JPH04108732A - Paf拮抗剤含有脂肪乳剤 - Google Patents
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- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、静脈投与に適したPAF拮抗剤含有脂肪乳剤
に関する。
に関する。
今日、血小板活性化因子(platelet−acti
vatingfactor:以下、PAFと称する)の
生理的役割の解明が進み、生体内での血小板の凝集、血
圧の低下、即時型アレルギー反応、平滑筋の収縮、炎症
、痛み、浮腫ならびに呼吸器系、内臓血管系および静脈
系の変調を含めた種々の生理的反応の要因となっている
ことが知られてきた。従って、PAF拮抗作用を有する
化合物は炎症性疾患、アレルギー疾患、アナフィラキシ
−ショック、敗血症性ショック、DICなどの血管系疾
患、心筋系の病気、喘息、肺浮腫あるいは成人性呼吸器
系疾患などのPAFによって惹起される多くの疾患に極
めて有用であると考えられる。
vatingfactor:以下、PAFと称する)の
生理的役割の解明が進み、生体内での血小板の凝集、血
圧の低下、即時型アレルギー反応、平滑筋の収縮、炎症
、痛み、浮腫ならびに呼吸器系、内臓血管系および静脈
系の変調を含めた種々の生理的反応の要因となっている
ことが知られてきた。従って、PAF拮抗作用を有する
化合物は炎症性疾患、アレルギー疾患、アナフィラキシ
−ショック、敗血症性ショック、DICなどの血管系疾
患、心筋系の病気、喘息、肺浮腫あるいは成人性呼吸器
系疾患などのPAFによって惹起される多くの疾患に極
めて有用であると考えられる。
最近、種々のチェノトリアゾロジアゼピン誘導体の中か
ら極めて強いPAF拮抗作用を有する化合物、4−(2
−クロロフェニル)−2−(2(4−イソブチルフェニ
ル)エチル)−6,9−ジメチル−6H−チエノ〔3,
2−f〕〔1,2゜4〕 トリアゾロC4,3−a〕
(1,4〕ジアゼピンが見出された(特開平1−156
982号公報;以下、本明細書においてこの化合物を主
に本化合物と称する)。
ら極めて強いPAF拮抗作用を有する化合物、4−(2
−クロロフェニル)−2−(2(4−イソブチルフェニ
ル)エチル)−6,9−ジメチル−6H−チエノ〔3,
2−f〕〔1,2゜4〕 トリアゾロC4,3−a〕
(1,4〕ジアゼピンが見出された(特開平1−156
982号公報;以下、本明細書においてこの化合物を主
に本化合物と称する)。
本発明者らは、本化合物を医薬として開発するに当たり
、その対象とする疾患が急性である場合が多いと推測さ
れることから、薬理作用の即時発現が肝要であると考え
、剤形として注射剤を選択した。しかしながら、本化合
物の水に対する溶解度は十分ではなく、通常の可溶化剤
、たとえば精製水、ツイーン80(商品名、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレアート)溶液、β−シクロ
デキストリン水溶液などを用いる方法を試みたが注射剤
とすることは困難であった。
、その対象とする疾患が急性である場合が多いと推測さ
れることから、薬理作用の即時発現が肝要であると考え
、剤形として注射剤を選択した。しかしながら、本化合
物の水に対する溶解度は十分ではなく、通常の可溶化剤
、たとえば精製水、ツイーン80(商品名、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレアート)溶液、β−シクロ
デキストリン水溶液などを用いる方法を試みたが注射剤
とすることは困難であった。
本発明者らは、脂肪乳剤を薬物の運搬体として利用する
技術に着目し、検討の結果、本化合物を脂肪乳剤とする
ことによって安定で静脈投与の可能な注射剤に調製でき
ることを見出した。
技術に着目し、検討の結果、本化合物を脂肪乳剤とする
ことによって安定で静脈投与の可能な注射剤に調製でき
ることを見出した。
すなわち、本発明は強いPAF拮抗作用を有する4−(
2−クロロフェニル”)−2−(2−(4−イソプチル
フエニル)エチル)−6,9−ジメチル−6H−チェノ
(3,2−f〕〔1,2,4〕トリアゾロ(4,3−
a〕〔1,4〕ジアゼピンまたはその光学異性体を含有
する脂肪乳剤を提供する。
2−クロロフェニル”)−2−(2−(4−イソプチル
フエニル)エチル)−6,9−ジメチル−6H−チェノ
(3,2−f〕〔1,2,4〕トリアゾロ(4,3−
a〕〔1,4〕ジアゼピンまたはその光学異性体を含有
する脂肪乳剤を提供する。
本発明のPAF拮抗剤含有脂肪乳荊は、次のように通常
良く知られている方法により製造することができる。油
性分に所定量の本化合物、乳化剤、安定化剤、等張化剤
および必要に応して乳化補助剤を加え、40〜95℃に
加温して熔解させ、これに蒸留水を加えてホモジナイザ
ーで均一化して粗乳化液を得、次いでこれに必要量の水
を加え、たとえばマントン−ボウリン型ホモジナイザー
