NL192821C

NL192821C - Oftalmische oplossing.

Info

Publication number: NL192821C
Application number: NL8500561A
Authority: NL
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical; Senju Pharma Co
Priority date: 1984-03-01
Filing date: 1985-02-28
Publication date: 1998-03-04
Also published as: BE901792A; JPS60184013A; AU580586B2; ES8607722A1; AU3941785A; US4607038A; IT8519661A0; GB2154876B; GB2154876A; PT80004B; JPH0216728B2; KR920001461B1; DE3507024A1; NL192821B; PT80004A; NL8500561A; KR850006135A; ES540780A0; IT1185522B; FR2560523A1

Description

1 192821

Oftalmische oplossing

De uitvinding heeft betrekking op een oftalmische oplossing die pranoprofen of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat als werkzaam bestanddeel.

5 Een dergelijke oplossing en de ontstekingswerende werking daarvan is bekend uit Chem. Abstr. 97; 174680q (1982). Het in deze publicatie vermeide onderzoek was uitgevoerd bij ratten; vermeld wordt echter dat de oftalmische oplossing waarschijnlijk nuttig zal zijn bij de behandeling van conjunctivitis bij de mens.

Tegenwoordig behelzen in het gebied van de oogziekten patiënten die een ontstekingsziekte hebben, meer dan de helft van alle patiënten met oogziekten. Wanneer een oftalmische oplossing aan hen 10 toegediend wordt, worden verschillende soorten medicamenten gebruikt, bijvoorbeeld antibiotica, steroïde verbindingen, niet-steroïde ontstekingswerende middelen, FAD-preparaten, enz. De antibiotica en de FAD-preparaten vallen onder de medicamenten die werkzaam zijn op de oorzaken van de ontsteking van de ogen (t.w. medicamenten voor causale behandeling), terwijl de steroïde verbindingen en de niet-steroïde ontstekingswerende middelen onder medicamenten vallen die op de ontsteking zelf van het levend lichaam 15 werkzaam zijn (t.w. medicamenten voor symptomatische behandeling).

De steroïde verbindingen worden aanbevolen wegens hun klinisch superieure effecten op ontstekings-oogziekten van de uitwendige delen en voorzijde van het oog, en zijn tegenwoordig klinisch onmisbare oftalmische middelen. In tegenstelling tot deze gunstige effecten echter, is van de verbindingen bekend dat zij ernstige neveneffecten hebben zoals verergering van het steroïde glaucoom, van infectieziekten van het 20 oog, in het bijzonder door herpesvirus veroorzaakte oogziekten, enz., zodat in de huidige situatie artsen hen klinisch gebruiken, terwijl zij enige bedenkingen hebben ten aanzien van deze neveneffecten. De niet-steroïde ontstekingswerende middelen worden klinisch in combinatie met de steroïde verbindingen gebruikt of alleen, maar zijn onvermijdelijk inferieur ten opzichte van de steroïde verbindingen met betrekking tot de doeltreffendheid. Men heeft daarom pogingen gedaan om oftalmische oplossingen te verschaffen die als 25 belangrijkste bestanddeel niet-steroïde ontstekingswerende middelen bevatten, maar de meeste van deze zijn zo irritant voor de ogen en zo erg pijnlijk aan de ogen, dat zij in praktijk niet als een oftalmische oplossing gebruikt kunnen worden.

Het oogmerk van de uitvinding is een oftalmische oplossing te verschaffen die de bovengenoemde neveneffecten niet heeft en derhalve in de ogen van patiënten die aan door herpesvirus veroorzaakte 30 oogziekten lijden, gedruppeld kan worden.

Pranoprofen, waarvan de chemische naam a-methyl-5H-[1]-benzopyrano-[2,3-b] pyridine-7-azijnzuur is, is een niet-steroïde ontstekingswerend middel. Het bezit opmerkelijke ontstekingswerende analgetische en anti-pyretische werkzaamheden en bezit een brede veiligheidsmarge. Bovendien werd als resultaat van klinische experimenten vastgesteld dat het superieure effecten heeft op ontstekingsziekten en pijnreacties.

35 De eigenschappen en bereidingswijze van pranoprofen zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3.931.205 beschreven.

Men heeft echter gevonden dat pranoprofen op zichzelf de ogen irriteert, zoals blijkt uit de verderop beschreven irritatieproef.

Gevonden is nu een oftalmische oplossing waarmee de door pranoprofen veroorzaakte irritatie aan de 40 ogen wordt ondervangen.

De in de aanhef beschreven oftalmische oplossing heeft volgens de uitvinding daartoe het kenmerk, dat de oplossing voorts boorzuur bevat en een pH bezit die ligt in het traject van 6,5-8,5.

Bij voorkeur bevat de oplossing volgens de uitvinding voorts borax.

Opgemerkt wordt dat het uit Pharmaceutical Sciences (1980), blz. 1503-1505 op zichzelf bekend is om 45 aan oftalmische oplossingen boorzuur toe te voegen om irritatie aan het oog tengevolge van de voor een bepaald geneesmiddel vereiste pH van de oftalmische oplossing te ondervangen. Deze publicatie gaat echter voorbij aan het feit dat geneesmiddelen op zichzelf een irriterend effect kunnen bezitten op het oog.

De combinatie van boorzuur en een pH in het traject van 6,5 tot 8,5 blijkt nu dit effect van pranoprofen te kunnen ondervangen.

50 De concentratie van pranoprofen als ontstekingswerend actief bestanddeel is gewoonlijk in het traject van 0,01 tot 0,5 (g/v)% en kan passend ingesteld worden, afhankelijk van de te behandelen doelen.

Boorzuur wordt in een zodanige hoeveelheid opgenomen dat zijn osmotische druk ca. 1 bedraagt, en in het algemeen in een hoeveelheid in de orde van 0,5-2 (g/v)%.

Uiteraard kunnen andere bestanddelen die bekend zijn bij de bereiding van oftalmische oplossingen in 55 een gebruikelijke hoeveelheid worden opgenomen. Specifieke voorbeelden daarvan worden hierna toegelicht.

Als een middel dat het oplossen bevordert, kunnen bijvoorbeeld genoemd worden niet-ionogene, 192821 2 capillairactieve middelen zoals polyoxyethyleensorbitanmonooleaat, polyoxyethyleenoxystearine-zuurtriglyceride, polyethyleenglycol, enz.

Een verdikkingsmiddel omvat bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellu-lose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, enz.

5 Als een oftalmisch antiseptisch middel kunnen de gewoonlijk gebruikte genoemd worden, bijvoorbeeld benzalconiumchloride, cetylpyridiniumchloride, chloorbutanol, methylparaben, propylparaben, enz.

Een chelaatvormendmiddel zoals natriumethyleendiaminetetracetaat (EDTA-Na), kan toegepast worden. De pH van de oftalmische oplossing van de uitvinding is in het bijzonder ca. 7,5.

De dosering van het in de ogen te druppelen ontstekingswerend bestanddeel van de oplossing volgens 10 de uitvinding is een hoeveelheid die voldoende is om efficiënt een ontstekingswerend effect bij oogziekten teweeg te brengen, en kan afhankelijk van de omstandigheden van de ziekte, type van ontsteking, enz. variëren, maar is in het algemeen 5-200 μg per dosering. De frequentie van toediening kan passend gekozen worden in het traject van 1 tot 4 keer per dag. De bovengenoemde, in de ogen te druppelen hoeveelheid en frequentie van druppelen gelden ook wanneer pranoprofen toegepast wordt voor de 15 behandeling van aan herpesvirus toe te schrijven oogziekten.

De effecten en voordelen van de uitvinding zullen hierna beschreven worden.

Irritatieproeven

Proefpreparaten 1, 2, 3 en 4 werden in de ogen van 10 gezonde mannen gedruppeld en met elkaar 20 vergeleken met betrekking tot de mate van oogirritatie.

Proefpreparaat 1

Een oftalmische oplossing werd bereid door 620 mg natriumchloride in 100 ml 0,04 M fosfaatbuffer met een pH van 7,4 op te lossen en vervolgens de oplossing te filtreren en te pasteuriseren.

25

Proefpreparaat 2

Een oftalmische oplossing werd bereid door 660 mg natriumchloride in 100 ml 0,04 M fosfaatbuffer met een pH van 6,5 op te lossen en vervolgens de oplossing te filtreren en te pasteuriseren.

