JP2002241284A - 全身投与用アルガトロバン注射液 - Google Patents
全身投与用アルガトロバン注射液Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 高濃度でアルガトロバンを含む安全性の高い
全身投与用注射液を提供する。 【解決手段】 植物油を含んでいるアルガトロバンのベ
ンジルアルコール溶液を卵黄レシチン、大豆レシチン、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステルよりなる群から選ばれる生
理学的に無害の界面剤を用いて水中にミセル又は微小油
滴として分散する。
全身投与用注射液を提供する。 【解決手段】 植物油を含んでいるアルガトロバンのベ
ンジルアルコール溶液を卵黄レシチン、大豆レシチン、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステルよりなる群から選ばれる生
理学的に無害の界面剤を用いて水中にミセル又は微小油
滴として分散する。
Description
【０００１】技術分野および背景技術本発明は、全身投
与用アルガトロバン注射液に関する。
与用アルガトロバン注射液に関する。
【０００２】アルガトロバンは、トロンビンによるフィ
ブリン生成、血小板凝集および血管収縮を強く阻害する
抗トロンビン剤として知られ、血栓の形成による血流障
害の予防、治療に使用されている。
ブリン生成、血小板凝集および血管収縮を強く阻害する
抗トロンビン剤として知られ、血栓の形成による血流障
害の予防、治療に使用されている。
【０００３】アルガトロバンは水に難溶なため、現在市
販されているその注射液中の濃度は０．５ｍｇ／ｍｌで
ある。このため有効血中濃度に達する量のアルガトロバ
ンを投与するには、適当量の輸液で希釈し、例えば注射
液２０ｍｌ（アルガトロバンとして１０ｍｇ）を３時間
かけて点滴投与する必要がある。
販されているその注射液中の濃度は０．５ｍｇ／ｍｌで
ある。このため有効血中濃度に達する量のアルガトロバ
ンを投与するには、適当量の輸液で希釈し、例えば注射
液２０ｍｌ（アルガトロバンとして１０ｍｇ）を３時間
かけて点滴投与する必要がある。
【０００４】もし高濃度の注射液製剤が得られれば、医
療従事者および患者にとって負担の少ない他の投与方
法、例えばボーラス投与が可能となるであろう。既にそ
のような試みはいくつか知られており、例えば水／アル
コール混液に溶解する方法（特公平５−７６９２９）、
オレイン酸などの不飽和脂肪酸と共に乳化剤を使用して
水に乳化する方法（特開平６−２１９９４８）、リン脂
質およびミセル形成剤と共に水中にミセルとして分散す
る方法（特許第３０２７１０３号）などがある。しかし
ながらこれらの製剤は必須の添加成分の安全性に対する
懸念からそのまま全身投与するのは適切でなく、やはり
輸液で希釈して点滴するのが安全である。
療従事者および患者にとって負担の少ない他の投与方
法、例えばボーラス投与が可能となるであろう。既にそ
のような試みはいくつか知られており、例えば水／アル
コール混液に溶解する方法（特公平５−７６９２９）、
オレイン酸などの不飽和脂肪酸と共に乳化剤を使用して
水に乳化する方法（特開平６−２１９９４８）、リン脂
質およびミセル形成剤と共に水中にミセルとして分散す
る方法（特許第３０２７１０３号）などがある。しかし
ながらこれらの製剤は必須の添加成分の安全性に対する
懸念からそのまま全身投与するのは適切でなく、やはり
輸液で希釈して点滴するのが安全である。
【０００５】そこで点滴投与によることなく、例えばボ
ーラス投与が可能で、安全な全身投与用アルガトロバン
注射液の提供が望まれる。
ーラス投与が可能で、安全な全身投与用アルガトロバン
注射液の提供が望まれる。
【０００６】本発明の概要 本発明は、アルガトロバンのベンジルアルコール溶液を
生理学的に無害な界面活性剤を用いて水中に分散もしく
は可溶化してなる全身投与用アルガトロバン注射液を提
供する。
生理学的に無害な界面活性剤を用いて水中に分散もしく
は可溶化してなる全身投与用アルガトロバン注射液を提
供する。
【０００７】本発明は、アルガトロバンはベンジルアル
コールに高濃度に、例えば少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ
以上の高濃度に溶解するとの新知見を基礎にしている。
またベンジルアルコールは水と自由に混和しないが適度
の親油性と親水性を有する。そのため高濃度のアルガト
ロバンを含んでいるベンジルアルコール溶液は、親油性
および親水性の界面活性剤のいずれを使用しても、水中
に微小油滴またはミセルとして分散することが可能であ
る。ベンジルアルコールは疼痛緩和剤、薬物の溶解補助
剤等として注射剤に添加することが認められており、か
つ毒性も低いことから本発明において使用する程度の量
では安全性に対する懸念は殆どない。
