JPH0489430A

JPH0489430A - 低血圧維持剤

Info

Publication number: JPH0489430A
Application number: JP2200068A
Authority: JP
Inventors: Kazuaki Fukushima; 福島　和昭; Ikuo Yoneda; 米田　郁雄; Takanori Okamoto; 岡本　孝則
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-07-26
Filing date: 1990-07-26
Publication date: 1992-03-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、プロスタグランジンＥ１活性を有する化合物
を含有する脂肪乳剤の新規な用途、即ち手術時（麻酔時
）の低血圧維持剤に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕低血圧維持
剤とは、手術時、特に外科手術時に人為的に低血圧を起
こさせ出血量の軽減、術野の乾燥および輸血量の節減に
よる術後合併症の予防に用いる薬剤をいう。

現在、低血圧維持剤としては効果が速やかで、かつ調節
性に富む薬剤（例えば、トリメタフアン、ニトログリセ
リン等）が開発され、その薬理作用に対応した使用がな
されている。しかし、いずれの薬剤も心拍出量の減少あ
るいは脳圧亢進がみられること等安全性の面でそれぞれ
問題が指摘されている。

一方、ＰＧＥ、をα−シクロデキストリンで包接した態
様の製剤（以下、ＰＧＥ、−ＣＤという）が既に市販さ
れているが、１回の肺循環でその６０〜９５％が不活化
されてしまうため静脈内投与の効率が悪く、またＰＧＥ
、自身の起炎作用のための血管炎が副作用として報告さ
れている。

近年、高齢者手術の増加に伴い、高血圧症、虚血性心疾
患、脳血管障害、腎疾患を合併する患者の手術頻度が象
、速に増加しており、これらの患者に対しても安全に使
用しうる低血圧維持剤の出現が待望されているのが実情
である。

本発明の目的は、肺通過によってもほとんど失活せず、
安全かつ副作用の少ない手術時の低血圧維持剤を提供す
ることである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは上記の事情に鑑み種々研究を行った結果、
プロスタグランジンＥ、（以下ｒＰｃＥ＋　。

という）活性を有する化合物を含有する脂肪乳剤が手術
時、特に外科手術時の低血圧維持剤としで優れた作用を
有し、かつ安全であることを見出して本発明を完成した
。

即ち、本発明はＰＧＥ、活性を有する化合物を含有する
脂肪乳剤からなる手術時の低血圧維持剤である。

本発明で用いられるＰＧＥ、活性を有する化合物として
は、薬理学的に許容され且つＰＧＥ、活性を有する化合
物であれば特に限定されず、ＰＧＥおよびその誘導体が
挙げられる。

ＰＧＥ、誘導体としては、ＰＧＥ、活性を有し、医薬品
として適合するものである限り、いかなるＰＧＥ、誘導
体であってもよい。例えば、特開昭５９−２０６３４９
号、特開昭５９−２１６８２０号の各公報に開示される
ＰＧＥ、誘導体が好適に使用される。

本発明にかかる低血圧維持剤の有効成分であるＰＧＥ、
活性を有する化合物を含有する脂肪乳剤は、例えば、植
物油（例えば、大豆油、ゴマ油、ヒマソ油、綿実油、オ
リーブ油等、好ましくは大豆油）５〜５０χ（Ｗ／Ｖ）
、植物油１００重量部に対してリン脂質１〜５０重量部
、好ましくは５〜３０重量部、適量の水およびＰＣ，Ｅ
、活性を有する化合物から主としてなるものが例示され
る。該脂肪乳剤は、必要に応して更に乳化補助剤〔例え
ば、０．３χ（Ｗ／Ｖ）までの量の炭素数６〜２２、好
ま巳くは炭素数１２〜２０の脂肪酸またはその薬理学的
に許容される塩等］、安定化剤〔例えば、０．５７（Ｗ
／Ｖ）　、好ましくは０．１！（匈／Ｖｌ）以下の量の
コレステロール類または５χ（Ｗ／Ｖ）、好ましくは１
χ（−／ν）以下の量のホスファチジン酸等〕、高分子
物質〔例えば、ＰＧＥ、活性を有する化合物（即ち、Ｐ
ＧＥ、またはＰＧＥ、誘導体）１重量部に対して０．１
〜５重量部、好ましくは０．５〜１重量部のアルブミン
、デキストラン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤
、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉等）、等張化剤（例
えば、グリセリン、ブドウ糖等）等を添加することもで
きる。ＰＧＥ、活性を有する化合物の該脂肪乳剤中の含
有量は、乳剤の形態、投与の形態等によって適宜増減す
ることができるが、一般には該乳剤中に極微量、例えば
、０．２〜１００μｇ　／　ｍｆｌ含有させることで十
分である。

