JP2600726B2 - 微粒子脂肪乳剤 - Google Patents
微粒子脂肪乳剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は脂肪乳剤に関し、更に詳しくは粒子が微細で
含有する脂溶性の薬理活性物質の血中濃度が低下しにく
い脂肪乳剤に関する。
含有する脂溶性の薬理活性物質の血中濃度が低下しにく
い脂肪乳剤に関する。
（従来の技術） 種々の薬理活性物質を脂肪乳剤に調製してその薬理作
用を高める試みがこれまでなされてきた。たとえば、ス
テロイド類，プロスタグランジン類，制癌薬などについ
ての脂肪乳剤が知られ、その薬理作用の増大も一応認め
られているが、まだ十分とは言い難い。
用を高める試みがこれまでなされてきた。たとえば、ス
テロイド類，プロスタグランジン類，制癌薬などについ
ての脂肪乳剤が知られ、その薬理作用の増大も一応認め
られているが、まだ十分とは言い難い。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、脂溶性の薬理活性物質を含有する脂
肪乳剤の薬理作用を高めることにある。
肪乳剤の薬理作用を高めることにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、鋭意研究の結果、脂溶性の薬理活性物
質を含有する脂肪乳剤を静注投与すると、その血中濃度
の急激な低下現象を起こすにもかかわらず、脂肪乳剤の
粒子径を70nm以下にすると、このような現象を起こすこ
となく、薬理活性物質の作用が著しく高まることを見い
だして本発明を完成した。
質を含有する脂肪乳剤を静注投与すると、その血中濃度
の急激な低下現象を起こすにもかかわらず、脂肪乳剤の
粒子径を70nm以下にすると、このような現象を起こすこ
となく、薬理活性物質の作用が著しく高まることを見い
だして本発明を完成した。
本発明は、脂溶性の薬理活性物質を含有し、５〜30w/
v％の油相成分、及びリン脂質類を必須成分とする0.1〜
20w/v％の乳化剤からなり、平均粒子径が40〜70nmであ
る微粒子脂肪乳剤である。また、他の本発明は、粗乳化
後に700kg/cm2以上の能力を有する高圧乳化機を使用し
て精乳化することを特徴とする上記微粒子脂肪乳剤の製
造方法である。
v％の油相成分、及びリン脂質類を必須成分とする0.1〜
20w/v％の乳化剤からなり、平均粒子径が40〜70nmであ
る微粒子脂肪乳剤である。また、他の本発明は、粗乳化
後に700kg/cm2以上の能力を有する高圧乳化機を使用し
て精乳化することを特徴とする上記微粒子脂肪乳剤の製
造方法である。
本発明において、脂溶性の薬理活性物質とは、薬理活
性を有する物質で油脂に溶解するものであればよく、た
とえば、麻酔薬，鎮静薬，トランキライザー，鎮痛薬，
下熱薬，中枢興奮薬，筋弛緩薬，交感神経興奮薬，交感
神経抑制薬，副交感神経興奮薬，副交感神経抑制薬，自
律神経遮断薬，鎮痙薬，抗ヒスタミン薬，強心薬，不整
脈治療薬，血管拡張薬，鎮咳薬，抗凝血薬，止血薬，ビ
タミン，ホルモン，化学療法薬，抗生物質，制癌薬など
である。
性を有する物質で油脂に溶解するものであればよく、た
とえば、麻酔薬，鎮静薬，トランキライザー，鎮痛薬，
下熱薬，中枢興奮薬，筋弛緩薬，交感神経興奮薬，交感
神経抑制薬，副交感神経興奮薬，副交感神経抑制薬，自
律神経遮断薬，鎮痙薬，抗ヒスタミン薬，強心薬，不整
脈治療薬，血管拡張薬，鎮咳薬，抗凝血薬，止血薬，ビ
タミン，ホルモン，化学療法薬，抗生物質，制癌薬など
である。
本発明の脂肪乳剤は５〜30w/v％の油相成分と0.1〜20
w/v％の乳化剤および適量の水から主としてなる。
w/v％の乳化剤および適量の水から主としてなる。
油相成分として、大豆油，綿実油などの植物油，およ
びパナセート800,同810［商品名，日本油脂（株）製］
などの合成トリグリセライドを使用することができる。
びパナセート800,同810［商品名，日本油脂（株）製］
などの合成トリグリセライドを使用することができる。
乳化剤として、リン脂質，水素添加リン脂質，レシチ
