CZ2014773A3 - Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu - Google Patents

Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu Download PDF

Info

Publication number
CZ2014773A3
CZ2014773A3 CZ2014-773A CZ2014773A CZ2014773A3 CZ 2014773 A3 CZ2014773 A3 CZ 2014773A3 CZ 2014773 A CZ2014773 A CZ 2014773A CZ 2014773 A3 CZ2014773 A3 CZ 2014773A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
pyrazol
cyclopentyl
salt
pyrrolo
Prior art date
Application number
CZ2014-773A
Other languages
English (en)
Inventor
Luděk Ridvan
Ondřej Dammer
Violetta Kiss
Hana Tozicková
Marcela Tkadlecová
Lukáš Krejčík
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2014-773A priority Critical patent/CZ2014773A3/cs
Priority to EP15797582.2A priority patent/EP3218379A1/en
Priority to EA201790985A priority patent/EA201790985A1/ru
Priority to PCT/CZ2015/000133 priority patent/WO2016074650A1/en
Publication of CZ2014773A3 publication Critical patent/CZ2014773A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Předmětné řešení se týká solí zahrnující sloučeninu Vzorce I a jednu kyselinovou složku-HA zvolenou kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny citronové, kyseliny fumarové, kyseliny L-vinné, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny benzoové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny 2-naftalensulfonové a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nové soli (32?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu Vzorce I
N—N
© a jedné kyselinové složky, přičemž sůl Vzorce I a kyselinové složky je poskytnuta v amorfní formě. Tento vynález se týká farmaceuticky přijatelné soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7pyrrolo[2,3-ri]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a jedné kyselinové složky zvolené ze skupiny sestávající z kyseliny benzoové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny 4chlorbenzensulfonové, kyseliny citrónové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny fůmarové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny 2-naftalensulfonové, kyseliny Lvinné a kyseliny p-toluensulfonové.
Tento vynález se rovněž týká postupů pro přípravu solí stejně tak jako jejich použití ve farmaceutických kompozicích. Použití pevných forem ruxolitinibu a vyrobených solí při přípravě (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/f-pyrrolo[2,3-ri]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu ve volné formě nebo ve formě jakékoli jeho farmaceutické soli je rovněž součástí tohoto vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina (3A)-3-cyklopentyl-3-[4-(7#-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitril, která je také známa jako ruxolitinib (CAS č.: 941678-49-5), vykazuje selektivní inhibiční aktivitu na enzymy Janus-asociovanou kinázu 1 (JAK1) a Janusasociovanou kinázu 2 (JAK2). Jde o léčivo určené pro léčení myelofibrózy s intermediálním nebo vysokým rizikem, což je druh rakoviny kostní dřeně.
Enzymy Janus-asociovaná kináza 1 (JAK1) a Janus-asociovaná kináza 2 (JAK2) jsou nereceptorové tyrosinkinázy, které zprostředkovávají signály prostřednictvím cesty JAKSTAT. Cytokiny hrají důležité úlohy při kontrole buněčného růstu a imunitní odpovědi. Konkrétněji jsou Janus-asociované kinázy cytokinové receptory aktivované fosforylací, přibírající transkripční faktory STÁT, které modulují transkripci genu.
WO 2007/070 514 popisuje inhibitory proteinkináz s cenným farmakologickým účinkem při léčení souvisejících chorob. Jedním příkladem popsaných sloučenin je (37?)-3-cyklopentyl-3[4-(7/7-pyrrOlo[2,3-J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitril. Je rovněž popsána příprava této báze.
Soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(77f-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu připravené s kyselinou maleinovou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou jsou popsány ve WO 2008/157 208. Následující WO 2010/083 283 popisuje postup pro přípravu ruxolitinib fosfátu s dobrým výtěžkem a vynikající chemickou a optickou čistotou.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout nové farmaceuticky přijatelné soli (3J?)-3-cyklopentyl-
3-[4-(7f/-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a jedné kyselinové složky zvolené ze skupiny sestávající z kyseliny benzoové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny 4chlorbenzensulfonové, kyseliny citrónové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny 2-naftalensulfonové, kyseliny Lvinné a kyseliny p-toluensulfonové v amorfní formě a způsoby jejich výroby. Tyto soli lze použít pro přípravu solí ruxolitinibu a pro přípravu jeho formulace.
Tyto nové soli ruxolitinibu jsou následující:
A) sůl ruxolitinibu a kyseliny benzoové;
B) sůl ruxolitinibu a kyseliny benzensulfonové;
C) sůl ruxolitinibu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové;
D) sůl ruxolitinibu a kyseliny citrónové;
E) sůl ruxolitinibu a kyseliny ethansulfonové;
F) sůl ruxolitinibu a kyseliny fumarové;
G) sůl ruxolitinibu a kyseliny bromo vodíkové;
H) sůl ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové;
I) sůl ruxolitinibu a kyseliny 2-naftalensulfonové;
J) sůl ruxolitinibu a kyseliny L-vinné;
K) sůl ruxolitinibu a kyseliny p-toluensulfonové.
