JPH11279082A - 注射用脂肪乳剤 - Google Patents
注射用脂肪乳剤Info
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- JPH11279082A JPH11279082A JP10082363A JP8236398A JPH11279082A JP H11279082 A JPH11279082 A JP H11279082A JP 10082363 A JP10082363 A JP 10082363A JP 8236398 A JP8236398 A JP 8236398A JP H11279082 A JPH11279082 A JP H11279082A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 従来知られているＰＧＥ１配合製剤と比較し
て、生体内での血中滞留性がさらに向上した製剤を得
る。 【解決手段】 プロスタグランジンＥ１、ポリエチレン
グリコール結合リン脂質、卵黄レシチンおよび脂肪油を
含むことを特徴とする注射用脂肪乳剤。
て、生体内での血中滞留性がさらに向上した製剤を得
る。 【解決手段】 プロスタグランジンＥ１、ポリエチレン
グリコール結合リン脂質、卵黄レシチンおよび脂肪油を
含むことを特徴とする注射用脂肪乳剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は注射用脂肪乳剤に関
し、さらに詳しくは、プロスタグランジンＥ１の投与後
における安定性が向上した注射用脂肪乳剤に関する。
し、さらに詳しくは、プロスタグランジンＥ１の投与後
における安定性が向上した注射用脂肪乳剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジンＥ１（以下、「ＰＧ
Ｅ１」という）は生理活性物質として医薬品に応用され
ており、主に静脈注射剤として使用されている。ＰＧＥ
１は血中に投与されると肺などで不活性化されることが
知られている。そのような不活性化の防止などを目的と
して、ＰＧＥ１を脂肪乳剤として配合する技術（特公平
１−５７０９４号）などが知られている。
Ｅ１」という）は生理活性物質として医薬品に応用され
ており、主に静脈注射剤として使用されている。ＰＧＥ
１は血中に投与されると肺などで不活性化されることが
知られている。そのような不活性化の防止などを目的と
して、ＰＧＥ１を脂肪乳剤として配合する技術（特公平
１−５７０９４号）などが知られている。
【０００３】しかし、血中投与後におけるＰＧＥ１の血
中滞留性をさらに高めた製剤が望まれていた。
中滞留性をさらに高めた製剤が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来知られ
ているＰＧＥ１配合製剤と比較して、生体内での血中滞
留性がさらに向上した製剤を得ることを目的とする。
ているＰＧＥ１配合製剤と比較して、生体内での血中滞
留性がさらに向上した製剤を得ることを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、課題を解
決するため種々検討した結果、ポリエチレングリコール
結合リン脂質およびレシチンを乳化剤として、ＰＧＥ１
をＯ／Ｗ型脂肪乳剤に配合すると、従来知られている脂
肪乳剤と比較してＰＧＥ１の血中滞留性が特異的に向上
することを見出し本発明を完成した。
決するため種々検討した結果、ポリエチレングリコール
結合リン脂質およびレシチンを乳化剤として、ＰＧＥ１
をＯ／Ｗ型脂肪乳剤に配合すると、従来知られている脂
肪乳剤と比較してＰＧＥ１の血中滞留性が特異的に向上
することを見出し本発明を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、ＰＧＥ１、ポリエチレ
ングリコール結合リン脂質、レシチンおよび脂肪油を含
むことを特徴とする注射用脂肪乳剤である。
ングリコール結合リン脂質、レシチンおよび脂肪油を含
むことを特徴とする注射用脂肪乳剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の脂肪乳剤で用いるＰＧＥ
１の配合量は、一般的に使われる製剤１ml中５μｇ程度
の配合量であれば安定性を損なうことなく配合すること
ができる。
１の配合量は、一般的に使われる製剤１ml中５μｇ程度
の配合量であれば安定性を損なうことなく配合すること
ができる。
【０００８】本発明の脂肪乳剤で乳化剤の１種として用
いるポリエチレングリコール結合リン脂質は、リン脂質
にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が結合したもの
であり、ＰＥＧ鎖のＰＥＧの分子量が１０００〜１００
００のものが好ましく、１０００〜５０００のものが特
