KR100430428B1 - 설린닥을 함유하는 망막 손상 치료용 안약 조성물과 그제조방법 - Google Patents

설린닥을 함유하는 망막 손상 치료용 안약 조성물과 그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 난용성인 설린닥(Sulindac) 등을 용해하는 가용화용매S와, 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약 조성물과 그 제조방법에 관한 것이다.
증류수에 염화나트륨, 초산나트륨 등을 녹여 균형염용액을 만든 후, 여기에 폴록사머, 알킬소디움설페이트, 벤즈알코니움 클로라이드 등에서 선택된 1종 또는 2종의 계면활성제를 5 ~ 20 %(w/w) 용해하여 가용화용매S를 제조한 다음, 가용화용매S의 pH를 5 ~ 8.5 로 조정하여 안점적용매를 만들고, 여기에 활성 성분으로 설린닥을 0.1 ~ 2 mg/ml의 비율로 용해시켜 본 발명의 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막 손상 치료용 안약 조성물을 제조한다.
본 발명의 안약 조성물은, 녹내장과 당뇨병성 망막증에 의한 허혈성 망막손상과 포도막염에 의한 망막 신경의 퇴화 등의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명의 가용화용매S는, 비스테로이드성 염증 치료에 쓰이고 있으나 난용성인, 설피린(Sulpyrin), 에토돌락(Etodolac) 등의 가용화 용매로도 사용된다.

Description

설린닥을 함유하는 망막 손상 치료용 안약 조성물과 그 제조방법{THE CURING COMPOSITION FOR RETINA INJURY WITH SULINDAC, AND THE PRODUCING METHOD OF THEROF}
본 발명은 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약 조성물과 그 제조방법에 관한 것이다.
망막 질환 치료를 위한 여러 가지 약물치료 방법들이 사용되거나 개발되고있다.
예를 들어, 망막 퇴화를 억제하는 신경영양인자(neurotrophic factor)가 있으나, 치료제로서의 가격이 비싼 단점이 있다.
또한, 망막 신경질환 치료를 위한 여러 약물치료 방법들이 있으나, 그 중에 안구의 초자체강(vitreous body)내로 약물을 주입하는 방법은 손상 부위에 직접 주사하여 효과가 높지만, 여러 번 주사할 경우 망막에 손상을 준다.
혈관 주사는 투여가 쉽고, 반복투여하기도 좋지만 손상부위 까지 약물을 전달시키려면 다량이 약물이 필요하다.
먹는 방법은 약물 투여 중 가장 쉽지만, 흡수된 약물은 간에서 생체 대사를 거친 후 손상된 조직에 전달되므로 좋은 효과를 기대하기 어렵다.
이러한 이유로 최근에는 안약을 이용한 치료방법들이 개발되고 있다.
한국특허출원 10-1998-0702671(PCT/JP1996/02850)(안과 질환 질환 치료용 카르보스티릴 유도체) 에는 카르보스티릴 유도체를 유효성분으로 하는 안과질환 치료제가 공지되어있으나, 본원발명의 안약 조성물과는 활성성분과 조성이 다르고, 목적과 효과가 상이하다.
또한, 한국특허출원 10-2000-7008301(PCT/JP1999/00369)(안약 조성물)에 특정 화합물 또는 알도오스 환원효소 억제제를 활성성분으로 포함함을 특징으로 하여 당뇨성 각막장애의 치료 및 각막 감각 저하의 치료에 사용되는 안약 조성물이 공지되어 있으나, 본원발명의 안약 조성물과는 활성성분이 다르고, 목적과 효과가 다르다.
한편, 비스테로이드성 염증 치료제로 사용되고 있는 약제인 설피린(Sulpyrin), 피록시캠(Piroxicam), 에토돌락(Etodolac), 플루비프로펜(Flurbiprofen), 메클로페나메이트(Meclofenamate), 설린닥(Sulindac) 등은 물에 난용성이어서 이들에 대한 적정한 가용화 용매의 개발이 필요한 실정이다.
물에 난용성인 설린닥을 DMSO나 알코올과 같은 유기용매를 사용하여 가용화 할 경우, 인체에 투여 시 부작용이 있어 적합하지 못하다.
상기한 바와 같이, 망막을 보호하고 망막손상을 치료하는 새롭고 효과적인 활성 성분과 그 것을 가용화 하는 용매를 이용한 새로운 안약의 개발이 요청되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해, 새로운 활성성분과 가용화 용매를 개발하고, 약물 투여가 쉬우며 반복 투여가 가능하고 간 대사를 거치지 않고 약물을 표적 부위까지 전달할 수 있는, 새로운 망막 손상 치료용 안약 조성물과 그 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.