を用いて同温度で加圧乳化して、平均粒子径が0.05
〜0.4μmとなるように分散、乳化することによって
本発明の脂肪乳剤を得る。また、必要に応じ遠心分離操
作によって0.4μmより大きい粒子を除くこともでき
る。
良く知られている方法により製造することができる。油
性分に所定量の本化合物、乳化剤、安定化剤、等張化剤
および必要に応して乳化補助剤を加え、40〜95℃に
加温して熔解させ、これに蒸留水を加えてホモジナイザ
ーで均一化して粗乳化液を得、次いでこれに必要量の水
を加え、たとえばマントン−ボウリン型ホモジナイザー
を用いて同温度で加圧乳化して、平均粒子径が0.05
〜0.4μmとなるように分散、乳化することによって
本発明の脂肪乳剤を得る。また、必要に応じ遠心分離操
作によって0.4μmより大きい粒子を除くこともでき
る。
本発明に用いる油性分としては大豆油、綿実油、ごま油
、サフラワー油、コーン油のような植物油が用いられ、
この中で大豆油が好適である。用いる大豆油は一般に高
純度の精製大豆油であり、水薫気蒸留法などにより、さ
らに精製して得た高純度の精製大豆油(純度コトリグリ
セリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして99
.9%以上含有)であることが望ましい。
、サフラワー油、コーン油のような植物油が用いられ、
この中で大豆油が好適である。用いる大豆油は一般に高
純度の精製大豆油であり、水薫気蒸留法などにより、さ
らに精製して得た高純度の精製大豆油(純度コトリグリ
セリド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして99
.9%以上含有)であることが望ましい。
本発明で使用される油性分の乳化剤としては、リン脂質
、水素添加リン脂質、レシチン、水素添加レシチン、リ
ゾレシチンなどが挙げられるが、これらはその由来を限
定されず、たとえば大豆油のような植物油由来のものや
卵黄のような動物油由来のものなどを用いることができ
る。また乳化剤として非イオン性界面活性剤も用いるこ
とができ、これには分子量8000〜20000の高分
子系のものが好適であり、たとえばポリオキシエチレン
ーポリオキシプロピレンコボリマー、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリ
ルエーテル、ポリオキシエチレン付加トリ脂肪酸グリセ
ライド等がある。これらの乳化剤は単独で使用してもよ
く、適当に混合使用してもよい。
、水素添加リン脂質、レシチン、水素添加レシチン、リ
ゾレシチンなどが挙げられるが、これらはその由来を限
定されず、たとえば大豆油のような植物油由来のものや
卵黄のような動物油由来のものなどを用いることができ
る。また乳化剤として非イオン性界面活性剤も用いるこ
とができ、これには分子量8000〜20000の高分
子系のものが好適であり、たとえばポリオキシエチレン
ーポリオキシプロピレンコボリマー、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリ
ルエーテル、ポリオキシエチレン付加トリ脂肪酸グリセ
ライド等がある。これらの乳化剤は単独で使用してもよ
く、適当に混合使用してもよい。
本発明に使用する好ましい乳化剤は、−Mに精製リン脂
質であり、常法の有機溶媒による分画法によって調製す
ることができる。すなわち、たとえば粗卵黄すン脂f
130 gを冷n−ヘキサン2001および冷アセトン
100a+1に溶解後、撹拌下、徐々に冷アセトンll
70m1を添加し、不溶物をろ別回収し、再び冷アセト
ン1I70+*Iを加え、不溶物を濾別回収した後、溶
媒を留去し、乾燥物60gを得る。このものは、ホスフ
ァチジルコリンを70〜80%、ホスファチジルエタノ
ールアミンを12〜25%含有し、これ以外のリン脂質
として、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル
セリン、スフィンゴミエリンを含有する。 CD、J、
Hanahan et、al、 J、Biol、 C
hew。
質であり、常法の有機溶媒による分画法によって調製す
ることができる。すなわち、たとえば粗卵黄すン脂f
130 gを冷n−ヘキサン2001および冷アセトン
100a+1に溶解後、撹拌下、徐々に冷アセトンll
70m1を添加し、不溶物をろ別回収し、再び冷アセト
ン1I70+*Iを加え、不溶物を濾別回収した後、溶
媒を留去し、乾燥物60gを得る。このものは、ホスフ
ァチジルコリンを70〜80%、ホスファチジルエタノ
ールアミンを12〜25%含有し、これ以外のリン脂質
として、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル
セリン、スフィンゴミエリンを含有する。 CD、J、
Hanahan et、al、 J、Biol、 C
hew。
192.623〜62B (1951年)〕。
安定化剤として0.5%(W/V)以下、好ましく4!
