JPH0139406B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非ステロイド系鎮痛消炎物質を有する
脂肪乳剤に関する。 更に詳しくは次式 で表わされるイブプロフエン（）、フルフエナ
ム酸（）、ケトプロフエン（）より成る群か
ら選ばれた少なくとも一種の鎮痛消炎物質、大豆
油、リン脂質を水に乳化してなる脂肪乳剤に関す
る。 従来開発されてきた非ステロイド系鎮痛消炎物
質の多くはその物理化学的性質上経口投与剤とし
て製剤化されたものが多く、ごく少数例として坐
剤としたものが存在する。 ところが、これが鎮痛消炎物質は各種臓器に対
する副作用、特に胃腸障害を生起する。この胃腸
障害は薬剤の胃腸管壁に対する直接作用によるこ
とが多く、これらを回避できる製剤が待望されて
いる。 かかる観点から、本発明者らは副作用のない鎮
痛消炎物質製剤を得るべく鋭意研究を重ねた結
果、前述の特定の非ステロイド系鎮痛消炎物質を
含有する静注可能な脂肪乳剤を創製することに成
功した。更に本発明者らは当該脂肪乳剤が従来の
製剤と異なり、炎症部位に集合するマクロフアー
ジ、リンパ球等の貧食現象により、特異的に炎症
局所における薬物濃度を高め、かつ持続性に保つ
ことが可能であるため投与量の軽減も可能である
ことを見出すと共にかかる脂肪乳剤が従来製剤の
有する如き副作用を生起しないことを確認した。 本発明は上述の如き研究成果に基いて完成され
たものであり、その目的は非ステロイド系鎮痛消
炎物質を乳化してなる水中油型脂肪乳剤を提供す
ることにある。 本発明の他の目的は静注可能な、副作用のない
新規非ステロイド系鎮痛消炎物質を提供すること
にある。 本発明の更に他の目的は従来の製剤よりも炎症
部での活性の持続が長く、又炎症局部への特異的
な集中が可能である鎮痛消炎活性を有する非ステ
ロイド系鎮痛消炎物質の新規製剤を提供すること
である。 本発明の更に他の目的及び利点は以下の記述に
より明らかにされるであろう。 本発明によれば、イブプロフエン、フルフエナ
ム酸及びケトプロフエンより成る群から選ばれた
少なくとも一種の鎮痛消炎物質、大豆油、リン脂
質を水に乳化してなる水中油型脂肪乳剤、特に有
効量の前記鎮痛消炎物質、大豆油３〜50％（ｗ／
ｖ）、好ましくは８〜30％（ｗ／ｖ）、大豆油100
に対する重量比が１〜50、好ましくは５〜30の量
リン脂質を適量の水に乳化してなる脂肪乳剤が提
供される。 本発明の脂肪乳剤に用いられる大豆油は、高純
度の精製大豆油であることが好ましく、たとえば
それは精製大豆油を水蒸気留法〔H.J.Lips，J.
Am.Oil Chemist.Soc・，27，422〜423（1950）〕
などに、さらに精製して得た高純度の精製大豆油
（純度：トリグリセライド、ジグリセライドおよ
びモノグリセライドとして99.9％以上含有）であ
ることが好ましい。 本発明で使用されるリン脂質としては、ホスフ
アチジルコリン、ホスフアチジルエタノールアミ
ン、ホスフアチジルイノシトール、ホスフアチジ
ルセリン、スフインゴミエリンなどがあげられ、
特に好ましいものとしてはホスフアチジルコリン
があげられる。もちろんこれらの混合物であつて
もよい。かかるリン脂質も精製されていることが
好ましく、この精製法としてはたとえば有機溶媒
による分画法があげられる。たとえばリン脂質と
して卵黄リン脂質を使用する場合、その精製法は
たとえば次の如くである。 粗卵黄リン脂質130ｇを冷ｎ―ヘキサン200mlお
よび冷アセトン100mlに溶解後、かく拌下徐々に
冷アセトン1170mlを添加し、不溶物をろ別回収
し、再び冷ｎ―ヘキサン260mlおよび冷アセトン
130mlに溶解する。かく拌下、再び冷アセトン
1170mlを加え、不溶物をろ別回収したのち、溶媒
を留去し、乾操物60ｇを得る。このものは、ホス
フアチジルコリンを70〜80％、ホスフアチジルコ
リンエタノールアミンを12〜25％含有し、これ以
