JPH0157095B2

JPH0157095B2 -

Info

Publication number: JPH0157095B2
Application number: JP58016639A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Mizushima; Hirokazu Aihara; Susumu Kotomo; Kazumasa Yokoyama; Hiroyuki Okamoto; Tadakazu Suyama
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-02-03
Filing date: 1983-02-03
Publication date: 1989-12-04
Also published as: JPS59141518A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はプロスタグランジンA₁またはプロス
タグランジンA₁アルキルエステルを含有する脂
肪乳剤に関する。

プロスタグランジン（以下、PGと略称する。）
類は血管拡張、末梢循環改善、降圧、抗脂肪分
解、ナトリウム利尿など種々多彩な生理作用を有
することから医薬品への適用が検討されている。

しかし、この有用なPG類を医薬として適用す
る場合、 (1) 生体内で容易に不活性物質へ代謝されること
と (2) 病巣選択性が問題になる。そのため、一般に
PG類製剤は静脈内頻回投与か動脈内投与が必
要となり、患者の苦痛を増すばかりか、また目
的以外の組織に対する作用が副作用となる欠点
がある。

本発明者らは、これらの欠点を解消すべくPG
類の製剤化について検討を重さねた結果、プロス
タグランジンA₁（以下、PGA₁と略称する。）また
はプロスタグランジンA₁アルキルエステル（以
下、PGA₁Eと略称する。）を脂肪乳剤に含有させ
ることによりPG類の生体内半減期を延長させ、
しかも病巣選択性のある製剤を開発することに成
功し、本発明を完成した。

本発明の目的は、有効成分徐放性および病巣選
択性を有し、１日１回の投与でよいPGA₁または
PGA₁E静脈内投与剤を提供することである。

本発明の製剤は、有効量のPGA₁またはそのア
ルキルエステル、５〜50w／ｖ％の大豆油、大豆
油の1/100〜1/2の重量のリン脂質および適量の水
からなるPG脂肪乳剤である。

本発明において、PGA₁およびPGA₁Eは下記の
構造式で表わされる化合物である。

（PGA₁：Ｒは水素原子表わす。

PGA₁E：Ｒは炭素数が１〜30のアルキル基を
表わす。）脂肪乳剤は、５〜50w／ｖ％の大豆油、大豆油
100部に対して１〜50部、好ましくは５〜30部の
リン脂質および適量の水から主としてなる。この
他、必要に応じて更に乳化補助剤（たとえば、
0.3w／ｖ％までの量の、炭素数６〜22、好まし
くは12〜20の脂肪酸またはその生理的に受入れら
れる塩など）、安定化剤（たとえば、0.5w／ｖ％
以下、好ましくは0.1w／ｖ％以下のコレステロ
ール類または5w／ｖ％以下、好ましくは1w／ｖ
％以下の量のホスフアチジン酸など）、高分子物
質（たとえば、PGA₁またはPGA₁E1重量部に対
して0.1〜５重量部、好ましくは0.5〜１重量部の
アルブミン、デキストラン、ビニル重合体、非イ
オン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル
澱粉など）、等張化剤（たとえば、グリセリン、
ブドウ糖など）などを添加することもできる。
PGA₁またはPGA₁Eの脂肪乳剤中の含有量は、乳
剤の形態および用途によつて適宜増減できるが、
一般には当該乳剤中に極微量、たとえば100〜
0.2μｇ／ml含有させることで十分である。

ここにおいて、大豆油は高純度の精製大豆油で
あり、好ましくは、精製大豆油をたとえば水蒸気
蒸留法により更に精製して得た高純度の精製大豆
油（純度：トリグリセリド、ジグリセリドおよび
モノグリセリドとして99.9％以上含有）である。

リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンなどの
精製リン脂質であり、常法の有機溶媒による分画
法によつて調製することができる。すなわち、た
とえば粗卵黄リン脂質を冷ｎ―ヘキサン―アセト
ンに溶解し、撹拌下、徐々にアセトンを添加し、
不溶物を別回収し、この操作を更にもう１回繰
返した後溶媒を留去することによつて精製リン脂
質を得ることができる。

これは主としてホスフアチジルコリン、ホスフ
アチジルエタノールアミンからなり、これ以外の
リン脂質として、ホスフアチジルイノシトール、
ホスフアチジルセリン、スフインゴミエリンなど
も含まれる。

乳化剤としての炭素数６〜22の脂肪酸は、医薬
に添加可能なものであれば使用できる。この脂肪
酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、直鎖状
のステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パル
ミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などを用い
るのが好ましい。これらの塩としては、生理的に
受け入れられる塩、たとえばアルカリ金属塩（ナ
トリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金
属（カルシウム塩など）などを用いることができ
る。

安定化剤としてのコレステロールやホスフアチ
ジン酸は医薬用に使用が可能なものであれば使用
できる。

高分子物質として用いられるアルブミン、ビニ
ル重合体、非イオン性界面活性剤としては次のも
のが好ましい。

すなわち、アルブミンとしては、抗原性の問題
からヒト由来のものを用いる。

ビニル重合体としては、ポリビニルピロリドン
などを挙げることができる。

また、非イオン性界面活性剤としては、ポリア
ルキレングリコール（たとえば、平均分子量1000
〜10000、好ましくは4000〜6000のポリエチレン
グリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体
（たとえば、平均分子量1000〜20000、好ましくは
6000〜10000のポリオキシエチレン―ポリオキシ
プロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシ
アルキレン誘導体（たとえば、硬化ヒマシ油ポリ
オキシエチレン―（40）―エーテル、同―（20）
―エーテル、同―（100）―エーテルなど）、ヒマ
シ油ポリオキシアルキレン誘導体（たとえば、ヒ
マシ油ポリオキシエチレン―（20）―エーテル、
同―（40）―エーテル、同―（100）―エーテル
などを用いることができる。

