JP2003502363A - プロポフォールを含有する静脈内注射用麻酔剤組成物 - Google Patents

プロポフォールを含有する静脈内注射用麻酔剤組成物

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JP2003502363A JP2001504365A JP2001504365A JP2003502363A JP 2003502363 A JP2003502363 A JP 2003502363A JP 2001504365 A JP2001504365 A JP 2001504365A JP 2001504365 A JP2001504365 A JP 2001504365A JP 2003502363 A JP2003502363 A JP 2003502363A
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propofol
anesthetic
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イ、ヒョッ−ク
ジン、ジ−ヨン
チョ、フン
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コンイル ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェノール）及び界面活性剤のポロキサマーを含有することを特徴とする静脈内注射用麻酔剤組成物に関するものである。本発明の組成物は、必要に応じて、ソルトールＨＳ１５、卵レシチン、ラブラソル、ポリオキシ１０オレイルエーテル、ツィーン、エタノール及びポリエチレングリコールよりなる群から選択される少なくとも一つの補助界面活性剤を含有することができる。本発明の組成物は１００ｎｍ以下の粒子の大きさを持つマイクロエマルジョン形態に製造されるので、熱力学的に安定であり、無菌ろ過により微生物の汚染を予防することができるだけでなく、容易に製造可能であり、塞栓症や高脂血症などの副作用を最小化できるという卓越した技術的な効果を奏する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、２，６−ジイソプロピルフェノール（以下、“プロポフォール（pr
opofol）"という）を含有する静脈内注射用麻酔剤組成物に関するものであり、
より具体的には、プロポフォールと界面活性剤のポロキサマーを含んだことを特
徴とする静脈内注射用麻酔剤組成物に関するものである。
【０００２】 （背景技術） プロポフォールは、高い脂溶性で血液脳関門（ＢＢＢ）などの生体膜を容易に
通過できる特性を有し、麻酔剤として有用に用いられている。 一般に、麻酔剤の体内消失は代謝と排泄によって行われる。半減期の長い麻酔
剤を多量に反復投与する場合、この麻酔剤は、骨格筋、脂肪組織等の貯蔵組織に
多量に蓄積され得、その結果、回復が遅れ得る。したがって、このような麻酔剤
を長時間投与する場合、薬物が貯蔵組織から血液中に拡散され血漿濃度が高くな
り得るため、患者の回復速度が遅くなり得、精神運動機能も長時間損なわれ得る
ことになる。
【０００３】 これに反して、アルキルフェノール誘導体であるプロポフォールは、半減期が
短く、従って、脳へ迅速に移行し麻酔効果の発現が速く、しかも他の組織に迅速
に再分布し、次いで代謝されるといういくつかの臨床的特徴を持っており、患者
は麻酔状態から即座に回復し得る。また、プロポフォールは、患者に現われる頭
痛、悪心、嘔吐症状などの副作用を他の麻酔剤よりも非常に少なくし得、長時間
の投与にもかかわらず人体への蓄積を最小化に抑えられ得るので、最も理想的な
静脈内注射用の麻酔剤として知られている。
【０００４】 また、医療現場で一般的に用いられる多くの麻酔剤は、気体状態のものに対し
、プロポフォールは静脈内注射用として有用であるので、催眠作用、鎮静作用に
よる局所鎮痛補完剤、肺呼吸を注意しなければならない患者の麻酔剤、覚醒状態
で用いる麻酔剤などに、あるいは集中治療室(intensive care unit;ＩＣＵ)で治
療を受ける患者または深刻な状態の患者などに非常に有効に用いられ得る。
【０００５】 このようなプロポフォールの臨床的長所にもかかわらず、プロポフォールは血
液内で非イオン化形態（ｐＫａ＝１０.４）で存在し、独特に高い脂溶性（オク
タノール水分配係数（octanol water partition coefficient） 4.33）の物
理化学的特性を有するので、注射剤の開発は非常に難しい。
【０００６】 すなわち、麻酔剤を含む全ての製剤の製造過程において、水は事実上必須な溶
媒であり得るが、水を溶媒として使用してプロポフォールのような脂溶性の薬物
を製剤化することは非常に難しいことである。このような問題を解決するために
、一般に水に溶解し難い脂溶性薬物が、界面活性剤を用いてエマルジョン、マイ
クロエマルジョン、ミセルなどの形態に開発されているが、これもやはり限界を
持っている。
【０００７】 従来、ゼネカ(Zeneca)社が、非イオン性の界面活性剤であるクレモフォールＥ
Ｌ（Cremophor EL）１６％にプロポフォール１％が可溶化されている状態の製剤
を製造して市販したことがある。しかしながら、このような製剤は、一部の患者
においてアレルギー性反応であるアナフィラキシー様反応等の副作用を引き起こ
している。これはその中に過量に含まれたクレモフォールＥＬによるものと思わ
れる。したがって、このような界面活性剤の副作用を克服するために、ゼネカ社
は１０％の大豆油に１％のプロポフォールを溶かし、１．２５％の卵ホスファチ
ドで安定化した新しい脂肪エマルジョン形態の注射剤（商品名:Ｄｉｐｒｉｖａ
ｎ）を開発した。
【０００８】 しかし、脂質を材料とする静脈注射用のエマルジョンに対する多くの副作用と
問題点が指摘されており、このような副作用と問題点は、以下の５つの点として
一般的かつ大まかに要約され得る。
【０００９】 第１に、エマルジョンは熱力学的に不安定で、時間経過によって融合が生じて
