KR100889170B1 - 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안구 건조증을 치료하기 위한 국소용 안약 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 글루코코르티코이드 리멕솔론의 안구표면 선택적 성질이 안구 건조를 치료하기에 특히 적합한 항염증제가 되도록 한다는 발견을 기초로 한다. 각막을 침투시키기 위한 리멕솔론의 제한된 능력의 결과로써, 많은 비율의 약물이 안구의 표면에 잔류하고, 이는 안구 건조증과 관련된 염증 질환의 주요 부위이다. 이는 매우 낮은 농도의 약물이 이용되도록하여, 결국 안구내압 및 백내장 형성의 증가에 대한 잠재력을 감소시킨다.

Description

안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도{USE OF RIMEXOLONE IN THE TREATMENT OF DRY EYE}
본 발명은 안구 건조증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 안구 건조를 치료하기 위한 제한된 안구 생체이용률을 갖는 안구 표면 선택적인 글루코코르티코이드의 용도에 관한 것이다.
안구 건조증은 다양한 인자에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 눈물샘의 염증 및 각막의 탈신경화는 눈물 생성을 억제할 수 있으며, 마이봄선 기능부전(meibomian gland dysfunction) 및 불완전한 눈꺼풀 닫힘증상은 종종 빠른 눈물 증발을 일으킨다. 이러한 질환은 또한 전신 건강 요인[예: 소그렌 증후군(Sjoegren's syndrome)], 기타 콜라겐 혈관 질환 또는 알레르기), 약물(예: 항히스타민제) 또는 환경적 요인(예: 먼지 또는 연기)에 영향을 미칠 수 있다. 안구 건조증의 진단 및 이러한 질환을 치료하기 위한 각종 선행기술의 접근방식들에 관한 추가의 배경에 대하여 하기 문헌을 참조할 수 있다[참조: "The Once and Future Treatment of Dry Eye", Review of Optometry Online, (February 15, 2000) ; "Attacking the Root Causes of Ocular Surface Disease", Review of Optometry Online, (June, 1998); 및 "Dry Eye Syndrome", The EyeSite, (August, 1999)].
안구 건조 또는 건조성 각결막염은 전세계 인구의 상당부분의 사람들에게 영향을 미치는 통상적인 안과 질환이다. 이들 중 일부는 소그렌 질병으로 고통을 받고 있다. 폐경 연령 이후의 여성은 안구 건조 인구의 또 다른 부분을 차지한다. 안구 건조는 상이한 중증도로 개인들에게 영향을 미칠 수 있다. 경미한 경우에는, 환자는 화끈거림, 건조감 및 기타 증상의 안구 불편을 경험할 수 있다. 심한 경우에는, 시력이 실질적으로 손상될 수 있다.
안구 건조는 각종의 관련되지 않은 병원성 원인을 가질 수 있지만, 이들 모두는 공통적인 영향으로서 안구의 눈물 막의 파괴를 공유하고 있으며, 노출된 외부 안구 표면의 탈수 및 후속적인 손상을 동반한다. 소그렌 환자에 있어서 결막 상피에서의 IL-1을 포함한 염증 후 매개체의 상승된 수준을 확인하는 것과 같이, 염증이 건조성 각결막염의 발병기전에서 중요한 인자일 수 있다는 증거가 증가하고 있다.
소그렌 증후군으로 공지된 전신 자가면역 질환으로 고통을 받는 개인은 전형적으로 심한 안구 건조로 고통을 받는다. 이러한 질환에서, 눈물 샘의 염증은 정상적인 분비 과정을 손상시켜서 눈물 막을 비정상적으로 만든다. 안구 표면의 변화는 각종의 염증 매개체를 생성시키고 축적시키는 것을 포함한다. 이러한 염증 후 생성물은 손상된 각막 및 결막 상피 세포 뿐만 아니라 염증이 있는 눈물 샘으로부터도 유도될 수 있다.