本発明の製剤は、たとえば次の方法によつて製
造される。

すなわち、所定量の大豆油、リン脂質、PGA₁
またはPGA₁Eおよびその他前記の添加剤などを
混合、加熱して溶液となし、常用のホモジナイザ
ー（たとえば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音
波ホモジナイザーなど）を用いて均質化処理を
し、次でこれに必要量の水を加え、再び前記ホモ
ジナイザーで均質化を行なつて、本発明の脂肪乳
剤を製造することができる。製造上の都合によつ
ては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張化剤な
どの添加剤を加えてもよい。

本発明の製剤は注射など非経口で投与すること
ができ、特に静脈投与が好ましい。たとえば、そ
の投与はPGA₁として１〜100μｇ、0.02〜0.2n
ｇ／Kg／分の割合で１日１回静脈内に持続注入す
ることにより行なう。

本発明の脂肪乳剤は、その作用が強力で徐放性
を有し、また病巣選択性があるため、少量投与に
よつて効果的な治療が可能である。

また、静脈内投与を１日当たり１回で済ますこ
とが可能となり速効性が期待でき、薬効が安定
し、しかも投与量も少なくてよいので副作用の発
生が少ない。

更にまた、その粒子はきわめて微細で、その平
均粒子径は1.0μ以下であり、その保存安定性はき
わめて良好である。

以下に、本発明の製剤の試験例と実施例を挙げ
て、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

試験例１体重10Kg前後の雑種雄性成犬４〜６匹を１群と
し、これをペントバルビタールナトリウム（35
mg／Kg、iv）で麻酔し、麻酔60分後から血圧（mm
Ｈｇ）を測定した。

更に麻酔30分後から、後記実施例１に準じて調
製した本発明の製剤と生理食塩液にPGA₁を溶解
して調製した対照製剤とを、それぞれ別個に
PGA₁として0.1、0.3、1μｇ／Kgずつ、別個の群
に静脈内投与し、血圧に対する作用を調べた。

その結果を、静脈内投与した場合の血圧降下度
（％；薬物投与前の値に対する割合）と血圧降下
持続時間（分）について第１図に示す。

第１図において、本発明の製剤をPGA₁・lipo
で、対照製剤をPGA₁で示す。

第１図から明らかなように、本発明の製作は降
圧作用が対照製剤の1.1〜1.3倍、血圧下降持続時
間が対照製剤の約３倍である。

試験例２後記実施例１に準じて調製した本発明の製剤
の、ラツトにおける静脈内投与によるLD₅₀値は、
10％脂肪乳剤では200ml／Kg体重以上であり、20
％脂肪乳剤ででは150ml／Kg体重以上であつた。
通常の速度で点滴注入した場合、溶血現象は全く
認められなかつた。

実施例１精製大豆油30ｇに卵黄レシチン3.6ｇ、
PGA₁900μｇ、パルミチン酸ナトリウム0.15ｇお
よびホスフアチジン酸0.15ｇを加え、45〜65℃で
加熱溶解させた。これに蒸留水200mlを加え、次
いで、日本薬局方グリセリン7.5ｇを加え、20〜
40℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、ホモミ
キサーで粗乳化した。

これをマントン―ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れて極めて微細なPGA₁を含有する脂肪乳剤を得
た。

この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであり、1μ
以上の粒子を含有しなかつた。

実施例２精製大豆油35ｇに大豆レシチン3.0ｇ、PGA₁エ
チルエステル1500μｇ、リノール酸ナトリウム
0.10ｇおよびホスフアチジン酸0.15ｇを加え、40
〜60℃で加熱溶解させた。これに蒸留水200mlを
加え、次いで、日本薬局方グリセリン7.5ｇを加
え、20〜40℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、
ホモミキサーで粗乳化した。

これをマントン―ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れて極めて微細なPGA₁エチルエステルを含有す
る脂肪乳剤を得た。

実施例３精製大豆油25ｇに卵黄レシチン4.0ｇ、PGA₁ブ
チルエステル1500μｇ、ステアリン酸ナトリウム
0.20ｇおよびコレステローロ0.20ｇを加え、50〜
65℃で加熱溶解させた。これに蒸留水200mlを加
え、次いで、日本薬局方グリセリン7.5ｇを加え、
20〜40℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、ホ
モミキサーで粗乳化した。

これをマントン―ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ、乳化した。これにより均質化
されて極めて微細なPGA₁ブチルエステルを含有
する脂肪乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は
0.2〜0.4μであり、1μ以上の粒子を含有しなかつ
た。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の製剤と対照製剤とをそれぞれ
別個に静脈内投与した場合の血圧降下度と血圧降
下持続時間を表わす。第１図においてPGA₁・
lipoは本発明の製剤を示し、PGA₁は対照製剤を
示す。

Claims

【特許請求の範囲】

１有効量のプロスタグランジンA₁またはその
アルキルエステル、５〜50w／ｖ％の大豆油、大
豆油の1/100〜1/2の重量のリン脂質および適量の
水からなるプロスタグランジン脂肪乳剤。