コールに高濃度に、例えば少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ
以上の高濃度に溶解するとの新知見を基礎にしている。
またベンジルアルコールは水と自由に混和しないが適度
の親油性と親水性を有する。そのため高濃度のアルガト
ロバンを含んでいるベンジルアルコール溶液は、親油性
および親水性の界面活性剤のいずれを使用しても、水中
に微小油滴またはミセルとして分散することが可能であ
る。ベンジルアルコールは疼痛緩和剤、薬物の溶解補助
剤等として注射剤に添加することが認められており、か
つ毒性も低いことから本発明において使用する程度の量
では安全性に対する懸念は殆どない。
【０００８】注射液中のアルガトロバン濃度は、ベンジ
ルアルコール溶液中のアルガトロバン濃度、ベンジルア
ルコール溶液と分散媒である水との比率に依存して、例
えば市販の注射剤の２倍以上５倍またはそれ以上の高濃
度に自由に調節することができるので、液量の少ないボ
ーラスとして、勿論希釈して点滴投与することもでき
る。
ルアルコール溶液中のアルガトロバン濃度、ベンジルア
ルコール溶液と分散媒である水との比率に依存して、例
えば市販の注射剤の２倍以上５倍またはそれ以上の高濃
度に自由に調節することができるので、液量の少ないボ
ーラスとして、勿論希釈して点滴投与することもでき
る。
【０００９】詳論 本発明においてアルガトロバンのベンジルアルコール溶
液を水中に分散するために使用される界面活性剤として
は親油性および親水性界面活性剤のいずれも可能であ
る。好ましい親油性界面活性剤の例はリン脂質、特に精
製卵黄レシチン、精製大豆レシチンなどである。親油性
界面活性剤はアルガトロバンのベンジルアルコール溶液
に溶解し、この溶液を常法により注射用蒸留水に微細に
分散させればよい。
液を水中に分散するために使用される界面活性剤として
は親油性および親水性界面活性剤のいずれも可能であ
る。好ましい親油性界面活性剤の例はリン脂質、特に精
製卵黄レシチン、精製大豆レシチンなどである。親油性
界面活性剤はアルガトロバンのベンジルアルコール溶液
に溶解し、この溶液を常法により注射用蒸留水に微細に
分散させればよい。
【００１０】親水性界面活性剤の好ましい例は、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル（ポリソルベート）などである。親
水性界面活性剤の場合は注射用蒸留水にあらかじめ溶解
し、この中にアルガトロバンのベンジルアルコール溶液
を微細に分散する。
キシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル（ポリソルベート）などである。親
水性界面活性剤の場合は注射用蒸留水にあらかじめ溶解
し、この中にアルガトロバンのベンジルアルコール溶液
を微細に分散する。
【００１１】いずれの場合もホモジナイザーなどの高性
能乳化機を使用し、アルガトロバンを含んだベンジルア
ルコール溶液をミセルの状態で、あるいは０．２ミクロ
ン以下の微小油滴として水中に分散する。
能乳化機を使用し、アルガトロバンを含んだベンジルア
ルコール溶液をミセルの状態で、あるいは０．２ミクロ
ン以下の微小油滴として水中に分散する。
【００１２】注射液はグルセリン、ソルビトール、マン
ニトールなどの等張化剤を含むことができる。等張化剤
は乳化前にあらかじめ注射用蒸留水に溶解することもで
きるし、乳化後添加しても良い。
ニトールなどの等張化剤を含むことができる。等張化剤
は乳化前にあらかじめ注射用蒸留水に溶解することもで
きるし、乳化後添加しても良い。
【００１３】アルガトロバンはベンジルアルコール中に
１００ｍｇ／ｍｌまたはそれ以上の高濃度に溶解する。
従ってベンジルアルコール中の薬物濃度は飽和濃度以下
であれば任意であるが、注射液全体中のベンジルアルコ
ール濃度はできるだけ低い方が好ましいので、飽和濃度
に近い薬物濃度のベンジルアルコール溶液を使用するの
が好ましい。
１００ｍｇ／ｍｌまたはそれ以上の高濃度に溶解する。
従ってベンジルアルコール中の薬物濃度は飽和濃度以下
であれば任意であるが、注射液全体中のベンジルアルコ
ール濃度はできるだけ低い方が好ましいので、飽和濃度
に近い薬物濃度のベンジルアルコール溶液を使用するの
が好ましい。
【００１４】界面活性剤の使用量は、そのタイプ、乳化
性能、ベンジルアルコール溶液と注射用蒸留水の比など
によって変動し得るが、一般に油相の０．１〜５．０倍
を必要とするであろう。
性能、ベンジルアルコール溶液と注射用蒸留水の比など
によって変動し得るが、一般に油相の０．１〜５．０倍
を必要とするであろう。
【００１５】注射用蒸留水の量は、注射液が最終的に１
ｍｇ／ｍｌ以上の濃度でアルガトロバンを含有する量で
ある。例えば２ｍｇ／ｍｌ，４ｍｇ／ｍｌ，５ｍｇ／ｍ
ｌなどの最終薬物濃度を有する注射液も、前述したよう
に油相と水相の比率を適切に選択することによって可能
である。しかしながら油相を一般に少なくとも１０倍、
好ましくは少なくとも２０倍の水相に分散させる必要が