안구 건조에 대한 선행기술의 치료요법은 인공 눈물 제형과 같은 완화제, 및 국소 스테로이드, 국소 레티노이드(예: 비타민 A), 경구 필로카르핀 및 국소 사이 클로스포린과 같은 약물 둘 모두를 포함한다. 일반적으로, 완화제 치료요법은 일부의 안구 건조 증상을 단기간에 완화시킬 수 있지만, 이러한 생성물은 일반적으로 안구 건조증의 생리학적 근원을 제거하지 않기 때문에, 상기한 완화 상태를 유지하기 위해서는 눈에 완화제 생성물을 자주 투여할 필요가 있다. 선행기술에서 제안된 약물 치료요법은 안구 건조증을 치료하는데 있어서 제한적으로 성공하였다. 선행 약물요법의 이러한 제한된 효능은 일반적으로 약물이 안구 건조증의 근본적인 원인을 제거하거나 감소시킬 수 없도록 하며, 환자의 전체 안구 건강을 위협하거나 환자의 순응력을 불량하게 하거나 이러한 인자들의 조합을 일으키는 약물로 인한 부작용을 일으킨다.
안구 건조의 치료에 있어서 성 호르몬 및 글루코코르티코이드의 사용은 선행기술의 과학 논문 및 특허공보에서 광범위하게 논의되어 왔다. 하기 문헌은 이러한 관점에서 추가의 기술배경을 위해 인용될 수 있다[참조: Marsh 및 Pflugfelder, "Topical Nonpreserved Methyprednisolone Therapy for Keratoconjunctivitis Sicca in Sjoegren Syndrome", Ophthalmology, Volume 106, number 4, pages 881-816 (April, 1999); 미국특허 Re.34,578호(Lubkin); 미국특허 제5,620,921호(Sullivan); 및 미국특허 제6,153,607호(Pflugfelder, 등)].
특정 글루코코르티코이드는 이러한 부류의 다른 화합물 보다도 안구내압(intraocular pressure : "IOP")을 상승시키는 잠재력이 더 큰 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 매우 강력한 안구 항염증제인 프레드니솔론은 보통의 안구 항염증 활성을 갖고 있는 플루오로메톨론 보다 IOP를 상승시키는 경향이 더 큰 것으로 공 지되어 있다.
또한, 글루코코르티코이드의 안과적 국소 사용과 관련된 IOP 상승의 위험은 점차 증가하고 있는 것으로 공지되어 있다. 다시 말해서, 이러한 제제의 만성적(즉, 장기간) 사용은 상당한 IOP 상승의 위험을 증가시킨다.
수 주일에 걸친 단기간 치료요법을 필요로 하는, 물리적 외상과 관련된 세균 감염 또는 급성 안구 염증과 달리, 안구 건조증은 장기간, 일반적으로 수 개월 이상의 치료를 필요로 한다. 코르티코스테로이드의 이러한 만성적인 사용은 IOP 상승의 위험을 상당히 증가시킨다. 코르티코스테로이드의 장기간 사용은 또한 백내장 형성의 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있다.
만성 코르티코스테로이드 치료요법과 관련된 상기 언급된 문제점은 "펄스(pulse)" 치료법을 사용하는 것으로 언급할 수 있으며, 여기서 환자는 비교적 짧은 간헐적 기간 동안 강력한 코르티코스테로이드(예: 프레드니솔론)로만 치료된다[참조: the 1999 article by Marsh and Pflugfelder, 상기에서 인용됨]. 그러나, 특히 노인 환자에서 이러한 치료요법에 대한 환자 순응도를 성취하는 실질적인 제한의 관점에서, 상기 논의된 문제점에 대한 보다 실행가능한 방안이 필요하게 되었다. 본 발명은 매우 낮은 농도의 안구 표면 선택적인 글루코코르티코이드 리멕솔론의 사용을 통해서 이러한 요구를 충족시키는 것에 관한 것이다.
안구 염증을 치료하기 위한 리멕솔론의 용도는 미국특허 제4,686,214호(Boltralik)에 기술되어 있다. 1% 리멕솔론을 함유하는 시판품은 알콘 라보러토리즈, 인크.(Alcon Laboratories, Inc.)에 의해 상표명 VEXOL
Figure 112005033420900-pct00001
1% (리멕솔론) 안구 현탁액"이라는 상표명으로 수년 동안 시판되어 오고 있다.