ン，水素添加レシチンなどリン脂質類，またはポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油誘導体［ニッコールHCO−50,同
60など，日光ケミカルズ（株）製］、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル［ニッコールTO−10M,同10
6など，日光ケミカルズ（株）製］、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレングリコール［プルロニックF68
など，旭電化工業（株）製］などの非イオン界面活性剤
を使用することができる。
ン，水素添加レシチンなどリン脂質類，またはポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油誘導体［ニッコールHCO−50,同
60など，日光ケミカルズ（株）製］、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル［ニッコールTO−10M,同10
6など，日光ケミカルズ（株）製］、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレングリコール［プルロニックF68
など，旭電化工業（株）製］などの非イオン界面活性剤
を使用することができる。
その他必要に応じて乳化補助剤，安定化剤，等張化
剤,pH調整剤なども使用することができる。
剤,pH調整剤なども使用することができる。
本発明の脂肪乳剤は、たとえば下記の方法により製造
することができる。
することができる。
すなわち、70〜80℃に加温した前記油相成分に前記脂
溶性の薬理活性物質を溶解する。これに前記乳化剤を分
散した後、必要に応じて乳化補助剤，安定化剤その他必
要な補助成分を添加した後、適量の水を加え、常法によ
り粗乳化する。
溶性の薬理活性物質を溶解する。これに前記乳化剤を分
散した後、必要に応じて乳化補助剤，安定化剤その他必
要な補助成分を添加した後、適量の水を加え、常法によ
り粗乳化する。
この粗乳化液を、700kg/cm2以上の能力を有する高圧
乳化機を用いて適当時間精乳化を行ない、その平均粒子
径が40〜70nmの脂肪乳剤をアンプルに充填し、高圧蒸気
滅菌して製剤とする。
乳化機を用いて適当時間精乳化を行ない、その平均粒子
径が40〜70nmの脂肪乳剤をアンプルに充填し、高圧蒸気
滅菌して製剤とする。
この製剤は注射剤として使用することができる。
粗乳化に使用できる乳化機としては、たとえば日音医
理化器械（株）製の超高速ホモジナイザー ヒスコトロ
ンNS−60,みずほ工業（株）製の卓上型クイックホモミ
キサーLR−１などがある。
理化器械（株）製の超高速ホモジナイザー ヒスコトロ
ンNS−60,みずほ工業（株）製の卓上型クイックホモミ
キサーLR−１などがある。
また精乳化に使用できる高圧乳化機としては、たとえ
ばマントンゴーリン社製のマントンゴーリン型噴射乳化
機15M（圧力700kg/cm2以上）、アミンコ社製高圧細胞破
砕機フレンチプレッシャーAFPS−20KM（圧力2200kg/cm2
以上）などがある。
ばマントンゴーリン社製のマントンゴーリン型噴射乳化
機15M（圧力700kg/cm2以上）、アミンコ社製高圧細胞破
砕機フレンチプレッシャーAFPS−20KM（圧力2200kg/cm2
以上）などがある。
（発明の効果） 本発明の脂肪乳剤は、その平均粒子径を40〜70nmにす
ることにより、粒子径が大きい通常の脂肪乳剤において
見られる薬物の血中濃度の急激な低下現象を起こさず、
前記薬理活性物質の薬理作用を著しく高めることができ
る。
ることにより、粒子径が大きい通常の脂肪乳剤において
見られる薬物の血中濃度の急激な低下現象を起こさず、
前記薬理活性物質の薬理作用を著しく高めることができ
る。
（実施例） 以下、実施例と試験例を挙げて本発明を具体的に説明
する。
する。
実施例１ 予め、80℃に加温した大豆油25gにビタミンA250万I.