に好ましい。ＰＥＧの分子量が１０００未満であると乳
剤が生成しにくくなり、１００００を越えると脂肪乳剤
の粘度が高くなることから注射剤として投与しにくくな
るからである。ポリエチレングリコール結合リン脂質の
ＰＥＧ鎖の、リン脂質と結合していない側の末端は水酸
基、アルコキシ基、カルボキシル基など、いずれのもの
も使用できる。
いるポリエチレングリコール結合リン脂質は、リン脂質
にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が結合したもの
であり、ＰＥＧ鎖のＰＥＧの分子量が１０００〜１００
００のものが好ましく、１０００〜５０００のものが特
に好ましい。ＰＥＧの分子量が１０００未満であると乳
剤が生成しにくくなり、１００００を越えると脂肪乳剤
の粘度が高くなることから注射剤として投与しにくくな
るからである。ポリエチレングリコール結合リン脂質の
ＰＥＧ鎖の、リン脂質と結合していない側の末端は水酸
基、アルコキシ基、カルボキシル基など、いずれのもの
も使用できる。
【０００９】また、ポリエチレングリコール結合リン脂
質におけるＰＥＧ鎖が結合するリン脂質としてはレシチ
ン、ホスファチジルコリン、水素添加ホスファチジルコ
リン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジ
ルセリンおよびそれらの誘導体などがあげられるが、特
にジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが好
ましい。
質におけるＰＥＧ鎖が結合するリン脂質としてはレシチ
ン、ホスファチジルコリン、水素添加ホスファチジルコ
リン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジ
ルセリンおよびそれらの誘導体などがあげられるが、特
にジステアロイルホスファチジルエタノールアミンが好
ましい。
【００１０】本発明の脂肪乳剤で乳化剤の他の１種とし
て用いるレシチンは卵黄レシチンおよび大豆レシチンを
用いることができるが卵黄レシチンが特に好ましい。卵
黄レシチンは、注射剤にすることからホスファチジルコ
リンが７０％程度以上の含有量になるまで精製したもの
が好ましい。ここで、脂肪乳剤の安定性の点からはレシ
チンを他のグリセロリン脂質に代えることも可能と考え
られるが、注射剤とする点から現在のところ代替できる
ものはない。
て用いるレシチンは卵黄レシチンおよび大豆レシチンを
用いることができるが卵黄レシチンが特に好ましい。卵
黄レシチンは、注射剤にすることからホスファチジルコ
リンが７０％程度以上の含有量になるまで精製したもの
が好ましい。ここで、脂肪乳剤の安定性の点からはレシ
チンを他のグリセロリン脂質に代えることも可能と考え
られるが、注射剤とする点から現在のところ代替できる
ものはない。
【００１１】ポリエチレングリコール結合リン脂質の配
合量は、レシチンの１〜５０mol％が好ましく、２．５
〜２０mol％がさらに好ましい。１mol％未満であると血
中滞留性の向上効果が不十分であるからである。
合量は、レシチンの１〜５０mol％が好ましく、２．５
〜２０mol％がさらに好ましい。１mol％未満であると血
中滞留性の向上効果が不十分であるからである。
【００１２】本発明の脂肪乳剤に用いる乳化剤はポリエ
チレングリコール結合リン脂質およびレシチンを必須成
分とするが、注射剤に使用可能な他のグリセロリン脂質
を混合して用いることもできる。それら乳化剤の配合量
は、製剤全体の１〜３０W/V％となる量が好ましい。
チレングリコール結合リン脂質およびレシチンを必須成
分とするが、注射剤に使用可能な他のグリセロリン脂質
を混合して用いることもできる。それら乳化剤の配合量
は、製剤全体の１〜３０W/V％となる量が好ましい。
【００１３】本発明の脂肪乳剤に用いる脂肪油は、一般
的に注射剤に用いることができるものが使用でき、具体
的には大豆油、ゴマ油、紅花油、オリーブ油などをあげ
ることができる。脂肪油の配合量は製剤全体の１〜３０
W/V％となる量が好ましい。
的に注射剤に用いることができるものが使用でき、具体
的には大豆油、ゴマ油、紅花油、オリーブ油などをあげ
ることができる。脂肪油の配合量は製剤全体の１〜３０
W/V％となる量が好ましい。
【００１４】本発明の脂肪乳剤における乳化剤と脂肪油
の配合量は、脂肪油１molに対し乳化剤０．０５〜１．
５molが好ましい。
の配合量は、脂肪油１molに対し乳化剤０．０５〜１．
５molが好ましい。
【００１５】本発明の脂肪乳剤は、乳化剤、脂肪油およ
び脂溶性物質をあわせた油層の総量は製剤全体の１〜３
０重量％となる量が好ましい。
び脂溶性物質をあわせた油層の総量は製剤全体の１〜３
０重量％となる量が好ましい。
【００１６】本発明の脂肪乳剤は以下のように調製す