발명의 개요
본 발명은 글루코코르티코이드 리멕솔론이 안구 건조증의 치료에 사용하기에, 특히 장기 치료요법(즉, 수 개월 이상의 장기간 동안 매일 투여)에 매우 적합하다는 발견을 근거로 한 것이다.
리멕솔론을 포함한 대부분의 글루코코르티코이드는 물에 비교적 불용성이다. 그러나, 이러한 약물이 각막을 침투하여 안구내 유액 및 조직에 분산되는 능력과 수용성 사이에 직접적인 상관관계는 없다. 일반적으로 강력한 안구 항염증제로서 고려되는 2가지 글루코코르티코이드인, 프레드니솔론 및 덱사메타손은 리멕솔론 보다 더 큰 정도로 각막을 침투할 수 있으며, 따라서 훨씬 더 높은 수준의 안구내 생체이용율을 나타내지만, 물에 비교적 불용성이다.
본 발명은 리멕솔론의 제한된 안구내 생체이용율이 특히 장기 치료요법 측면에서 안구 건조증의 치료에 상당한 잇점이 있다는 발견을 근거로 한 것이다. 이러한 잇점은 2가지 부분에서이다. 첫째로, 리멕솔론의 제한된 각막 침투의 결과로서, IOP 상승, 백내장 형성 촉진, 또는 다른 상당한 안구 부작용 유발의 위험이 실질적으로 감소된다. 상기에서 나타낸 바와 같이, 이러한 위험의 감소는 장기 치료요법 상황에서 특히 중요하다. 둘째로, 리멕솔론이 각막을 제한된 정도로만 침투한다는 사실은 대부분의 약물이 각막 및 공막 표면에 잔류함을 의미한다. 리멕솔론의 이러한 특징은 본원에서 "안구 표면 선택적인"이라고 칭한다.
눈 전체로 분산되기 보다는 안구 표면에 잔류하는 리멕솔론의 선택성은 이러한 환자에서의 표적 조직(즉, 주로 영향을 받는 조직)이 안구 표면에 존재하기 때문에 안구 건조 환자에 있어서 분명한 잇점이다. 안구 표면에 대한 이러한 선택성의 결과로서, 리멕솔론이 심지어 매우 낮은 농도에서도 안구 건조증을 치료하기에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 낮은 농도에서의 리멕솔론의 효능은 IOP 상승, 백내장 형성 및 다른 잠재적 안구 부작용의 위험을 추가로 감소시킨다.
본 발명은 또한 매우 낮은 농도의 리멕솔론을 함유하는 안약 현탁액이 무방부제 단위 투여용 제품과는 달리 방부처리된 다중-투여용 제품으로서 제형화될 수 있다는 발견을 근거로 한다. 안구 건조증을 치료하기 위한 방부처리된 다중-투여용 제품의 용도는 선행기술에 언급되어 있다[참조: 예를 들어, 상기에서 인용된 Marsh 및 Pflugfelder의 1999 기사(article)].
일반적으로 안과 제품에서, 및 특히 안구 건조를 치료하기 위한 안과용 글루코코르티코이드 제품에서 항균성 방부제의 사용을 방지하도록 교시하는 선행기술은 이러한 제품을 방부처리하기 위해 통상적으로 사용된 항균제인, 벤즈알코늄 클로라이드가 안구 자극을 유발하고 안구 건조와 같은 안구 염증 질환을 악화시키는 것으로 밝혀져온 사실에 근거하고 있다.
따라서, 선행기술은 이러한 항균성 방부제가 완전히 제거되어야 함을 교시하고 있다. 안과용 제품의 멸균성은 유지되어야 하기 때문에, 항균성 방부제의 제거는 제품을 단위 투여 형태로 포장할 것을 요구하고 있는데, 예를 들어, 멸균 용액의 각각의 투여량은 소형의 밀봉 플라스틱 용기에 포장된다. 이러한 접근방법은 항균성 방부제를 전체적으로 제거하는 잇점은 있지만, 제품의 미생물 오염의 위험, 불편함, 포장재료의 낭비적 사용 및 비경제성과 같은 다수의 단점도 지닌다.