上記の脂肪乳剤において、植物油としては高純度の精製
大豆油を用いるのが好ましく、より好ましくは精製大豆
油を例えば水蒸気蒸留法により更に精製して得た高純度
の精製大豆油（純度ニトリグリセリド、ジグリセリドお
よびモノグリセリドとして９９．９％以上含有）が用い
られる。

リン脂質としては卵黄レシチン、大豆レシチン等の精製
リン脂質が挙げられ、常法の有機溶媒による分画法によ
って調製することができる。即ち、例えば粗卵黄リン脂
質を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに熔解し、撹拌下、徐々
にアセトンを添加し、不溶物を濾別回収し、この操作を
更にもう１回繰り返した後、溶媒を留去することによっ
て精製リン脂質を得ることができる。これは主としてホ
スファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン
からなり、これ以外のリン脂質としてホスファチジルコ
リントール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリ
ン等も含有する。この精製リン脂質をさらに高度に精製
し、ホスファチノルコリンの純度を高めたものを用いる
こともできる（特開昭６（１−１４９５２４号公報）。

乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪酸は、医薬品
に添加可能なものであればいずれも使用できる。この脂
肪酸は直鎖状、分岐状のいずれでもよいが、直鎖状のミ
リスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸
、リノール酸、リルン酸等を用いるのが好ましい。これ
らの塩としては、薬理学的に許容される塩、例えば、ア
ルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（カルシウム塩等）等を用いることができ
る。

安定化剤としてのコレステロール類やホスファチジン酸
は医薬用として使用可能なものであればいずれも使用で
きる。

高分子物質として用いられるアルブミン、ビニル重合体
、非イオン性界面活性剤としては次のものが好ましい。

即ち、アルブミンとしては、抗原性の問題からヒト由来
のものが用いられる。ビニル重合体としては、ポリビニ
ルピロリドン等を挙げることができる。また、非イオン
性界面活性則としては、ポリアルキレングリコール（例
えば、平均分子量１，０００〜１０．０００、好ましく
は４　、００（１〜６．０００のポリエチレングリコー
ル等）、ポリオキシアルキレン共重合体（例えば、平均
分子量１　、０００〜２０　、０００、好ましくは６．
０００〜１０．０００のポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン共重合体等）、硬化ヒマシ油ポリオキシア
ルキレン誘導体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチ
レン−（４０）−エーテル、同一（２０）−エーテル、
同一（１００）−エーテル等］、ヒマシ油ポリオキシア
ルキレン誘導体〔例えば、ヒマシ油ポリオキソエチレン
（２０）−エーテル、同一（４０）−エーテル、同一（
１００）　−エテル等］を用いることができる。

等張化剤としてのグリセリンやブドウ糖は、医薬用とし
て使用可能なものであればいずれも使用できる。

本発明で用いられる脂肪乳剤は種々の方法により調製で
きるが、例えば、次の方法によって製造される。

即ち、所定量の植物油（好ましくは大豆油）、リン脂質
、ＰＧＥ、活性を有する化合物およびその他前記の添加
剤等を混合、加熱して／８液となし、常用のホモジナイ
ザー（例えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモ
ジナイザー等）を用いて均質化処理することにより油中
水型分散液を作り、次いでこれに必要量の水を加え、再
び前記ホモジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤に
変換することにより、脂肪乳剤を製造することができる
。

製造上の都合によっては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤
、等張化剤等の添加剤を加えてもよい（特開昭５８−２
２２０１４号公報）。

上記の脂肪乳剤からなる本発明の低血圧維持剤は、通常
、持続点滴静注によって投与される。投与に際しては、
０．０１〜５μｇ／ｋｇ／分程度、好ましくは、０．０
５〜Ｉμｇ／ｋｇ／分程度で血圧を維持するのが一般的
であるが１．愚者の症状、年齢等により適宜増減するこ
とができる。