Výhodnost nově připravených forem ruxolitinibu a solí ruxolitinibu spočívá v jejich dobrých fyzikálních a chemických charakteristikách, což je činí vhodnými pro přípravu dávkové formy. Navíc jsou tyto soli snadno vyrobitelné jednokrokovým způsobem v polárních aprotických rozpouštědlech, přednostně v acetonitrilu, methanolu a ethanolu s vynikající chemickou čistotou.
Mnoho organických sloučenin existuje v různých pevných formách, které mohou být v amorfním nebo v krystalickém stavu.
Schopnost sloučeniny krystalizovat v různých krystalických fázích se nazývá polymorfismus. Pojem polymorf může zahrnovat amorfní fázi (neuspořádanou), hydráty (voda přítomná v krystalové mřížce) a solváty (rozpouštědla jiná než voda přítomná v krystalové mřížce).
Různé krystalické modifikace vykazují odlišné krystalové struktury a odlišné volné energie, proto polymorfy představují odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti jako bod tání, hustota, rozpustnost, chemická stabilita a konečně biodostupnost.
Rozdíl v krystalové mřížce u krystalických modifikací sloučeniny je vyjádřen v odlišné symetrii krystalu a parametrech základní buňky, což se objevuje jako charakteristiky rentgenové difrakce u krystalického prášku. Odlišné krystalické modifikace vytvářejí odlišnou sadu úhlů a odlišné hodnoty pro intenzitu a nakonec vedly k odlišnému RTG práškovému difraktogramu. Amorfní fáze postrádají charakteristiku krystalu uspořádání v dlouhém dosahu. Nepřítomnost krystalinity se snadno pozoruje v RTG práškovém difraktogramu. Proto lze RTG práškový difraktogram použít pro identifikaci odlišných krystalických modifikací stejně tak jako amorfní fáze.
Pojem „amorfní” se vztahuje k solím ruxolitinibu, jak se používá v této patentové přihlášce, je synonymem pro běžně používané výrazy „amorfní soli ruxolitinibu”.
Pojem „teplota místnosti” se definuje jako teplota mezi 15 °C a 30 °C; přednostně je to mezi 20 až 25 °C nebo asi 25 °C.
Tento vynález se dále týká farmaceutických formulací obsahujících jednu z nových solí (3R)-
3- cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a jejich použití pro léčení myelofibrózy.
Použití jakékoli z nových solí (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-<]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu pro přípravu (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu v jeho volné formě je také součástí tohoto vynálezu.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 je FTIR spektrum soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Z/-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidm-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzoové připravené podle Příkladu 1;
Obrázek 2 je 'H-NMR spektrum soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/Apyrrolo[2,3-</]pyrimidin-
4- yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzoové připravené podle Příkladu 1;
Obrázek 3 je NMR záznam v pevném stavu soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7í/-pyrrolo[2,3<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny benzoové připravené podle Příkladu 1;
Obrázek 4 je XRPD záznam soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzoové připravené podle Příkladu 1;
Obrázek 5 je DSC křivka soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-<|pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzoové připravené podle Příkladu 1;
Obrázek 6 je FTIR spektrum soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzensulfonové připravené podle Příkladu 2;
Obrázek 7 je 'H-NMR spektrum soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/Apyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-
4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzensulfonové připravené podle Příkladu 2;
Obrázek 8 je NMR záznam v pevném stavu soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(72Z-pyrrolo[2,3J]pyrimidm-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzensulfonové připravené podle Příkladu 2;
Obrázek 9 je XRPD záznam soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Z7-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzensulfonové připravené podle Příkladu 2;
Obrázek 10 je DSC křivka soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzensulfonové připravené podle Příkladu 2;
Obrázek 11 je FTIR spektrum soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/Z-pyrrolo[2,3-íf]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové připravené podle Příkladu 3;
Obrázek 12 je 'H-NMR spektrum soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3<7jpyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové připravené podle Příkladu 3;
Obrázek 13 je NMR záznam v pevném stavu soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové připravené podle Příkladu 3;
Obrázek 14 je XRPD záznam soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7#-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové připravené podle Příkladu 3;
Obrázek 15 je DSC křivka soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové připravené podle Příkladu 3;
Obrázek 16 je FTIR spektrum soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Z/-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny citrónové připravené podle Příkladu 4;
Obrázek 17 je 1 H-NMR spektrum soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny citrónové připravené podle Příkladu 4;
Obrázek 18 je NMR záznam v pevném stavu soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny citrónové připravené podle Příkladu 4;
Obrázek 19 je XRPD záznam soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidm-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny citrónové připravené podle Příkladu 4;
Obrázek 20 je DSC křivka soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny citrónové připravené podle Příkladu 4;
Obrázek 21 je FTIR spektrum soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7J7-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové připravené podle Příkladu 5;
Obrázek 22 je 1 H-NMR spektrum soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/Z-pyrrolo[2,3<7|pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové připravené podle Příkladu 5;
Obrázek 23 je NMR záznam v pevném stavu soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové připravené podle Příkladu 5;
Obrázek 24 je XRPD záznam soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-í(]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové připravené podle Příkladu 5;
Obrázek 25 je DSC křivka soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové připravené podle Příkladu 5;
Obrázek 26 je FTIR spektrum soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/f-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové připravené podle Příkladu 6;
