KR100451087B1 - 새로운플루비프로펜에멀젼주사제조성물 - Google Patents

새로운플루비프로펜에멀젼주사제조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100451087B1
KR100451087B1 KR1019970002834A KR19970002834A KR100451087B1 KR 100451087 B1 KR100451087 B1 KR 100451087B1 KR 1019970002834 A KR1019970002834 A KR 1019970002834A KR 19970002834 A KR19970002834 A KR 19970002834A KR 100451087 B1 KR100451087 B1 KR 100451087B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
emulsion
phosphatidylcholine
phosphatidylethanolamine
oil
weight
Prior art date
Application number
KR1019970002834A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19980067001A (ko
Inventor
김종국
박경미
장준희
이미경
임수정
최한곤
Original Assignee
김종국
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김종국 filed Critical 김종국
Priority to KR1019970002834A priority Critical patent/KR100451087B1/ko
Publication of KR19980067001A publication Critical patent/KR19980067001A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100451087B1 publication Critical patent/KR100451087B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Abstract

본 발명은 플루비프로펜, 오일, 유화제 및 물을 포함하는 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물에 관한 것이다.
플루비프로펜, 오일 및 유화제를 혼합하여 완전히 하나의 상이 되게 한 뒤 수상을 가하면 수분내에 자발적으로 분산되어 입자크기가 작은 마이크로에멀젼을 형성한다.