本発明の低血圧維持剤を使用する際、血圧（収縮期圧）
は、初期血圧の１０〜４０％程度低下の範囲に維持する
が患者の症状、年ｚ等を十分に考慮して決める必要があ
る。

〔実施例］本発明をより詳細に説明するために実施例および実験例
を挙げて説明するが、本発明はこれらによって何ら限定
されるものではない。

実施例１精製大豆油３０ｇに精製卵黄リン脂質３．６ｇ、ＰＧＥ
１　９００μｇ、パルミチン酸ナトリウム０、１５　ｇ
およびホスファチジン酸０．１５　ｇを加え、４０〜７
５°Ｃで加熱溶解させた。これに蒸留水２００ｄを加え
、次いで日本薬局方グリセリン７．５ｇを加え、注射用
蒸留水で全量を３００　ｍｌとし、マントン−ガラリン
型ホモジナイザーを用い、３５０ｋｇ　／　ｃ４の加圧
下で乳化した。これにより均質化された極めて微細なＰ
ＧＥ、を含有する脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子
径は０．２〜０．４μｍであった。

実施例２実施例】で使用されたパルミチン酸ナトリウム０、１５
　ｇとホスファチジン酸０．１５　ｇに代え、オレイン
酸ナトリウム０．１５　ｇを用い、実施例１と同様の方
法で脂肪乳剤を調製した。

実験例１今回雑種犬２０頭を使用して本発明の低血圧維持剤の薬
効力学の一端を調べるため、ハロセン麻酔下において収
縮期圧をコントロール値の７０％に１時間保持するのに
必要な維持量、投与中止後コントロール値まで回復する
のに要した時間について調べ、同時にＰＧＥ、−ＣＤと
比較検討した。

実験方法：チオベンタール麻酔上挿管し、ハロセン０．
５％、笑気：酸素（２：１）　、ヘクロニウムにで不動
化して麻酔を維持した。血圧が安定した後、コントロー
ル値の７０％に保つようにｔｉｔｒａｔｉｏｎ法にて１
時間維持した。すなわち、薬剤を点滴静注により投与し
た。ＰＧＥ、投与中止後コントロール値に回復する時間
を観察した。試験に用いた薬剤は、本発明の低血圧維持
剤としては、ＰＧＥ脂肪乳剤（商品名：リプル、ミドリ
十字社製）、ＰＧＥ、−ＣＤとしては市販の製剤−（商
品名ニブロスタンデイン５００、小野薬品社製）を使用
した。

実験結果二側群とも速やかに目的の血圧が得られた。本
発明の低血圧維持剤の維持量は０．５１μｇ／ｋｇ／分
で、ＰＧＥ、−ＣＤの維持量は１．４７μｇ／ｋｇ／分
であった。また、コントロール値に回復する時間は、本
発明の低血圧維持剤が１９分でＰＧＥＣＤは２２分であ
った。本発明の低血圧維持剤の方が維持投与量が少なく
てすみ、血圧の復帰も緩徐でＰＧＥ、−ＣＤと同程度で
あった。

〔発明の効果〕

本発明の低血圧維持剤は、生体内で長時間薬効を持続で
きると共に少ない投与量で十分な作用を発揮することが
できる。この効果はＰＧＥ、−ＣＤと比べるとより顕著
である。ＰＧＥ、−ＣＤは１回の肺循環でその６０〜９
５％が不活化されてしまうため静脈内投与の効率が悪く
、また、ＰＧＥ。

自身の起炎作用のための血管炎が副作用としである。一
方、本発明の低血圧維持剤はりピッドエマルジョン脂肪
粒子中にＰＧＥ、を溶解したもので肺通過による失活は
少なく、臨床使用時乙こも局所刺激性がなく血管炎等の
副作用も少ない。

従って、本発明の低血圧維持剤によれば、投与量が少な
くてすみ、血圧の復帰ち緩徐で、副作用の軽減を回るこ
とができる等、低血圧維持剤として臨床上極めて有用で
ある。

特許出願人　株式会社ミドリ十字

Claims

【特許請求の範囲】

プロスタグランジンＥ＿１活性を有する化合物を含有す
る脂肪乳剤からなる手術時の低血圧維持剤。