30 Proefpreparaat 3

Een oftalmische oplossing werd bereid door 680 mg natriumchloride in 100 ml 0,04 M fosfaatbuffer met een pH van 5,5 op te lossen, en vervolgens de oplossing te filtreren en te pasteuriseren.

Proefpreparaat 4 35 Een oftalmische oplossing werd bereid door 680 mg natriumchloride in 100 ml 0,04 M fosfaatbuffer met een pH van 4,5 op te lossen en vervolgens de oplossing te filtreren en te pasteuriseren.

De maten van de hierbij waargenomen oogirritatie wordt in de nu volgende tabel A vermeld.

TABEL A

40 -

Proefpersoon Proef- Proef- Proef- Proefpreparaat 1 preparaat 2 preparaat 3 preparaat 4 1 - +1 +2 +4 45 2 - +1 +3 +4 3 - +1 +2 +3 4 +1 +2 +3 +4 5 - +1 +2 +2 6 +1 +2 +3 +4 50 7 - +1 +3 +3 8 - +1 +2 +4 9 +1 +2 +4 10 +1 +1 +3 +4 3 192821

De in tabel A gebruikte waarderingscijfers voor de beoordeling van de oogirritatieproeven hebben de volgende betekenis:

Waarderingscijfer

5 - Geen irritatie, geen onaangenaam gevoel (proefpreparaat 1 wordt in O

de ogen gedruppeld) + 1 Licht gevoel van irritatie (proefpreparaat 2 wordt in de ogen gedrup- 1 peld) + 2- + 3 Gevoel van irritatie (proefpreparaat 3 wordt in de ogen gedruppeld) 2-3 10 +4 Sterk gevoel van irritatie (proefpreparaat 4 wordt in de ogen gedrup- 4 peld)

De volgende proefpreparaten 5, 6, 7 en 8 werden in de ogen van 10 gezonde mannen gedruppeld en met 15 elkaar vergeleken, waarbij de hierboven vermelde waarderingscijfers werden gebruikt.

Proefpreparaat 5 100 mg Pranoprofen en 850 mg natriumchloride werden in gezuiverd water opgelost, en er werd natriumhydroxide aan de oplossing toegevoegd en opgelost om de pH op ca. 7,5 te stellen. Vervolgens werd zoveel 20 gezuiverd water toegevoegd dat de totale hoeveelheid oplossing 100 ml bedroeg, en deze werd gefiltreerd en gepasteuriseerd teneinde een oftalmische oplossing te bereiden.

Proefpreparaat 6 100 mg Pranoprofen en 5.000 mg d-mannitol werden in gezuiverd water opgetost, en er werd natriumhydr-25 oxide toegevoegd en opgelost teneinde de pH van de oplossing op ca. 7,5 te stellen. Vervolgens werd zoveel gezuiverd water toegevoegd dat de totale hoeveelheid oplossing 100 ml bedroeg, en deze werd vervolgens gefiltreerd en gepasteuriseerd teneinde een oftalmische oplossing te bereiden.

Proefpreparaat 7 30 100 mg Pranoprofen en 2.500 mg geconcentreerde glycerol werden in gezuiverd water opgelost en natriumhydroxide werd aan de oplossing toegevoegd en opgelost teneinde de pH op ca. 7,5 te stellen. Vervolgens werd zoveel gezuiverd water toegevoegd dat de totale hoeveelheid van de oplossing 100 ml bedroeg, en de oplossing werd gefilteerd en gepasteuriseerd teneinde een oftalmische oplossing te bereiden.

35

Proefpreparaat 8 100 mg Pranoprofen en 1.600 mg boorzuur werden in gezuiverd water opgelost, en 800 mg borax werd toegevoegd teneinde de pH van de oplossing op ca. 7,5 te stellen. Vervolgens werd zoveel gezuiverd water toegevoegd dat de totale hoeveelheid van de oplossing 100 ml bedroeg, en deze werd gefiltreerd en 40 gepasteuriseerd teneinde een oftalmische oplossing te bereiden.