Obrázek 27 je 1 H-NMR spektrum soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/Z-pyrrolo[2,3<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové připravené podle Příkladu 6;
Obrázek 28 je NMR záznam v pevném stavu soli (3I?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7f/-pyrrolo[2,3<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové připravené podle Příkladu 6;
Obrázek 29 je XRPD záznam soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové připravené podle Příkladu 6;
Obrázek 30 je DSC křivka soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-<]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové připravené podle Příkladu 6;
Obrázek 31 je FTIR spektrum soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(77/-pyrrolo[2,3-tZ]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové připravené podle Příkladu 7;
Obrázek 32 je NMR záznam v pevném stavu soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Jřf-pyrrolo[2,3J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové připravené podle Příkladu 7;
Obrázek 33 je XRPD záznam soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové připravené podle Příkladu 7;
Obrázek 34 je DSC křivka soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové připravené podle Příkladu 7;
Obrázek 35 je FTIR spektrum soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle Příkladu 8;
Obrázek 36 je NMR záznam v pevném stavu soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7EZ-pyrrolo[2,3tZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle Příkladu 8;
Obrázek 37 je XRPD záznam soli (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Zf-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle Příkladu 8;
Obrázek 38 je DSC křivka soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové připravené podle Příkladu 8;
Obrázek 39 je FTIR spektrum soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Z7-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové připravené podle Příkladu 9;
Obrázek 40 je 1 H-NMR spektrum soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3í/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové připravené podle Příkladu 9;
Obrázek 41 je NMR záznam v pevném stavu soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/f-pyrrolo[2,3úf]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové připravené podle Příkladu 9;
Obrázek 42 je XRPD záznam soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidm-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové připravené podle Příkladu 9;
Obrázek 43 je DSC křivka soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/f-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové připravené podle Příkladu 9;
Obrázek 44 je FTIR spektrum soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné připravené podle Příkladu 10;
Obrázek 45 je ^-NMR spektrum soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné připravené podle Příkladu 10;
Obrázek 46 je NMR záznam v pevném stavu soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné připravené podle Příkladu 10;
Obrázek 47 je XRPD záznam soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-tZ]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné připravené podle Příkladu 10;
Obrázek 48 je DSC křivka soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7J7-pyrrolo[2,3-<]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné připravené podle Příkladu 10;
Obrázek 49 je FTIR spektrum soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny p-toluensulfonové připravené podle Příkladu 11;
Obrázek 50 je 'H-NMR spektrum soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny p-toluensulfonové připravené podle Příkladu 11;
Obrázek 51 je NMR záznam v pevném stavu soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3í/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny p-toluensulfonové připravené podle Příkladu 11;
Obrázek 52 je XRPD záznam soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Z7-pyrrolo[2,3-í7]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny p-toluensulfonové připravené podle Příkladu 11;
Obrázek 53 je DSC křivka soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny p-toluensulfonové připravené podle Příkladu 11.
Podrobný popis vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout nové farmaceuticky přijatelné soli (3Á)-3-cyklopentyl3-[4-(7/f-pyrrolo[2,3-</]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu (ruxolitinib) s výhodnými vlastnostmi pro farmaceutické použití ohledně fyzikálně-chemických vlastností a produkce solí reprodukovatelným způsobem i v průmyslovém měřítku.
Výše zmíněných cílů bylo dosaženo novými farmaceuticky přijatelnými solemi (3R)-3cyklopentyl-3 - [4-(777-pyrrolo [2,3 - J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu s kyselinou benzoovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-chlorbenzensulfonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou filmařovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou 2-naftalensulfonovou, kyselinou L-vinnou a kyselinou 72-toluensulfonovou. Tento vynález se rovněž týká způsobů přípravy těchto solí.
Bylo překvapivě zjištěno, že výše zmíněné soli (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu lze připravit a nebyly popsány v literatuře a nebyla poskytnuta žádná analytická data (FTIR a NMR spektra, záznamy rentgenové práškové difrakce atd.) sloužící pro charakterizaci této krystalické soli.
Soli z vynálezu mohou existovat v odlišných pevných formách s odlišnými vnitřními strukturami (polymorfismus), které mohou vykazovat odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti. Tudíž lze připravit čisté krystalické formy a čistou amorfní fázi, stejně tak jako směsi různých krystalových forem v jakémkoli poměru nebo směsi krystalické formy (forem) s amorfní formou.
Sůl z vynálezu vytvořená z (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a alespoň jedné složky farmaceuticky přijatelné kyseliny může být přítomna v krystalické formě nebo v amorfní formě.
Soli mohou být v bezvodé formě a/nebo ve formě bez rozpouštědla; nebo mohou existovat v hydratované či solvatované formě.
Všechny uvedené soli lze připravit reakcí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu s kyselinou zvolenou ze skupiny sestávající z kyseliny benzoové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny 4-chlorbenzensulfonové, kyseliny citrónové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny 2-naftalensulfonové, kyseliny L-vinné a kyseliny p-toluensulfonové v rozpouštědle zvoleném ze skupiny sestávající z C1-C4 alkylalkoholů, acetátů, ketonu, nitrilů a vody a jakékoli z jejich směsí, přednostně v methanolu, ethanolu, 2-propanolu, acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu a vodě.
Sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyselinové složky zvolené ze skupiny sestávající z kyseliny benzoové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny 4-chlorbenzensulfonové, kyseliny citrónové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny 2-naftalensulfonové, kyseliny L-vinné a kyseliny /7-toluensulfonové lze získat postupem zahrnujícím následující kroky:
a) rozpuštění (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu v C1-C4 alkylalkoholech, acetátech, ketonech, nitrilech a vodě nebo jakékoli z jejich směsí, přednostně v methanolu, ethanolu nebo tetrahydrofuranu při 50 °C;
b) přidání kyselinové složky v roztoku v 1 ekvimolámím poměru rozpuštěné vtémže rozpouštědle, které bylo použito v kroku a), k roztoku vytvořenému v kroku a);
c) míchání roztoku získaného v kroku b) při 50 °C po 1 hodinu;
d) ochlazení roztoku získaného v kroku c) na teplotu místnosti;
e) míchání suspenze získané v kroku d) při teplotě místnosti po 16 hodin;
f) shromáždění vysrážené pevné látky ze suspenze získané v kroku e) filtrací a vysušení za laboratorních podmínek;
g) analýza pevné fáze získané v kroku f).
Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/Apyrrolo[2,3-</]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzoové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR a ^-NMR spektroskopií. Obrázek 1 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3197, 3130, 2941, 2863, 2254, 1584, 867, 831, 707 a 604 cm'1. Obrázek 2 znázorňuje lH-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Sůl (3 J?)-3 -cyklopentyl-3 - [4-(7Z7-pyrrolo [2,3 -ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yljpropannitrilu a kyseliny benzoové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 3.
Sůl (3R)-3 -cyklopentyl-3 - [4-(7/f-pyrrolo [2,3-<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yljpropannitrilu a kyseliny benzoové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 4. Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yljpropannitrilu a kyseliny benzoové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(77/-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidm-4-yl)pyrazol-l-ylJpropannitrilu a kyseliny benzoové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 5 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 °C. Měření DSC dává proces tání s TSkio=74,4 °C.
Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yljpropannitrilu a kyseliny benzensulfonové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR a 'H-NMR spektroskopií. Obrázek 6 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3109, 2950, 2868, 2814, 2250, 1621, 1596, 1033, 729 a 610 cm'1. Obrázek 7 znázorňuje *H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(77/-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny benzensulfonové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 8.
Sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Z/-pyrrolo[2,3-t/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny benzensulfonové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 9. Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(77/-pyrrolo[2,3-<]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu a kyseliny benzensulfonové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (3R)-3 -cyklopentyl-3 -[4-(7/7-pyrrolo [2,3 -<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny benzensulfonové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 10 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 °C. Měření DSC dava proces tam S Tjkio 20,7 C, Tittup, rekrystalizace 70,5 C a Tnástup 105,8.
Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR a ^-NMR spektroskopií. Obrázek 11 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3109, 2951, 2867, 2815, 2249, 1620, 1595, 1005, 754 a 646 cm’1. Obrázek 12 znázorňuje ^-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 13.
Sůl (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidm-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 14. Sůl (32?)-3-cyklopentyl-3-[4-(72f-pyrrolo[2,3-<lpyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7#-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 15 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 C. Měření DSC dává proces tání s Tski0=42,2 °C a Tnástup=152,8.
Sůl (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pynolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny citrónové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR a ’H-NMR spektroskopií.
Obrázek 16 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3116, 2950, 2869, 2251, 1716, 1584, 1343, 815, 738 a 615 cm'1. Obrázek 17 znázorňuje ’H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny citrónové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 18.
Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Z/-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny citrónové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 19. Sůl (37?)-3 -cyklopentyl-3 - [4-(7f/-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny citrónové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/Apyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny citrónové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 20 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 °C. Měření DSC dává proces tání s Tsklo=68,7 °C.
Sůl (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-</|pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR a 1 H-NMR spektroskopií. Obrázek 21 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3108, 2947, 2869, 2812, 2249, 1620, 1596, 1153, 1034 a 740 cm'1. Obrázek 22 znázorňuje 'H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Sůl (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Zf-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 23.
Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 24. Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(77/-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/f-pyrrolo [2,3-í/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny ethansulfonové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 25 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 °C. Měření DSC dává proces tání sTsk|0 =42,7 °C, Tnástup, rekrystalizace 105,2 °C, Tnástup,^ 157,7 °C a Tnástup,2~l 86,6 °C.
Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny fumarové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR a 'H-NMR spektroskopií. Obrázek 26 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3118, 2951, 2868, 2251, 1699, 1582, 1558, 1344, 1258 a 734 cm’1. Obrázek 27 znázorňuje ‘H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Sůl (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 28.
Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 29. Sůl (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny fumarové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (37?)-3 -cyklopentyl-3 - [4-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny fumarové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 30 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 °C. Měření DSC dává proces tání s TskicrAS,! °C.
Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Z/-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR spektroskopií. Obrázek 31 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3065, 2944, 2866,2797, 2250,1613,1584,1338, 815 a 741 cm'1.
Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 32.
Sůl (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 33. Sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7tt-pyrrolo [2,3-J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo [2,3-ú(]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 34 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 °C. Měření DSC dává proces tání s Tskio=70,4 °C.
Sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/f-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR spektroskopií. Obrázek 35 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3063, 2945, 2865, 2249,1614,1585,1552,1340, 815 a 740 cm'1.
Sůl (32?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-J|pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 36.
Sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Z/-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propanmtrilu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 37. Sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-^pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-J]pyrimidm-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 38 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 C. Měření DSC dává proces tání s TSkio=66,5 °C.
Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR a 'H-NMR spektroskopií. Obrázek 39 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3113, 2951, 2868, 2250, 1621, 1594, 1164, 1027, 816 a 673 cm'1. Obrázek 40 znázorňuje 1 H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Sůl (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 41.
Sůl (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/f-pyrrolo[2,3-t/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 42. Sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/Apyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 43 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 °C. Měření DSC dává proces tání S Tsklo=37,3 °C, Tnástup, rekrystalizace~ 147,8 °C a Tnástup-164,2 C.
Sůl (3Λ)-3 -cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo [2,3 -ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR a 'H-NMR spektroskopií. Obrázek 44 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3118, 2947, 2866, 2250, 1718, 1583, 1122, 1075, 816 a 737 cm’1. Obrázek 45 znázorňuje ’H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Sůl (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7ř/-pyrrolo[2,3-úQpyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 46.
Sůl (32?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-<|pyrimidin-4-yl)pyrazol-I-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 47.
Sůl (3A)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné jev podstatě amorfní fází.
Sůl (3R)-3 -cyklopentyl-3 - [4-(777-pyrrolo [2,3 -<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny L-vinné lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 48 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 °C. Měření DSC dává proces tání s TSkio=46,2 °C.
Sůl (3J?)-3 -cyklopentyl-3 - [4-(777-pyrrolo [2,3 -J|pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny p-toluensulfonové lze charakterizovat pomocí zkoumání FTIR a 1 H-NMR spektroskopií. Obrázek 49 znázorňuje FTIR spektrum (Nicolet Nexus 670) zahrnující charakteristické píky při vlnočtech 3109, 2950, 2867, 2250, 1620, 1596, 1162, 1008, 680 a 564 cm'1. Obrázek 50 znázorňuje 1 H-NMR (Bruker AVANCE 500) spektrum.
Sůl (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny p-toluensulfonové vykazuje charakteristické spektrum NMR (Bruker 400 WB) v pevném stavu, jak je znázorněno na Obrázku 51.
Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny p-toluensulfonové vykazuje charakteristický záznam XRPD, jak je znázorněn na Obrázku 52. Sůl (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu a kyseliny /j-toluensulfonové je v podstatě amorfní fází.
Sůl (3A)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny p-toluensulfonové lze dále popsat pomocí metody termické analýzy. Obrázek 53 znázorňuje křivku DSC (TA Instruments) měřenou v rozmezí 0 °C až 250 °C. Měření DSC dává proces tání s TSkio=67,0 °C.
Analýza - FTIR (infračervená s Fourierovou transformací) spektroskopie
FTIR spektra byla zaznamenána pomocí spektrometru Nicolet Nexus 670.
Obecná nastavení:
Počet skenů vzorku: 32
Počet skenů pozadí: 32
Rozlišení: 4 cm'1
Rozmezí: 4000 - 600 cm'1
Analýza - !H-NMR spektroskopie
Pro *H NMR spektra byly použity spektrometr Broker NMR AVANCE 500 MHz a DMSO jako rozpouštědlo. Stechiometrie solí byla stanovena z integrálů odpovídajících signálů API a proti-iontu.
Analýza - Spektroskopie NMR v pevné fázi 13C CP-MAS ss NMR spektra byla měřena na spektrometru Broker 400 WB v 4mm rotorech s frekvencí rotace 13 kHz.
Spektra solí byla porovnána se spektrem původní API, protože tvorba soli by měla být doprovázena změnami pozic signálů API a přítomností signálů proti-iontu.
Analýza -XRPD (Rentgenová prášková difraktometrie)
Difraktogramy byly získány s laboratorním difraktometrem X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1,542 A).
Nastavení generátoru:
excitační napětí 45 kV anodický proud 40 mA.
Popis skenu:
typ skenu - gonio měřicí rozmezí 2 - 40° 20 velikost kroku 0,02° 20 doba kroku: 300 s.
Vzorky byly měřeny, jak byly přijaty, na Si destičce (držák s nulovým pozadím).
Optika dopadajícího svazku: programovatelné divergenční štěrbiny (ozářená délka 10 mm). 10mm maska. 1/4° proti-rozptylová fixovaná štěrbina, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny.
Optika difraktováného svazku: detektor X’Celerator, skenovací mod, aktivní délka 2,122°, 0,02 rad Sollerovy štěrbiny, proti-rozptylová štěrbina 5,0 mm. Ni filtr.
Analýza - DSC (Diferenční skenovací kalorimetrie)
Měření DSC byla prováděna na TA Instruments Discovery DSC.
Vzorky byly naváženy v hliníkových pánvičkách a víčkách (40 μΐ) a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání byla prováděna v rozmezí teploty 0 °C až 250 °C s rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C, doba = 60 s). Teploty specifikované ve vztahu k analýzám DSC jsou teploty maxima píku (TPfk) a teplota nástupu (T^up) píků pro krystalickou formu a teplota skelného přechodu (TSki0) u amorfní formy. Entalpie se udává v J/g.