外のリン脂質として、ホスフアチジルイノシトー
ル、ホスフアチジルセリン、スフインゴミエリン
を含有する。〔D.J.Hanahan et al.J.Biol，
Chem，192，623〜628（1951）〕。 本発明の脂肪乳剤は、更に0.3％（ｗ／ｖ）ま
での量の炭素数６〜22、好ましくは12〜20の脂肪
酸又はその生理的に受入れられる塩、を乳化補助
剤として含んでいてもよく、また0.5％（ｗ／
ｖ）、好ましくは0.1％（ｗ／ｖ）以下の量のコレ
ステロール類又は５％（ｗ／ｖ）、好ましくは１
％（ｗ／ｖ）以下の量のホスフアチジン酸を安定
化剤として含んでいてもよい。 当該安定化剤は脂肪粒子同士が結合してその粒
子径の増大することを防止するためのものであ
る。 乳化補助剤としての炭素数６〜22の脂肪酸は医
薬品に添加可能なものであれば使用できる。当該
脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、好
ましくは直鎖状のものが使用される。また天然脂
肪酸が好都合に使用される。好ましい脂肪酸の具
体例としては、たとえばステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸、ミ
リスチン酸などがあげられる。 上記脂肪酸の塩としては、生理的に受入れられ
る塩、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシ
ウム塩など）などがあげられる。 コレステロール及びホスフアチジン酸は医薬用
として使用が可能なものであれば使用できる。 また乳剤を等張化するために、通常用いられる
グリセリン、ブドウ糖、ソルビトールなどの等張
化剤を添加することもできる。 本発明の脂肪乳剤中に含有される鎮痛消炎性活
性を有する非ステロイド系鎮痛消炎物質の有効量
は乳剤の形態や用途により異なるが、通常乳剤中
0.01〜10％（ｗ／ｖ）、好ましくは0.1〜５％
（ｗ／ｖ）である。 本発明に係る鎮痛消炎物質含有脂肪乳剤の平均
径は1.0μ以下であることが好ましい。 かかる粒径の脂肪乳剤は、通常のホモジナイザ
ー、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー又は超音
波ホモジナイザーを用いることにより製造され
る。それは、先ず各々所要量の大豆油、リン脂
質、および鎮痛消炎性活性を有する非ステロイド
系鎮痛消炎物質及び要すれば添加剤たとえば安定
化剤としてのコレステロール類またはホスフアチ
ジン酸などを混合、加温し、上記ホモジナイザー
で均質化処理することにより均質化分散液を作
り、次いでこれに所要量の水を加え再び上記ホモ
ジナイザーで均質化を行ない、分散液を水中油型
乳剤にすることにより容易に製造される。（参
照：R.P.Geyer et al.J.Am.Oil Chem.Soc・，
32，365〜370（1950））。 安定剤及び等張化剤は生成乳剤に加えてもよ
い。 本発明の脂肪乳剤は極めて安定であり、たとえ
ば関節リウマチ、関節痛、関節炎、外傷及び手術
後の鎮痛消炎に対して有用であり、その投与は、
非経口、特に静脈投与が好ましい。その投与量
は、投与経路、剤型、症状などによつて異なる
が、成人に対しては、乳剤として一般に0.1〜
1000ml／回である。 本発明を実験例及び実施例により更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実験例 １ 後記実施例１にて得られた本発明製剤のラツト
における静脈内投与におけるLD₅₀値は10％脂肪
乳剤として100ml／Kg体重以上、20％脂肪乳剤と
して80ml／Kg体重以上であり、通常の速度で点滴
注入すれば溶血現象は全く認められなかつた。 実験例 ２ 動物としてdd系マウス（雄：20―23ｇ）を用
い、後記実施例１による製剤を静脈内投与した。
この結果静注によるLD₅₀値は195mg／Kgとなつ
た。 実験例 ３ 実施例１による製剤の代りに実施例４の製剤を