본 발명은 통상적인 방부제인 벤즈알코늄 클로라이드("BAC")를, BAC에 비하여 매우 약하지만, 리멕솔론을 함유하는 다중-투여용 안약 조성물의 미생물 오염을 방지하는데는 여전히 효과적인, 방부제 시스템으로 대체시킴으로써 상기한 문제점들을 극복하였다. 방부제 시스템은 항균 활성을 갖는 완충제 시스템 및 바람직하게는 안구 건조 환자의 눈에 투여하는 경우 자극 또는 기타 불편함을 유발하지 않는 매우 낮은 농도의 항균제를 포함한다. 바람직한 항균제는 5 ppm(즉, 0.0005 w/v %)의 농도의 폴리콰테르늄-1이다. 비-친수성 현탁제, 바람직하게는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 것이 리멕솔론을 효과적으로 현탁시키고 이러한 낮은 농도의 폴리콰테르늄-1의 사용을 촉진시키는데 유리한 것으로 밝혀졌다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 2에서 논의된 TBUT 데이타를 도식적으로 요약한 것이며;
도 2는 실시예 2에서 논의된 각막 보호 데이타를 도식적으로 요약한 것이며;
도 3은 실시예 3에서 논의된 TBUT 데이타를 도식적으로 요약한 것이며;
도 4는 실시예 3에서 논의된 각막 보호 데이타를 도식적으로 요약한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 리멕솔론이 현재 안구 염증을 치료하기 위해 사용되는 농도 보다 현저히 적은 농도로 안구 건조증을 치료하는데 효과적이라는 발견을 기초로 한 것이다. 본 발명에서 사용된 리멕솔론의 농도는 0.1 중량/부피퍼센트("w/v%") 이하이며, 반면 VEXOL
Figure 112005033420900-pct00002
에서 현재 사용되는 농도는 1%이다. 따라서, 농도에 있어서 10배 이상 차이가 있다.
본 발명의 조성물에 대한 리멕솔론의 농도 범위는 0.001 내지 0.1 w/v%, 바람직하게는 0.05 내지 0.075w/v%이다. 가장 바람직한 농도는 0.075%이다.
본 발명의 조성물은 생리학적으로 양립가능한 수준에서 또는 당해 수준 근처에서 조성물의 pH를 유지시키고 낮은 수준의 항균 활성을 제공하는 작용을 하는 완충제 시스템을 함유한다. 이러한 낮은 수준의 항균 활성은 세균, 진균 또는 기타 미생물에 의한 조성물의 오염을 방지하는데 도움을 준다. 이러한 작용은 본원에서 "항균 방부처리"라고 칭한다.
다중-투여용의 안과용 약제학적 제품의 항균 방부처리를 달성하기 위해 요구되는 항균 활성의 수준은 미국 약전("USP"), 유럽 약전("EP") 및 다른 국가에서의 상응하는 방부 효능 기준에 기술되어 있다. 본 발명에서 이용되는 완충제 시스템은 이러한 기준을 임의의 통상적인 항균제를 포함시키지 않고 충족시킬 수 있도록 하거나 통상적인 항균제의 농도를 현저히 감소시킬 수 있도록 하기에 충분한 항균 활성을 제공한다. 상기 언급된 목적을 달성하기 위해 요구되는 완충제 시스템의 양은 본원에서 "항균성을 증진시키는 양"이라고 칭한다.
본 발명의 조성물은 pH가 6 내지 8, 가장 바람직하게는 약 7.4이다. 조성물의 pH는 소량의 수산화나트륨 및/또는 염산을 첨가시킴으로써 제조시에 조절될 수 있다. 그러나, 조성물의 pH를 1년 내지 2년 이상의 장기간에 걸쳐 상기 특정된 범위내로 유지시키기 위해, 완충제 시스템이 요구된다.