Hmotnost vzorku byla asi 1,5 až 4,5 mg.
Příklad
Příklad 1 Příprava soli (3J?)-3-cyklopentyI-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrílu a kyseliny benzoové
200 mg (0,653 mmol) (32?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-í7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml methanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
79,7 mg (0,653 mmol) kyseliny benzoové bylo rozpuštěno v 2 ml methanolu při teplotě místnosti.
Methanolový roztok kyseliny benzoové byl po kapkách přidán k roztoku (3Á)-3-cyklopentyl3-[4-(777-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 168 mg; výtěžek: 60 %
HPLC čistota: 99,0%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizačních rozpouštědel uvedených v Tabulce 1.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 8
acetonitril 8
ethylacetát 8
ethanol 8
2-propanol 8
tetrahydroíuran 8
voda 40
Tabulka 1
Příklad 2 Příprava soli (3Jř)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Eř-pyrroIo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyljpropaimitrilu a kyseliny benzensulfonové
200 mg (0,653 mmol) (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidm-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml acetonitrilu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
103,3 mg (0,653 mmol) kyseliny benzensulfonové bylo rozpuštěno v 2 ml acetonitrilu při teplotě místnosti.
Acetonitrilový roztok kyseliny benzensulfonové byl po kapkách přidán k roztoku (322)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 148 mg; výtěžek: 49 %
HPLC čistota: 99,1%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizačních rozpouštědel uvedených v Tabulce 2.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 8
ethylacetát 40
ethanol 8
2-propanol 8
methanol 8
tetrahydrofuran 8
voda 40
Tabulka 2
Příklad 3 Příprava soli (3/?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hr-pyrrolo[2,3-«npyrimidm-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrílu a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové
200 mg (0,653 mmol) (32?)-3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-tZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml methanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
125,7 mg (0,653 mmol) kyseliny 4-chlorbenzensulfonové bylo rozpuštěno v 2 ml methanolu při teplotě místnosti.
Methanolový roztok kyseliny 4-chlorbenzensulfonové byl po kapkách přidán k roztoku (32?)3-cyklopentyl-3-[4-(777-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 235 mg; výtěžek: 72 %
HPLC čistota: 99,0%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizačních rozpouštědel uvedených v Tabulce 3.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 8
acetonitril 8
ethylacetát 40
ethanol 8
2-propanol 8
tetrahydrofuran 8
voda 40
Tabulka 3
Příklad 4 Příprava soli (37?)-3-cykIopentyI-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-6/]pyrimidin-4-yI)pyrazol-lyljpropannitrilu a kyseliny citrónové
200 mg (0,653 mmol) (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7íÁpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml methanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
125,4 mg (0,653 mmol) kyseliny citrónové bylo rozpuštěno v 2 ml methanolu při teplotě místnosti.
Methanolový roztok kyseliny citrónové byl po kapkách přidán k roztoku (37?)-3-cyklopentyl3-[4-(777-pynolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 277 mg; výtěžek: 85 %
HPLC čistota: 98,4%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizačních rozpouštědel uvedených v Tabulce 4.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 8
acetonitril 8
ethylacetát 40
ethanol 8
2-propanol 8
tetrahydrofuran 8
voda 40
Tabulka 4
Příklad 5
Příprava soli (3/ř)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Eř-pyrrolo[2,3-J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrihi a kyseliny ethansulfonové
200 mg (0,653 mmol) (3/?)-3-cykIopentyl-3-[4-(7/7-pyrrolo[2,3-ď|pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml methanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
76,1 μΐ (0,653 mmol) kyseliny ethansulfonové bylo zředěno 2 ml methanolu při teplotě místnosti.
Methanolový roztok kyseliny ethansulfonové byl po kapkách přidán k roztoku (3J?)-3cyklopentyl-3-[4-(7/f-pyrrolo[2,3-ri]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 204 mg; výtěžek: 75 %
HPLC čistota: 98,9%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizaěních rozpouštědel uvedených v Tabulce 5.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 8
acetonitril 8
ethylacetát 40
ethanol 8
2-propanol 8
tetrahydrofuran 8
voda 40
Tabulka 5
Příklad 6
Příprava soli (3/ř)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Ef-pyrrolo[2,3-d]pyrimidm-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrilu a kyseliny fumarové
200 mg (0,653 mmol) (3J?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml ethanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
75,8 mg (0,653 mmol) kyseliny fumarové bylo rozpuštěno v 2 ml ethanolu při teplotě místnosti.
Ethanolový roztok kyseliny fumarové byl po kapkách přidán k roztoku (3J?)-3-cyklopentyl-3[4-(7/7-pyrrolo[2,3-íf]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 215 mg; výtěžek: 78 %
HPLC čistota: 99,0%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizačních rozpouštědel uvedených v Tabulce 6.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 40
acetonitril 40
ethylacetát 40
2-propanol 40
methanol 40
tetrahydrofuran 16
voda 40
Tabulka 6
Příklad 7 Příprava soli (37?)-3-cyklopentyI-3-[4-(7//-pyrroIo[2,3-<Z]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrilu a kyseliny bromovodíkové
200 mg (0,653 mmol) (3/ř)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-<flpyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml methanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
73,9 μΐ (0,653 mmol, 48% roztok) kyseliny bromovodíkové bylo zředěno 2 ml methanolu při teplotě místnosti.