도 1은 본 발명의 가용화용매S와, 설린닥을 활성성분으로 함유하는 안약 조성물의 제조공정도
도 2는 본 발명의 설린닥을 활성성분으로 함유하는 안약 조성물 투여에 의한 망막 손상 보호효과 사진
도 3은 본 발명의 설린닥을 활성성분으로 함유하는 안약 조성물의 망막 손상 보호효과의 정량적 분석도
본 발명은, 난용성인 설린닥(Sulindac) 등을 용해하는 가용화용매S와, 설린닥(Sulindac, 이하 SLD를 병기함)을 활성 성분으로 함유하는 망막 손상 치료용 안약 조성물과 그 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비스테로이드성 염증 치료에 쓰이고 있으나 난용성인 설피린(Sulpyrin), 피록시캠(Piroxicam), 에토돌락(Etodolac), 플루비프로펜(Flurbiprofen), 메클로페나메이트(Meclofenamate), 설린닥(Sulindac) 등의 가용화 용매로도 사용될 수 있는 가용화용매S에 관한 것이다.
증류수에 염화나트륨, 초산나트륨 등을 녹여 균형염용액(Balanced salt solution)을 제조하고, 여기에 폴록사머(Poloxamer), 소디움 올레이트(Sadium oleate), 벤즈알코니움 클로라이드(Benzalconium chloride) 등에서 선택된 1종 또는 2종의 계면활성제를 5 ~ 20 %(w/w) 용해하여 가용화용매S를 제조한 다음, 가용화용매S의 pH를 5 ~ 8.5로 조정하여 안점적용매를 제조하고, 여기에 활성 성분으로 설린닥을 0.1 ~ 2 mg/ml의 비율로 용해시켜 본 발명의 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막 손상 치료용 안약 조성물을 제조한다.
아래 화학식 1 로 나타낸 설린닥(Sulindac)은 공지의 물질로서, 비스테로이드성 염증치료제로서 대장염 및 장염의 치료에 사용되고 있다.
<화학식 1>
본 발명자들은 상기의 설린닥이 망막 질환 치료제로서 높은 효과를 나타냄을 발견하고 여러 차례의 실험을 거쳐 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 설린닥을 활성 성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약 조성물은 녹내장과 당뇨병성 망막증에 의한 허혈성 망막손상과 포도막염에 의한 망막 신경의 퇴화 등의 치료에 사용된다.
한편, 안약을 이용하여 망막의 퇴화를 막고, 손상된 망막의 치료를 위해서는, 약물이 망막까지 전달되어 효과를 나타내야 하므로 약물을 전달시키는 용매가 중요하며, 약물의 안정성 또한 중요하다.
설린닥은 난용성으로 DMSO나 알코올과 같은 유기용매를 사용하여 가용화 시킬 경우, 인체에 투여 시 부작용이 있어 적합하지 못하다.
본 발명자들은 적정 용매를 찾기 위해 여러 차례의 반복실험을 한 결과, 계면활성제인 폴록사머(Poloxamer) 등을 이용한 가용화용매를 만들어 내고, 이것을 가용화용매S 라고 명명하였다.
폴록사머는 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌옥시드-폴리에틸렌 옥시드의 트리블록 코폴리머(triblock copolymer)이다.
본 발명의 가용화용매S는 난용성인 설피린(Sulpyrin), 피록시캠(Piroxicam), 에토돌락(Etodolac), 플루비프로펜(Flurbiprofen), 메클로페나메이트(Meclofenamate), 설린닥(Sulindac) 등의 가용화 용매로도 사용된다.
본 발명의 가용화용매S와 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약 조성물의 제조과정을 도 1을 참조하여 설명한다.
먼저 균형염용액(balanced salt solution)을 제조한다.
멸균된 증류수 100 ml에 염화나트륨(sodium chloride) 640 mg, 염화칼륨(potassium chloride) 75 mg, 염화칼슘(calcium chloride) 48 mg, 염화마그네슘(magnesium chloride) 30 mg, 초산나트륨(hydrochloric acid) 390 mg, 구연산 나트륨(citric acid) 170 mg의 비율로 녹여서 균형염용액을 제조한다.
한편, 균형염용액은 알콘(Alcon)사, 또는 삼일제약의 제품을 구매하여 사용할 수도 있다.
또한, 균형염용액 제조시 사용되는 각 조성 성분들은 일정 범위내에서 같은 활성을 나타내는 다른 화합물로 치환하거나, 그 조성 비율을 달리 할 수도 있다.
균형염 용액에 계면활성제로 중성인 폴록사머, 음이온성인 알킬소디움설페이트, 양이온성인 벤제토니움클로라이드 등에서 선택된 1 종 또는 2 종을 5 ~ 20 % (w/w)가하여 가용화용매S를 제조한다.
