CZ2015496A3 - Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava - Google Patents
Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015496A3 CZ2015496A3 CZ2015-496A CZ2015496A CZ2015496A3 CZ 2015496 A3 CZ2015496 A3 CZ 2015496A3 CZ 2015496 A CZ2015496 A CZ 2015496A CZ 2015496 A3 CZ2015496 A3 CZ 2015496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- crystal modification
- ruxolitinib
- acid
- hydrobromic acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims abstract description 160
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 25
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims abstract description 241
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 220
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 146
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 claims abstract description 114
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 claims abstract description 114
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 300
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 300
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 283
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 168
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 84
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 60
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 52
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 39
- 150000004935 Ruxolitinib derivatives Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 33
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 31
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 21
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 claims 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- OMRDZQXXMYCHBU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-1-ol Chemical compound CCO.CCCO OMRDZQXXMYCHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- -1 1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl Chemical group 0.000 abstract description 14
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 abstract description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 abstract description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 49
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 21
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 20
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 20
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 11
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 102000002295 Janus Kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010000837 Janus Kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000006503 Janus Kinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJVONOJCEBFBGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile Chemical compound C1=NN(C(C#N)C)C=C1C1=NC=NC2=C1C=CN2 IJVONOJCEBFBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZUFQKNVBRHGRV-QGZVFWFLSA-N C1CCC(C1)[C@@H](CC#N)N2CC=C(C=C2)C3=C4C=CNC4=NC=N3 Chemical compound C1CCC(C1)[C@@H](CC#N)N2CC=C(C=C2)C3=C4C=CNC4=NC=N3 OZUFQKNVBRHGRV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007078 STAT Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010072819 STAT Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N ruxolitinib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960002539 ruxolitinib phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]propannitrilu vzorce I, který je rovněž známý jako ruxolitinib, kde HX představuje nejméně jednu kyselinovou složku, výhodně halogenvodíkovou kyselinu. Výhodněji je HX voleno ze skupiny sestávající z kyseliny fluorovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové a kyseliny jodovodíkové a nejvýhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové a kyseliny chlorovodíkové. Dalším řešením je způsob jejich přípravy, stejně jako jejich použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Součástí je rovněž použití krystalických forem ruxolitinibu a vyrobených solí při přípravě (3R)-3-cyklopentyl-4-[4-(7J-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu ve volné formě nebo v podobě jakékoli jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Description
Oblast techniky
Vynález se vztahuje ke krystalickým formám solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu vzorce I,
(I) kde HX představuje nejméně jednu kyselinovou složku, výhodně halogenvodíkovou kyselinu, výhodněji je HX voleno ze skupiny sestávající z kyseliny fluorovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové a kyseliny jodovodíkové, a nejvýhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové a kyseliny chlorovodíkové. Vynález se také vztahuje ke způsobu jejich přípravy, stejně jako jejich použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Součástí tohoto vynálezu je rovněž použití krystalických forem ruxolitinibu a vyrobených solí při přípravě (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu ve volné formě nebo v podobě jakékoli jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitril, která je rovněž známa jako ruxolitinib (CAS no.: 941678-49-5) má selektivní inhibiční aktivitu na enzymy Janusova kináza 1 (JAK1) a Janusova kináza 2 (JAK2). Je to léčivo indikované pro léčení středně nebo vysoce závažné myelofibrózy, která je druhem rakoviny kostní dřeně.
Enzymy Janusova kináza 1 (JAK1) a Janusova kináza 2 (JAK2) jsou nereceptorove tyrosinové kinázy, které přenáší signály JAK-STAT cestou. Cytokiny hrají důležitou roli v řízení buněčného růstu a imunitní odpovědi. Konkrétněji, Janusovy kinázy jsou fosforylaci aktivované cytokinové receptory zapojující STÁT transkripční faktory, které moderuji transkripci genů.
W02007070514 popisuje proteinové kinázové inhibitory s cenným farmakologickým účinkem při léčení souvisejících onemocnění. Jedním z v dokumentu uvedených příkladů je (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitril. Rovněž je popsána příprava jeho báze.
V dokumentu W02008157208 jsou popsány soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-
d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu připravené s kyselinou maleinovou, kyselinou sírovou a fosforečnou. Následující W02010083283 popisuje způsob přípravy fosfátu ruxolitinibu s dobrým výtěžkem a skvělou chemickou a optickou čistotou.
Mnoho farmaceutických pevných sloučenin může existovat v různých krystalických formách, které jsou považovány za polymorfní a hydráty/solváty, které mají různé krystalové jednotky, které pak mají různé fyzikálně-chemické vlastnosti, což zahrnuje bod tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a konečně i biologickou dostupnost. Pro odlišení různých pevných fázi sloučeniny se používají různé analytické metody chemie pevných látek, například rentgenová difrakce na práškových vzorcích, NMR v pevném stavu, Ramanova spektroskopie a termoanalytické metody.
Objev nových pevných fází (polymorfy, solváty a hydráty) aktivní farmaceutické sloučeniny skýtá možnost vybrat vhodnou modifikaci mající žádané fyzikálně-chemické vlastnosti a zpracovatelnost pro zlepšení vlastností farmaceutického produktu. Proto je výrazna potřeba pro nové pevné formy (polymorfy, solváty a hydráty) ruxolitinibu a jeho solí, zvláště v krystalické formě.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout nové krystalické soli zahrnující (3R)-3’cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propanmtnl vzorce I a nejméně jednu kyselinovou složku (HX) vhodnou pro orální podání, která splňuje farmaceutické požadavky
H-X (I) kde HX představuje nejméně jednu kyselinovou sloučeninu, výhodně halogenvodíkovou kyselinu, výhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny fluorovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové a kyseliny jodovodíkové, a ještě výhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové a kyseliny chlorovodíkové.
V některých provedeních tohoto vynálezu jsou pevné formy charakterizovány různými analytickými daty pevného stavu, zahrnující například difraktogramy z rentgenové difrakce na práškových vzorcích (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrické (DSC) křivky.
Je dána krystalová modifikace 1 soli (JRyj-cyklopentyl-J-Id.ťTH-pyrroloP.J-dIpyrimidin-d. -yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, pncemz X je Br, mající difraktogram rentgenové difrakce na práškových vzorcích obsahující charakteristické piky na asi 8,1; 14,9; 16,2; 21,9 a 24,6 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována diferenční' skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s Tonsel,i = 40,2 °C; Tonset,2- 100,5 C a Tp.ak.2
113,3 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 1 charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 7,5% hmotnosti ztrátu v rozmezí 25 °C až 135 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevněni vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je dán způsob přípravy krystalové modifikace 1, ve kterém je volná báze ruxolitinibu rozpuštěna v organickém rozpouštědle zahřátí™ systému na teplotu 50 °C, následuje přidaní protiiontu, pak je teplota udržována na 50 °C po dobu 1 hodiny a následně je vzorek zchlazen zpět na pokojovou teplotu. Výhodné je volná báze ruxolitinibu rozpuštěna v polamtm protickém rozpouštědle a kyselina bromovodíková je přidána následně. Polární protické rozpouštědlo je výhodněji vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu,
2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, ještě výhodněji je polárním protickým rozpouštědlem etanol.
V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním protickém rozpouštědle vybraného ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, výhodněji v etanolu, ještě výhodněji v etanolu při teplotě 50 °C; b) přidání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové po kapkách, zatímco se objevuje srážení, c) míchání suspenze vzniklé v kroku b) při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny; d) zchlazení suspenze z kroku c) na teplotu 0 až 5 °C; e) udržování suspenze z kroku d) po 16 hodin na teplotě 0 až 5 °C; f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v krystalické modifikaci 1 a volitelně g) sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je dán další způsob přípravy krystalové modifikace 1, při kterém je sůl ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové suspendována v etanolu pokojové teploty. V některých provedeních způsob přípravy krystalické modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v polárním protickém rozpouštědle vybraného ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, výhodněji etanolu za pokojové teploty; b) míchání suspenze z kroku a) za pokojové teploty po dobu 24 h; c) izolování krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové a d) volitelně sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je poskytnuta krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, přičemž X představuje Br, mající difraktogram rentgenové difrakce na práškových vzorcích obsahující charakteristické píky na asi 3,8; 15,3; 20,0; 22,0; 23,6 a 25,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je krystalová modifikace 2 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s Tonset,i = 46,3 °C; Tonset,2- 104,8 C and Tpeak,2= 117,3 °C; Tonset,3 = 137,3 °C a Tpeak,3= 160,6 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 2 charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 3,8% hmotnostní ztrátu v rozmezí 25 °C až 130 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je dán způsob přípravy krystalové modifikace 2, přičemž sůl ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové je suspendována v etylacetátu a suspenze je míchána po asi 24 hodin, výhodně je suspendována v etylacetátu pokojové teploty. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále zahrnuje kroky: a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v etylacetátu, výhodně za pokojové teploty; b) míchání suspenze z kroku a) za pokojové teploty po asi 24 hodin; c) izolování krystalové modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové a volitelně d), sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je poskytnuta krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, přičemž X představuje Br, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 4,2; 11,2; 16,6; 21,5; 25,6 a 28,5 ± 0,2°2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je krystalová modifikace 3 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s TonSet,i—
37,4 °C; TOnSet,2 = H4,l °C a Tpeak,2 = 143,9 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 3 charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 1,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí 25 °C až 225 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je dán způsob přípravy krystalové modifikace 3, ve kterém je sůl ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové suspendována v acetonitrilu, výhodně při pokojové teplotě. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 3 dále zahrnuje kroky: a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v acetonitrilu, výhodně při pokojové teplotě; b) míchání suspenze z kroku a) za pokojové teploty po dobu asi 24 hodin; c) izolování krystalové modifikace 3 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové a volitelně d), sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je poskytnuta krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, přičemž X představuje Br, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 8,2; 15,2; 19,0; 22,0 a 24,6 ± 0,2 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je krystalová modifikace 4 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s TonSe t~
99,1 °C a Tpeak = 130, 3 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 4 charakterizována termální gravimetrickou křivou mající 10,2% hmotnostní ztrátu v rozmezí 25 °C až 145 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktoru, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je dán způsob přípravy krystalové modifikace 4, přičemž sůl ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové je suspendována v polárním protickém rozpouštědle, výhodně pokojové teploty. Polární protické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu,
1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsí, výhodně je to etanol. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 4 dále zahrnuje kroky:
a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v polárním protickém rozpouštědle, výhodně je polární protické rozpouštědlo vybráno ze skupiny metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsí, výhodněji je polárním protickým rozpouštědlem etanol a ještě výhodněji je to etanol pokojové teploty;
b) míchání suspenze z kroku a) za pokojové teploty po dobu asi 6 týdnu; c) izolování krystalové modifikace 4 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové a volitelně d), sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je poskytnuta krystalová modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, přičemž X představuje Br, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 4,3; 14,8; 18,9; 20,3; 22,5 a 25,6 ± 0,2 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je krystalová modifikace 5 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s TonSet =
175,2 °C and Tpeak = 196,2 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 5 charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 0,47% hmotnostní ztrátu v rozmezí 25 °C až 190 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je dán způsob přípravy krystalové modifikace 5, ve kterém je sůl ruxolitinibu a kyseliny bromo vodíkové suspendována v etylacetátu pokojové teploty, výhodně je suspenze míchána po asi 6 týdnů. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 5 dále zahrnuje kroky: a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v etylacetátu pokojové teploty; b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po asi 6 týdnů;
c) izolování krystalové modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové a volitelně
d) , sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je dán další způsob přípravy krystalové modifikace 5, ve kterém je volná báze ruxolitinibu rozpuštěna v organickém rozpouštědle ohřátím systému na teplotu 50 °C, po kterém následuje přidání protiiontu, a pak je udržována teplota na 50 °C po dobu 1 hodiny a nakonec je systém zchlazen zpět na pokojovou teplotu.
V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 5 dále zahrnuje kroky:
a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním protickém rozpouštědle vybraného ze skupiny sestávající z: acetone, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsí, výhodněji v acetonitrilu o teplotě 50 °C; b) přidání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové po kapkách; c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dobu 1 hodiny; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování roztoku z kroku
d) na pokojové teplotě po asi 16 hodin, zatímco se objevuje srážení; f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v krystalové modifikaci 5 a volitelně g), sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je poskytnuta krystalová modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3’d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, přičemž X představuje Br, jejíž difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 4,1; 8,2; 14,1; 20,1 a 25,3 ± 0.2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je krystalová modifikace 6 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s Tonset,i —
175,8 °C a Tpeak,i = 194,0 °C; Tonset,2 = 207,3 °C a Tpeak,2 = 210,4 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 6 charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 2,6% hmotnostní ztrátu v rozmezí 25 °C až 225 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je dán způsob výroby krystalové modifikace 6, přičemž volná báze ruxolitinibu je suspendována v polárním aprotickém rozpouštědle a pak je přidána kyselina bromovodíková, výhodně má polární aprotické rozpouštědlo teplotu 50 °C, výhodně následuje zahřátí systému na teplotu 50 °C, pak následuje přidání protiiontu, pak je teplota udržována na 50 °C po dobu 1 hodiny a na konec je systém zchlazen zpět na pokojovou teplotu. Polární aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z: aceton, acetonitril, etylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodně je polární aprotické rozpouštědlo etylacetát, ještě výhodněji je polární aprotické rozpouštědlo etylacetát o teplotě 50 °C.
V některých provedených způsob přípravy krystalové modifikace 6 dále zahrnuje kroky: a) suspendování volné báze ruxolitinibu v polárním aprotickém rozpouštědle vybraného ze skupiny sestávající z: aceton, acetonitril, etylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodně je polární aprotické rozpouštědlo etylacetát o teplotě 50 °C; přidání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové po kapkách, zatímco se objevuje rozpouštění; c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dobu 1 hodiny, zatímco se objevuje srážení; d) zchlazení suspenze z kroku c) na pokojovou teplotu; e) udržování suspenze z kroku d) po 16 hodin na pokojové teplotě; f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v krystalové modifikaci 6 a volitelně g), sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Předložený vynález se dále vztahuje k použití krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yljpropannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, kde X představuje Br, pro přípravu farmaceutické kompozice.
V dalším provedení se předložený vynález dále vztahuje k použití krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, kde X představuje Br, pro přípravu farmaceutické kompozice.
V ještě dalším provedení se předložený vynález se dále vztahuje k použití krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-
-yljpropannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, kde X představuje Br, pro přípravu farmaceutické kompozice.
V dalším provedení se vynález dále vztahuje k použití krystalové modifikace 4 soli (3R)-3<cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, kde X představuje Br, pro přípravu farmaceutické kompozice
V ještě dalším provedení se předložený vynález se dále vztahuje k použití krystalové modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-
- yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, kde X představuje Br, pro přípravu farmaceutické kompozice.
V dalším provedení se předložený vynález dále vztahuje k použití krystalové modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vzorce I, kde X představuje Br, pro přípravu farmaceutické kompozice.
Je poskytnuta krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové, kde X představuje
Cl, která má difraktogram rentgenové difrakce na práškových vzorcích obsahující charakteristické píky na asi 8,1; 13,2; 18,9; 22,4 a 24,6 ± 0,2° 2-theta měřeno CuKa zářením.
V některých provedeních je krystalová modifikace 1 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s Tonset,i = 67,7 °C; Tonset,2= 100,4 °C a Tpeak,2 = 115, 1 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 1 charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 8,2% hmotnostní ztrátu v rozmezí 25 °C až 150 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je poskytnut způsob přípravy krystalové modifikace 1, ve kterém je volná báze ruxolitinibu rozpuštěna v polárním protickém rozpouštědle a pak je přidána kyselina chlorovodíková, výhodně má polární protické rozpouštědlo teplotu 50 °C, výhodně následuje zahřátí systému na teplotu 50 °C, po kterém následuje přidání protiiontu, pak je teplota udržována na 50 °C po dobu 1 hodiny a na konec je systém zchlazen na teplotu 0 až 5 °C. Polární protické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, výhodně je polárním protickým rozpouštědlem etanol, výhodněji je to etanol o teplotě 50 °C.
V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním protickém rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, výhodněji etanol o teplotě 50 °C; b) přidání 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách; c) míchání roztoku z kroku b) při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny; d) zchlazení roztoku z kroku c) na teplotu 0 až 5 °C, zatímco se objevuje srážení; e) udržování suspenze z kroku d) po dobu 16 hodin na teplotě 0 až 5 °C; 1) izolace soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v krystalové modifikaci 1 a volitelně g), sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je poskytnuta krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové, kde X představuje
Cl, která má difraktogram rentgenové difrakce na práškových vzorcích obsahující charakteristické píky na asi 8,2; 13,7; 15,1; 19,8; 22,4 a 24,8 ± 2-theta měřeno CuKa zářením. V některých provedeních je krystalická modifikace 2 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s TonSet= 99, 5 °C a Tpeak= 123, 5 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 2 charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 12,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí 25 °C až 140 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je poskytnut způsob přípravy krystalové modifikace 2, ve kterém je sůl ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové suspendována v polárním protickém rozpouštědle za pokojové teploty. Polární protické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu,
1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, výhodně je vhodným polárním protickým rozpouštědlem etanol.
V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále zahrnuje kroky: a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v polárním protickém rozpouštědle, výhodně je polární protické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu,
1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, výhodněji je vhodným polárním protickým rozpouštědlem etanol a ještě výhodněji je vhodným polárním protickým rozpouštědlem etanol pokojové teploty; b) míchání suspenze z kroku a) za pokojové teploty po dobu 6 týdnů; c) izolování krystalové modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové a volitelně d) sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je poskytnuta krystalová modifikace 3 soli 3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové, kde X představuje
Cl, která má difraktogram rentgenové difrakce na práškových vzorcích obsahující charakteristické píky na asi 3,8; 9,0; 13,5; 18,5; 22,7 a 25,6 ± 2-theta, měřeno CuKa zářením.
V některých provedeních je krystalická modifikace 2 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s Tonset“ 132,7 °C a Tpeak~ 164,6 C. V některých provedeních je krystalická modifikace 3 charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 1,2% ztrátu hmotnosti v rozmezí 20 °C až 170 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktoru, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je dán způsob přípravy krystalové modifikace 3, ve kterém je sůl ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové suspendována v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně pokojové teploty. Polární aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu a jejich směsí, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem etylacetát.
V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 3 dále zahrnuje kroky, a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu a jejich směsí, výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát pokojové teploty; b) míchání suspenze z kroku a) za pokojové teploty po 6 týdnů; c) izolování krystalové modifikace 3 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové a volitelně d) sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Je poskytnuta krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové, kde X představuje
Cl, která má difraktogram rentgenové difrakce na práškových vzorcích obsahující charakteristické píky na asi 4,1; 7,3; 14,7; 18,7; 20,1 a 22,6 ± 2-theta, měřeno CuKa zářením.
V některých provedeních je krystalická modifikace 4 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou mající proces tání s TonSet,i = 28,8 °C; TonSet,2= 151,9 °C and Tpeak,2~
180,4 °C; Tonset,3 = 190,4 °C a Tpeak,3 = 190,5 °C. V některých provedeních je krystalická modifikace 3 charakterizována termální gravimetrickou křivkou mající 3,6% ztrátu hmotnosti v rozmezí 20 °C až 180 °C.
Mělo by být rozuměno, že relativní intenzity se liší v závislosti na množství faktorů, zahrnující přípravu vzorků, upevnění vzorku a instrumentální a analytické procedury a nastavení použité pro získání spektra.
Je poskytnut způsob přípravy krystalové modifikace 4, ve kterém je volná báze ruxolitinibu rozpuštěna v polárním aprotickém rozpouštědle, pak je přidána kyselina chlorovodíková. Polární aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu a jejich směsí, výhodně je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát.
V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 4 dále zahrnuje kroky, a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z: acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu a jejich směsí, výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát; b) přidání 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách; c) míchání roztoku z kroku b) při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny; d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu, zatímco se objeví srážení; e) udržování suspenze z kroku d) po dobu asi 16 hodin na pokojové teplotě; f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v krystalové modifikaci 4. Způsob volitelně zahrnuje krok sušení produktu z kroku f) při laboratorních podmínkách, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu. Předložený vynález se dále vztahuje k použití krystalové modifikace 1 soli (3R)-3- cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vzorce I, kde X představuje Cl, pro přípravu farmaceutické kompozice.
V dalším provedení se předložený vynález se dále vztahuje k použití krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vzorce I, kde X představuje Cl, pro přípravu farmaceutické kompozice.
V ještě dalším provedení se předložený vynález se dále vztahuje k použití krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-
-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vzorce I, kde X představuje Cl, pro přípravu farmaceutické kompozice.
V dalším provedení se předložený vynález se dále vztahuje k použití krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vzorce I, kde X představuje Cl, pro přípravu farmaceutické kompozice.
V ještě dalším provedení se předložený vynález dále vztahuje k farmaceutickým formulacím obsahujícím jednu nebo více pevných forem soli 5-fluoro-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-punn-6-
-ylamino)propyl]quinazolin-4-onu a bromovodíkové kyseliny (jakákoli jedna nebo více pevných forem modifikací krystalové modifikace 1, krystalové modifikace 2, krystalové modifikace 3, krystalové modifikace 4, krystalové modifikace 5 a krystalové modifikace 6) a solí 5-fluoro-3-phenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one a kyseliny bromovodíkové (jakákoli jedna nebo více pevných forem modifikací krystalové modifikace 1, krystalové modifikace 2, krystalové modifikace 3 a krystalové modifikace 4) a farmaceuticky přijatelný nosič pro jejich použití pro léčeni rakoviny.
Dále se předložený vynález vztahuje k farmaceutickým formulacím, které obsahuji modifikace soli (3R)-3-cyklopcntyl-3.[4.(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yljpropannitrilu a kyseliny chlorovodíkové a jejich použití pro lečem rakoviny.
Nyní bylo překvapivé zjištěno, že sloučenina vzorce 1, ve které HX představuje nejméně jednu kyselinovou složku, výhodně halogenvodikovou kyselinu, výhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny fluorovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové a kyseliny jodovodíkové a ještě výhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové nebo kyseliny chlorovodíkové, může být připravena v různých krystalových modifikacích. Tyto modifikace v pevné fázi, jsou zde odkazovány jako krystalová modifikace 1, krystalová modifikace 2, krystalová modifikace 3, krystalová modifikace 4, krystalová modifikace 5 a krystalová modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3.[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové a krystalová modifikace 1, krystalová modifikace 2, krystalová modifikace 3 a krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yllpropannitrilu a kyseliny chlorovodíkové, mají odlišné lyzikálně-chemické vlastnosti. Každá z pevných fázi byla identifikována rentgenové difrakce na práškových vzorcích a Ramanovým spektrem a liší se také ve svých křivkách diferenční skenovací kalorimetrie a termální gravimetrické analýzy. Objev nových krystalických pevných fázi (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pynolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazo!-l-yl]propannitrilu (Ruxolitmibu) nabízí možnost zvolit vhodné modifikace, které mají žádané fyzikálně-chemické vlastnosti a zpracovatelnost a zlepšuji vlastnosti faimaceutického produktu. Z tohoto důvodu je výslovná potřeba pro nové pevné formy (polymorfy, solváty, hydráty) ruxolitinibu a jeho soli zejména v jejich krystalické formě, protože tyto jsou mnohem snadněji připravitelné, separovatelné a purifikovatelné a jsou rovněž používány ve své finální podobně aktivní farmaceutické složky v konečném produktu.
Seznam obrázků na výkresech
Obrázky zobrazuji následující spektra, vzorce a křivky různých pevných fází připravených podle předloženého vynálezu.
Obr. 1 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H«pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 2 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 3 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 4 je DCS křivka krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 5 je TGA křivka krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3_ d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 6 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 7 je FTIR spektrum krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H«pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 8 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 9 je DCS křivka krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 10 je TGA křivka krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 11 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-
- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 12 je FTIR spektrum krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 13 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H»pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 14 je DCS křivka krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-
- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 15 je TGA křivka krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-
- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 16 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hw pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 17 je FTIR spektrum krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-
- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 18 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 19 je DCS křivka krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 20 je TGA křivka krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-.pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 21 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-.pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 22 je FTIR spektrum krystalové modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 23 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H«pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 24 je DCS křivka krystalové modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-.pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 25 je TGA křivka krystalové modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H, pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 26 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H^pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 27 je FTIR spektrum krystalové modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 28 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 29 je DCS křivka krystalové modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H,pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 30 je TGA křivka krystalové modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové;
Obr. 31 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 32 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 33 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 34 je DCS křivka krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 35 je TGA křivka krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hw pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 36 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_ pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 37 je FTIR spektrum krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H»pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 38 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 39 je DCS křivka krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 40 je TGA křivka krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-
- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 41 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 42 je FTIR spektrum krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 43 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl~3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 44 je DCS křivka krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-.pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 45 je TGA křivka krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 46 je XRPD difraktogram krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-
- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 47 je FTIR spektrum krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H.pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 48 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-
- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 49 je DCS křivka krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-
- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Obr. 50 je TGA křivka krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_pyrrolo[2,3-d]pyrimidm-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové;
Podrobný popis vynálezu
Následující popis je předložen, aby umožnil osobě obvykle znalé oboru uskutečnit a použít různá provedení. Popisy konkrétních zařízení, technik a aplikací jsou uvedeny jen jako příklady. Odborníkům s obvyklou zkušeností v oboru budou ihned zřejmé různé úpravy popsané zde v příkladech, a zde popsané obecné principy mohou být aplikovány na jiné příklady a aplikace, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu různých provedení. Různá provedení proto nejsou omezena na ta zde v příkladech popsaná a ukázaná, ale budou spadat do rozsahu vymezeného patentovými nároky. Cílem předloženého vynálezu je poskytnout nové krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yljpyrazol-l-yljpropannitrilu vzorce I,
N—N
H—X (I) kde HX představuje nejméně jednu kyselinovou složku, výhodně halogenvodíkovou kyselinu, výhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny fluorovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové a kyseliny jodovodíkové, a ještě výhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové a kyseliny chlorovodíkové, s výhodnými vlastnostmi pro farmaceutické použití zahrnující fyzikálněchemické vlastnosti a může být vyráběna opakovaně dokonce i v průmyslovém měřítku.
Vynález se také vztahuje k způsobu jejich přípravy stejně jako k jejich použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Použití uvedených krystalických forem ruxolitinibu a připravených solí při přípravě (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4_yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu ve volné formě nebo ve formě jakékoli jeho farmaceuticky přijatelné soli je rovněž součástí tohoto vynálezu.
Variace ve struktuře krystalů ruxolitinibových solí mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může ovlivňovat biologickou dostupnost atd.), vyrobitelnost (např. snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky známé síly) a stabilitu (např. tepelnou stabilitu, trvanlivost atd.) farmaceutického léčivého přípravku, zejména je-li tento formulován v pevné orální dávkovači podobě (např. v podobě tablety). Terapeutické použití a výroba ruxolitinibu zahrnuje vývoj nových pevných fórem solí ruxolitinibu, které jsou biologicky dostupnější a stabilní.
Pojem „modifikace” ruxolitinibu, jak je používán v tomto dokumentu je synonymem pojmů „forma pevného stavu, modifikace pevné fáze” ruxolitinibu a zahrnuje krystalové modifikace, hydráty a solváty ruxolitinibu.
Pojem „krystalová modifikace” ruxolitinibu, jak je používán v tomto dokumentu, je synonymem obvykle používaného výrazu „polymorfní forma” nebo „krystalická forma” ruxolitinibu.
Používání pojmu „asi” zahrnuje a popisuje hodnotu nebo parametr jako takový. Například, „asi x” zahrnuje a popisuje „x” jako takové. V některých provedeních pojem „asi , je-li použit ve spojení s měřením, nebo je použit k úpravě hodnoty, jednotky, konstanty nebo rozmezí hodnot, odkazuje na variaci +/- 20 %, výhodně +/-10 % a ještě výhodněji +/- 5 %. Pojem „v podstatě” a „v podstatě bez/čistý” s ohledem na určitou pevnou formu sloučeniny, znamená, že polymorfní forma obsahuje méně než zhruba 30 %, méně než zhruba 20 %, méně než zhruba 15 %, méně než zhruba 10 %, méně než zhruba 5 % nebo méně než zhruba 1 % hmotnostní nečistot. V jiných provedeních odkazuje „v podstatě” a „v podstatě bez/čistý” na sloučeniny bez nečistot. Nečistoty mohou, například, zahrnovat vedlejší produkty, nebo přebytečné reagenty z chemických reakcí, kontaminanty, degradační produkty, jiné polymorfní formy, vodu a rozpouštědla.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že výše uvedené krystalické soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4- (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl|u s nejméně jednou kyselinovou složkou HX, přičemž HX je výhodně halogenvodíková kyselina, výhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny fluorovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové a kyseliny jodovodíkové, nebo ještě výhodněji je HX vybráno ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové a kyseliny chlorovodíkové, mohou být snadno připraveny a doposavad nebyly v literatuře popsány a nebyla poskytnuta žádná analytická data pevné fáze (difraktogramy rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích, data rentgenové krystalografie atd.) sloužící k charakterizaci krystalových fází.
Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4_yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové podle vynálezu má charakteristický XRPD difraktogram, jak je ukázáno na Obr. 1. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l- yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vykazuje následující difrakční píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 1, níže:
| Pos. [°2Th.J | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%] |
| 8,09 | 10,926 | 100,0 |
| 8,64 | 10,231 | 9,3 |
| 9,29 | 9,512 | 27,7 |
| 9,80 | 9,016 | 18,7 |
| 11,23 | 7,874 | 8,6 |
| 14,89 | 5,944 | 27,6 |
| 15,24 | 5,809 | 20,7 |
| 15,71 | 5,637 | 27,3 |
| 16,24 | 5,454 | 27,7 |
| 17,82 | 4,972 | 17,5 |
| 18,65 | 4,753 | 21,8 |
| 19,11 | 4,639 | 18,2 |
| 19,82 | 4,475 | 20,5 |
| 20,86 | 4,256 | 12,7 |
| 21,92 | 4,051 | 72,0 |
| 22,63 | 3,926 | 15,7 |
| 23,96 | 3,711 | 34,6 |
| 24,55 | 3,624 | 51,6 |
| 26,45 | 3,367 | 13,3 |
| 27,78 | 3,209 | 11,5 |
| 28,24 | 3,158 | 10,8 |
| 29,03 | 3,073 | 7,9 |
| 30,10 | 2,966 | 14,6 |
| 30,97 | 2,885 | 7,0 |
| 32,86 | 2,723 | 8,2 |
Tabulka 1
Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yljpyrazol-l-yljpropannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být charakterizována FTIR a
Ramanovou spektroskopií. Obr. 2 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3420, 3098, 2945, 2865, 2800, 2248, 1586, 1338, 814 a 749 cm'1 vlnových číslech. Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na 3138, 3081, 2966, 2944, 2926, 2869, 2248, 1618, 1556 a 817 cm'1 vlnových číslech, jak je ukázáno na Obr. 3.
Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yljpropannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie, DCS; termální gravimetrická analýza, TGA). Obr. 4 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 5 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky v rozmezí od 25 °C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3.[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yljpropannitrilu a kyseliny bromovodíkové ukazuje 7,5% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 135 °C. DCS měření udává tavný proces s Tonset,i= 40,2 °C; TOnset,2=:: 100,5 °C and Tpeak,2 = 113,3 °C.
V jednom provedení vynálezu je poskytnut alternativní způsob přípravy krystalové modifikace 1. V tomto způsobu je volná báze ruxolitinibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na teplotu 50 °C. Pak je do roztoku ruxolitinibu přidán protiiont a teplota je udržována na 50 °C po dobu 1 hodiny. Získaná suspenze je pak ochlazena zpět na pokojovou teplotu. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován výše popsanými metodami a identifikován jako krystalová modifikace 1 soli ruxolitinimu a kyseliny bromovodíkové.
Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo, výhodněji polární protické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, 1-butanol, 2-butanol a jejich směsi, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etanol
Způsob přípravy krystalické modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové tak zahrnuje kroky:
a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle,
b) přidání 48% volného roztoku kyseliny bromovodíkové po kapkách, zatímco se objevuje srážení;
c) míchání suspenze z kroku b) při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny;
d) zchlazení suspenze z kroku c) na teplotu 0 až 5 °C;
e) udržování suspenze z kroku d) po dobu 16 hodin na teplotě 0 až 5 C,
f) izolování soli ruxolitinimu a kyseliny bromovodíkové v krystalové modifikaci 1,
g) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární protické rozpouštědlo, výhodněji je polární protické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z: metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, 1-butanol, 2-butanol a jejich směsi, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etanol o teplotě 50 °C.
