HU199282B

HU199282B - Process for producing parenteral pharmaceutical emulsion compositions containing hardly water soluble active components of basic caracter

Info

Publication number: HU199282B
Application number: HU863944A
Authority: HU
Inventors: Narendra R Desai; Eugene A Carpentier; Madurai Ganesan; Edward Ch Shinal
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1985-09-16
Filing date: 1986-09-15
Publication date: 1990-02-28
Also published as: ZA867009B; AU591705B2; GR862354B; DK438286A; DE3686221T2; HUT43947A; KR870002835A; DK438286D0; AR242716A1; ATE78683T1; EP0215313B1; DK165730B; DK165730C; CA1272447A; JPS6267018A; EP0215313A2; FI863728A; NO863670L; ES2002750A6; DE3686221D1

Description

A találmány tárgya továbbfejlesztett eljárás parenterális adagolásra alkalmas, vízben rosszul oldódó, bázisos karakterű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Az emulziókészitményeket általában olajos anyagok orális adagolására vagy helyi alkalmazásra alkalmazzák. Emulziókat alkalmaznak továbbá parenterális gyógyszeradagolásra is, és ismertetnek olyan felhasználást is, amelynél parenterális táplálásra alkalmazzák (L. 0. Pelham, Am. J. Hosp. Pharm., 38, (1981) 198-208]. Ez úton olyan betegek táplálását oldják meg, akik a bélrendszeren való táplálékfelvételre képtelenek. Infúzió útján például a következő tápanyagok vihetők a szervezetbe: aminosavak, dextröz, elektrolitok, ásványi anyagok, vitaminok, zsírsavak és nyomelemek.

A fenti hivatkozás szerint az intravénás zeiremulziók igen elterjedtek az utóbbi 20 évben Európában, de az Egyesült Államokban különbözó káros és gyakran végzetes hatások miatt alkalmazásuk korlátozott Ipl. Br. J. Surg., 52, (1965), 795-800, és Drug Intell. Clin. Pharm., 6, (1972), 321-330). Az Egyesült Államokban bevezetett első zsiremulzió készítményt, a Lipomul*-t 1965-ben kivonták a forgalomból, mivel alkalmazásánál úgynevezett .zsír túladagolást szindróma' lépett fel (Br. J. Surg., 52, (1965), 291-8, és Metabolism, 6, (1957), 815-821]. A Cutter Laboratories által forgalomba hozott Intralipid* készítmény alkalmazását 1975-ben engedélyezték az Egyesült Államokban, miután Európában már több éven át használták. 1979-ben egy további készítmény, a Liposyn* (Abbot Laboratories) került forgalomba.

Az Intralipid* és Liposyn* készítmények többszörösen telítetlen zsirsavforrásként 10 tfX vagy 20 tfX szójabab olajat és 10 tfX pórsáfrány olajat tartalmaznak. Mindkét készítmény 1,2 tfX tojás-foszfolipidet tartalmaz emulgeálószerként, valamint vizet olyan mennyiségben, hogy 10 vagy 20 tfX-os emulziót nyerjenek. Az utóbbi időkig az Egyesült Államokban 10 tfX-os, mig Európában 20 tfX-os emulziókészitmények voltak forgalomban (Surg. Clin. North Am., (1978), 1055-70). A készítményekhez izotóniás összetétel érdekében glicerint alkalmaznak, az Intralipid* készítmény esetében 2,25 tfX és a Liposyn* készítmény esetében 2,5 tfX mennyiségben. Miután a zsírok minimális ozmózisos nyomással rendelkeznek, a glicerin kétszeres mértékben járul hozzá az ozmózisnyomás értékhez, mint az azonos mennyiségű glükóz, mannit vagy szorbit [N. Engl. J. Med., 297, (1977), 1444-52]. Az Intralipid* és Liposyn* készítményekben egyaránt 0,1-0,5 um átmérőjű a zsirrészecskék átmérője, amely némileg kisebb, mint az endogén chylomicron részecskéké [Metabolism, 27, (1978), 1109-27].

Az 1970-es évek elején az irodalomban csupán az Intralipid* készítmény káros hatásáról jelentek meg közlemények, egyszerűen azért, mivel csupán ez a készítmény volt ismert. A későbbiekben hasonló káros hatásokról számoltak be a Liposyn* esetében is. Mindazonáltal az Intralipid* és Liposyn* készítmények káros hatása kisebbnek mutatkozott, mint a Lipomul* készítményé [Can. Med. Assoc. J., 111, (1974), 152-4 és Liposyn* tudományos konferencia közleményei, North Chicago, Abbott Laboratories (1979)]. Közlemények jelentek meg a túladagolás káros következményeiről is [Arch. Sur., 111, (1976), 1391-31.

A káros reakciók két típusát lehet megkülönböztetni. Az egyik tipus akut vagy enyhe lefutású és az infúzió alatt következik be. A másik tipus később megy végbe vagy a zsíremulzió hosszantartó alkalmazásakor jelentkezik. A leggyakrabban fellépő káros hatások a következők: láz, hidegrázás, borzongás, mellkasban és a háton jelentkező fájdalmak. [J. Pediatr., 86, (1975), 2-16]. A gyors infúzió a következő tünetekkel járhat: szapora szívdobogás, szapora légzés, hirtelen mellkasi szorulás, zihálás, cyanozis, émelygés, fájdalomérzet az injekció helyén, olajos Íz, fejfájás [Br. J. Surg., 52, (1965), 291-8]. Az utóbbi időben a zeiremulziók alkalmazása, amelyek eredetileg az eszenciális zsírsavak pótlását célozták, elterjedtek mint kalória-források is [3 169 094 ezámú egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Μ. T. Yeo és mtársai, Arch. Surg., 106, (1973), 792-6, R. Jeppsson és S. Ljunberg, Acta Pharmacal. et Toxical, 36, (1975), 312-20], Ez utóbbi két szerző 1970, 1972 és 1973. években megjelent közleményeikben az emulziók lipidekben oldható anyagoknál hordozóként való alkalmazását ismertetik.

