliche Menge von 20 mg dl-α-Tocopherol wird der vorhergehenden Mischung hinzugesetzt. Anschließend wird eine Mischung von Stufe 1 zur obigen hinzugegeben und die Gesamtmischung wird eine Stunde mit einem Magnetrührer gerührt. Die Mischung wird 45 Minuten in einem 56ºC heißen Ofen erwärmt und anschließend 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gesamtgewicht dieser Mischung ist 179,080 g. Zu einer Menge von 170,126 g der obigen Mischung werden unter Umschwenken in 300 ml Wasser zur Injektion befindliche 7,125 g Ölsäue und 21,375 Glycerin hinzugefügt. Die Mischung wird mit Wasser zur Injektion auf ein Volumen von 950 ml gebracht und 19 Stunden bei Raumtemperatur gemischt. Anschließend wird es in einem Wasserbad 15 Minuten bei 40-45ºC zur vollständigen Auflösung ,erwärmt. Dieser Ansatz wird, wie in Beispiel 5 beschrieben, homogenisiert.
- Bestandteil Menge % w/v
- Bisantrenbase 0,2
- Ölsäure 0,7
- Hexansäure 0,1
- Sojabohnenöl (extrem raffiniert) 5,0 oder 7,0
- Sojalecithin 95% P.C. 1,2
- dl-α-Tocopherol 0,01
- Benzylalkohol 0,9
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- 1) Eine Menge von 2,46 g Bisantrenbase, abgewogen von der 93,86%igen "wie vorbereiteten" Substanz (einen 5%igen Überschuß einschließend) und 7,7 g Ölsäure U.S.P. werden in 48,34 g Chlorophorm unter Rühren bei Raumtemperatur für 40 Minuten gelöst. Das Chlorophorm wird unter Unterdruck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Dann werden der vorhergehenden Mischung unter Rühren bei Raumtemperatur 9,900 g Benzylalkohl und 1,100 g Hexansäure hinzugesetzt.
- 2) Eine Menge von 6,000 g Sojalecithin werden in 35,000 g Sojabohnenöl gelöst und anschließend mit 50,0 mg dl-α-Tocopherol versetzt und unter Rühren gelöst.
- 3) Eine Menge von 11,25 g Glycerin U.S.P. wird in etwa 100-150 ml Wasser zur Injektion gelöst.
- 4) Die folgenden Substanzen werden in einen 42ºC warmen begehbaren Brutschrank gestellt und auf diese Temperatur equilibriert: Die Ölphasemischung der Stufe 1, die Bisatrenbase, Ölsäure, Benzylalkohol und Hexansäure; Sojalecithin, Sojabohnenöl, Tocopherolmischung der Stufe 2; die Glyzerin- und Wasser zur Injektion-Lösung der Stufe 3; etwa 800 ml Wasser zur Injektion und zwei graduierte 500 ml Zylinder.
- 5) Eine Menge von 4,809 g der Ölphase aus Stufe 1 wird zu der Gesamtmischung der Stufe 2 hinzugesetzt und unter Rühren vermischt. Anschließend wird die Wasser zur Injektion-Lösung der Stufe 3 unter Umschwenken langsam hinzugesetzt. Die vereinigte Mischung wird in einen graduierten 500 ml Zylinder überführt und mit Wasser zur Injektion auf die Markierungsmarke aufgefüllt, mit einem Stopfen verschlossen und kräftig vermischt. Die resultierende 7,0% w/v Sojabohnenöl enthaltende Emulsion wird viermal hintereinander bei einem Druck von 551 bar (8000 psi) über einen Gaulin-Homogenisator gegeben.
- Eine 5,0% w/v Sojabohnenöl enthaltende Emulsion wird ebenfalls, wie in den Stufen 1, 2, 3, 4 und 5 oben beschrieben, hergestellt, in der eine Menge von 25,000 g Sojabohnenöl, die in der obigen Stufe 2 verwendete Menge von 35,000 g ersetzt.