Description

새로운 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물
본 발명은 플루비프로펜을 마이크로에멀젼시스템으로 가용화하여 제조한 새로운 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물에 관한 것이다.
플루비프로펜은 경·중증의 통증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 발치 및 치과 영역의 소수술 후의 진통, 소염 등에 사용되는 비스테로이드성 소염진통제로서 정제 및 캅셀제와 같은 경구제제, 점안제등으로 사용되고 있다.
경구투여시 이 약물의 용량은 1일 150∼200mg이며 필요시 과용량으로 300mg까지 투여하나 위장장애가 심하며 약효를 나타내기에는 상당한 시간이 소요되는 단점이 있어서 이런 단점을 해결하기 위한 다른 제제로의 개발이 시급한 실정이다. 이에 따라 플루비프로펜을 주사제로 개발하여 이런 단점을 해결하고자 하였으나 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 주사제의 개발이 어려운 문제점을 가지고 있다.
이를 위해 (株)녹십자(日本)에서는 플루비프로펜 전구약물인 플루비프로펜 악세틸[Flurbiprofen axetil, 2-(2-플루오로-4-바이페닐일)프로피온 산 1-(아세톡시)에틸에스테르]을 지방유제화(Lipo화)시킨 정맥주사제[Lipfen®/Ropion®: ((株) 녹십자(日本)/科硏製藥(株)(日本)]로 개발하여 약효가 오랫동안 지속되도록 하며 부작용을 감소시켰다. 그러나 이 제제에 사용된 플루비프로펜 전구물질은 합성단계 이후 플루비프로펜과 플루비프로펜 악세틸 분리가 어렵고 가격이 비싸며 주사제의 장점인 신속한 약효발현을 나타낼 수가 없다는 문제점들을 가지고 있다.
본 발명자들은 상기의 문제점들을 해결하기 위하여 플루비프로펜을 화학적으로 수식하지 않고 플루비프로펜 자체를 이용한 주사제를 연구한 결과, 에멀젼시스템을 플루비프로펜에 적용한 가용화시스템을 이용하여 제조된 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물을 개발하게 되었다.
본 발명의 목적은 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명을 자세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 플루비프로펜 0.5~2.0중량%, 오일 2~20중량%, 유화제 2~20중량% 및 물 58~95.5중량%을 포함하는 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 오일은 에칠올리에이트, 트리글리세라이드, 이소프로필 미리스트레이트, 식물유(피마자유, 콩기름, 옥수수기름 등)등 제제에 통상 사용하는 오일을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 그 양은 에멀젼 주사제 조성물 에 대하여 2∼20중량%를 첨가한다. 이 때 2중량% 이하를 사용할 경우는 플루비프로펜을 녹이기 어렵고, 20중량% 이상에서는 주사제의 용량이 커져 투여에 문제점이 생긴다.
본 발명에 사용되는 유화제는 폴리솔베이트류, 스팬류, 폴록사머류, 에톡시화피마자유, 하이드록시화 피마자유, 포스파티딜콜린의 함량이 60%인 레시틴, 99% 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜에탄올아민(PE) 및 그들의 유도체인 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 디스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC), 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민(DMPE), 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민(DPPE), 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE), 디스테아로일 포스파티딜에탄올아민(DSPE) 및 폴리에틸렌글리콜이 수식된 인지질 등 제제에 통상 사용하는 유화제를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 그리고 이 양은 에멀젼 주사제 조성물에 대하여 2∼20중량%를 첨가한다. 첨가량이 2중량%보다 적을 경우에는 제제의 안정성이 떨어진다.
본 발명에 사용되는 폴리에틸렌글리콜이 수식된 인지질은 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[폴리에틸렌글리콜2000]과 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[폴리에틸렌글리콜 5000] 및 이의 아실기 유도체인 디미리스토일(14:0), 디팔미토일(16:0), 디스테아로일(18:0), 디올레오일(18:1), 1-팔미토일-2-올리오일(16:0∼18:1) 등이 있다.
본 발명에 사용되는 수상으로는 0.9% 생리식염수액, 2.5% 글리세롤 용액, 5% 솔비톨 용액, 5% 덱스트로즈 용액 등 통상적으로 등장용액으로 이용되는 용액을 사용할 수 있다.