製剤が不安定になる。
【００１０】 第２に、大きさが均一でないエマルジョン中に存在する可能性があり得る１μ
ｍ以上の大きさの粒子によって塞栓症を誘発する可能性がある。
【００１１】 第３に、任意の活性成分と脂質成分によって注射時の痛みを誘発し得る。
【００１２】 第４に、防腐剤がない状態で脂質成分が微生物増殖を促進する原因となり得、
これらの製剤の取扱いに厳格な無菌操作が必要とされなければならない。
【００１３】 最後に、主成分としての脂質成分の投与によって、高脂血症（hyperlipidemia
）を生じ得る。
【００１４】 従って、麻酔学の分野では、このような短所を解決できる新しい製剤の開発が
、最優先課題として台頭しつつある。そこで、ゼネカ社では指摘されているこの
ような問題のうち脂質成分による微生物増殖を阻害するために保存剤（ＥＤＴＡ
）を添加し、防腐力を持たせた新しい組成物を含む製剤を開発したが（米国特許
第５,７１４,５２０号）、この製剤も、物理学的不安定性、注射部位での痛み、
塞栓症、高脂血症などの未だ未解決の問題点を有する。さらに、このような問題
点を改善するために最近、生分解性の界面活性剤を用いたり、シクロデキストリ
ンを用いたりするプロポフォールの包接複合化（Giuseppe Trapani et al, J. P
harm. Sci., 1998, 87, 514-518）、プロドラッグ概念（Sagara Y., J. Neuroch
em., 1999, 73, 2524-2530）などを応用した製剤などが研究されており、またリ
ドカインのような神経遮断剤を一緒に投与し、注射時の痛みを減らすための研究
が世界各地で活発かつ広範に行なわれている（Parmar A. K., Anaesthesia, 199
8, 53, 79-83）。しかし、これらの研究もやはり、まだその効果が検証されてな
く、実際には不完全なものである。したがって、効率的な製剤化及び副作用の最
小化を可能にする静脈内注射用麻酔剤組成物に対する必要性が、徐々に高まりつ
つある。
【００１５】 従って、本発明がなそうとする技術的課題は、上記の従来技術の問題点を克服
するとともに、所望の製剤に効率的に変換され得、しかも副作用が最小化できる
有用な静脈内注射用麻酔剤組成物を提供することである。
【００１６】 （発明の開示） 本発明がなそうとする技術的課題は、上記の従来技術の問題点を克服するとと
もに、所望の製剤に効率的に変換され得、しかも副作用が最小化できる有用な静
脈内注射用麻酔剤組成物を提供することである。
【００１７】 上記技術的課題を達成するために、本発明は、プロポフォール及び界面活性剤
のポロキサマーを含有することを特徴とする静脈内注射用麻酔剤組成物を提供す
る。
【００１８】 本発明によると、上記プロポフォールは全組成物のうち１〜２重量％の量で含
まれることが望ましい。
【００１９】 また、本発明の組成物は、界面活性剤のポロキサマーに加えて、ソルトールＨ
Ｓ１５（Solutol HS15）、卵レシチン（egg lecithin）、ラブラソル（Labrasol
）、ポリオキシ１０オレイルエーテル、ツィーン、エタノール及びポリエチレン
グリコールよりなる群から選択される少なくとも一つの補助界面活性剤をさらに
含有することができる。
【００２０】 本発明において、上記ポロキサマーとしては、ポロキサマー４０７を使用する
ことが特に望ましい。ポロキサマー４０７の含量は、全組成物の０.１〜５重量
％の量にすることが適当である。
【００２１】 一方、本発明の組成物は、粒子の大きさが１００ｎｍ以下である水中油マイク
ロエマルジョンの形態において好ましくは存在する。
【００２２】 本発明の組成物は、ソルトールＨＳ１５を全組成の０.１〜１０重量％の量、
卵レシチンを全組成物の０.１〜５重量％の量、並びにエタノール及びポリエチ
レングリコールを全組成物の０.１〜５重量％の量で含有することができる。
【００２３】 そして、本発明の組成物は、ｐＨ調節剤及び等張化剤をさらに含有することが
できる。ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウムが望ましく、等張化剤としては
グリセロールを使用することが特に望ましい。
【００２４】 （発明を実施するための最良の形態） 以下、本発明をより具体的に説明する。 本発明の組成物は、プロポフォール及び界面活性剤としてポロキサマーを含有
することを特徴とする。
【００２５】 ポロキサマーは、親水性のポリオキシエチレンと疎水性のポリオキシプロピレ
ンとから構成されたブロック共重合体であり、水溶液中ではポリオキシプロピレ
ンから形成された脂溶性部分がその内部に薬物を封入し得、そして親水性のポリ
オキシエチレン部分がコア（core）の外部に配置され、水と水和し得ることを可
能にする。全てのポロキサマーは、互いに実質的に類似した組成を持っており、
ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンの含有比率に応じて多くの種類に分
類される。ポロキサマーは非常に安定した物質で、酸、アルカリ及び金属が含ま
れた水溶液においても安定な状態で存在し、また生体内で代謝されない無毒性か
つ無刺激性の物質として知られている。ポロキサマーは、米国薬局方ＸＸIII(Ｕ
ＳＰ ＸＸIII)に記載されており、そして米国食品医薬庁（U.S. Food and Drug
Administration）（ＦＤＡ）によって安定した賦形剤としてかつて用いられて
いた。さらに、それらは、静脈注射時において他のものに比べ、副作用が少ない
ものとして知られている。
【００２６】 本発明は、プロポフォールと単独のポロキサマー、または他の補助界面活性剤
をさらに含有する静脈内注射用麻酔剤組成物を提供する。
【００２７】 本発明の組成物において、プロポフォールの含量は全組成物の１〜２重量％と
し、ポロキサマーの含量は全組成物の０.１〜１０重量％とすることが望ましい
。本発明で用いられる望ましいポロキサマーとしては、ポロキサマー４０７及び