Gyógyszerhatástani vizsgálatokat is végzett olyan esetekben, amikor az emulziókat lipidekben oldható anyagoknál hordozóként alkalmazták. A vizsgálatokat például olyan készítmények parenterális adagolása esetében végezték, amelyek különböző hatóanyagokat tartalmaztak a szójabab emulzió olajos fázisában oldva. A vizsgálatokat a következő hatóanyag esetében végezték: barbitursav, ciklusos nitroglicerin és diazepám. A vizsgálatok azt mutatták, hogy az emulziókészítmények alkalmas hordozók lipidekben oldható hatóanyagok intravaszkuláris adagolására, bár farmakológiai hatásuk közel azonos a vizes, nátriumsót tartalmazó készítmények hatásával. A barbitursav esetében a nátrium- sóhoz viszonyítva, nyújtott anesztéziáé hatást állapítottak meg akkor, ha a hatóanyag szójabab emulzió olajoe fázisában volt oldva. Ezt a hatóanyag lassúbb felszabadulásával illetve azzal magyarázták, hogy az olajos cseppek be foglalt hatóanyag speciális módon jut a központi idegrendszerbe. [R. Jeppsson Acta pharmaceutica sueccia, 9. (1972), 81-90]. Dardel és munkatársai [Anasth. Scand., 20, (1976), 221-24] kereskedelmi forgalomban lévó

HU 199282 Β diazepám készítményt ismertetnek. Ezt a készítményt a Vitrum AB svéd cég állítja elő és hasonló az Intralipid¹ készítményhez. Erről a készítményről megállapították, hogy alkalmazásakor csökkennek a káros mellékhatások, különösen az érrendszerrel kapcsolatos mellékhatások, a kívánt gyögyhatás változása nélkül.

A jelen találmány olyan gyors felszabadulású intravénás, intramuszkuláris, intraarticuláris és/vagy orális, in vivő alkalmazású szabad bázis formájú hatóanyagot tartalmazó zsiremulziök előállítására vonatkozik, amelyek előállításánál benzil-alkoholt alkalmazunk társ-felületaktlv és/vagy társ-oldószerként a következő anyagokkal kombináltan: szintetikus felületaktív anyagok, igy például triizosztearát, triglicerol-diizosztearát vagy triglicerol pentaoleát; természetben előforduló növényi olajok, igy például szezámolaj vagy szójabab olaj; természetes lecitinek, igy például a szójalecitin vagy tnjáelecilin; továbbá adott esetben glicerin, poli(vinil-pirroiidon), Pluronic* F-68 és dl-eC-tokoferol. E készítmények képesek oldatba vinni bizonyos, vízben rosszul oldódó hatóanyagokat és bizonyos vízben oldhatatlan viszkózus, olajos folyadékokat és/vagy olyan bázisos aktív vegyületeket, amelyek ionizációs állandója alacsonyabb, mint a fiziológiás pH érték, vagy annak közelében van, és a kapott emulziók stabiUtása felülmúlja a társoldószerként benzil-alkoholt nem tartalmazó ismert készítmények stabilitását.

A bázisos vegyületek (az ionizációs konstans magasabb vagy megközelíti a fiziológiai pH értéket), ha fiziológiai környezetben kerülnek (pl. iv. infúzió) alacsonyabb oldhatóságú formába alakulnak át. Ennek az a következménye, hogy az aktív vegyület kiválik, és a potenciálisan ingerlő hatású vegyület helyileg feldúsul.

Az ionizációs konstans a molekulák belső tulajdonságának jellemzője és kovalens kötés kialakítása nélkül nem változtatható meg. Ez viszont a molekula szerkezetében változást okoz, amely új vegyületet eredményez és ily módon az előzőleg elvégzett farmakológiai vizsgálatok nem érvényesek, azokat ismételten el kell végezni, a toxikológiai, hatástani és más biológiai vizsgálatokkal együtt. Sok esetben az is előfordul, hogy e változások a farmakológiai hatás csökkenésével járnak «•gyütt.

A találmány szerinti eljárással előállított gyors felszabadulású készítményekben az emulziós folyadékrendszer megakadályozza az aktív hatóanyag kicsapódását anélkül, hogy annak szerkezetében kovalens kötések kialakítása révén változás következne be.

A találmány szerinti eljárásnál például bizonyos tumorellenes hatású vegyületeket, így például bisz(2-imidazolén-2-il-hidrazon ,-9,10-antracén-dikarboxaldehidet (4 258 181 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 4

- a továbbiakban biszantrén bázisként említjük - és adriamycint bázist (3 590 028 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) alkalmazunk hidrofób bázisként. A 3-{4,6-bisz[(l,1,2,2-tetrametil-propil,-amino l-a-triazin- 2-il)-3-azabiciklo[3,2,2]nonan köszvényellenes hatású vegyület, amely vízben szintén rosszul oldódó, hidrofób, ionizálható vegyület, szintén előnyösen alakíthatjuk zsiremulziós készítménnyé a találmány szerinti eljárással. Ily módon e vegyületek az emulgeált készítmények formájában intravénásán, káros mellékhatások nélkül adagolhatók.

Mint azt már az előzőekben említettük, a benzil-alkoholt a találmány szerinti eljárásnál társ-oldószerként és/vagy társ-felületaktiv anyagként a vízben rosszul oldódó, hidrofób, ionizálható hatóanyagok oldatba vitelére alkalmazzuk.

A benzil-alkohol 0,9 tfX mennyiségben ismert konzerválószer intravénás gyógyszerkészítményekben ée ismert az is, hogy ennél valamivel nagyobb koncentrációban más ismert készítményben (Prolixin Decanoat*, Squibb and Sons Inc., Princeton, N. J.) magatartás-módosító anyagként is alkalmazzák. Ez utóbbi készítmény intramuszkuláris vagy szubkután adagolásra alkalmas és 25 mg fluphenazin dekanoátot tartalmaz ml-enként szezámolajban és a benzilalkohol-tartalma

I, 2 tfX. A Squibb cég hozza forgalomba a Vesprin* injekciókészítményt is, amely parenterális adagolásra alkalmas tranquilláns szer és 10 vagy 20 mg trifluor-promazin- hidrokloridot tartalmaz ml-enként, a benzilalkohol-tartalom 1,5 tfX. A Deca Durabolin* (Organon Pharmaceuticals, West Orange, N.

J. ) anabolikus szert (nandrolon dekanoát) tartalmaz steril szexem olajban oldva intramuszkuláris injekció céljára 50 mg/ml menynyiségben, 10X benzilalkohol-tartalommal. A 100 mg/ml hatóanyagot tartalmazó készítmény mellett 10X és a 200 mg/ml hatóanyag-tartalmú készítmény mellett 5X benzil-alkoholt alkalmaznak. Az Organon cég forgalmazza a Durabolin* nevű készítményt is, amely nandrolon fenpropionátot tartalmaz steril szezámolajban 25 mg/ml (5X benzil-alkohol) illetve 50 mg/ml (10X benzil-alkohol) mennyiségben.