- Bestandteil Menge % w/v
- Bisantrenbase 0,2
- Ölsäure 0,4
- Hexansäure 0,1
- Bestandteil Menge % w/v
- Linolensäure 0,3
- Sojabohnenöl (extrem raffiniert) 7,0
- Sojaelecithin 1,0
- dl-α-Tocopherol 0,01
- Benzylalkohol 0,9
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs auf 100
- Die obige Zubereitungsform wird bei Verwendung der prozentual angegebenen Bestandteile und unter Durchführung der in Beispiel 7 beschriebenen Prozedur hergestellt. Die Linolensäure wird zusammen mit der Hexansäure und dem Benzylalkohol wie in Stufe 1 des Beispiels 7 hinzugesetzt.
- Bestandteil Menge % w/v
- Bisantrenbase 0,2
- Ölsäure 0,4
- Hexansäure 0,1
- Linolensäure 0,3
- Sojabohnenöl (extrem raffiniert) 7,0
- Sojalecithin 95% P.C. 1,0
- dl-α-Tocopherol 0,01
- Benzylalkohol 0,9
- Polyvinylpyrrolidon Typ N.P. K-90 0,04
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- Die obige Formulierung wird unter Verwendung der notwendigen Mengen und Bestandteile den Prozeduren der Beispiele 7 und 8 nachfolgend zusammengemischt. Eine wäßrige Lösung des Polyvinylpyrrolidons Typ N.P. K-90 wir mit Wasser zur Injektion hergestellt und kurz vor der Zugabe des Glycerin/Wasser zur Injektion-Gemisches wie in Stufe 5 des Beispiels 7 hinzugesetzt.
- Bestandteil Menge % w/v
- Triglycerinpentaoleat 10,0
- Benzylalkohol 2,0
- Sesamöl 5,0
- Sojalecithin 95% P.C. 0,8
- Glycerin U.S. P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 45,0 g Triglycerinpentaoleat wird mit 9,0 g Benzylalkohol, 22,5 g Sesamöl, 3,6 g Sojalecithin und 10,125 g Glycerin bei Raumtemperatur gerührt und gemischt, um eine klare, viskose Lösung zu erhalten. Wasser zur Injektion wird hinzugesetzt, um das Volumen auf genau 450 ml einzustellen. Das Material wird gemischt, geschüttelt und in 80 ml Chargen für je 20 Sekunden ultrabeschallt. Das Material wird rekombiniert und erneut für zusätzliche 15 Sekunden ultrabeschallt, was zum gewünschten Produkt in Form einer milchigen weißen Emulsion führt.
- Die folgenden Beispiele 11 bis 15 eines Emulsions-Arzneimittel-Verabreichungssystems wurden zubereitet und werden für die orale Anwendung des antiarthritischen Arzneimittels 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2-tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3-aza-Bicyclo [3·3·2]nonan. Es wird in Erwägung gezogen, daß die gleichen Emulsionssysteme auch über die intravenösen, intramuskulären oder intra-artikulären Wege dargereicht werden können. Da jedoch Emulsionen effiziente Transportmittel für Arzneimittel sind, kann die gesamte erforderliche Dosis für die parenterale Verwendung viel kleiner sein. Die in den Beispielen 11-15 beschriebenen Systeme sind nicht notwendigerweise Enddosierungsformen.
- Bestandteil Menge % w/v
- 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2-tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3azabicyclo[3·3·2]nonan 0,05
- Triglycerinpentaoleat 10,0
- Benzylalkohol 2,0
- Sesamöl 5,0
- Sojalecithin 95% P.C. 0,8
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 25,0 mg 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3-azabicyclo [3·3·2]nonan wird unter Rühren in einer Mischung aus 5,0 g Triglycerinpentaoleat, 1.0 g Benzylalkohol, 2,5 g Sesamöl, 0,4 g Sojalecithin und 1.125 g Glycerin bei Raumtemperatur gelöst. Die Mischung wird auf genau 50,0 ml mit Wasser zur Injektion verdünnt, dann gemischt und für 20 Sekunden unter Verwendung einer Branson Sonifier Antriebsmaschine bei einer direkten Stromeinstellung von 6-7 A ultrabeschallt.