る。すなわち、ＰＧＥ１、ポリエチレングリコール結合
リン脂質およびレシチンを脂肪油に分散溶解し、必要が
あれば浸透圧調節剤、ｐＨ調節剤、乳化補助剤などを添
加し、水と共にウルトラホモミキサーなどで乳化するこ
とによりＯ／Ｗ型脂肪乳剤を得ることができる。そのと
きの脂肪乳剤粒子の大きさは、脂肪乳剤の安定性の点か
ら動的光散乱法で測定した平均粒子径が０．０５〜１μ
ｍが好ましく０．５μｍ以下がさらに好ましい。したが
って、脂肪乳剤粒子の大きさが大きいときには、さらに
高圧ホモジナイザーなどで精乳化した方が安定性の点か
ら好ましい。
る。すなわち、ＰＧＥ１、ポリエチレングリコール結合
リン脂質およびレシチンを脂肪油に分散溶解し、必要が
あれば浸透圧調節剤、ｐＨ調節剤、乳化補助剤などを添
加し、水と共にウルトラホモミキサーなどで乳化するこ
とによりＯ／Ｗ型脂肪乳剤を得ることができる。そのと
きの脂肪乳剤粒子の大きさは、脂肪乳剤の安定性の点か
ら動的光散乱法で測定した平均粒子径が０．０５〜１μ
ｍが好ましく０．５μｍ以下がさらに好ましい。したが
って、脂肪乳剤粒子の大きさが大きいときには、さらに
高圧ホモジナイザーなどで精乳化した方が安定性の点か
ら好ましい。
【００１７】
【発明の効果】後記試験例から明らかなように、本発明
の脂肪乳剤は、投与後のＰＧＥ１の血中滞留性が向上し
たので、持効性に優れたＰＧＥ１製剤として有用であ
る。
の脂肪乳剤は、投与後のＰＧＥ１の血中滞留性が向上し
たので、持効性に優れたＰＧＥ１製剤として有用であ
る。
【００１８】
【実施例】以下、実施例および試験例により本発明をさ
らに詳細に説明する。
らに詳細に説明する。
【００１９】実施例１ ポリエチレングリコール（分子量２０００）が結合した
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン｛1,2-
Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine-N-[Pol
y(ethylene glycol)-2000] ＡＶＡＮＴＩ社製｝（以下
「ＤＳＰＥ−ＰＥＧ」という。）１２．３mgおよびホス
ファチジルコリン７０％含有の精製卵黄レシチン３６mg
を大豆油３００mgに溶解した。ＰＧＥ１ ２１μｇおよ
び3Ｈ−ＰＧＥ１ ０．４２６μｇを添加し、注射用水約
２mlおよび、浸透圧比が１になる量の濃グリセリンを加
えた。水酸化ナトリウムでｐＨを５に調製し注射用水で
全量を３mlにした。ウルトラホモミキサーで乳化（８０
００rpm、１０min）し、フレンチプレス（アミンコ社
製）により２０００PSIの圧力で３回精乳化し、ＰＧＥ
１配合脂肪乳剤を得た。
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン｛1,2-
Distearoyl-sn-Glycero-3-Phosphoethanolamine-N-[Pol
y(ethylene glycol)-2000] ＡＶＡＮＴＩ社製｝（以下
「ＤＳＰＥ−ＰＥＧ」という。）１２．３mgおよびホス
ファチジルコリン７０％含有の精製卵黄レシチン３６mg
を大豆油３００mgに溶解した。ＰＧＥ１ ２１μｇおよ
び3Ｈ−ＰＧＥ１ ０．４２６μｇを添加し、注射用水約
２mlおよび、浸透圧比が１になる量の濃グリセリンを加
えた。水酸化ナトリウムでｐＨを５に調製し注射用水で
全量を３mlにした。ウルトラホモミキサーで乳化（８０
００rpm、１０min）し、フレンチプレス（アミンコ社
製）により２０００PSIの圧力で３回精乳化し、ＰＧＥ
１配合脂肪乳剤を得た。
【００２０】比較例１ 実施例１の精製卵黄レシチンをジパルミトイルホスファ
チジルコリン（ＤＰＰＣ）３３mgに代えて、実施例１と
同様にして比較用脂肪乳剤を得た。
チジルコリン（ＤＰＰＣ）３３mgに代えて、実施例１と
同様にして比較用脂肪乳剤を得た。
【００２１】比較例２ 実施例１のＤＳＰＥ−ＰＥＧをジステアロイルホスファ
チジルエタノールアミン３mgに代えて、実施例１と同様
にして比較用脂肪乳剤を得た。
チジルエタノールアミン３mgに代えて、実施例１と同様
にして比較用脂肪乳剤を得た。
【００２２】試験例 被験剤として実施例および試験例で製造した脂肪乳剤を
用いた。被験剤をウィスター系ラット（８週齢、雄、絶
食）の大腿静脈に注射して投与し、その後経時的に採血
し、常法により放射活性を測定した。各ラットの体重、
投与量などにより測定値を補正し、薬物血中濃度として
算出した。結果を図１に示した。
用いた。被験剤をウィスター系ラット（８週齢、雄、絶
食）の大腿静脈に注射して投与し、その後経時的に採血
し、常法により放射活性を測定した。各ラットの体重、
投与量などにより測定値を補正し、薬物血中濃度として
算出した。結果を図１に示した。
【００２３】図１から明らかなように、本発明の脂肪乳