ある。
ｍｇ／ｍｌ以上の濃度でアルガトロバンを含有する量で
ある。例えば２ｍｇ／ｍｌ，４ｍｇ／ｍｌ，５ｍｇ／ｍ
ｌなどの最終薬物濃度を有する注射液も、前述したよう
に油相と水相の比率を適切に選択することによって可能
である。しかしながら油相を一般に少なくとも１０倍、
好ましくは少なくとも２０倍の水相に分散させる必要が
ある。
【００１６】アルガトロバンのベンジルアルコール溶液
へ所望により静脈内投与可能な植物油、例えば大豆油、
ナタネ油、綿実油、オリーブ油などを添加し、同様に水
中に分散することもできる。この場合は植物油を含まな
い場合に比較して一般に粒子径の大きい油相分散液が得
られる。植物油の量はベンジルアルコール溶液中に含ま
れる界面活性剤と植物油の合計割合があまり多くならな
いように決めるべきであり、例えば合計割合が９０％以
下、さらに好ましくは７０％以下、最も好ましくは５０
％以下である。
へ所望により静脈内投与可能な植物油、例えば大豆油、
ナタネ油、綿実油、オリーブ油などを添加し、同様に水
中に分散することもできる。この場合は植物油を含まな
い場合に比較して一般に粒子径の大きい油相分散液が得
られる。植物油の量はベンジルアルコール溶液中に含ま
れる界面活性剤と植物油の合計割合があまり多くならな
いように決めるべきであり、例えば合計割合が９０％以
下、さらに好ましくは７０％以下、最も好ましくは５０
％以下である。
【００１７】注射液はその後アンプル等の注射液容器に
充填され、滅菌され、出荷される。本発明においては分
散相がベンジルアルコール溶液であるため、熱滅菌や、
貯蔵に対して安定である。
充填され、滅菌され、出荷される。本発明においては分
散相がベンジルアルコール溶液であるため、熱滅菌や、
貯蔵に対して安定である。
【００１８】実施例 以下に限定を意図しない実施例によって本発明を詳しく
説明する。
説明する。
【００１９】実施例１ アルガトロバン６００ｍｇを４５℃に加温したベンジル
アルコール４ｇに溶解し、さらに乳化剤として精製卵黄
レシチン７．５ｇを溶解した。この溶液を２．５％グリ
セリンを含有し７５℃に加温した注射用蒸留水２００ｍ
ｌ中にホモミキサー（特殊機化工業（株）製Ｔ．Ｋ．ホ
モミキサーＭＡＲＫ１１２．５型）で攪拌しながら滴下
することによって粗乳化液を得た。（６０００ｒｐｍ，
３分間）さらにこの粗乳化液を超高圧乳化機（日本ピー
イーイー社製 Ｍｉｎｉ ＤｅＢＥＥ）を用い、１５０
０ｋｇ／ｃｍ2 で１０分間乳化することによって静脈内
に注射可能な油性微粒子分散状態のアルガトロバン含有
組成物を得た。これに適量の注射用蒸留水を加えて最終
薬物濃度２．４ｍｇ／ｍｌとした。
アルコール４ｇに溶解し、さらに乳化剤として精製卵黄
レシチン７．５ｇを溶解した。この溶液を２．５％グリ
セリンを含有し７５℃に加温した注射用蒸留水２００ｍ
ｌ中にホモミキサー（特殊機化工業（株）製Ｔ．Ｋ．ホ
モミキサーＭＡＲＫ１１２．５型）で攪拌しながら滴下
することによって粗乳化液を得た。（６０００ｒｐｍ，
３分間）さらにこの粗乳化液を超高圧乳化機（日本ピー
イーイー社製 Ｍｉｎｉ ＤｅＢＥＥ）を用い、１５０
０ｋｇ／ｃｍ2 で１０分間乳化することによって静脈内
に注射可能な油性微粒子分散状態のアルガトロバン含有
組成物を得た。これに適量の注射用蒸留水を加えて最終
薬物濃度２．４ｍｇ／ｍｌとした。
【００２０】実施例２ アルガトロバン２００ｍｇをベンジルアルコール２ｇに
溶解し、さらに乳化剤として精製大豆レシチン４．０ｇ
を溶解した。この溶液を７５℃に加温した２００ｍｌの
注射用蒸留水にホモミキサー（特殊機化工業（株）製
Ｔ．Ｋ．ホモミキサーＭＡＲＫ１１２．５型）で攪拌し
ながら滴下することによって粗乳化液を得た。（９００
０ｒｐｍ，２分間）さらにこの粗乳化液を超高圧乳化機
（日本ピーイーイー社製 Ｍｉｎｉ ＤｅＢＥＥ）を用
い、１２００ｋｇ／ｃｍ2 で１５分間乳化することによ
ってアルガトロバン分散液を得た。得られた分散液９５
ｍｌに等張化剤としてマンニトールを５ｇ溶解して薬物
濃度約１ｍｇ／ｍｌの静脈内注射可能なアルガトロバン
含有組成物を得た。
溶解し、さらに乳化剤として精製大豆レシチン４．０ｇ
を溶解した。この溶液を７５℃に加温した２００ｍｌの
注射用蒸留水にホモミキサー（特殊機化工業（株）製
Ｔ．Ｋ．ホモミキサーＭＡＲＫ１１２．５型）で攪拌し
ながら滴下することによって粗乳化液を得た。（９００
０ｒｐｍ，２分間）さらにこの粗乳化液を超高圧乳化機
（日本ピーイーイー社製 Ｍｉｎｉ ＤｅＢＥＥ）を用
い、１２００ｋｇ／ｃｍ2 で１５分間乳化することによ
ってアルガトロバン分散液を得た。得られた分散液９５
ｍｌに等張化剤としてマンニトールを５ｇ溶解して薬物
濃度約１ｍｇ／ｍｌの静脈内注射可能なアルガトロバン
含有組成物を得た。
【００２１】実施例３ アルガトロバン５００ｍｇをベンジルアルコール５ｇに
溶解した。この溶液を１．０％ポリオキシエチレン硬化
シマシ油（ニッコーケミカル（株）製 ＨＣＯ−６０）
と０．５％ポリソルベート８０（ニッコーケミカル
（株）製 ＴＯ−１０Ｍ）を含有する７５℃に加温した
５．５％マンニトールを含有する注射用蒸留水２００ｍ
ｌにホモミキサー（特殊機化工業（株）製 Ｔ．Ｋ．ホ
モミキサーＭＡＲＫ１１２．５型）で攪拌しながら滴下
した。（４０００ｒｐｍ，５分間）さらにこの混合液を
高圧乳化機（ゴーリン社製 ＬＡＢ４０）を用い、７０
０ｋｇ／ｃｍ2 で１０分間処理した。これに適量の注射
用蒸留水を加えて最終薬物濃度２ｍｇ／ｍｌとし、静脈
内注射可能なアルガトロバンの微粒子分散液を得た。
溶解した。この溶液を１．０％ポリオキシエチレン硬化
シマシ油（ニッコーケミカル（株）製 ＨＣＯ−６０）
と０．５％ポリソルベート８０（ニッコーケミカル
（株）製 ＴＯ−１０Ｍ）を含有する７５℃に加温した
５．５％マンニトールを含有する注射用蒸留水２００ｍ
ｌにホモミキサー（特殊機化工業（株）製 Ｔ．Ｋ．ホ
モミキサーＭＡＲＫ１１２．５型）で攪拌しながら滴下
した。（４０００ｒｐｍ，５分間）さらにこの混合液を
高圧乳化機（ゴーリン社製 ＬＡＢ４０）を用い、７０
０ｋｇ／ｃｍ2 で１０分間処理した。これに適量の注射
用蒸留水を加えて最終薬物濃度２ｍｇ／ｍｌとし、静脈
内注射可能なアルガトロバンの微粒子分散液を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA16 BB11 CC11 DD37 DD46 DD63 EE53 FF68 GG45 4C086 AA01 BC28 GA12 MA22 MA66 NA10 ZA54
Claims (4)
- 【請求項１】アルガトロバンのベンジルアルコール溶液
を生理学的に無害の界面活性剤を用いて水中に分散して
なる全身投与用アルガトロバン注射液。 - 【請求項２】アルガトロバンのベンジルアルコール溶液
は植物油を含んでいる請求項１の全身投与用アルガトロ
バン注射液。 - 【請求項３】さらに等張化剤を含有する請求項１または
２の全身投与用アルガトロバン注射液。 - 【請求項４】界面活性剤は、卵黄レシチン、大豆レシチ
ン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルよりなる群から選ば
れる請求項１または２または３の全身投与用アルガトロ
バン注射液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001039427A JP2002241284A (ja) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | 全身投与用アルガトロバン注射液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001039427A JP2002241284A (ja) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | 全身投与用アルガトロバン注射液 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002241284A true JP2002241284A (ja) | 2002-08-28 |
Family
ID=18902217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001039427A Pending JP2002241284A (ja) | 2001-02-16 | 2001-02-16 | 全身投与用アルガトロバン注射液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002241284A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004083201A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Mitsubishi Pharma Corporation | アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 |
| JP2006008696A (ja) * | 2003-03-20 | 2006-01-12 | Mitsubishi Pharma Corp | アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 |
| JP2007509148A (ja) * | 2003-10-23 | 2007-04-12 | 大塚製薬株式会社 | 放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤および方法 |
| JP2007314529A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-12-06 | Lion Corp | 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 |