U.,リン脂質4.5g,ニッコールHCO−60 25gを加え、撹
拌，分散した。これにグリセリン5.5gと水酸化ナトリウ
ム1.5mgを添加し、注射用滅菌蒸留水を加えて全量を250
mlとした。この液を超高速ホモジナイザー ヒスコトロ
ンNS−60を用いて、10000回転／分で10分間乳化し、粗
乳化液とした。
U.,リン脂質4.5g,ニッコールHCO−60 25gを加え、撹
拌，分散した。これにグリセリン5.5gと水酸化ナトリウ
ム1.5mgを添加し、注射用滅菌蒸留水を加えて全量を250
mlとした。この液を超高速ホモジナイザー ヒスコトロ
ンNS−60を用いて、10000回転／分で10分間乳化し、粗
乳化液とした。
この粗乳化液をマントンゴーリン型噴射乳化機15Mを
用い、圧力700kg/cm2で15分間精乳化を行なって平均粒
子径が60nmの脂肪乳剤を得た。この脂肪乳剤を1mlのア
ンプルに分注し、常法により高圧蒸気滅菌を行ない、ビ
タミンＡ注射剤を得た。
用い、圧力700kg/cm2で15分間精乳化を行なって平均粒
子径が60nmの脂肪乳剤を得た。この脂肪乳剤を1mlのア
ンプルに分注し、常法により高圧蒸気滅菌を行ない、ビ
タミンＡ注射剤を得た。
実施例２ 実施例１において、ビタミンA250万I.U.の代わりにビ
タミンD25万I.U.を用い、精乳化を10分間行なって、平
均粒子径が70nmのビタミンＤ注射剤を得た。
タミンD25万I.U.を用い、精乳化を10分間行なって、平
均粒子径が70nmのビタミンＤ注射剤を得た。
実施例３ 実施例１において、ビタミンA250万I.U.の代わりにビ
タミンE12.5gを用い、大豆油を12.5gに減じ、精乳化を1
5分間行なって、平均粒子径が63nmのビタミンＥの注射
剤を得た。
タミンE12.5gを用い、大豆油を12.5gに減じ、精乳化を1
5分間行なって、平均粒子径が63nmのビタミンＥの注射
剤を得た。
実施例４ 実施例１において、ビタミンA250万I.U.の代わりにビ
タミンK2.5gを用い、精乳化を15分間行なって、平均粒
子径が50nmのビタミンＫの注射剤を得た。
タミンK2.5gを用い、精乳化を15分間行なって、平均粒
子径が50nmのビタミンＫの注射剤を得た。
実施例５ 実施例１において、ビタミンA250万I.U.の代わりにコ
エンザイムQ102.5gを用い、精乳化を15分間行なって、
平均粒子径が48nmのコエンザイムQ10の注射剤を得た。
エンザイムQ102.5gを用い、精乳化を15分間行なって、
平均粒子径が48nmのコエンザイムQ10の注射剤を得た。
実施例６ 実施例１において、ビタミンA250万I.U.の代わりにプ
ロスタグランジンE12.5gを用い、精乳化を15分間行なっ
て、平均粒子径が55nmのプロスタグランジンE1の注射剤
を得た。
ロスタグランジンE12.5gを用い、精乳化を15分間行なっ
て、平均粒子径が55nmのプロスタグランジンE1の注射剤
を得た。
実施例７ 実施例１において、ビタミンA250万I.U.の代わりにプ
ロスタグランジンE1エチル1.25mgを用い、精乳化を12分
間行なって、平均粒子径が60nmのプロスタグランジンE1
エチル注射剤を得た。
ロスタグランジンE1エチル1.25mgを用い、精乳化を12分
間行なって、平均粒子径が60nmのプロスタグランジンE1
エチル注射剤を得た。
試験例１ （試料の調製） 予め70℃に加温した大豆油4gにトレーサーとして14C
−グリセロール トリオレート40μCi,リン脂質0.72gを
加え、撹拌して均一に分散した。
−グリセロール トリオレート40μCi,リン脂質0.72gを
加え、撹拌して均一に分散した。
これにニッコールHCO−60 4g,水酸化ナトリウム0.32m
gを加えて分散した後、注射用滅菌蒸留水を加えて全量
を40mlとした。この液を超高速ホモジナイザー ヒスコ
トロンNS−60を用いて10000回転／分で10分間乳化し、
粗乳化液とした。
gを加えて分散した後、注射用滅菌蒸留水を加えて全量
を40mlとした。この液を超高速ホモジナイザー ヒスコ
トロンNS−60を用いて10000回転／分で10分間乳化し、
粗乳化液とした。
この粗乳化液を高圧細胞破砕機フレンチプレッシャー
AFPS−20KMを用いて、圧力2200kg/cm2で９回精乳化を行
ない、平均粒子径が70nmの脂肪乳剤を調製した。これを
試料１とした。
AFPS−20KMを用いて、圧力2200kg/cm2で９回精乳化を行
ない、平均粒子径が70nmの脂肪乳剤を調製した。これを
試料１とした。
乳化剤の種類および量並びに精乳化の回数を第１表に
示すように変え、前記試料の調製法に準じて試料２〜７
を調製した。
示すように変え、前記試料の調製法に準じて試料２〜７
を調製した。
各試料の平均粒子径を第１表に示す。
試験例２ 脂肪粒子血中濃度の経時変化 （試料の調製） 試験例１で調製した標識試料１〜７をそのまま用い