상기의 조성물로 이루어진 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물의 제조 방법은 다음과 같다.
플루비프로펜, 오일 및 유화제를 혼합하여 완전히 하나의 상이 되게 한 뒤 수상을 가하면 수분내에 자발적으로 분산되어 입자크기가 작은 마이크로에멀젼을 형성한다.
HLB가 낮아 물에 용해되지 않는 유화제를 사용하는 경우는 자발적인 분산이 이루어지지 않을 수 있으며, 이러한 경우에는 먼저 플루비프로펜, 오일 및 유화제를 에탄올에 녹여 오일상을 제조한 후 HLB값이 높은 유화제를 수용매에 용해시켜 수상을 제조한다. 수상을 서서히 교반시키면서 상기의 오일상이 함유된 에탄올 용액을 천천히 점적하여 약간의 우유빛을 띤 맑은 용액을 제조한다. 이 용액을 감압하에서 에탄올을 제거하여 o/w 마이크로에멀젼을 제조한다. 이 용액을 낮은 원심력(200 g 정도)하에서 원심 분리하여 에멀젼이 형성되지 않은 첨가제를 제거한 후 여과하고 바이알에 충전하여 플루비프로펜의 에멀젼 주사제 조성물을 제조한다. 그리고 여과에 의해 무균이 되나 필요하면 멸균시킨다.
자발적인 분산이 이루어지지 않는 경우에는 상기와 같이 에탄올을 이용한 방법외에도 기존의 에멀젼 제조 방법인 호모게나이저를 이용하는 방법, 초음파 분쇄기를 이용하는 방법 및 마이크로플루이다이저(microfluidizer)를 이용하는 방법 등이 있다.
본 발명의 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물은 제조 방법이 용이하여 경제성이 좋고, 플루비프로펜을 가용화시켜 사람에게 1회 정맥 및 근육 주사가 가능한 부피로 감소시킬 수 있으며, 안정성이 우수하고, 약효를 신속하게 발현할 수 있는 장점을 가지고 있다.
이하에서 실시예 및 실험예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1∼9
표 1의 조성을 가지는 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물을 조제하였다. 플루비프로펜, 오일 및 유화제를 혼합하여 완전히 하나의 상이 되게 한 뒤 수상을 가하면 수분내에 자발적으로 분산되어 입자크기가 작은 에멀젼을 형성한다.
표 1. 실시예 1-9의 조성(단위: 중량%)
실시예 10∼18
표2의 조성을 가지는 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물을 에탄올을 이용한 방법으로 제조하였다.
표 2. 실시예 10∼18의 조성 (단위: 중량%)
PEG-PE 2000 = 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[폴리에틸렌글리콜 2000]
PEG-PE 5000 = 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[폴리에틸렌글리콜 5000]
실험예1
에틸올리에이트와 폴리솔베이트 20을 혼합한 뒤 여기에 다양한 양의 플루비프로펜을 가하여 이 혼합물 500mg을 취한 뒤 여기에 수상 5ml를 가하여 자발적으로 에멀젼이 형성되도록 상온에서 수분간 방치한 후 입자크기를 측정하였다.
표 3. 에틸올리에이트와 트윈20의 중량비가 1:3인 경우 에틸올리에이트, 트윈 20 및 플루비프로펜 혼합물 중의 플루비프로펜의 중량%와 수상의 조성이 제조된 에멀젼의 입자크기에 미치는 영향
* 괄호안의 수치는 중량분포평균값에 대한 수(數)분포 평균값의 비를 나타낸다. 이 값이 1에 가까울수록 고른 분포를 나타내고 있는 것을 의미한다.
모든 조성에서 제조된 에멀젼의 평균 입자 크기는 정맥주사가 가능한 입자크기를 갖고 있었으며, 또한 수상의 종류에 따라 입자크기 및 용해도가 큰 변화를 일으키지 않았다.
실험예 2
아래에 열거한 각 계에 대한 플루비프로펜의 용해도를 UV를 이용하여 280 nm에서 흡광도를 측정함으로써 계산하였다.
① 증류수
② pH 7.4의 인산완충용액
③ 5% 폴리솔베이트 20 용액
④ 에틸올리에이트
⑤ 에틸올리에이트와 폴리솔베이트 20의 1:1 혼합물을 수상으로 10배 희석시킨 계(실시예 3의 조성)
실험예 3
실시예 6의 조성으로 제조된 에멀젼을 실험용 쥐에 2.5 mg/kg의 양으로 정맥 투여하여 그 결과를 완충용액에 용해된 경우(실험예2의 ②, 1.25 mg/ml)와 비교하였다.
그 결과는 도1에 나타내었다.
두 경우 비교시 평균 혈중 농도는 유사한 양상을 나타내었다. 그러나 에멀젼의 가용화 효과로 인하여 약물을 인산 완충액에 용해시킨 경우에 비하여 약 8 배의 부피 감소효과를 초래함으로써 사람에 투여시 1회 정맥 투여가 가능한 부피(5ml) 이하에 원하는 양의 약물을 용해시킬 수 있었다.
실험예 4
실시예 11의 조성을 갖는 에멀젼을 4℃에서 6개월 보관시 입자크기 분포 그림을 도 2에 나타내었다. 입자크기가 작은 미셀크기의 입자들이 약간 존재하고 있으며 입자크기 분포는 제조 초기에 비하여 변화가 없었다.
제1도는 실험예 3의 약물용액과 에멀젼에 가용화된 플루비프로펜을 실험용 쥐에 정맥투여한 뒤 얻어진 혈중농도-시간곡선을 나타낸 것이다.
제2도는 실시예 11의 조성을 갖는 에멀젼을 제조하여 4℃에서 6개월간 보관한 뒤 입자크기 분포를 나타낸 것이다.