用いる点を徐き、実験例１と同様の操作を行なつ
た。この結果静注によるLD₅₀値は158mg／Kgであ
つた。 実験例 ４ 実施例１による製剤の代りに、実施例７の製剤
を用いる点を除き、実験例１と同様の操作を行な
つた。この結果静注によるLD₅₀値は130mg／Kgで
あつた。 実験例 ５ 本発明製剤の生体内活性の持続性に関する比較
実験をおこなつた。投与薬剤は、後記の実施例１
に準じて製造したイブプロフエンの乳化製剤およ
び生理食塩水を用いた。動物は、ウイスター系ラ
ツト（雄：１群５匹、体重約180ｇ）を用い、投
与方法は薬剤を静脈内投与した。実験はカラゲニ
ン浮腫をラツトに発症せしめ供試薬剤の効果を比
較した。カラゲニン浮腫は生理食塩水に溶解した
１％カラゲニンの0.1mlを後肢足蹠下に投与する
ことによつて発症させた。薬剤はカラゲニン投与
30分後に尾静脈より１mg／Kg又は10mg／Kg投与
し、その効果を経時的に後肢容積を測定しておこ
なつた。 その結果は、図１に示す通りであり、図１にお
いて、A₂はイブプロフエン10mg／Kg投与群、A₁
は同薬剤１mg／Kg投与群、Ｂは生理食塩水0.1ml
投与群である。 図１から明らかなようにイブプロフエン含有乳
化製剤は、コントロールである生理食塩水に比べ
１mg／Kg投与群で明らかなるカラゲニン浮腫抑制
が認められた。 実験例 ６ 本発明製剤の生体内活性の持続性に関する比較
実験をおこなつた。投与薬剤は、後記実施例４に
て製造したフルフエナム酸の乳化製剤および生理
食塩水を用いた。動物は、ウイスター系ラツト
（雄：１群５匹、体重約180ｇ）を用い、投与方法
は薬剤を静脈内投与した。実験はカラゲニン浮腫
をラツトに発症せしめ供試薬剤の効果を比較し
た。カラゲニン浮腫は生理食塩水に溶解した１％
カラゲニンの0.1mlを後後肢足蹠下に投与するこ
とによつて発症させた。薬剤はカラゲニン投与30
分後に尾静脈より１mg／Kg又は10mg／Kg投与し、
その効果を経時的に後肢容積を測定しておこなつ
た。 その結果、図２に示す通りであり、図２におい
ては、A₂はフルフエナム酸10mg／Kg投与群、A₁
は同薬剤１mg／Kg投与群、Ｂは生理食塩水0.1ml
投与群である。 図２から明らかなようにフルフエナム酸含有乳
化製剤は、コントロールである生理食塩水に比べ
１mg／Kg投与群で明らかなるカラゲニン浮腫抑制
が認められる。 実験例 ７ 本発明製剤は生体内活性の持続性に関する比較
実験をおこなつた。投与薬剤は、後記の実施例７
にて製造したケトプロフエンの乳化製剤および生
理食塩水を用いた。動物は、ウイスター系ラツト
（雄：１群５匹、体重約180ｇ）を用い、投与方法
は薬剤を静脈内投与した。実験はカラゲニン浮腫
をラツトに発症せしめ供試薬剤の効果を比較し
た。カラゲニン浮腫は生理食塩水に溶解した１％
カラゲニンの0.1mlを後肢足蹠下に投与すること
によつて発症させた。薬剤カラゲニン投与30分後
に尾静脈より１mg／Kg又は10mg／Kg投与し、その
効果を経時的に後肢容積を測定しておこなつた。 その結果は、図３に示す通りであり、図３にお
いてはA₂はケトプロフエン10mg／Kg投与群、A₁
は同薬剤１mg／Kg投与群、Ｂは生理食塩水0.1ml
投与群である。 図３から明らかなようにケトプロフエン含有乳
化製剤は、コントロールである生理食塩水に比べ
１mg／Kg投与群で明らかなるカラゲニン浮腫抑制
を認めた。 実施例 １ 精製大豆油100.0ｇに精製卵黄リン脂質12.0ｇ、
イブプロフエン2.0を加え50〜80℃にて加温溶解
させる。更にホモジナイザーにより精製卵黄リン
脂質を均一分散させる。次に蒸留水約700mlをと
り、これにグリセリン25ｇを加え、均一溶液とす
べく、加温溶解する。前記イブプロフエン及び精
製卵黄リン脂質含有精製大豆油をグリセリン水溶
液に入れ、全量を蒸留水で１にした後粗乳化を
行なう。 粗乳化後高圧噴射型乳化器を用い、初段圧120