바람직한 완충제 시스템은 상호작용하여 보레이트/폴리올 착물을 형성하는 하나 이상의 보레이트 성분 및 하나 이상의 폴리올 성분의 배합물이다. 안약 조성물의 항균 활성을 증진시키기 위한 보레이트/폴리올 착물의 용도는 미국특허 제6,143,799호(Chowhan 등)에 기술되어 있으며, 당해 문헌의 전문은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된다.
본원에서 사용되는 용어 "보레이트"는 붕산, 붕산의 염 및 기타 약제학적으로 허용되는 보레이트, 또는 이의 배합물을 의미하며, 용어 "폴리올"은 서로에 대하여 트랜스 형태에 있지 않은 2개의 인접한 탄소들 각각에 하나 이상의 히드록실기를 갖는 화합물을 의미한다. 가장 적합한 보레이트는 붕산, 붕산나트륨, 붕산칼륨, 붕산칼슘, 붕산마그네슘, 붕산망간 및 기타 보레이트 염이다. 폴리올은 얻어진 보레이트/폴리올 착물이 수용성이고 약제학적으로 허용되는 한, 선형 또는 환형의 치환되거나 비치환된 것일 수 있으며, 또는 혼합물일 수 있다. 이러한 화합물은 당, 당 알코올, 당 산 및 요산을 포함한다. 바람직한 폴리올은 만니톨, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지 않는 당, 당 알코올 및 당 산이다. 특히 바람직한 폴리올은 만니톨 및 글리세린이며, 가장 바람직한 폴리올은 만니톨이다. 보레이트 대 폴리올의 몰 비는 일반적으로 약 1:0.1 내지 약 1:10이며, 바람직하게는 약 1:0.25 내지 약 1:2.5이다.
보레이트 폴리올 착물은 본 발명의 조성물에서 약 0.5 내지 약 6.0 중량%(wt%), 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.5 중량%의 양으로 사용된다. 그러나, 최적량은 조성물의 기타 성분들과 잠재적 상호작용이 발생할 수 있기 때문에, 생성물의 착화도에 좌우될 것이다. 이러한 최적량은 제형 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 완충제 시스템은 트로메타민과 붕산의 배합물을 포함한다. 붕산의 농도는 일반적으로 0.1 내지 1.5w/v%, 바람직하게는 0.6w/v%일 것이다. 트로메타민의 농도는 일반적으로 0.05 내지 0.6w/v%의 범위, 바람직하게는 0.25w/v%일 것이다.
본 발명의 조성물에 사용된 방부 시스템은 바람직하게는 장기간에 걸쳐 눈에 반복적으로 투여되는 경우 안구 건조증 환자의 눈에 자극을 주지 않는 소량의 항균제를 포함한다. 이러한 제제는 본원에서 "비-자극성인 안과적으로 허용되는 항균제"라고 칭한다. 이는 완충제 시스템 단독으로 달성된 항균 활성의 수준에 비하여, 조성물의 항균 방부 효능을 추가로 증진시키기에 충분한 양으로 사용된다. 바람직한 항균제는 폴리콰테르늄-1이다. 폴리콰테르늄-1의 농도는 일반적으로 약 0.0001 내지 0.001w/v%, 바람직하게는 약 0.0005w/v%일 것이다. 본 발명의 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드를 함유하지 않으며, 따라서 "BAC-부재"라고 칭할 수 있다.
상기한 바와 같이, 리멕솔론은 비교적 물에 불용성이다. 따라서, 본 발명의 수성 조성물은 바람직하게는 현탁액으로 제형화된다.
리멕솔론은 극히 소수성 분자이며, 결과적으로 이를 현탁된 상태로 유지시키가 어렵다. 리멕솔론이 현탁액 중에 잔류하지 않는 경우, 이는 용기를 교반하는 경우 재현탁될 수 없는 케이크를 형성할 것이다. 이러한 케이킹(caking) 문제는 HPMC 또는 HEC와 같은 셀룰로스 제제를 사용하여 리멕솔론을 현탁시키는 경우에 종종 발생한다. 그러나, 케이킹은 현탁제로서 폴리비닐 피롤리돈("PVP")를 사용함으로써 피할 수 있는 것으로 밝혀졌다. PVP는 리멕솔론 입자의 표면과 상호작용하여 보호층을 형성시키는 것으로 여겨진다. 이러한 상호작용은 현탁액 중의 입자를 입체적으로 안정화시킨다.