ポロキサマー１８８が挙げられ、ここでポロキサマー４０７が本発明の効果を発
揮するに特に望ましい。ポロキサマー４０７の場合、全組成物の０.１〜５重量
％で含まれることが望ましい。
【００２８】 本発明で用いられるポロキサマーは、従来の界面活性剤に比べより少ない量を
使用することによって組成物のマイクロエマルジョン化を可能にするため、プロ
ポフォールを活性成分として含む麻酔剤組成物の毒性を格段に減少させることが
できる。
【００２９】 本発明の組成物は、ソルトールＨＳ１５、卵レシチン、ラブラソル、ポリオキ
シ１０オレイルエーテル、ツィーン、エタノール及びポリエチレングリコールよ
りなる群から選択される少なくとも一つの補助界面活性剤をさらに含有すること
ができるが、特にソルトールＨＳ１５及び卵レシチンが特に望ましい。ソルトー
ルＨＳ１５が全組成物の０.１〜１０重量％の量で添加されるか、または卵レシ
チンが全組成物の０.１〜５重量％の量で添加されるとき、最も卓越した効果を
奏する。
【００３０】 本発明の望ましい実施形態によると、本発明の組成物は、粒子の大きさが１０
０ｎｍ以下である水中油マイクロエマルジョン形態のものである。
【００３１】 マイクロエマルジョンは、１００ｎｍ以下の粒子の大きさであり、熱力学的に
安定で、かつ時間経過に伴う任意の相分離を生じない。マイクロエマルジョンは
、水中油形態または油中水形態に分類されるが、本発明においては、水中油形態
のものが望ましい。水中油マイクロエマルジョンとは、薬物が疎水性の場合に、
薬物を油相に溶解し、次いで界面活性剤及び/または補助界面活性剤中にこの薬
物を封入することによって形成される、水相で保護される超微細の基本的な粒子
を意味する。これらは、熱力学的に安定していること、混ざらない２つの液相の
単相への分散を可能にすること、製造工程で外部エネルギーの投入無しに自発的
に製造されうること、及び最終的に製造された封入粒子の低い濃度及び小さい大
きさに起因して入射光が粒子の表面より全反射するため外観上透明であること等
の物理化学的特徴を有する。
【００３２】 マイクロエマルジョンの熱力学的安定性は、適当な界面活性剤を選択して表面
張力を減少させることによって、そしてさらに補助界面活性剤を添加して粒子膜
の流動性を増大させることによって確保され得る。
【００３３】 本発明において、界面活性剤として用いられたポロキサマーは、高い親水性／
親油性バランスを有し、それ故、組成物が水中油マイクロエマルジョンの形態に
容易に製造され得る。
【００３４】 まず第１に、このように製造されたマイクロエマルジョンは、公知のエマルジ
ョンに比べ熱力学的に安定であり、室温で自発的に容易に製造され得、そして透
明な溶液であるという特徴を持っているので、製剤の不安定性によるエマルジョ
ンの問題点を克服することができる。さらに、これは、１００ｎｍ以下の大きさ
を持つ小さくて均一な粒子を形成し、その結果、０.２２μｍ大きさのろ過器に
容易にろ過されて無菌ろ過を可能にし得、そして一部大きな粒子や脂質によって
誘発される塞栓症の危険を低減し得るという利点を有する。さらに、安定に封入
された薬物の親水性は、薬物が注射される場合に痛みを低減させるために十分に
貢献し得る。なぜなら、薬物が静脈内経路を介して注射される場合に、薬物は、
血管の膜との直接的な接触を低減させる迅速な血流によって分散されるからであ
る。さらに、これは、脂質エマルジョンに用いられる任意の脂質成分を含まない
ことから、脂質成分によって発生し得る高脂血症の危険もまた低減する。
【００３５】 本発明の組成物は、また、ｐＨ調節剤を加えて製造することができる。このこ
とにおいて、通常用いられる任意のｐＨ調節剤がいかなる特別の制限なしに使用
されるが、好ましくは水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）が使用される。また本発明
の組成物は、適切な場合に等張化剤を含有することもできる。同様に、このこと
において、通常用いられる等張化剤が制限無しに使用可能だが、望ましくはグリ
セロールが選択される。
【００３６】 本発明の組成物は、典型的な無菌水性製剤であり、粒子大きさ（１００ｎｍ以
下）が非常に小さいため、オートクレーブによる最終殺菌法ではなく単純ろ過に
よって無菌状態の注射液に製造することができる。全ての工程段階は窒素下にお
いて行なわれるのが望ましい。
【００３７】 以下、実施例を通じて本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲が以下
の実施例によりいかなる様式にも限定されないことが理解されるべきである。本
発明は、下記実施例を含むことはもちろん、本発明の技術的思想範囲内で多様に
改変及び修正され得る。
【００３８】 （実施例１） 界面活性剤のポロキサマー４０７ ０.５ｇ、ポロキサマー１８８ ４ｇ及び
ソルトールＨＳ１５ １ｇを注射用精製水 約８０ｇに添加して室温で溶解させ
た。攪拌を維持しながら、得られた溶液にプロポフォール １ｇを滴加して単相
になるまで攪拌した。ここに等張化剤としてグリセロール ２.０８ｇを添加し
た。最終体積が１００ｍｌになるように注射用精製水を添加した後、適量の水酸
化ナトリウムを用い、ｐＨ７.４になるように調節した。得られたマイクロエマ
ルジョンを０.２２μｍのろ過器に通して微粒物質と微生物を除去した。このよ
うに得られた生成物を適切な容器に入れ、窒素充填後、密封した。
【００３９】 （実施例２） 界面活性剤のポロキサマー４０７ ０.５ｇ及びソルトールＨＳ１５ ５ｇを
注射用精製水 約８０gに添加し室温で溶解させた。攪拌を維持しながらプロポ
フォール １ｇを得られた溶液に滴加して単相になるまで攪拌を続けた。ここに
等張化剤としてグリセロール ２.１４ｇを添加した。最終体積が１００ｍｌに
なるように注射用精製水を添加した後、適量の水酸化ナトリウムを用い、ｐＨ７
.４になるように調節した。得られたマイクロエマルジョンを０.２２μｍのろ過
器に通して微粒物質と微生物を除去した。このように得られた生成物を適切な容
器に入れ、窒素充填後、密封した。