Další způsob přípravy krystalové modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové zahrnuje kroky:
a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v etanolu pokojové teploty;
b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 24 hodin;
c) izolování krystalové modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové,
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystaová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pynzol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD jak je ukázáno na Obr. 6. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l—yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vykazuje následující difrakční píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 2, níže:
| Pos. [°2Th.J | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%] |
| 3,84 | 22,965 | 47,2 |
| 9,74 | 9,078 | 5,0 |
| 10,59 | 8,345 | 5,3 |
| 11,76 | 7,521 | 5,7 |
| 13,30 | 6,652 | 14,9 |
| 15,34 | 5,771 | 34,8 |
| 16,14 | 5,486 | 16,1 |
| 16,82 | 5,267 | 20,6 |
| 17,31 | 5,119 | 23,0 |
| 18,42 | 4,813 | 19,6 |
| 20,04 | 4,427 | 54,4 |
| 21,03 | 4,222 | 47,8 |
| 21,99 | 4,039 | 84,7 |
| 23,17 | 3,836 | 60,6 |
| 23,65 | 3,760 | 94,5 |
| 24,43 | 3,641 | 28,1 |
| 25,73 | 3^59 | 100,0 |
| 26,02 | 3,421 | 61,8 |
| 26,77 | 3,327 | 20,4 |
| 27,51 | 3,240 | 27,0 |
| 28,11 | 3,172 | 54,5 |
| 29,38 | 3,037 | 23,7 |
| 30,03 | 2,974 | 21,8 |
| 32,25 | 2,774 | 16,1 |
| 33,38 | 2,682 | 10,9 |
| 36,21 | 2,479 | 12,9 |
| 37,91 | 2,371 | 14,7 |
Tabulka 2
Krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrirmdin-4- yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být charakterizována FTIR a
Ramanovou spektroskopii. Obr. 7 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3534, 3457, 3068, 2867, 2735, 2251, 1736, 1613, 1336 a 815 cm'1 vlnových číslech. Krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky na 3152, 3139, 3109, 3071, 2966, 2940, 2871, 2251, 1618 a 818 cm'1 vlnových číslech, jak je ukázáno na Obr. 8.
Krystalová modifikace 2 soli ORJ-S-cyklopentylG-td-fTH-pyToloP.S-dlpyrimidin-A-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodikové může být dále popsána termoanalytiekými metodami. Obr. 9 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 10 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzer) křivky v rozmezí od 25 C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3„[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodikové ukazuje 3,8% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 130 °C. DCS měření udává tavný proces s Tonse,.i - 46,3 °C; Toníe,.2 - 1»4.8°C and TpeJk,2 = H7,3 °C; T00!et.3=137,3 °C and
Tpeak,3=160,6 °C.
Krystalová modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodikové může být připravena způsobem, který zahrnuje kroky:
a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodikové v etylacetátu při pokojové teplotě;
b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 24 h,
c) izolování krystalové modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodikové;
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4_yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodikové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD jak je ukázáno na Obr. 11. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodikové vykazuje následující difrakční píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 3, níže.
| Pos. [°2Th.J | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%] |
| 4,17 | 21,170 | 100,0 |
| 6,29 | 14,042 | 2,3 |
| 8,39 | 10,534 | 3,5 |
| 10,53 | 8^96 | 2,0 |
| 11,22 | 7,878 | 10,4 |
| 13,89 | 6,372 | 4,6 |
| 16,60 | 5,33’7 | 12,4 ___ |
| 17,48 | 5,069 | 2,7 |
| 18,94 | 4,681 | 2,1 |
| 19,32 | 4,591 | 2,3 |
| 19,72 | 4,499 | 2,6 |
| 20,09 | 4,415 | 2,5 |
| 20,73 | 4,280 | 2,7 |
| 21,13 | 4,201 | 6,8 |
| 21,53 | 4,123 | 7,2 |
| 23,43 | 3,794 | 2,3 |
| 25,58 | 3,480 | 9,8 |
| 26,91 | 3,311 | 4,3 |
| 28,54 | 3,125 | 7,3 |
| 29,11 | 3,065 | 1,5 |
| 29,85 | 2,991 | 1,3 |
Tabulka 3
Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4»yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být charakterizována FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obr. 12 ukazuje FHR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3182, 3091, 2948, 2866, 2761, 2249, 1548, 1339, 816 a 751 cm'1 vlnových číslech. Krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H..pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky 3130, 3068, 2940, 2871, 2251, 1622, 1554, 1427, 1311 a 820 cm·' vlnových číslech, jak je ukázáno na Obr. 13.
Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami. Obr. 14 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 15 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky v rozmezí od 25 °C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové ukazuje 1,3% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 225 °C. DCS měření udává tavný proces S Tonset,! = 37,4 °C; Tonset,2 == 114,1 °Calpeak,2- 143,9 C.
Krystalová modifikace 3 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové může být připravena způsobem, který zahrnuje kroky:
a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v acetonitrilu za pokojové teploty;
b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po dobu 24 hodin;
c) izolování krystalové modifikace 3 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové;
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4_yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD jak je ukázáno na Obr. 16. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vykazuje následující difrakční píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 4, níže:
| Pos. [°2Th.J | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%] |
| 8,16 | 10,821 | 100,0 |
| 8,64 | 10,221 | 30,1 |
| 9,55 | 9,259 | 7,6 |
| 11,90 | 7,431 | 18,1 |
| 12,55 | 7,050 | 20,3 |
| 13,53 | 6,538 | 9,1 |
| 15,24 | 5,809 | 45,2 |
| 16,36 | 5,413 | 25,9 |
| 17,60 | 5,035 | 6,0 |
| 17,81 | 4,975 | 7,2 |
| 18,47 | 4,799 | 7,9 |
| 18,97 | 4,676 | 32,3 |
| 19,19 | 4,622 | 28,2 |
| 19,59 | 4,527 | 6,3 |
| 20,79 | 4,269 | 9,4 |
| 21,63 | 4,105 | 32,3 |
| 22,04 | 4,030 | 35,0 |
| 22,26 | 3,991 | 26,3 |
| 22,60 | 3,931 | 15,5 |
| 23,16 | 3,837 | 8,9 |
| 23,73 | 3,746 | 15,2 |
| 24,64 | 3,610 | 89,6 |
| 25,27 | 3,522 | 24,5 |
| 26,16 | 3,403 | 11,4 |
| 27,41 | 3,252 | 11,0 |
| 27,72 | 3,216 | 10,2 |
| 28,65 | 3,114 | 6,6 |
| 29,16 | 3,060 | 3,6 |
| 30,00 | 2,977 | 9,9 |
| 30,78 | 2,903 | 6,0 |
| 32,11 | 2,785 | 5,5 |
| 32,53 | 2,750 | 5,6 |
| 33,03 | 2,710 | 11,1 |
| 34,44 | 2,602 | 4,3 |
| 37,24 | 2,412 | 11,6 |
Tabulka 4
Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromo vodíkové může být charakterizována FTIR a
Ramanovou spektroskopií. Obr. 17 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3153, 3121, 2999, 2949, 2795, 2259, 1614, 1590, 891 a 752 cm'1 vlnových číslech. Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H• pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky 3155, 3127, 3074, 2965, 2930, 2869, 2261, 1616, 1423 a 818 cm’1 vlnových číslech, jak je ukázáno na Obr. 18.
Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4—yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami. Obr. 19 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 20 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky v rozmezí od 25 °C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové ukazuje 10,2% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 145 °C. DOS měření udává tavný proces s TonSet=99,l °C and Tpeak= 130,3 °C.