또한, PVP는 중합체성 4차 암모늄 화합물인 폴리콰테르늄-1의 항균 활성에 부정적인 영향을 미치지 않는 것이 측정되었다. PVP와 폴리콰테르늄-1 사이의 이러한 양립성은 매우 낮은 농도의 폴리콰테르늄-1이 본 발명의 다중-투여용의 방부 조성물 중에 사용될 수 있도록 한다(예를 들어, 바람직하게는 0.0005w/v%).
상술된 장점을 기초로 하여, 현탁제로서 PVP를 사용하는 것이 바람직하다.
요구되는 현탁제의 양은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있지만, 일반적으로 약 0.1 내지 2.0w/v%의 범위일 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 바람직하게는 0.01 내지 0.2w/v%의 비이온성 계면활성제를 함유한다. 다수의 비이온성 계면활성제는 국소용 안약 제형에 허용가능한 것으로 공지되어 있다. 이러한 계면활성제는 틸록사폴; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 20; 폴리에톡실화된 캐스터 오일, 예를 들어, 크레모포어(Cremophore) EL; 폴리에톡실화된 수소화 캐스터 오일, 예를 들어 HCO-40; 및 폴록사머를 포함한다. 바람직한 계면활성제는 0.01 내지 0.1% 농도 범위, 바람직하게는 0.008% 농도의 틸록사폴이다.
본 발명의 조성물은 천연 눈물액에 대해 등장성이도록 제형화된다. 따라서, 조성물은 물 kg당 약 280 내지 320 밀리오스몰("mOsm/kg")의 오스몰농도를 갖도록 제형화된다. 필요에 따라, 조성물은 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 소르비톨 또는 만니톨과 같은 안과적으로 허용되는 긴장조절제를 함유할 수 있다. 바람직한 긴장조절제는 0.4 내지 0.6%의 범위, 바람직하게는 0.6%의 농도의 염화나트륨이다.
본 발명은 또한 안구건조증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 영향을 받은 안구에 상기 기술된 유형의 안약 조성물을 국소 투여시킴을 포함한다. 투여 횟수는 치료되는 안구 건조증의 중증도에 따라 어느 정도 변할 수 있으나, 일반적으로 하루(예를 들어, 24시간)에 2회 내지 4회일 것이다.
치료요법의 지속기간은 또한 환자에 따라 어느 정도 변할 수 있으나, 치료요법은 일반적으로 수주(예를 들어, 6주 이상) 내지 수개월(예를 들어, 6개월 이상)의 기간동안 지속될 것이다. 본 발명의 조성물 중에 사용된 리멕솔론의 제한된 각막 침투 및 극도로 낮은 농도로 인하여, 안구내압 상승, 안구 면역반응의 억제 또는 눈에 코르티코스테로이드의 사용 전에 흔히 관련된 기타 부작용의 위험성이 거의 없이 안구 건조증의 오랜 치료를 위해 본 발명의 조성물을 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법을 하기 실시예에서 추가로 기술된다.
실시예 1
하기 제형은 대표적인 본 발명의 바람직한 국소용 안약 조성물이다:
성분 단축명 농도(w/v%)
리멕솔론 단축명 없음 0.005 내지 0.1
폴리콰테르늄-1 단축명 없음 0.0005
붕산 NF 0.6
포비돈 K90 USP 1.5
틸록사폴 USP 0.008
염화나트륨 USP 0.5
만니톨 USP 0.2
트로메타민 USP 0.25
수산화나트륨 및/또는 염산 NF,NF pH를 7.4±0.2로 조절
정제수 USP 100이 되도록 하는 적량
상술된 제형은 하기에 서술된 바와 같이 제조될 수 있다:
측정된 양의 리멕솔론을 적절한 볼 분쇄 또는 미분 장치에서 습윤제로서 틸록사폴 및 비히클로서 정제수의 특정량의 일부를 사용하여 미분화시켰다.