- Bestandteil Menge % w/v 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2-tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3azabicyclo[3·3·2]nonan 0,1
- Triglycerinpentaoleat 10,0
- Benzylalkohol 2,0
- Sesamöl 5,0
- Sojalecithin 95% P.C. 0,8
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 50,0 mg 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3-azabicyclo [3·3·2]nonan wird unter Rühren in einer Mischung aus 5,0 g Triglycerinpentaoleat, 1.0 g Benzylalkohol, 2,5 g Sesamöl, 0,4 g Sojalecithin und 1.125 g Glycerin bei Raumtemperatur gelöst. Die Mischung wird auf genau 50,0 ml mit Wasser zur Injektion verdünnt, dann gemischt und für 20 Sekunden unter Verwendung einer Branson Sonifier Antriebsmaschine bei einer direkten Stromeinstellung von 6-7 A ultrabeschallt.
- Bestandteil Menge % w/v 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2-tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3azabicyclo[3·3·2]nonan 0,4
- Triglycerinpentaoleat 10,0
- Benzylalkohol 2,0
- Sesamöl 5,0
- Sojalecithin 95% P.C. 0,8
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 100,0 mg 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3-azabicyclo [3·3·2]nonan wird unter Umschwenken in einer Mischung aus 2,5 g Triglycerinpentaoleat, 500 mg Benzylalkohol, 1,25 g Sesamöl, 200 mg Sojalecithin und 563 mg Glycerin bei Raumtemperatur gelöst. Die Mischung wird auf genau 25,0 ml mit Wasser zur Injektion verdünnt, dann gemischt und wie in Beispiel 11 ultrabeschallt.
- Bestandteil Menge % w/v
- 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2-tetramethylpropyl)amino]striazin-2-yl]-3azabicyclo[3·3·2]nonan 0,8
- Triglycerinpentaoleat 20,0
- Benzylalkohol 4,0
- Bestandteil Menge % w/v
- Sesamöl 10,0
- Sojalecithin 95% P.C. 1,6
- Glycerin U.S.P. 2,25
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 400 mg 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3-azabicyclo [3·3·2]nonan wird unter Rühren in einer Mischung aus 10,0 g Triglycerinpentaoleat, 2,0 g Benzylalkohol, 5,0 g Sesamöl, 800 mg Sojalecithin und 2,25 g Glycerin bei Raumtemperatur gelöst. Die Mischung wird auf genau 50,0 ml mit Wasser zur Injektion verdünnt, dann gemischt und wie in Beispiel 11 ultrabeschallt.
- Bestandteil Menge % w/v
- 3-[4,6-Bis-[(1,1-2,2-tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3azabicyclo[3·3·2]nonan 0,8
- Triglycerinpentaoleat 20,0
- Benzylalkohol 4,0
- Sesamöl 10,0
- Sojalecithin 95% P.C. 1,6
- dl-α-Tocopherol 0,1
- Glycerin U.S.P. 4,5
- Wasser zur Injektion qs
- Eine Menge von 400 mg 3-[4,6-bis-[(1,1,2,2tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3-azabicyclo [3·3·2]nonan wird unter Rühren in einer Mischung aus 10,0 g Triglycerinpentaoleat, 2,0 g Benzylalkohol, 5,0 g Sesamöl, 800 mg Sojalecithin, 50,0 mg dl-α-Tocopherol und 2,25 g Glycerin bei Raumtemperatur gelöst. Die Mischung wird auf genau 50,0 ml mit Wasser zur Injektion verdünnt, dann gemischt und wie in Beispiel 11 ultrabeschallt.