A propilénglikol, benzil-alkohol és etil-alkohol oldószerként való alkalmazását ismertetik Diazepám tartalmú intravénás készítményeknél és megemlítik, hogy ezek az oldatok fájdalmat nem okoznak az injekciónál, de trombophlebitis előfordul·

Közlemény jelent meg arról [ .The Tolerance and Safety of Intravenously Administered Benzyi Alcohol in Methylprednieolone Sodium Succinate Formulations in Humán Subjecte*, Toxicol. Appl. Pharmacol., 23, (1972), 54-61), hogy két különböző, metil-prednizolon-nátriumszukcinát hatóanyagot, de benzil-alkohol és parabens konzerválószert tartalmazó készítményt valamint placebót adagoltak 2 g mennyiségben 24 egyén-35

HU 199282 Β nek és azt tapasztalták, hogy elviselhetőségük jó volt és a hatóanyag-okozta káros mellékhatás nem lépett fel. Az életjeleneégekben, az elektrokardiogrammban, az elektroenkefalogrammban, valamint a laboratóriumi leletekben kimutatható változás nem volt. Minden corticooszteroid által indukált változás reverzibilis volt. A vizsgálatoknál a benzilalkohol-tartalmú készítmények jobb elviselhetőséget mutattak, mint a parabens tartalmúak. A toxicitási vizsgálatok iDrug Intelligence Clin. Pharm 9(3), (1975), 154-155) kiugróan jó eredményeket mutattak, mivel 0,9 tf% benzil-alkohol jelenlétében akut szisztémás toxikussag nem volt megállapítható. A Toxicol. Appl. Pharmacol, 18, (1971) 60, irodalmi helyen a hosszú ideig intravénás terápiával kezelt betegeknél esetleg fellépő krónikus toxikusságot vizsgálták. A benzil-alkohol felezési ideje 1,5 óra és a bőrben igen jól eloszlik. Mivel a benzil-alkohol elsőrendű oxidációs reakcióban benzoesavvá oxidálódik, egy másik elsőrendű folyamatban glicinnel kapcsolódva hippursavvá alakul, a szövetben való felhalmozódása nem következik be.

Állatok és emberek gyógykezelésénél igen gyakori az intravénás úton való kezelés, amely a leggyorsabb és legalkalmasabb mód a hatóanyag bejuttatására. Az injekció helyén azonban a kővetkező folyamatok miatt gyakran káros reakciók léphetnek fel:

a) termodinamikai okokra visszavezethetően a potenciálisan izgató hatóanyag helyi kiválása,

b) a hatóanyag belső tulajdonságaira viszszavezethetóen az a szövetekhez kötődik és az injekció helyén lokális felhalmozódást eredményez,

c) az injekciós tű megsértheti a vénát, ami vérszivárgáshoz, majd a szövet károsodásához vezet.

Az intravénás injekciós és infúziós kezeléseknél még mikrobés szennyezések jelenléte nélkül is igen gyakran trombophlebitis lép fel (Acta Anesthesiolica Belgica, 3, (1973), október, 230-240). Infúziók esetében ennek előfordulási gyakorisága 30%, függetlenül attól, hogy fém- vagy műanyag tűt alkalmaztak. Más vizsgálatok szerint az infúzió utáni trombophlebitis 25-30%-os gyakorisággal fordul elő, míg az esetek 32%-ában a komplikációk csak egy hét után jelentkeznek. Más vizsgálatok szerint a daganatellenes szerek intravénás adagolásánál az esetek 33%-ában fejlődik ki trombophlebitis. A problémák megoldására a következőket javasolták:

a) az injekciós- és katéter tűk méretének felülvizsgálata,

b) az infúzió oldat sűrűségének megváltoztatása,

c) új típusú injekciós tűk és katéter tű kidolgozása.

Mint az előzőekben már említettük, az intravénás adagolás igen jó és gyors módszer, de nem egyszerű, és speciálisan képzett személyzetet és szoros ellenőrzést igényel (b'xtavasation in Drug Intelligence and Clinical Pharmacy, 17, 713, 1983. október). Egyike a legnagyobb veszélyeknek, ha az ivfolyadék a véna helyett a kötőszövetbe kerül. Ez akkor fordul elő, ha a bevezető tű megcsúszik, vagy ha a folyadék a vénán ejtett seben keresztül a vénából kiszivárog. A fenti cikkben közöltek szerint a szivárgás gyermekeknél 11%-ban, és felnőtteknél 22,8%-ban fordul elő. Szerencsére az ilyen hibákat általában gyorsan észreveszik és igy a veszély kicsi, ennek ellenére kimutatták, hogy a szivárgásból eredd szöveti károsodások komolyak és hosszabb kórházi kezelést igényelnek. A kezdeti károsodás mértéke függ a beadagolt hatóanyagtól, valamint a kötőszövetbe került folyadék mennyiségétől. A legegyszerűbb esetben a károsodás fájó duzzanat formájában jelentkezik a szúrás környezetében. Ha a börfelületnek csak kis része károsodott, a terület hólyagos lesz és a bőr elazineződik. Ha a károsodás a bőr mélyebb rétegeit is érinti, szővetelhalas is kifejlődhet.

Az intravénás kezeléssel és a szivárgással kapcsolatos károsodási és mérgezési tüneteket írják le rákos daganatok kemoterápiás kezelésénél a következő irodalmi helyen: Cancer Treatment Reviews, 7, (1980), 17-27. A Seminars in Oncology, 9, 1., 1982. március, 13-22. folyóiratban közöltek szerint az intravénás kezelésekre alkalmazott vénák általában a bőr és a bőralatti zsír között helyezkedik el. A toxikus hatású hatóanyag szivárgása az adott terület teljes elhalását is okozhatja. Olyan területek esetében, amelyeknél a bőralatti zsírréteg kicsi, igy például a kézfejnél, az idegek, inak és izmok károsodása is bekövetkezhet. A szivárgás bekövetkezésének csökkenésére a következőket javasolták például:

a) flexibilis iv, vezeték alkalmazása és sóoldat befecskendezése az injekció előtt és után,

b) a könyök alatti gödör és a kézfeji területek elkerülése,

c) megfelelő adagolási sebesség megválasztása,

d) az artéria-véna-fisztulának csak a vénás oldalának használata. Rákos betegeknek azonban igen gyakran nincs vénájuk, így az esetleges szivárgások igen nehezen kerülhetők el.