た。
た。
（供試動物） 体重250〜270gの雄性ウィスター系ラット３匹を１群
とし、前記各試料に１群ずつの動物を用意した。
とし、前記各試料に１群ずつの動物を用意した。
（試験） 前記標識試料を、それぞれに割当てられた群の動物の
左大腿静脈より1ml/kg静注投与した。各群の動物の動脈
から経時的に血液を採取し、その放射活性を測定して脂
肪粒子血中濃度の経時変化を調べた。
左大腿静脈より1ml/kg静注投与した。各群の動物の動脈
から経時的に血液を採取し、その放射活性を測定して脂
肪粒子血中濃度の経時変化を調べた。
その結果を第１図に示す。
第１図より平均粒子径が70nm以下のグループと90nm以
上のグループとは、その脂肪粒子血中濃度の経時変化に
歴然とした差異があることが認められた。
上のグループとは、その脂肪粒子血中濃度の経時変化に
歴然とした差異があることが認められた。
試験例３ コエンザイムQ10血中濃度の経時変化 （試料の調製） 試験例１の試料の調製において、トレーサーとして14
C−グリセロール トリオレート40μCiの代わりに14C−
コエンザイムQ1040μCiを用い、試料1,3,6に相当する試
料を調製してそれぞれ試料8,9,10とした。
C−グリセロール トリオレート40μCiの代わりに14C−
コエンザイムQ1040μCiを用い、試料1,3,6に相当する試
料を調製してそれぞれ試料8,9,10とした。
（供試動物） 試験例２に準じて供試動物を用意した。
（試験） 前記標識試料について試験例２の同様の試験を行な
い、コエンザイムQ10血中濃度の経時変化を調べた。
い、コエンザイムQ10血中濃度の経時変化を調べた。
その結果を第２図に示す。
第２図より、コエンザイムQ10血中濃度の経時変化は
脂肪粒子のそれと同一の傾向を示すことが認められた。
脂肪粒子のそれと同一の傾向を示すことが認められた。
この傾向は他の脂溶性薬理活性物質についても同じよ
うに現れるものと考えられる。
うに現れるものと考えられる。
第１図は、脂肪乳剤の粒子径の相違による脂肪粒子の血
中濃度の経時変化を示すグラフである。 第２図は、脂肪乳剤の粒子径の相違によるコエンザイム
Q10血中濃度の経時変化を示すグラフである。
中濃度の経時変化を示すグラフである。 第２図は、脂肪乳剤の粒子径の相違によるコエンザイム
Q10血中濃度の経時変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 水島 裕 神奈川県川崎市高津区菅生2095 聖マリ アンナ医科大学内 (56)参考文献 特開 昭60−501557（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−126544（ＪＰ，Ａ) 国際公開87／1035（ＷＯ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】脂溶性の薬理活性物質を含有し、５〜30w/
v％の油相成分、及びリン脂質類を必須成分とする0.1〜
20w/v％の乳化剤からなり、平均粒子径が40〜70nmであ
る微粒子脂肪乳剤。 - 【請求項２】粗乳化後に700kg/cm2以上の能力を有する
高圧乳化機を使用して精乳化することを特徴とする請求
項１記載の微粒子脂肪乳剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62302932A JP2600726B2 (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | 微粒子脂肪乳剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62302932A JP2600726B2 (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | 微粒子脂肪乳剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01143826A JPH01143826A (ja) | 1989-06-06 |
| JP2600726B2 true JP2600726B2 (ja) | 1997-04-16 |
Family
ID=17914866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62302932A Expired - Fee Related JP2600726B2 (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | 微粒子脂肪乳剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2600726B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2616240B2 (ja) * | 1990-11-06 | 1997-06-04 | 日本新薬株式会社 | 脂肪乳剤の製法 |