이 때 사용하는 중성 물질인 폴록사머(poloxamaer : poly(ethylene oxide) -poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) triblock copolymer)로는 플루로닉(pluronic)F68, 플루로닉 F127, 플루로닉 P105, 플루로닉 L44 등에서 선택하여 사용한다.
음이온성 물질로는 알킬소디움설페이트(alkyl sodium sulfate), 소디움로릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 디옥틸소디움설포숙시네이트( dioctyl sodium sulfosuccinate), 소디움올레이트(sodium oleate) 등에서 선택하여 사용한다.
양이온성 물질로는 벤제토니움클로라이드(benzethonium chloride), 벤즈알코니움클로라이드(benzalkonium chloride), 메틸벤제토니움클로라이드(methylbenzethonium chloride), 세틸피리디니움클로라이드( cetylpyridinium chloride) 등에서 선택하여 사용한다.
가용화용매S의 pH를 조정하여 안점적용매(eye drop solution solvent)를 제조한다.
KCl, NaCl, Tris-HCl, K2HPO4, KH2PO4, Na2HPO4, NaH2PO4, NaHCO3, NaBO4, (NH4)2CO3, 글리신(glycine), NaOH에서 선택된 하나 또는 2 개 이상을 조합하여 pH를 3 ∼ 9, 바람직하게는 pH를 5 ~ 8.5 로 조정한 안점적용매를 제조한다.
안점적용매에 설린닥을 0.01 ∼ 10 mg/ml로, 바람직하게는 0.1 ~ 2 mg/ml 의 농도로 용해시켜 본 발명의 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약조성물을 제조한다.
이하 실시예 및 실험예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나, 이들이 본 발명의 내용을 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1> 가용화용매S 의 제조
설린닥을 가용하는데 사용하는 가용화용매S를 도 1과 같이 제조하였다.
멸균된 증류수 100ml에 염화나트륨(sodium chloride) 640mg, 염화칼륨(potassium chloride) 75mg, 염화칼슘(calcium chloride) 48mg, 염화마그네슘(magnesium chloride) 30mg, 초산나트륨(hydrochloric acid) 390mg, 구연산 나트륨(citric acid) 170mg을 녹여서 균형염용액을 만들었다.
이 때 , pH는 7.4, 삼투압은 305 mOsm/kg 였다.
균형염용액에 플루로닉(Pluronic) F127을 150 ml 녹였다.
플루로닉 F127이 완전히 녹아서 용액이 맑아졌다.
여기에 벤즈알코니움 클로라이드(benzalkonium chloride)를 0.15 ㎖를 녹여 본 발명의 가용화용매S를 제조하였다.
<실시예 2> 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막 손상 치료용 안약 조성물의 제조
실시예 1에서 제조한 가용화용매S의 pH를 측정하였다.
pH 측정치가 7.2 였으므로 별도의 pH 조절과정은 생략하고, 이것을 안점적용매(eye drop solution solvent)로 사용했다.
안점적용매에 설린닥 150 mg을 4℃에서 녹여, 본 발명의 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약 조성물을 제조하였다.
제조된 안약 조성물을 실온에서 보관 후 HPLC로 안정성을 확인한 결과 3 개월 이상 안정하였다.
<실험예 1> 본 발명의 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약 조성물의 망막 보호효과 실험
수컷 흰쥐(Sprague Dawley, 8 주령, 300 g)를 실험동물로 사용하였다.
롬푼(rompun)과 케탈라(ketala)를 1:2의 비율로 섞어 1 ml/kg으로 근육 주사하여 마취하였다.
압력계가 달린 가압기를 이용하여 안구 전방내의 압력을 160 mmHg로 올려 망막으로 흐르는 혈액을 1시간 동안 차단하여 망막 허혈을 유도하였다.
실시예 2에서 제조한 안약 조성물을 허혈을 유도한 흰쥐의 눈에 50㎕/drop 씩 2 방울을 20 분마다 2 시간 동안 직접 투여하였다.
최종 투여 24 시간 후에 안구를 적출하고 망막을 분리한 다음, 2.5 % 글루타르알데하이드(glutaraldehyde)에 고정하고 포스페이트 버퍼(phosphate buffer)로 세척하였다.
알콜 농도 상승 순으로 탈수한 다음 프로필렌 옥사이드(propylene oxide)로 치환하고 에폰 믹스추어(epon mixture)에 포매하였다.
포매된 조직을 1 ㎛의 조직절편으로 만들어 톨루이딘 블루(toluidine blue)로 염색한 다음, 광학현미경 하에서 망막 퇴화 및 보호효과를 관찰하였다.
그 결과를 도 2에 나타냈다.
도 2와 같이 허혈로 손상된 망막에서는 신경절세포층에서 세포의 손실이 관찰되고, 내핵층에서는 응축되어 검은 점으로 보이는 죽는 세포들이 관찰되었다.