剤がＰＧＥ１の生体内での持効化を向上させることがわ
かった。
剤がＰＧＥ１の生体内での持効化を向上させることがわ
かった。
【図１】 各被験剤の経時的なＰＧＥ１血中濃度推移を
示した図である。
示した図である。
Claims (2)
- 【請求項１】 プロスタグランジンＥ１、ポリエチレン
グリコール結合リン脂質、レシチンおよび脂肪油を含む
ことを特徴とする注射用脂肪乳剤。 - 【請求項２】 ポリエチレングリコール結合リン脂質が
ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンである
請求項１記載の注射用脂肪乳剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10082363A JPH11279082A (ja) | 1998-03-30 | 1998-03-30 | 注射用脂肪乳剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10082363A JPH11279082A (ja) | 1998-03-30 | 1998-03-30 | 注射用脂肪乳剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11279082A true JPH11279082A (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=13772509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10082363A Pending JPH11279082A (ja) | 1998-03-30 | 1998-03-30 | 注射用脂肪乳剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11279082A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1972334A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-24 | Taiwan Liposome Co., Ltd. | Emulsion Composition Comprising Prostaglandin E1 |
| WO2009129694A1 (zh) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种新型的peg衍生化磷脂包载前列腺素e1的胶束制剂 |
| JPWO2009125858A1 (ja) * | 2008-04-07 | 2011-08-04 | 静岡県公立大学法人 | ２−インドリノン誘導体を含有する脂質分散体製剤 |
| CN103536532A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-01-29 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种前列地尔组合物及其制备方法 |
-
1998
- 1998-03-30 JP JP10082363A patent/JPH11279082A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1972334A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-24 | Taiwan Liposome Co., Ltd. | Emulsion Composition Comprising Prostaglandin E1 |
| JP2008231086A (ja) * | 2007-03-21 | 2008-10-02 | Taiwan Liposome Co Ltd | プロスタグランジンｅ１を含むエマルション組成物 |
| JPWO2009125858A1 (ja) * | 2008-04-07 | 2011-08-04 | 静岡県公立大学法人 | ２−インドリノン誘導体を含有する脂質分散体製剤 |
| WO2009129694A1 (zh) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | 中国科学院生物物理研究所 | 一种新型的peg衍生化磷脂包载前列腺素e1的胶束制剂 |
| CN103536532A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-01-29 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种前列地尔组合物及其制备方法 |
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