| US6537561B1 (en) * | 1997-02-27 | 2003-03-25 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Fat emulsion for oral administration |
| EP1080720A4 (en) * | 1998-03-05 | 2002-06-05 | Nippon Shinyaku Co Ltd | FAT EMULSIONS FOR INHALATIVE ADMINISTRATION |
| KR20120034649A (ko) | 2009-05-11 | 2012-04-12 | 버그 바이오시스템즈, 엘엘씨 | 환경대사적 전환인자（조효소 ｑ１０）를 사용한 질환의 치료 방법 |
| ES2762451T3 (es) | 2011-04-04 | 2020-05-25 | Berg Llc | Tratamiento de tumores del sistema nervioso central con coenzima Q10 |
| EA032775B1 (ru) | 2013-04-08 | 2019-07-31 | Берг Ллк | Способы лечения злокачественной опухоли с использованием комбинированной терапии с коферментом q10 |
| JP6595478B2 (ja) | 2013-09-04 | 2019-10-23 | バーグ エルエルシー | コエンザイムｑ１０の連続注入によるがんの治療方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS5859912A (ja) * | 1981-10-06 | 1983-04-09 | Green Cross Corp:The | 鎮痛消炎物質脂肪乳剤 |
| JPS58162517A (ja) * | 1982-03-19 | 1983-09-27 | Green Cross Corp:The | 脂溶性ビタミン含有脂肪乳剤 |
| JPS58222014A (ja) * | 1982-06-18 | 1983-12-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンｅ↓１脂肪乳剤 |
| JPS5913720A (ja) * | 1982-07-15 | 1984-01-24 | Green Cross Corp:The | フルルビプロフエン脂肪乳剤 |
| JPS59122423A (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-14 | Green Cross Corp:The | 制癌剤含有脂肪乳剤 |
| US4622219A (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
| DE3421468A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| JPS61221114A (ja) * | 1985-03-27 | 1986-10-01 | Yutaka Mizushima | 脂肪乳剤 |
| IL78929A0 (en) * | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
| JPH0795822B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1995-10-11 | キヤノン株式会社 | 撮像装置 |
| JPH0661454B2 (ja) * | 1986-11-18 | 1994-08-17 | 株式会社資生堂 | マイクロエマルシヨン |
| JPH0798740B2 (ja) * | 1987-10-28 | 1995-10-25 | 日本新薬株式会社 | 薬物担体 |
| JPH0798740A (ja) * | 1993-09-28 | 1995-04-11 | Oki Electric Ind Co Ltd | 窓口取引処理システム |
-
1987
- 1987-11-30 JP JP62302932A patent/JP2600726B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01143826A (ja) | 1989-06-06 |
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