【００４０】 （実施例３） 界面活性剤のポロキサマー４０７ ０.５ｇ、ポロキサマー１８８ ６ｇ及び
卵レシチン ０.５ｇを注射用精製水 約８０ｇに添加し室温で溶解させた。攪
拌を維持しながらプロポフォール １ｇを得られた溶液に滴加して単相になるま
で攪拌を続けた。ここに等張化剤としてグリセロール ２.０ｇを添加した。最
終体積が１００ｍｌになるように注射用精製水を添加した後、適量の水酸化ナト
リウムを用い、ｐＨ７.４になるように調節した。得られたマイクロエマルジョ
ンを０.２２μｍのろ過器に通して微粒物質と微生物を除去した。このように得
られた生成物を適切な容器に入れ、窒素充填後、密封した。
【００４１】 （実施例４） 界面活性剤のポロキサマー４０７ ０.５ｇ、ソルトールＨＳ１５ ６ｇ及び
卵レシチン ０.５ｇを注射用精製水 約８０ｇに添加し室温で溶解させた。攪
拌を維持しながらプロポフォール １ｇを得られた溶液に滴加して単相になるま
で攪拌を続けた。ここに等張化剤としてグリセロール ２.０９ｇを添加した。
最終体積が１００ｍｌになるように注射用精製水を添加した後、適量の水酸化ナ
トリウムを用い、ｐＨ７.４になるように調節した。得られたマイクロエマルジ
ョンを０.２２μｍのろ過器に通して微粒物質と微生物を除去した。このように
得られた生成物を適切な容器に入れ、窒素充填後、密封した。
【００４２】 （実施例５） 界面活性剤のポロキサマー１８８ ７ｇ及びソルトールＨＳ１５ １ｇを注射
用精製水 約８０ｇに添加し室温で溶解させた。攪拌を維持しながらプロポフォ
ール １ｇを得られた溶液に滴加して単相になるまで攪拌を続けた。ここに等張
化剤としてグリセロール ２.０７ｇを添加した。最終体積が１００ｍｌになる
ように注射用精製水を添加した後、適量の水酸化ナトリウムを用い、ｐＨ７.４
になるように調節した。得られたマイクロエマルジョンを０.２２μｍのろ過器
に通して微粒物質と微生物を除去した。このように得られた生成物を適切な容器
に入れ、窒素充填後、密封した。
【００４３】 （実施例６） 界面活性剤のポロキサマー４０７ ４ｇを注射用精製水 約８０ｇに添加し室
温で溶解させた。攪拌を維持しながらプロポフォール １ｇを得られた溶液に滴
加して単相になるまで攪拌を続けた。ここに補助界面活性剤としてエタノール
１.５ｇとポリエチレングリコール４００ ０.５ｇを添加した。最終体積が１０
０ｍｌになるように注射用精製水を添加した。得られたマイクロエマルジョンを
０.２２μｍのろ過器に通して微粒物質と微生物を除去した。このように得られ
た生成物を適切な容器に入れ、窒素充填後、密封した。
【００４４】 （実施例７） 界面活性剤のポロキサマー１８８ ８ｇを注射用精製水 約８０ｇに添加し室
温で溶解させた。攪拌を維持しながらプロポフォール １ｇを得られた溶液に滴
加して単相になるまで攪拌を続けた。ここに補助界面活性剤としてエタノール
５ｇとポリエチレングリコール４００ ５ｇを添加した。最終体積が１００ｍｌ
になるように注射用精製水を添加した。得られたマイクロエマルジョンを０.２
２μｍのろ過器に通して微粒物質と微生物を除去した。このように得られた生成
物を適切な容器に入れ、窒素充填後、密封した。
【００４５】 （実施例８） 界面活性剤のポロキサマー４０７ ３.５ｇと補助界面活性剤のツィーン８０
２ｇを注射用精製水 約８０ｇに添加し室温で溶解させた。攪拌を維持しなが
らプロポフォール １ｇを得られた溶液に滴加して単相になるまで攪拌を続けた
。ここに補助界面活性剤としてエタノール １ｇとポリエチレングリコール４０
０ １ｇを添加した。最終体積が１００ｍｌになるように注射用精製水を添加し
た。得られたマイクロエマルジョンを０.２２μｍのろ過器に通して微粒物質と
微生物を除去した。このように得られた生成物を適切な容器に入れ、窒素充填後
、密封した。
【００４６】 （実施例９） 界面活性剤のポロキサマー４０７ ３.５ｇとレシチン ２ｇを注射用精製水
約８０ｇに添加し室温で溶解させた。攪拌を維持しながらプロポフォール １
ｇを得られた溶液に滴加して単相になるまで攪拌を続けた。ここに補助界面活性
剤としてエタノール １ｇとポリエチレングリコール４００ １ｇを添加した。
最終体積が１ｍｌになるように注射用精製水を添加した。得られたマイクロエマ
ルジョンを０.２２μｍのろ過器に通して微粒物質と微生物を除去した。このよ
うに得られた生成物を適切な容器に入れ、窒素充填後、密封した。
【００４７】 （実施例１０） 界面活性剤のポロキサマー４０７ ２ｇとポロキサマー１８８ ３ｇを注射用
精製水 約８０ｇに添加し室温で溶解させた。攪拌を維持しながらプロポフォー
ル １ｇを得られた溶液に滴加して単相になるまで攪拌を続けた。ここに等張化
剤としてグリセロール ２.１７ｇを添加した。最終体積が１ｍｌになるように
注射用精製水を添加した後、適量の水酸化ナトリウムを用い、ｐＨ７.４になる
ように調節した。得られたマイクロエマルジョンを０.２２μｍのろ過器に通し
て微粒物質と微生物を除去した。このように得られた生成物を適切な容器に入れ
、窒素充填後、密封した。
【００４８】 （実施例１１） 界面活性剤のポロキサマー４０７ ５ｇを注射用精製水 約８０ｇに添加し室
温で溶解させた。攪拌を維持しながらプロポフォール １ｇを得られた溶液に滴
加して単相になるまで攪拌を続けた。ここに等張化剤としてグリセロール ２.
３ｇを添加した。最終体積が１００ｍｌになるように注射用精製水を添加した後
、適量の水酸化ナトリウムを用い、ｐＨ７.４になるように調節した。得られた
マイクロエマルジョンを０.２２μｍのろ濾過器に通して微粒物質と微生物を除
去した。このように得られた生成物を適切な容器に入れ、窒素充填後、密封した
。
【００４９】 （実験例１：ポロキサマー４０７の麻酔効果及び毒性に関する影響） 界面活性剤のポロキサマー４０７とプロポフォールの相互作用による静脈内注
射での麻酔効果及び毒性を調べるために、ポロキサマー４０７ ３％、４％、６
％、８％、１０％のそれぞれに対し、プロポフォール １％、エタノール １.