Krystalová modifikace 4 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové může být připravena způsobem zahrnujícím kroky:
a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v etanolu za pokojové teploty;
b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 6 týdnů;
c) izolování krystalové modifikace 4 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové;
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalová modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD, jak je ukázáno na Obr. 21. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vykazuje následující difrakční píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 5, níže:
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%] |
| 4,27 | 20,679 | 65,0 |
| 7,43 | 11,885 | 8,4 |
| 8,40 | 10,519 | 19,4 |
| 14,26 | 6,208 | 28,4 |
| 14,82 | 5,974 | 100,0 |
| 16,63 | 5,325 | 7,9 |
| 17,37 | 5,103 | 13,0 |
| 18,40 | 4,819 | 14,7 |
| 18,86 | 4,701 | 38,7 |
| 20,32 | 4,366 | 51,6 |
| 21,35 | 4,158 | 7,2 |
| 22,49 | 3,951 | 63,1 |
| 23,68 | 3,754 | 20,7 |
| 24,15 | 3,682 | 9,5 |
| 25,27 | 3,522 | 36,3 |
| 25,64 | 3,471 | 42,0 |
| 26,88 | 3,314 | 13,0 |
| 27,48 | 3,243 | 20,2 |
| 28,43 | 3,137 | 24,4 |
| 29,42 | 3,033 | 3,9 |
| 29,86 | 2,990 | 4,6 |
| 30,21 | 2,956 | 5,5 |
| 31,08 | 2,875 | 17,6 |
| 34,21 | 2,619 | 7,3 |
| 34,95 | 2,565 | 8,2 |
| 35,67 | 2,515 | 8,3 |
| 37,14 | 2,419 ______ | 8,7 |
Tabulka 5
Krystalová modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být charakterizována FTIR a
Ramanovou spektroskopií. Obr. 22 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3408, 3312, 3097, 2961, 2867, 2245, 1335, 1017, 760 a 617 cm'1 vlnových číslech. Krystalová modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H~pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky 3140, 3100, 3078, 2964, 2939, 2923, 2871, 2247, 1615 a816 cm'1 vlnových číslech, jak je ukázáno na Obr. 23.
Krystalová modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami. Obr. 24 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 25 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky v rozmezí od 25 °C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3*'[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové ukazuje 0,47% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 190 °C. DCS měření udává tavný proces s TOnset= 175,2 °C and Tpeak=196,2 °C.
Krystalová modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové může být připravena způsobem zahrnujícím kroky:
a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle;
b) přidání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové po kapkách;
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dobu 1 hodiny;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování roztoku z kroku d) po 16 hodin při pokojové teplotě, zatímco se objevuje srážení;
f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v krystalové modifikaci 5;
g) volitelně sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsí, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem acetonitril a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát o teplotě 50 °C.
Další způsob přípravy krystalové modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové zahrnuje kroky:
a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v etylacetátu pokojové teploty;
b) míchání suspenze z kroku a) za pokojové teploty po dobu 6 týdnů;
c) izolování krystalové modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové;
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalová modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD jak je ukázáno na Obr. 26. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l- yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové vykazuje následující difrakční píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 6, níže:
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%] |
| 4,08 | 21,629 | 100,0 |
| 8,15 | 10,838 | 15,1 |
| 10,78 | 8,198 | 5,3 |
| 14,12 | 6,269 | 31,5 |
| 14,70 | 6,023 | 10,1 |
| 16,31 | 5,431 | 5,3 |
| 17,78 | 4,984 | 5,1 |
| 20,11 | 4,412 | 18,5 |
| 20,94 | 4,239 | 4,1 |
| 21,23 | 4,182 | 3,1 |
| 21,62 | 4,107 | 5,4 |
| 22,49 | 3,951 | 13,7 |
| 23,59 | 3,769 | 6,1 |
| 24,64 | 3,610 | 8,7 |
| 24,90 | 3,573 | 4,1 |
| 25,33 | 3,514 | 22,9 |
| 25,58 | 3,480 | 7,1 |
| 26,87 | 3,315 | 5,2 |
| 27,27 | 3,267 | 3,8 |
| 27,58 | 3,232 | 5,9 |
| 28,48 | 3,132 | 8,6 |
| 29,60 | 3,016 | 2,2 |
| 30,82 | 2,899 | 3,8 |
| 31,92 | 2,802 | 2,2 |
| 33,54 | 2,670 | 2,4 |
| 34,30 | 2,612 | 1,6 |
| 35,23 | 2,546 | 4,1 |
| 36,54 | 2,457 | 2,1 |
Tabulka 6
Krystalová modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidm-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být charakterizována FTIR a
Ramanovou spektroskopií. Obr. 27 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3146, 3069, 2817, 2782, 2256, 1614, 1590, 1343, 816 a 753 cm'1 vlnových číslech. Krystalová modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H_pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkove je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky 3150, 3121, 3072, 2965, 2927, 2901, 2874, 2259, 1615 a 817 cm'1 vlnových číslech, jak je ukázáno na Obr. 28.
Krystalová modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4_yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové může být dále popsana termoanalytickými metodami. Obr. 29 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 30 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky v rozmezí od 25 °C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3- [4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové ukazuje 2,6% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 225 °C. DCS měření udává tavný proces s Tonset,i = 175,8 °C and Tpeak,i =194,0 °C; Tonset,2 = 207,3 °C a Tpeak,2=210.4°C.
Krystalová modifikace 6 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové může být připravena způsobem zahrnujícím následující kroky:
a) suspendování volné báze ruxolitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle,
b) přidání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové po kapkách, zatímco se objevuje rozpouštění;
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dobu 1 hodiny, zatímco se objevuje srážení;
d) zchlazení suspenze z kroku c) na pokojovou teplotu;
e) udržování suspenze z kroku d) na pokojové teplotě po 16 hodin,
f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v krystalové modifikaci 6;
g) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokut není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsí, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem acetonitril a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát o teplotě 50 °C.
Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-t- yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD jak je ukázáno na Obr. 31. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje následující difrakční píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 7, níže:
| Pos. [°2Th.J | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%] |
| 8,13 | 10,868 | 100,0 |
| 9,39 | 9,410 | 11,3 |
| 9,82 | 9,001 | 8,0 |
| 11,19 | 7,899 | 13,9 |
| 13,17 | 6,717 | 40,3 |
| 14,19 | 6,237 | 23,0 |
| 14,42 | 6,136 | 30,5 |
| 14,92 | 5,931 | 23,6 |
| 15,74 | 5,627 | 29,3 |
| 16,33 | 5,423 | 30,2 |
| 18,16 | 4,882 | 21,2 |
| 18,89 | 4,695 | 54,3 |
| 19,74 H | 4,495 | 12,1 |
| 20,04 | 4,426 | 8,7 |
| 20,22 | 4,389 | 8,1 |
| 20,64 | 4,300 | 6,4 |
| 21,09 | 4,209 | 14,2 |
| 21,57 | 4,116 | 20,9 |
| 22,36 | 3,972 | 70,8 |
| 23,11 | 3,845 | 45,1 |
| 24,08 | 3,692 | 15,6 |
| 24,61 | 3,614 | 92,6 |
| 28,54 | 3,125 | 12,7 |
| 29,45 | 3,031 | 7,2 |
| 31,05 | 2,878 | 6,9 |
| 33,07 | 2,707 | 7,2 |
| 34,06 | 2,630 | 5,8 |
| 37,83 | 2,376 | 3,5 |
Tabulka 7
Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové může být charakterizována FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obr. 32 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3099, 2948, 2866, 2249, 1615, 1552, 1339, 1019, 815 a 746 cm’1 vlnových číslech. Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky 3141, 3083, 2950, 2927, 2870, 2249, 1621, 1556, 817 a 593 cm’1 vlnových číslech, jak je ukázáno na Obr. 33.
Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami (diferenční skenovací kalorimetrie, DCS, termální gravimetrická analýza, TGA). Obr. 34 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 35 ukazuje TGA (Perkin Elmer TGA 6) křivky v rozmezí od 25 °C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové ukazuje 8,2% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 150 °C. DCS měření udává tavný proces s Tonset,i = 67,7 °C;
Tonset,2= 100,4 and Tpeak2” 115,1 C.
V jednom aspektu vynálezu je poskytnut alternativní způsob přípravy krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové. V tomto způsobuje volná báze ruxolitinibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím systému na teplotu 50 °C. Pak je k roztoku přidán protiiont a pak je teplota udržována po 1 hodinu na 50 °C. Získaná suspenze je pak zpět zchlazena na teplotu 0 až 5 °C. Po zfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován metodami, které jsou popsány výše a určeny jako krystalová modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.
Vhodné organické rozpouštědlo je výhodně polární protické rozpouštědlo, výhodněji polární protické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2
-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsí, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etanol.