정제수를 함유하는 별도의 용기(60 내지 80℃)에서, 폴리비닐피롤리돈을 첨가하고 용해하였다. 붕산, 만니톨, 염화나트륨, 트로메타민 및 나머지의 틸록사폴 용액을 첨가하고 용액에 용해시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각되도록 하고 pH를 HCl 및/또는 NaOH를 사용하여 7.4로 조절한다. 이후에 약물, 틸록사폴 및 정제수를 함유하는 미분화된 리멕솔론 슬러리를 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 최종 중량으로 조절한 후 적절한 멸균 사이클을 이용하여 스팀 멸균을 수행하였다. 현탁액을 실온으로 냉각되도록 한 후, 계산된 양의 사전-멸균된 폴리콰테르늄-1 용액을 무균 첨가하였다. 현탁액을, 정제수를 첨가함으로써 특정량으로 최종적으로 조절하였다.
상술된 방부처리된 다중-투여용 제형을 미국 약전("USP") 및 유럽 약전("EP")의 방부 효능 표준 및 유사 표준을 만족시키는 제형의 능력에 대해 상대적으로 평가하였다. 제형이 USP 및 EP의 방부 효능 요구조건을 만족시키는지를 측정하였다.
실시예 2
안구 건조증을 완화시키기 위한 낮은 투여량의 리멕솔론의 능력을 평가하였다. 시험한 조성물은 각각 0.005%, 0.01%, 0.005% 및 0.1%의 리멕솔론 농도를 지닌 상기 실시예 1에 기술된 제형과 동일한 것이었다. 실험 공정은 하기에 기술되었다.
안구 건조를 뉴질랜드 백색 토끼(대략 2kg)에서 눈물샘의 양쪽 염증을 유발시킴으로써 유도하였다. 눈물 작용을 3일 동안 매일 눈물 분해 시간(tear breakup time : "TBUT")을 측정한 후, 안구 건조의 유발을 측정함으로써 평가하였다. 5㎕의 나트륨 플루오레세인을 막힌 관내로 주입하고 눈꺼풀을 손으로 깜박여서 눈물막내에 플루오레세인을 분산시킴으로써 TBUT를 측정하였다. 가는 램프 관측하에서, 눈을 뜬 상태로 유지하고 눈물막이 분해되는 시간을 기록하였다. 약물 및 비히클 처리된 동물에 있어서 염증 전 기본치에 대해 TBUT를 비교함으로써 효능을 측정하였다.
별도의 동물 군에서, 건조-유도된 각막 손상에 대한 민감성을 눈물샘 염증을 유도한 후 평가하였다. 낮은 습도 환경하에서 토끼를 3일까지 계속해서 방치시킴으로써 건조를 개시하였다. 생염료인 메틸렌 블루의 흡수를 측정함으로써 각막 손상을 평가하였다. 일반적인 마취하에서, 안구 표면을 5분 동안 메틸렌 블루 1% 용액에 담근 후 세척하였다. 동물을 안락사시키고, 눈을 절개하여 8mm 직경의 각막 단편을 분리하고 밤새 추출하였다. 추출된 염료의 농도를 분광광도법(A660)으로 측정하였다. 비히클 처리한 토끼의 것과 비교하여 약물 처리된 동물에서 염료의 흡수가 더욱 적음으로써 각막의 보호를 나타내었다. TBUT 및 각막 손상 측정 둘 모두에 대해, 염증 유도전 24시간에 투여(QID)를 개시하고 연구 기간동안 지속하였다.
상술된 시험 결과를 도 1 및 2에 각각 요약하였다. 본 발명의 낮은-투여량 리멕솔론 제형은 시험한 각각의 농도에서 상당히 효과적이었다. TBUT의 복원 및 건조-유도된 각막 염색의 예방을 위한 최대 유효 농도는 0.1%였다. 도 2는 건조-유도된 각막 손상에 이은 눈물샘 염증에 대한 민감성에 있어서 리멕솔론의 효과를 나타낸 것이다. 0.1%에서 74% 억제의 피크 효능을 갖는 벨-형의 투여량-반응 곡선이 관측되었다. TBUT 데이타를 3일째에 기본치 백분율로 나타내는 경우(도 1), 리멕솔론이 0.1% 농도에서 최대(기본치의 66%)인 벨-형의 투여량-반응을 나타냄을 입증하였다. 이러한 결과는, 0.1% 농도가 최대 유효 농도임을 확립시켜준다.