Kg／cm²、合計圧560Kg／cm²の加圧下で乳化を約１
〜1.5時間行なう。乳化時は液温65―75℃に保つ。
これによりイブプロフエンを含有する脂肪乳剤が
得られた。この乳剤は均質なものであり、その平
均粒子径は0.2〜0.4μであり1μ以上の粒子を含有
しなかつた。 実施例 ２ オレイン酸0.5ｇ及びホスフアチジン酸0.5ｇ
を、精製卵黄リン脂質及びイブプロフエン含有精
製大豆油に添加する点を除き、実施例１と同様の
処理をし、鎮痛消炎活性を有するイブプロフエン
を含有する脂肪乳剤を得た。 実施例 ３ 実施例２でホスフアチジン酸のかわりにコレス
テロール0.5ｇを加え、同様な処理をし、鎮痛消
炎性活性を有するイブプロフエンを含有する脂肪
乳剤を得た。 実験例 ４ 実施例１においてイブプロフエンの代りにフル
フエナム酸を添加する点を除き、実施例１と同様
な操作を行ない、鎮痛消炎活性を有するフルフエ
ナム酸含有脂肪乳剤を得た。 実施例 ５ 実施例２においてイブプロフエンの代りにフル
フエナム酸を添加する点を除き、実施例２と同様
な操作を行ない、鎮痛消炎活性を有するフルフエ
ナム酸含有脂肪乳剤を得た。 実施例 ６ 実施例３においてイブプロフエンの代りにフル
フエナム酸を添加する点を除き、実施例３と同様
な操作を行ない、鎮痛消炎活性を有するフルフエ
ナム酸含有脂肪乳剤を得た。 実施例 ７ 実施例１においてイブプロフエンの代りにケト
プロフエンを添加する点を除き、実施例１と同様
な操作を行ない、鎮痛消炎活性を有するケトプロ
フエン含有脂肪乳剤を得た。 実施例 ８ 実施例２においてイブプロフエンの代りにケト
プロフエンを添加する点を除き、実施例２と同様
な操作を行ない、鎮痛消炎活性を有するケトプロ
フエン含有脂肪乳剤を得た。 実施例 ９ 実施例３においてイブプロフエンの代りにケト
プロフエンを添加する点を除き、実施例３と同様
な操作を行ない。鎮痛消炎活性を有するケトプロ
フエン含有脂肪乳剤を得た。 実施例 10 実施例１において精製卵黄リン脂質12.0ｇの代
りに精製卵黄リン脂質24.0ｇを添加する点を除
き、実施例１と同様な操作を行ない、鎮痛消炎活
性を有するイブプロフエン含有脂肪乳剤を得た。 実施例 11 実施例４においては精製卵黄リン脂質12.0ｇの
代りに精製卵黄リン脂質24.0ｇを添加する点を除
き、実施例４と同様な操作を行ない。鎮痛消炎活
性を有するフルフエナム酸含有脂肪乳剤を得た。 実施例 12 実施例７において精製卵黄リン脂質12.0ｇの代
りに精製卵黄リン脂質24.0ｇを添加する点を除
き、実施例７と同様な操作を行ない、鎮痛消炎活
性を有するケトプロフエン含有脂肪乳剤を得た。

【図面の簡単な説明】

図１，２及び３は、それぞれ本発明に係るイブ
プロフエン、フルフエナム酸、またはケトプロフ
エン含有脂肪乳剤の、抗炎症作用を見るべく、ラ
ツトカラゲニン浮腫抑制実験を行つた結果を示し
たグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ イブプロフエン、フルフエナム酸、ケトプロ
   フエンより成る群から選ばれた少なくとも一種の
   鎮痛消炎物質、大豆油、リン脂質を水に乳化して
   なる水中油型脂肪乳剤。 ２ 有効量の鎮痛消炎物質、大豆油３〜50％
   （ｗ／ｖ）、大豆油100に対する重量比が１〜50の
   量のリン脂質を適量の水に乳化してなる特許請求
   の範囲第１項記載の脂肪乳剤。 ３ 等張化剤が含まれる特許請求の範囲第２項記
   載の脂肪乳剤。 ４ 0.3％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜22の
   脂肪酸またはその生理的に受入れられる塩を乳化
   補助剤ないし乳化安定剤として含む特許請求の範
   囲第２項記載の脂肪乳剤。 ５ 安定化剤として0.5％（ｗ／ｖ）以下のコレ
   ステロール又は５％（ｗ／ｖ）以下のホスフアチ
   ジン酸を添加してなる特許請求の範囲第２項記載
   の脂肪乳剤。