Způsob přípravy krystalové modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové pak zahrnuje kroky:
a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle;
b) přidání 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách;
c) míchání roztoku z kroku b) při 50 °C po dobu 1 hodiny;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na teplotu 0 až 5 °C zatímco se objevuje srážení,
e) udržování suspense z kroku b) po 16 hodin na teplotě 0 až 5 °C;
f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v krystalové modifikaci 1;
g) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Vhodné organické rozpouštědlo je výhodně polární protické rozpouštědlo, výhodněji polární protické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsí, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etanol a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etanol o teplotě 50 °C.
Krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD jak je ukázáno na Obr. 36. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje následující difrakění píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 8, níže:
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%] |
| 8,18 | 10,797 | 78,5 |
| 9,58 | 9,225 | 8,8 |
| 10,34 | 8,548 | 8,2 |
| 11,66 | 7,585 | 8,3 |
| 11,96 | 7,394 | 8,4 |
| 12,56 | 7,042 | 7,6 |
| 13,66 | 6,477 | 56,4 |
| 14,60 | 6,061 | 9,1 |
| 15,14 | 5,848 | 57,2 |
| 15,59 | 5,680 | 14,4 |
| 16,46 | 5,381 | 23,5 |
| 17,90 | 4,951 | 29,2 |
| 18,63 | 4,760 | 6,8 |
| 19,26 | 4,606 | 26,3 |
| 19,81 | 4,479 | 31,8 |
| 20,36 | 4,358 | 10,6 |
| 20,82 | 4,263 | 9,5 |
| 21,99 | 4,040 | 41,9 |
| 22,39 | 3,967 | 51,8 |
| 22,80 | 3,897 | 13,6 |
| 23,48 | 3,785 | 28,5 |
| 24,07 | 3,694 | 10,7 |
| 24,82 | 3,584 | 100,0 |
| 25.38 | 3,507 | 24,2 |
| 26,35 | 3,379 | 10,1 |
| 27,62 | 3,227 | 8,4 |
| 28,19 | 3,163 | 5,7 |
| 29,09 | 3,067 | 4,9 |
| 29,51 | 3,025 | 4,6 |
| 30,39 | 2,939 | 13,2 |
| 33,36 | 2,684 | 11,6 |
| 37,59 | 2,391 | 4,7 |
Tabulka 8
Krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové může být charakterizována FTIR a
Ramanovou spektroskopií. Obr. 37 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3376, 3099, 2960, 2639, 2246, 1616,1336, 814, 747 a 616 cm’1 vlnových číslech. Krystalová modifikace2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3~d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové je charakterizována
Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky 3144, 3080, 2962, 2945, 2924, 2872, 2247, 1617, 1554 a 816 cm'1 vlnových číslech, jak je ukázáno na
Obr. 38.
Krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-|4-(7II-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4_yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami. Obr. 39 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 40 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky v rozmezí od 25 °C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové ukazuje 12,3% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 140 °C. DCS měření udává tavný proces s Tonset-99.5°C a Tpeak=123.5°C.
Krystalová modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové může být připravena způsobem zahrnujícím kroky:
a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v etanolu za pokojové teploty;
b) míchání suspense z kroku a) za pokojové teploty po 6 týdnů;
c) izolování krystalové modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové,
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yljpyrazol-l-yljpropannitrilu a kyseliny chlorovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD jak je ukázáno na Obr. 41. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje následující difrakční píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 9, níže:
| Pos. [°2Th.J | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%| |
| 3,81 | 23,149 | 100,0 |
| 754 | 11,720 | 12,3 |
| 9,05 | 9,768 | 22,5 |
| 9,73 | 9,084 | 14,5 |
| 10,87 | 8,135 | 17,7 |
| 13,52 | 6,542 | 32,1 |
| 14,87 | 5,952 | 19,3 |
| 15,28 | 5,796 | 28,5 |
| 15,53 | 5,702 | 23,3 |
| 16,64 | 5,323 | 13,1 |
| 17,28 | 5,128 | H,1 |
| 18,49 | 4,794 | 22,5 |
| 19,61 | 4,524 | 17,9 |
| 21,50 | 4,130 | 14,2 |
| 22,05 | 4,027 | 22,5 |
| 22,74 | 3,908 | 28,3 |
| 23,55 | 3,775 | 18,9 |
| 25,34 | 3,512 | 25,8 |
| 25,58 | 3,479 | 36,3 |
| 26,03 | 3,421 | 7,6 |
| 26,40 | 3,373 | 10,8 |
| 26,90 | 3,312 | 11,2 |
| 27,59 | 3,231 | 18,0 |
| 28,83 | 3,094 | 7,3 |
| 29,36 | 3,040 | 5,4 |
| 35,42 | 2,532 |
Tabulka 9
Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové může být charakterizována FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obr. 42 ukazuje FflR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3019, 2962, 2859, 2791, 2622, 2252, 1990, 1909, 1849 a 819 cm'1 vlnových číslech. Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky 3148, 3114, 2973, 2943 2922, 2863, 2252, 1620, 820 a 239 cm'1 vlnových číslech, jak je ukázáno na Obr. 43.
Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-.yljpymzol-l-yljpropannitrilu a kyseliny chlorovodíkové může být dále popsána termoanalytickými metodami. Obr. 44 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 45 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky v rozmezí od 25 °C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3~[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové ukazuje 1,2% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 170 °C. DCS měření udává tavný proces s TonSet=132,7 °C a Tpcak =164,6 °C.
Krystalová modifikace 3 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové může být připravena způsobem zahrnujícím následující kroky:
a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v etylacetátu za pokojové teploty;
b) míchání suspenze z kroku a) za pokojové teploty po dobu 6 týdnů;
c) izolování krystalové modifikace 3 soli ruxolitinimu a kyseliny chlorovodíkové,
d) volitelně, sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové podle vynálezu má charakteristický difraktogram XRPD jak je ukázáno na Obr. 46. XRPD difraktogram byl zaznamenán na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové vykazuje následující difrakční píky na XRPD difraktogramu, viz Tabulka 10, níže:
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [Á] | Rel. Int. [%] |
| 4,10 | 21,52 | 100,0 |
| 7,08 | 12,48 | 6,9 |
| 7,30 | 12,09 | 16,5 |
| 8,23 1 | 10,74 | 5,0 |
| 10,81 | 8,18 | 4,1 |
| 14,15 | 6,25 | 11,6 |
| 14,68 | 6,03 | 36,4 |
| 15,46 | 5,73 _____ | 8,9 |
| 17,18 | | 5,16 | 8,4 |
| 18,14 | 4,89 | 4,3 |
| 18,67 | 4,75 | 13,5 |
| 20,13 | 4,41 | 13,1 |
| 20,83 | 4,26 | 2,4 |
| 21,25 | 4,18 | 2,1 |
| 22,28 | 3,99 | 9,9 |
| 22,64 | 3,92 | 12,7 |
| 23,61 | 3,76 | 7,5 |
| 24,06 | 3,70 | 4,9 |
| 25,15 | 3,54 | 9,7 |
| 25,59 | 3,48 | 6,7 |
| 25,96 | 3,43 | 2,9 |
| 26,79 | 3,32 | 3,2 |
| 27,43 | 3,25 | 5,5 |
| 28,24 | 3,16 | 7,9 |
| 30,15 | 2,96 | 1,7 |
| 31,07 | 2,88 | 4,6 |
Tabulka 10
Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové může být charakterizována FTIR a Ramenovou spektroskopií. Obr. 47 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c) obsahující charakteristické píky na 3153, 3073, 2951, 2866, 2262, 1592, 1340, 898, 749 a 601 cm'1 vlnových číslech. Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl|propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové je charakterizována Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S) obsahujícím charakteristické píky 3156, 3077, 2966, 2933, 2869, 2263, 1617, 1665, 1345 a 819 cm'1 vlnových číslech, jak je ukázáno na Obr. 43.
Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4.yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové může být dale popsána termoanalytickými metodami. Obr. 49 ukazuje DCS (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obr. 50 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzér) křivky v rozmezí od 25 °C do 300 °C, respektive 25 °C do 300 °C. Krystalová modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3_[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové ukazuje 3,6% ztrátu hmotnosti v rozmezí od 25 °C do 180 °C. DCS měření udává tavný proces s Tonset,i =28,8 °C; Tonset,2 = 151,9 °C and Tpeak,2 = 180,4 °C; Tonset,3_ 190,4 C aTpeak,3 = 190,5 °C.