TABEL B

Proefpersoon Proef- Proefprepe- Proef- Proef- 45 preparaat 5 raat 6 preparaat 7 preparaat 8 1 3 2 2 0 2 2 2 2 0 3 3 3 3 2 50 4 3 1 2 1 5 4 3 3 1 6 3 3 3 2 7 2 2 2 0 8 4 4 4 2 55 9 3 3 3 0 10 2 2 3 0 192821 4 TABEL B (vervolg)

Proefpersoon Proef- Proefprepe- Proef- Proef- preparaat 5 raat 6 preparaat 7 preparaat 8 5 - totaal 29 25 27 8 gemiddeld 2,9 2,5 2,7 0,8 10 -

Uit de resultaten van tabel B zal het duidelijk zijn dat irritatie van de oftalmische oplossing van de uitvinding statistisch significant verschilt van de preparaten die natriumchloride, d-mannitol of glycerol bevatten. Zo werd van de oftalmische oplossing van de uitvinding bevestigd dat deze weinig irritatie veroorzaakt.

15

Konijnenproef

De invloed van niet-steroid pranoprofen en steroid dexamethason op door herpes veroorzaakte ontsteking van de cornea van konijnen werd bepaald.

20 Werkwijze:

Herpesvirus: 50 μΙ oplossing waarin 6 x 107 PFU/ml 10-voudig verdund was werd ingeënt.

Groep: groep waaraan 0,1% pranoprofen in de ogen gedruppeld werd (n = 7); 25 groep waaraan 0,05% dexamethason in de ogen gedruppeld werd (n = 7); groep waaraan isotonische natriumchloride-oplossing in de ogen gedruppeld werd (n = 6).

Druppelen van oftalmische oplossing in de ogen: één druppel oftalmische oplossing werd 4 keer per dag gedurende 5 dagen voor inenting van het virus in de ogen gedruppeld.

30 Waarneming: groepen waarbij oftalmische oplossing in de ogen gedruppeld werd zijn gekleurd met 1% Bengaals Rose en werden volgens de waarderingsschaal van Kautman c.s. gewaardeerd [Archives of Ophtalmology, 69, 926 (1963)].

35 Resultaten:

De resultaten worden toegelicht in de tekening die een grafische voorstelling is van de waardering van een oftalmische oplossing volgens de uitvinding, afhankelijk van het aantal dagen na indruppeling, inzake de effecten op een door herpesvirus veroorzaakte ontsteking.

Zoals uit de tekening blijkt doorliep de groep waarbij pranoprofen in de ogen gedruppeld werd, door een 40 gelijksoortig helingsproces als de groep waarbij isotonische natriumchloride-oplossing in de ogen gedruppeld werd, en had geen invloed op de door herpes veroorzaakte ontsteking van de cornea. Aan de andere kant toonde de groep waarbij dexamethason in de ogen gedruppeld werd, hoge piekwaarderingen en een lage heelsnelheid, in vergelijking met de groep waarbij isotonische natriumchloride-oplossing in de ogen gedruppeld werd.

45 Uit de hierboven beschreven resultaten kan men constateren dat dexamethason herpes van de comea verergert maar dat pranoprofen dat niet doet.

Voorbeeld I

100 mg Pranoprofen, 1.600 mg boorzuur, 200 mg polyoxyethyleensorbitanmonooleaat en 5 mg benzalco-50 niumchloride werden in gezuiverd water opgelost, en aan de oplossing werd 800 mg borax toegevoegd teneinde de pH op ca. 7,5 te stellen. Vervolgens werd zoveel gezuiverd water toegevoegd, dat de totale hoeveelheid van de oplossing 100 ml bedroeg, en deze werd gefiltreerd en gepasteuriseerd teneinde een oftalmische oplossing te bereiden.

55 Voorbeeld II

100 mg Pranoprofen, 1.600 mg boorzuur, 26 mg methylparaoxybenzoaat en 14 mg propylparaoxybenzoaat werden in gezuiverd water opgelost en hieraan werd 800 mg borax toegevoegd teneinde de pH op ca. 7,5

Claims

5 192821 in te stellen. Vervolgens werd zoveel gezuiverd water toegevoegd, dat de totale hoeveelheid van de oplossing 100 ml bedroeg, en de oplossing werd gefiltreerd en gepasteuriseerd teneinde een oftalmische oplossing te bereiden.

1. Oftalmische oplossing die pranoprofen of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan als werkzaam bestanddeel bevat, met het kenmerk, dat de oplossing voorts boorzuur bevat en een pH bezit die ligt in het 10 traject van 6,5-8,5.

2. Oftalmische oplossing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de oplossing voorts borax bevat. Hierbij 1 blad tekening