５％、ポリエチレングリコール４００ ０.５％が含まれるように試験サンプル
を製造し、麻酔効果及び毒性を比較した。実験動物としては、雄性Sprague-Dawl
eyラット（160±10g）を各試験群毎に５匹ずつ用いており、プロポフォールを１
０ｍｇ／ｋｇの量で投与した。対照群としては臨床の現場で用いられているディ
プリバン（Diprivan）を用いた。投与直後から立直り反射（righting response
）が消失して動物が回復する時点までの時間は、全ての群において、およそ１１
±１分程度の平均レベルにて維持された。全ての群の動物において、臨床症状お
よび体重を麻酔からの回復後一週間観察し、結果として、それらは、均一かつ正
常であることが同定された。
【００５０】 試験結果によると、ポロキサマー４０７はプロポフォールの麻酔効果に影響を
与えず、また毒性の任意の症状を示さないことが見出された。
【００５１】 （実験例２：麻酔効果） 本発明の組成物の麻酔効果を評価するために、試験群に実施例６の製剤を用い
て、対照群にディプリバンを用いた。ラットを固定ケージに入れて、尾静脈に５
〜１５秒以内に各製剤を注射した。固定ケージからラットを取り出して横たえさ
せた後、試験動物の麻酔誘導時間（time to unconciouseness）、刺激反応時間
（time to startle response）、立直り反射再開時間（time to righting respo
nse）及び完全回復時間（time to full recovery）を各々記録し、互いに比較し
た。
【００５２】
【表１】
【００５３】 実験結果によると、麻酔誘導時間は、全ての実験群で１分以内であり、試験＜
実施例６＞群と対照ディプリバン群が互いに実質的に類似していることが見出さ
れ得た。さらに、麻酔から目覚める時間が、標準Ｔ検定によると有意であり（ｐ
＞０.３７）、それ故、実施例６の製剤の麻酔効果は、対照群のディプリバンの
ものと類似することが明らかにされた。しかし、立直り反射時間から完全に回復
するまでにかかった時間は、試験＜実施例６＞群が対照群より若干速かったこと
が見出された（１０ｍｇ／ｋｇの試験群において、立直り反射時間から完全回復
する時間は、ディプリバン群よりも有意なレベル（ｐ）（０.０５）であった）
。
【００５４】 （実験例３：麻酔効果） ウサギにおける本発明の組成物の麻酔効果を評価するために、試験群には実施
例６の製剤を用いて、対照群にはディプリバンを用いた。ウサギを固定ケージに
入れて尾静脈に約３０秒以内に各製剤を注射した。ケージからウサギを取り出し
て横たえさせた後、試験動物の麻酔誘導時間、刺激反応時間、立直り反射再開時
間及び完全回復時間を各々記録して互いに比較した。
【００５５】
【表２】
【００５６】 表２に示したように、試験＜実施例６＞群の麻酔効果は、対照ディプリバン群
のものと実質的に類似することが見出され得る。
【００５７】 （実験例４：開腹手術における麻酔効果） 実施例６の製剤の開腹手術における麻酔効果を測定するために本試験を行なっ
た。エーテル麻酔下で8週齢ラットの腹部を剃毛した。ラットがエーテル麻酔か
ら回復した後、尾静脈に挿入されたカテーテルを通して製剤を投与した。麻酔誘
導５分後に腹部を３ｃｍ程度切開し、製剤を反復注射して麻酔状態を６０分程度
維持させた。麻酔維持４５分時点で切開部位を結紮し、麻酔誘導時間、刺激反応
時間、立直り反射再開時間及び完全回復時間を記録した。
【００５８】
【表３】
【００５９】 麻酔誘導の間に、麻酔状態を維持させるために必要とされる総投薬量は、３８
.９ｍｇ／ｋｇ程度であり、完全回復時間は、７１.５分として記録された。開腹
手術後に、ウサギにおいて異常な変化は観察されなかった。
【００６０】 （実験例５：麻酔誘導及び毒性） 試験＜実施例６＞群と対照ディプリバン群における薬物投与の後に、麻酔誘導
のために投与される量であるＨＤ50及び薬物投与後に致死率が５０％に達する量
であるＬＤ50を決定するために、各試験薬物を、１０匹の雄性マウスの各々の尾
静脈にその量を徐々に増加させて注射した。実験の結果として、実施例６の製剤
のＨＤ50及びＬＤ50の値は、それぞれ、１１.５ｍｇ／ｋｇ及び５６.０ｍｇ／ｋ
ｇであることが見出された。一方、対照ディプリバン群では、ＨＤ50及びＬＤ50 は、それぞれ、１０.５ｍｇ／ｋｇ及び５３.０ｍｇ／ｋｇであることが見出され
た。従って、実施例６の製剤は、ディプリバンと類似した結果を示すことが見出
された。
【００６１】 （実験例６：副作用） ３匹のウサギ耳の静脈に実施例６の製剤を１ｍｌ／分の速度で総量３ｍｌ注射
し、その３０分後、及び１、１.５、２、４、６、２４時間後に、各々の注射部
位を、疼痛にともなう反応と静脈炎について肉眼で観察した。結果として、投与
時の疼痛による抵抗行動、及び静脈炎（例えば、発赤、紅斑、浮腫など）の任意
の変化は、観察され得なかった。
【００６２】 （実験例７：溶血） 実施例６の製剤に対する溶血を決定するために、アルビノラットの左側の大腿
部上部をはさみで切って、そこの静脈と動脈の各々にカニューレ挿入（cannulat
ion）した後、調剤された薬物 １０ｍｇ／ｋｇを1分かけて静脈内に注射した。
０、５、１０、１５、３０、４５、６０分後の各時間に、血液を１００μｌの量
ずつ大腿動脈から採取した。各時間に血液を採取する数秒前にカテーテル中に満
たされたヘパリン−生理食塩水と若干の血液とを取り除いた後に血液を得た。血
液採取後に、血液の凝固を防止するために少量のヘパリン−生理食塩水をカテー
テル連結チューブに導入した。採取された血液 １００μｌに生理食塩水 ５０
０μｌを混合した後、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清液 １００
μｌをマイクロプレートに移し、遊離したヘモグロビンの吸光度を５４０ｎｍで
測定した後、下記計算式によって溶血（％）を求めた。対照群としては、７０％
プロピレングリコール（ＰＧ）溶液を用いた。 溶血％＝（Ａf−Ａ0）／（Ａ100−Ａ0）×１００ Ａ100：１００％溶血が起きた時の吸光度 （血液 １００μｌに水 ５００μｌ混合） Ａ0 ：ブランク（blank）としての０％溶血の時の吸光度（薬物注射前に、
正常血液に生理食塩水５００μｌを混合し空試験（blank test）に使用） Ａf ：各々の試料の吸光度
【００６３】
【表４】
【００６４】
【表５】
【００６５】 実施例６の製剤は、空試験（blank test）に似た吸光度を示し、従って、溶血
を実質的に引き起こさないが、対照群の７０％ＰＧでは実施例６の製剤よりも８
０〜９０倍の高い吸光度を示し、溶血を引き起こすことが見出され得た。
【００６６】 （実験例８：ビーグル犬（beagle dog）を用いた薬理学的及び血液生化学的変
化に対する１２時間の連続静脈内注射の影響） 体重が８.７〜１２.４ｋｇ程度の約９ヶ月齢の雄性ビーグル犬を購入し、２２
〜２３日間順化させて実験に用いた。試験物質（実施例１）及び陽性比較物質（
ディプリバン）を橈側皮静脈内に６０ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で投与した。観察
及び検査を、全ての試験動物に対し以下のように実施した。
【００６７】 １）一般症状及び死亡の観察 関連薬物の投与維持期間の間、中毒、呼吸困難、行動異常、外観及び死亡を含
む症状を継続して観察した。
【００６８】 ２）血圧及び心拍数測定 カテーテルを測定装置（data acquisition system, Biopak, USA）に連結して
血圧及び心拍数を測定した。約２０分程度血圧が安定していることを確認した後
、試験物質（実施例１）及び陽性対照物質（ディプリバン）を１２時間投与した