Az adriamycin (Ooxorubicin) esetében leirt káros mellékhatások más hatóanyagok parenterális adagolásánál is előfordulnak, amelyeknél a fiziológiailag nem megfelelő ionizációs tulajdonságok kicsapódáshoz vagy a szövetekben való káros feldúsuláahoz vezetnek. Ha ezekhez még a szivárgásból adódó

HU 199282 Β problémák is hozzájárulnak, igen súlyos mellékhatások léphetnek fel.

Az adriamycin daganatellenes szer intravénás adagolásával kapcsolatban fellépő problémákat ismertetik a következő irodalmi helyen: Plastic and Reconstructive Surgery, 61, (1978), 86-92. Ha a hatóanyag a lágy szövetekben szivárog, az igen erős károsodást, például teljes szövetelhalást okozhat, amelynek kifejlődése lassú, a súlyos állapot több hétig is eltart és a szokásos módon nem gyógyítható. A kifejlődött fekély nem nagyon fájdalmas, de forrása lehet különböző fájdalmaknak, és több hónapig tartó funkcionális zavaroknak, amelyek nem gyógyíthatók. Ilyen esetekben az elhalt szövetrész eltávolítása javasolt. Bőrátültetés is végezhető, ha a szövetben csak kísmennyiségű hatóanyag halmozódott fel.

Ha emlősökbe intravénásán biszantrén-hidroklorid vizes oldatát juttatják, a viszérgyulladás előfordulásának valószínűsége igen nagy (Cancer Research, 43, 1983. február, 925-29). A rendelkezésre álló információk szerint ennek oka például a hatóanyag kicsapódása, amikor az infúziós oldat a vérrel keveredik. A véna felületén nagy koncentrációban jelenlévő hatóanyag-részecskék pedig hosszabb idő után gyulladást váltanak ki.

A hatóanyag oldhatósági jellemzői, amelyek a kicsapódást befolyásolják, igen érzékenyek a hőmérsékletváltozásra, a pH-ra és különböző oldott anyagokra, igy például az

1. ábrán bemutatjuk biszantrén vizes oldatban mutatott érzékenységét 4,5 pH értéken 6 és 30 °C közötti hőmérsékleten, az 1B táblázatban pedig a különböző közegeken és biológiai folyadékokban mutatott oldhatóságát foglaljuk össze. Ez utóbbi adatokat a 2. ábrán grafikusan is ábrázoltuk.

IJ3 táblázat

Biszantrén oldhatósága különböző közegekben

Közeg	PH	Oldhatóság (mcg/ml)
5% dextróz
oldat	4,6	10 000
Sóoldat	5,5	2 000
Teljes vér	7,9	400
Plazma	7,7-8,2	90
Szérum	7,8	27

A táblázat adataiból látható, hogy a hatóanyag igen jól oldódik az infúziós oldatok készítésénél alkalmazott anyagokban (sóoldat és 5%-os dextróz), a szérumban és a plazmában az oldhatósága azonban erősen lecsökken - a pH megnövekedésének következtében és ez kicsapódáshoz vezet. Az is látható, hogy az oldhatóság a teljes vérben jobb, 6 mint a plazmában vagy a szérumban. Úgy tűnik, hogy a hatóanyag a vöröavérsejtekhez kötődik, amely lassan felszabaduló hordozóként szolgál, igy, ha a hatóanyagot megfelelően hosszú ideig oldatban tudjuk tartani, és ily módon a teljes vérmennyiségben el tudjuk oszlatni, a kötődés kiválás nélkül végbe tud menni.

A köszvényellenes hatású 3-{4,6-bisz((1,1,2,2-tetrametil-propil)-amino)-s-triazln-2-ol)-3-azabicik lo[ 3,2,21-nonán-triazin-ra Vonatkozó vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az vizben igen kis mértékben oldódik, és ily módon nemigen alkalmazható orális alkalmazásra szánt készítményekben, igy például tablettákban. A parenterális adagolásra alkalmas oldószerekben való oldhatóságát a 11. táblázatban foglaljuk össze, amelyek szerint oldhatóságuk 0,5-1,5 mg/ml értékeket mutat. Az orális és parenterális készítményeknél alkalmazott felületaktív anyagok és polimerek, igy például a Tween 40, 60 vagy 80, továbbá a polietilénglikol 300 vagy a poli(vinii-pirrolidin) nem növelik az oldhatóságot jobban, mint 0,5-1,0 mg/ml érték.

ll, táblázat

Köszvényellenes triazin-vegyület parenterális készítményeknél alkalmazott oldószerekben való oldhatósága

Oldószer	mg/ml
benzil-benzoát	1,3
propilénglikol-izosztearát	1,5
benzil-alkohol	0,8
dimetil-acetamid	0,7
etanol USP	0,1
propilénglikol	0,1
1,3- butilénglikol	0,3
triacetin	0,1
Cremophor* EL	0,2
Emulphor⁸ EL-620P	0,1
propilé n g likol-izosz tearát	0,3
Brij* 35 2% oldat	0,05

Tekintve, hogy a fenti triazin vegyület bázis, oldhatóságot növelő szerként különböző szerves savak hatását vizsgálták, igy például a ezukcinát és cinnamátsók etanolban mutatott oldhatóságát. Kísérleteket végeztek továbbá különböző szerves és szervetlen savakkal készült komplexekkel is. Néhány sav hatása igen csekély volt. Különböző, előnyösnek mondható készítményeknél a következőket állapították meg:

&) a parenterális felszívódás elhanyagolható mértékű volt,

b) az orális felszívódás csekély javulást mutatott, de a vegyületek 90%-ánál a széklettel való ürülés volt tapasztalható.

HU 199282 fi

A hatóanyag oldhatatlansága tehető felelőssé bizonyos mértékben az előzőekben vázolt jelenségekért. Ezen oldhatatlanság leküzdése volt az egyik célja, hogy olyan készítmény előállítást dolgozzunk ki, amellyel nyert készítmény fokozza az intravénásán, intramuszkulárisan vagy intraartikulárisan adagolt hatóanyag felszívódását.

Egy olaj-a-vizben típusú emulziót biztosító készítmény megoldást jelent a fenti problémák kiküszöbölésére, az alábbiak alapján:

1) Lokálisan nagy koncentrációjú hatóanyag érintkezik a vérrel és a szöveti anyag minimalizálható.

2) A hatóanyag az olaj-a-vizben-emuizió olajfázisában van, felszabadulása szabályozottan gyors, ami lehetővé teszi a beadagolás helyétől való gyors elszállítást és igy a kicsapódás nem jöhet létre.

3) A hatóanyag korlátolt in vivő oldhatósága a megfelelő emulziós készítmény alkalmazásával növelhető.

4) Az injekció helyén mutatkozó lokális immobilizálódás - a kicsapódásra való hajlam vagy a szövethez való kötődés csökkenti a hatóanyag biohozzáférhetóségét és növeli a toxicitást. A találmány szerinti emulziós készítményben ez az immobilizálódás nem jön létre, ily módon nő a biohozzáférhetőség, csökken a minimális hatásos dózis mennyisége és igy javul a terápiás index.

5) Jelentősen csökkenhet a szív által felvett hatóanyag mennyisége.

Optimális készítmény előállításánál a következő szempontokat kell figyelembe venni:

1) Minden összetevőnek nem-toxikusnak és parenterális adagolásra alkalmasnak kell lenni.

2) Az emulziórészecskéknek 5 mikronos vagy annál kisebb - előnyösen szubmikronos - értékűnek kell lenni, ellenkező esetben a tüdő kapillárisait eltömítik.

3) Az emulzió állás közben nem aggregálódhat.

4) a) Az emulziónak stabilnak kell lenni, addig az ideig, ami szükséges a hatóanyagnak az injekció helyéről való elszállításra, hogy ily módon a helyi kicsapódás megelőzhető legyen.

b) Az emulziórészecskék azonban nem maradhatnak túl hosszú ideig intaktok, hogy kiválhassanak a májban vagy egyéb más reticuloendothelialis szervben. E szervekben bekövetkező szelektív felvétel miatt nem megfelelő néhány más rendszer, igy például a mikrocentrumok, liposzómák vagy a szokásos emulziók.

5) A zsiremulzióknak ellenállóknak kell lenni eugárzásos sterilizációval szemben és el kell viselni viszonylag tág hőmérséklettartományt a szobahőmérséklet környezetében.

6) A zsiremulziónak hoeszabb állásidő után is stabilnak kell lenni, bomlás, besúrúsődés vagy kiülepedés léphet fel.

7) Végül az emulziókészitmény nem' befolyásolhatja károsan a vérnyomást, a keringést vagy bármilyen más fiziológiai folyamatot.

Vizsgálataink szerint a találmány szerinti készítmények, a hatóanyag, valamint a zsírok, az emulgeálószerek, a felületaktív anyagok, a társ-felületaktiv anyagok, a bakteriosztatikumok, konzerválószerek, antioxidánsok, oldószerek, mint a lipidekben oldható hatóanyag hordozóinak alkalmas megválasztásával, mellékhatások nélkül adagolhatok emlősöknek.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények jellemzője, hogy az több különböző Összetevőt és azok kombinációit tartalmazza, igy például a következőket:

1) olajos hordozóanyagot vagy olajfázist,

2) hatóanyagot,

3) felületaktív anyagot vagy emulgeálószert,

4) felületaktív anyagot vagy kiegészítő emulgeálószert,

5) bakterosztatikumot vagy konzerválószert,

6) tonicitás-módosító anyagot vagy fagyásgátlót,

7) antioxidánst,

8) emulzióstabilizátort vagy sűrűsödés-gátlót,

9) vizet, benzil-alkohol, mint társoldószer jelenlétében.

Az 1) pont szerinti olajfázist a teljes mennyiségre számított 5-50X-os mennyiségben a) természetben előforduló olajokat, igy például tisztított vagy szupertiszta szezám-, földimogyoró-, oliva-, porsáfrány-, szójabab-olajat vagy olajos hordozót, igy például benzil-benzoátot, vagy b) szemiszintetikus mono-, di- vagy trigliceridet vagy azok keverékét, igy például rac-gliceril-l-monopalmitint, rac-gliceril-l-monooleint, 1,2-dipalmitint, 1,3-dipalmitint, trimirisztint, tripalmitint, trisztearint, trioleint, trialidint, trilinoleint, triheptadekánsavat vagy frakciónált vagy szintetikus olajokat, igy például Miglyol 810 és 812, kókuszolajból gyártott vagy frakciónak kaprilsavat vagy kapril-trigliceridet (Dynamit Nobel Chem. Svédország), alkoholban oldhatóvá tett kókuszdió-olajból előállított frakciónált triglicerideket (Neobee M5, Draw Chem. Co., Boonton, N. J.) tartalmaz.

2) A hatóanyag vizben kevóeeé oldódó, hidrofób, ionizálható gyógyszer, vizben oldhatatlan hidrofób viszkózus olajos anyag és/vagy olyan anyag, amelynek ionizációs konstansa a fiziológiás pH érték közelében van.

-611

HU 199282 Β

3) A felületaktív anyag lehet vízben oldható vagy vízben oldhatatlan, igy például a) természetes lecitinek, vagy foszfolipidek, igy például tojás- vagy szójalecitin, tojásvagy szója-foszfolipid, foszfatidil-etanol-amin, foszfatidsav, növényi monogalaktozil-diglicerid (hidrogénezett) vagy növényi digalaktozil-diglicerid (hidrogénezett, b) szintetikus lecitinek, igy például dihexanoil-L-oC-lecitin, dioktanoil-L-eC-lecitin, didekanoil-L-oC-lecitin, didodekanoil-L-oC-lecitin, ditetradekanoil-L-oC-lecitin, dihexanoil-L-oC-lecitin, dioktadekanoil-L-eC-lecitin, dioleoil-L-oC-lecitin, dilinoleoil-L-eC-lecitin, oC-palmito, 0-oleoil-L-oC-lecitin, L-oC-glicero-foszforil-kolin, c) glicerin vagy szorbitol alapú szintetikus felületaktív anyagok, igy például szorbitán triizosztearát, triglicerol diizosztearát vagy triglicerol pentaoleát, vagy polietoxilezett szénhidrogének vagy növényi olajok, igy például Cremaphor* EL vagy RH40, Emulphor® EL-620P vagy EL-719 vagy Arlacel* 186. A Pluronic* F-68, a tojás-lecitin vagy szója-lecitin.