| US9457026B2 (en) | 2007-07-31 | 2016-10-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
| WO2025182623A1 (ja) * | 2024-02-28 | 2025-09-04 | テクノガード株式会社 | 水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法 |
| WO2025182691A1 (ja) * | 2024-02-29 | 2025-09-04 | 株式会社ユニファイジャパン | ５－デアザフラビン化合物含有乳剤およびその製造方法 |
-
2001
- 2001-02-16 JP JP2001039427A patent/JP2002241284A/ja active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101010547B1 (ko) * | 2003-03-20 | 2011-01-24 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 알기닌아미드류를 함유하는 의약 제제 |
| JP2006008696A (ja) * | 2003-03-20 | 2006-01-12 | Mitsubishi Pharma Corp | アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 |
| WO2004083201A1 (ja) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Mitsubishi Pharma Corporation | アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 |
| CN100344624C (zh) * | 2003-03-20 | 2007-10-24 | 三菱制药株式会社 | 含有精氨酰胺类的医药制剂 |
| JP2011102316A (ja) * | 2003-10-23 | 2011-05-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤および方法 |
| JP2007509148A (ja) * | 2003-10-23 | 2007-04-12 | 大塚製薬株式会社 | 放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤および方法 |
| US8030313B2 (en) | 2003-10-23 | 2011-10-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method |
| JP4836797B2 (ja) * | 2003-10-23 | 2011-12-14 | 大塚製薬株式会社 | 放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤および方法 |
| US8722679B2 (en) | 2003-10-23 | 2014-05-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method |
| US8952013B2 (en) | 2003-10-23 | 2015-02-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method |
| US9763935B2 (en) | 2003-10-23 | 2017-09-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method |
| JP2007314529A (ja) * | 2006-04-28 | 2007-12-06 | Lion Corp | 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法 |
| US9457026B2 (en) | 2007-07-31 | 2016-10-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
| WO2025182623A1 (ja) * | 2024-02-28 | 2025-09-04 | テクノガード株式会社 | 水および油難溶性薬物含有乳剤およびその製造方法 |
| WO2025182691A1 (ja) * | 2024-02-29 | 2025-09-04 | 株式会社ユニファイジャパン | ５－デアザフラビン化合物含有乳剤およびその製造方法 |
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