。全試験時間の間、試験動物に気管チューブを挿入し、ベンチレーター（ventil
ator）を用いて１回拍出量（stroke volume）を２００〜２５０に、ｓｐｍを２
０〜３０に調節することによって持続的な通気下で試験動物を維持した。１２時
間の間、血圧と心拍数を測定し、薬物投与前の値に対する変化百分率（％）で表
わした。
【００６９】 ３）血液生化学的検査 血液生化学的検査についてグルコース、総コレステロール及びトリグリセリド
値を分析するために、薬物の投与前及び１２時間の間の１時間毎に採血して血清
分離管に入れ、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。分離された血清をエッ
ペンドルフ（Eppendorff）チューブに入れて低温冷凍庫（deep freezer）に保管
し、以後の試験に用いた。
【００７０】 ４）血液ガス検査 薬物の投与前、および薬物の投与後１２時間にわたって１時間の間隔で、血液
を右側大腿動脈から採取し、次いで血液ガス分析装置（blood gas analyzer）を
利用して動脈血のＯ2及びＣＯ2分圧、並びにｐＨを測定した。
【００７１】 実験例８の結果として、試験物質（実施例１）投与群と陽性比較物質（ディプ
リバン）投与群の両方に対し、死亡した動物は観察されなかった。一般症状にお
いて、麻酔を維持している時間の間、陽性比較物質（ディプリバン）投与群で嘔
吐、若干の震え及び呼吸困難が観察されたが、試験物質（実施例１）投与群では
いかなる特異症状も観察されなかった。血圧及び心臓圧の観察において、血圧は
試験物質（実施例１）と陽性比較物質（ディプリバン）の投与後に若干低下し、
陽性比較物質（ディプリバン）投与群における薬物投与前の水準にいくらか回復
する傾向を示すことが観察された。試験物質投与群（実施例１）は、血圧におい
て多少変動を示したが、このような変化は、陽性比較物質（ディプリバン）のも
のと有意に異ならなかった。一方、心拍数は、陽性比較物質（ディプリバン）投
与群に比べ、試験物質（実施例１）投与群の方が時間経過と共により大きく増加
した。
【００７２】 血液生化学検査において、グルコース値は、試験物質（実施例１）投与群と陽
性対照物質（Ｄｒｐｒｉｖａｎ）投与群の両方で大きく変動せず、時間経過にと
もなう増減傾向は表われなかった。総コレステロール値は、試験製剤（実施例１
）投与群と陽性比較製剤（ディプリバン）投与群のいずれも薬物投与前の値に比
べ、時間経過と共に多少上昇する傾向を表わし、陽性比較製剤（ディプリバン）
投与群の方が、全般的に、試験製剤（実施例１）投与群に比べ、若干高い数値を
表わした。一方、陽性比較製剤（ディプリバン）投与群のトリグリセリド値は、
時間経過において薬物投与直前のものよりも約３０〜５０倍の高い上昇傾向を示
し、一方、試験製剤（実施例１）投与群では、時間経過において薬物投与直前に
比べ約３〜５倍高くなる傾向を示すことが見出され得た。また時間経過において
、陽性比較製剤（ディプリバン）投与群のトリグリセリド値は、全般的に、試験
製剤（実施例１）投与群の結果より約３〜５倍高い。
【００７３】 血液ガス分析においては、試験製剤（実施例１）投与群と陽性比較製剤（ディ
プリバン）投与群のいずれもｐＨは、一定のｐＨ値を維持し、ＣＯ2分圧は陽性
比較製剤（ディプリバン）投与群で時間経過において若干の増加傾向を示したが
、試験製剤（実施例１）投与群では一定の値を維持した。一方、Ｏ2分圧におい
ては、試験製剤（実施例１）投与群と陽性比較製剤（ディプリバン）投与群のい
ずれも時間経過において若干減少したが、全般的に、試験製剤（実施例１）投与
群のほうが若干高かった。
【００７４】
【表６】
【００７５】
【表７】
【００７６】
【表８】
【００７７】
【表９】
【００７８】 本発明は、ポロキサマー並びに必要に応じてソルトールＨＳ１５、卵レシチン
、ラブラソル、ポリオキシ１０オレイルエーテル、ツィーン、エタノール及びポ
リエチレングリコールよりなる群から選択される少なくとも1種をプロポフォー
ルに添加することによって、マイクロエマルジョンの形態に製造した静脈内注射
用麻酔剤組成物を提供する。本発明の組成物は、１００ｎｍ以下の小さな粒子で
構成され、熱力学的に安定しており、時間経過に伴って相分離が起きないだけで
なく、無菌ろ過により微生物の汚染を除去することができるので、別途の滅菌工
程が要らなくなり、簡単な製造工程によって容易に製造原価を減らすことができ
るという長所を有する。さらに、本発明の組成物は、親水性で、小さな粒子より
構成されていて静脈内注射時に速い血流によって分散され得るので、注射部位で
痛みが少なく、塞栓症を実質的に発生せず、溶血も生じない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジン、ジ−ヨン 大韓民国、ゼンラブッ−ド、ゼンズ−シ 561−230、デェジン−グ、インフ−ドン ３−ガ、226−95 (72)発明者 チョ、フン 大韓民国、チュンチョンナン−ド、チョン アン−シ 330−190、ソンチョン−ドン、 183、グゥトン アパート 203−206 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB13 CC01 DD09 DD37 DD63 FF31 FF67 4C206 AA01 AA02 CA17 MA05 MA42 MA86 NA06 NA12 ZA04

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プロポフォール及び界面活性剤のポロキサマーを含有するこ
    とを特徴とする静脈内注射用麻酔剤組成物。
  2. 【請求項２】 前記ポロキサマーの含量が全組成物の０.１〜１０重量％で
    含まれる請求項１記載の静脈内注射用麻酔剤組成物。
  3. 【請求項３】 前記プロポフォールが全組成物の１〜２重量％の量で含まれ
    る請求項１記載の静脈内注射用麻酔剤組成物。
  4. 【請求項４】 ソルトールＨＳ１５、卵レシチン、ラブラソル、ポリオキシ
    １０オレイルエーテル、ツィーン、エタノール及びポリエチレングリコールより
    なる群から選択される少なくとも一つの補助界面活性剤がさらに含まれる請求項
    １記載の静脈内注射用麻酔剤組成物。
  5. 【請求項５】 前記ポロキサマーがポロキサマー４０７である請求項１記載
    の静脈内注射用麻酔剤組成物。
  6. 【請求項６】 前記ポロキサマー４０７が全組成物の０.１〜５重量％の量
    で含まれる請求項５記載の静脈内注射用麻酔剤組成物。
  7. 【請求項７】 前記組成物が１００ｎｍ以下の粒子の大きさの水中油マイク
    ロエマルジョン形態である請求項１記載の静脈内注射用麻酔剤組成物。
  8. 【請求項８】 前記ソルトールＨＳ１５が全組成物の０.１〜１０重量％の
    量で含まれる請求項４記載の静脈内注射用麻酔剤組成物。
  9. 【請求項９】 前記卵レシチンが全組成物の０.１〜５重量％の量で含まれ
    る請求項４記載の静脈内注射用麻酔剤組成物。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519272A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 ノヴァセル オーストラリア ピーティーワイ リミテッド ポロキサマーエマルジョン製剤
WO2006112276A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. プロポフォール含有脂肪乳剤
JP2007519732A (ja) * 2004-01-28 2007-07-19 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）の水性医薬組成物およびその使用