- Ein Vergleich der repräsentativen Rezepte der neuen Emulsions-Arzneimittel-Verabreichungssysteme der vorliegenden Erfindung für Bisantren-Base mit bekannten handelsüblichen intravenösen Fettemulsionsprodukten ist in Tabelle 111 dargestellt. Es wird erwartet, daß die neuen, in Tabelle 111 beschriebenen Emulsionssysteme bei anderen bekannten, wasserunlöslichen, hydrophoben, ionisierbaren Arzneimitteln, wie Adriamycin, Amphotericin B, Indomethacin, Terfenadin, Promethazin, Chlorpromazin, Hydroxyzin und dergleichen, wie in Tabelle IA oben beschrieben, Anwendung finden. Tabelle III Vergleich der bekannten intravenösen Fettemulsionen und neuen Emulsionen Arzneimittel-Verabreichungssysteme für Bisantren Komponente % W/V Intralipid® Liposyn® Lipomul® Emulsionen Sojabohnenöl Safloröl Baumwollsamenöl extrem raffiniertes Sesamöl Sorbitantriisostearat Sorbitan: 1,4-Anhydro-D-sorbitol Tabelle III (Fortsetzung) Komponente % W/V Intralipid® Liposyn® Lipomul® Emulsionen Triglyzerindiisostearat Triglyzeridpentaoleat 3G 4.50 Sojabohnenphosphatide Sojalecithin Eiphosphatid Eilecithine Tabelle III (Fortsetzung) Komponente % W/V Intralipid® Liposyn® Lipomul® Emulsionen Pluronic Glycerol (Glyzerin) Benzylalkohol dl-α-Tocopherol Dextrose Ölsäure Tabelle (Fortsetzung) Komponente % W/V Intralipid® Liposyn® Lipomul® Emulsionen Hexansäure Linolensäure Polyvinylpyrrolidon Typ NP-K90 Bisantren-Base Wasser für Injektionen
- Das Rezept als Emulsions-Arzneimittel-Verabreichungs-System der Emulsionen 3 und 4 in Tabelle wurde auf periphere Venenreizung bei zwei Tierarten getestet, um das Auftreten von nachteiligen Reaktionen an der lokalen Injektionsstelle zu bestimmen. Es wurde ebenfalls eine 1,0 mg/ml-Lösung von Bisantrenhydrochlorid in 5% Dextrose/Wasser und eine Mischung des Vehikulums in Emulsion 3 (Beispiel 10) ohne Bisantren-Base getestet. Die Zubereitungsformen wurden intravenös in eine periphere Vene unter Verwendung eines Butterfly-Infusionssets (Becton, Dickenson Co., Inc., Rutherford, N.J.) verabreicht. Bei Kaninchen wurde die marginale Ohrvene verwendet und die saphenöse oder cephalische Vene des Beins wurde beim Hund verwendet.
- Die Zubereitungsformen wurden unter langsamer intravenöser Infusion mit einer "Sage"-Spritzenpumpe (Sage Instruments, Orion Research Inc., Cambridge, MA) über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Die Tiere ,waren nicht betäubt, wurden während der Infusion aber in Schranken gehalten. Nach der Infusion wurden die Tiere in ihre Käfige zurückgebracht und es wurde ihnen Futter angeboten. Die Tiere wurden einen Tag nach der Infusion geopfert.
- Bei der Opferung wurde die infusierte Vene vom Punkt der Infusion geöffnet und über eine Distanz von mehreren Zentimetern umgeschlagen. Der Zustand der Vene, die Intima und die umgebende Parenchyma als auch die Gegenwart oder Abwesenheit von orange-gelbem Material und/oder Klumpen in der Vene wurden aufgezeichnet und in Tabelle IV und V dargestellt.