실시예 3
제 2 투여량-반응 연구를 상기 실시예 2에서 기술된 공정을 사용하여 수행하였다. 연구 결과는 도 3 및 도 4에 요약하였다.
실시예 1의 리멕솔론 조성물은 시험한 각각의 농도에서 상당히 효과적이었다. TBUT의 복원 및 건조-유도된 각막 염색의 예방을 위한 최대 유효 농도는 0.1%였다. 0.1% 농도에서, 리멕솔론은 각막 염색을 77%까지 억제하였고(도 4) TBUT를 3일째에 기본치의 71%까지 복원하였다(도 3).
실시예 4
사람 환자에서 임상 연구를 수행하여 자가면역 결합조직 질환에 걸린 환자에서 안구 건조의 안구 징후 및 증상들을 완화시키는데 있어서 리멕솔론의 효능 및 안정성을 평가하였다. 상기 실시예 1에 기술된 제형을 본 연구에서 사용하였다. 각각 0.005%, 0.05% 및 0.1% 농도에서 리멕솔론을 함유하는 3개의 상이한 현탁액을 본 연구에서 사용하였다. 리멕솔론을 제외한 것 외에는 3개의 리멕솔론과 동일한 4번째 제형을 대조군(예를 들어, 위약)으로서 사용하였다. 각각의 제형들로 치료한 환자의 수는 다음과 같다:
제형 환자
0.005% 리멕솔론 30
0.05% 리멕솔론 26
0.1% 리멕솔론 27
비히클/위약 23
각각의 군 중의 환자 각각의 눈에 각각의 제형 1 방울을 6주동안 하루에 4회 투여하였다. 이후 6주의 약물 투여 기간의 말기에, 환자의 증상을 평가하였다.
본 연구의 결과는 리멕솔론을 함유하는 현탁액으로 치료된 환자가 비히클/위약으로 치료된 환자보다 안구 건조 증상(예를 들어, 불쾌감)이 거의 없었다는 것을 입증하였다. 또한, 리멕솔론 현탁액으로 치료된 환자는 안구내압에 있어서 임의의 임상적으로 관련된 증상을 나타내지 않았다.

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  13. 0.001 이상 0.1 w/v% 미만의 리멕솔론 및 이에 대해 안과적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 6주 내지 6개월 이상의 기간 동안 매일 영향받은 안구의 각막에 치료학적 유효량을 적용함으로써, 만성 안구 건조증을 치료하기 위한 국소용 안약 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 조성물이 다중-투여용 현탁액이며, 유효량의 항균 방부제 및 조성물 중에 리멕솔론을 현탁시키기에 충분한 양의 폴리비닐 피롤리돈을 추가로 포함함을 특징으로 하는 국소용 안약 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 조성물이 0.05 내지 0.075 w/v% 농도의 리멕솔론을 함유함을 특징으로 하는 국소용 안약 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 조성물이 0.075w/v% 농도의 리멕솔론을 함유함을 특징으로 하는 국소용 안약 조성물.
  17. 제 13항에 있어서, 상기 조성물이 0.005 이상 0.1 w/v% 미만의 농도로 리멕솔론을 함유함을 특징으로 하는 국소용 안약 조성물.
  18. 제 14항에 있어서, 상기 항균 방부제가 폴리콰테르늄-1을 포함함을 특징으로 하는 국소용 안약 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 조성물 중 폴리콰테르늄-1의 농도가 0.0001 내지 0.001 w/v%임을 특징으로 하는 국소용 안약 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 폴리콰테르늄의 농도가 0.0005 w/v%임을 특징으로 하는 국소용 안약 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 추가로 항균 활성을 지니는 완충제 시스템을 항균성을 증진시키는 분량으로 포함함을 특징으로 하는 국소용 안약 조성물.
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