Methanolový roztok kyseliny bromovodíkové byl po kapkách přidán k roztoku (3J?)-3cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-<]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 177 mg; výtěžek: 70 %
HPLC čistota: 98,7%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizačních rozpouštědel uvedených v Tabulce 7.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 8
acetonitril 8
ethylacetát 40
ethanol 8
2-propanol 40
tetrahydrofuran 40
voda 40
Tabulka 7
Příklad 8 Příprava soli (3^)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Lř-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrilu a kyseliny chlorovodíkové
200 mg (0,653 mmol) (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7/f-pyrrolo[2,3-<]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml ethanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
56,7 μΐ (0,653 mmol, 35% roztok) kyseliny chlorovodíkové bylo zředěno 2 ml ethanolu při teplotě místnosti.
Ethanolový roztok kyseliny chlorovodíkové byl po kapkách přidán k roztoku (37?)-3cyklopentyl-3-[4-(7Z/-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfíltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 172 mg; výtěžek: 77 %
HPLC čistota: 99,0%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizačních rozpouštědel uvedených v Tabulce 8.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 40
acetonitril 8
ethylacetát 40
2-propanol 40
methanol 8
tetrahydrofuran 40
voda 40
Tabulka 8
Příklad 9 Příprava soli (37?)-3-cyklopentyl-3-[4-(7ř/-pyrrolo[2,3-í/]pyrimidin-4-y!)pyrazol-lyljpropannitrilu a kyseliny 2-naftalensulfonové
200 mg (0,653 mmol) (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Eř-pyrrolo[2,3-íZ]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml methanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
182,9 mg (0,653 mmol) kyseliny 2-naftalensulfonové bylo rozpuštěno v 2 ml methanolu při teplotě místnosti.
Methanolový roztok kyseliny 2-naftalensulfonové byl po kapkách přidán k roztoku (322)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-ď]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 278 mg; výtěžek: 73 %
HPLC čistota: 99,0%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizačních rozpouštědel uvedených v Tabulce 9.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 8
acetonitril 8
ethylacetát 40
ethanol 8
2-propanol 40
tetrahydrofuran 8
voda 40
Tabulka 9
Příklad 10 Příprava soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(727-pyrroIo[2,3-ť/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyljpropannitrilu a kyseliny L-vinné
200 mg (0,653 mmol) (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(72/-pyrrolo[2,3-ídpyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml ethanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
mg (0,653 mmol) kyseliny L-vinné bylo rozpuštěno v 2 ml ethanolu při teplotě místnosti. Ethanolový roztok kyseliny L-vinné byl po kapkách přidán k roztoku (3R)-3-cyklopentyl-3[4-(777-pyrrolo[2,3-<7]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 211 mg; výtěžek: 70 %
HPLC čistota: 90,0%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizačních rozpouštědel uvedených v Tabulce 10.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 8
acetonitril 40
ethylacetát 40
2-propanol 8
methanol 8
tetrahydrofuran 8
voda 40
Tabu lká 10
Příklad 11 Příprava soli (3/?)-3-cyklopentyI-3-I4-(7//-pyrroIo[2,3-r/]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu a kyseliny g-toluensulfonové
200 mg (0,653 mmol) (3Á)-3-cyklopentyl-3-[4-(77/-pyrrolo[2,3-<Z]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]propannitrilu bylo rozpuštěno v 8 ml methanolu zahříváním na 50 °C s aplikací neustálého míchání.
124,2 mg (0,653 mmol) kyseliny g-toluensulfonové bylo rozpuštěno v 2 ml ethanolu při teplotě místnosti.
Ethanolový roztok kyseliny p-toluensulfonové byl po kapkách přidán k roztoku (3J?)-3cyklopentyl-3-[4-(7//-pyrrolo[2,3-í(]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu při 50 °C, míchán po dalších 60 minut při 50 °C a poté ochlazen zpět na teplotu místnosti.
Suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla zfiltrována a vysušena prosáváním vakuem.
Produkt: 243 mg; výtěžek: 75 %
HPLC čistota: 98,7%
Získaný lehce nažloutlý prášek byl analyzován FTIR spektroskopií.
Obdobně byl získán tentýž výsledek s použitím jakéhokoli z rekrystalizaěních rozpouštědel uvedených v Tabulce 11.
Rozpouštědlo Objem (ml)
aceton 8
acetonitril 8
ethylacetát 40
ethanol 8
2-propanol 8
tetrahydrofuran 8
voda 40
Tabu lkali

Claims (15)

  1. Patentové nároky
    1. Sůl zahrnující sloučeninu Vzorce I:
    © a jednu kyselinovou složku-HA zvolenou z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny citrónové, kyseliny fumarové, kyseliny L-vinné, kyseliny ptoluensulfonové, kyseliny benzoové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny 2-naftalensulfonové a kyseliny 4-chlorbenzensulfonové.
  2. 2. Sůl podle nároku 1, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  3. 3. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina bromovodíková, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  4. 4. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina chlorovodíková, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  5. 5. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina citrónová, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  6. 6. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina fumarová, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  7. 7. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina L-vinná, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  8. 8. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina p-toluensulfonová, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  9. 9. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina benzoová, která při použití rentgenového záření CuKa vykazje amorfní formu.