그러나, 본 발명의 설린닥을 함유하는 안약 조성물이 투여된 망막의 신경절 세포층과 내핵층에서 정상에 비하여 70 % 정도의 세포가 더 남아 있었고, 내핵층에서는 응축되어 퇴화되는 세포가 줄어들어 있었다.
<실험예 2> 본 발명의 설린닥을 활성성분으로 함유하는 안약 조성물의 망막 손상 보호효과의 정량적 분석
실험예 1의 각각의 조직표본을 만든 다음, 광학현미경하에서 망막내의 각 층에서 100 X 100 ㎛ 범위 안에서 살아 있는 세포 수를 세고, 정상과 비교하여 %로 나타내었다.
측정된 수치는 통계분석을 위하여 student T-test로 분석하여(p < 0.05) 그 결과를 도 3과 표 1에 나타냈다.
Non은 설린닥이 없는 버퍼(buffer)만 투여된 대조군이다.
<표 1 > 본 발명의 설린닥을 함유하는 안약 조성물의 투여 효과
구 분 신경절세포층 내핵층 n
SLD투여군 70.46 ±4.69 % 83.97 ±4.69 % 5
대조군 59.61 ±9.39 % 65.38 ±3.85 % 5
신경절세포층에서 대조군의 59.61 %에 비해 SLD 투여군 70.46 %, 내핵층에서대조군 65.38 %에 비해 SLD 투여군 83.97 % 였다.
본 발명에 의해, 난용성인 약제를 가용화 하는 가용화용매S 가 제공되고, 또한 설린닥(Sulindac)을 활성성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약 조성물과 그 제조방법이 제공되며, 본 발명의 안약 조성물은, 녹내장과 당뇨병성 망막증에 의한 허혈성 망막손상과 포도막염에 의한 망막 신경의 퇴화 등의 치료에 사용된다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 증류수에 염화나트륨, 초산나트륨 등을 녹여 균형염용액(Balanced salt solution)을 제조하고, 여기에 폴록사머(Poloxamer), 알킬소디움설페이트, 벤즈알코니움 클로라이드(Benzalconium chloride) 등에서 선택된 1종 또는 2종의 계면활성제를 5 ~ 20 %(w/w) 용해하여 제조되며, 난용성인 설린닥(Sulindac)의 용해에 사용되는 가용화용매S.
  3. 제2항에 있어서, 계면활성제는, 중성 물질로는 폴록사머인 플루로닉(pluronic)F68, 플루로닉 F127, 플루로닉 P105, 플루로닉 L44 에서 선택된 것이고, 음이온성 물질로는 알킬소디움설페이트(alkyl sodium sulfate), 소디움로릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 디옥틸소디움설포숙시네이트( dioctyl sodium sulfosuccinate), 소디움올레이트(sodium oleate)에서 선택된 것이고, 양이온성 물질로는 벤제토니움클로라이드(benzethonium chloride), 벤즈알코니움클로라이드(benzalkonium chloride), 메틸벤제토니움클로라이드(methylbenzethonium chloride), 세틸피리디니움클로라이드( cetylpyridinium chloride)에서 선택된 것이 특징인, 가용화용매S.
  4. 증류수에 염화나트륨, 초산나트륨 등을 녹여 균형염용액을 만든 후, 여기에 폴록사머, 알킬소디움설페이트, 벤즈알코니움 클로라이드 등에서 선택된 1종 또는 2종의 계면활성제를 5 ~ 20 %(w/w) 용해하여 가용화용매S를 제조한 다음, 가용화용매S의 pH를 5 ~ 8.5로 조정하여 안점적용매를 만들고, 여기에 활성 성분으로 설린닥을 0.1 ~ 2 mg/ml의 비율로 용해시켜 제조하는, 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막 손상 치료용 안약 조성물의 제조방법.
  5. 제4항의 방법에 의해 제조된 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 계면활성제는, 중성 물질로는 폴록사머인 플루로닉(pluronic)F68, 플루로닉 F127, 플루로닉 P105, 플루로닉 L44 에서 선택된 것이고, 음이온성 물질로는 알킬소디움설페이트(alkyl sodium sulfate), 소디움로릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 디옥틸소디움설포숙시네이트( dioctyl sodium sulfosuccinate), 소디움올레이트(sodium oleate)에서 선택된 것이고, 양이온성 물질로는 벤제토니움클로라이드(benzethonium chloride), 벤즈알코니움클로라이드(benzalkonium chloride), 메틸벤제토니움클로라이드(methylbenzethonium chloride), 세틸피리디니움클로라이드( cetylpyridinium chloride)에서 선택된 것이 특징인, 설린닥을 활성성분으로 함유하는 망막손상 치료용 안약 조성물의 제조방법.
  7. 삭제
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