- Die Ergebnisse in Tabelle IV und in zeigen, daß wenn Bisantren-Base wie in Beispiel 3 (Emulsion ) und in Beispiel 4 (Emulsion ) beschrieben, in einem Emulsions-Arzneimittel-Verabreichungs-System enthalten war und in die marginale Ohrvene von Kaninchen oder in die periphere Vene von Hunden eingespritzt wurde, die Mengen an gelben oder gelb-orangen Ablagerungen auf dem vaskulären Lumen deutlich vermindert waren, im Vergleich mit den Ergebnissen, die erhalten wurden, wenn Bisantrenhydrochlorid in 5% Dextrose/Wasser zur Injektion auf die gleiche Weise eingespritzt wurde. Tabelle IV Vergleichende Toxizitätsdaten einer intravenösen Infusion von einer Emulsions-Zubereitungsform mit Bisantren-Base, Emulsionsvehikulum ohne Bisantren-Base und Bisantrenhydrochlorid in 5% Dextrose/Wasser in die marginale Ohrvene von Kaninchen Gesamte Untersuchungsergebnisse nach dem Tod Vehikulum Geschl. Extern Gerötet Geschwollen Gelbe Ablagerung Subcutan Hämorrhage Ödem Gelbe Ablagerung Vasculärer Lumen Blutklumpen Gelbe Ablagerung Bisantren HCl in 5% Dextrose/Wasser Emulsion #4 Vehikulum ohne Bisantren-Base (Ex. 10) Emulsion #4 mit Bisantren-Base (Ex. 4) += Positiv oder vorhanden. -= Negativ oder nicht vorhanden Tabelle V Vergleichende akute oder lokale Toxizitätsdaten einer intravenösen Infusion von einer Emulsion-Zubereitungsform mit Bisantren-Base, einem Emulsionsvehikulum ohne Bisantren-Base und Bisantrenhydrochlorid in 5% Dextrose/Wasser in die periphere Vene von Hunden Gesamte Untersuchungsergebnisse nach dem Tod Vehikulum Extern Rote oder graue Verfärbung Anschwellen Gelbartige Verfärbung Vasculärer Lumen Blutverklumpung Gelborange Ablagerung Gelbe Farbe der Intima Bisantren HCl in 5% Dextrose/Wasser Emulsion #3 Vehikulum ohne Bisantren-Base (Ex. 10) Emulsion #3 mit Bisantren-Base (Ex. 3)
Claims (7)
1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für
die Verabreichung von hydrophoben Arzneimitteln, welche
folgendes enthält:
(a) ein hydrophobes Arzneimittel
Bis-(2-imidazol-2-yl-hydrazon)-9,10-anthracendicarboxaldehyd oder
3[4,6-Bis-[(1,1,2,2,tetramethyl-propyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3-azabicyclo [3·2·2]nonan;
(b) ein pharmazeutisch zulässiges, ölartiges
Vehikulum, ausgewählt aus Sesamöl, Erdnußöl,
Olivenöl, Safloröl, Sojabohnenöl,
Benzylbenzoat, Mono-, Di- oder Triglyceride;
(c) ein Tensid, ausgewählt aus Ei- oder
Sojalecithinen, Ei- oder Sojaphospholipiden,
Ei-Phosphatidylethanolamin, Phosphatidsäure,
pflanzliches Monogalactosyldiglycerid
(hydriert), pflanzliches Digalactosyldiglycerid,
Dihexanoyl-Lα-lecithin,
Dioctanoyl-L-α-lecithin, Didecanoyl-L-α-lecithin,
Didodecanoyl-L-α-leecithin, Ditetradecanoyl-Lα-lecithin,
Dihexadecanoyl-L-α-lecithin,
Dioctadecanoyl-L-α-leecithin, Dioleoyl-L-α-lecithin,
Dilinoleoyl-L-α-lecithin, α-palmito,
β-oleoyl-L-α-lecithin, L-α-glycerophosphorylcholin,
1,4-Anhydro-D-sorbitoltriisostearat,
Triglycerindiisostearat, Triglycerin oder
Tenside, die als Grundlage polyoxyethylierte
Tenside, die als Grundlage polyoxyethylierte
Kohlenwasserstoffe oder Pflanzenöle haben;
(d) ein Co-Tensid, ausgewählt von gesättigten oder
ungesättigten aliphatischen Säuren:
Hexansäure, Heptansäure, Octansäure,
Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure,
Arachidonsäure, Arachinsäure, Ölsäure,
Linolsäure oder Linolensäure;
(e) Benzylalkohol als Co-Lösungsmittel;
(f) gegebenenfalls ein Gefrierschutzmittel oder
die Toxizität veränderndes Mittel, ausgewählt
von Glycerin, Lactose oder Mannitol oder ein
Antioxidationsmittel, wie d,l- -Tocopherol
oder ein Emulsionsstabilisator;
(g) Wasser.