JP2007522238A (ja) * 2004-02-13 2007-08-09 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
JP2007534766A (ja) * 2004-04-27 2007-11-29 ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド プロポフォール含有口腔内極性及び非極性スプレー
JP5553506B2 (ja) * 2006-03-22 2014-07-16 中外製薬株式会社 エリスロポエチン溶液製剤
JP2016539123A (ja) * 2013-11-20 2016-12-15 コスモ・テクノロジーズ・リミテツド 内視鏡的粘膜切除術および／または内視鏡的粘膜下層剥離術において使用するためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョン

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100410937B1 (ko) * 1999-06-21 2003-12-18 건일제약 주식회사 프로포폴을 함유하는 혈관주사용 마취제 조성물
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
KR100386397B1 (ko) * 2000-04-19 2003-06-02 센츄론(주) 투명한 프로포폴 주사제
US6623765B1 (en) * 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
IN188917B (ja) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
EP1414497A4 (en) * 2001-08-08 2007-11-21 Univ Florida NOVEL MICELLES AND MICRO-EMULSION SYSTEMS FOR MEDICATION SOLUBILIZATION
GB0120701D0 (en) 2001-08-24 2001-10-17 Maelor Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical formulations
GB0120702D0 (en) * 2001-08-24 2001-10-17 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
GB0124071D0 (en) * 2001-10-08 2001-11-28 Kbig Ltd Improvement in the administration of high boiling point aneasthetics
RS54275B1 (sr) * 2002-07-29 2016-02-29 Transform Pharmaceuticals, Inc. Vodeni 2,6-diizopropilfenol farmaceutski sastavi
KR100482269B1 (ko) * 2002-10-08 2005-04-14 센츄론(주) 2,6-디이소프로필페놀을 활성성분으로 하는 수용액상의마취용 주사제 및 그 제조방법
AU2003275360A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-25 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
US8802116B2 (en) 2003-02-27 2014-08-12 Novasel Australia Pty. Ltd. Poloxamer emulsion preparations
US7326735B2 (en) * 2003-04-30 2008-02-05 Parnell Laboratories (Aust) Pty Limited Formulations for anaesthetic use
US9257302B1 (en) 2004-03-25 2016-02-09 Novellus Systems, Inc. CVD flowable gap fill
US7524735B1 (en) 2004-03-25 2009-04-28 Novellus Systems, Inc Flowable film dielectric gap fill process
US7582555B1 (en) 2005-12-29 2009-09-01 Novellus Systems, Inc. CVD flowable gap fill
KR100866728B1 (ko) * 2004-11-12 2008-11-03 주식회사종근당 타크로리무스를 함유하는 주사제
KR100650781B1 (ko) * 2004-12-03 2006-11-27 주식회사 대우일렉트로닉스 전자렌지의 배선 구조
US20060153745A1 (en) * 2005-01-11 2006-07-13 Applera Corporation Fluid processing device for oligonucleotide synthesis and analysis
SI1906921T1 (sl) * 2005-07-08 2009-06-30 Physica Pharma Bistra farmacevtska vodna mikroemulzija, ki obsega propofol, in postopek za pripravo
NZ592132A (en) * 2005-08-31 2012-12-21 Abraxis Bioscience Llc Composition comprising nanoparticles of docitaxel and a citrate
CN103054798B (zh) * 2005-08-31 2021-03-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
US8197499B2 (en) * 2006-06-21 2012-06-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
US8608760B2 (en) * 2006-06-21 2013-12-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
CA2656179A1 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
BRPI0604377A (pt) * 2006-10-27 2008-06-24 Cristalia Prod Quimicos Farm microemulsão óleo/água de propofol estável e pronta-para-uso
US9245739B2 (en) 2006-11-01 2016-01-26 Lam Research Corporation Low-K oxide deposition by hydrolysis and condensation
AR060926A1 (es) * 2007-05-14 2008-07-23 Ciriaco Quiroga Solucion anestesica transparente de propofol, con baja irritacion venosa.
