CN100388919C - 利美索龙治疗干眼病的用途 - Google Patents

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Abstract

披露了用于治疗干眼病的局部眼用组合物和方法。本发明的组合物和方法是基于以下发现：糖皮质激素利美索龙的眼表面选择性特性，使得这种抗炎制剂特别适用于治疗干眼病。由于利美索龙具有有限的穿透角膜的能力，大部分药物会留在与干眼病相关的炎性症状的主要部位——眼睛表面上。这使得可以使用很低浓度的药物，从而又降低了增加眼压和白内障形成的可能性。

Description

利美索龙治疗干眼病的用途
发明领域
本发明涉及用于治疗干眼病症状的组合物和方法。更具体地讲，本发明涉及具有有限的眼睛生物可利用性的眼表面选择性糖皮质激素用于治疗干眼病的用途。
发明背景
干眼病症状可能由多种因素引起。例如，泪腺发炎和角膜的去神经化，可能抑制眼泪产生，并且，睑板腺机能不良和眼睑闭合不全，通常会造成眼泪迅速蒸发。以上症状还可能归因于全身性健康因素(例如，
Figure C20038010755800041
综合症，其他胶原性血管疾病或过敏)，药物治疗(例如，抗组胺)或环境因素(例如，粉尘或烟雾)。以下文献提供了有关干眼病症状的诊断和治疗这些症状的现有方法的进一步的背景：″曾经的和未来的干眼病治疗″，Review of Optometry Online，(February 15，2000)；″处理眼表面疾病的根本原因″，Review of Optometry Online，(June，1998)；和″干眼病综合症″，The Eve Site，(August，1999)。
干眼病，或干燥性角膜结膜炎，是影响世界上大量人群的常见眼科疾病。某些患有干眼病的人体还患有
Figure C20038010755800042
病。绝经后年龄的女性构成了干眼病群体的另一部分。干眼病能够以不同的严重性影响个体。在轻度症状情况下，患者可能经历烧灼，干燥感，以及眼睛不适的其他症状。在严重情况下，视力可能受到明显损伤。
尽管干眼病可能具有多种不相关的病理学原因，但是所有患者都具有眼睛泪液膜破坏的共同后果，使暴露的眼睛外表面脱水，并因此受到损伤。有越来越多的证据表明，炎症可能是干燥性角膜结膜炎的病理学的重要因素，如在
Figure C20038010755800043
患者的结膜上皮中鉴定到较高含量的包括IL-1在内的促炎介体。
被称为综合症的系统性自身免疫病的个体，通常患有严重干眼病。在这种疾病中，泪腺的炎症损伤了正常的分泌过程，造成泪液膜的异常。眼睛表面的变化包括多种炎性介体的产生和积累。所述促炎产物可能来自受到损伤的角膜和结膜上皮细胞以及发炎的泪腺。
干眼病的现有治疗方法包括姑息剂，如人工眼泪制剂，和药物，如局部用类固醇，局部用类维生素A(例如，维生素A)，口服毛果芸香碱，和局部用环孢菌素。一般，姑息性治疗可以对干眼病的某些症状提供短期缓解，不过，需要在眼睛上频繁使用姑息产品，以便保持这种缓解作用，因为这种产品通常不能消除干眼病症状的生理学根源。现有技术中所提供的药物治疗方法，在治疗干眼病症状方面取得了有限的成功。现有治疗的有限的效力通常是由于所述药物不能够消除或减轻干眼病症状的根本原因，来自所述药物的副作用，威胁着患者的整体眼睛健康或导致患者不愿意配合，或以上因素的组合。
在现有的科技文献和专利文献中业已对将性激素和糖皮质激素用于治疗干眼病的用途进行了充分的讨论。有关这方面技术的进一步背景可以参见以下文献：Marsh和Pflugfelder，″将局部用非防腐性甲基强的松龙治疗用于治疗
Figure C20038010755800052
综合症的干燥性角膜结膜炎″，Ophthalmology，Volume 106，number 4，pages 881-816(April，1999)；美国专利号Re.34,578(Lubkin)；美国专利号5,620,921(Sullivan)；和美国专利号6,153,607(Pflugfelder等)。
众所周知的是，与这种类型的其他化合物相比，某些糖皮质激素具有提高眼压(″IOP″)的更大的可能性。例如，已知与氟氢缩松相比，强的松龙——它是非常有效的眼睛抗炎制剂——具有提高IOP的更大的倾向，而氟氢缩松具有中等的眼睛抗炎活性。
同样已知的是，IOP升高与局部用眼用糖皮质激素的长时间使用相关。换句话说，慢性(即，长期)使用这种制剂，增加了显著IOP升高的风险。
与细菌感染或与机械创伤相关的急性眼睛发炎不同，上述症状需要几周时间的短期治疗，而干眼病症状需要长时间治疗，通常为几个月或更长时间。皮质激素类的慢性使用，显著增加了IOP升高的风险。另外，已知长时间使用皮质激素类能增加白内障形成的风险。
业已证实，与慢性皮质激素类治疗相关的上述问题，可以通过“脉冲”治疗方案解决，其中，只用有效的皮质激素类(例如，强的松龙)治疗患者较短的，断断续续的时间(参见Marsh和Pflugfelder于1999年发表的文章，参见上文)。不过，考虑到患者，特别是老年患者对这种方案的依从性的实际限制，需要能解决上述问题的更可行的方案。本发明涉及通过使用极低浓度的眼表面选择性糖皮质激素利美索龙，满足了这一需求。
在美国专利号4,686,214(Boltralik)中披露了用利美索龙治疗眼睛炎症。含有1％利美索龙的商业产品业已由Alcon Laboratories，Inc.推向市场若干年时间，该产品的商品名称为″VEXOL
Figure C20038010755800061
1％(利美索龙)Ophthalmic Suspension″。
发明概述
本发明基于以下发现，糖皮质激素利美索龙特别适用于治疗干眼病症状，特别是用于慢性治疗(即每天使用，持续较长时间，如几个月或更长)。
包括利美索龙在内的大部分糖皮质激素是相对不溶于水的。不过，在所述药物的水溶性和穿透角膜并且分散在眼睛流体和组织中的能力方面没有直接的相关性。两种通常被认为是有效的眼科抗炎制剂的糖皮质激素——强的松龙和地塞米松，能够比利美索龙更大程度地穿透角膜，因此，具有更高水平的眼内生物可利用性，不过，同样是相对不溶于水的。
本发明基于以下发现：利美索龙的有限的眼内生物可利用性，在治疗干眼病症状方面是一个重大优点，特别是相对慢性治疗而言。这种优点是双重的。首先，利美索龙有限的角膜穿透能力的结果是，升高IOP、促进白内障形成、或导致其他严重眼睛副作用的风险被显著减轻。如上文所述，这种风险的降低在慢性治疗场合下是特别重要的。其次，事实上，利美索龙只能以有限程度穿透角膜，意味着大部分药物留在角膜和巩膜的表面上。利美索龙的这种特征，在本文中被称作″眼表面选择性″。
利美索龙留在眼表面上，而不是分散到眼睛中的这种选择性对干眼病患者是一个独特优点，因为这些患者的目标组织(即，主要受影响的组织)存在于眼表面上。对眼表面的这种选择性的结果是，业已发现利美索龙能有效治疗干眼病症状，即使在极低浓度下也是如此。利美索龙在这种低浓度下的效果，进一步降低了IOP升高，白内障形成以及其他潜在的眼睛副作用的风险。
本发明还基于以下发现，含有极低浓度的利美索龙的眼用悬浮液能够作为防腐的，多剂量制品，而不是无防腐剂的单位剂量制品形式制备。将防腐的，多剂量制品用于治疗干眼病症状，在现有技术中一直是不理想的(例如，参见Marsh和Pflugfelder1999年发表的文章，如上文所述)。
现有技术披露避免将抗微生物防腐剂用于眼用制品，通常，并且特别是用于治疗干眼病的眼用糖皮质激素制品是基于以下事实：业已证实常用于对所述制品防腐的抗微生物剂苯扎氯铵会导致眼睛刺激并且加重眼睛炎症，如干眼病。
因此，现有技术披露了应当完全取消使用这种抗微生物防腐剂。由于必须保持眼用制品的无菌状态，取消所述抗微生物防腐剂之后，需要对所述制品以单位剂量形式包装，即，将每一个剂量的无菌溶液包装在小的，密封的塑料瓶中。这种方法具有完全取消抗微生物防腐剂的优点，不过，还存在若干缺陷，如微生物污染产品的危险性，不方便性，包装材料的浪费和价格昂贵。
本发明通过用相对常规防腐剂苯扎氯铵(“BAC”)而言非常温和，但用仍然能有效防止微生物污染含有利美索龙的多剂量眼用组合物的防腐剂系统取代常规防腐剂苯扎氯铵克服了上述问题。所述防腐剂系统包括具有抗微生物活性的缓冲系统，并且优选具有极低浓度的抗微生物剂，它不会对干眼病患者的眼睛造成刺激或其他不适。优选的抗微生物剂是聚塞氯铵-1(polyquaterium-1)，浓度为5ppm(即，0.0005w/v％)。业已确定非亲水性悬浮剂，优选聚乙烯吡咯烷酮的使用是有利的，以便有效悬浮利美索龙，并且有利于这种低浓度的聚塞氯铵-1的使用。
附图的简要说明
图1是在实施例2中讨论的TBUT数据的图解性概述；
图2是在实施例2中讨论的角膜保护数据的图解性概述；
图3是在实施例3中讨论的TBUT数据的图解性概述；和
图4是在实施例3中讨论的角膜保护数据的图解性概述。
发明的详细说明
本发明基于以下发现：在显著低于目前用于治疗眼睛炎症的浓度下，利美索龙在治疗干眼病症状方面是有效的。用于本发明的利美索龙的浓度为0.1重量/体积百分比(″w/v％″)或更低，而常用于VEXOL
Figure C20038010755800081
中的浓度为1％。因此，存在至少10倍的浓度差。
本发明组合物的利美索龙的浓度范围为0.001-0.1w/v％，优选0.05-0.075w/v％。最优选的浓度为0.075％。
本发明的组合物包括一种缓冲系统，它能将该组合物的pH保持在生理学相容的水平上或接近该水平，并且提供低水平的抗微生物活性。所述低水平的抗微生物活性有助于预防细菌，真菌或其他微生物对该组合物的污染。这种作用在本文中被称作“抗微生物防腐”。
为了实现多剂量眼用药用制品的抗微生物防腐所需要的抗微生物活性的水平披露于美国药典(″USP″)，欧洲药典(″EP″)和其他国家的相应的防腐剂效力标准中。用于本发明的缓冲系统提供了足够的抗微生物活性，以便能够满足上述标准，而又不用采用任何常规抗微生物剂，或者能够使常规抗微生物剂的浓度显著降低。实现上述目标所需要的缓冲系统的用量，在本文中被称作“抗微生物增强用量”。
本发明组合物的pH为6-8，最优选大约7.4。所述组合物的pH可以在生产时通过添加少量氢氧化钠和/或盐酸进行调节。不过，为了在一至两年或更长时间内将该组合物的pH保持在上述特定范围内，需要一种缓冲系统。
优选的缓冲系统是一种或多种硼酸成分和一种或多种多元醇成分的组合，它们能相互作用，以便形成硼酸/多元醇复合物。将硼酸/多元醇复合物用于增强眼用组合物的抗微生物活性披露于美国专利号6,143,799(Chowhan，等)中，该专利的完整内容被收作本说明书的参考文献。
在本文中，术语″硼酸盐″表示硼酸，硼酸盐和其他可以药用的硼酸盐，或它们的组合，而术语″多元醇″表示在两个相邻的碳原子的每一个上具有至少一个羟基的任何化合物，它们彼此之间不是反式构型的。最合适的硼酸盐有：硼酸，硼酸钠，硼酸钾，硼酸钙，硼酸镁，硼酸锰，以及其他这样的硼酸盐。所述多元醇可以是线性的或环状的，取代过的或未取代过的，或它们的混合物，只要所得到的硼酸/多元醇复合物是水溶性的并且是可以药用的就行。所述化合物包括糖，糖醇，糖酸和糖醛酸。优选的多元醇是糖，糖醇和糖酸，包括，但不局限于：甘露醇，甘油，丙二醇和山梨醇。特别优选的多元醇是甘露醇和甘油；最优选的是甘露醇。硼酸与多元醇的摩尔比通常为大约1∶0.1-大约1∶10，优选大约1∶0.25-大约1∶2.5。
用于本发明组合物中的硼酸多元醇组合物的用量为大约0.5-大约6.0重量百分比(wt％)，优选大约1.0-大约2.5wt％。不过，最佳用量取决于所述产品的复杂性，因为有可能发生与该组合物的其他成分的相互作用。所述最佳用量可以由配方设计领域的技术人员方便地确定。
在本发明的另一种优选实施方案中，所述缓冲系统包括氨基丁三醇和硼酸的组合。硼酸的浓度通常在0.1-1.5w/v％范围内，优选0.6w/v％。氨基丁三醇的浓度通常在0.05-0.6w/v％的范围内，优选0.25w/v％。
用于本发明组合物中的防腐剂系统还包括少量抗微生物剂，在将它长时间地反复用于眼睛上时，不会对干眼病患者的眼睛产生刺激。这种制剂在本文中被称作″无刺激性的，眼睛可接受的抗微生物剂″。相对于单独使用所述缓冲系统获得的抗微生物活性水平而言，它是以能进一步增强该组合物的抗微生物防腐剂效力的用量使用的。所述优选的抗微生物剂是聚塞氯铵-1。聚塞氯铵-1的浓度通常为大约0.0001-0.001w/v％，优选大约0.0005w/v％。本发明的组合物不包含苯扎氯铵，因此可以被称作″无BAC的″。
如上文所述，利美索龙是相对不溶于水的。因此，本发明的含水组合物优选是以悬浮液形式制备的。
利美索龙是高度疏水的分子，因此，难于将它保持在悬浮状态。如果利美索龙不保留在悬浮液中，它会形成团块，这种团块在摇晃容器时不能重新悬浮。这种结块问题通常会在将诸如HPMC或HEC的纤维素制剂用于悬浮利美索龙时出现。不过，业已发现，通过将聚乙烯吡咯烷酮(″PVP″)用作悬浮剂可以避免结块问题。据信，PVP能与利美索龙颗粒的表面相互作用，以便形成保护层。这种相互作用导致了所述颗粒在悬浮液中的空间稳定性。
业已确定，PVP不会对聚塞氯铵-1的抗微生物活性产生负面影响，它是一种聚合季铵化合物。PVP和聚塞氯铵-1之间的这种相容性，使得能够将极低浓度的聚塞氯铵-1(例如，优选0.0005w/v％)用于本发明的多剂量，防腐组合物中。
根据上述优点，优选将PVP用作悬浮剂。
所需要的悬浮剂的用量可以由本领域技术人员方便地确定，不过通常在大约0.1-2.0w/v％范围内。
本发明的该组合物优选还包括用量为0.01-0.2w/v％的非离子表面活性剂。已知多种非离子表面活性剂可用于局部用眼用制剂。所述表面活性剂包括：泰洛沙泊；聚氧乙烯山梨聚糖酯，如聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯60，和聚山梨醇酯20；聚乙氧基化蓖麻油，如Cremophore EL；聚乙氧基化氢化蓖麻油，如HCO-40；和泊洛沙姆。优选的表面活性剂是泰洛沙泊，浓度在0.01-0.1％范围内，优选0.008％。
本发明的组合物被配制成相对天然眼泪液体而言是等渗的。因此，将所述组合物配制成摩尔渗透压浓度为大约280-320毫渗透压克分子/kg水(″mOsm/kg″)。如果必要的话，所述组合物可以包括眼睛可接受的张力调节剂，如氯化钠，氯化钾，甘油，山梨醇或甘露醇。优选的张力调节剂是氯化钠，浓度在0.4-0.6％范围内，优选0.6％。
本发明还涉及提供治疗干眼病症状的方法。所述方法包括将上述类型的眼用组合物局部用于治疗患病的眼睛。使用的次数可以根据要治疗的干眼病症状的严重性而有某些变化，不过，通常为每天(即，24小时)2-4次。
不同的患者之间的治疗时间也可以有某些变化，不过，所述治疗通常持续4周(例如，6或6周以上)至数月(例如，6或6个月以上)时间。由于利美索龙有限的角膜渗透，以及用于本发明组合物的极低的利美索龙浓度，可以将本发明的组合物用于干眼病症状的慢性治疗，具有极小的升高眼压的风险，抑制眼睛免疫反应，或通常与现有技术将皮质激素类用于眼睛治疗相关的其他副作用。
通过以下实施例对本发明的组合物和方法作进一步说明。
实施例1
以下配方是本发明的优选局部眼用组合物的典范：
    成分     Compendial DESIGNATION     浓度(w/v％)
    利美索龙     Non-Compendial     0.005-0.1
    聚塞氯铵-1     Non-Compendial     0.0005
    硼酸     NF     0.6
    聚维酮 K90     USP     1.5
    泰洛沙泊     USP     0.008
    氯化钠     USP     0.5
    甘露醇     USP     0.2
    氨基丁三醇     USP     0.25
    氢氧化钠和/或盐酸     NFNF     将pH调整到7.4±0.2
    纯化水     USP     Q.S.100
可以按以下方法制备上述配方：
用特定量的泰洛沙泊的一部分作为湿润剂并且将纯化水用作载体，在合适的球磨或微粉化设备中将特定量的利美索龙微粉化。
将聚乙烯吡咯烷酮添加到装有纯化水(60-80℃)的独立容器中并且溶解。添加硼酸，甘露醇，氯化钠，氨基丁三醇和剩余的泰洛沙泊溶液，并且溶解到该溶液中。让得到的溶液冷却到室温，并且用HCl和/或NaOH将pH调整到7.4。然后将含有药物，泰洛沙泊和纯化水的微粉化的利美索龙糊剂添加到该溶液中。将所得到的悬浮液调整到最终重量，然后用合适的消毒循环进行蒸汽消毒。让该悬浮液冷却到室温，然后在无菌条件下添加计算数量的预先消毒的聚氯噻胺-1溶液。通过添加纯化水将该悬浮液最终调节到规定的重量。
业已相对该制剂满足美国药典(″USP″)和欧洲药典(″EP″)以及类似标准的防腐剂效力标准的能力，评估了上述防腐的，多剂量制剂。业已确定，所述制剂能满足USP和EP的防腐剂效力要求。
实施例2
评估了低剂量利美索龙缓解干眼病症状的能力。测试过的组合物与上面实施例1所述配方相同，利美索龙的浓度分别为0.005％，0.01％，0.05和0.1％。实验方法如下文所述。
通过诱导双侧泪腺发炎，在新西兰白兔(大约2kg)内诱导干眼病。通过以下方法测定眼泪流干时间(tear breakup time)：每天测定眼泪流干时间(″TBUT″)，持续三天，然后诱导干眼病。通过以下方法测定TBUT：将5μl荧光素钠慢慢地灌输到盲囊中，并且人工活动眼睑，以便使所述荧光素分配到泪液膜中。在裂隙灯观察下，所述眼睛保持睁开，并且记录泪液膜完结时间。通过在药物和载体治疗动物体内比较TBUT相对促炎基线值确定效力。
在一组独立的动物中，在诱导泪腺发炎之后，评估了干燥诱导的角膜损伤的易感性。干燥是通过将所述兔子放在低湿度环境下持续长达三天时间诱导的。通过确定活体染料亚甲蓝的吸收，评估角膜损伤。在普通麻醉条件下，将眼表面浸泡在1％亚甲蓝溶液中五分钟时间，然后洗涤。对所述动物实施安乐死，切片眼睛，并且分离8mm直径的角膜切片，并且萃取过夜。通过分光光度法(A660)测定萃取过的染料的浓度。对角膜的保护作用表现为相对载体处理的兔子而言，在药物处理的动物中染料吸收较少。对于TBUT和角膜损伤测定来说，用药(QID)是在诱导发炎之前24小时开始的，并且在本研究期间一直持续。