4) Társfelületaktiv anyagok lehetnek például a következők: alkoholok, igy például izopropanol vagy benzil-alkohol.

5) Tonicitást beállító szerként vagy fagyásgátló szerként adott esetben alkalmazhatunk glicerint, laktózt, mannitot, amelyek a kívánt ozmózisos nyomás beállítására is szolgálnak a vizes fázisban.

A 6) antioxidáns szereket - például dl-cC-tokoferol-t - szintén csak adott esetben alkalmazzuk.

7) Emulzióstabilizátorként például Emulphor® EL-620, Emulphor® EL-719 készítményt alkalmazhatunk.

A találmány értelmében elsődlegesen benzil-alkoholt alkalmazunk társoldószerként a hatóanyag olajfázisban való oldására. A benzil-akohoi bakteriosztatikumként vagy konzerválószerként is szolgál.

A találmány szerinti készítménynél követelmény, hogy sterilek, stabilak legyenek a készítés és tárolás körülményei között, továbbá mikroorganizmusok, igy például baktériumok és gombák ellen védettek legyenek.

Az olajoB hordozóanyag vagy olajfázis, a felületaktív anyag, a társ-felületaktiv anyag, az emulgeálószer, valamint a kiegészítő emulgeátor megválasztásánál ügyelni kell arra, hogy azok ne reagáljanak a hatóanyaggal. Például bizonyos konzerválószerek, például a BHT vagy BHA előfordulnak olajos anyagokban és ezek a hidrofób hatóanyagokkal, igy például a biszantrén bázissal reakcióba léphetnek. Ily módon az ilyen anyagokat tartalmazó Összetevők alkalmazását a találmány szerinti készítményeknél kerülni kell.

A kővetkezőkben a példákon keresztül részletesebben bemutatjuk a találmány szerinti megoldást

1. példa

0,5 mg/ml biszantrént tartalmazó emulziós készítmény

Összetétel

Biszantrén bázis 0,05%

Szorbitán-triizosztearát 10,0%

Benzil-alkohol 2,0X

Szezámolaj 3,0%

Pluronic* F-68 0,75%

Viz az injekcióhoz szükséges mennyiségben

52,0 mg biszantrén bázist (96,15%) szobahőmérsékleten elkeverünk 10,0 g szorbitán-triizosztearáttal, 2,0 g benzil-alkohollal, 3,0 g szezámolajjal és 750 mg Plunoric® F-68-cal. A teljes oldódás után a térfogatot vizzel 100 ml-re egészítjük ki, jól összerázzuk és ultrahanggal kevertetjük 20 mp-ig (Branson Sonifier, Branson Instruments Inc., Stamford, CT, 6-7 amper). A kapott emulzió 95%-ban 5 mikron alatti részecskeméretű.

2. példa

0,5 mg/ml biszantrén tartalmú emulziókészitmény összetétel

Biszantrén bázis 0,05%

Triglicerol-diizosztearát 10,0%

Benzil-alkohol 3,0%

Szezámolaj (szuper tisztított) 5,0%

Pluronic® F-68 0,5%

Viz az injekcióhoz szükséges mennyiségben

208,0 mg biszantrén bázist (96,15%) szobahőmérsékleten elkeverünk 40,0 g triglicerol-diizosztearáttal, 123,0 g benzol-alkohollal, 20,0 g szezámolajjal és 2,0 g Pluronic* F-68-cal. A teljes oldódás után a térfogatot vizzel 400 ml-re egészítjük ki, ösezerázzuk és ultrahangosán 20 mp-ig kevertetjük. A kapott emulzió 95%-ban 5 mikronnál kisebb részecskeméretű.

3, példa

0,5 mg/ml biszantrén tartalmú emulziókészítmény összetétel

Biszantrén bázis 0,05%

Triglicerol-pentaoleát 10,0%

Benzil-alkohol 2,0%

Szezámolaj (szuper tisztított) 5,0%

Szója lecitin 95% P. C. 0,8%

Glicerin U. S. P. 2,25%

Viz az injekcióhoz szükséges mennyiségben

260 mg biszantrén bázist (96,15%) keverés közben szobahőmérsékleten 50,0 g trigli-713

HU 199282 Β cerol-pentaoleátot, 10,0 g benzil-alkoholt, 25,0 g szezámolajat, 4,0 g szója lecitint és

11,25 g glicerint tartalmazó keverékben oldunk, majd a térfogatot vízzel 500 ml-re egészítjük ki. A keveréket jól ósszerázzuk és 80 ml-es részletekben 15-15 mp-ig ultrahanggal kezeljük, majd a részleteket egyesítve még 30 mp-ig. A kapott emulzió 98%-ban 2-5 mikron közötti részecskeméretű.

4. példa

1,0 mg/ml biszantrén bázis-tartalmú emulziókészítmény összetétel

Biszantrén bázis 0,1%

Triglicerol-pentaoleát 10,0%

Benzil-alkohol 2,0%

Szezámolaj (szuper tisztított) 5,0%

Szója lecitin 95% P. C. 0,8%

Glicerin U. S. P. 2,25%

Viz az injekcióhoz szükséges mennyiségben

50,0 mg biszantrén bázist (100%) szobahőmérsékleten elkeverünk 5,0 g triglicerol-pentaoleáttal, 1,0 g benzil-alkohollal, 2,5 g szezámolajjal, 400 mg szója lecitinnel és 1,125 g glicerinnel. A kapott tiszta oldatot vízzel 50 ml-re egészítjük ki és az 1. példa szerint ultrahanggal kezeljük.

5. példa

Placebo készítmény előállítása a 3. és 4. példa szerinti emulziökészitményhez

Összetétel

Triglicerol pentaoleát 10,0%

Benzil-alkohol 2,0%

Szezámolaj 5,0%

Szója-lecitin 95% P. C. 0,8%

Glicerin U. S. P. 2,25%

Viz az injekcióhoz szükséges mennyiségben g triglicerol-pentaoleátot, 9,0 g benzil-alkoholt, 22,5 g szezámolajat, 3,6 g szója lecitint, és 10,125 g glicerint a tiszta oldat elnyeréséig szobahőmérsékleten keverünk, majd injekciókészitménynél alkalmazott vízzel a térfogatot 450 ml-re egészítjük, majd rázzuk és ultrahanggal kezeljük 80 ml-es részletekben 20-20 mp-ig, majd egyesítve a részleteket az egész mennyiséget együtt még 15 mp-ig, amikor is a kívánt tejszerü emulziót nyerjük.