Claims (4)

  1. 플루비프로펜 0.5∼2중량%, 오일 2∼20중량%, 유화제 2∼20중량% 및 물 58∼95.5 중량%를 함유하는 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 오일은 에틸올리에이트, 트리글리세라이드, 이소프로필미리스트레이트 및 식물유로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물.
  3. 제 1항에서 있어서, 유화제는 폴리솔베이트류, 스팬류, 폴록사머류, 에톡시화 피마자유, 하이드록시화 피마자유, 포스파티딜콜린의 함량이 60%인 레시틴, 99% 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민 및 그들의 유도체인 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민, 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민, 디올레오일 포스파티딜에탄올아민, 디스테아로일 포스파티딜에탄올아민, 폴리에틸렌글리콜이 수식된 인지질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 플루비프로펜 에멀젼 주사제 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 수식된 인지질은 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[폴리에틸렌글리콜2000]과 1,2-디아실-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[폴리에틸렌글리콜 5000] 및 이의 아실기 유도체인 디미리스토일, 디팔미토일, 디스테아로일, 디올레오일, 1-팔미토일-2-올리오일임을 특징으로 하는 플루비프로펜 에멀전 주사제 조성물.
KR1019970002834A 1997-01-30 1997-01-30 새로운플루비프로펜에멀젼주사제조성물 KR100451087B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970002834A KR100451087B1 (ko) 1997-01-30 1997-01-30 새로운플루비프로펜에멀젼주사제조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970002834A KR100451087B1 (ko) 1997-01-30 1997-01-30 새로운플루비프로펜에멀젼주사제조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980067001A KR19980067001A (ko) 1998-10-15
KR100451087B1 true KR100451087B1 (ko) 2005-08-18

Family

ID=37304137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970002834A KR100451087B1 (ko) 1997-01-30 1997-01-30 새로운플루비프로펜에멀젼주사제조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100451087B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100430428B1 (ko) * 2001-10-04 2004-05-04 학교법인 가톨릭학원 설린닥을 함유하는 망막 손상 치료용 안약 조성물과 그제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS601122A (ja) * 1983-06-20 1985-01-07 Green Cross Corp:The ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤
JPS62270521A (ja) * 1986-05-16 1987-11-24 Green Cross Corp:The フルルビプロフエン眼投与製剤
US5472706A (en) * 1992-02-18 1995-12-05 Pharmos Corp. Dry compositions for preparing submicron emulsions
EP0700678A1 (en) * 1994-07-13 1996-03-13 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS601122A (ja) * 1983-06-20 1985-01-07 Green Cross Corp:The ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤
US4613505A (en) * 1983-06-20 1986-09-23 The Green Cross Corporation Ester of flurbiprofen and emulsion containing the same
JPS62270521A (ja) * 1986-05-16 1987-11-24 Green Cross Corp:The フルルビプロフエン眼投与製剤
US5472706A (en) * 1992-02-18 1995-12-05 Pharmos Corp. Dry compositions for preparing submicron emulsions
EP0700678A1 (en) * 1994-07-13 1996-03-13 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980067001A (ko) 1998-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2250970C (en) Cyclosporin emulsions
Collins-Gold et al. Parenteral emulsions for drug delivery
CA1333993C (en) Drug carriers
RU2002111336A (ru) Дисперсии для изготовления композиций со слабо или плохо растворимыми агентами
US20210046046A1 (en) Self-emulsifying formulations of dim-related indoles
SG174314A1 (en) Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
NO844144L (no) Legemiddeltilberedning
JPH08511245A (ja) 薬剤搬送ビヒクルとしての固体脂肪ナノエマルジョン体
CN1246058A (zh) 包含环孢菌素a的无油药物组合物
JPS6144809A (ja) ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤
US5968987A (en) Halofantrine free base for the treatment of malaria and compositions
JP5574965B2 (ja) 新規タキソイドに基づく組成物
JP2005225818A (ja) パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物
JP2844756B2 (ja) 脂肪乳剤
US20190105268A1 (en) Viscoelastic Gel of Liraglutide Adapted for Once-Weekly or Once Bi-Weekly Administration
CN103110580A (zh) 丁酸氯维地平注射剂
KR100451087B1 (ko) 새로운플루비프로펜에멀젼주사제조성물
JP2653245B2 (ja) 脂肪乳剤
KR100426346B1 (ko) 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 고지혈증치료용약제 조성물
JP4719355B2 (ja) パルトリシン誘導体の注射可能な薬学的処方物
JP4638053B2 (ja) レトロウイルスプロテアーゼインヒビター用医薬エマルジョン
CA3123002A1 (en) Stable formulations of anesthetics and associated dosage forms
JPH01113315A (ja) ビタミンｋ↓２含有脂肪乳剤
JPH11279082A (ja) 注射用脂肪乳剤
JP3611130B2 (ja) 脂肪乳剤の調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120921

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130904

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140822

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee