CN103214483B - 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2，3-b]吡啶和吡咯并[2，3-b]嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]嘧啶，其调节两面神激酶的活性并用于治疗与两面神激酶的活性相关的疾病，包括,例如免疫-相关的疾病、皮肤病、脊髓增生性疾病、癌及其它疾病。

Description

作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2, 3-b]吡 啶和吡咯并[2, 3-b]嘧啶
[0001] 本申请是申请号为200680052750. 7、申请日为2006年12月12日、发明名称为"作 为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2, 3-b]吡咯和吡咯并[2, 3-b]嘧啶"的中国 发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2006/047369的国家阶段申请， 该国际申请要求申请日分别为2005年12月13日、2006年6月2日、2006年10月10日、 2006年 11 月 3 日、2006年 11 月 16 日，申请号分别为60/749, 905、60/810, 231、60/850, 625、 60/856, 872、60/859, 404的美国临时申请的优先权。 发明领域
[0002] 本发明提供杂芳基取代的吡咯并[2, 3-b]吡啶和杂芳基取代的吡咯并[2, 3-b]嘧 啶，其调节两面神激酶（Janus kinase)的活性，因而用于治疗与两面神激酶的活性相关的 疾病，包括例如，免疫-相关的疾病、皮肤病、脊髓增生性疾病、癌症及其它疾病。
[0003] 发明背景
[0004] 蛋白激酶（PKs)为一组调节不同的、重要的生物学过程包括细胞生长、存活和分 化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生等的酶。蛋白激酶通过催化蛋白 (或底物）的磷酸化而发挥其生理学功能，由此调节各种生物学过程细胞活动。除了正常组 织/器官的功能外，许多蛋白激酶在人类宿主的疾病包括癌症中也起着更特殊的作用。蛋 白激酶的一个亚组（也称为致癌蛋白激酶）在失调时，可引起肿瘤形成和生长，并进一步导 致肿瘤转移和发展（Blume-Jensen P 等，Nature 2001,411(6835) :355-365)。迄今为止，致 癌蛋白激酶代表用于癌症干预和药物开发的最大的和最吸引人的蛋白靶标之一。
[0005] 蛋白激酶可分类为受体型和非-受体型。受体酪氨酸激酶（RTKs)具有细胞外部 分，跨膜结构域，及细胞内部分，而非-受体酪氨酸激酶为完全细胞内。RTK介导的信号转导 通常是通过与特殊的生长因子（配体）的相互细胞外作用来启动的，一般接着为受体的二 聚作用，固有的蛋白酪氨酸激酶活性的刺激，以及受体的转磷酸作用。因而建立用于细胞内 信号转导分子的结合位点，并导致形成具有细胞质信号转导分子光谱的复合物，该分子促 进适宜的细胞应答，如细胞分裂、分化、代谢作用以及在细胞外环境中的改变。
[0006] 目前，已经鉴定至少十九（19)种不同的RTK亚家族。一种RTK亚家族（称为 HER亚家族）包括EGFR、HER2、HER3和HER4,且结合这样的配位如表皮生长因子（EGF)、 TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、β细胞素和调蛋白。RTKs的第二个家族（称为胰岛素亚家 族，包括INS-R、IGF-IR和IR-R。第三个家族，即〃PDGF"亚家族，包括PDGFa和β受 体、CSFIR、c-kit和FLK-II。RTKs的另一个亚家族（称为FLK亚家族）包括激酶插入结构 域-受体胎儿激酶-I (KDR/FLK-1)。胎儿肝激酶4 (FLK-4)和fms-样酪氨酸激酶I (f It-Ι)。 RTKs的两个其它的亚家族也被鉴定为FGF受体家族（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)和 Met亚家族（c-Met、Ron和Sea)。对于蛋白激酶的详细讨论，参见例如，Blume-Jensen, P. 等，Nature. 2001，411 (6835) : 355-365,及Manning, G.等，Science. 2002, 298 (5600) : 1912-1934。
[0007] 非-受体型酪氨酸激酶也包括许多亚家族，包括3代、8丨1^、4131、？&1^和允1这些亚 家族中的每一个可被进一步细分为多个成员，所述成员频繁地与癌症发生有关。Src家族， 例如，为最大的家族并包括Src、Fyn、Lck和Fgr等。对于这些激酶的详细讨论，参见Bolen JB.非受体酪氨酸蛋白激酶。癌基因（Oncogene). 1993,8(8):2025-31。
[0008] 酪氨酸激酶的重要成员（受体和非受体）与癌症有关（参见Madhusudan S，Ganesan TS.癌症治疗最大酪氨酸激酶抑制剂。Clin Biochem. 2004, 37 (7): 618-35·)。 临床研究提示，酪氨酸激酶的过度表达或失调也可具有预测价值。例如，RTKs的HER家族 成员与卵腺癌、直肠结肠癌、头颈部癌和肺癌的不良预后有关。c-Kit酪氨酸激酶的突变 与胃肠道基质瘤有关。在急性骨髓性白血病、Flt-3突变预示较短的无疾病存活（shorter disease free survival)。VEGFR表达（其对肿瘤的血管形成是重要的）与肺癌的低存活 率相关。Tie-I激酶表达与胃癌的存活存在负相关。BCR-Abl表达是慢性骨髓性白血病应 答的重要预报因子，而Src酪氨酸激酶各期直肠结肠癌的不良预后的指标。
[0009] 免疫系统对损害和来自病原体的威胁作出反应。细胞因子为低分子量的多肽或糖 蛋白，其实质上刺激各种细胞类型的生物学反应。例如，细胞因子调节宿主对脓毒症有关的 的许多免疫应答途径。细胞因子影响细胞分化、增殖和激活，因而它们能调节促炎和抗炎反 应，以使宿主对病原体产生合适的反应。
[0010] 细胞因子与其细胞表面受体的结合启动细胞内信号传导级联反应，其将细胞外信 号转导到核，最终导致基因表达的改变。涉及蛋白酪氨酸激酶（JAKs)的两面神激酶家族和 信号转导和转录的激活（STATs)的途径参与宽范围的细胞因子的信号传导。一般来说，细 胞因子受体不具有固有的酪氨酸激酶活性，因此需要与受体相关的激酶以扩展磷酸化级联 (cascade)。JAKs实现这种功能。与其受体结合的细胞因子，引起受体二聚化，这样能促使 JAKs彼此以及细胞因子受体内特异性酪氨酸基序的磷酸化。识别这些磷酸化基序的STATs 被募集到受体上，因而本身被JAK-依赖性酪氨酸磷酸化事件所激活。一旦激活，STATs从 受体上分离、二聚并移位到核上，以结合到特异性DNA位点并改变转录（Scott，M. J.，C. J. Godshall,等·（2002). 〃Jaks, STATs,细胞因子（Cytokines)和胺毒症· 〃Clin Diagn Lab Tmmunol 9 (6):1153-9)。
[0011] JAK家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子-依赖性调节中起作用。 目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAKl (也称为两面神激酶-I)、JAK2 (也称为两 面神激酶-2)、JAK3(也称为两面神激酶，白细胞JAKL ;L-JAK和两面神激酶-3)和TYK2(也 称为蛋白-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小范围在120-140kDa并包含7个保守的JAK同源 性（JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构域，而另一个为假性激酶（pseudokinase) 结构域，其有效地发挥调节功能和/或作为STATs的停靠位点起作用（docking site) (Scott,Godshall 等· 2002, supra)。
[0012] 虽然JAK1、JAK2和TYK2为遍在表达的，但JAK3被报道优先在天然杀伤（NK)细 胞中表达而不在其它的T细胞中表达，提示在淋巴样激活转导作用（Kawamura，M.，D. W.McVicar，等.（1994).〃L-JAK的分子克隆，在天然杀伤细胞的激活的白细胞中表达的两 面神家族蛋白-酪氨酸激酶.〃Proc Natl Acad Sci U S A 91 (14) :6374-8)。
[0013] 细胞因子-刺激的免疫和炎性应答不仅引起正常宿主防御，它们也在以下疾病的 发病机理中起作用：因免疫系统活动不足和受到抑制引起的严重结合的免疫缺陷（SCID) 发病机理，以及过强或不适当的免疫/炎性应答引起的自身免疫疾病如类风湿性和银屑病 关节炎、哮喘和系统性红斑狼疮、炎性肠道疾病、多发性硬化、I型糖尿病、重症肌无力、甲 状腺炎、免疫球蛋白性肾病、心肌炎以及疾病如硬皮病和骨关节炎的发病机理（Ortmann，R. A.，T. Cheng，等.（2000)."两面神激酶和信号转导和转录的激活：它们在细胞因子信号 转导，促使和免疫调节中的作用."Arthritis Res 2(1) :16-32)。此外，伴有自身免疫 和免疫缺陷疾病的混合型表现的综合征是相当普遍的（Candotti, F.，L. Notarangelo, 等.（2002)."原发性免疫缺陷的分子方面：来自细胞因子及其信号传导途径的解释."J Clin Invest 109 (10): 1261-9)。因此，治疗剂通常相应地以免疫和炎性途径的增强或抑 制为靶标。
[0014] JAK家族成员表达的缺乏与疾病状态有关。Jakl-/-小鼠在出生时是发育不 全的，未得到护理，因而死于围产期（Rodig，S. J.，M. A. Meraz,等·（1998). 〃Jakl基 因的破裂证明Jaks在细胞因子-诱导的生物学应答的专性和非多余的作用.〃细胞 93(3) :373-83)。Jak2-/_小鼠胚胎是贫血的并因缺乏发育完全的红细胞生成而死于交配 后约12. 5天。JAK2-缺乏的成纤维细胞对IFNy无响应，尽管对IFNa / β和IL-6的响 应不受影响。JAK2在发育完全的红细胞生成所需的一组特殊细胞因子受体的信号传导方 面起作用（Neubauer, Η.，A. Cumano,等·（1998) ·细胞 93 (3) : 397-409 ;Parganas, Ε.，D. Wang,等.（1998).细胞93(3) :385-95. ).JAK3似乎在B和T淋巴细胞的正常发育和功 能方面起作用。据报道JAK3的突变引起常染色体接受的严重合并的人免疫缺陷（SCID) (Candotti，F.，S.A.0akes，等.（1997)。〃JAK3-缺乏的严重合并的免疫缺陷的结构和 功會泛基石出（Structural and functional basis for JAK3_deficient severe combined immunodeficiency). "Blood 90(10) :3996-4003)。
[0015] JAK/STAT途径，且特别是JAK家族的全部四个成员，被认为在哮喘反应、慢性阻塞 性肺病、支气管炎及其它相关的下呼吸道炎性疾病的发病机理中起作用。例如，不适当的免 疫对由CD4+T辅助细胞亚群（称为T辅助2 (Th2)细胞）引起的特征性哮喘作出应答。通 过细胞因子受体IL-4的信号传导刺激JAKl和JAK3激活STAT6,而通过IL-12的信号传导 刺激JAK2和TYK2的激活，随后为STAT4的磷酸化。STAT4和STAT6控制CD4+T辅助细胞分 化的各个方面（Pernis，A. B和P. B. Rothman (2002).〃哮喘中的JAK-STAT的信号传导.〃J Clin Invest 109 (10) :1279-83)。此外，发现TYK2-缺乏小鼠具有增强的Th2细胞-介导 的过敏性气道炎症（Seto，Y.，H.Nakajima，等·（2003). 〃在Tyk2_缺乏小鼠中增强的Th2细 胞介导的过敏性炎症.〃J Immunol 170 (2) : 1077-83)。而且，通过JAK激酶传导信号的多 种细胞因子与炎性疾病或上呼吸道疾病如侵袭鼻子和鼻窦的那些疾病（如鼻炎、鼻窦炎） 有关，不论是否为过敏性反应。
[0016] 也提示JAK/STAT途径在炎性疾病/眼病包括，但不限于，虹膜炎、葡萄膜炎、巩 膜炎、结膜炎以及慢性过敏性应答中起作用。因此，JAK激酶的抑制在这些疾病的治疗中可 具有有益作用。
[0017] JAK/STAT途径，且特别是JAK3,在免疫系统的癌症中也具有作用。在成人T细胞 白血病/淋巴瘤（ATLL)，人⑶4+T细胞获得转化的表型，一种与获得JAKs和STATs的组成 型磷酸化相关的事件。此外，JAK3和STAT-1，STAT-3和STAT-5激活与细胞-周期发展之 间的关系被碘化丙锭染色和溴脱氧尿苷结合到四个待治疗的ATLL患者的细胞中所证实。 这些结构提示JAK/STAT激活与白血病细胞的复制有关并且提示针对JAK/STAT抑制的治疗 途径可被认为能阻止瘤的生长（Takemoto, S.，J. C. Mulloy,等.（1997). 〃成人T细胞白血 病/淋巴瘤细胞的增殖与JAK/STAT蛋白的组成型激活有关."Proc Natl Acad Sci U S A 94(25):13897-902)。
[0018] 在JAK激酶水平阻断信号传导有望开发对人癌症的治疗。白介素6(IL-6)家族 的细胞因子（激活信号转导gpl30)人多发性骨髓瘤（MM)细胞的主要的存活和生长因子。 gpl30的信号传导被认为涉及JAK1、JAK2和Tyk2和下游效应器STAT3和促细胞分裂剂-激 活蛋白激酶（MAPK)途径。在用JAK2抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂AG490处理的IL-6-依赖 性丽细胞系中，JAK2激酶活性及ERK2和STAT3磷酸化被抑制。此外，抑制了细胞增殖和 诱导了细胞凋亡（De Vos，J.，M.Jourdan，等.（2000)。"JAK2酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸磷 酸化抑制剂AG490下调促有丝分裂剂-激活蛋白激酶（MAPK)和信号转导以及转录（STAT) 途径的激活并诱导骨髓瘤细胞的细胞凋亡。〃Br J Haematol 109(4) :823-8)。然而，在某 些情况下，AG490可诱导肿瘤细胞的休眠，由此保护它们避免死亡。
[0019] 癌症中JAK/STAT的激活可通过多种机制发生，包括细胞因子刺激（如IL-6或 GM-CSF)或通过减少JAK信号传导如SOCS的内源性抑制剂（抑制剂或细胞因子信号传导） 或 PIAS(激活 STAT 的蛋白抑制剂）（Boudny, V.，and Kovarik, J.，Neoplasm. 49:349-355, 2 002)。重要的是，STAT信号传导以及JAKs(如Akt)下游的其它途径的激活，与许多癌症型 的不良预后有关（Bowman, T.，等.Oncogene 19:2474-2488, 2000)。然而，通过 JAK/STAT 的 信号的循环细胞因子的升高水平可不利地影响患者健康，因为它们被认为在恶病质和/或 慢性疲劳中起着病因的作用。因此，JAK因其强的潜在抗-肿瘤活性，其抑制对于治疗癌症 患者可能是有治疗作用的。基于对饱满感因子廋素（Ieptin)通过JAKs进行信号传导的认 识，恶病质指证可以获得机理上的支持。
[0020] 两面神激酶3 (JAK3)的药理学靶标被成功用于控制同种异体移植物的排斥和移 植物抗宿主疾病（GVHD)。除了其参与细胞因子受体的信号传导之外，JAK3还参与外周血单 核细胞CD40的信号传导途径。在CD40-介导的骨髓树突细胞（DCs)的突变期间，JAK3活 性降低，而共刺激（costimulatory)分子表达增加，IL-12产生增加，并观察到有效的同种 异体刺激能力。一种合理设计的在不成熟水平阻止DCs的JAK3抑制剂WHI-P-154防止这 些结果，提示靶向酪氨酸激酶JAK3的免疫抑制疗法也可影响骨髓细胞（Saemann，M. D.，C. Diakos，等.（2003)的功能。〃两面神激酶3靶向的⑶40-触发的树突细胞成熟的预防和 T-细胞低反应性的诱导."Am J Transplant 3 (11): 1341-9)。在小鼠模型系统中，也显示 JAK3为治疗自身免疫胰岛素-依赖性（1型）糖尿病的一种重要分子靶标。合理设计的 JAK3抑制剂JANEX-I抑制有效的免疫调节活性并延迟NOD小鼠的自身免疫型1型糖尿病模 型阻断糖尿病发生（Cetkovic-Cvrl je，M.，A. L. Dragt，等·（2003)。〃 用 JANEX-I 靶向 JAK3 预防NOD mice的自身免疫性1型糖尿病."Clin Immunol 106(3) :213-25)。
[0021] 已提示抑制JAK2酪氨酸激酶可能对脊髓增生性疾病患者有益（Levin等，癌症细 胞，vol. 7,2005:387-397)。脊髓增生性疾病（MPD)包括脾大性红细胞增多（PV)、原发性 血小板减少症（ET)、伴有脊髓纤维变性的脊髓组织变性（MMM)、慢性骨髓性白血病（CML)、 慢性脊髓单核细胞性白血病（CMML)、嗜酸性白细胞增多综合征（HES)和系统性巨细胞疾病 (SMCD)。虽然脊髓增生性疾病（如PV，ET和MMM)被认为由造血原始细胞的获得性体突变 引起，这些疾病的遗传基础尚不清楚。然而，已报道得自大多数PV患者和数量可观的ET和 MMM患者的造血细胞在JAK2酪氨酸激酶中具有复发的体激活突变。还有报道用小分子抑制 剂抑制JAK2V617F激酶导致造血细胞增殖的抑制，提示JAK2酪氨酸激酶为患有PV、ET和 MMM的患者中药理学抑制的有效靶标。
[0022] 也已设想抑制JAK激酶对患有皮肤免疫疾病如牛皮癣和皮肤过敏的患者有治疗 益处。在寻常牛皮癣（最常见的牛皮癣形式）中，已普遍接受这一事实，激活T淋巴细 胞对维持所述疾病是重要的且其与牛皮癣蚀斑有关（Gottlieb，A.B.等，Nat Rev Drug Disc. ,4:19-34)。牛皮癣蚀斑含有明显的免疫浸润，包括白细胞和单核细胞，以及伴有 增加的角化细胞增殖的多层表皮层。虽然牛皮癣中免疫细胞的最初激活通过不明确的 机理发生，但认为维持是依赖于许多炎性细胞因子，也包括各种趋化因子和生长因子 (JCI，113:1664-1675)。许多这些因子，包括白介素-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18 和-23 以 及 GM-CSF 和 IFNg,通过两面神（JAK)激酶传导信号（Adv Pharmacol. 2000;47:113-74)。 因此，阻断JAK激酶水平的信号传可在患有牛皮癣或其它免疫性皮肤疾病的患者中带来治 疗益处。
[0023] 已知某些治疗剂可在某些患者中引起免疫反应如皮疹或腹泻。例如，给予某些新 的靶向抗癌药如易瑞沙、爱必妥和特罗凯在某些患者中引起痤疮样皮疹。另一个实例是某 些治疗剂在局部使用时引起皮肤刺激、皮疹、接触性皮炎或过敏性接触性致敏。对于某些患 者，这些免疫反应可能是令人烦恼的，但对于其它患者，免疫反应如皮疹或腹泻可导致持续 性治疗无效。虽然在目前隐藏在这些免疫反应后面的驱动力尚未完阐明，这些免疫反应很 可能与免疫浸润有关。
[0024] 已广泛寻找两面神激酶或相关激酶的抑制剂，有几篇出版物已报道有效的几类化 合物。例如，某些抑制剂在冊99/65909，旧2004/0198737 ;102004/099204;102004/099205; and W001/42246中有报道。杂芳基取代的吡咯和其它的化合物在W02004/72063和 W099/62908中有报道。
[0025] 因此，长期需要抑制激酶如两面神激酶的新的或改进的药物，所述药物用作免疫 抑制剂（用于器官移植），以及这些药物用于预防和治疗自身免疫性疾病（如，多发性硬化、 类风湿性关节炎、哮喘、I型糖尿病，炎性肠道疾病、克罗恩氏病、自身免疫性甲状腺疾病、阿 尔茨海默氏病）、涉及活动过度的炎性反应的疾病（如，湿疹）、变态反应、癌症（如，前列腺 癌、白血病，多发性骨髓瘤），以及由其它治疗剂引起的某些免疫反应（如，皮疹或接触性皮 炎或腹泻）等等。本文描述的化合物，组合物和方法旨在针对这些需求和其它的目的。
[0026] 发明概述
[0027] 本发明提供式I化合物：
[0028]
Figure CN103214483BD00081
[0029] 或其药学上可接受的盐形式，其中各组成成员如本文所定义。
[0030] 本发明还提供组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接 受的载体。
[0031] 本发明还提供调节JAK活性的方法，该方法包括使JAK与式I化合物或其药学上 可接受的盐接触。
[0032] 本发明还提供治疗患者疾病的方法，其中所述疾病与JAK活性有关，该方法包括 给予所述患者治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐。
[0033] 本发明还提供用于治疗的式I化合物。
[0034] 本发明还提供制备药物的式I化合物，所述药物用于治疗。
[0035] 发明详述
[0036] 本发明提供特别是调节一种或多种JAKs的活性，因而用于例如，治疗与JAK表达 或活性相关疾病的化合物。本发明的化合物具有式I :
Figure CN103214483BD00082
[0038] 包括其药学上可接受的盐形式或前药，其中：
[0039] A1和A2独立地选自C和N ;
[0040] T、U 和 V 独立地选自 0、S、N、CR5 和 NR6 ;
[0041] 其中AWJJ和V形成的5-元环为芳环；
[0042] X 为 N 或 CR4 ;
[0043] Y 为 CV8 亚烷基、C2_8 亚烯基、C2_8 亚炔基、（CRnR12)p-(C3_1Q 亚环烷基）_(CRnR12) ,、（CR11R12)p-(亚芳基（-(CR11!? 12),' (CR11R12)ρ-((νΐ(ι 亚杂环烷基 ^(CR11R12)P (CR11R12) ρ-(亚杂芳基 P(CR11R12)tp (CriiR12)pO(CR11R12)C (CRllR12)pS(CR11R12) tp (CR11R12)pC(O) (CR11R 12)q, (CRllR12)pC(O)NRc(CR 11R12)q, (CRllR12)pC(O)O(CR11R 12)q, (CR11R12)pOC(O) (CR11R12) q, (CRllR12)pOC(O)NRc(CR 11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R 12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NR d(CR11R12)q, (CR11R 12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR 11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R 12)q (CR11R12) PS (O) 2NRe (CR11R12) q，其中所述Cp8亚烷基、C2_8亚烯基、C 2_8亚炔基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环 烷基或亚杂芳基任选被独立选自-D1-D2-D3-D4的1、2或3个取代基取代；
[0044] Z为H、卤代、Cp4烷基、C2_4烯基、C2_ 4炔基、Cp4卤代烷基、卤代硫烷基、Cp4羟基烷 基、CV4 氰基烷基、=C-R^ =N-R^ Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、 OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC ( = NRi) NRcRd, S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb、C (=N0H) Rb、C (=N0 (C1-J5 烷基）Rb 和 S (0) 2NRcRd，其中 所述CV8烷基、C 2_8烯基或C2_8炔基任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取代： 齒代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、Cp4轻基烧基、Cp4氛基烧 基、Cy 1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ C (=NRi) NRcRd, NRcC ( = NRi) NRcRd, S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb、C (=N0H) Rb、C (=N0 ((V6 烷基））Rb 和 S (0) 2NRcRd ;
[0045] 其中当Z为H时，n为I;
[0046] 或者-（Y)n-Z部分与i)与所述部分连接的A2，ii)T或V的R 5或R6,以及iii)T 或V的R5或R6连接的C或N原子结合在一起，形成与由A1、A 2、U、T和V形成的5-元环稠 合的4-至20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其中所述4-至20-元芳基、环烷基、 杂芳基或杂环烷基环任选被1、2、3、4或5个独立选自-(W) m-Q的取代基取代；
[0047] W 为 CV8 亚烷基、C2_8 亚烯基、C2_8 亚炔基、0、S、C(0)、C(0)NR。'、C(0)0、0C(0)、0C(0) NRC，、NRC，、NRC，C (0) NRd，、S (0)、S (0) NRC，、S (0) 2 或 S (0) 2NRC，；
[0048] Q为H、卤代、CN、N02、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8卤代烷基、卤代硫烷基、芳 基、环烧基、杂芳基或杂环烧基，其中所述Cp 8烧基、C2_8稀基、C2_8块基、Cp 8齒代烧基、芳基、 环烧基、杂芳基或杂环烧基任选由1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：齒代、Cp4烧 基、C 2_4烯基、C2_4炔基、Cp4卤代烷基、卤代硫烷基、CV 4羟基烷基、Cp4氰基烷基、Cy2、CN、NO2、 0R a，、SRa，、C(0)Rb，、C(0)NRc' Rd，、C(0)0Ra，、0C(0)Rb，、0C(0)NRc' Rd，、NRC' Rd，、NRC' C(O) Rb'、NRC' C(O)NRC' Rd'、NRC' C(O)0Ra'、S(O)Rb'、S(O)NRC' Rd'、S(O)2Rb'、NRC' S(O)2Rb' 和 S(0)2NRc，Rd，；
[0049] Cy1和Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自任选由1、2、3、4或5 个独立选自以下的取代基取代：齒代、(V 4烧基、c2_4稀基、c2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧 基、C^4 羟基烷基、C^4 氰基烷基、CN、NO2、ORa"、SRa"、C (0) Rb "、C (0) NRc " Rd "、C (0) ORa "、OC (0) Rb "、OC (0) NRc " Rd "、NRc " Rd"、NRc " C (0) Rb "、NRc " C (0) ORa "、NRc " S (0) Rb "、NRc " S (0) 2Rb "、S (0) Rb"、S (0) NRC" Rd"、S (0) 2Rb"和 S (0) 2NRC" Rd" ；
[0050] HR3和R4独立地选自H、卤代、CV4烷基、C2_ 4烯基、C2_4炔基、CV4卤代烷基、卤代 硫烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO 2、OR7、SR7、C (0) R8、C (0) NR9Rltl、C (0) OR7OC (0) R8、OC(O)NR9R1' NR9R1' NR9C (0) R8、NRcC(O)OR' S (0) R8、S(O)NR9R1' S (0)2R8、NR9S(O)2R8 和 S (0) 2NR9R10 ；
[0051] R5为Η、卤代、Cp4烷基、C2_4烯基、C 2_4炔基、CV4卤代烷基、卤代硫烷基、CN、N02、0R 7、 SR7、C (0) R8、C (0) NR9R1' C (0) OR7、OC (0) R8、OC (0) NR9Rici' NR9Rici' NR9C (0) R8、NR9C (0) OR7、S (0) R8、S (0) NR9R' S (0) 2R8、NR9S (0) 2R8 或 S (0) 2NR9R10 ;
[0052] R6 为 H、CV4 烷基、C2_4 烯基、C2_4 炔基、C^4 卤代烷基、OR7、C (0) R8、C (0) NR9R' C (0) OR7、S (0) R8、S (0) NR9R' S (0) 2R8 或 S (0) 2NR9R10 ;
[0053] R7为H、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷 基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
[0054] R8为H、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷 基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
[0055] R9和Rltl独立地选自HXwtl烷基、Cp6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷基羰基、 芳基羰基、CV 6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基 烧基、环烧基烧基和杂环烧基烧基；
[0056] 或R9和Rltl与它们连接的N原子一起形成4_、5_、6-或7-元杂环烷基；
[0057] R11 和 R12 独立地选自 H 和-E1-E2-E3-E4 ;
[0058] D1和E1独立地不存在或独立地选自Cp6亚烷基、C2_ 6亚烯基、C2_6亚炔基、亚芳基、 亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基，其中各个Cp 6亚烷基、C2_6亚烯基、C2_6亚炔基、亚芳基、 亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代、CN、 NO2、N3、SCN、OH、Cp6烧基、Cp6齒代烧基、C 2_8烧氧基烧基、Cp6烧氧基、Cp6齒代烧氧基、氣 基、Cp 6烷基氨基和C2_8二烷基氨基；
[0059] D2和E2独立地不存在或独立地选自Cp6亚烷基、C2_ 6亚烯基、C2_6亚炔基、（Cp6亚 烷基） r-0- (Cp6亚烷基）s、（(V6亚烷基）r-S- (Cp6亚烷基）s、（Cp6亚烷基）r-NR e- (Cp6亚烷 基）s、（(V6亚烷基）r-C0- (C1^亚烷基）s、（C1^亚烷基）r-C00- (C1^亚烷基）s、（C1^亚烷基） r-C0NRe- (Cp6 亚烷基）s、（(V6 亚烷基）r-S0- (Cp6 亚烷基）s、（Cp6 亚烷基）r-S02- (Cp6 亚烷基） s、（(V6亚烷基K-SONRe- (Cp6亚烷基）s和（(V6亚烷基K-NReCONR f- ((V6亚烷基）s，其中各 个Cp6亚烷基、C2_ 6亚烯基和C2_6亚炔基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤 代、CN、N0 2、N3、SCN、OH、Cp6烧基、Cp6齒代烧基、C 2_8烧氧基烧基、Cp6烧氧基、Cp6齒代烧氧 基、氣基、C卜 6烧基氣基和C2_8 _烧基氣基；
[0060] D3和E3独立地不存在或独立地选自Cp6亚烷基、C2_ 6亚烯基、C2_6亚炔基、亚芳基、 亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基，其中各个Cp 6亚烷基、c2_6亚烯基、c2_6亚炔基、亚芳基、 亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代、CN、 NO2、N3、SCN、OH、Cp6烧基、Cp6齒代烧基、C 2_8烧氧基烧基、Cp6烧氧基、Cp6齒代烧氧基、氣 基、Cp 6烷基氨基和C2_8二烷基氨基；
[0061] D4和E4独立地选自H、卤代、CV4烷基、C2_ 4烯基、C2_4炔基、Cp4卤代烷基、卤代硫 烷基、Ch 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) R\ OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) NRcRd^NRcC (0) 0R\ C (=NRi) NRcRd^NRcC ( = NRi) NRcRd, S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb、C (=N0H) Rb、C (=N0 (C1-J5 烷基）Rb 和 S (0) 2NRcRd，其中 所述CV8烷基、C 2_8烯基或C2_8炔基任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取代： 齒代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、Cp4轻基烧基、Cp4氛基烧 基、Cy 1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ C (=NRi) NRcRd, NRcC ( = NRi) NRcRd, S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb、C (=N0H) Rb、C (=N0 ((V6 烷基））Rb 和 S (0) 2NRcRd ;
[0062] Ra为H、Cy1、- (Cp6烷基）-Cy1、CV6烷基、Cp6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基，其中所 述Cp 6烷基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基或C2_ 6炔基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取 代：0H、CN、氨基、卤代、Cp6烷基、Cp 6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烧基、环烧基和杂环烧基；
[0063] Rb为H、Cy1、- (Cp6烷基）-Cy1、CV6烷基、Cp6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基，其中所 述Cp 6烷基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基或C2_ 6炔基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取 代：0H、CN、氨基、卤代、Cp6烷基、Cp 6卤代烷基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基、杂芳基烧基、环烧基和杂环烧基；
[0064] Ra'和Ra"独立地选自H、CV6烷基、CV6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷 基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述Cp 6烷 基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷 基、环烧基烧基或杂环烧基烧基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：0H、CN、氣 基、卤代、(V 6烷基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基 和杂环烧基；
[0065] Rb'和Rb "独立地选自H、CV6烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、芳基、环烷 基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述Cp 6烷 基、(V6卤代烷基、c2_6烯基、c 2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷 基、环烧基烧基或杂环烧基烧基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：0H、CN、氣 基、卤代、(V 6烷基、Cp6卤代烷基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烧基、环烧基和杂环烧基；
[0066] RIP Rd独立地选自H、Cy1、-(Cp6烷基）-Cy1、Ch q烷基、Cp6卤代烷基、C2_6烯基、 c2_6炔基，其中所述C1,烷基、CV6卤代烷基、C 2_6烯基或C2_6炔基任选由1、2或3个独立选 自以下的取代基取代=Cy 1、-(Cp6烷基）-Cy1、0H、CN、氨基、卤代、Cp6烷基、Cp 6卤代烷基、CV6 齒代烧基和齒代硫烧基；
[0067] 或r和Rd与它们连接的N原子一起形成任选由1、2或3个独立选自以下的取代 基取代的4-、5-、6_或7-元杂环烷基：Cy 1、-(Cp6烷基）-Cy1、OH、CN、氨基、卤代、Cp6烷基、 (V 6齒代烧基、Cp6齒代烧基和齒代硫烧基；
[0068] R。'和Rd'独立地选自H、Cpici烷基、CV6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳 基、环烧基、杂环烧基、芳基烧基、杂芳基烧基、环烧基烧基和杂环烧基烧基，其中所述Cp ltl 烷基、CV6卤代烷基、c2_6烯基、c2_ 6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基 烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：0H、CN、氣 基、卤代、(V 6烷基、Cp6卤代烷基、CV6卤代烷基、卤代硫烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烧基、环烧基和杂环烧基；
[0069] 或IT和Rd'与它们连接的N原子一起形成任选由1、2或3个独立选自以下的取 代基取代的4_，5_，6-或7-元杂环烷基：0H、CN、氨基、卤代、Cp 6烷基、CV6卤代烷基、Cp6卤 代烧基、齒代硫烧基、芳基、芳基烧基、杂芳基、杂芳基烧基、环烧基和杂环烧基；
[0070] Re"和Rd"独立地选自H、C1,烷基、CV6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳 基、环烧基、杂环烧基、芳基烧基、杂芳基烧基、环烧基烧基和杂环烧基烧基，其中所述Cp ltl 烷基、CV6卤代烷基、c2_6烯基、c2_ 6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基 烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：0H、CN、氣 基、卤代、(V 6烷基、Cp6卤代烷基、卤代硫烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烧基、环烧基和杂环烧基；
[0071] 或Re"和Rd"与它们连接的N原子一起形成任选由1、2或3个独立选自以下的取 代基取代的4-、5-、6_或7-元杂环烷基：0H、CN、氨基、卤代、Cp 6烷基、CV6卤代烷基、Cp6卤 代烧基、齒代硫烧基、芳基、芳基烧基、杂芳基、杂芳基烧基、环烧基和杂环烧基；
[0072] Ri 为 H、CN、NO2 或 CV6 烷基；
[0073] Re和Rf独立地选自H和C1^烷基；
[0074] Ri 为 H、CN 或 NO2 ;
[0075] m 为 0 或 1 ;
[0076] η 为 0 或 1 ;
[0077] ρ 为 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0078] q 为 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0079] r 为 0 或 1 ;和
[0080] s 为 0 或 1。
[0081] 在一些实施方案中，当X为N，n为1，且由八^…"^和-化^^形成的部分具 有下式时：
Figure CN103214483BD00121
[0083] 则 Y 不是（CR11R12) pC (0) NRc (CR11R12) q。
[0084] 在一些实施方案中，当X为N时，由A1、A2、U、T和V形成的5-元环不是吡咯基。
[0085] 在一些实施方案中，当X为CH，n为1，且由△1、#、11\¥和-^11-2形成的部分 具有下式时：
Figure CN103214483BD00122
[0087] 则-⑴ n-Z 不是 C00H。
[0088] 在一些实施方案中，当X为CH或C-卤代，R1、!?2和R 3各自为H，n为1，且由A\A2、 υ、τ、ν和-⑴n-z形成的部分具有下式时：
Figure CN103214483BD00123
[0090] 则 Y 不是（CR11R12) PC (0) NRc (CR11R12) q 或（CR11R12) PC (0) (CR11R12) q。
[0091] 在一些实施方案中，当X为CH或C-卤代，R1、!?2和R 3各自为H，n为0,且由A\A2、 U、T、V和-(Y)n-Z形成的部分具有下式时：
Figure CN103214483BD00131
[0093] 则Z不是CN、卤代或C^4烷基。
[0094] 在一些实施方案中，当X为CH或C-卤代，R1、!?2和R 3各自为H，n为1，且由A\A2、 υ、τ、ν和-⑴n-z形成的部分具有下式时：
Figure CN103214483BD00132
[0096] 则 Y 不是（CR11R12) PC (0) NRc (CR11R12) q 或（CR11R12) PC (0) (CR11R12) q。
[0097] 在一些实施方案中，当X为CH或C-卤代，R1、!?2和R 3各自为H，n为1，且由A\A2、 υ、τ、ν和-⑴n-z形成的部分具有下式时：
Figure CN103214483BD00133
[0099] 则 Y 不是（CR11R12) pNRc (CR11R12) q。
[0100] 在一些实施方案中，当X为CH或C-卤代及R1、R2和R 3各自为H，则由A1、A2、U、T、 V和-(Y)n-Z形成的部分不具有以下结构式：
Figure CN103214483BD00134
[0102] 在一些实施方案中：
[0103] Z为H、卤代、CN、N02、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8卤代烷基、芳基、环烷基、 杂芳基或杂环烷基，其中所述Cp 8烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、CV 8卤代烷基、芳基、环烷基、杂 芳基或杂环烷基任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取代：卤代、Cp 4烷基、C2_4 烯基、C2_4炔基、CV4卤代烷基、Cp4羟基烷基、Cp 4氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C(0)R b、 C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、0C (0) Rb、0C (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd、NRcC (0) 0Ra、C (=NRi) NRcRd、NRcC (=NRi) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd ;
[0104] Q为H、卤代、CN，N02、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、环烷基、 杂芳基或杂环烷基，其中所述Cp 8烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、CV 8卤代烷基、芳基、环烷基、杂 芳基或杂环烧基任选由1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：齒代、Cp4烧基、C2_ 4稀 基、c2_4 炔基、CV4 卤代烷基、CV4 羟基烷基、Cp4 氰基烷基、Cy2、CN、N02、0Ra'、SRa'、C(0)R b'、 C(0)NRc' Rd'、C(0)0Ra'、0C(0)Rb'、0C(0)NRc' Rd'、NRc' Rd'、NRc' C(0)Rb'、NRc' C(0)NRc' Rd'、 NRC' C (O) 0Ra'、S (O) Rb'、S (O) NRC' Rd'、S (O) 2Rb'、NRC' S (O) 2Rb'和 S (O) 2NRC' Rd' ；
[0105] Cy1和Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自任选由1、2、3、4或5 个独立选自以下的取代基取代：1¾代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、Cp4轻基 烷基、Ch4 氰基烷基、CN、NO2、ORa "、SRa"、C (0) Rb "、C (0) NRc " Rd "、C (0) ORa"、OC (0) Rb "、OC (0) NRC" Rd"、NRC" Rd"、NRC" C (0) Rb"、NRC" C (0) 0Ra"、NRC" S (0) Rb"、NRC" S (0) 2Rb"、S (0) Rb"、S (0) NRC" Rd，，、S (0) 2Rb，，和 S (0) 2NRC" Rd" ；
[0106] R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤代、CV 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cp 4卤代烷基、芳 基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、OR7、SR 7、C (0) R8、C (0) NR9R' C (0) OR7OC (0) R8、OC (0) NR9R10、NR9R1' NR9C (0) R8、NRcC (0) OR7、S (0) R8、S (0) NR9R10、S (0) 2R8、NR9S (0) 2R8 和 S (0) 2NR9R10 ;
[0107] R5 为 H、卤代、Cp4 烷基、C2_4 烯基、C2_4 炔基、Cp4 卤代烷基、CN、N02、OR7、SR7、C(O) R8、C (0) NR9R1' C (0) OR7、OC (0) R8、OC (0) NR9R1' NR9R1' NR9C (0) R8、NR9C (0) OR7、S (0) R8、S (0) NR9R10、S (0) 2R8、NR9S (0) 2R8 或 S (0) 2NR9R10 ;
[0108] R6 为 H、CV4 烷基、C2_4 烯基、C2_4 炔基、C^4 卤代烷基、OR7、C (0) R8、C (0) NR9R' C (0) OR7、S (0) R8、S (0) NR9R' S (0) 2R8 或 S (0) 2NR9R10 ;
[0109] R7为H、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷 基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
[0110] R8为H、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷 基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
[0111] R9和Rltl独立地选自HXwtl烷基、Cp6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷基羰基、 芳基羰基、(V 6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基 烧基、环烧基烧基和杂环烧基烧基；
[0112] 或R9和Rltl与它们连接的N原子一起形成4_、5_、6-或7-元杂环烷基；
[0113] R11和R12独立地选自H、卤代、OH、CN、CV4烷基、CV 4卤代烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、 tV4轻基烧基、Cp4氛基烧基、芳基、杂芳基、环烧基和杂环烧基；
[0114] Ra、Ra'和Ra"独立地选自H、Cp6烷基、Cp 6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述CV 6 烷基、CV6卤代烷基、c2_6烯基、c2_ 6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基 烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：0H、CN、 氨基、卤代、Cp 6烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷 基；
[0115] Rb、Rb'和Rb"独立地选自H、Cp6烷基、Cp 6卤代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、环 烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述CV 6 烷基、CV6卤代烷基、C2_6烯基、C2_ 6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基 烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：0H、CN、氣 基、卤代、(V 6烷基、Cp6卤代烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷 基和杂环烧基；
[0116] 1^和Rd独立地选自H、CVltl烷基、Cp6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、 环烧基、杂环烧基、芳基烧基、杂芳基烧基、环烧基烧基和杂环烧基烧基，其中所述Cp ltl烧 基、(V6卤代烷基、c2_6烯基、c 2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷 基、环烧基烧基或杂环烧基烧基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：0H、CN、氣 基、卤代、(V 6烷基、Cp6卤代烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷 基或杂环烧基；
[0117] 或IT和Rd与它们连接的N原子一起形成任选由1、2或3个独立选自以下的取代 基取代的4-、5-、6_或7-元杂环烷基：0H、CN、氨基、卤代、Cp 6烷基、CV6卤代烷基、Cp6卤代 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
[0118] R。'和Rd'独立地选自H、Cpici烷基、CV6卤代烷基、C 2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳 基、环烧基、杂环烧基、芳基烧基、杂芳基烧基、环烧基烧基和杂环烧基烧基，其中所述Cp ltl 烷基、CV6卤代烷基、c2_6烯基、c2_ 6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基 烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：0H、CN、氣 基、卤代、(V 6烷基、Cp6卤代烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷 基和杂环烧基；
[0119] 或IT和Rd'与它们连接的N原子一起形成任选由1、2或3个独立选自以下的取 代基取代的4-、5-、6_或7-元杂环烷基：0H、CN、氨基、卤代、Cp 6烷基、CV6卤代烷基、Cp6卤 代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
[0120] R。"和Rd"独立地选自HX1,烷基、Cp6卤代烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳 基、环烧基、杂环烧基、芳基烧基、杂芳基烧基、环烧基烧基和杂环烧基烧基，其中所述Cp ltl 烷基、(V6卤代烷基、c2_6烯基、c2_ 6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基 烧基、环烧基烧基或杂环烧基烧基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：0H、CN、氣 基、卤代、(V 6烷基、Cp6卤代烷基、CV6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷 基和杂环烧基；和
[0121] 或IT'和Rd"与它们连接的N原子一起形成任选由1、2或3个独立选自以下的取 代基取代的4-、5-、6_或7-元杂环烷基：0H、CN、氨基、卤代、Cp 6烷基、CV6卤代烷基、Cp6卤 代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基。
[0122] 在一些实施方案中，X为N。
[0123] 在一些实施方案中，X为CR4。
[0124] 在一些实施方案中，A1为C。
[0125] 在一些实施方案中，A1为N。
[0126] 在一些实施方案中，A2为C。
[0127] 在一些实施方案中，A2为N。
[0128] 在一些实施方案中，和V中的至少一个为N。
[0129] 在一些实施方案中，由A1、A2、U、T和V形成的5-元环为吡咯基、吡唑基、咪唑基、 唑基、噻唑基或二唑基。
[0130] 在一些实施方案中，由AWJj和V形成的5-元环选自：
[0131]
Figure CN103214483BD00161
[0132] 其中：
[0133] a指定部分-(Y)n-Z的连接位置；
[0134] b指定连接于以下核心部分的位置：
Figure CN103214483BD00162
[0136] c和c'指定稠合的4-至20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环的两个连接位 置。
[0137] 在一些实施方案中，由AWJj和V形成的5-元环选自：
[0138]
Figure CN103214483BD00171
[0139] 其中：
[0140] a指定部分-(Y)n-Z的连接位置；
[0141] b指定连接于以下核心部分的位置：
Figure CN103214483BD00172
[0143] C和c'指定稠合的4-至20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环的两个连接位 置。
[0144] 在一些实施方案中，由A1、A2、U、T和V形成的5-元环选自：
Figure CN103214483BD00173
[0146]
Figure CN103214483BD00181
[0147] 其中：
[0148] a指定部分-(Y)n-Z的连接位置；
[0149] b指定连接于以下核心部分的位置：
Figure CN103214483BD00182
[0151] c和c'指定稠合的4-至20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环的两个连接位 置。
[0152] 在一些实施方案中，由AWJj和V形成的5-元环选自：
Figure CN103214483BD00183
[0154] 其中：
[0155] a指定部分-(Y)n-Z的连接位置；
[0156] b指定连接于以下核心部分的位置：
Figure CN103214483BD00184
[0158] 在一些实施方案中，由AWJj和V形成的5-元环选自：
Figure CN103214483BD00185
[0160] 其中：
[0161] a指定部分-⑴n_Z的连接位置；
[0162] b指定连接于以下核心部分的位置：
Figure CN103214483BD00191
[0164] 在一些实施方案中，由AWJj和V形成的5-元环选自：
Figure CN103214483BD00192
[0166] 其中：
[0167] a指定部分-(Y)n-Z的连接位置；
[0168] b指定连接于以下核心部分的位置：
Figure CN103214483BD00193
[0170] 在一些实施方案中，η为0。
[0171] 在一些实施方案中，η为1。
[0172] 在一些实施方案中，η为1和Y为Cp8亚烷基、C2_ 8亚烯基、（CR11R12)pC(O) (CR11R12) q、（CRllR12)pC(O)NRc(CR 11R12)tp (CriiR12)pC(O)O(CR11R 12)P (CR11R12)pOC(O) (CR11R12)q，其中所述 CV8亚烷基或C2_8亚烯基任选由1、2或3个选自以下的取代基取代：齒代、0H，CN，氨基、CV 4 烧基氣基或C2_8 _烧基氣基。
[0173] 在一些实施方案中，η 为 1 和 Y 为 CV8 亚烷基、（CR11R12)pC(O) (CR11R12)P (CR11R12) PC (0) NR。(CR11R12) ,、（CR11R12) PC (0) 0 (CR11R12),，其中所述 CV8 亚烷基任选由 1、2 或 3 个选自以 下的取代基取代：卤代、〇H、CN、氨基、Cg烷基氨基或C2_8二烷基氨基。
[0174] 在一些实施方案中，η为1和Y为任选由1、2或3个选自以下的取代基取代的CV8 亚烷基：卤代、OH、CN、氨基、CV4烷基氨基或C2_8二烷基氨基。
[0175] 在一些实施方案中，η为1和Y为任选由1、2或3个选自以下的取代基取代的亚 乙基：卤代、0Η，CN，氨基、Cp4烷基氨基或C2_8二烷基氨基。
[0176] 在一些实施方案中，η为 1和丫为（CR11R12)pC(O) (CR11R12)q(CR11R12) pC(0)Nr(CRnR12) ,或（CRllR 12)pC(O)O(CR11R12)tltj
[0177] 在一些实施方案中，Y为CV8亚烷基、C2_8亚烯基、C 2_8亚炔基、（CRnR12)p-(C 3_1Q亚环 烷基）-(CR11R12) ,、（CR11R12) p-(亚芳基）-(CR11R12) ,、（CR11R12) p- ((Vici 亚杂环烷基）-(CR11R12) ,、（CR11R 12)p-(亚杂芳基 ^(CR11R12)P (CR11R12)PO(CR11R12) q 或（CR11R12)pS (CR11R12)q,其中所述 CV8亚烷基、C2_8亚烯基、C2_8亚炔基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基任选由1、2 或3个独立选自-D1-D2-D3-D4的取代基取代。
[0178] 在一些实施方案中，Y为CV8亚烷基、C2_8亚烯基、C 2_8亚炔基、（CRnR12)p-(C 3_1Q亚环 烷基）-(CR11R12) ,、（CR11R12) p-(亚芳基）-(CR11R12) ,、（CR11R12) p- ((Vici 亚杂环烷基）-(CR11R12) ,、（CR11R 12)p-(亚杂芳基 ^(CR11R12)P (CR11R12)PO(CR11R12) q 或（CR11R12)pS (CR11R12)q,其中所述 CV8亚烷基、C2_8亚烯基、C2_8亚炔基、亚环烷基、亚芳基、亚杂环烷基或亚杂芳基任选由1、2 或3个独立选自D 4的取代基取代.
[0179] 在一些实施方案中，Y为Cp8亚烷基、C2_8亚烯基、C 2_8亚炔基或（CRnR12)p-(C 3_1Q亚 环烷基）-(CR11R12),，其中所述Cp 8亚烷基、C2_8亚烯基、C2_8亚炔基或亚环烷基任选由1、2或 3个独立选自-D 1-D2-D3-D4的取代基取代：.
[0180] 在一些实施方案中，Y为Cp8亚烷基、C2_8亚烯基、C 2_8亚炔基或（CRnR12)p-(C 3_1Q亚 环烷基）-(CR11R12),，其中所述Cp 8亚烷基、C2_8亚烯基、C2_8亚炔基或亚环烷基任选由1、2或 3个独立选自D 4的取代基取代。
[0181] 在一些实施方案中，Y为CV8亚烷基、C2_8亚烯基或C 2_8亚炔基，各自任选由1、2或 3个独立选自-D1-D2-D 3-D4的取代基取代。
[0182] 在一些实施方案中，Y为任选由1、2或3个独立选自-D1-D2-D 3-D4的取代基取代 的Cp8亚烷基。
[0183] 在一些实施方案中，Y为任选由1、2或3个独立选自D4的取代基取代的CV 8亚烷 基。
[0184] 在一些实施方案中，Y为Cp8亚烷基、C2_8亚烯基、C 2_8亚炔基、（CRnR12)p0(CR nR12) q, (CRllR12)pS(CR11R12) q, (CR11R12)pC(O) (CR11R12)q, (CRllR12)pC(O)NRc(CR 11R12)q, (CR11R12)pC(O) O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O) (CR11R12)q, (CRllR12)pOC(O)NRc(CR 11R12)q, (CRllR12)pNRc(CR11R ia) q, (CR11R12)pNRcC(O)NR d(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O) (CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR 11R12)q, (CR11R12) PS (0) 2 (CR11R12),或（CR11R12) PS (0) 2NR。(CR11R12),，其中所述 C^8 亚烷基、C2_8 亚烯基、 C2_8亚炔基任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：齒代、0H、CN、氨基、Cp 4烷基氨基 和C2_8二烷基氨基。
[0185] 在一些实施方案中，Y为CV8亚烷基、C2_8亚烯基、C 2_8亚炔基、（CRnR12)p-(C 3_1Q亚环 烷基）-(CR11R12) ,、（CR11R12) p-(亚芳基）-(CR11R12) ,、（CR11R12) p- ((Vici 亚杂环烷基）-(CR11R12) q、（CR11R 12)p-(亚杂芳基 ^(CR11R12)q' (CRllR12)pO(CR11R12) tl' (CRllR12)pS(CR11R12) tl' (CR11R12) PC(0) (CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR 11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R 12)q, (CR11R12)pOC(O) (CR11R 12) q, (CR11R12) P0C (0) NRc (CR11R12) q, (CR11R12) PNRC (CR11R12) q, (CR11R12) pNRcC (0) NRd (CR11R12) q、（CR11R 12)pS(O) (CR11R12)tp (CRllR12)pS(O)NRc(CR 11R12)tp (CR11R12) PS(O)2(CR11R12)q 或（CR11R12) ，((^。(□^!^,，其中所述'亚烷基乂^亚烯基乂^亚炔基^环烷基^亚芳基^杂 环烷基或亚杂芳基任选由I、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代、OH、CN、氨基、CV 4 烧基氣基和C2_8 _烧基氣基。
[0186] 在一些实施方案中，p为0。
[0187] 在一些实施方案中，p为1。
[0188] 在一些实施方案中，p为2。
[0189] 在一些实施方案中，q为0。
[0190] 在一些实施方案中，q为1。
[0191] 在一些实施方案中，q为2。
[0192] 在一些实施方案中，p和q之一为0,而p和q的另一个为1、2或3。
[0193] 在一些实施方案中，Z为H、卤代、CV4烷基、C2_ 4烯基、C2_4炔基、Cp4卤代烷基、卤 代硫烷基、Cp 4 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NITRt^ C (0) 0Ra、 OC (0) R\ OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb、C (=N0H) Rb、C (=N0 (C1-J5 烷基）Rb 和 S (0) 2NRcRd， 其中所述CV8烷基、C 2_8烯基或C2_8炔基任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取 代：齒代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、Cp4轻基烧基、Cp4氛基 烷基、Cy 1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ C (=NRi) NRcRd, NRcC ( = NRi) NRcRd, S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb、C (=N0H) Rb、C (=N0 ((V6 烷基））Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0194] 在一些实施方案中，Z为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自任选由1、2、3、4、 5或6个选自以下的取代基取代：1¾代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫 烷基、Ch 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) R\ OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) NRcRd^NRcC (0) 0R\ C (=NRi) NRcRd^NRcC ( = NRi) NRcRd, S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0195] 在一些实施方案中，Z为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自任选由1、2、3、4、5 或6个选自以下的取代基取代：1¾代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、Cp4轻基 烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SR' C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、 NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S(O) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0196] 在一些实施方案中，Z为芳基或杂芳基，各自任选由1、2、3、4、5或6个选自以下的 取代基取代：齒代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、Cp4轻基烧基、 CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SR' C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、 NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0197] 在一些实施方案中，Z为芳基或杂芳基，各自任选由1、2、3、4、5或6个选自以下的 取代基取代：卤代、CV 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV 4卤代烷基、Cg羟基烷基、Cg氰基烷 基、Cy1、CN、N02、0R a、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) R\ NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS (O)2Rb 和 S (O)2NRcRd。
[0198] 在一些实施方案中，Z为苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选由1、2、3、4、5或6个 选自以下的取代基取代：έί代、CV 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、Cp4 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NR。#、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0199] 在一些实施方案中，Z为苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选由1、2、3、4、5或6个 选自以下的取代基取代：έί代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4 1¾代烧基、Cp4轻基烧基、 CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SR' C (O) Rb、C (O) NRcRd、C (O) 0Ra、OC (O) Rb、OC (O) NRcRd、NRcRd、 NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0200] 在一些实施方案中，Z任选由1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代的苯基： 齒代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、Cp4轻基烧基、Cp4氛基烧 基、Cy 1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) R\ NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS (O)2Rb 和 S (O)2NRcRd。
[0201] 在一些实施方案中，Z任选由1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代的苯基：卤 代、CV 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cp 4卤代烷基、Cp4羟基烷基、Cp4氰基烷基、Cy1XlNO 2WR' SR\C (0) R\C (0) NRcRdX (0) 0R\0C (0) R\〇C (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\NRcC (0) NRcRd^NRcC (0) 0Ra、C (=NRi) NRcRd、NRcC ( = NRi) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0202] 在一些实施方案中，Z为环烷基或杂环烷基，各自任选由1、2、3、4、5或6个选自以 下的取代基取代：έί代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4 1¾代烧基、1¾代硫烧基、Cp4轻基 烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SR' C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、 NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S(O) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0203] 在一些实施方案中，Z为环烷基或杂环烷基，各自任选由1、2、3、4、5或6个选自以 下的取代基取代：齒代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、Cp4轻基烧基、Cp4氛基 烷基、Cy1、CN、N0 2、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) R\ NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS (O)2Rb 和 S (O)2NRcRd。
[0204] 在一些实施方案中，Z为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，各自任选由1、 2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代：卤代、Cp 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cp 4卤代烷基、 卤代硫烷基、Ch 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NReRd、C (0) 0Ra、 OC (0) R\ OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ C (=NRi) NRcRd, NRcC ( = NRi) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0205] 在一些实施方案中，Z为CV8烷基、C2_8烯基或C 2_8炔基，各自任选由1、2、3、4、5或 6个选自以下的取代基取代：1¾代、CV 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧 基、CV4 羟基烷基、Ch 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SR' C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、 OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC ( = NRi) NRcRd, S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0206] 在一些实施方案中，Z为CV8烷基、C2_8烯基或C 2_8炔基，各自任选由1、2、3、4、5或 6个选自以下的取代基取代：1¾代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、Cp4轻基烧 基、C^4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、 NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd, NRcC (=NRi) NRcRd, S(O)Rb, S(O) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0207] 在一些实施方案中，Z为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自任选由1、2、3、4、 5或6个独立选自以下的取代基取代：齒代、Cp 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cp 4卤代烷基、卤 代硫烷基、Cp4 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C (O) Rb、C (O) NlTRd、C (O) 0Ra、 OC (0) R\ OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (O)2Rb 和 S (O)2NRcRd。
[0208] 在一些实施方案中，Z为芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，各自任选由1、2、3、4、5 或6个独立选自以下的取代基取代：1¾代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、Cp4 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NR。#、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb S (O)2NRcRd。
[0209] 在一些实施方案中，Z为芳基或杂芳基，各自任选由1、2、3、4、5或6个独立选自 以下的取代基取代：έί代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4 1¾代烧基、1¾代硫烧基、Cp4轻 基烷基、C1^ 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C(0)R b、C(0)NrRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、OC(O) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb S (O)2NRcRd。
[0210] 在一些实施方案中，Z为芳基或杂芳基，各自任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以 下的取代基取代：齒代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、Cp4轻基烧基、Cp4氛基 烷基、Cy1、CN、N0 2、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd、NRcC (0) 0Ra、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0211] 在一些实施方案中，Z为苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选由1、2、3、4、5或6个 独立选自以下的取代基取代：έί代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、 CV4 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) ORa、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb S (O)2NRcRd。
[0212] 在一些实施方案中，Z为苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选由I、2、3、4、5或6个独 立选自以下的取代基取代：έί代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、Cp4轻基烧基、 CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SR' C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、 NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd、NRcC (0) 0Ra、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0213] 在一些实施方案中，Z任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取代的苯 基：齒代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、Cp4轻基烧基、Cp4氛基 烷基、Cy 1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd、NRcC (0) 0Ra、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0214] 在一些实施方案中，Z任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取代的苯 基：卤代、CV 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cp 4卤代烷基、Cp4羟基烷基、Cp4氰基烷基、Cy1、CN、 NO2, 0R\ SR\ C(0)R\ C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O) NRcRd、NRcC (0) 0Ra、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0215] 在一些实施方案中，Z为环烷基或杂环烷基，各自任选由1、2、3、4、5或6个独立选 自以下的取代基取代：έί代、CV 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4 1¾代烧基、1¾代硫烧基、Cp4 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NR。#、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb S (O)2NRcRd。
[0216] 在一些实施方案中，Z为环烷基或杂环烷基，各自任选由1、2、3、4、5或6个独立 选自以下的取代基取代：έί代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4 1¾代烧基、Cp4轻基烧基、 CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SR' C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、 NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd、NRcC (0) 0Ra、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0217] 在一些实施方案中，Z为CV8烷基、C2_8烯基或C 2_8炔基，各自任选由1、2、3、4、5 或6个独立选自以下的取代基取代：1¾代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4 1¾代烧基、齒 代硫烷基、Cp4 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C (0) Rb、C (0) NITRt^ C (0) 0Ra、 OC (0) R\ OC (0) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (O)2Rb 和 S (O)2NRcRd。
[0218] 在一些实施方案中，Z为CV8烷基、C2_8烯基或C 2_8炔基，各自任选由1、2、3、4、5或 6个独立选自以下的取代基取代：1¾代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、Cp4轻 基烷基、C1^ 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SRa、C(0)R b、C(0)NrRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、OC(O) NRcRd, NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ S (0) R\ S (0) NRcRd, S (0) 2R\ NRcS (0) 2Rb S (O)2NRcRd。
[0219] 在一些实施方案中，Z为Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烷基，各自任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取代：卤代、CV 4烷基、Cg卤代 烷基、卤代硫烷基、C^4 羟基烷基、Cp4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、C (0) NITRt^ C (0) 0Ra、NITRt^ NRcC (0) Rb 和 S (0) 2Rb。
[0220] 在一些实施方案中，Z为Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂 环烷基，各自任选由1、2、3、4、5或6个独立选自以下的取代基取代：卤代、CV 4烷基、Cp4卤 代烷基、Ch 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、NRcRd、NRcC (0) Rb 和 S(O)2Rb15
[0221] 在一些实施方案中，Z为Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烧基，各自任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：齒代、Cp 4烧基、Cp4齒代烧基、齒 代硫烷基、Cp4 羟基烷基、CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、C (0) NRf、C (0) 0Ra、NRf、NRX (0) Rb 和 S (O)2Rb。
[0222] 在一些实施方案中，Z为Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烷基，各自任选由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代、Cp 4烷基、Cp4卤代烷基、CV4 羟基烷基、Cp4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、C (0) NR。#、C (0) 0Ra、NR。#、NRX (0) Rb 和 S (0) 2Rb。
[0223] 在一些实施方案中，Z被包含至少一个CN基团的至少一个取代基取代。
[0224] 在一些实施方案中，Z为Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂 环烷基，各自被至少一个CN或CV4氰基烷基取代和任选被1、2、3、4或5个另外的选自以下 取代基取代：齒代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、Cp4轻基烧基、 CV4 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SR' C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、 NRcC (0) Rb、NRcC (0) NRcRd、NRcC (0) 0Ra、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0225] 在一些实施方案中，Z为Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂 环烷基，各自被至少一个CN或CV4氰基烷基取代和任选被1、2、3、4或5个另外的选自以下 取代基取代：卤代、q_ 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV 4卤代烷基、Cg羟基烷基、Cg氰基烷 基、Cy1、CN、N02、0R a、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、NRcRd、NRcC (0) Rb、 NRcC (O) NRcRd、NRcC (O) 0Ra、S (O) Rb、S (O) NRcRd、S (O) 2Rb、NRcS (O) 2Rb 和 S (O) 2NRcRd。
[0226] 在一些实施方案中，其中-(Y)n-Z部分与i)所述部分连接的A2，ii)T或V的R 5 或R6,以及iii)所述T或V的R5或R6连接的C或N原子，结合在一起形成与由A\A 2、U、T 和V形成的5-元环稠合的4-至20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其中所述4-至 20-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环任选被1、2、3、4或5个独立选自-(W) m-Q的取代 基取代。
[0227] 在一些实施方案中，其中-(Y)n-Z部分与i)所述部分连接的A2，ii)T或V的R 5 或R6,以及iii)所述T或V的R5或R6连接的C或N原子，结合在一起形成与由A\A 2、U、T 和V形成的5-元环稠合的4-至8-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其中所述4-至 8_元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环任选被1、2、3、4或5个独立选自-(W) m-Q的取代 基取代。
[0228] 在一些实施方案中，-(Y)n-Z部分与i)所述部分连接的A2, ii)T或V的R5或R6， 以及iii)所述T或V的R5或R 6连接的C或N原子，结合在一起形成与由A1、A2、U、T和V 形成的5-元环稠合的6-元芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其中所述6-元芳基、环烷 基、杂芳基或杂环烷基环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤代、CN、NO 2、CV8 烧基、C2_8稀基、C2_8块基、Cp 8 1¾代烧基、芳基、环烧基、杂芳基或杂环烧基，其中所述Cp8烧 基、C2_ 8烯基、C2_8炔基、Cp8齒代烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被1、2或3个 CN取代。
[0229] 在一些实施方案中，Cy1和Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自 任选由1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：齒代、CV 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV 4 卤代烷基、Cp4 羟基烷基、CV4 氰基烷基、CN、N02、0Ra"'、SRa"'、C(0)Rb"、C (O)NIT"Rd'、C(O) ORa"、OC (0) Rb "、OC (0) NRc " Rd "、NRc " Rd "、NRc " C (0) Rb "、NRc " C (0) ORa "、S (0) Rb "、S (0) NRc " Rd"、 S(0)2R^mS(0)2NRc"Rd"。
[0230] 在一些实施方案中，Cy1和Cy2独立地选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，各自 任选由1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：齒代、CV 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、CV 4 卤代烷基、CN、N02、0Ra"、SRa"、C(0)Rb"、C (0) NRc"Rd"、C(0)0Ra"、0C(0)Rb"、OC (0)NRc"Rd"、 NRC" Rd"、NRC" C (0) Rb"、NRC" C (0) 0Ra"、S (0) Rb"、S (0) NRC" Rd'、S (0) 2Rb"和 S (0) 2NRC" Rd"。
[0231] 在一些实施方案中，Cy1和Cy2独立地选自环烷基和杂环烷基，各自任选由I、2、3、4 或5个独立选自以下的取代基取代：齒代、Cp4烷基、C2_4烯基、C 2_4炔基、CV4卤代烷基、CN、 NO2、ORa "、SRa "、C (0) Rb "、C (0) NRc " Rd "、C (0) ORa "、OC (0) Rb "、OC (0) NRc " Rd '、NRc " Rd "、NRc " C (0) Rb"、NRC" C (0) 0Ra"、S (0) Rb"、S (0) NRC" Rd"、S (0) 2Rb"和 S (0) 2NRC" Rd"。
[0232] 在一些实施方案中，Cy1和Cy2独立地选自任选被I、2、3、4或5个独立选自以下的 取代基取代的环烷基：卤代、Cp 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、Cp 4卤代烷基、CN、N02、0Ra' '、SRa"、 C (0) Rb "、C (0) NRc " Rd "、C (0) ORa "、OC (0) Rb "、OC (0) NRc " Rd"、NRc " Rd"、NRc " C (0) Rb "、NRc " C (0) 0Ra，，、S (0) Rb，，、S (0) NRC" Rd，，、S (0) 2Rb，，和 S (0) 2NRC" Rd，，。
[0233] 在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤代、CV 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔 基、Cp 4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、N02、OR7、SR 7、C(0)R8、C(O)NR9R' C (O)OR7OC(O) R8、OC(O)NR9R' NR9R1' NR9C (0) R8、NRcC(O)OR' S (0) R8、S(O)NR9R' S (0)2R8、 NR9S(O)2R8 和 S(O)2NR9R1015
[0234] 在一些实施方案中，R1、R2、R3和R 4独立地选自Η、卤代和CV4烷基。
[0235] 在一些实施方案中，R1、R2、R3和R 4各自为Η。
[0236] 在一些实施方案中，R1为Η、卤代或Ch烷基。
[0237] 在一些实施方案中，R5为Η、卤代、Cp4烷基、C 2_4烯基、C2_4炔基、Cp4卤代烷基、CN、 NO2、OR7、SR7、C (0) R8、C (0) NR9R1' C (0) OR7、OC (0) R8、OC (0) NR9R' NR9R' NR9C (0) R8、NR9C (0) OR7、S (0) R8、S (0) NR9R1CI、S (0) 2R8、NR9S (0) 2R8 或 S (0) 2NR9R10。
[0238] 在一些实施方案中，R5为H、卤代、Cp4烷基、Cp 4卤代烷基、卤代硫烷基、CN或NR9Rltl。
[0239] 在一些实施方案中，R5为H、卤代、Cp4烷基、CV 4卤代烷基、CN或NR9R'
[0240] 在一些实施方案中，R5为H。
[0241] 在一些实施方案中，R6为H或CV4烷基。
[0242] 在一些实施方案中，R6为H。
[0243] 在一些实施方案中，R11和R12独立地选自H、卤代、Cp 4烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、 CV4卤代烷基、卤代硫烷基、Cp4羟基烷基、CV4氰基烷基、Cy 1、CN、NO2、ORa、SRa、C (0) Rb、C (0) NRcRd, C(O)ORa, 0C(0)R\ OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C (=NRi) NRcRd、NRcC (=NRi) NRcRd、S (0) Rb、S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb、C (=N0H) Rb、C (=N0 (C1-J5 烷基） Rb和S (0) 2NReRd，其中所述CV8烷基、C2_ 8烯基或C2_8炔基任选由1、2、3、4、5或6个独立选自 以下的取代基取代：έί代、Cp 4烧基、C2_4稀基、C2_4块基、Cp 4齒代烧基、齒代硫烧基、Cp4轻基 烷基、Ch 氰基烷基、Cy1、CN、N02、0Ra、SR' C (0) Rb、C (0) NRcRd、C (0) 0Ra、OC (0) Rb、OC (0) NRcRd、 NRcRd, NRcC (0) R\ NRcC (0) NRcRd, NRcC (0) 0R\ C (=NRi) NRcRd, NRcC ( = NRi) NRcRd, S (0) R\ S (0) NRcRd、S (0) 2Rb、NRcS (0) 2Rb、C (=N0H) Rb、C (=N0 ((V6 烷基））Rb 和 S (0) 2NRcRd。
[0244] 在一些实施方案中，R11和R12独立地选自H、卤代、OICNAh烷基、Cp 4卤代烷基、 卤代硫烷基、SCN、C2_4烯基、C2_ 4炔基、q_4羟基烷基、CV4氰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和 杂环烧基。
[0245] 在一些实施方案中，R11和R12独立地选自H、卤代、OICNAh烷基、Cp 4卤代烷基、 c2_4烯基、c2_4炔基、CV4羟基烷基、Cp 4氰基烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
[0246] 在一些实施方案中，所述化合物具有式Ia或Ib :
Figure CN103214483BD00261
[0248] 在一些实施方案中，所述化合物具有式II:
[0249]
Figure CN103214483BD00271
[0250] 在一些实施方案中，所述化合物具有式IIIa或IIIb :
Figure CN103214483BD00272
[0252] 在一些实施方案中，所述化合物具有式IV :
Figure CN103214483BD00273
[0254] 在一些实施方案中，所述化合物具有式Va :
Figure CN103214483BD00274
[0256] 在一些实施方案中，所述化合物具有式Vb:
[0257]
Figure CN103214483BD00281
[0258] 在一些实施方案中，所述化合物具有式Via :
Figure CN103214483BD00282
[0260] 在一些实施方案中，所述化合物具有式VIb :
Figure CN103214483BD00283
[0262] VIb。
[0263] 在本说明书的各部分，本发明化合物的取代基以基团组或范围公开。特别打算使 本发明包括这样的基团组和范围的成员的各个和每一个独立的亚组合。例如，术语"(；_ 6烷 基"特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C 5烷基和C6烷基。
[0264] 还应该意识到，本发明的某些特征（在各实施方案中的上下文中清楚描述的特 征）也可以在组合中以单一的实施方案的提供。相反地，本发明的各种特征（在单一实施 方案中的上下文中简约描述的特征）也可以分开或以任何合适的亚组合提供。
[0265] 在本说明书的各部分，描述了连接取代基。特别指出各连接取代基包括连接取代 基的前面和后面的形式（forward and backward forms)两者。例如，-NR(CR' R"）n-包括 NR(CR' !^^和-⑴!?' R"）nNR-。在该结构清楚地需要连接基团时，列于该基团的马库什变 量（Markush variables)应被理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团和马库什 (Markush)基团对变量表"烷基"或"芳基"的定义，则应该理解"烷基"或"芳基"分别表示 连接键亚烷基或亚芳基。
[0266] 术语"η-元"，其中η为整数，通常描述在一个部分中的成环原子的数量，其中成环 原子的数量为η。例如，哌啶基是6-元杂环烧基环的实例，而1，2, 3, 4-四氢-萘是10-元 环烧基的实例。
[0267] 如在本文中所用的，术语"烷基"意指饱和的烃基，其为直链或支链的。烷基的例 子包括甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（如，η-丙基和异丙基）、丁基（如，正-丁基、异丁基、 叔-丁基）、戊基（如，正-戊基、异戊基、新戊基）等。烷基可含有1至约20, 2至约20,1 至约10,1至约8,1至约6,1至约4或1至约3个碳原子。连接烷基在此被称为"亚烷基"。
[0268] 如在本文中所用的，"烯基"指具有一个或多个碳-碳双键的烷基。烯基的实例包 括乙稀基、丙稀基、环己稀基等。连接稀基在此被称为"亚稀基"。
[0269] 如在本文中所用的，"炔基"指具有一个或多个碳-碳三键的烷基。炔基的实例包 括乙块基、丙块基等。连接块基在此被称为"亚块基"。
[0270] 如在本文中所用的，"卤代烷基"指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基 的实例包括 CF3、C2F5、CHF2、CC13、CHC1 2、C2Cl5 等。
[0271] 如在本文中所用的，"齒代硫烧基"指具有一个或多个齒素取代基的硫基。齒代硫 烧基的实例包括五齒代硫烧基如SF 5。
[0272] 如在本文中所用的，"芳基"指单环或多环（如，具有2、3或4个稠合环）的芳烃 例如，苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约20碳原 子。连接芳基在此被称为"亚芳基"。
[0273] 如在本文中所用的，"环烷基"指非-芳族环状烃，包括环状烷基、烯基和炔基。环 烷基可包括单环或多环（如，具有2、3或4个稠合环）的基团和螺环。环烷基的成环碳原 子可任选被氧代或硫代（sulfido)取代。环烷基也包括亚环烷基。环烷基的实例包括环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、还庚三烯基、降冰 片烯基、norpinyl、降蒈烧基（norcarnyl)、金刚烧烯基（adamantyl)等。环烧基的定义中也 包括具有稠合于环烷基环的一个或多个芳环（即，具有与环烷基环的共同键）的部分，例 如，戊烷，戊烯，己烷等的苯并或噻吩基衍生物。包含稠合芳环的环烷基可通过任何成环 原子包括稠合的芳环的成环原子连接。连接环烷基在此被称为"环亚烷基"。
[0274] 如在本文中所用的，"杂芳基"指具有至少一个杂原子环成员如硫，氧或氮的芳族 杂环。杂芳基包括单环或多环（如，具有2、3或4个稠合环）系统。杂芳基的实例包括（但 不限于）吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑 基、噻唑基、吲哚基、吡咯基（pyrryl)、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩、苯并噻唑基、异噁唑基、 吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2, 4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、 苯并咪唑基、二氢吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基具有1至约20碳原子，而在进一步 的实施方案中含有约3至约20碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有3至约14,4至约 14, 3至约7或5至6成环原子。在一些实施方案中，杂芳基含有1至约4,1至约3或1至 2杂原子。连接杂芳基在此被称为"亚杂芳基"。
[0275] 如在本文中所用的，"杂环烷基"指包括环状烷基、烯基和炔基的非-芳族杂环，其 中一个或多个成环碳原子被杂原子如〇、N或S原子替代。杂环烷基包括单环或多环（如，具 有2、3或4个稠合环）系统以及螺环。"杂环烷基"的实例包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、 四氢呋喃基、四氢噻吩基、2, 3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二 氧六环、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷 基等。成环碳原子和杂环烷基的杂原子可任选被氧代或硫代取代。杂环烷基的定义中还包 括具有稠合于非芳族杂环的一个或多个芳环（即，具有与非芳族杂环的共同键）的部分， 例如苯邻二甲酰亚胺基（phthalimidyl)、萘二甲酰亚氨基（naphthalimidyl)和杂环的苯 并衍生物。杂环烷基通过成环碳原子或成环杂原子连接。杂环烷基包含可通过任何成环原 子包括稠合的芳环的成环原子连接的稠合芳环。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至约 20碳原子，而在进一步的实施方案中具有约3至约20碳原子。在一些实施方案中，杂环烷 基含有3至约14,4至约14, 3至约7或5至6成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基含 有1至约4,1至约3或1至2杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有0-3个双键或三 键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0-2双键或三键。连接杂环烷基在此被称为"亚杂环 烧基，'。
[0276] 如在本文中所用的，"卤代"或"卤素"包括氟代、氯代、溴代和碘代。
[0277] 如在本文中所用的，"芳基烷基"指由芳基取代的烷基和"环烷基烷基"指被环烷基 取代的烷基。芳基烷基的实例为苄基。
[0278] 如在本文中所用的，"杂芳基烷基"指杂芳基取代的烷基，而"杂环烷基烷基"指杂 环烧基取代的烧基。
[0279] 如在本文中所用的，"氨基"指NH2。
[0280] 如在本文中所用的，"烷基氨基"指被烷基取代的氨基。
[0281] 如在本文中所用的，"二烷基氨基"指被两个烷基取代的氨基。
[0282] 如在本文中所用的，"羟基烷基"指被羟基取代的烷基。
[0283] 如在本文中所用的，"氰基烷基"指被氰基取代的烷基。如果在术语之前对碳计数， 则通常不计算氰基的碳原子。例如，氰基甲基在此被认为是C1氰基烷基。
[0284] 本文描述的化合物可以是不对称的（如，具有一个或多个立构中心 (stereocenters))。所有的立体异构体，如对映体和非对映体，都包括在内，除非另外指明。 含有不对称取代的碳原子的本发明化合物可以以旋光性形式或外消旋形式被分离。本领域 中已知如何由旋光性原料制备旋光性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体 有择合成。烯烃的多种几何异构体、C=N双键等也可存在于本文所述的化合物中，所有此类 稳定的异构体均应包括在本发明中。对本发明化合物的顺和反式几何异构体进行了论述， 它们可分离为异构体的混合物或单独异构体形式。
[0285] 化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域已知的多种方法的任何一种进行。方 法的实例包括使用旋光性的手性拆分酸，成盐的有机酸进行分级结晶。用于分级结晶方法 的合适的拆分剂为例如，旋光性酸，如酒石酸的D和L形式、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒 石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或者各种旋光性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方 法的其它的拆分剂包括立体异构体纯形式的α-甲基苄基胺（如，S和R形式，或立体异构 体纯形式）、2_苯基甘氨醇（glycinol)、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙基胺、 1，2-二氨基环己烷等。
[0286] 外消旋混合物的拆分也可通过洗脱用旋光性拆分剂填充的柱（如，二硝基苯甲酰 基苯基甘氨酸）来进行。合适的洗脱溶剂组分可由本领域技术人员确定。
[0287] 本发明化合物也包括外消旋形式。外消旋形式产生于用相邻的双键替换单键，同 时伴有质子的移动。外消旋形式包括质子转移互变异构体，其为具有相同的经验公式和总 电荷的异构质子化状态。质子转移互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨基酸对、 内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚氨基酸对、烯胺-亚胺对，以及环状形式，其中质子可占据 杂环系统的两个或更多个位置，例如，IH-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1，2, 4-三唑、IH-和 2H-异B引哚和IH-和2H-吡唑。夕卜消旋形式可以是平衡的或通过适当的取代经空间位阻锁 定为一种形式。
[0288] 本发明化合物还包括水合物和溶剂合物，以及无水形式和非-溶剂合物形式。
[0289] 本发明化合物还可包括出现在中间体或终化合物的原子的所有同位素。同位素包 括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
[0290] 在一些实施方案中，本发明的化合物及其盐可被基本分离。术语"基本分离"意指 化合物由其形成或发现的环境中至少被部分地或基本地分离。部分地分离可包括例如富含 本发明的化合物的组成。基本地分离可包括含至少约50%,至少约60%,至少约70%,至少 约80%,至少约90%,至少约95%,至少约97%或至少约99%重量本发明的化合物或其盐的 组成。用于分离化合物及其盐的方法为本领域的常规方法。
[0291] 如在此所用的短语，"环境温度"和"室温，"为本领域所理解，且通常指温度， 例如反应温度，即指反应进行的大致室内温度，例如约20° C至约30° C的温度。
[0292] 本文中使用的短语"药学上可接受的"是指在合理的医学判断范围内，适用于与人 和动物组织接触，无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险 比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
[0293] 本发明还包括本文中所述化合物的药学上可接受的盐。本文中使用的"药学上可 接受的盐"是指公开化合物的衍生物，其中通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式用于 修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱基例如胺的无机或有机酸盐； 酸基例如羧酸的碱或有机盐等。本发明药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机 酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。可通过常规化学方法，由含碱性或酸性部分 的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。通常，可在水或在有机溶剂或在两种溶剂的 混合物中，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸反应，制备 此类盐；通常优选非水溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈（MeCN)适宜的盐的目录 可在 Remington, s 药物科学（Remington, s Pharmaceutical Sciences),第 17 版，Mack 出版社（Mack Publishing Company) ,Easton, Pa. ,1985, ρ·1418 和药物科学（Journal of Pharmaceutical Science), 66, 2(1977)中找到，各自通过引用全文结合到本文中。
[0294] 本发明还包括本文中所述化合物的前药。本文中使用的"前药"是指当给予哺乳动 物患者时释放活性母体药物的任何共价结合的载体。可通过常规操作或在体内，按可分解 为母体化合物的修饰方式，修饰存在于化合物中的官能团，制备前药。前药包括当给予哺乳 动物患者时，其中羟基、氨基、巯基或羧基与任何基团连接的分解后分别形成游离羟基、氨 基、巯基或羧基的化合物。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸 酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。T. Higuchi和V. Stella,"作为新传递系统的前药（Pro-drugs as Novel Delivery Systems), "A.C. S 的第 14 卷·论文集系列（Symposium Series)和药 物设计中的生物可逆性载体（Bioreversible Carriers in Drug Design) ,Edward B. Roche 编辑，美国药学会和 Pergamon 出版社（American Pharmaceutical Association and Pergamon Press), 1987对前药的制备和使用方法进行了论述，两者通过引用全文结合到本 文中。
[0295] 合成
[0296] 本发明化合物，包括其盐，可使用已知的有机合成技术制备并可依据许多可能的 合成途径中的任何一种合成。
[0297] 可在合适的溶剂中进行用于制备本发明化合物的反应，有机合成领域的技术人员 可容易地选择合适的溶剂。在反应进行的温度即可在溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度范 围内，适宜的溶剂可基本上不与原料（反应物）、中间体或产物反应。可在一种溶剂或一种 以上的溶剂的混合物中进行特定的反应。根据具体的反应步骤，技术人员可选择用于具体 反应步骤的适宜溶剂。
[0298] 制备化合物的方法涉及将各种化学基团保护和脱保护。本领域技术人员可容易地 确定保护和脱保护的需要以及选择适宜的保护基团。保护基团化学可在例如T. W. Greene 和 P.G.M. Wats 等，有机合成的保护基团（Protective Groups in Organic Synthesis), 第三版，Wiley & Sons, 1991中找到，其通过引用全文结合到本文中。
[0299] 可按照本领域中已知的任何合适的方法，监测本文中所述反应。例如，可通过广谱 方法例如核磁共振波谱（例如 1H或13C)、红外光谱、分光光度测定（例如UV-可见）或质 谱，或通过色谱例如高效液相色谱（HPLC)或薄层层析监测产物形成。
[0300] 本发明化合物可依据文献中已知的许多制备途径制备。制备本发明化合物的合成 方法的实例在以下流程中提供。
[0301] 如流程1中所示，含吡唑的核心1-9和1-6可用吡咯并[2, 3-b]吡啶或吡咯并 [2, 3-b]嘧啶1-1作为起始原料来合成。通过使用氧化剂如m-CPBA，可将化合物1-1转化 为活性物质如N-氧化物类似物（1-2)。N-氧化物1-2可用卤化剂如四甲基溴化铵和甲磺 酸酐的组合进行卤化，形成4-卤代化合物1-3如4-溴代化合物，而同时N-氧化物被还原。 化合物1-3的胺基可被合适的胺保护基团保护，得到保护的化合物1-7,其随后与硼酸1-8 经历Suzuki偶合，得到含批唑的核心l-9a，其可进一步与试剂L-⑴n-Z (其中L为离去基 团）反应，得到本发明化合物l_9b。或者，N-氧化物1-2可用劍七剂如MeSO2Cl齒化，形成 4_卤代化合物1-4如4-氯代化合物，而同时N-氧化物被还原。4-卤代化合物1-4可与溴 代-取代的吡唑化合物1-5在合适的条件下如加热下进行偶合，得到含吡唑的核心1-6,其 可含有一些适合于进一步的化学修饰发官能团如溴代或氰基。
[0302] 类似地，咪唑核1-11可通过4-卤代化合物1-4与咪唑衍生物1-10在合适的条件 下如加热下偶合而合成，得到含吡唑的核心1-11，其可含有一些官能团如溴代或氰基适合 于进一步的化学修饰。
[0303] 流程 1
[0304]
Figure CN103214483BD00331
[0305] 如流程2中所示，含吡唑的核心2-3、2_5和2-6可用溴代-取代的吡唑衍生物 2-1 (流程1中的化合物1-6,其中一个R5为Br)作为起始原料合成。采用Suzuki偶合，可 使溴代-取代的吡唑衍生物2-1与含硼的芳族物质如芳族硼酸2-2偶合，其中Ar为芳基或 杂芳基，其中的每一个可任选被一个或多个取代基如烷基、芳基、CN、硝基、烷氧基等取代。 或者，含烯烃-或炔烃的-化合物如含烯烃的2-5可通过溴代-取代的吡唑衍生物2-1与 不饱和的化合物如烯烃2-4在金属催化剂如双（三苯膦）氯化钯（II)存在下偶合而获得。 其中t可以是0、1、2等；和R可以是取代基如烧基、芳基、CN、硝基、烧氧基等。化合物2 -5 的烯烃基可以通过氢化作用被还原，得到相应的化合物2-6。
[0306] 流程 2
[0307]
Figure CN103214483BD00341
[0308] 如流程3中所示，含咪唑的核心3-7可以用N-保护的4-溴代-吡咯并[2, 3-b]批 啶或N-保护的4-溴代-吡咯并[2, 3-b]嘧啶3-1 (其中P为合适的胺保护基团如{[2-(三 甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基} (SEM))作为起始原料来合成。化合物3-1可以与Grignard 试剂如异丙基氯化镁反应，通过离子交换生成芳族阴离子。随后将含氯代乙酰基的化合物 如2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺3-2加入到该阴离子上，将通常得到氯代乙酰基衍生物 3-3。该衍生物3-3可以与有机酸盐如铯盐R5CO2Cs反应，得到化合物3-4。在合适的氨源 如乙酸铵的存在下，化合物3-4可以与氨在合适的条件下如高温下反应，形成化合物3-5的 咪唑环，咪唑衍生物3-5的游离胺氮可经历进一步的修饰如与化合物X-(Y) n-Z反应，其中X 为离去基团如氯代、溴代或碘代等，得到化合物3-6。化合物3-6的保护基团可以依据保护 基团的性质，通过适当的方法除去，得到化合物3-7。应该注意到，如果在R、R 5和-(Y)n-Z 基团中存在官能团，可以进行进一步的修饰。例如，CN基团可以被水解，得到酰胺基团；羧 酸可被转化为酯，其依次可被进一步还原为醇，其依次可以被进一步修饰。本领域技术人员 应认识到适当的进一步的修饰。
[0309] 流程 3
[0310]
Figure CN103214483BD00351
[0311] 如在流程4中所示，含噻唑的核心4-3可以用N-保护的氯代乙酰基衍生物4-1作 为起始原料来合成，其中P为合适的胺保护基团如SEM。化合物4-1可以与硫代酰胺4-2反 应，形成噻唑环，接着通过除去P基团，使吡咯环的胺氮脱保护，得到化合物4-3。用于制备 噻唑化合物4-3的各种硫脲4-5 (相当于化合物4-2,其中-(Y)n-Z为NR' R" ；及R'和R" 为H、烷基、芳基等；或R'和R"与它们连接的N原子一起形成杂环烷基）可以由仲胺4-4制 得。仲胺4-4可以与1，Γ -硫代羰基二咪唑反应；和生成的中间体可以与氨进一步反应， 得到硫脈4_5。
[0312] 流程 4
Figure CN103214483BD00352
[0314] 如在流程5中所示，含噻唑的核心5-5可以用噻唑化合物5-1作为起始原料来合 成。化合物5-1可以与金属烷基如正丁基锂通过离子交换反应，原位生成芳族阴离子。随 后加入硼酸三甲基酯，接着水解，通常得到硼酸5-2。硼酸5-2可与N-保护的4-溴代-吡 咯并[2, 3-b]吡啶或N-保护的4-溴代-吡咯并[2, 3-b]嘧啶5-3经历Suzuki偶合，其中 P为合适的胺保护基团如SEM。偶合产物5-4的保护基团P可以依据保护基团的性质，通过 适当的方法除去，得到本发明的化合物5-5。
[0315] 流程 5
[0316]
Figure CN103214483BD00361
[0317] 如在流程6中所示，通过用适当的试剂在吡唑NH基团上取代，可进一步修饰含吡 唑化合物6-1。例如，其中P为合适的胺保护基团如SEM的化合物6-1可以与L-W n-Z在 碱性条件下反应，其中L表示离去基团如卤代、三氟甲磺酸根等，得到化合物6-2。如果在Y 和/或Z基团中存在一些官能团，可以进行进一步的修饰。例如，CN基团可以被水解，得 到酰胺基团；羧酸可被转化为酯，其依次可被进一步还原为醇。本领域技术人员应认识到， 如果需要可进行进一步的修饰。
[0318] 此外，化合物6-1可以与烯烃6-3 (其中R'和R"可以是H、烷基、环烷基等反应； 和Z'可以是吸电子基团如酯或CN)，得到化合物6-4。此外，取代可以在烯烃6-3的α位 (相对于Ζ'的α位）上进行，生成产物的取代的衍生物，6-4 (见，如，实施例68)。
[0319] 化合物6-2和6-4可以依据所用保护基团的性质，通过适当的方法脱保护，得到它 们的相应的脱保护的对应物。
[0320] 流程 6
[0321]
Figure CN103214483BD00371
[0322] 如在流程7中所示，含溴代吡唑化合物7-1可通过用试剂如丁基锂金属化并与亲 电试剂如醛反应而被进一步修饰，得到含醇化合物7-2,其可以被脱保护，得到具有式7-3 的本发明化合物。本领域技术人员应认识到，需要时可进行进一步的修饰。
[0323] 流程 7
Figure CN103214483BD00372
[0325] 如在流程8中所示，含吡唑化合物8-4和8-5可通过N-保护的溴代化合物8-1与 肼在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中的反应而制备，得到肼中间体8-2。肼基中 间体8-2与适当取代的1，3二醛如8-3反应，得到含吡唑化合物8-4。如果Y和/或Z基团 中存在一些官能团，可以进行进一步的修饰。例如，CN基团可以被水解，得到酰胺基团；羧 酸可被转化为酯，其依次可被进一步还原为醇。本领域技术人员应该知道其它有效的修饰。
[0326] 流程 8
Figure CN103214483BD00373
[0328] 如在流程9中所示，1，2, 4-二唑化合物9-6可通过在催化剂如双（三丁基）钯的 存在下，在DMF中用氰化锌处理，由N-保护的溴代化合物9-1制备，得到N-保护的氰基化 合物9-2。N-轻基甲脒（carbox-imidamide)化合物9-3可以通过在合适的溶剂如乙醇中 和在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂的熔点以下的温度加热N-保护的氰基化合物9-2与羟基 胺盐酸盐制备。N-保护的1，2, 4-二唑化合物可以通过在溶剂如吡啶中，在足以完成环闭合 的温度下，用适当取代的酰氯化合物9-4处理N-羟基甲脒化合物9-3制备。如果在Y和/ 或Z基团中存在一些官能团，可以进行进一步的修饰。例如，CN基团可以被水解，得到酰 胺基团；羧酸可被转化为酯，其依次可被进一步还原为醇。本领域技术人员应认识到，需要 时可进行进一步的修饰。
[0329] 流程 9
Figure CN103214483BD00381
[0331] 如在流程10中所示，3-和4-芳基吡唑并化合物10-9可以通过3-芳基吡唑并化 合物10-4或4-芳基吡唑并化合物10-7分别与如前所述的适当取代的溴代化合物10-8反 应来制备。3-芳基吡唑并化合物10-4可以通过使含卤素如溴代或三氟甲磺酸酯的适当取 代的芳基与N-保护的硼酸或硼酸酯吡唑化合物10-2在文献中已知的Suzuki-样条件下反 应来制备。10-3的N-保护基团可以在前述条件下和文献中已知的用除去基团如SBl的条 件下除去。
[0332] 4-芳基吡唑并化合物10-7可以通过使适当取代的苯乙酮化合物10-5与DMF缩醛 (acetal)在DMF中，在升高的温度下反应来制备，得到二甲基氨基化合物10-6。4-芳基吡 唑并化合物10-7可以通过用肼在溶剂如乙醇中处理二甲基氨基化合物10-6制备。
[0333] 流程 10
[0334]
Figure CN103214483BD00391
[0335] 如在流程11中所示，取代的吡唑化合物11-5可以通过多种方法，如通过在前述条 件下，从化合物11-4中除去保护基团如，SEM。例如取代的吡唑N-保护的化合物11-4可以 通过使中间体吡唑N-保护的化合物11-3与适当取代的烷基卤化物、苄基卤化物、烷基磺酸 酯，如，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或其它合适的离去基团L，在合适的溶剂如MeCN、DMF或 四氢呋喃（THF)中，在碱如氢化钠或碳酸铯的存在下反应来制备。N-芳基吡唑11-4(其中 Y是芳族的）可通过使中间体吡唑11-3与适当取代的芳基硼酸在溶剂如含有乙酸铜和吡啶 的二氯甲烷（DCM)中反应来制备。或者N-芳基吡唑11-4(其中Y是芳族的）可通过使中 间体吡唑11-3与适当取代的芳基-氟化物在溶剂如DMF中，在升高的温度下反应来制备。 或者，取代的吡唑化合物11-4(其中Z为基团如腈或酯和Y为至少两个碳）可通过使中间 体吡唑11-3与适当取代的丙烯酸酯，丙烯腈或其它Michael-样受体在溶剂如DMF中，在 碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0] i^一碳-7-烯（DBU)或三乙胺（TEA)的存在下和在低于溶 剂的沸点的温度下反应来制备。如果在Y和/或Z基团中存在一些官能团，可以进行进一 步的修饰。例如，CN基团可以被水解，得到酰胺基团；羧酸可被转化为酯，其依次可被进一 步还原为醇。本领域技术人员应认识到，如果需要可进行进一步的修饰。
[0336] 流程 11
[0337]
Figure CN103214483BD00401
[0338] 如在流程12中所示，其中P为合适的胺保护基团如SEM的吡唑12-1可以与含炔 烃的-共轭物受体如12-2 (其中Z为吸电子基团（例如，-CN))任选在碱（DBU或K2CO3等） 的存在下，在溶剂如DMF或MeCN(用于在可变化的时间长度提供含烯烃的加合物12-3)中 反应。由式12-3代表的化合物可以依据所用保护基团的性质，通过适当的方法脱保护，得 到本发明化合物12-4。
[0339] 流程 12
Figure CN103214483BD00402
[0341] 如在流程13中所示，含唑-或噻唑-化合物13-6可以用N-保护的4-氯-吡咯 并[2, 3-b]嘧啶13-1 (其中P为合适的胺保护基团如SEM)作为起始原料制备。式13-2的 含唑-或噻唑-产物可以通过钯-催化的13-1与唑或噻唑的偶合来制备。化合物13-2可 以与金属烷基如正丁基锂反应，原位生成芳族阴离子，可以在低温（优选-78° C至0° C) 下，在其它添加剂如氯化锌和碘化亚铜（I)的存在下（当X1=O时），在合适的溶剂如THF中， 向其中加入羧酸13-3(其中当X 1=S时，W=N(Me) (OMe);和当X1=O时，W=Cl)衍生物，生成各 种酮13-4。酮13-4可以与各种试剂如二乙基（氰基甲基）膦酸酯或膦酰基乙酸三乙基酯 在碱如叔丁醇钾的存在下反应，接着还原（包括氢化或氢化铜催化的共轭物还原），或与试 剂如甲苯磺酰基甲基异腈反应，提供式13-5的产物，其中Z为吸电子基团如酯或-CN。如 果在R基团中存在官能团或Z基团包含官能团时，可进行进一步的修饰，而这样的适当的进 一步修饰将为本领域技术人员所知晓。化合物13-5可以依据所用保护基团的性质，通过适 当的方法脱保护，得到它们的相应的脱保护的对应物13-6。
Figure CN103214483BD00411
[0343] 如在流程14中所示，含氨基噻唑的核心14-5可以用含噻唑的核心14-1 (其中P 为合适的胺保护基团如SEM)作为起始原料合成。化合物14-1可以用金属烷基如正丁基锂 处理，原位生成芳族阴离子，向其中可以加入合适的亲电试剂卤素源如四溴化碳，得到卤化 衍生物14-2。14-2的保护基团P可以依据保护基团的性质，通过适当的方法除去，得到产 物14-3。化合物14-3可以与胺14-4在升高的温度下，在合适的溶剂如DMF中反应，得到本 发明的化合物，14-5。
[0344] 流趕 14
Figure CN103214483BD00412
[0346] 如在流程15中所示，含吡咯的核心15-4可以用N-保护的4-氯-吡咯并[2, 3-b] 嘧啶15-1 (其中P为合适的胺保护基团如DEM(二乙氧基甲基））作为起始原料合成。化合 物15-1可以与1-(三异丙基甲硅烷基）吡咯-3-硼酸在Suzuki偶合条件下反应，同时得 至IJ批咯-脱保护的核心15-2。含吡咯化合物15-2可以与含吸电子基团Z(如-CN)的烯烃 15- 3在适当的碱（如DBU)存在下，在各种温度（如，室温-40° C)下反应，接着原位脱保 护或在适用于选择保护基团的独立脱保护步骤脱保护，得到本发明化合物15-4。
[0347]流程 15
Figure CN103214483BD00421
[0349] 如在流程16中所示，在16-6中的含砜或亚砜官能团的取代的吡唑化合物可通过 多种方法制备，如用适当取代的溴代硫代苯基醚16-2作为起始原料。硫醚16-2可通过用烷 基卤化物、甲磺酸酯等，使用碱如DBU、碳酸钾或氢化钠，使苯硫酚16-1烷基化而容易地制 备。肉桂酰基腈16-3可通过Heck化学等，使用乙酸钯和三苯膦，在DMF中，在合适的温度 下，用丙烯腈制备。SEM保护的中间体16-4可通过前述用于进行如将批唑核心经Michae 1 样加成到适当取代的α-β不饱和腈如16-3中的方法制备。亚砜16-5(其中n=l)和砜 16- 5(其中n=2)可通过文献中熟知的用于氧化硫醚16-4如间-氯代过苯甲酸（MCPBA)的 方法在DCM中制备。最终化合物16-6,其中η = 0、1或2,可通过前述用于除去SEM保护基 团的方法制备。或者，硫氧化作用可在化合物16-2orl6-3上进行，这取决于在合成流程中 取代的相容性。
[0350] 流程 16
Figure CN103214483BD00422
[0352] 也如在流程17中所示，取代的吡唑化合物包含磺酰胺官能团，如17-6可以通过多 种方法制备。例如，一种方法是可用适当取代的溴代苯基磺酰胺17-2 (其中IT和Rd为合 适的取代基）作为起始原料。化合物17-2可通过溴代苯基磺酰氯17-1和适当取代的胺如 苯胺，或伯胺或仲胺在合适的溶剂如DCM、THF或吡啶中反应而很容易地制备。肉桂酰基腈 17-3可通过Heck化学等，使用在DMF中的乙酸钯和三苯膦，在合适的温度下用丙烯腈制 备。最终化合物17-6 (其中f和Rd为磺酰胺官能团的一部分）可通过类似于在流程16中 描述的那些方法，用肉桂酰基腈17-3作为起始原料制备。
[0353]流程 17
Figure CN103214483BD00431
[0355] 也如在流程18中所示，含α -烯丙基环戊基亚甲基官能团的取代的吡唑化合物， 如18-8,可以通过例如使吡唑18-3 (其中P为合适的胺保护基团如SEM和X为N或C)与环 戊基丙烯酸酯18-4反应来制备，形成酯18-5。然后，酯18-5可被还原为相应的醛，18-6， 例如,通过还原为醇的两步骤方法,并将中间体醇选择性地氧化为醛，如通过Swern氧化作 用。然后，例如通过与Wittig试剂的反应可将醛，18-6转化为相应的烯烃18-7。再如全文 所述，可将烯烃18-7脱保护，得到式18-7化合物。中间体，18-4可例如如在流程18中所 示，用环戊基醛作为起始原料制备。
[0356] 流程 18
[0357]
Figure CN103214483BD00441
[0358] 也如在流程19中所示，氰基胍衍生物19-6可以用取代的吡唑化合物如吡唑 18- 3 (其中P为合适的保护基团如SEM和X为N或C)作为起始原料制备。化合物18-3可 以例如与烯经19-1 (通过相应的Boc-保护的哌陡酮的Horner-Wadsworth Emmons反应制 备）在合适的碱性催化剂的存在下，在合适的溶剂中反应，形成19-2。采用合适的脱保护反 应，使中间体19-2脱保护，提供胺化合物19-3,然后其选择性地与氰基亚氨基碳酸酯试剂 如19-4,在极性溶剂中，在合适的温度，例如约20° C反应，得到氰基亚氨基氨基甲酸酯如 19- 5,然后其可与各种胺的任何一种在升高的温度下反应，得到产物19-6。
[0359] 流程 19
[0360]
Figure CN103214483BD00451
[0361] 中间体化合物20-5和20-6可通过文献中的多种方法，例如，如在流程20中概述 的方法制备。中间体化合物20-3可通过醒化合物20-1与适当取代的Wittig试剂或Horner Emmons试剂的反应来制备。得到α-β未取代的酯20-3。或者，20-3可通过与适当取代 的芳基溴化物20-2和丙烯酸酯在钯试剂的存在下，在升高的温度下进行Heck-Iike反应来 制备。化合物20-4可通过前述用于适当取代的吡咯18-3加成到α-β不饱和的酯化合物 20-3的Michael-样加成方法制备。醒化合物20-5可通过用试剂如二异丁基氢化错在低温 如约-78° C，在合适的溶剂中还原酯化合物20-4制备。用试剂如在甲醇中的硼氢化钠，可 将醛化合物20-5进一步还原为相应的醇化合物20-6。或者醇化合物20-6可通过在适当的 溶剂中和在适宜的温度下，用试剂如氢化锂铝还原酯20-4来制备。
[0362] 流程 20
[0363]
Figure CN103214483BD00461
[0364] 化合物21-2和21-3可通过使用文献中的各种方法，例如在流程21中概述的方法 制备。烯经化合物21-1可通过醒化合物20-5与适当取代的Wittig试剂或Horner Emmons 试剂的反应，使用碱如氢化钠或叔丁醇钾，在合适的溶剂并在适宜的温度下进行制备。例 如，使用文献中熟知的氢化条件，如在披钯碳的存在下，在溶剂如甲醇中使用氢，可将烯烃 化合物21-1还原为饱和的化合物21-2。炔属化合物21-3可通过前述方法，或通过如在文 献中所述的醒20-5与Bestmann-Ohira试剂的反应制备（E. Quesada等，Tetrahedron, 62 (2 006) 6673-6680)。或者在流程20中的醇化合物20-6可用文献中熟知的方法，如Swern氧化 条件氧化为醒20-5,接着与Bestmann-Ohira试剂反应，其中该反应的顺序可以作为一荃法 的两步骤反应顺序，或以两个分开的反应步骤进行。
[0365] 流程 21
[0366]
Figure CN103214483BD00471
[0367] 化合物22-1和22-3可通过使用文献中的各种方法，例如通过在流程22中概述 的方法制备。氧-取代的化合物22-1可例如，通过适当取代的醇20-6(在流程20中），其 中X为N或C和P为保护基团，与碱如氢化钠和适当的试剂如烷基碘化物、碳酸酯或异氰 酸酯，在合适的溶剂中和在合适的温度下进行反应来制备。或者，化合物20-6上的醇基团 可转化为离去基团LG，如在化合物22-2中一样，其中离去基团可以是例如，溴化物或甲磺 酸酯。化合物22-2用作随后与亲核试剂例如，乙醇钠（Nuc=乙氧基）反应的底物。
[0368] 流程 22
[0369]
Figure CN103214483BD00481
[0370] 应该注意到，在本文描述的所有流程中，如果在取代基基团如Y、Z、R、R1、R 2、R5等 上存在官能团时，在适当时和需要时，可进行进一步的修饰。例如，CN基团可以被水解，得 到酰胺基团；羧酸可被转化为酯，其依次可以被还原为醇，其依次可以被进一步修饰。在另 一个实例中，OH基团可以被转化为较好的离去基团如甲磺酸酯，其依次适合于例如通过CN 进行亲核取代。本领域技术人员应认识到这样的进一步的修饰。
[0371] 方法
[0372] 本发明化合物可调节一种或多种两面神激酶（JAKs)的活性。术语"调节"意指增 加或降低JAK家族激酶的一个或多个成员的活性的能力。因此，本发明化合物可以用于通 过使JAK与任何一个或多个在此所述的化合物或组合物接触而调节JAK的方法中。在一些 实施方案中，本发明的化合物可用作一种或多种JAKs的抑制剂。在一些实施方案中，本发 明的化合物可用于刺激一种或多种JAKs的活性。在其它的实施方案，本发明的化合物可以 用于在需要调节该受体的个体中，通过给予调节量的式la、Ib或Ic化合物调节JAK的活 性。
[0373] 本发明化合物结合和/或调节的JAKs包括JAK家族的任何成员。在一些实施方 案中，JAK为JAK1、JAK2、JAK3或TYK2。在一些实施方案中，JAK为JAKl或JAK2。在一些 实施方案中，JAK为JAK2。在一些实施方案中，JAK为JAK3。
[0374] 本发明的化合物可以是选择性的。所谓"选择性的"意指与至少一种其它JAK比 较，化合物分别以更大的亲和力或效力结合或抑制一种JAK。在一些实施方案中，本发明的 化合物为对JAKl或JAK2超过对JAK3和/或TYK2的选择性抑制剂。在一些实施方案中， 本发明的化合物为JAK2的选择性抑制剂（如，超过对JAK1、JAK3和TYK2的选择性）。不 希望受到理论的束缚，由于JAK3的抑制剂可导致免疫抑制作用，对JAK2的选择性超过对 JAK3且治疗癌症（如多发性骨髓瘤）有用的化合物可提供具有较少免疫抑制副作用的额外 优点。选择性可以是至少约5-倍、10-倍、至少约20-倍、至少约50-倍、至少约100-倍、至 少约200-倍、至少约500-倍或至少约1000-倍。选择性可以通过本领域的常规方法测定。 在一些实施方案中，选择性可以在每种酶的Km水平进行测定。在一些实施方案中，本发明 化合物对JAK2的选择性超过JAK3可以通过细胞ATP浓度来确定。
[0375] 本发明的另一个方面属于在个体（如患者）中治疗JAK-相关疾病或紊乱的方法， 即通过给予需要这种治疗的个体治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药用组合物。 JAK-相关疾病可包括任何与JAK的表达或活性直接或间接相关的疾病、紊乱或病症，包括 过度表达和/或异常的活性水平。JAK-相关疾病也可包括可通过调节JAK活性得到预防、 缓解或治愈的任何疾病、紊乱或病症。
[0376] JAK-相关疾病的实例包括涉及免疫系统的疾病，包括例如，器官移植排斥（如同 种异体移植排斥和移植物抗宿主疾病）。
[0377] JAK-相关疾病的进一步的实例包括自身免疫性疾病如多发性硬化、类风湿性关节 炎、青少年关节炎、I型糖尿病、狼疮、牛皮癣、炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、重 症肌无力、免疫球蛋白性肾病、自身免疫性甲状腺疾病等。在一些实施方案中，自身免疫性 疾病自身免疫性大疱皮肤病如寻常型天疱疮（PV)或大疱性]类天疱疮（BP)。
[0378] JAK-相关疾病的进一步的实例包括过敏性病症如哮喘，食物变态反应、特应性皮 炎和鼻炎。JAK-相关疾病的其它实例包括病毒性疾病如厄泼斯坦-巴尔（Epstein Barr) 病毒（EBV)，乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-带状疱疹病毒（VZV)和人乳头状瘤病 毒（HPV)。
[0379] JAK-相关疾病或病症的进一步的实例包括皮肤病如牛皮癣（例如，寻常牛皮癣）、 特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤过敏（如，接触性皮炎或过敏性接触性皮炎）。例如，某些 物质包括一些药物在局部施用时可引起皮肤过敏。在一些实施方案中，本发明的至少一种 JAK抑制剂与引起不需要的过敏的药物一起同时给予或顺序给予可有益于治疗这样的不需 要的过敏或皮炎。在一些实施方案中，通过局部给予本发明的至少一种JAK抑制剂治疗皮 肤病。
[0380] 在其它的实施方案，JAK-相关疾病为癌症包括以实体瘤（如，前列腺癌、肾癌、肝 癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、卡波济氏肉瘤、巨大淋 巴结增生、黑素瘤等）、血液癌（如淋巴瘤、白血病如急性成淋巴细胞白血病，或多发性骨髓 瘤），和皮肤癌症如皮肤T-细胞淋巴瘤（CTCL)和皮肤B-细胞淋巴瘤为特征的那些癌症。 皮肤T-细胞淋巴瘤的实例包括塞扎里综合征和蕈状真菌病。
[0381] JAK-相关疾病还可包括表达突变体JAK2如具有至少一个突变在假性-激酶结构 域具有至少一个突变的那些突变体（如，JAK2V617F)为特征的那些的疾病。
[0382] JAK-相关疾病还可包括脊髓增生性疾病（MPDs)如脾大性红细胞增多（PV)、原 发性血小板减少症（ET)、伴有脊髓纤维变性的脊髓组织变性（MMM)、慢性骨髓性白血病 (CML)、慢性脊髓单核细胞性白血病（CMML)、嗜酸性白细胞增多综合征（HES)、系统性巨细 胞疾病（SMCD)等。
[0383] 其它的JAK-相关疾病包括炎症和炎性疾病。炎性疾病的实例包括眼睛的炎性疾 病（如、虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、结膜炎，或相关的疾病）、呼吸道的炎性疾病（如上呼吸 道包括包括鼻和鼻窦如鼻炎或鼻窦炎或者下呼吸道包括气管炎、慢性阻塞性肺病等）、炎性 肌病如心肌炎及其它炎性疾病。
[0384] 在此描述的JAK抑制剂还可用于治疗缺血性再灌注损伤或与炎性缺血性事故如 中风或心脏停搏相关的疾病或病症。在此描述的JAK抑制剂还可用于治疗厌食症、恶病 质，或疲劳如由癌症引起的或与癌症相关的疾病。在此描述的JAK抑制剂还可用于治疗 再狭窄、硬皮病，或纤维变性。在此描述的JAK抑制剂还可用于治疗与氧过少或星状神 经胶质瘤病（astrogliosis)相关的病症，例如，糖尿病性视网膜病、癌症，或神经变性。 见，如，Dudley, A.C·等.Biochem. J.2005,390(Pt2):427-36 和 Sriram, K.等.J.Biol. Chem. 2004,279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2。
[0385] 本文中使用的术语"接触"是指将指定部分与体外系统或体内系统联系在一起。例 如，使JAK与本发明化合物"接触"包括给予具有JAK的个体或患者例如人本发明化合物， 和例如将本发明化合物引入含有含JAK的细胞或纯化制剂的样品中。
[0386] 在本文中可互换使用的术语"个体"或"患者"是指包括哺乳动物在内的任何动物， 优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
[0387] 本文中使用的短语"治疗有效量"是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在 组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它 包括以下一项或多项：
[0388] (1)预防疾病；例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症 状的个体中预防疾病、紊乱或病症。
[0389] (2)抑制疾病；例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑 制疾病、紊乱或病症（即阻止病理和/或症状的进一步发展）；和
[0390] (3)缓解疾病；例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓 解疾病、紊乱或病症（即逆转病理和/或症状）。
[0391] 联合疗法
[0392] 一种或多种其它药物，例如，化学治疗剂，抗炎药，类固醇，免疫抑制剂，以及 Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂，例如，在W02006/056399中描述的那些药物，或其 它可与本发明化合物联合使用，以治疗与JAK有关的疾病或病症。一种或多种其它药物可 以同时或顺序给予所述患者。
[0393] 化学治疗剂的实例包括蛋白体抑制剂（如，硼替佐米）、沙立度胺、米那杜胺，和 DNA-损伤剂如美法仑、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、亚硝基氮芥等。
[0394] 类固醇的实例包括可的松类固醇如地塞米松或脱氢可的松。
[0395] Bcr-Abl 抑制剂的实例包括在 U. S. Pat. No. 5, 521，184、W004/005281、 EP2005/009967、EP2005/010408 和 U. S. Ser. No. 60/578, 491 中公开的化合物的属和种类， 及其药学上可接受的盐。
[0396] 合适的 Flt-3 抑制剂的实例包括在 W003/037347、W003/099771 和 W004/046120 中 公开的化合物，及其药学上可接受的盐。
[0397] 合适的RAF抑制剂的实例包括如在W000/09495和W005/028444中公开的化合物， 及其药学上可接受的盐。
[0398] 实施例合适的 FAK 抑制剂包括如在 W004/080980、W004/056786、W003/024967、 W001/064655、W000/053595和W001/014402中公开的化合物，及其药学上可接受的盐。
[0399] 在一些实施方案中，本发明的一种或多种JAK抑制剂可以用于与化学治疗剂联合 治疗癌症，如多发性骨髓瘤，并可改善治疗响应（与对单一化学治疗剂的响应比较），而无 加重的毒性作用。用于治疗多发性骨髓瘤的其它药物的实例，例如，可包括（但不限于） 美法仑、美法仑加脱氢可的松[MP]、多柔比星、地塞米松和Velcade (硼替佐米）。用于治疗 多发性骨髓瘤的其它药物包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂。增效或协同作用是 本发明的JAK抑制剂与其它药物联合的需要的结果。此外，在用本发明的JAK抑制剂治疗 时，多发性骨髓瘤细胞对药物如地塞米松的耐药性可能是可逆性的。所述药物可以与本发 明化合物合并在单一或连续的剂型中，或者药物可以作为分开的剂型，同时或序贯给予。
[0400] 在一些实施方案中，皮质类固醇如地塞米松与至少一种JAK抑制剂联合给予患 者，其中地塞米松可与连续给药相反，以间断方式给药。
[0401] 在一些其它实施方案中，一种或多种本发明的JAK抑制剂与其它治疗剂的组合可 以在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后给予患者。
[0402] 药物制剂和剂型
[0403] 当用作药物时，可按药物组合物的形式给予本发明化合物。可按药剂领域中熟知 的方式制备这些组合物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和 所治疗的区域。可局部（包括透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药）、肺（例如 通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内）、口服或肠胃外给药。肠胃 外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给 药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组 合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和散剂。 常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。包衣避孕套（Coated condoms)、手套等也可以是有用的。
[0404] 本发明还包括含与一种或多种药学上可接受的载体组合的以一种或多种以上本 发明化合物为活性成分的药用组合物。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形 剂混合，通过赋形剂稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当赋 形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。 因此，组合物可以是以下形式：片齐[J、丸齐U、散齐U、锭齐U、小药囊、扁囊齐U、酏齐U、混悬剂、乳剂、 溶液剂、糖浆剂、气雾剂（固体或溶于液体溶媒）；含例如高达10%重量活性化合物的软膏 齐ϋ、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
[0405] 在制备制剂时，可将活性化合物粉碎，得到适宜粒度，然后与其它成分混合。如果 活性化合物基本上不溶，可将其粉碎成小于200目粒度的颗粒。如果活性化合物基本上溶 于水，可通过粉碎调整粒度，得到基本上均匀分布在制剂中的粒度例如约40目。
[0406] 适宜的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯 胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆 和甲基纤维素。制剂还可含有：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和 悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域 中已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分 的作用。
[0407] 可按单位剂型配制组合物，每一剂量含约5-约IOOOmg(Ig)，更通常约100-约 500mg活性成分。术语"单位剂型"是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物 的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量 的活性物质。
[0408] 活性化合物的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实 际给予的化合物的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给 药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
[0409] 对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，形成含本 发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活 性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂 型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂划分为上述类型的含例如〇. 1-约IOOOmg 本发明活性成分的单位剂型。
[0410] 可将本发明片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或 丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶 层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类 肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋 酸纤维素的混合物。
[0411] 其中可掺入本发明化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶 液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫 味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。
[0412] 用于吸入或吹入的组合物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的 溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体组合物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。 在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予组合物，实现局部或全身作用。可通过使用 惰性气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间 歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液 或粉末组合物。
[0413] 给予患者的化合物或组合物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预 防或治疗；患者的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的患者足够治愈或 至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和 主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等 因素。
[0414] 给予患者的组合物可以是上述药用组合物形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭 菌，将这些组合物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性 载体混合。化合物制剂的pH通常为3-11，更优选5-9,最优选7-8。可以理解，使用某些前 述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。
[0415] 本发明化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的 方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本发明化合物在药用组合物中的比例或 浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性（例如疏水性）和给药途径。例 如可通过含约0.1-约10% W/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本发明化合物，用于肠胃外 给药。某些典型剂量范围为约1 μ g/kg-约lg/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围 为约0. Olmg/kg-约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种 类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂 及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效 剂量。
[0416] 本发明的组合物也可与包括一种或多种其它药物，例如化学治疗剂，类固醇，抗 炎化合物，或免疫抑制剂，其实例以在上文列出。
[0417] 标记化合物和测定方法
[0418] 本发明的另一方面涉及本发明的标记化合物（放射性标记的、荧光标记的等），它 们不仅可用于成像而且可用于体内外测定；用于定位和定量组织标本包括人中的JAK ;以 及通过抑制标记化合物的结合，用于鉴定JAK配体。因此，本发明包括含有此类标记化合物 的JAK测定剂。
[0419] 本发明还包括同位素标记的本发明化合物。"同位素"或"放射性标记"化合物是 具有以下特征的本发明化合物：其中一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的 (即天然存在的）原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换或取代。可掺入本发 明化合物中的适宜的放射性核包括但不限于 2H(又写为D，代表氘）、3H(又写为T，代表氚）、 11(：、13(：、14(：、13队15队 150、170、180、1卞、355、 36(：1、8如、7加、7681'、7如、 1231、1241、1251和1311。掺入本发 明放射性标记化合物的放射性核须取决于该放射性标记化合物的专门用途。例如，对于体 内金属蛋白酶标记和竞争测定，掺入 311、14(：、8如、1251、1311、 355的化合物通常应最有效。对于 放射性成像应用，nC、18F、 125I、123I、124I、131I、75Br、 76Br 或 77Br 应最有效。
[0420] 可以理解，"放射性标记"或"标记化合物"是掺入至少一种放射性核的化合物。在 某些实施方案中，放射性核选自 3H、14C、125I、35S和82Br。
[0421] 本发明还可包括用于将放射性同位素掺入本发明化合物的合成方法。将放射性同 位素掺入有机化合物的合成方法是本领域中众所周知的，且本领域的普通技术人员将容易 地认识适用于本发明化合物的方法。
[0422] 本发明的标记化合物可用于筛选测定，以鉴定/评价化合物。例如，通过监测其与 JAK接触时的浓度变化，通过标记的示踪，可以评价标记的新合成的或鉴定的化合物（即， 试验化合物）结合JAK的能力。例如，可以评价试验化合物（标记的）减少另一个已知结 合于JAK的化合物（即，标准化合物）的结合的能力。因此，试验化合物与标准化合物竞争 与JAK结合的能力直接与其结合亲和力相关。相反地，在一些其它筛选测定中，标准化合物 被标记，而试验化合物为未标记的。因此，监测标记的标准化合物的浓度，以评价标准化合 物和试验化合物之间的竞争，由此确定试验化合物的相对结合亲和力。
[0423] 药剂盒
[0424] 本发明还包括用于例如治疗或预防与JAK有关的疾病或病症，例如癌症的药剂 盒，这种药剂盒包括一个或多个含药用组合物的容器，所述药用组合物含有治疗有效量的 本发明化合物。此类药剂盒还酌情包括一个或多个各种常规药剂盒组件，例如含有一种或 多种药学上可接受的载体的容器、本领域技术人员显而易见的其它容器等。也可将用作插 页或标签的指明给予成分的量、用药指南和/或将成分混合的指南的说明书包括在药剂盒 中。
[0425] 通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应 以任何方式限制本发明。本领域技术人员应容易认识到，可改变或修改多种非关键性参数， 得到基本上相同的结果。按照一种或多种本文中所述的测定，发现以下实施例化合物是JAK 抑制剂。 实施例
[0426] 实施例1:3-[3-甲基-MlH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]苄 腈
Figure CN103214483BD00541
[0428] 步骤I. IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶7-氧化物
[0429] 于 0 ° C，向 IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶（4. 90g，0· 0415mol)的乙酸乙酯 (41mL，0· 42mol)溶液中加入间-氯代过苯甲酸（MCPBA ;9· 3g，0· 054mol)的乙酸乙酯 (27mL，0. 28mol)溶液。当加 A~20mL MCPBA溶液时，反应混合物固化。加入另外的〜IOmL 乙酸乙酯，以便生成溶液。使反应混合物温热至室温（rt)并搅拌过夜，然后于0° C冷却， 过滤并用乙酸乙酯洗涤3次，得到10. 94g湿固体。然后使湿固体（8. 45g)悬浮于水（35mL) 中，并向该悬浮液中滴加入13mL饱和Na2CO3，并将生成的混合物于室温下搅拌过夜。然后于 0° C冷却该混合物，过滤并用水洗涤（x4)，得到3. 55g淡紫色固体，将其于40° C干燥过 夜，得到所需产物（2. 47g，44. 4%得率）。
[0430] 屮匪1?(40(^取，〇0300):3 8.2(1!1，（1);7.95(1!1，（1);7.5(1!1，（1);7.2(1!1，111) ; 6. 65(1H, d)。MS(M+H) + :136.
[0431] 步骤2. 4-氧-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶
[0432] 于50° C，向IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶7-氧化物（2. 47g，0· 0184mol)的二甲基甲 酰胺（DMF) (13. 3mL，0· 172mol)粉红色溶液中加入甲磺酰氯（4. OmL, 0· 052mol)，而粉红色 改变为橙色。反应混合物于73° C加热2小时，然后冷却至40° C。加入水（35mL)，将生成 的悬浮液于0° C冷却。加入NaOH，以调节混合物的pH至约7。过滤该混合物并用水洗涤 (x3)，得到3. 8g湿的浅橙色固体，将其于40° C搅拌过夜，得到产物（2. 35g，82. 2%得率）。
[0433] 1H NMR(400MHz，CDC13) : δ 10.8(lH，br) ;8.21(lH，d) ;7.41(lH，d) ;7· 18(lH，d); 6· 61 (1H, d)。MS (M+H)+ :153.
[0434] 步骤3. 4-(4-溴代-3-甲基-IH-吡唑-I-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶
[0435]
Figure CN103214483BD00551
[0436] 将 4-氯-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶（0· 050g, 0· 00033mol)和 4-溴代-3-甲 基-IH-吡唑（0. 10g，0.00066mol)的混合物于130° C加热过夜。然后使反应混合物 经历柱层析（用5%Me0H/DCM、0. 5%NH40H在硅胶上洗脱），得到80mg浅黄色固体，将其用 MeOH(l. 5mL)研磨，得到为浅黄色固体的产物（44mg，44%得率）。
[0437] 屮匪1?(40010^，0)300):3 8.32(1!1，8);8.25(1!1，(1);7.6(1!1，8);7.45(1!1，(1) ; 7.37(lH，d) ;6.96(lH，d) ;2.4(3H，s)。MS(M+H) + :276.
[0438] 步骤4.3-[3-甲基-I-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]苄腈
[0439] 将4-(4-溴代-3-甲基-IH-吡唑-1-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶（0.0328,0.00012111〇1)，（3-氰基苯基）硼酸（0.0278,0.00018111〇1)、碳酸钠 (0· 032g, 0· 00030mol)和四（三苯膦）钯（0) (7. Omg, 0· 0000060mol)在 1，2-二甲氧基乙烷 (0· 3mL，0· 003mol)和水（0· 3mL，0· 02mol)中的混合物于130° C(生成液体，但分成两层） 加热4小时。然后使反应混合物冷却至室温（rt)，过滤并用水（x2)和二甲基醚（DME) (x2) 洗涤，得到产物，为浅橙色固体（15mg，44%得率）。
[0440] 1H NMR(400MHz，CD3OD) : δ 8. 57(1H，s) ;8· 31 (1H，d) ;7· 8(2H，m) ;7· 75(2H，m); 7.55(lH，s) ;7.45(2H，m) ;7.01(lH，d) ;2.6(3H，s)。MS(M+H) + :299.
[0441] 实施例 2: (2E)-3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]批啶-4-基）-lH-吡唑-4-基] 丙烯腈三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00552
[0443] 步骤1. 4-溴代-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶
[0444] 于0° C，向IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶7-氧化物（8. Og, 0· 060mol)(通过在实施例 1，步骤1中概述的方法制备）的01^(10011^，1111〇1)溶液中加入甲磺酸酐（20.88,0.119111〇1， 分4份）。于0° C将该混合物再搅拌20分钟，接着加入四甲基溴化铵（23. 0g，0. 149mol)。 将得到的混合物搅拌过夜。加入水（0.1L)，并观察到轻微的放热。加入氢氧化钠水溶液 (12. 5M，12mL)，以调节该混合物的pH至约8,接着加入、.25L水。将得到的混合物再搅拌 2小时，然后过滤。得到的固体用水洗涤x3,得到6. 72g微红色固体，将其于50° C干燥过 周末，得到产物（5. 75g，49%得率）。
[0445] 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 10. 8(1H，br) ;8· 2(1H，d) ;7· 41 (1H，d) ;7· 19(1H，d); 6· 61 (1H, d)。MS (M+H)+ :196.
[0446] 步骤2. 4-溴代-I-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批 啶
[0447] 于 0°，向 4-溴代-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶（6. 2g，0· 031mol)和[β _(三甲基 甲硅烷基）乙氧基]甲基氯（6.7mL，0.038mol)的DMF(62mL，0.80mol)溶液中加入氢化钠 (I. 5g，0. 038mol) C，生成的溶液变得不透明。将该混合物再搅拌4小时，然后用甲基叔-丁 基醚（MTBE)稀释。分离有机层，用水（x2)和盐水溶液顺序洗涤。干燥有机相并真空浓缩， 得到14. Ig产物，为浅橙色油状物。油状物经柱层析纯化，用5-20%乙酸乙酯/己烷洗脱， 得到纯化的产物，为无色油状物（9. 66g，94%得率）。
[0448] 屮匪1?(40010^，0)(：13):3 8.2(1!1，(1);7.49(1!1，(1);7.19(1!1，(1);6.62(1!1，（1) ; 5.78(2H，s) ;3.6(2H，t) ;0.98(2H，t) ;0.0(9H，s)。MS(M+H) + :326.
[0449] 步骤 3· (2E)-3-[3-甲基-I-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基] 丙烯腈
[0450] 将 2_ 丙烯腈（0.043mL，0.00〇65mol)、双（三苯膦）氯化钯（II) (0· 0091g, 0· 000013mol)、4_ (4-溴代-3-甲基-IH-吡唑-1-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶 (0· 036g, 0· 00013mol)和四乙基胺（TEA) (0· 15mL, 0· OOllmol)的 DMF (0· 15mL, 0· 0019mol) 溶液经120° C微波加热2小时。然后用乙酸乙酯稀释该溶液，用水（x2)和盐水顺序洗涤。 干燥有机相并真空浓缩，得到62mg产物，为橙色固体。该橙色固体经prep-LCMS纯化，得到 12mg灰白色固体，为三氟乙酸（TFA)盐，将其用MTBE (ImL)研磨，提供纯化的产物，为浅绿色 固体。（于60° C4小时，9mg，28%得率）。
[0451] 1H NMR(400MHz，CD3OD) :2:1反式：顺式异构体，对于反式：δ
[0452] 8· 95(ΝΗ, 1Η, s) ;7· 75(烯烃 1Η, d) ;6· 1 (烯烃 1Η, d) ;2· 45(Me, 3Η, s)。 MS (M+H)+ :249.
[0453] 实施例3:3-[3-甲基-I-(1H-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]丙 腈，三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00561
[0455]将（2E)-3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基]丙 烯腈，TFA 盐，（0· 0050g，0· 000020mol，依据实施例 2 制备）和钯（5. 8mg，0· 0000054mol)在 甲醇（lmL, 0· 02mol)和1，2-二氯代乙烧（lmL, 0· Olmol)中的混合物脱气，然后在氢气氛下 搅拌3小时。然后过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到8mg产物，为灰白色固体。粗制物 质经prep-LCMS纯化，得到5. Img白色固体，为TFA盐，将其用MTB (ImL)研磨，得到产物，为 白色固体（1.7mg，34%得率）。
[0456] 屮匪1?(40010^，0)300):3 8.52(1!1，8);8.35(1!1，(1);7.72(1!1，(1);7.6(1!1，8) ; 7.38(lH，d) ;6· 96 (lH，d) ;2· 7-2.9 (4H，m) ;2· 4 (3H，s)。MS (M+H)+ :251.
[0457] 实施例13:4- (4-苯基-IH-咪唑-I-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶
Figure CN103214483BD00571
[0459] 将 4-氯-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶（0· 050g, 0· 00033mol)在 4-苯基-IH-咪唑 (0. 24g，0.0016mol)中的熔融物（melt)于200° C加热过夜。使反应物分配于乙酸乙酯和 饱和的NaHCO3之间，分离并用盐水洗涤有机相。然后干燥有机层并浓缩，得到250mg橙色油 状物。该油状物使用7%Me0H/DCM、0. 7%NH40H，在溶剂系统中的样品进行层析。收集74mg产 物，为橙色玻璃状物。该玻璃状物用热DCE (I. 5mL)研磨，得到51mg棕色固体，将其于60° C 干燥4小时，得到所需产物（50mg，59得率）。
[0460] 1H NMR(400MHz，二甲亚砜（DMSO)) : δ 12. 5(1H，s) ;8· 5(1H，s) ;8· 4(1H，s); 8. 38(1H, d) ；7. 8(2H, m) ；7. 62(1H, d) ；7. 4(3H,m) ；7. 3(lH,m) ；6. 81 (1H, d) 〇 MS (M+H)+ : 260
[0461] 实施例14: [3-甲基-1_(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]-哌 啶-1-基-甲酮
Figure CN103214483BD00572
[0463] 步骤1.3-甲基-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-羧酸
[0464] 向4-(4-溴代-3-甲基-IH-吡唑-1-基）-1_[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-1!1-吡咯并[2,3-13]批啶（0.1078,0.000263111〇1)在1'册（111^，0.01111〇1)中的-70。（：溶 液中，加入在己烷（〇. 23mL，1.6M)中的正丁基锂，0. 5g CO2固体。15分钟后，用NH4Cl猝灭 反应。加入乙酸乙酯和水。有机相用盐水洗涤，并蒸发，得到84mg灰白色玻璃状物/固体。 固体用50%乙酸乙酯/己烷，0. 5%Ac0H，在硅胶中的样品进行层析，得到40mg纯化的产物， 为白色固体（37%得率）。
[0465] $匪1?(40010^，0)(：13):3 8.5(1!1，（1);7.45(1!1，（1);7.25(1!1，（1);7.02(1!1，8) ; 6.6(lH，d) ;5.75(2H，s) ;3.6(2H，t) ;2.48(3H，s) ;0.98(3H，t) ;0.0(9H，s)qMS(M+H) + :372.
[0466] 步骤2. 4- [3-甲基-4-(哌啶-1-基羰基）-IH-吡唑-1-基]-I- [2-(三甲基甲硅 烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶
[0467] 将3-甲基-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-羧酸（0· 040g, 0· OOOllmol) (I: IofAcOH)和 N, N-羰基二 咪唑（0· 035g, 0· 00021mol)的THF(lmL, 0· Olmol)溶液搅拌1. 2小时，此后加入哌啶 (32 μ L，0. 00032mol)。再过2小时后，加入另一份哌啶（15 μ L)，将得到的混合物搅拌过夜。 然后使反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和NaHCO3和盐水顺序洗涤。干燥有机相 并浓缩，得到49mg粗制产物，为橙色油状物/玻璃状物。粗产物用75-100%乙酸乙酯/己 烷进行层析（在DCM中的样品）。收集25mg纯化的产物，为无色玻璃状物/油状物（50%得 率）。
[0468] 屮匪1?(40(^泡，〇0(：13):3 8.45(1!1，（1);8.23(1!1，8);7.5(1!1，（1);7.4(1!1，（1) ; 7. 05(1H, d) ；5. 8(2H, s) ；3. 7(4H, br) ；3. 6(2H, t) ；2. 55(3H, s) ；1. 7(6H, br) ；1.0(3H, t)； 0.0(9H,s)。MS (M+H)+ :439.
[0469] 步骤3. 3-甲基-I- (1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]-哌 啶-1-基-甲酮
[0470] 将4- [3-甲基-4-(哌啶-1-基羰基）-IH-吡唑-1-基]-1- [2-(三甲基甲硅烷基） 乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶（0· 025g, 0· 000057mol)的 TFA (ImL, 0· Olmol)溶液 搅拌1.5小时。然后浓缩反应混合物，使其分配于DCM和饱和NaHC03x2,和盐水之间。然后 干燥有机层并浓缩，得到28mg产物，为白色泡沫物。使该泡沫物溶于甲醇（lmL，0. 02mol)， 用氢氧化铵在水（8. OM，ImL)中处理I. 5小时。使用旋转蒸发器浓缩反应物，得到24mg浅 黄色玻璃状物。该玻璃状物用甲基叔-丁基醚（MTBE)研磨，得到13mg白色固体，将其于室 温下干燥过周末。干燥后获得总共8mg产物（45%得率）。
[0471] 屮匪1?(40(^取，〇0(：13):3 9.7(1!1，8);8.4(1!1，（1);8.2(1!1，8);7.42(1!1，（1) ; 7. 4(1H, d) ；6. 99(1H, d) ；3. 4-3. 8 (4H, br) ；2. 47(3H, s) ； I. 5-1. 8 (6H, br) 〇 MS (M+H) + : 309.
[0472] 实施例15: [3-甲基-1_(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基甲 基]-苯基-胺
Figure CN103214483BD00581
[0474] 步骤1.3-甲基-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-甲醛
[0475] 向4-(4-溴代-3-甲基-IH-吡唑-1-基）-1_[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶（0.25g，0.00061mol)在 THF(2mL，0.03mol)中的-70° C 溶 液，加入在己烷中的1.6M正丁基锂（0.54mL)。10分钟后，加入DMF(120yL，0.0015mol)。 使该反应物温热至室温并搅拌过夜。然后用NH 4Cl猝灭反应物。加入乙酸乙酯/水。分离 有机相并用盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到180mg橙色油状物。粗产物用25%乙酸乙酯 /己烷进行层析（在DCM中的样品）。收集40mg浅黄色油状物（18%得率）。
[0476] 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 10. 15(1H，s) ;8· 7(1H，s) ;8· 47(1H，d) ;7· 58(1H，d); 7.5(lH，d) ;7.05(lH，d) ;5.8(2H，s) ;3.63(2H，t) ;2.7(3H，s) ;0.98(3H，t) ;0.0(9H，s)。 MS (M+H)+ :356.
[0477] 步骤2.N-[3-甲基-l-(l-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]甲基苯胺
[0478] 将3-甲基-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批 啶-4-基）-1Η-吡唑-4-甲醛（0. 025g，0. 000070mol)和苯胺（1M 在 DCM 中，0. 070mL)在 DCM(lmL，0.02mol)中的溶液搅拌1分钟。加入乙酸（20yL，0.0004mol)，苯胺（1M在DCM 中，140 μ L)和三乙酰氧基硼氢化钠（0. 022g，0. OOOlOmol)。将该反应物搅拌过夜并分配于 DCM和饱和NaHCO3之间，用盐水洗涤。干燥有机相并浓缩，得到2Img产物，为浅橙色玻璃状 物（70%得率）。
[0479] 屮匪1?(40010^，0)(：13):3 8.4(1!1，（1);8.15(1!1，8);7.65(1!1，（1);7.35(3!1，111) ; 7. 09(1H, d) ；6. 82(lH,m) ；6. 89(2H, m) ；5. 8(2H, s) ；4. 35(2H, s) ；3. 6(2H, t) ；2. 5(3H, s)； 0.99(3H,t) ;0.0(9H，s)。MS (M+H)+ :433.
[0480] 步骤3. [3-甲基-1_(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基甲基]-苯 基-胺
[0481] 依据实施例14,步骤3的方法，使N-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧 基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]甲基苯胺脱保护，得到所需 产物（58%得率）。
[0482] 屮匪1?(40(^取，〇0(：13):3 9.9(1!1，8);8.38(1!1，（1);8.1(1!1，8);7.4(1!1，（1) ; 7. 35(1H, d) ；7. 3(2H, m) ；7. 0(1H, d) ；6. 79(lH,m) ；6. 77(2H, m) ；4. 25(2H, s) ；3. 81(1H, s)； 2. 41 (3H, s)。MS (M+H)+ :303.
[0483] 实施例25:3-[3_甲基-I-(1H-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]-环 己醇
Figure CN103214483BD00591
[0485] 步骤1.3-乙氧基-1-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡 咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]环己-2-烯-1-醇
[0486]
Figure CN103214483BD00601
[0487] 向4-(4-溴代-3-甲基-IH-吡唑-1-基）-1-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶（0· Ilg, 0· 00027mol)在 THF(1. 5mL, 0· 018mol)中的-75。C 溶液中加入在乙烷中的1.6M正丁基锂（0. 22mL)。该反应混合物转变为深橙色。~10分钟 后，加入I. OM二溴化镁的乙醚（0.35mL)溶液。再过50分钟后，加入3-乙氧基-2-环己 烯-1-酮（41. 5 μ L，0. 000308mol)的THF〇). 3mL)溶液。用1小时使得到的混合物温热 至-40° C，用NH4Cl猝灭。然后加入乙酸乙酯/水。有机相用盐水洗涤并浓缩，得到145mg 橙色油状物。粗产物用0-50%乙酸乙酯/己烷梯度液（在DCM中的样品）进行层析。收集 35mg产物，为油状物（30%得率）。
[0488] $匪1?(40010^，0)(：13):3 8.49(1!1，（1);8.38(1!1，8);7.55(1!1，（1);7.4(1!1，（1) ; 7. I (1H, d) ；6. 0 (2H, s) ；3. 6 (2H, t) ；2, 81 (2H, m) ；2, 62 (3H, s) ；2, 58 (2H, m) ；2, 27 (2H, m)； 1.0(3H,t) ;0.0(9H，s)。MS (M+H)+ :422.
[0489] 步骤2·3-[3-甲基-l-(l-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]环己醇
[0490] 将3-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]环己-2-烯-1-酮（0· 019g, 0· 000045mol)和披钯碳 (Pd/C) (0.018g，0.000017mol)在甲醇（2mL，0.05mol)中的混合物脱气并在氢气氛下 搅拌过夜。加入另外48mglO%Pd/C并在氢气氛下搅拌8小时。滤除钯，滤液用四氢硼 酸钠（0· 032g，0· 00084mol)研磨5小时。反应经prep-HPLC纯化，得到5mg所需产物。 MS (M+H)+ :426.
[0491] 步骤3. 3-[3-甲基-1-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]-环 己醇
[0492] 依据实施例14,步骤3的方法，使3-[3-甲基-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧 基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-4-基]环己醇脱保护，得到所需产 物（40%得率）。
[0493] 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 9. 72(1H, s) ;8· 35(1H, d) ;7· 95(1H, s) ;7· 41 (1H, d); 7.35(lH，d) ;7.02(lH，d) ;3.78(lH，m) ;2.6(lH，m) ;2.4(3H，s) ;1.2-2.4(8H，m)。 MS (M+H)+:296.
[0494] 实施例40:4-[l_(3-甲氧基-I-甲基-丙基）-lH_吡唑-4-基]-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶
[0495]
Figure CN103214483BD00611
[0496] 步骤I. 4-[I-(3-甲氧基-1-甲基丙基）-IH-吡唑-4-基]-I-[2_(三甲基甲硅烷 基）乙氧基]-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶
[0497] 向3-[4-(1-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2,3_b]吡 啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁 -1-醇（该醇通过DIBAL还原实施例58的酯而 制得）（0· 056g，0· OOOHmol))在DMF(lmL，0· Olmol)中的0。C溶液中加入氢化钠 (0· 0107g，0· 000268mol)。5分钟后，加入甲基碘（18μ L，0· 00029mol)，将得到的混合物搅 拌过周末。然后使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间，分离并用盐水洗涤有机相。浓缩有 机相，得到浅橙色油状物。
[0498] 屮匪1?(40(^取，〇0(：13):3 8.4(1!1，（1);8.3(1!1，8);8.0(1!1，8);7.65(1!1，（1) ; 7. 27(1H, d) ；6. 8(1H, d) ；5. 8 (2H, s) ；4. 7(lH,m) ；3. 63 (2H, t) ；3. 2-3. 4(2H, m)； 3.38(3H,s) ;2. 1-2.3 (2H，m) ; 1.7 (3H,d) ; 1.0 (2H，t) ;0.0(9H，s)。MS (M+H)+:400.
[0499] 步骤2. 4-[I-(3-甲氧基-I-甲基-丙基）-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并[2, 3-b] 吡啶
[0500] 依据实施例14,步骤3的方法，使4-[1-(3-甲氧基-1-甲基丙基）-1Η-吡 唑-4-基]-1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶脱保护，得 到所需产物（25%得率）。
[0501] 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 10. 0(1H, s) ;8· 35(1H, d) ;8· 18(1H, s) ;7· 95(1H, s); 7. 41 (1H, d) ；7. 21 (1H, d) ；6. 75 (1H, d) ；4. 63 (1H, m) ；3. 15-3. 4(2H, m) ；3. 35 (3H, s)； 2.21-2.05(2H，m) ;1.6(3H，d)。MS(M+H) + :270.
[0502] 实施例42:4-[I- (I-甲基-3-吡唑-I-基-丙基）-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶
Figure CN103214483BD00612
[0504] 步骤1·4-1-[1-甲基-3_(1H-吡唑-1-基）丙基]-IH-吡唑-4-基-1-[2-(三甲 基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶
[0505] 向甲磺酸3-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批 啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁基酯（通过如同实施例59,步骤1，使醇甲磺酰化制备） (0· 055g, 0· 00012mol)和 IH-吡唑（0· 025g, 0· 00036mol)在 DMF(lmL, 0· Olmol)中的 0。C 溶液中加入氢化钠（〇. 〇14g, 0. 00036mol)。将生成的溶液搅拌过夜，然后分配于乙酸乙酯和 0. 1NHC1、水之间。分离有机相并用盐水洗涤。然后浓缩有机层，得到49mg浅橙色玻璃状物 (87%得率）。
[0506] 屮匪1?(40(^泡，〇0(：13):3 8.4(1!1，（1);8.18(1!1，8);7.99(1!1，8);7.6(1!1，〇 ; 7. 5(1H, d) ；7.4(1H, t) ；7. 27(1H, d) ；6.8(1H, d) ；6. 3(1H, m) ；5. 8(2H, s) ；4. 2(1H, m)； 4. 0-4. 2 (2H，m) ;3. 61 (2H，t) ;2. 58 (2H，m) ;1. 65 (3H, d) ;1· 0 (2H，t) ;0· 0 (9H, s)。 MS (M+H)+ :436.
[0507] 步骤2. 4-[I-(I-甲基-3-吡唑-I-基-丙基）-IH-吡唑-4-基]-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶
[0508] 依据实施例14,步骤3的方法，使4-1-[1-甲基-3-(1H-吡唑-1-基）丙 基]-IH-吡唑-4-基-1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶 脱保护，得到所需产物（38%得率）。
[0509] 屮匪1?(40(^取，〇0(：13):3 9.7(1!1，8);8.38(1!1，（1);8.1(1!1，8);7.7(1!1，8) ; 7. 59(1H, t) ；7. 4(1H, d) ；7. 35(1H, t) ；7. 21(1H, d) ；6. 75(1H, d) ；6. 25(1H, m) ；4. 4(1H, m)； 3.9-4.15(2H，m) ;2. 55 (2H，m) ; 1.63 (3H,d)。MS (M+H)+ :306.
[0510] 通过类似于如上所述程序的方法。制备表I中的以下化合物。"纯化A"表示在以 下条件下，通过制备型-HPLC纯化以下的脱保护产物：用MeCN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度 液洗脱C18。
[0511] 表 1
Figure CN103214483BD00621
Figure CN103214483BD00631
Figure CN103214483BD00641
Figure CN103214483BD00651
Figure CN103214483BD00661
Figure CN103214483BD00671
Figure CN103214483BD00681
Figure CN103214483BD00691
[0520] 实施例46:4- (2-叔-丁基-1-甲基-IH-咪唑-4-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶 三氟-乙酸盐
Figure CN103214483BD00692
[0522] 步骤L 4-(2-叔-丁基-IH-咪唑-5-基）-1_ [2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶
[0523] 向三甲基乙酸（0. 169mL，0. 00147mol)的乙醇（6mL，0. Imol)溶液中加入碳酸铯 (0. 24g，0. 00073mol)，将得到的混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，得到新戊酸铯。
[0524] 向2-氯-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2,3_b] 吡啶-4-基）乙酮（如在实施例50,步骤1中制备）（0· 054g，0· 00017mol)的 DMF(1. 8mL，0· 023mol)溶液中加入新戊酸铯（0· 0389g，0· 000166mol)，将该反应物于室温 下搅拌16小时。加入乙酸铵（0. 45g，0. 0058mol)，将反应物在微波炉中加热至170° C5分 钟。加入水，产物用MTBE提取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。粗残留 物经快速柱层析纯化（2. 5%Me0H/DCM)，得到4- (2-叔-丁基-IH-咪唑-5-基）-1- [2-(三甲 基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶（32mg, 52%)。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8. 31 (d, 1H), 7. 50 (s, 1H), 7. 40 (d, 1H), 7. 37 (d, 1H), 6. 94 (d, 1H), 5. 69 (s, 2H), 3. 52 (dd, 2 Η), 1. 46 (s, 9H)，0· 90 (dd, 2H)，-0· 08 (s, 9H) ;MS (ES) : 371 (M+1)。
[0525] 步骤2. 4-(2-叔-丁基-1-甲基-IH-咪唑-4-基）-1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙 氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶
[0526] 用48小时，分两份向4-(2-叔-丁基-IH-咪唑-5-基）-1_[2_(三甲 基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶（0· 019g，0· 000051mol) 和碳酸钾（0. 15g，0. OOllmol)在DMF(3mL，0. (Mmol)中的混合物中加入甲基碘 (0. OlmL, 0. 00015mol)。然后加入水，产物用MTBE提取。合并的提取物经硫酸钠干燥，过 滤，并真空浓缩，然后经硅胶层析纯化（20%乙酸乙酯/己烷），得到4-(2-叔-丁基-1-甲 基-IH-咪唑-4-基）-1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶 (IOmg, 51%)。
[0527] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) : δ 8. 37 (d，1H)，7. 54 (d，1H)，7. 44-7. 22 (m，2H)，7. 19 ( d, 1H), 5. 78 (s, 2H), 3. 93 (s, 3H), 3. 60 (dd, 2H) ,1.61 (s, 9H), 0. 98 (dd, 2H), 0. 00 (s, 9H)； MS(ES) :385 (M+l)。
[0528] 步骤 3·
[0529] 将4-(2-叔-丁基-1-甲基-IH-咪唑-4-基）-1-[2-(三甲基甲硅烷基）-乙氧 基]-甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶（0· OlOg, 0· 000026mol)的 TFA(3mL, 0· 04mol)溶液 搅拌2小时。然后蒸发过量的TFA，将残留物在甲醇（3mL，0.07mol)和NH4OH(ImL)中搅拌 16小时。除去溶剂，产物通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O洗脱）， 得到4-(2-叔-丁基-1-甲基-IH-咪唑-4-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶，三氟乙酸盐 (9mg，90%)。
[0530] 1H NMR (400MHz，d6-DMS0) : δ 12. 24 (s，1H)，8. 38 (br s，1H)，8. 24 (s，1H)，7. 70-7. 6 3 (m，2H)，7. 08 (br s，1H)，2. 55 (s，3H)，1. 51 (s，9H) ;MS (ES) : 255 (M+1)。
[0531] 采用与实施例46中描述的那些程序类似的程序，用不同的起始原料如在步骤1中 的备选羧酸，制备如表2中所示的其它类似物。当所述类似物作为游离碱获得时，所述产物 经制备型-HPLC获得（用ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱C18)。依据以下结构， 结果概述于表2中：
Figure CN103214483BD00701
[0533]表 2
Figure CN103214483BD00711
[0535] 实施例50:4-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00712
[0537] 步骤1. 2-氧(I-[2-(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基-IH-批略并[2, 3-b] 吡啶-4-基）乙酮
[0538] 于0° C，向4-溴代-1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b] 吡啶（2.05g，0.00626mol)的THF(10mL，0.123mol)溶液中滴加入异丙基氯化镁的乙醚 (2. 0M，9. 4mL)溶液。使该混合物温热至室温并搅拌4小时。然后将该混合物通过导管转移 到2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（2. 84g，0. 0207mol)的THF(IOml)溶液中。经30分钟 反应时间后，该溶液通过加入饱和的氯化铵水溶液猝灭。产物用乙酸乙酯提取，合并的有 机提取物用盐水洗涤，经Na 2SO4干燥，过滤并浓缩。粗残留物经快速柱层析纯化（0-20%乙酸 乙酯/己烧），得到2-氯-I-(1-[2-(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基-IH-批咯并[2, 3_b] 吡啶-4-基）乙酮（711mg，35%)。
[0539] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 8. 56 (d，1H)，7. 66 (d，1H)，7. 60 (d，1H)，7. 23 (d，1H)，5. 8 0 (s，2H)，4. 91 (s，2H)，3. 60 (dd，2H)，0· 98 (dd，2H)，0· 01 (s，9H) ;MS (ES) : 325 (M+l)。
[0540] 步骤2. 4-(2-苯基-1，3-噻唑-4-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶三氟乙酸盐
[0541] 将2-氯-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2,3_b] 批陡 _4_ 基）乙丽（0· 050g, 0· 00015mol)和苯硫代甲醜胺（carbothioamide) (0.031g，0.00022m〇l)在乙醇（2mL，0.03mol)中的溶液加热至回流1小时。真空除去溶 齐IJ。加入乙酸乙酯，通过过滤分离生成的固体。将粗制固体与TFA -起搅拌1小时，然后 真空除去过量的TFA。然后将粗残留物与NH4OH水溶液和MeOH -起搅拌16小时。除去 溶剂，产物通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱），得到 4-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶，为三氟乙酸盐（llmg，18%)。 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) ： δ 12. 01 (s, 1Η), 8. 58 (s, 1Η), 8. 39 (br s, 1Η), 8. 13-8. 07 (m, 2Η), 7. 81 (d, 1Η), 7· 67-7. 64 (m, 1Η), 7· 62-7. 52 (m, 3Η), 7· 22 (d, 1Η) ;MS (ES) : 278 (Μ+1)。
[0542] 实施例51: N-甲基-N-丙基-4- (1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-1, 3-噻 唑-2-胺，三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00721
[0544] 步骤I. N-甲基-N-丙基硫脲
[0545] 将N-甲基-N-丙基胺（0. 501mL，0. 00488mol)加入到1，Γ -硫代羰基-二咪唑 (0.957g，0.00537m〇l)的THF(9mL，0. Imol)溶液中，并将生成的溶液搅拌16小时。通过硅胶 层析（5%Me0H在DCM中）从反应混合物中分离中间体，将该中间体与氨（7M的MeOH溶液） (6mL) -起搅拌48小时。真空除去溶剂。快速柱层析后获得N-甲基-N-丙基硫脲（4%MeOH 在DCM中）。
[0546] 步骤 2.
[0547] 将2-氯-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批 啶-4-基）乙酮（0.050g，0.00015mol)和 N-甲基-N-丙基硫脲（0.030g，0.00022mol)的乙 醇（2mL，0.03mol)溶液加热至回流2小时。然后，真空除去乙醇，使残留物溶于2mL TFA中 并搅拌40分钟。真空除去过量的TFA，使残留物溶于3mL MeOH。向其中加入0. 5mL NH4OH和 100 μ L乙二胺，将生成的溶液搅拌16小时。除去溶剂，然后加入水，得到白色沉淀物，将其 通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱），得到N-甲基-N-丙 基-4-(1H-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-基）-1,3-噻唑-2-胺，为三氟乙酸盐（39mg，67%)。1H NMR(300MHz，CD 3OD) : δ 8. 46-8. 12 (br s，1H)，7. 92 (br s，1H)，7. 72 (s，1H)，7. 63 (d，1H)，7. 4 5 (br s，1H)，3· 56 (t，2H)，3· 20 (s，3H)，I. 78 (dq，2H)，I. 00 (t，3H) ;MS (ES) : 273 (M+1)。
[0548] 通过与在实施例51中描述的那些方法类似的方法，使用不同的起始原料如在步 骤2中的备选硫脲，制备其它的氨基噻唑类似物。在实施例52和53中，过滤分离通过实施 例51的方法获得的白色沉淀物，用水洗涤并在高真空下干燥，得到为游离胺的类似物。依 据以下结构，结果概述于表3:
[0549]
Figure CN103214483BD00731
[0552] 实施例54:4-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00732
[0554] 步骤1. (2-苯基-1，3-噻唑-5-基）硼酸
[0555] 于-78° C，向在乙醚（20mL)中的正丁基锂的己烷（1·6Μ，2· ImL)溶液中滴加入 2-苯基-1,3-噻唑（449mg，0.00278mol)的乙醚（5mL)溶液。于-78° C，将该混合物搅拌 1小时，接着加入硼酸三甲基酯（〇. 949mL，0. 00835mol)。于-78° C，将该混合物搅拌15分 钟，然后使温热至室温并搅拌另外40分钟。加入饱和的NH4Cl水溶液，接着加入I. ON HCl 水溶液。将酸化的混合物搅拌15分钟，所需产物用四份含15%异丙醇的DCM提取。合并的 有机提取物经硫酸钠干燥并浓缩，得到566mg作为与2-苯基-1，3-噻唑的混合物的含所需 (2-苯基-1，3-噻唑-5-基）硼酸的白色固体。该混合物无须进一步纯化而用于步骤2。 MS(ES) : 206 (M+1)。
[0556] 步骤 2.
[0557] 向（2_ 苯基 _1，3_ 喔唑 _5_ 基）砸酸（75. Omg, 0· 000366mol)和 4_ 漠 代-1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2,3-b]批啶（80mg，0.000244mol) 在DMF(4mL，0· 0516mol)中的混合物中加入碳酸钾（lOlmg，0· 000732mol)的水溶液 (lmL，0. 0555mol)。将该混合物用稳定的氮气流吹洗15分钟。
[0558] 加入四（三苯膦）钯（0) (20mg，0· 000018mol)，将得到的混合物加热至125° C30 分钟。产物通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱），得到 12mg黄色固体的含作为主要成分的所需产物。将该混合物在TFA(ImL)中搅拌1小时。然 后真空除去过量的TFA，将得到的残留物与2mL Me0H、0. 5mL NH4OH和100 μ L乙二胺一起 搅拌16小时。产物经制备型-HPLC分离（C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱）， 得到4-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶三氟乙酸盐（5mg，5%)。1H NMR (400MHz，CD3OD) : δ
[0559] 8. 64 (s，1Η)，8. 34 (d，1Η)，8. 10-8. 04 (m，2Η)，7. 73 (d，1Η)，7. 71 (d，1Η)，7. 56-7. 51 (m，3H)，7. 14 (d，1H) ;MS (ES) : 278 (M+l)。
[0560] 实施例55:2-甲基-2-[4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基] 丙酸乙基酯三氟乙酸盐（55a)
[0561] 和
[0562] 2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙酸（55b)
Figure CN103214483BD00741
[0564] 使4-(1Η-吡唑-4-基）-1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并 [2,3-b]吡啶（60mg，0.00019mol)溶于DMF(1.5mL)，用冷浴使该溶液冷却至0° C。加入 氢化钠（15mg，0· 00038mol)。搅拌10分钟后，加入2-溴代-2-甲基-丙酸乙基酯（42 μ L， 0. 00028mol)。然后移去冷浴，用1小时使反应混合物温热至室温。反应混合物用饱和的氯 化铵溶液猝灭。加入更多的水，产物用MTBE提取。合并的提取物经硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。使残留物溶于2mL TFA并搅拌1小时。然后真空除去过量的TFA，将得到的残留物在 2mL EtOH(含0.6mL NH4OH)溶液中搅拌16小时。除去挥发物，该混合物的纯化通过制备 型-HPLC (C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱）进行，得到2-甲基-2- [4- (1H-吡 咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙酸乙基酯三氟乙酸盐（13mg，17%) : 1H MMR(300MHz，d6-DMS0):Sl2.03(s，lH)，8.67(s，lH)，8.31-8.19(m，2H)，7.59(t，lH)，7· 48 (d，1H)，6. 98 (br s，1H)，4. 10 (q，2H)，1. 84 (s，6H)，1. 12 (t，3H) ;MS (ES) : 299 (M+1)和 2-甲基-2-[4-(lH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基]丙酸（27mg, 53%) : 1H NMR (300MHz, d6-DMS0) ： δ 12. 04 (s, 1Η), 8. 64 (s, 1Η), 8. 26 (s, 2Η), 7. 59 (brs, 1Η), 7. 48 (d, 1 Η)，6· 99 (br s, 1Η), L 83 (s, 6Η) ;MS (ES) : 271 (Μ+Η)。
[0565] 实施例56:2-甲基-2-[4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基] 丙酰胺
[0566]
Figure CN103214483BD00751
[0567] 将2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙酸 (23mg, 0· 000085mol)和 N, N-羰基二咪唑（CDI) (21mg, 0· 00013mol)在 2mL DMF 中的混合 物搅拌3小时。将过量的固体NH4Cl和TEA加入到该混合物中并搅拌3小时。真空除去 大部分溶剂，粗残留物通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗 脱），接着经制备型-HPLC (C18,用ACN/含0· 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱）再次纯化，得 至Ij 2-甲基-2-[4-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙酰胺（6mg，26%)。 1H NMR (400MHz，d6-DMS0) : δ 11. 63 (s，1H)，8. 44 (s，1H)，8. 16 (s，1H)，8. 14 (s，1H)，7. 47 (t，1 Η)，7· 29 (d，1H)，7· 21 (s，1H)，6· 93 (s，1H)，6· 80 (dd，1H)，I. 77 (s，6H) ;MS (ES) : 270 (M+1)。
[0568] 实施例57:3-甲基-3-[4_(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基] 丁酸乙基酯三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00752
[0570] 步骤1.3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并 [2, 3-b]批啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁酸乙基酯
[0571] 使4-(1Η-吡唑-4-基）-1-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并 [2, 3-b]批啶（220mg, 0· 0006996mol)和 3-甲基-2-丁酸乙基酯（292μ L, 0· 00210mol)溶于 DMF(lOmL)。加入碳酸铯（912mg，0. 00280mol)，将得到的混合物于室温下搅拌3小时。反应 混合物用水稀释，产物用MTBE提取数次。合并的提取物经硫酸钠干燥并浓缩。粗残留物经 快速柱层析纯化（0_60%Et0Ac/己烷），得到3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧 基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁酸乙基酯（244mg，79%)。 1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 8. 37 (d，1H)，8. 11 (s，1H)，8. 09 (s，1H)，7. 45 (d，1H)，7. 24 (d，1H)， 6. 79 (d, 1H), 5. 77 (s, 2H), 4. 10 (q, 2H), 3. 62 (dd, 2H), 3. 04 (s, 2H), I. 88 (s, 6H), I. 20 (t, 3H) ，0· 98 (dd, 2H)，0· 00 (s, 9H) ;MS (ES) : 443 (M+1)。
[0572] 步骤 2.
[0573] 将3-甲基-3-[4-(I-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁酸乙基酯（20mg, 0. 0000452mol)在ImL TFA中搅拌1小 时.然后真空除去过量的TFA。将残留物在含0. 5mL NH4OH的2mL MeOH中搅拌16小时。蒸 发挥发物，接着经制备型-HPLC (C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱）纯化，得到 3-甲基-3-[4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁酸乙基酯，三氟乙 酸盐（5mg，26%)。 1H NMR(400MHz，d6-DMS0) : δ 12. 19 (s，1H)，8. 61 (br s，1H)，8. 34-8. 22 (br m, 2H), 7. 62 (br s, 1H), 7. 51 (br d, 1H), 7. 02 (br s, 1H), 3. 91 (q, 2H), 2. 96 (s, 2H), I. 70 (s, 6 Η), I. 02 (t, 3H) ;MS (ES) : 313 (M+1)。
[0574] 实施例58:3-甲基-3-[4_(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基] 丁-1-醇三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00761
[0576] 于-78 ° C，向3-甲基-3-[4- (1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡 咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁酸乙基酯（213mg，0· 000481mol)的 THF(5mL，0. 0616mol)溶液中滴加入二异丁基氢化铝的DCM(1.00M，I. ImL)溶液。将该 反应混合物搅拌3小时，此时使反应混合物缓慢升温至-10° C。于-10° C，向该混 合物中小心加入酒石酸K/Na四水合物的水溶液。将该混合物搅拌2小时，然后用三 份乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用2份水和1份盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥， 过滤并浓缩，得到3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯 并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁 -1-醇（185mg，96%)，其无须进一步纯 化而使用。将如此获得的1份醇（15mg，0. 000037mol)在TFA(ImL)中搅拌2小时。真 空除去TFA，将残留物与含0. 5mL NH4OH的2mLMe0H -起搅拌16小时。除去挥发物，产 物通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱），得到3-甲 基-3-[4-(1Η-吡咯并[2,3-b]批啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁-1-醇，为三氟乙酸盐 (8.0mg，57%)。 1H NMR(300MHz，d6-DMS0):Sl2.17(s，lH)，8.58(br s，lH)，8.32-8.22(br m, 2H), 7. 62 (br s, 1H), 7. 53 (br d, 1H), 7. 03 (br s, 1H), 3. 25 (t, 2H), 2. 07 (t, 2H), I. 62 (s, 6 H) ;MS(ES) :271(M+1)。
[0577] 实施例59:4-甲基-4-[4_(lH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基] 戊烷腈三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00762
[0579] 步骤1.4-甲基-4-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并
[2, 3-b]批啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷腈
[0580] 于0。C，将TEA(38·0μL，0·000273mol)和甲烷磺酰氯（21·lμL，0·000273mol) 依次加入到3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-1!1-吡咯并[2,3-13] 吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁 -1-醇（如在实施例58中制备）（81mg，0· 00020mol)的 DCM(4mL，0. 05mol)溶液中。将该反应混合物在此温度下保持1. 5小时，然后通过加入水 猝灭。反应混合物用DCM提取4次。合并的提取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制 甲磺酸3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]批 啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁基酯（87mg)。MS (ES) : 479 (M+1)。
[0581] 将甲磺酸3-甲基-3-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡 咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁基酯（42mg，0· 000088mol)和氰化钾 (46mg，0. 000702mol)在DMF(ImL)中的混合物于125° C的微波反应器中加热30分钟，力口 入后于135° C加热30分钟。然后将该混合物用水稀释，产物用3份MTBE提取。合并的 提取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到61mg粗制4-甲基-4-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷 基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷腈，其无须进 一步纯化而使用。MS (ES) : 410 (M+1)。
[0582] 步骤 2.
[0583] 将4-甲基-4-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并[2, 3-b] 吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷腈（57mg，0. OOOHmol)在 DCM(4ml)和 TFA (ImL)中搅 拌2小时。真空除去溶剂，将残留物在含0.2mL乙二胺的2mL MeOH中搅拌16小时。蒸发 挥发物，通过制备型-HPLC (C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱）从反应混合物中 分离产物，得到4-甲基-4-[4-(1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷 腈，为三氟乙酸盐（l〇mg，18%)。1H NMR (400MHz，d6-DMS0) : δ
[0584] 12. 09 (s, 1H), 8. 58 (s, 1H), 8. 29 (s, 1H), 8. 25 (d, 1H), 7. 60 (t, 1H), 7. 48 (d, 1H), 7. 00 (br s, 1H)，2. 33-2. 21 (m, 4H), 1. 61 (s, 6H) ;MS (ES) : 280 (M+1)。
[0585] 实施例60:4-甲基-4-[4-(1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基] 戊酰胺三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00771
[0587] 将粗制4-甲基-4-[4-(1-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯 并[2, 3-b]吡啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷腈（36mg, 0· 000088mol，见实施例59 中的制备）在TFA(2mL)中搅拌1小时。浓缩该混合物以除去过量的TFA，将得到的残 留物在含0. 5mL NH40H2mL甲醇中搅拌16小时。产物通过制备型-HPLC纯化（C18,用 ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱），得到4-甲基-4- [4- (1H-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]戊酰胺，为三氟乙酸盐（21mg，58%)。1H NMR(400MHz，d6-DMS0): δ 12. 18 (s, 1H), 8. 60 (s, 1H), 8. 33-8. 21 (m, 2H), 7. 62 (brs, 1H), 7. 53 (d, 1H), 7. 22 (br s, 1H), 7. 04 (br s, 1H), 6. 71 (br s, 1H), 2. 14-2. 07 (m, 2H), I. 86-1. 79 (m, 2H), I. 58 (s, 6H)； MS(ES) :298 (M+1)。
[0588] 实施例 61: (3S)-3-[4_(lH-吡咯并[2,3_b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁腈 三氟乙酸盐，
[0589] 和
[0590] (3R)-3-[4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁腈三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00781
[0592] 向4-(1Η-吡唑-4-基）-1-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-IH-吡咯并 [2,3-b]吡啶（0.050g，0.00016mol)的 ACN 溶液中加入 2-丁烯腈（0.014mL，0.00017mol) 和DBU(0. 029mL，0. 00020mol)。将得到的混合物搅拌16小时。然后蒸发挥发物，使残留物 溶于乙酸乙酯。生成的溶液用LON HC1、水和盐水顺序洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并 浓缩。得到基本纯形式的对映体，采用方法A (参见下文）。
[0593] 使粗残留物溶于TFA(7mL，0. 09mol)并将溶液搅拌1小时。然后蒸发过量的TFA，然 后将残留物与乙二胺（〇· ImL, 0· OOlmol) -起在甲醇（4mL，0. 09mol)中搅拌16小时。浓缩 该混合物，产物通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱），得到 3-[4-(1Η-吡咯并[2,3-b]批啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁腈三氟乙酸盐（35mg，61%)。1H NMR (300MHz, d6-DMS0) ： δ 12. 16 (s, 1H),8. 73(s, 1H), 8. 32 (s, 1H), 8. 28 (d, 1H), 7. 65-7. 61 ( m, 1H), 7. 48 (d, 1H)，6. 99 (d, 1H)，4. 86 (q, 1H), 3. 17 (d, 2H), I. 57 (d, 3H) ;MS (ES) : 252 (M+1)。
[0594] 通过与实施例61中描述的那些方法类似的方法。使用不同的起始原料用于吡 唑环烷基化，制备其它的类似物。例如，α，β-不饱和的腈通过类似于下文对（2E)-和 (2Ζ)-己烯腈举例说明的方法制备：于0° C，向I. OOM叔丁醇钾的THF(24. 2mL)溶液中滴 加入氰基甲基膦酸二乙基酯（4. 10mL，0.025mol)的THF(30mL)溶液。移去水浴使该溶液 温热至室温。达到室温后，使溶液再次冷却至0° C，滴加入丁醛（2.00mL，0.023mol)的 THF(7mL)溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯和水稀释。分 离各层，含水层用3份乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过 滤并浓缩。得到1.6g含（2E)-和（2Z)-己烯腈的粗制混合物，其无须进一步纯化而用于随 后的烷基化步骤中。 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 6. 72 (dt，IH反式烯烃），6. 48 (dt，IH顺式烯 烃），5. 34 (dt，IH 反式烯烃），5. 31-5. 30 (m，IH 顺式烯烃）。
[0595] 其中理想的是获得基本纯形式的对映体，通过以下方法之一进行手性分离：
[0596] A)硅胶层析（乙酸乙酯/己烷）后，通过制备型手性HPLC (0D-H柱，用15%乙醇的 己烷溶液洗脱），对SEM-保护的中间体进行分离；
[0597] B)通过制备型手性HPLC(0D-H柱，用15%乙醇的己烷溶液洗脱），对脱保护的游离 碱进行分离；
[0598] C)硅胶层析（乙酸乙酯/己烷）后，通过制备型手性HPLC (AD-H柱，用10%乙醇的 己烷溶液洗脱），对SEM-保护的中间体进行分离；
[0599] D)硅胶层析（乙酸乙酯/己烷）后，通过制备型手性HPLC (AD-H柱，用15%乙醇的 己烷溶液洗脱），对SEM-保护的中间体进行分离；
[0600] E)硅胶层析（乙酸乙酯/己烷）后，通过制备型手性HPLC (0D-H柱，用20%乙醇的 己烷溶液洗脱），对SEM-保护的中间体进行分离；或
[0601] F)硅胶层析（乙酸乙酯/己烷）后，通过制备型手性HPLC(0D-H柱，用30%乙醇 的己烷溶液洗脱），对SEM-保护的中间体进行分离。OD-H柱指购自手性技术公司（Chiral Technologies, Inc)的 ChiralcelOD-H (3x25cm, 5 μ m)。AD-H 柱指购自手性技术公司 (ChiralTechnologies，Inc)的 ChiralPak AD_H(2x25cm，5ym)。化合物的结果概述于下表 4中。
Figure CN103214483BD00791
[0603]表 4
Figure CN103214483BD00801
[0605] 实施例65: (3R)-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]己烷 腈三氟乙酸盐
[0606] 和
[0607] (3S)-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]己烷腈三氟乙酸 盐
Figure CN103214483BD00802
[0609] 步骤1.4-氧-7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶
[0610] 于0。C，向 4-氯代吡咯并[2, 3-d]嘧啶（0· 86g, 0· 0056mol)的DMF(20mL, 0· 2mol) 溶液中分次加入氢化钠（0. 27g，0. 0067mol)。将该反应混合物搅拌另外45分钟，接着滴加 入β-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基氯（1.2mL，0.0067mol)。将生成的反应混合物于 0° C搅拌45分钟，然后用水猝灭，用乙酸乙酯提取。有机提取物用水、盐水洗涤，经硫酸钠 干燥，过滤并浓缩，得到油状物。粗残留物经快速柱层析纯化（0-15%乙酸乙酯/己烷），得 到4-氯-7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶（1.40g，88%)。
[0611] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 8.71 (s，1H), 7.46 (d，1H)，6.72 (d，1H), 5.71 (s，2H), 3. 5 9 (dd, 2H), 0· 97 (dd, 2H), 0· 00 (s, 9H) ;MS (ES) : 284 (M+l)。
[0612] 步骤2·4-(1Η-吡唑-4-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶
[0613] 向4-氯_7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶（I. 4g，0· 0049mol)和 4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂硼杂戊环-2-基）-IH-吡 唑（I. 4g，0. 0074mol)在DMF (40mL，0. 5mol)中的混合物中加入在15mL水中的碳酸钾 (2. 0g，0· 015mol)。将该混合物用稳定的氮气流中吹洗15分钟。加入四（三苯膦）钯（0) (0. 41g，0. 00036mol)，将该反应物加热至125° C30分钟。使该混合物冷却，然后用乙酸乙 酯稀释。将经稀释的反应混合物用水、盐水洗涤，经Na2SO 4干燥并浓缩，得到少量DMF(约 2-3mL)的溶液。加入水，使该物质在烧瓶壁上形成胶状物。然后轻轻倒掉水，使该固体溶于 乙酸乙酯。溶液经Na 2SO4干燥并真空浓缩，得到黄色固体。产物用乙醚研磨，得到4-(1H-吡 唑-4-基）-7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，为白色粉 末，将其在真空下干燥（lg，60%)。 1H NMR(300MHz，CDC13) : δ
[0614] 10. 80 (br s, 1H), 8. 93 (s, 1H), 8. 46 (s, 2H), 7. 46 (d, 1H), 6. 88 (d, 1H), 5. 73 (s, 2H) ，3· 61 (dd, 2H)，0· 98 (dd, 2H)，0· 00 (s, 9H) ;MS (ES) : 316 (M+1)。
[0615] 步骤 3.
[0616] 向4-(1Η-吡唑-4-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶（0.050g，0.00016mol)的 ACN(lmL，0.02mol)溶液中加入 己-2-烯腈（0. 100g，0. 00105mol)(为顺式和反式异构体的混合物），接着加入 DBU(60 μ L，0. OO(Mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌16小时。真空除去ACN。使粗残 留物溶于乙酸乙酯，用I. ON HC1、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗残留物经快速柱层 析纯化（0_70%Et0Ac/己烷），得到56mg产物，将其与1: 1TFA/DCM -起搅拌1小时，蒸发溶 齐LU将生成的产物与含乙二胺（〇· ImL, 0· OOlmol)的甲醇（4mL，0. Imol) -起搅拌过夜。蒸 发溶剂，产物通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱），得 至IJ 3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]己烷腈，为三氟乙酸盐。需 要时，通过以上实施例61描述的方法，分离基本纯形式的对映体。 1H NMR(300MHz，OT3OD): δ 8. 93 (s, 1H), 8. 88 (s, 1H), 8. 52 (s, 1H), 7. 85 (d, 1H), 7. 28 (d, 1H), 4. 87-4. 77 (m, 1H), 3 .26-3. 05 (m, 2H), 2. 20-2. 05 (m, 1H), 2. 00-1. 86 (m, 1H), 1. 40-1. 10 (m, 2H), 0. 95 (t, 3H)； MS(ES) :281 (M+1)。
[0617] 实施例 67: (3R)-和（3S)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙腈
[0618]
Figure CN103214483BD00821
[0619] 步骤I. (2E)-和（2Z)-3-环戊基丙稀臆
[0620] 于0° C，向I. OM叔丁醇钾的THF(235mL)溶液中滴加入氰基甲基膦酸二乙基酯 (39. 9mL，0. 246mol)的THF(300mL)溶液。移去冷浴，使反应物温热至室温，接着再冷却至 0° C，此时滴加入环戊烷甲醛（22. 0g，0. 224mol)的THF(60mL)溶液。移去水浴，使反应物 温热至环境温度并搅拌64小时。使混合物分配于乙醚和水之间，水层用3份乙醚提取，接着 用两份乙酸乙酯提取。合并的提取物用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩， 得到含24. 4g烯烃异构体的混合物，其无须进一步纯化而使用（89%)。
[0621] 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 6. 69(dd, 1H，反式烯烃），6. 37(t, 1H，顺式烯 烃），5. 29 (dd，1H，反式烯烃），5. 20 (d，1H，顺式烯烃），3. 07-2. 95 (m，1H，顺式产 物），2. 64-2. 52 (m, 1H，反式产物），1. 98-1. 26 (m, 16H)。
[0622] 步骤2. (3R)-和（3S)环戊基[4-(7-[2-(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙腈
[0623] 向4-(1Η-吡唑-4-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶（15. 0g，0. 0476mol)的ACN(300mL)溶液中加入3-环戊基丙烯腈 (15g，0· 12mol)(为顺式和反式异构体的混合物），接着加入DBU(15mL，0· IOmol)。将生成的 混合物于室温下搅拌过夜。蒸发ACN。混合物用乙酸乙酯稀释，溶液用I. ON HCl洗涤。有机 层用3份乙酸乙酯回提。合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗 产物通过硅胶层析（乙酸乙酯/己烷的梯度液）纯化，得到粘稠的透明浆状物，使其溶于乙 醇并浓缩数次以除去乙酸乙酯，得到19. 4g外消旋加合物（93%)。对映体通过制备型-HPLC 分离，（0D-H，15%乙醇/己烷）并分别用于下一步骤，生成它们的相应的最终产物。源于各 个分离的对映体的最终产物（见步骤3)被发现为活性的JAK抑制剂；然而，从制备型-HPLC 洗脱的源于第二个峰的最终产物比其对映体更有活性。
[0624] 1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 8. 85 (s，1H)，8. 32 (s，2H)，7. 39 (d，1H)，6. 80 (d，1H)，5. 6 8 (s，2H)，4· 26 (dt，1H)，3· 54 (t，2H)，3· 14 (dd，1H)，2· 95 (dd，1H)，2· 67-2. 50 (m，1H)，2· 03-1 • 88 (m，1H)，I. 80-1. 15 (m，7H)，0· 92 (t，2H)，-0· 06 (s，9H) ;MS (ES) : 437 (M+l)。
[0625] 步骤 3.
[0626] 向3-环戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙腈（6. 5g，0· 015mol，如上分离的R或S对映体）的 DCM(40mL)溶液中加入TFA(16mL)，将其搅拌6小时。真空除去溶剂和TFA。使残留物溶 于DCM并使用旋转蒸发器再浓缩两次，以尽可能除去TFA。此后，使残留物与乙二胺（4mL， 0.06mol) -起在甲醇（30mL)中搅拌过夜。真空除去溶剂，加入水，将产物提取到3份乙酸 乙酯中。合并的提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析并浓缩，得到粗产物，将其经快速 柱层析纯化（用甲醇/DCM的梯度液洗脱）。将得到的混合物通过制备型-HPLC/MS (C18,用 ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱）进一步纯化，得到产物（2. 68g，58%)。
[0627] 1H NMR (400MHz，D6-(Imso) : δ 12. 11 (br s，1H)，8. 80 (s，1H)，8. 67 (s，1H)，8. 37 (s，1 Η), 7. 60 (d, 1H), 6. 98 (d, 1H), 4. 53 (dt, 1H), 3. 27 (dd, 1H), 3. 19 (dd, 1H), 2. 48-2. 36 (m, 1H), I. 86-1. 76 (m，1H)，I. 68-1. 13 (m，7H) ;MS (ES) : 307 (M+1)。
[0628] 在以下表中提供的其它的类似物通过在例如实施例61和65中描述的那些方法类 似的方法，在步骤3中使用不同的起始原料如不同的α，β-不饱和的腈制备。通过以上 (A-F)前表4所述的指定手性分离方法，分离基本纯形式的对映体。当产物作为游离胺分 离时，脱保护的产物通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/含0. 15%ΝΗ40Η的H2O的梯度液洗 脱），而不是通过制备型_HPLC(C18,用ACN/含0. 1%TFA的H2O的梯度液洗脱）。这被称为 "改进G"。依据以下结构，结果概述于表5:
Figure CN103214483BD00831
[0630]表 5
Figure CN103214483BD00841
Figure CN103214483BD00851
[0633] 实施例 69:4-{l-[(lS)_l-甲基丁基]-IH-吡唑-4-基}-7H_ 吡咯并[2,3-d]嘧 啶三氟乙酸盐
[0634] 和
[0635] 4-{l-[(lR)_l-甲基丁基]-IH-吡唑-4-基}-7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶三氟乙酸 盐
Figure CN103214483BD00852
[0637] 将4-(1Η-吡唑-4-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶（0.050g，0.00016mol)的DMF(2mL，0.02mol)溶液在冰浴中冷却，向其中加 入氢化钠（〇. 〇13g，0. 00032mol)。将得到的混合物搅拌10分钟，接着加入2-溴代戊烷 (0. 030mL，0. 00024mol)。然后移去冷浴，将该反应物于室温下搅拌3小时，此时加入另一份 2_溴代戊烷（〇· 〇15mL，0· 00012mol)。45分钟后，加入水，反应混合物用3份乙酸乙酯提取。 合并的提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物与TFA(3mL，0. 04mol)和 DCM(3mL，0. 05mol) -起搅拌3. 5小时，然后真空除去溶剂。然后将残留物与NH4OHd. 5mL) 一起在MeOH(4mL)中搅拌16小时。蒸发溶剂和产物通过制备型-HPLC纯化（C18,用ACN/ 含0· 1%TFA的H2O的梯度液洗脱），得到4-[1-(1_甲基丁基）-1Η-吡唑-4-基]-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶，为三氟乙酸盐（25mg, 44%)。1HnmrGOOMHz, CD3OD) : δ 8. 83 (s, 1H)，8. 75 (s ，1Η)，8. 43 (s，1Η)，7. 77 (d，1Η)，7. 24 (d，1Η)，4. 63-4. 50 (m，1Η)，2. 07-1. 91 (m，1Η)，1. 88-1. 74 (m, 1H)，I. 58 (d, 3H)，I. 38-1. 09 (m, 2H)，0· 93 (t, 3H) ;MS (ES) : 256 (M+1)。
[0638] 通过分离外消旋游离碱（脱保护后，通过快速柱层析分离，用MeOH/DCM梯度液洗 脱），使用HPLC (0D-H，用5%异丙醇/己烷洗脱）分离基本纯形式的对映体。
[0639] 实施例69a:4_甲基-4-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基] 戊烷腈
Figure CN103214483BD00861
[0641] 步骤1.3-甲基_3-[4-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁酸乙基酯
[0642] 将4-(1Η-吡唑-4-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶（12. Ig, 0· 0384mol)、2- 丁酸，3-甲基-，乙基酯（16. OmL, 0· 115mol)和 DBU(14. 3mL，0.0959mol)在ACN(IOOmL)中的溶液在回流下加热3. 5小时。真空除去溶剂。 残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取，合并的有机提取物用饱和氯化铵洗涤，经硫酸钠干燥 并浓缩。粗残留物经快速柱层析纯化（乙酸乙酯/己烷），得到所需产物（15. 5g，91%)。
[0643] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 8. 83 (s，1H)，8. 36 (s，1H)，8. 27 (s，1H)，7. 37 (d，1H)，6. 8 0 (d, 1H), 5. 66 (s, 2H), 4. 03 (q, 2H), 3. 54 (dd, 2H), 2. 98 (s, 2H), I. 80 (s, 6H), I. 13 (t, 3H), 0. 91 (dd，2H)，-0· 07 (s，9H) ;MS (ES) : 444 (M+1)。
[0644] 步骤2.3-甲基-3-[4-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁 -1-醇
[0645] 于-78° C，向3-甲基_3-[4-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁酸乙基酯（15.4g，0.0347mol)的 THF(151mL) 溶液中滴加入在DCM(84. 5mL)中的I. OOM二异丁基氢化铝。将该反应物搅拌2小时，同时 缓慢温热至-10° C。混合物用水猝灭，然后用酒石酸钠钾四水合物和水处理。将该混合 物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯提取。提取物用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤 并真空浓缩。粗残留物经快速柱层析纯化，得到所需产物（13. 8g，99%)。
[0646] 1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 8. 83 (s，1H)，8. 38 (s，1H)，8. 26 (s，1H)，7. 38 (d，1H)，6. 8 0 (d, 1H), 5. 67 (s, 2H), 3. 65 (dd, 2H), 3. 54 (dd, 2H), 2. 21 (t, 2H), I. 72 (s, 6H), 0. 91 (dd, 2H), -0· 07 (s, 9H) ;MS (ES) : 402 (M+1)。
[0647] 步骤3· 3-甲基-3- [4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-I-基] 丁 -1-醇
[0648] 将3-甲基-3-[4-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁 -1-醇（13. 8g，(λ 0344mol)的 TFA (20mL)溶液搅拌 1 小 时。然后真空浓缩混合物，将残留物在甲醇（30mL)、氢氧化铵（30mL)和乙二胺（SmL)的混 合物中搅拌2小时。然后浓缩混合物，残留物用水稀释并用15%1?八/01 2(：12提取数次。合 并的提取物经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到20g白色固体。固体用乙醚研磨，产物经过滤分 离，得到产物，为白色固体（7. 75g，83%)。
[0649] 1H 匪R (400MHz，CDCl3) : δ 9. 99 (s，1H)，8. 83 (s，1H)，8. 39 (s，1H)，8. 28 (s，IH ),7. 38 (dd, 1H), 6. 80 (dd, 1H), 3. 66 (t, 2H), 2. 72 (br s, 1H), 2. 22 (t, 2H), 1. 74 (s, 6H)； MS(ES) :272 (M+1)。
[0650] 步骤4.甲烷磺酸3-甲基-3- [4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡 唑-1-基]丁基酯
[0651] 于 0° C，将 3-甲基-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基] 丁 -1-醇（6. 61g, 0· 0244mol)的 DCM(300mL)溶液用 TEA(3. 74mL, 0· 0268mol)处理，接着用 甲磺酰氯（2.07mL，0.0268mol)处理。将该反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。粗残留物经 快速柱层析纯化，得到所需产物（4. 9g，57%)。
[0652] $匪1?(40(^取，（16-(11118〇):3 12.45(8，1!〇,9.50(8，1!〇,9.35(8，1!〇,8.83(8 ,1H), 7. 79 (dd, 1H) ,7.11 (dd, 1H), 4. 75 (t, 1H), 3. 30 (s, 3H), 2. 85 (t, 1H), 1. 75 (s, 6H)； MS(ES) : 254 (M-CH3S03H+1)。
[0653] 步骤5. 4-甲基-4-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷 腈
[0654] 将甲磺酸3-甲基-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁 基酯（2. 97g，8. 50mmol)、DMF(120mL)和氰化钠（6. 21g，0. 127mol)均匀分布在 6 个 20mL 微 波反应器，其中的每一个在微波反应器中，于125° C加热4000秒钟。合并小瓶中的内容物 并用400mL水稀释，用5份150mL的乙酸乙酯提取。合并的提取物经硫酸钠干燥并真空除 去溶剂。粗残留物经快速柱层析纯化，得到所需产物（1.40g，59%)。
[0655] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 9. 52 (br s，1H)，8. 83 (s，1H)，8. 34 (s，1H)，8. 29 (s，1H)， 7· 39 (dd, 1H)，6· 81 (dd, 1H)，2· 38 (dd, 2H)，2· 16 (dd, 2H)，I. 73 (s，6H) ;MS (ES) : 281 (M+1)。
[0656] 表5a中的所述类似物依据上文对实施例69a所述的方法制备。对实施例69b，使 用共轭受体并如在Perkin Trans. 1，2000,（17) ,2968-2976中所述制备，并在步骤3之前实 施步骤4和5。
[0657] 表 5a
Figure CN103214483BD00871
Figure CN103214483BD00881
[0660] 实施例69d:3-甲基-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基] 丁腈
Figure CN103214483BD00882
[0662] 步骤 L 异戊烯腈（Senecionitrile)
[0663] 于0° C，向I. OM叔丁醇钾的THF(2. OmL)溶液中滴加入氰基甲基膦酸二乙基酯 (0. 33mL，2. 06mmol)的THF(4mL)溶液。移去冷浴，使反应物温热至室温。然后将反应物再 冷却至于0° C并滴加入丙酮（0. 20mL，2. 81_〇1)。然后移去冷浴，使反应物温热至室温并 搅拌过夜。反应用水稀释，分离各层，用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤提取物，经硫酸钠 干燥，过滤并浓缩。产物无须进一步纯化而使用（339mg，67%)。
[0664] 1H NMR(300MHz，CDCl3) : δ 5. 10 (br s，1H)，2. 05 (s，3H)，1. 92 (s，3H)。
[0665] 步骤2.3-甲基-3-[4_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁腈
[0666] 向4-(1Η-吡唑-4-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶（0. 216g，0.684mmol)的ACN(4mL，0.08mol)溶液中加入粗制异戊烯腈 (0· lllg，I. 37mmol)，接着加入DBU(200 μ L，0· 002mol)并将得到的混合物加热至60° C23 小时。使该混合物冷却至室温并蒸发ACN。混合物用乙酸乙酯稀释和用稀HCl和盐水洗涤。 有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶层析（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到所需 产物。
[0667] 1H (300MHz，d6-dmso) : δ 8. 83 (s，1H)，8. 38 (s，1H)，8. 28 (s，1H)，7. 39 (d，1H)， 6. 80 (d, 1H), 5. 66 (s, 2H), 3. 54 (dd, 2H), 3. 08 (s, 2H), I. 84 (s, 6H), 0. 91 (dd, 2H), -〇. 07 (s, 9 H) ;MS(ES) :397(M+1)。
[0668] 于0° C，向该产物的DCM溶液中加入足以包含20%的总体积的TFA。于该温度下 搅拌溶液30分钟，然后于环境温度搅拌2小时又15分钟。真空除去溶剂，将该残留物与甲 醇（IOmL)和乙二胺（0.4mL，0.006mol) -起搅拌过夜。蒸发溶剂，产物经制备型-HPLC/MS 纯化（C18柱，用ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱），得到产物（25mg，14%)。
[0669] 1H NMR (300MHz, d6-dmso) ： δ 12. 08 (s, 1H), 8. 68 (s, 2H), 8. 39 (s, 1H), 7. 59 (d, 1H), 7· 05 (d, 1H), 3· 32 (s, 2H), I. 73 (s, 6H) ;MS (ES) : 267 (M+1)。
[0670] 通过以上实施例69d所述方法类似的方法，用依据公布的文献方法，或通过步骤I 中的方法制备的不饱和的腈，制备表5b中的实施例69e和69f。
[0671] 表 5b
Figure CN103214483BD00891
[0674] 通过在实施例69中描述的那些方法类似的方法，使用不同的起始原料如用于亲 核取代步骤的溴化物或甲磺酸酯化合物，制备其它的类似物。其中获得为产物的游离胺，产 物在脱保护后，经硅胶层析（用在DCM中的5%甲醇洗脱）或通过制备型-HPLC(C18,用ACN/ 含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱）纯化。表6概述所列化合物的结果。
Figure CN103214483BD00892
[0676]表 6
Figure CN103214483BD00901
[0679]实施例 74: (2Z) -3-环戊基-3- [4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡 唑-1-基]丙烯腈
Figure CN103214483BD00902
[0681] 步骤 1. 3-环戊基丙-2-炔腈（prop-2-ynenitrile)
[0682] 于-78° C，向环戊基乙炔（0. 50g，5. 3mmol)的THF(5mL)溶液中加入2. 5M正丁基 锂的己烷（2. 23mL)溶液。将该混合物搅拌15分钟，接着滴加入在THF (3mL)中的氰酸苯基 酯（0. 70g，5. 8mmol)。使反应物温热至室温。将6N NaOH倾入反应混合物中，搅拌该混合物 5分钟。用乙醚提取产物。提取物用6N NaOH和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，倾析和真 空除去溶剂,得到产物（60011^，95%)。1!1匪1?(300厘取，〇)(：1 3):3 2.81-2.68(111，1!1)，2.07-1· 54 (m, 8H)。
[0683] 步骤2· (2Z)环戊基[4-(7-[2-(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基 -7H-批 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙烯腈
[0684] 向4-(1Η-吡唑-4-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶（0· 40g, I. 2mmol)和 3-环戊基丙-2-炔腈（0· 30g, 2. 5mmol)在 DMF(8mL)的 混合物中加入碳酸钾（0. 09g, 0. 6mmol)。将该混合物搅拌35分钟。反应物用乙酸乙酯和盐 水稀释，用3体积的乙酸乙酯提取含水部分。合并的有机提取物再用盐水洗涤，然后经硫酸 钠干燥，倾析并真空浓缩。粗残留物经快速柱层析纯化（乙酸乙酯/己烷），得到所需产物 (290mg，53%)。
[0685] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 8. 98 (s，1H)，8. 87 (s，1H)，8. 46 (s，1H)，7. 42 (d，1H)，6. 8 4 (d, 1H), 5. 67 (s, 2H), 5. 21 (s, 1H), 3. 64-3. 55 (m, 1H), 3. 53 (t, 2H), 2. 13-2. 01 (m, 2H), I. 83 -I. 66(m，4H)，I. 57-1. 46(m，2H)，0· 91(t，2H)，-0· 07(s，9H) ;MS(ES) :435(M+1)。
[0686] 步骤3. (2Z)-3_环戊基-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-I-基] 丙烯腈
[0687] 将（2Z)-3_环戊基-3-[4-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙烯腈（0· 030g，0· 069mol)在 DCM(3mL)和 TFA(2mL)中的溶液搅拌1小时。真空除去溶剂，将该产物与THF(I. 5mL)、氢氧化钠、50%水溶 液（0. 75mL)和水（0. 75mL) -起搅拌2小时。反应混合物通过滴加入浓HCl中和。产物用 乙酸乙酯提取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗残留物经制备型-HPLC/ MS纯化（C18柱，用ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱），得到所需产物（16mg，76%)。
[0688] 1H 匪R (400MHz，d6-dmso) : δ 9. 08 (s，1H)，8. 74 (s，1H)，8. 63 (s，1H)，7. 66 (d，1 Η)，7· 05 (d，1H)，5· 82 (d，1H)，3· 62-3. 54 (m，1H)，2· 00-1. 90 (m，2H)，I. 76-1. 48 (m，6H); MS(ES) :305 (Μ+1)。
[0689] 实施例75:3-亚环戊基-3-[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基] 丙腈
Figure CN103214483BD00911
[0691] 步骤L 3-亚环戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丙腈
[0692] 向3-环戊基丙-2-炔腈（0· 4g，0· 003mol)的ACN(IOmL)悬浮液中加入 4-(1H-吡唑-4-基）-7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 (0. 53g，I. 7mmol)和DBU(0. 33mL，2. 2mmol)。将该混合物于室温下搅拌50分钟。使反应混 合物分配于乙酸乙酯和稀HCl之间。分离含水部分，用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物 用稀HCl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗残留物经快速柱层析纯化（乙 酸乙酯/己烷），得到所需产物（540mg，74%)。
[0693] 1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 8. 85 (s，1H)，8. 36 (s，1H)，8. 35 (s，1H)，7. 40 (d，1H)，6. 7 8 (d, 1H), 5. 67 (s, 2H), 3. 70 (s, 2H), 3. 54 (dd, 2H), 2. 55 (t, 2H), 2. 45 (t, 2h), I. 85 (dddd, 2H) ，I. 73 (dddd, 2H)，0· 91 (dd, 2H)，-0· 06 (s, 9H) ;MS (ES) : 435 (M+1)。
[0694] 步骤2· 3-亚环戊基-3-[4-(7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基] 丙腈
[0695] 将3-亚环戊基-3-[4-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丙腈（0· 030g, 0· 069mmol)在 DCM(3mL)和 TFA(2mL) 中的溶液搅拌1小时。真空浓缩溶剂，将该产物与氢氧化钠、50%水溶液（0.75mL)和水 (0. 75mL)和THF(1. 5mL) -起搅拌2小时。反应混合物通过滴加入浓HCl中和。产物用乙酸 乙酯提取。合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗残留物经制备型-HPLC/ MS纯化（C18柱，用ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱），得到所需产物（7mg，33%)。
[0696] 屯匪1?(4001取，（16-(11118〇):3 12.23-12.01〇^8，1!1)，8.78(8，1!1)，8.69(8，1!1)，8· 46 (s, 1H), 7. 60 (d, 1H), 7. 04 (d, 1H), 3. 95 (s, 2H), 2. 53 (t, 2H), 2. 42 (t, 2H), 1. 76 (dddd, 2H) ，L 65 (dddd, 2H) ;MS (ES) : 305 (M+1)。
[0697] 实施例76:3-甲基[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）_1，3-噻唑-2-基]氨 基丙腈三氟乙酸盐
Figure CN103214483BD00921
[0699] 步骤L 4-(1，3_噻唑-5-基）-7_ [2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶
[0700] 使4-氯-7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (3. OOg, 0· 0106mol)和 1，3-噻唑（7. 50mL, 0· 106mol)溶于 N, N-二甲基乙酰胺（40. OmL)。 将该溶液等份分配于4个20mL的微波反应器中。然后向每个反应容器中加入乙酸钾 (0· 777g，7. 93mmol)，接着加入四（三苯膦）钯（0) (0· 60g，2. lmmol)。将每个反应容器在微 波反应器中于200° C加热30分钟。合并反应物，真空除去大部分溶剂。残留物用DCM稀 释，过滤并浓缩。纯化通过快速柱层析（乙酸乙酯/己烷），得到所需产物（2. 25g，64%)。
[0701] 1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 8. 99 (s，1H)，8. 90 (s，1H)，8. 72 (s，1H)，7. 49 (d，1H)，6. 9 I (d，1H)，5· 70 (s，2H)，3· 56 (dd，2H)，0· 93 (dd，2H)，-0· 05 (s，9H) ;MS (ES) : 333 (M+1)。
[0702] 步骤2. 4-(2-溴代-1，3-噻唑-5-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶
[0703] 将2. 5M正丁基锂的己烷（0. 860mL)溶液滴加到4-(1，3-噻唑-5-基）-7-[2-(三 甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（550mg，0.0016mol)在THF(20mL) 中的-78° C溶液中。于-78° C将该混合物搅拌30分钟，接着缓慢加入四溴化碳 (658mg，0.00198mol)的THF(IOmL)溶液。30分钟后，将该混合物用少量饱和的氯化铵猝 灭，用乙醚稀释，并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩获得的残留物经快速柱层析纯化（乙酸乙酯 /己烷），得到所需产物（387mg，57%)。
[0704] 1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 8. 85 (s，1H)，8. 33 (s，1H)，7. 49 (d，1H)，6. 83 (d，1H)，5. 6 9 (s，2H)，3· 55 (dd，2H)，0· 92 (dd，2H)，-0· 05 (s，9H) ;MS (ES) : 411，413 (M+1)。
[0705] 步骤3· 4- (2-溴代-1，3-噻唑-5-基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶
[0706] 将4-(2-溴代-1,3-噻唑-5-基）-7_[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶（370mg，0.90mmol)在DCM(5.0mL)和TFA(LOmL)中的溶液于室温下搅 拌7小时。然后浓缩混合物，再次溶解于甲醇（2mL)中，加入乙二胺（0.5mL)。将该混合物 于室温下搅拌6小时。混合物用DCM稀释（IOmL)，沉淀物经过滤分离，用少量DCM洗涤，得 到所需产物（182mg，72%)。
[0707] 1H (300MHz，d6-dmso) : δ 8. 74 (s，1H)，8. 70 (s，1H)，7. 76 (d，1H)，7. 15 (d，1H); MS(ES) :281, 283 (M+l)。
[0708] 步骤4· 3-甲基[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氨基丙 腈
[0709] 将4-(2-溴代-1，3-噻唑-5-基）_7!1-吡咯并[2,3-(1]嘧啶（3111^，0.11臟〇1)和 3_(甲基氨基）丙腈（103yL，0.00110mol)的 DMF(L0mL，0.013mol)溶液于 90° C 搅拌 2 小时。粗制反应混合物经制备型-HPLC/MS(C18柱，用ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液 洗脱）并再次经制备型-HPLC/MS (C18柱，用ACN/含0· 1%TFA的H2O的梯度液洗脱）纯化， 得到所需产物，为三氟乙酸盐（30mg，68%)。
[0710] 1H NMR (300MHz，d6-DMS0) : δ 12.25 (s，1H)，8.60 (s，1H)，8.31 (s，1H)，7.60 (dd，1H) ，7· 00 (dd，1H)，3· 89 (t，2H)，3· 20 (s，3H)，2· 94 (t，2H) ;MS (ES) : 285 (M+1)。
[0711] 实施例 77: (3S)_ 和（3R)-3-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻 唑-2-基]己烷腈
Figure CN103214483BD00931
[0713] 步骤I. N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
[0714] 向丁酸（L01g，(X0115mol)和 N，0-二甲基羟基胺盐酸盐（L 12g，0.0115mol) 在DCM(50mL)中的混合物中加入苯并三唑-1-基氧基三（二甲基氨基）膦六氟磷酸盐 (5·6g，0·013mol)和TEA(3·2mL，0·023mol)。将该混合物于室温下搅拌过夜。然后用水和 盐水洗涤该溶液，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗产物通过快速柱层析（乙醚/己烷）纯 化。除去溶剂（235mbar/40。C)，得到产物（I. 33g, 88%)。1H NMR(300MHz, CDCl3) : δ 3. 68( s, 3Η)，3. 18 (s, 3Η)，2. 40 (t, 2Η)，1. 74-1. 59 (m, 2Η)，0· 96 (t, 3Η)。
[0715] 步骤2. 1-[5-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]丁 -1-酮
[0716] 将2. 5M正丁基锂的己烷（878 μ L)溶液缓慢滴加到4-(1，3_噻 唑-5-基）-7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶 (501mg，1.37mmol)在THF(20mL)中的-78° C溶液。45分钟后，加入N-甲氧基-N-甲基丁 酰胺（0. 360g，2. 74mmol)。将反应物于-78° C继续搅拌30分钟，然后使之达到室温。反 应用饱和氯化铵猝灭，用乙酸乙酯提取。提取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓 缩。快速柱层析（乙酸乙酯/己烷），得到产物（235mg，42%)。
[0717] 1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 8. 93 (s，1H)，8. 76 (s，1H)，7. 52 (d，1H)，6. 92 (d，1H)，5. 7 I (s，2H)，3· 56 (dd，2H)，3· 19 (t，2H)，I. 92-1. 77 (m，2H)，I. 05 (t，3H)，0· 93 (dd，2H)，-0· 05 (s ，9H) ;MS(ES) :403(M+1)。
[0718] 步骤3· (2E)-和（2Z)[5-(7-[2-(二甲基甲娃烧基)乙氧基]甲基 -7H-批略并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]己-2-烯腈
[0719] 于0° C，向LOM叔丁醇钾的THF(0.605mL)在THF(4. OmL)中的溶液中滴加入 氰基甲基膦酸二乙基酯（0. 102mL，0.634mmol)。移去冷浴，使反应物温热至室温。30分 钟后，滴加入1-[5_(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）_1，3-噻唑-2-基]丁 -1-酮（232mg, 0· 576mmol)的 THF(3. OmL)溶液。将该反 应物搅拌2小时，然后将粗制混合物吸收到硅胶中，经快速柱层析纯化（乙酸乙酯/己烷）， 得到产物，为烯烃异构体的混合物（225mg，92%)。
[0720] 1H NMR (300MHz，CDCl3)，主要异构体：δ 8. 89 (s，1H)，8. 65 (s，1H)，7. 52 (d，1H)，6. 8 9 (d, 1H), 6. 35 (s, 1H), 5. 70 (s, 2H), 3. 56 (dd, 2H), 2. 96 (t, 2H), I. 88-1. 72 (m, 2H), I. 08 (t, 3 Η)，0· 93 (dd，2H)，-0· 07 (s，9H) ;MS (ES) : 426 (M+1)。
[0721] 步骤4. (3S)_和（3R)-3-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]己烷腈
[0722] 将乙酸铜一水合物（0· 7mg，0· O(Mmmol)和（氧基二-2, 1-亚苯基）双（二苯基 膦）（2mg，0. O(Mmol)在甲苯（0. 24mL)中混合。加入PMHS (30 μ L)。将该混合物于室温下搅 拌25分钟，接着加入在甲苯（0. 24mL)中的（2Ε)-3-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基] 甲基-7Η-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]己-2-烯腈（51mg，0· 12mol)， 最后加入叔-丁基醇（〇.〇43mL)。将得到的混合物搅拌过夜。将粗制混合物直接经快速柱 层析（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到所需产物（39mg，76%)。
[0723] 1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 8. 87 (s，1H)，8. 52 (s，1H)，7. 48 (d，1H)，6. 87 (d，1H)，5. 6 9 (s，2H)，3· 60-3. 46 (m，3H)，2· 99-2. 82 (m，2H)，2· 05-1. 89 (m，2H)，I. 50-1. 34 (m，2H)，0· 97 ( t，3H)，0· 92 (t, 2H)，-0· 06 (s, 9H) ;MS (ES) : 428 (M+1)。
[0724] 步骤 5. (3S)_ 和（3R)-3-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1, 3-噻唑-2-基] 己烷腈
[0725] 将TFA(LOmL)加入到3-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]己烷腈（36mg, 0· 084mmol)的 DCM(4. OmL)溶 液中，将该混合物于室温下搅拌3小时。浓缩该混合物，使再次溶于甲醇（3mL)中，向其中 加入乙二胺（0. ImL)。经2小时反应时间后，浓缩该混合物，直接经制备型-HPLC/MS(C18 柱，用ACN/含0· 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱）纯化，得到所需产物（10mg，40%)。1H NMR(300MHz，CDCl 3):S9.96(brs，lH)，8.87(s，lH)，8.54(s，lH)，7.51-7.45(m，lH)，6.90-6. 86 (m，1H)，3. 59-3. 44 (m，1H)，3. 01-2. 82 (m，2H)，2. 06-1. 87 (m，2H)，1. 51-1. 34 (m，2H)，0· 98(t, 3H) ;MS(ES) :298(M+1)。
[0726] 实施例 78: (3R)_ 和（3S)-3-环戊基-3-[5_(7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]丙腈
Figure CN103214483BD00951
[0728] 向（2E)-和（2Z)-3_环戊基_3-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]丙烯腈（199mg, 0· 440mmol)(例 如，按照实施例77,步骤1-3制备）在乙醇（IOmL)和乙酸乙酯（IOmL)的溶液中加入催化量 的10%披钯碳。将该混合物于室温、1个氢气压下搅拌过夜。然后使其经历50PSI H2，直至 反应完成。过滤并除去溶剂，得到油状物，使其溶于DCM(4mL)和TFA(ImL)。搅拌该溶液直 至起始原料消耗，然后浓缩该混合物并再次溶于甲醇（3mL)，向其中加入乙二胺（0.4mL)。 将该溶液于室温下搅拌1小时，真空浓缩。粗制混合物经制备型-HPLC/MS纯化（C18柱，用 ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱），得到所需产物（36mg，25%)。
[0729] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 10. 44 (br s，1H)，8. 89 (s，1H)，8. 56 (s，1H)，7. 50 (dd，IH )，6· 89 (dd，1H)，3· 34 (dt，1H)，2· 98 (dd，1H)，2· 89 (dd，1H)，2· 44-2. 31 (m，1H)，2· 07-1. 96 (m ，1H)，I. 80-1. 52 (m，5H)，I. 40-1. 24 (m，2H) ;MS (ES) : 324 (M+l)。
[0730] 如实施例77、78或86中所述（如下表中所示），通过使用不同的Weinreb酰胺（如 在实施例77,步骤1中制备），制备表5c中的以下化合物（为外消旋混合物）：
Figure CN103214483BD00952
[0732]表 5c
Figure CN103214483BD00961
Figure CN103214483BD00971
[0735] 实施例 84: (2S)-和（2R)-2-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻 唑-2-基]戊烷腈
[0736]
Figure CN103214483BD00981
[0737] 步骤I. (2S)-和（2R)[5-(7-[2-(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基 -7H-批略 并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]戊烷腈
[0738] 向1-[5-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-1,3-噻唑-2-基]丁-1-酮（如在实施例77中制备）（101mg，0.251mmol)和 对甲苯磺酰基甲基异腈（147mg，0. 753mmol)在DMS0(5. OmL)和乙醇（61 μ L)的混合液中的 混合物中加入I. OM叔丁醇钾的THF(753 μ L)溶液。然后将该混合物加热至45° C2小时。 一旦冷却至室温，通过加入饱和的氯化铵猝灭该混合物，接着加入水。产物用乙醚提取，提 取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。快速柱层析（乙酸乙酯/己烷）， 得到产物（39mg，25%)。
[0739] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 8. 88 (s，1H)，8. 52 (s，1H)，7. 50 (d，1H)，6. 87 (d，1H)，5. 7 0(s, 2H), 4. 32 (dd, 1H), 3. 55 (dd, 2H), 2. 20-2. ll(m, 2H), I. 71-1. 57 (m, 2H), I. 03 (t, 3H), 0. 93(dd,2H) ;MS(ES):414(M+1)。
[0740] 步骤 2. (2S)_ 和（2R)-2-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1, 3-噻唑-2-基] 戊烷腈
[0741] 将2-[5-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）_1，3-噻唑-2-基]戊烷腈（59mg, 0· 093mmol)在 DCM(3mL)和 TFA(0. 5mL)中 的溶液于室温下搅拌4小时。然后浓缩该混合物，然后使残留物溶于甲醇（3mL)，然后向其 中加入乙二胺（0.3mL)。将该溶液于室温下搅拌40分钟。真空除去溶剂，粗制混合物经制 备型-HPLC/MS纯化（C18柱，用ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱），得到所需产物 (20mg, 76%)。
[0742] 屮匪1?(40冊取，〇0(：13):3 9.66〇^8，1!1)，8.88(8，1!〇,8.54(8，1!〇,7.49((1 d, 1H), 6. 88 (dd, 1H), 4. 33 (dd, 1H), 2. 23-2. 12 (m, 2H), 1. 75-1. 60 (m, 2H), 1. 04 (t, 3H)； MS(ES) : 284 (M+1)。
[0743] 实施例 85: (4S)-和（4R)-4-[5_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）_1, 3-噻 唑-2-基]庚烷-腈
[0744]
Figure CN103214483BD00991
[0745] 于0° C，向膦酰基乙酸三乙基酯（188mg，0· 838mmol)的THF(6. OmL)溶液中加入 I. OM叔丁醇钾的THF (840 μ L)。然后使该混合物温热至室温，接着再冷却至0° C，此时加 入在THF (4. OmL)中的I-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7Η-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]丁 -1-酮（如在实施例77中制备）（225mg，0· 559mmol)。 将该混合物于室温下搅拌1. 5小时，此时将其用水猝灭，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用 水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。快速柱层析得到产物，为烯烃异构体的混合物 (222mg，84%)。MS (ES) : 473 (M+1)。
[0746] 使3-[5-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]己-2-烯酸乙基酯（为（2E)-和（2Z)-异构体的混合物） (222mg，0. 470mmol)溶于乙醇（IOmL)，加入催化量的10%Pd-C。在通过气球提供的氢气氛下 搅拌该混合物16小时。过滤并真空浓缩，得到所需产物（201mg，90%)。MS(ES) : 475 (M+1)。
[0747] 于-78° C，向3-[5-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基）-1,3-噻唑-2-基]己酸乙基酯（201mg，0.423mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入 I. OOM二异丁基氢化铝的DCM(1. 06mL)溶液。用1. 5小时使该混合物缓慢温热至-10° C， 接着加入酒石酸钠钾四水合物、水和乙醚。将该混合物搅拌1小时，然后分离各层，含水层 用乙酸乙酯进一步提取。有机提取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所 需产物（176mg, 96%)。MS(ES) : 433 (M+1)。
[0748] 将3-[5-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]己-1-醇（88mg, 0. 20mmol)的 TFA (2mL)溶液搅拌 30 分 钟。然后蒸发TFA，将该残留物在含乙二胺（0.2mL)和水滴的甲醇（2mL)中搅拌30分钟。 经制备型-HPLC/MS (C18,用ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱）纯化，得到所需产物 (36mg, 58%)。MS (ES) : 303 (M+1)。
[0749] 于 0。C，向 3-[5-(7H_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）_1, 3-噻唑-2-基]己-1-醇 (36mg，(λl2mmol)和TEA(19·9μL，(λl43mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入甲磺酰氯 (11·〇 μί，0·143πιπι〇1)。搅拌10分钟后，浓缩该溶液，并溶于DMS0(1.6mL)中，加入氰化 钠（23mg，0.48mmol)。然后将该混合物在微波中于125° C加热30分钟。然后使用制备 型-HPLC/MS直接纯化该混合物（C18,用ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱），得到所 需产物（10mg，27%)。
[0750] 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 9. 37 (br s，1H)，8. 86 (s，1H)，8. 52 (s，1H)，7. 46 (dd，1H) ，6· 88 (dd，1H)，3· 34-3. 25 (m，1H)，2· 47-2. 30 (m，2H)，2· 22-2. 12 (m，2H)，I. 95-1. 71 (m，2H)， I. 44-1. 31 (m，2H)，0· 94 (t，3H) ;MS (ES) : 312 (M+1)。
[0751] 实施例86:3-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]戊烷二腈
Figure CN103214483BD01001
[0753] 步骤I. N-甲氧基-2-[(4-甲氧基苄基）氧基]-N-甲基乙酰胺
[0754] 向[(4-甲氧基节基）氧基]乙酸（生物有机和医用化学信件（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001，ρρ· 2837-2841) (6. 86g, 0· 0350mol)和N, 0-二甲基羟 基胺盐酸盐（3. 41g，0. 0350mol)在DCM(IOOmL)中的混合物中加入苯并三唑-1-基氧基三 (二甲基氨基）膦六氟磷酸盐（17g，0· 038mol)，接着加入TEA(9. 7mL，0· 070mol)。将得到的 混合物于室温下搅拌过夜。然后用水、〇. 5M HC1、饱和的NaHCO3和盐水洗漆该溶液，然后经 硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。快速柱层析（乙醚/己烷），得到所需产物（5. 75g，69%)。
[0755] 步骤2. 2-[ (4-甲氧基节基）氧基][5-(7-[2-(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]乙酮
[0756] 于-78° C，向4-(1,3-噻唑-5-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶（2. 12g，6. 38mmol)的THF(70mL)溶液中缓慢滴加入2. 5M正 丁基锂的己烷（3. 06mL)溶液。搅拌30分钟后，加入N-甲氧基-2-[(4-甲氧基苄基）氧 基]-N-甲基乙酰胺（2. 29g，9. 56mmol)。于-78° C加入后继续该反应30分钟，然后移去 冷浴，反应用饱和氯化铵猝灭，用乙醚提取。提取物经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗制混合物 通过快速柱层析（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到所需产物（2. 16g，66%)。
[0757] 1H NMR (300MHz，CDCl3) : δ 8. 93 (s，1H)，8. 72 (s，1H)，7. 53 (d，1H)，7. 37 (d，2H)，6. 9 I (d, 2H), 6. 89 (d, 1H), 5. 70 (s, 2H), 5. 00 (s, 2H), 4. 70 (s, 2H), 3. 81 (s, 3H), 3. 56 (dd, 2h), 0. 93(dd，2H)，-0.05(s，9H) ;MS(ES) :511(M+1)。
[0758] 步骤3. (2E)-和（2Z)[ (4-甲氧基节基）氧基][5-(7-[2-(二甲基甲娃烧 基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]丁 -2-烯腈
[0759] 于0° C，向IM叔丁醇钾的THF(4. 44mL)在THF(30mL)中的溶液中滴加入氰基甲 基膦酸二乙基酯（820mg，0. 0046mol)。移去水浴，使反应物温热至室温。30分钟后，滴加入 2_[(4_甲氧基苄基）氧基]-1-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]乙酮（2. 16g, 0· 00423mol)的 THF(20mL)溶液。 将该反应搅拌1小时，然后用少量饱和的氯化铵猝灭，用乙醚稀释，经硫酸钠干燥并真空 浓缩.纯化通过快速柱层析，用0-35%乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到所需产物，为烯 烃异构体的几乎等量的混合物（I. 76g，78%)。
[0760] 1H (400MHz，CDCl3) : δ 8. 90 (s，1H)，8. 88 (s，1H)，8. 71 (s，1H)，8. 67 (s，1H)， 7. 50 (d, 2H), 7. 35 (dd, 2H), 7. 31 (dd, 2H), 6. 92 (dd, 2H), 6. 90 (dd, 2H), 6. 86 (d, 2H), 6. 62 (s, 1H), 6. 10 (t, 1H), 5. 70 (s, 4H), 4. 75 (s, 2H), 4. 72 (d, 2H), 4. 64 (s, 4H), 3. 82 (s, 3H), 3 .81 (s, 3H), 3. 56 (dd, 2H), 3. 55 (dd, 2H), 0. 96-0. 90 (m, 4H), -〇. 05 (s, 9H), -〇. 054 (s, 9H)； MS(ES) :534 (M+1)。
[0761] 步骤4· 4- [ (4-甲氧基苄基）氧基]-3- [5- (7- [2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]丁腈
[0762] 使（2E)-和（2Z)-4_[(4-甲氧基苄基）氧基]_3-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷 基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]丁 -2-烯 腈（880mg, I. 6mmol)溶于乙醇（20mL)和乙酸乙酯（20mL)的混合液中。加入催化量 的10%Pd-C。在50PSI氢气下震摇该混合物。过滤该混合物并真空浓缩，得到所需产物 (0· 85g，99%)。MS (ES) : 536 (M+1)。
[0763] 步骤5. 3-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）_1，3-噻唑-2-基]戊烷二腈
[0764] 用二氯二氰基醌（DDQ) (434mg, I. 87mmol)处理在 DCM(IOmL)中的 4-[ (4-甲氧 基苄基）氧基]-3-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]丁腈（2511^，0.468臟〇1)，接着加入水（376以1^)。1.5小时， 加入饱和的饱和碳酸氢钠和水，反应物用乙酸乙酯提取3次。提取物用水、盐水洗涤，经硫 酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，其无须进一步纯化而使用。
[0765] 于0° C，将以上制备的4-羟基_3-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-噻唑-2-基]丁腈的DCM (12mL)溶液用 ΤΕΑ(130μ L，0· 94mmol)和甲烷磺酰氯（73μ L，0· 94mmol)依次处理。1小时反应时间后，混 合物用水稀释，用乙酸乙酯提取3次。提取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真 空浓缩。然后使残留物溶于DMS0(5mL)，加入氰化钠（110mg，2. 3mmol)。30分钟后，混合物 用水稀释，用乙醚提取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩并通过快速柱层析纯化（乙 酸乙酯/己烷），得到所需产物（14mg，7%)。MS(ES) :425(M+1)。
[0766] 将3-[5-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）_1，3-噻唑-2-基]戊烷二腈（14mg, 0· 033mmol)在含 TFA(0. 6mL)的 DCM(3mL) 中搅拌4小时。然后浓缩该混合物，使残留物再次溶于甲醇（2mL)，然后向其中加入乙二胺 (0. 4mL)。1小时反应时间后，产物经制备型-HPLC/MS纯化（C18,用ACN/含0. 15%NH40H的 H2O的梯度液洗脱），得到所需产物（6mg，62%)。
[0767] 1H NMR (400MHz, d6-dmso) ： δ 12. 27 (br s, 1H), 8. 84 (s, 1H), 8. 76 (s, 1H), 7. 75 (d, I Η)，7· 14 (d, 1H)，4· 14 (m, 1H), 3· 17 (d, 4H) ;MS (ES) : 295 (M+1)。
[0768] 实施例 87: (3R)-3-环戊基-3-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-基）-1，3-唑-2-基]丙腈，
[0769] 和
[0770] (3S)-3-环戊基-3-[5-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-唑-2-基]丙腈
[0771]
Figure CN103214483BD01021
[0772] 步骤I. 4-(1,3-唑-5-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶
[0773] 在微波反应器中，将4-氯_7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡 咯并[2,3-(1]嘧啶（0.44(^，1.55臟〇1)、1，3-唑（0.30611^，4.65臟〇1)、乙酸钾 (0· 456g，4. 65mmol)和四（三苯膦）钯（0) (0· 179g，0· 155mmol)在 N，N-二甲基乙酰胺 (8. OmL)中的混合物加热至200° C30分钟。真空除去大部分溶剂。得到的残留物用DCM 稀释，过滤并浓缩。快速柱层析（乙酸乙酯/己烷），得到产物（330mg，67%)。
[0774] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 8.96 (s，1H)，8.21 (s，1H)，8.08 (s，1H), 7.54 (d，1H), 7.0 8 (d, 1H), 5· 76 (s, 2H), 3· 60 (t, 2H)，0· 98 (t, 2H)，0· 00 (s, 9H) ;MS (ES) : 317 (M+1)。
[0775] 步骤2.环戊基[5-(7-[2-(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基 -7H-批略并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-1，3-唑-2-基]甲酮
[0776] 将在己烷（1.6M，0.30mL)中的正丁基锂缓慢滴加到4-(1，3-唑-5-基）-7-[2_(三 甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶（140. Omg, 0· 44mmol)在 THF(10. OmL)中的-78° C溶液。20分钟后，加入I. OM二氯化锌的乙醚（0. 53mL)溶液。然 后于0° C将该反应混合物搅拌60分钟。此后，加入碘化亚铜（I) (84mg, 0. 44mmol，将该合 物搅拌10分钟。然后加入环戊烷碳酰氯（1〇8μ L，0. 885mmol)。将该反应物于0° C再搅 拌1小时，此时使其温热至室温。加入饱和的NH4Cl溶液猝灭反应，用乙酸乙酯提取。提取 物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。快速柱层析（乙酸乙酯/己烷），得 到产物（97mg，53%)。
[0777] 屮匪1?(40(^取，〇0(：13):5 8.96(8，1!〇,8.21(8，1!〇,7.56((1，1!〇,7.22((1，1!1 ),5. 76 (s, 2H), 3. 60 (t, 2H), 3. 56 (t, 1H), 2. 23-1. 56 (m, 8H), 0. 98 (t, 2H), 0. 00 (s, 9H)； MS(ES) : 413 (M+1)。
[0778] 步骤3. (3R)-和（3S)环戊基[5-(7-[2-(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1，3-唑-2-基]丙腈
[0779] 于0 ° C，向I. OM叔丁醇钾的THF (0. 355mL)溶液和THF (3mL)中滴加入氰基 甲基膦酸二乙基酯（66mg，0.37mmol)。移去冷浴，使反应物温热至室温。30分钟后， 滴加入环戊基[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）_1，3-唑-2-基]甲酮（1.4(^211^，0.338臟〇1)的1'册(2.〇11^)溶液。3小时反应 时间后，使该混合物吸收到硅胶上，经快速柱层析（乙酸乙酯/己烷），得到所需产物，为烯 烃异构体的混合物（89mg，60%)。MS(ES) : 436 (M+1)。
[0780] 向乙酸铜一水合物（4. Omg, 0· 020mmol)和（氧基二-2, 1-亚苯基）双（二苯 基膦）（1111^，0.020臟〇1)在甲苯（0.401^，0.0038111〇1)中的混合物中加入？]\1批(5(^1^)。 将得到的混合物于室温下搅拌25分钟，接着加入在甲苯（0.40mL)中的（2E)-和 (2Z)-3-环戊基-3-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）_1，3-唑-2-基]丙烯腈（88mg，0· 20mmol)，然后加入叔-丁基醇（0· 072mL)。 经过16小时不能达到室温后，加入乙酸铜一水合物和（氧基二-2, 1-亚苯基）双（二苯基 膦）（每份〇. IOmol当量），将该反应混合物于60° C加热16小时。粗制混合物经历快速 柱层析（乙酸乙酯/己烷），得到所需产物（21mg，23%)。
[0781] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 8. 96 (s，1H)，8. 02 (s，1H)，7. 56 (d，1H)，7. 10 (d，1H)，5. 7 6 (s, 2H), 3. 60 (t, 2H), 3. 38-3. 30 (m, 1H), 3. 03 (dd, 1H), 2. 95 (dd, 1H), 2. 60-2. 40 (m, 1H), 2. 10-2. 00 (m，1H)，I. 85-1. 15 (m，7H)，0· 98 (t，2H)，0· 00 (s，9H) ;MS (ES) : 438 (M+1)。
[0782] 步骤 4. (3R)_ 和（3S)-3-环戊基-3-[5_(7H-吡咯并[2,3_d]嘧 啶-4-基）-1，3-唑-2-基]丙腈
[0783] 将3-环戊基-3-[5-(7-[2-(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-基）-1，3-唑-2-基]丙腈（20. Omg, 0· 0457mmol)与 TFA (0· ImL)在 DCM (0· 2mL)中 的溶液搅拌6小时。除去溶剂，将得到的残留物与乙二胺（0. ImL) -起在甲醇（0.2mL)中 搅拌过夜。真空除去溶剂。经制备型_HPLC/MS(C18柱，用ACN/含0. 15%NH40H的H2O的梯 度液洗脱）获得所需产物（5. 3mg，38%)。
[0784] 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 10. 25 (br s，1H)，8. 90 (s，1H)，8. 00 (s，1H)，7. 50 (d，1H) ,7. 06 (d, 1H), 3. 36-3. 28 (m, 1H), 2. 98 (dd, 1H), 2. 90 (dd, 1H), 2. 51-2. 38 (m, 1H), 2. 08-1. 96 (m，1H)，I. 80-1. 51 (m，5H)，I. 44-1. 30 (m，2H) ;MS (ES) : 308 (M+1)。
[0785] 依据上文实施例87的方法，也可制备表5d的以下化合物，为外消旋混合物。
[0786] 表 5d
Figure CN103214483BD01031
[0788] 实施例90:5-(甲硫基）-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基] 戊烷腈
[0789]
Figure CN103214483BD01041
[0790] 步骤I. (2E)(甲硫基）丙稀臆
[0791] 向[氯代（三苯基）正膦基从0以2.如，0.007311101)在1'册（101^，0.111101)中的 0° C混合物中加入TEA(2. OmL, 0. 014mol)，将得到的混合物搅拌30分钟。移去冰浴30 分钟，然后使混合物再次冷却到0° C，加入3-(甲硫基）-丙醇（0. 68mL，0. 0072mol)的 THF(lmL，0.02m0l)溶液，将该混合物搅拌过夜.加入水，过滤该混合物。用水x3和盐水洗 涤滤液。干燥有机相并通过旋转蒸发除去溶剂，得到2. Ig灰白色固体。固体用MTBE研磨 并过滤。用IN HC1、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤滤液。干燥有机相，使用旋转蒸发器浓缩， 得到0. 62g橙色油状物（44%得率，反式：顺式~2:1)。
[0792] 1H NMR 对于反式（400MHz, CDCl3) : δ 6. 68(lH，m) ;5· 14(1H, d) ;2· 6(2H，m); 2. 55(2H，t) ;2. 1(3H, s)。
[0793] 步骤2. 5-(甲硫基）[4-(7-[2-(二甲基甲娃烧基）乙氧基]甲基 -7H-批略并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷腈
[0794] 将4-(1Η-吡唑-4-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶（0· 30g, 0· 00095mol)、（2E)-5-(甲硫基）丙-2-烯腈（0· 28g, 0· 0016mol)和 DBU(45 μ L, 0· 00030mol)在ACN(3mL, 0· 06mol)中的混合物于室温下搅拌5天。通过旋转蒸 发除去溶剂，得到橙色油状物。粗制油状物用30-70乙酸乙酯/己烷层析，得到0. 35g无色 油状物（83%得率）。
[0795] 屮匪1?(40010^，0)(：13):3 8.95(1!1，8);8.41(1!1，8);8.4(1!1，8);7.48(1!1，(1) ; 6. 84 (1H, d) ；5, 75 (2H, s) ；4, 95 (1H, br) ；3. 6 (2H, t) ；3. I (2H, m) ；2, 58 (2H, m) ；2, 28 (2H, m) ;2.1(3H,s) ; 1.99 (2H，t) ;0.0(9H，s)。MS (M+H) :443.
[0796] 步骤3. 5_(甲硫基）-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基] 戊烷腈
[0797] 将5_(甲硫基）-3-[4-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [ 2, 3_d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷腈（0· 35g, 0· 00〇79mol)的 THF (4mL, 0· 〇5mol) 溶液和3. OM HCl(HCl)在水（4mL)中加热至回流过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，得到浅橙色 油状物。将在乙醇（3mL，0.05mol)中的该油状物和8. OM氢氧化铵在水（ImL)中搅拌过夜。 浓缩反应物并经pr印LCMS (C18柱，用ACN/含(λ 15%NH40H的H2O的梯度液洗脱）纯化，得 到125mg白色泡沫物。白色泡沫物用MTBE研磨n.5mL)。过滤生成的固体，洗涤并干燥， 得到80mg产物（32%得率）。
[0798] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 10. 38 (1H，s) ;8· 88 (1H，s) ;8· 39 (1H，s) ;8· 38 (1H，s); 7. 44(1H, d) ；6. 8(1H, d) ；5. 75(2H, s) ；4. 9(1H, br) ；3. 05(2H, m) ；2. 5(2H, m) ；2. 23(2H, d)； 2. I (3H, s)。MS (M+H) :313.
[0799] 实施例91:5-(甲基亚磺酰基）-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-lH_吡 哔-1-基1戊烷腈
Figure CN103214483BD01051
[0801] 将5-(甲硫基）-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷腈 (0· 065g, 0· 00021mol)和过氧化氢（0· 022mL, 0· 00023mol)的 ACN(lmL, 0· 02mol)溶液搅拌 过夜。浓缩反应物并经HPLC纯化，得到21mg固体。固体用MTBE研磨（ImL)/DCM(IOdrops)。 过滤该固体并洗涤，得到13mg白色固体（20%得率），将其在室温至50° C干燥2小时。
[0802] 屮匪1?(400厘泡，〇0(：13):3 9.95(1!1，8);8.85(1!1，8);8.4(2!1，111);7.4(1!1，（1) ; 6. 8 (1H，s) ;4· 9 (1H，br) ;3· 15 (2H，m) ;3· 0 (2H，m) ;2· 8-2. 5 (2H，m) ;2· 6 (3H，s)。 MS (M+H) : 329.
[0803] 实施例92:5-(甲基磺酰基）-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡 唑-1-基]戊烷腈
Figure CN103214483BD01052
[0805] 将5-(甲硫基）-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]戊烷 臆（0· 040g, 0· 00013mol)和过氧化氧（0· 5mL, 0· 005mol)的 ACN(lmL, 0· 02mol)溶液回流过 夜。反应物经HPLC纯化，得到16mg白色玻璃状物/固体，将其用EtOHΓ〇. 8mL)研磨，得到 13mg白色固体（30%得率）。
[0806] $匪1?(40010^，0)(：13):3 8.75(1!1，8);8.48(1!1，(1);8.4(1!1，(1);7.43(1!1，（1) ; 6. 8 (1H, s) ;5· 0 (1H, br) ;3· 4 (2H，m) ;3· 2-3. 0 (2H，m) ;2· 8-2. 5 (2H，m) ;2· 95 (3H, s)。 MS (M+H) : 345.
[0807] 实施例 93:4,4,4-三氟-3-[4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-吡 唑-1-基]-丁腈
[0808]
Figure CN103214483BD01061
[0809] 步骤I. 4, 4, 4-三氟-3-[4-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）-IH-吡唑-1-基]丁腈
[0810] 将4-(1Η-吡唑-4-基）-7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基-7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶（6. 9g，0· 022mol)、（2E) -4, 4, 4-三氟丁 -2-烯腈（2. 8g，0· 023mol)和 DBU(0. 18mL，0.0012mol)在ACN(70mL，lmol)中的混合物搅拌20分钟。过滤反应物，通过旋 转蒸发除去滤液，得到橙色油状物。粗制油状物用20-50%乙酸乙酯/己烷层析，得到9. Ig 固体/油状物（96%得率）。单一对映体（峰2)经手性柱层析（0D-H柱，30%Et0H/hex)分 离，为浅绿色固体/玻璃状物（3. 3g，32%得率）。
[0811] 屮匪1?(40010^，0)(：13):3 8.93(1!1，8);8.46(1!1，8);8.45(1!1，8);7.5(1!1，（1) ; 6. 85(1H, d) ；5. 75(2H, s) ；5. 2(lH,m) ；3. 6 (2H, t) ；3. 7-3. 3 (2H, m) ；1. 99 (2H, t)； 0· 0 (9H, s)。MS (M+H) : 438.
[0812] 步骤 2. 4, 4, 4-三氟-3-[4-(7H_ 吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）_ 吡唑-I-基]-丁 腈
[0813] 将得自步骤1的4,4,4-三氟-3-[4-(7-[2_(三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-1-基]丁腈（3. Ig, 0· 0071mol)的 1'册(351^，0.43111〇1)溶液和3.01!1(：1在水（351^)中加热至回流过夜。通过旋转蒸发除去 溶剂，得到浅绿色橙色油状物/玻璃状物。将油状物与乙酸乙酯和饱和NaHCO 3(50mL) -起 搅拌。水相用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，通过旋转蒸发浓缩，得到油状物/玻璃状 物残留物。将在乙醇（20mL，0.3mol)中的该残留物和8. OM氢氧化铵在水（IOmL)中一起搅 拌过周末。通过旋转蒸发除去溶剂，得到浅