2. Die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in
Anspruch 1 dargestellt, welche folgendes enthält:
Bestandteil Prozentbereich w/v
Bis-(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)
-9,10-anthracendicarboxyaldehyd 0,05
Triglycerindiisostearat oder
1,4-Anhydro-D-sorbitol-triisostearat 10,0
Benzylalkohol 2,0-3,0
Sesamöl (extrem raffiniert) 3,0-5,0
Pluronic® F-68 0,50-0,75
Wasser zur Injektion qs
q.s. = verdünnt auf 100 ml der Lösung
3. Die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in
Anspruch 1 dargestellt, welche folgendes enthält:
Bestandteil Menge (% w/v)
Bis-(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)
-9,10-anthracendicarboxyaldehyd 0,05-0,10
Triglycerinpentaoleat 10,0
Benzylalkohol 2,0
Sesamöl (extrem raffiniert) 5,0
Sojalecithin 95% P.C. 0,8
Glycerin U.S.P. 2,25
Wasser zur Injektion qs
4. Die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in
Anspruch 1 dargestellt, welche folgendes enthält:
Bestandteil Menge (% w/v)
Bis-(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)
9,10-anthracendicarboxyaldehyd 0,1
Triglycerinpentaoleat 10,0
Benzylalkohol 2,0
Sesamöl (extrem raffiniert) 5,0
Sojalecithin 95% P.C. 0,8
dl-α-Tocopherol 0,002
Ölsäure 0,75
Glycerin U.S.P. 2,25
Wasser zur Injektion qs
5. Die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in
Anspruch 1 dargestellt, welche folgendes enthält:
Bestandteil Menge (% w/v)
Bis-(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)
-9,10-anthracendicarboxyaldehyd 0,2
Ölsäure 0,7
Hexansäure 0,1
Sojabohnenöl (extrem raffiniert) 5,0 oder 7,0
Sojalecithin 95% P.C. 1,2
dl-α-Tocopherol 0,01
Benzylalkohol 0,9
Glycerin U.S.P. 2,25
Wasser zur Injektion qs
6. Die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in
Anspruch l dargestellt, welche folgendes enthält:
Bestandteil Menge (% w/v)
Bis-(2-imidazolin-2-yl-hydrazon)
9,10-anthracendicarboxyaldehyd 0,2
Ölsäure 0,4
Hexansäure 0,1
Linolensäure 0,3
Sojabohnenöl (extrem raffiniert) 7,0
Sojalecithin 95% P.C. 1,0
dl-α-Tocopherol 0,01
Benzylalkohol 0,9
Polyvinylpyrrolidon Typ N.P. K-90 0,04 oder nichts
Glycerin U.S.P. 2,25
Wasser zur Injektion qs
7. Die pharmazeutische Zusammensetzung, wie in
Anspruch 1 dargestellt, welche folgendes enthält:
Bestandteil Menge (%w/v)
3-[4,6-Bis-[(1,1,2,2-tetramethylpropyl)amino]-s-triazin-2-yl]-3azabicyclo[3·2·2]nonan 0,05 oder 0,4
Triglycerinpentaoleate 10,0
Benzylalkohol 2,0
Sesamöl 5,0
Sojalecithin 95% P.C. 0,8
Glycerin U.S.P. 2,25
dl- -Tocopherol 0,05 oder nichts
wenn
3-[4,6-Bis[(1,1,2,2-tetramethyl-propyl)amino]-s-triazin
-2-yl]-3-azabicyclo[3·2·2.]nonan 0,4% w/v
Wasser zur Injektion qs
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