A következő 11-15. példákban orális adagolásra alkalmas hatóanyagként 3-(4,6-bisz[(l,l,2,2-tetraznetil-propil)-aminol-s-triazin-2-il)-3-azabiciklo[3,3,2]-nonán-t tartalmazó köszvényellenes emulziókészitményt állítunk eló, amely intravénás, intramuszkuláris vagy intraartikuláris adagolásra le alkalmazható, sőt, mivel parenterális adagolásnál a hatóanyag hatásosan szívódik fel, a dózis mennyisége kisebb is lehet. A 11-15. példa szerinti készítmények nem szükségszerűen a végső adagolásra szánt készítmények.

6. példa

0,5 mg/ml köszvényellenes hatóanyagot tartalmazó orális emulziókészitmény

Összetétel

3-{4,6-bisz[ (1,1,2,2-tetrametil-propil)-amino)-s-triazin-2-il}-3-azabicikio(3.2.2]nonán 0,05%

Triglicerol-pentaoleát 10,0%

Benzil-alkohol 2,0%

Szezámolaj 5,0%

Szója-lecitin 95% P. C. 0,8%

Glicerin U. S. P. 2,25%

Viz az injekcióhoz szükséges mennyiségben

25,0 g 3-{4,6-bisz(l,l,2,2-tetrametil-propil)-amino)-s-triazin-2-il)-3-azabiciklo( 3.2.2)nonén-t keverés közben 5,0 g triglicerol30 -pentaoleátot, 1,0 g benzil-alkoholt, 2,5 g szezámolajat, 0,4 g szója lecitint és 1,125 g glicerint tartalmazó keverékhez adagolunk szobahőmérsékleten, majd vízzel 50 ml-re hígítjuk és 20 mp-ig ultrahanggal kezeljük (Branson Sonifer készülék, 6-7 amper).

7. példa

1,0 mg köszvényellenes hatóanyagot tartalmazó orális emulziókészitmény összetétel

3-{4,6-Bisz[(l,l,2,2-tetrametil45 -propil)-amino]-s-triazin-2-il}-3-azabiciklo(3.2.2]nonán 0,1%

Triglicerol-pentaoleát 10,0%

Benzil-alkohol 2,0%

Szezámolaj 5,0%

Szója lecitin 95% P. C. 0,8%

Glicerin U. S. P. 2,25%

Víz az injekcióhoz szükséges mennyiségben mg 3-{4,6-Bisz((l,l,2,2-tetrametil-pro55 pil)-amino)-s-triazin-2-il}-3-azabiciklo[3.2.2]nonán-t szobahőmérsékleten elkeverünk 5 g triglicerol pentaoleáttal, 1,0 g benzil-alkohollal, 2,5 g szezámolajjal, 0,4 g szója lecitinnel és 1,125 g glicerinnel, majd vízzel 50 ml-re hígítjuk és a 6. példa szerint ultrahanggal kezeljük.

-815

HU 199282 Β

8. példa mg/ml kószvényellenes hatóanyagot tartalmazó orális emulziókészitmény

Összetétel

3-(4,6-Biszl (1,1,2,2-tetrametil-propil)-amino]-s-triazin-2-il}-3-azabiciklol 3.2.2 }nonán 0,4%

Triglicerol-pentaoleát 10,0%

Benzil-alkohol 2,0%

Szezámolaj 5,0%

Szója lecitin 95% P. C. 0,8%

Glicerin U. S. P. 2,25%

Viz az injekcióhoz szükséges mennyiségben

100 mg 3-{4,6-Bisz( (1,1,2,2-tetrametil-propil)-amino]-s-triazin-2-il)-3-azabiciklo[3.2.2 Jnonán-t keverés közben elkeverünk

2,5 g triglicerol-pentaoleáttal, 500 mg benzil-alkohollai, 1,25 g szezámolajjal, 200 mg szója lecitinnel és 563 mg glicerinnel, majd 25 ml-re egészítjük ki vízzel és a 6. példában leírtak szerint ultrahanggal kezeljük.

9. példa mg/ml kőszvényllenes hatóanyagot tartalmazó orális emulziókészitmény összetétel

3- [4,6- Biszl (1,1,2,2- tetrame til—

-propil)-amino]-s-triazin-2-il}-3-azabiciklo[3.2.2]nonán 0,8%

Triglicerol-pentaoleát 20,0%

Benzil-alkohol 4,0%

Szezámolaj 10,0%

Szója lecitin 95% P. C. 1,6%

Glicerin U. S. P. 2,25%

Viz az injekcióhoz szükséges mennyiségben

400 mg 3-{4,6-Biszl( 1,1,2,2-tetrametil-propil,-amino]-s-triazin-2-il}-3-azabiciklo[3.2.2]nonán-t szobahőmérsékleten elkeverünk 10,0 g triglicerol-pentaoleáttal, 2,0 g benzilalkohollal, 5,0 g szezámolajjal, 800 mg szója lecitinnel és 2,25 g glicerinnel, majd vizzel 50 ml-re egészítjük ki, majd a 6. példa szerint ultrahanggal kezeljük.

10. példa

8,0 mg/ml kószvényellenes hatóanyagot és dl-tí-tokoferol antioxidánst tartalmazó orális emulziókészitmény

Összetétel

3- (4,6-Bisz[ (1,1,2,2-tetrametil-propiD-ai»ino]-8-triazin-2-ü}-3-azabiciklo[3.2.2]nonán 0,8%

Triglicerol-pentaoleát 20,0%

Benzil-alkohol 4,0%

Szezámolaj 10,0%

Szója lecitin 95% P. C. 1,6% dl-cC-Tokoferol 0,1

Glicerin 4,5%

Viz az injekcióhoz szükséges mennyiségben

400 mg 3-{4,6-bisz[(l,l,2,2-tetrametil- propil )-amino ]-s- triazin-2-il)-3-azabiciklo[3.2.2]nonán-t szobahőmérsékleten elkeverünk 10,0 g triglicerol pentaoleáttal, 2,0 g benzil-alkohollal, 5,0 g szezámolajjal, 800 mg szója lecitinnel, 50,0 g dl-oC-tokoferollal és 2,25 g glicerinnel, majd vizzel 50 ml-re higitjuk, és a 6. példa szerint ultrahanggal kezeljük.