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
CN101411685B (zh) * 2007-10-19 2011-04-20 上海医药工业研究院 一种静脉麻醉药2,6-二异丙基苯酚微乳组合物及其制备方法
WO2009086206A2 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Synvascular, Inc. Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
US20090202467A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Bock Richard W Sclerotherapy for varicose veins
US8557712B1 (en) 2008-12-15 2013-10-15 Novellus Systems, Inc. PECVD flowable dielectric gap fill
US8563037B2 (en) * 2009-02-06 2013-10-22 Tautona Group, L.P. Compositions and methods for joining non-conjoined lumens
KR100993291B1 (ko) 2009-07-16 2010-11-09 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
US8278224B1 (en) * 2009-09-24 2012-10-02 Novellus Systems, Inc. Flowable oxide deposition using rapid delivery of process gases
WO2011072143A2 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Novellus Systems, Inc. Novel gap fill integration
US8685867B1 (en) 2010-12-09 2014-04-01 Novellus Systems, Inc. Premetal dielectric integration process
EP2648697A4 (en) * 2010-12-10 2014-07-09 Ns Technologies Pty Ltd METHODS OF FORMING MINIEMULSIONS AND ASSOCIATED USE FOR ADMINISTRATION OF BIOACTIVE AGENTS
US9719169B2 (en) 2010-12-20 2017-08-01 Novellus Systems, Inc. System and apparatus for flowable deposition in semiconductor fabrication
US8846536B2 (en) 2012-03-05 2014-09-30 Novellus Systems, Inc. Flowable oxide film with tunable wet etch rate
CN103768055B (zh) * 2012-10-26 2015-11-25 上海医药工业研究院 注射用依托咪酯组合物及其制备方法
US9847222B2 (en) 2013-10-25 2017-12-19 Lam Research Corporation Treatment for flowable dielectric deposition on substrate surfaces
ITMI20131924A1 (it) 2013-11-20 2015-05-21 Cosmo Technologies Ltd Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica
US10049921B2 (en) 2014-08-20 2018-08-14 Lam Research Corporation Method for selectively sealing ultra low-k porous dielectric layer using flowable dielectric film formed from vapor phase dielectric precursor
RU2709812C2 (ru) 2015-07-01 2019-12-23 Йиссум Ресерч Девелопмент Компани Оф Де Хебрю Юниверсити Оф Джерусалем Лтд Системы доставки пропофола
US9916977B2 (en) 2015-11-16 2018-03-13 Lam Research Corporation Low k dielectric deposition via UV driven photopolymerization
US10388546B2 (en) 2015-11-16 2019-08-20 Lam Research Corporation Apparatus for UV flowable dielectric
KR20210143943A (ko) 2019-04-19 2021-11-29 램 리써치 코포레이션 원자층 증착 동안 급속 플러시 퍼징
CN114073675A (zh) * 2020-08-10 2022-02-22 复旦大学 一种丙泊酚混合胶束及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
KR100410937B1 (ko) * 1999-06-21 2003-12-18 건일제약 주식회사 프로포폴을 함유하는 혈관주사용 마취제 조성물
GB2359747B (en) * 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
US6623765B1 (en) * 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519272A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 ノヴァセル オーストラリア ピーティーワイ リミテッド ポロキサマーエマルジョン製剤
JP2007519732A (ja) * 2004-01-28 2007-07-19 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）の水性医薬組成物およびその使用
JP2012140451A (ja) * 2004-01-28 2012-07-26 Centocor Ortho Biotech Inc ２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）の水性医薬組成物およびその使用
JP2007522238A (ja) * 2004-02-13 2007-08-09 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
JP2007534766A (ja) * 2004-04-27 2007-11-29 ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド プロポフォール含有口腔内極性及び非極性スプレー
WO2006112276A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. プロポフォール含有脂肪乳剤
JPWO2006112276A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 株式会社大塚製薬工場 プロポフォール含有脂肪乳剤
JP5553506B2 (ja) * 2006-03-22 2014-07-16 中外製薬株式会社 エリスロポエチン溶液製剤
JP2016539123A (ja) * 2013-11-20 2016-12-15 コスモ・テクノロジーズ・リミテツド 内視鏡的粘膜切除術および／または内視鏡的粘膜下層剥離術において使用するためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョン
US11123460B2 (en) 2013-11-20 2021-09-21 Cosmo Technologies Ltd. Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection

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