  10. 10. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina benzensulfonové, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  11. 11. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina ethansulfonová, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  12. 12. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina 2-naftalensulfonová, která při použitím rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  13. 13. Sůl podle nároku 1 a 2, v níž je HA kyselina 4-chlorbenzensulfonová, která při použití rentgenového záření CuKa vykazuje amorfní formu.
  14. 14. Způsob přípravy soli charakíerizované v kterémkoli v předcházejícím nároku, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání po kapkách rozíoku kyselinové složky-HA v rozpouštědle k roztoku (3 R)-3 -cyklopentyl-3 - [4-(7//-pyrrolo [2,3 - J]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 yl]propannitrilu vtémže rozpouštědle při 50 °C, následované ochlazení na teplotu místnosti, přičemž rozpouštědlo je vybráno ze skupiny C1-C4 alkylalkoholů, acetátů, ketonů, nitrilů a vody nebo jejich směsi, přednostně methanolu, ethanolu, 2-propanolu, acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu a vody.
  15. 15. Použití soli podle kteréhokoli z předcházejících nároků při přípravě báze (3R)-3cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-</|pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu nebo při přípravě jiných solí.
CZ2014-773A 2014-11-10 2014-11-10 Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu CZ2014773A3 (cs)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-773A CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2014-11-10 Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
EP15797582.2A EP3218379A1 (en) 2014-11-10 2015-11-05 Salts of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile
EA201790985A EA201790985A1 (ru) 2014-11-10 2015-11-05 Новые соли (3r)-3-циклопентил-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиразол-1-ил]пропаннитрила
PCT/CZ2015/000133 WO2016074650A1 (en) 2014-11-10 2015-11-05 Salts of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-773A CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2014-11-10 Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2014773A3 true CZ2014773A3 (cs) 2016-05-18

Family

ID=54608211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-773A CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2014-11-10 Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3218379A1 (cs)
CZ (1) CZ2014773A3 (cs)
EA (1) EA201790985A1 (cs)
WO (1) WO2016074650A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2015496A3 (cs) * 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
ES2937823T3 (es) 2017-06-07 2023-03-31 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Forma sólida del derivado de azetidina y método de preparación del mismo y uso del mismo
CA3139457A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-19 Apotex Inc. Novel salts of ruxolitinib and crystalline forms thereof
AU2023318885A1 (en) 2022-08-03 2025-02-13 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate
WO2024099396A1 (zh) * 2022-11-11 2024-05-16 浙江奥翔药业股份有限公司 芦可替尼晶体及其药物组合物
EP4491175A1 (en) 2023-07-10 2025-01-15 Genepharm S.A. A solid oral composition of ruxolitinib

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2343299T1 (sl) 2005-12-13 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation S heteroarilom substituirani pirolo (2,3-b)piridini in pirolo (2,3-b) pirimidini kot zaviralci janus kinaze
PT3070090T (pt) 2007-06-13 2019-03-20 Incyte Holdings Corp Utilização de sais do inibidor da janus cinase (r)-3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
SG10201910912TA (en) * 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
MX344580B (es) * 2011-06-14 2016-12-20 Novartis Ag Combinacion de panobinostat y ruxolitinib en el tratamiento del cancer tal como una neoplasia mieloproliferativa.

Also Published As

Publication number Publication date
EP3218379A1 (en) 2017-09-20
EA201790985A1 (ru) 2017-08-31
WO2016074650A1 (en) 2016-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2014773A3 (cs) Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CZ2015504A3 (cs) Krystalické formy obeticholové kyseliny
CZ201629A3 (cs) Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
EP3322709B1 (en) Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof
WO2015085972A1 (en) NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE
EP3256474A1 (en) Ibrutinib sulphate salt
WO2016127963A1 (en) Solid forms of palbociclib salts
CZ2016705A3 (cs) Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava
JP2025032217A (ja) Ｊａｋ２阻害剤の結晶形態
US12202834B2 (en) Solid state forms of oclacitinib maleate
WO2018113801A1 (en) Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation
WO2017032349A1 (en) Salts of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof
WO2015085973A1 (en) Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt
AU2017364805A1 (en) Crystal of pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof
WO2015085971A1 (en) Hydrobromide salt of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide
KR20160078359A (ko) (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체
WO2014173377A2 (en) New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation
CN108718526B (zh) 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法
CZ2015347A3 (cs) Pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu a jejich příprava
RU2793759C2 (ru) Кристаллическая форма пиридо[3,4-d]пиримидинового производного
EA035560B1 (ru) Кристаллические формы гемигидрата 2-[(2s)-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил]-6-(3-метил-1h-пиразол-4-ил)тиено[3,2- d]пиримидин-4(3h)-она
WO2016112879A1 (en) CRYSTALLINE MODIFICATION 2 OF (3/R)-3-AMINO-1-[3-(TRIFLUOROMETHYL)-6,8-DIHYDRO-5H-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-α]PYRAZIN-7-YL]-4-(2,4,5-TRIFLUOROPHENYL)BUTAN-1-ONE L-TARTRATE