上述结果分别归纳在图1和图2中。在每一种测试的浓度下，本发明的低剂量利美索龙制剂明显更有效。恢复TBUT，以及防止干燥-诱导的角膜染色的最大有效浓度为0.1％。图2表示利美索龙在对泪腺发炎之后干燥诱导的角膜损伤的易感性的影响。出现了铃形剂量响应曲线，在0.1％的浓度下的峰值效力为74％抑制。当TBUT数据表达为第三天的基线百分比时(图1)，利美索龙表现出铃形剂量响应，在0.1％的浓度下最大(66％的基线)。以上结果证实，0.1％的浓度是最有效的浓度。
实施例3
用上述实施例2所述方法进行了第二种剂量响应研究。该研究的结果归纳在图3和4中。
实施例1的利美索龙组合物在试验过的每一种浓度下都明显有效。恢复TBUT，以及防止干燥诱导的角膜染色的最有效的浓度为0.1％。在0.1％的浓度下，利美索龙能抑制角膜染色77％(图4)，并且在第三天将TBUT恢复到基线的71％(图3)。
实施例4
业已在人类患者上进行了临床研究，以便评估利美索龙在缓解患有自身免疫性结缔组织疾病的患者的干眼病的眼睛症候和症状方面的效力和安全性。将上面实施例1所述制剂用于本研究。将分别含有浓度为0.005％，0.05％和0.1％的利美索龙的三种不同的悬浮液用于本研究。第四种配方与这三种利美索龙悬浮液相同，所不同的是取消了利美索龙，将它用作对照(即，安慰剂)。用每一种配方治疗的患者的数量如下：
配方                患者
0.005％利美索龙     30
0.05％利美索龙      26
0.1％利美索龙       27
载体/安慰剂         23
每一组的患者在每一只眼睛上使用一滴相应的制剂，每天四次，使用六周。在六周用药时间结束之后，评估患者的症状。
本研究的结果表明，与用载体/安慰剂治疗的患者相比，用含有利美索龙的悬浮液治疗的患者具有较轻的干眼病症状(即，不舒服)。另外，用利美索龙悬浮液治疗的患者没有表现出眼压的任何临床相关的升高。

Claims (15)

1.利美索龙制备用于治疗慢性干眼病症状的局部眼用组合物的用途，所述治疗通过每天给患病的角膜施用治疗有效量的局部眼用组合物若干周到若干个月或更长时间。
2.如权利要求1的用途，其中，所述组合物包括浓度为0.001-0.1w/v％的利美索龙。
3.如权利要求2的用途，其中，所述组合物包括浓度低于0.1w/v％的利美索龙。
4.如权利要求3的用途，其中，所述组合物包括浓度为0.05-0.075w/v％的利美索龙。
5.如权利要求1的用途，其中，所述组合物是防腐的，多剂量组合物。
6.如权利要求5的用途，其中，所述组合物是含水悬浮液，并且还包括足以使利美索龙悬浮在该组合物中的量的聚乙烯吡咯烷酮。
7.如权利要求6的用途，其中，所述组合物还包括防腐有效量的聚塞氯铵-1。
8.如权利要求7的用途，其中，所述组合物包括浓度为0.0001-0.001w/v％的聚塞氯铵-1。
9.如权利要求8的用途，其中，所述组合物包括浓度为0.0005w/v％的聚塞氯铵-1。
10.如权利要求9的用途，其中，所述组合物还包括具有抗微生物活性的抗微生物增强用量的缓冲系统。
11.如权利要求10的用途，其中，所述缓冲系统包括硼酸/多元醇复合物。
12.用于治疗干眼症的局部眼用组合物，包括0.005-0.1w/v％的利美索龙和眼睛可接受的载体，其中，所述组合物是多剂量悬浮液，并且还包括有效量的抗微生物防腐剂，和足以使利美索龙悬浮在该组合物中的剂量的聚乙烯吡咯烷酮，其中所述抗微生物防腐剂包括聚塞氯铵-1。
13.如权利要求12的局部眼用组合物，其中，在所述组合物中所述聚塞氯铵-1的浓度低于0.001w/v％。
14.如权利要求13的局部眼用组合物，其中，所述聚塞氯铵-1的浓度为0.0005w/v％。
15.如权利要求14的局部眼用组合物，其中，所述组合物还包括具有抗微生物活性的抗微生物增强用量的缓冲系统。
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