: 0.1%(W/V)以下の量のコレステロール類ま
たは5%(W/ V )以下、好ましくは1%(W/V
)以下の量のホスファチジン酸を添加することができる
。
: 0.1%(W/V)以下の量のコレステロール類ま
たは5%(W/ V )以下、好ましくは1%(W/V
)以下の量のホスファチジン酸を添加することができる
。
また、乳剤を等張化するために、通常用いられるグリセ
リンおよびブドウ糖などの等張化剤を添加することもで
きる。
リンおよびブドウ糖などの等張化剤を添加することもで
きる。
本発明の脂肪乳剤は、さらに0.3%(W/V)までの
量の炭素数6〜30の脂肪酸、その生理的に受は入れら
れる塩またはモノグリセライドを油性分の乳化を助成す
るための乳化補助剤として含んでいてもよい。乳化補助
剤としての炭素数6〜30の脂肪酸は医薬品に添加可能
なものであれば使用できる。当該脂肪酸は直鎖状、分枝
状あるいは飽和、不飽和脂肪酸のいずれでもよいが、好
ましくは直鎖状のものが使用される。また天然脂肪酸が
好都合に使用される。好ましい脂肪酸の具体例としては
、たとえばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ベヘ
ン酸、バリミドレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、
リノール酸、バルミチン酸、リルン酸、ミリスチン酸、
アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸などがあげられる。
量の炭素数6〜30の脂肪酸、その生理的に受は入れら
れる塩またはモノグリセライドを油性分の乳化を助成す
るための乳化補助剤として含んでいてもよい。乳化補助
剤としての炭素数6〜30の脂肪酸は医薬品に添加可能
なものであれば使用できる。当該脂肪酸は直鎖状、分枝
状あるいは飽和、不飽和脂肪酸のいずれでもよいが、好
ましくは直鎖状のものが使用される。また天然脂肪酸が
好都合に使用される。好ましい脂肪酸の具体例としては
、たとえばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ベヘ
ン酸、バリミドレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、
リノール酸、バルミチン酸、リルン酸、ミリスチン酸、
アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸などがあげられる。
上記脂肪酸の塩としては、生理的に受は入れられる塩、
たとえばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩な
ど)、アルカリ土類金属(カルシウム塩など)などがあ
げられる。さらにこの脂肪酸のモノグリセライドとして
も、上記したもののモノグリセライドが好ましい。
たとえばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩な
ど)、アルカリ土類金属(カルシウム塩など)などがあ
げられる。さらにこの脂肪酸のモノグリセライドとして
も、上記したもののモノグリセライドが好ましい。
本発明製剤において乳化剤がリン脂質の場合に生理的に
許容される抗酸化剤を配合するが、この抗酸化剤として
はビタミンEが好適である。
許容される抗酸化剤を配合するが、この抗酸化剤として
はビタミンEが好適である。
本発明の脂肪乳剤は、通常、油性分5〜50%(W/V
) 、好ましくは8〜30%(W/V)、油性分100
に対する重量比が1〜50の量の乳化剤および適量の安
定化剤、等張化剤、水等から主としてなる。脂肪乳剤中
に配合される本化合物の量は乳剤の形態や用途によって
異なるが、通常、乳剤中の0.001〜10%(W/V
)好まシ<ハ0601〜5%(W/V)である。
) 、好ましくは8〜30%(W/V)、油性分100
に対する重量比が1〜50の量の乳化剤および適量の安
定化剤、等張化剤、水等から主としてなる。脂肪乳剤中
に配合される本化合物の量は乳剤の形態や用途によって
異なるが、通常、乳剤中の0.001〜10%(W/V
)好まシ<ハ0601〜5%(W/V)である。
かくして得られた脂肪乳剤により、本化合物を静脈投与
することが可能となり、その投与は本化合物としてo、
oi〜100■の割合で、1日1または数回静脈内に注
入することにより行なう。
することが可能となり、その投与は本化合物としてo、
oi〜100■の割合で、1日1または数回静脈内に注
入することにより行なう。
本発明の脂肪乳剤は、気道や血管等の臓器選択性に優れ
るため、ターゲティング効果によって薬物を局所に送達
することができ、少量投与による効果的な治療が可能で
ある。
るため、ターゲティング効果によって薬物を局所に送達
することができ、少量投与による効果的な治療が可能で
ある。
また、静脈内投与が可能であるため、薬理作用の即時発
現が期待でき、しかも投与量も少なくてよいので−I作
用の発生が少ない。
現が期待でき、しかも投与量も少なくてよいので−I作
用の発生が少ない。
さらにまた、その粒子はきわめて微細であり、保存安定
性も非常に良好である。
性も非常に良好である。
〔実施例〕
本発明の脂肪乳剤の安定性および効果を以下に示す試験
例により説明する。
例により説明する。