A következő III. táblázatban összefoglaljuk a biszantrén hatóanyag esetében alkalmazott találmány szerinti emulziókészitmény összetevőit, összehasonlítva ismert intravénás zsiremulzió készítmények összetevőivel. Ugyanezen összetevők azonban ugyanígy alkalmazhatók más ismert vízben oldhatatlan, hidrofób, ionizálható készítmények esetében is.

-917

HU 199282 Β

III. táblázat

Ismert és találmány szerinti emulziókészitmények összetevői biszantrén hatóanyag esetében

Komponensek	lntra- lipid**	Lipo- zin*¹	Lipo múl·¹	1	Emulziók példa	4
2	3
Szójabab olaj Pórsáfrány olaj Gyapotmag olaj Szuper tiszta szezámolaj Szorbitén-tri-	10	10	15	3	5	5	5
izosztearát Triglicerol- -diizosztearát Triglicerol-pentaoleét 3 G 4,50				10	10	10	10
S zó jabab-f oszfatid, -lecitin Tojás- f oszf atid, -lecitin	1,2	1,2	2,5			0,8	0,8
Pluronic F-68 Glicerol (Glicerin)	2,25	2,5	0,3	0,75	0,5	2,25	2,25
Benzil-alkohol dl-oC-tokoferol Dextróz			4	2	3	2	2
Poli{ vinil-pirrolidon, NP-K90 tip. Biszantrém bázis				0,05	0,05	0,05	0,1
Viz	100	100	100	100-ig	100-ig	100-ig	100-ig
A III. táblázat 3. és 4.	számú	emulziós	fúzió	után az	állatokat	visszatettük a kálit-
készítményét két különböző	állaton	(nyulak	kájukba és ételt adtunk nekik.	Egy nappal
és kutyák) vizsgáltuk a perifériás véna irri-	40 az infúzió után	a kísérleti állatokat megöltük.

táció szempontjából annak megállapítására, hogy milyen káros mellékhatások lépnek fel. Ugyancsak vizsgáltuk a biszantrén hatóanyagot 5%-os dextróz/víz hordozóban, valamint a 3. számú 5. példa szerinti emulzió összetételt hatóanyag nélkül. A készítményeket intravénásán adagoltuk nyulaknál a marginális füli vénába és kutyáknál a láb saphenus vagy feji vénájába, Butterfly infúziós készlet segítségével (Becton, Dickenson Co., Inc., Rutherford, N. J.)

A készítményeket lassú infúzió útján adagoltuk Sage fecskendő segítségével (Sage Instruments, Orion Research Inc., Cambridge, MA) 2 órán át. Az infúzió ideje alatt az állatokat elkábitottuk, de nem altattuk el. Az inA boncolásnál az infúzióhoz alkalmazott vénát megnyitottuk és néhány centiméter hosszan felvágtuk. A véna belsejét, a környező parenchymát, a narancssárga anyag és/vagy a vérrögök esetleges jelenlétét megvizsgáltuk és a kapott eredményeket a következő IV. és V. táblázatban foglaltuk össze. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással nyert emulziós ké50 szitmények (3. és 4. számú készítmények) esetében a sárga vagy narancssárga színű kiválás a véna üregében jelentősen csökkent mennyiségű az összehasonlító hagyományos, valamint a placebo készítményhez viszo55 nyitva.

-1019

HU 199282.B összehasonlító toxicitási vizsgálatok biszantrén bázist tartalmazó találmány szerinti készítmény, biszantrén hidroklorid-tartalmú hagyományos készítmény (5%-os dextróz/viz hordozó), valamint piacebo készítmény között, a készítményeket infúzióval intravénásán nyulak marginális fúli vénájába vezetve (posztmortólis megfigyelések)

Claims

Annak kimutatására, hogy a benzil-alkohol találmány szerinti alkalmazásával a zsiremulzió-készltmények stabilitása jelentősen megnő, összehasonlító vizsgálatokat végeztünk, a következő összetételű ismert készítmény alkalmazásával: A) készítmény (b) Biszantrén bázis 0,2% 10 Szója-lecitin 0,5% Span 8 0,05% Olajsav 2,5% (c) Szójabab olaj 17,5% Glicerin 2,5% 15 (d) Tween 80 0,05% Víz 100%-ig (e) Találmány szerinti készítményként (B) például a 4. példa szerinti készitményl alkal- 20 máztuk. Az A) készítményt frissen készítettük, mig a (B) készítményt jóval a vizsgálat megkezdése előtt állítottuk össze és mindkét készítményből azonos mennyiséget helyeztünk a 25 vizsgálati edénybe. 48 óra elteltével megállapítható volt, hogy az (A) készítmény jelentős mértékű szétválást mutatott (külön olajos és külön vizes fázis volt látható), mig a találmány 30 szerinti (B) készítmény esetében szétválás nem volt és szétválási jelenség több hónapos tárolás után sem mutatkozott. A külön olajos fázis megjelenése az (A) készítményt intravénás felhasználásra alkal- 35 matlanná teszi, mivel e fázis részecskeméretei a vörösvérsejtek méreteinél nagyobbak és így iv. adagolás esetén az erek elzáródásához vezet, ami halálos kimenetelű is lehet.

1. Eljárás parenterális adagolásra alkalmas emulzió formájú gyógyászati készítmények előállítására, amelyek (a) 0,01-5,0 tömegrész bázisos hidrofób hatóanyagot,

0,2-40 tömegrész gyógyászati szempontból elfogadható olajos vivőanyagot vagy természetes eredetű növényi olajat vagy félszintetikus mono-, di- vagy trigliceridet;

0,0-0,2 tömegrész felületaktív nedvesitőszert vagy emulgeálószert,

0,0-1,0 tömegrész társ-nedvesitószert vagy emulgeáló segédanyagot,

0,0-0,1 tömegrész a gyógyszergyártásban szokásosan használt egyéb segédanyagot, célszerűen antioxidánst tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy az a)-e) komponenseket 1-10 tömegrész benzil-alkohollal elkeverjük és a 100 tömegrészhez szükséges mennyiségű vizzel ismert módon 0,17 és 5 mikron közötti részecskémé retú emulzióvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób hatóanyagként bisz(2-imidazolín-2-il-hidrazon)-9,10-antracén-dikarboxaldehidet alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrofób hatóanyagként 3-{4,6-biszl(l,l,2,2-tetrametil-propil)-amino]-s-triazin-2-il)- 3-azabiciklo( 3.2.2 ] nonánt alkalmazunk.