試験例1:安定性試験
本発明の脂肪乳剤をアンプルに充填し、4℃または40
℃に保存して経時的に粒子径(平均埴土標準偏差;nm
)を測定した。また、高速液体クロマトグラフィーを用
いて本化合物の含量を調べ、各々の保存温度における、
各サンプルのO週時点の測定値に対する4週時点での測
定値の相対値で表わした。その結果を第1表および第2
表にまとめた。
℃に保存して経時的に粒子径(平均埴土標準偏差;nm
)を測定した。また、高速液体クロマトグラフィーを用
いて本化合物の含量を調べ、各々の保存温度における、
各サンプルのO週時点の測定値に対する4週時点での測
定値の相対値で表わした。その結果を第1表および第2
表にまとめた。
−以下余白一
(4−イソブチルフェニル)エチル) −6,9ジメf
ルー6H−チ1/ (3,2−r〕 (1,24〕
トリアゾロ(4,3−a〕〔1,4〕ジアゼピンIgを
加え、ホモジナイザーを用いて約90℃に加温して溶解
させる。これに注射用渾留水900m1と局方グリセリ
ン25gを加え、さらに90℃で高速ホモジナイザーを
用い粗乳化液を得る。この粗乳化液をマントン−ボウリ
ン型高圧ホモジナイザーに投入し、液温を約70℃に保
ちながら乳化を行なって均質な乳化液を得る。このもの
をレーザー回折式の粒度分布計によって測定した平均粒
子径は0.2μmである。このようにして得た微粒子脂
肪乳剤を注射用アンプルに分注して溶封し、オートクレ
ーブで加熱滅菌を行ない、PAF拮抗剤含有脂肪乳剤を
得る。
ルー6H−チ1/ (3,2−r〕 (1,24〕
トリアゾロ(4,3−a〕〔1,4〕ジアゼピンIgを
加え、ホモジナイザーを用いて約90℃に加温して溶解
させる。これに注射用渾留水900m1と局方グリセリ
ン25gを加え、さらに90℃で高速ホモジナイザーを
用い粗乳化液を得る。この粗乳化液をマントン−ボウリ
ン型高圧ホモジナイザーに投入し、液温を約70℃に保
ちながら乳化を行なって均質な乳化液を得る。このもの
をレーザー回折式の粒度分布計によって測定した平均粒
子径は0.2μmである。このようにして得た微粒子脂
肪乳剤を注射用アンプルに分注して溶封し、オートクレ
ーブで加熱滅菌を行ない、PAF拮抗剤含有脂肪乳剤を
得る。
Claims (1)
- (1)4−(2−クロロフェニル)−2−〔2−(4−
イソブチルフェニル)エチル〕−6,9−ジメチル−6
H−チエノ〔3,2−f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔
4,3−a〕〔1,4〕ジアゼピンまたはその光学異性
体を含有してなる脂肪乳剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2227278A JP2902459B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | Paf拮抗剤含有脂肪乳剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2227278A JP2902459B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | Paf拮抗剤含有脂肪乳剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04108732A true JPH04108732A (ja) | 1992-04-09 |
JP2902459B2 JP2902459B2 (ja) | 1999-06-07 |
Family
ID=16858314
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2227278A Expired - Lifetime JP2902459B2 (ja) | 1990-08-28 | 1990-08-28 | Paf拮抗剤含有脂肪乳剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2902459B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998053828A1 (fr) * | 1997-05-27 | 1998-12-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations aqueuses contenant de l'israpafant |
-
1990
- 1990-08-28 JP JP2227278A patent/JP2902459B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998053828A1 (fr) * | 1997-05-27 | 1998-12-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations aqueuses contenant de l'israpafant |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2902459B2 (ja) | 1999-06-07 |
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