V jednom provedení vynálezu je poskytnut alternativní způsob přípravy krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové. Při tomto způsobu je volná báze ruxolitinibu rozpuštěna ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím na teplotu 50 °C. Pak je k roztoku ruxolitinibu přidán protiiont a teplota 50°C je udržována po dobu 1 hodiny. Získaná suspenze je pak zchlazena zpět na pokojovou teplotu. Po zfiltrování a vysušení byl produkt zanalyzován výše popsanými metodami a identifikován jako krystalová modifikace 4 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.
Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu a jejich směsí, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát o teplotě 50 °C.
Způsob přípravy krystalové modifikace 4 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové tedy zahrnuje následující kroky:
a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle;
b) přidání 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách;
c) míchání roztoku z kroku b) při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny;
d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu zatímco se objeví srážení;
e) udržování suspense z kroku d) na pokojové teplotě po 16 hodin;
f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v krystalové modifikaci 4;
g) volitelně, sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
Vhodným organickým rozpouštědlem je výhodně polární aprotické rozpouštědlo, výhodněji je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu a jejich směsí, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát o teplotě 50 °C.
Pojem „pokojová teplota” je pro účely tohoto dokumentu definován jako teplota mezi 15 °C a 29 °C; výhodně mezi 20 a 23 °C.
Pojem „sušení za laboratorních podmínek” jak je používán v této přihlášce patentu, znamená sušení při pokojové teplotě a vlhkosti 20 až 60 %.
Analýza - XRPD (rentgenová difrakční analýza na práškových vzorcích)
Difraktogramy byly získány s laboratorním X'PERT PRO MPD PAN analytickým difraktometrem používajícím záření CuKa (λ = 1,542 A).
Nastavení generátoru excitační napětí 45 kV anodický proud 40 mA
Popis skenu typ skenu - gonio měřicí rozmezí 2 až 40 0 20 velikost kroku 0,010 20 doba kroku: 0,5 s.
Vzorky byly změřeny, jak byly obdrženy na Si destičce (zero background holder). Optika dopadajícího paprsku: Programovatelná divergentní štěrbina (osvícená délka 10 mm). 10 mm maska. 1/4° protirozptylová pevná štěrbina, 0,02 rad Soller štěrbina.
Optika odraženého paprsku: X’Celerator detektor, skenovací mód, aktivní délka 2,122 °. 0,02 Soller štěrbina, protirozptylová štěrbina 5,0 mm. Ni filtr.
Analýza - FTIR infračervená spektrometrii s Fourierovou transformací
FTIR spektra byla získána na Nicolet Thermo 6700 spektrometr
Obecné nastavení:
Počet skenů vzorku: 45
Počet skenů pozadí: 45
Rozlišení: 4000
Zisk vzorku: 4,0
Optická rychlost: 0,6329
Clona: 100,0
Analýza - Ramanova spektrometrie
FTIR spektra byla zaznamenána by FT-Raman Bruker RFS 100/S spektrometrem Obecné nastavení
Excitační zdroj: Nd-YAG laser (1064 nm)
Použitá síla laseru: 250 mW
Detektor: Ge-diodový detektor (D418-T) chlazený kapalným dusíkem
Rozlišení 4 cm'1
Počet akumulací: 180
Rozptylovací geometrie: 180° (zadní rozptylování)
Clona: 3,5 mm
Analýza - DCS (Diferenční skenovací kalorimetrie)
Měření DCS bylo provedeno za použití Mettler-Toledo 822e DSC.
Vzorky byly umístěny do standardních hliníkových pánviček (40 pL) uzavřených víčkem s otvorem. Vzorkovací kyveta byla zahřáta za promývání dusíkem rychlostí 10 °C/min z 25 °C na konečnou teplotu 300 °C s promýváním dusíkem 50 ml/min. Teploty specifikované ve vztahu k DCS analýze jsou teplota v maximu píku (I peak)a teplota v začátku píku (Tonset) pro krystalickou formu. Entalpie je udávána v J/g.
Hmotnost vzorku byla asi 2,5 až 3 g.
Analýza - TGA (Termogravimetrická analýza)
TGA analýzy byly provedeny na NETZSCH TG 209 termogravimetrickém analyzéru (NETZSCH-Gerátebau GmbH, Germany).
Každý vzorek byl umístěn na hliníkovou vzorkovací pánvičku a umístěn do TG pícky. Pícka byla zahřáta rychlostí 10 °C/min z 25 °C na konečnou teplotu 300 C za promývání dusíkem.
Hmotnost vzorku byla 5 až 15 mg.
Příklady
Následující příklady mají za cíl dále ilustrovat předložený vynález bez toho, aby omezovaly jeho rozsah.
Příklad 1
Příprava krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H- pyrroIo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové g (6,528 mmol) volné báze ruxolitinibu bylo rozpuštěno v 10 ml etanolu zahřátím na 50 °C ta stálého míchání.
K etanolovému roztoku ruxolitinibu o teplotě 50 °C bylo za stálého míchání po kapkách přidáno 0,7 ml kyseliny bromovodíkové (6,528 mmol, 48% vodný roztok) o teplotě 50 °C. Objevilo se srážení.
Suspenze byla při této teplotě míchána po 1 hodinu, pak umístěna na led vychladnout. Získaná sraženiny byla umístěna do lednice na 16 hodin, pak zfiltrovana a vysušena za laboratorních podmínek.
Produkt: 1,79 g (4,615 mmol) ne zcela bílé krystalické pevné látky
Výtěžek: 71 %
HPLC: 99,7 %
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 1) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové.
Příklad 2
Příprava krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové
Suspenze byla udržována v uzavřené nádobě za pokojové teploty za stálého míchaní po 24 hodin.
Získaná pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušena vakuovým sáním za laboratorních podmínek.
Byl změřen XRPD difraktogram a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové.
Příklad 3
Příprava krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yllpropannitrilu a kyseliny bromovodíkové
200 mg (0,516 mmol) soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové bylo suspendováno v 0,2 ml etylacetátu pokojové teploty.
Suspenze byla udržována v uzavřené nádobě za pokojové teploty za stálého míchaní po 24 hodin.
Získaná pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušena vakuovým sáním za laboratorních podmínek.
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 6) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové.
Příklad 4
Příprava krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové
200 mg (0,516 mmol) soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové bylo suspendováno v 0,2 ml acetonitrilu pokojové teploty.
Suspenze byla udržována v uzavřené nádobě za pokojové teploty za stálého míchání po 24 hodin.
Získaná pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušena vakuovým sáním za laboratorních podmínek.
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 11) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 3 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové.
Příklad 5
Příprava krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cykIopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl|propannitrilu a kyseliny bromovodíkové
400 mg (1,033 mmol) soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové bylo suspendováno v 0,8 ml etanolu o pokojové teplotě.
Suspenze byla udržována v uzavřené nádobě za pokojové teploty za stálého míchání po 6 týdnů.
Získaná pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušena vakuovým sáním za laboratorních podmínek.
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 16) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 4 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové.
Příklad 6
Příprava krystalové modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové g (3,264 mmol) volné báze ruxolitinibu bylo rozpuštěno v 2,5 ml acetonitrilu při teplotě 50 °C a za stálého míchání.
K roztoku ruxolitinibu a acetonitrilu o teplotě 50 °C bylo za stálého míchání po kapkách přidáno 0,41 ml kyseliny bromovodíkové (3,590 mmol, 48% vodný roztok).
Suspenze byla dále míchána při 50 °C po dobu 1 hodiny a pak zchlazena zpět na pokojovou teplotu. Roztok se při této teplotě nechal míchat přes noc, zatímco se objevilo srážení. Pevná sraženina byla shromážděna filtrací a vysušena za laboratorních podmínek.
Produkt: 0,58 g (1,500 mmol) ne zcela bílé krystalické látky
Výtěžek: 46 %
HPLC: 97, 7 %
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 21) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové.
Příklad 7
Příprava krystalové modifikace 5 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yI]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové
400 ml (1,033 mmol) soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové bylo suspendováno v 0,8 ml etylacetátu pokojové teploty.
Suspenze byla udržována v uzavřené nádobě za pokojové teploty za stálého míchání po 6 týdnů.
Získaná pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušena vakuovým sáním za laboratorních podmínek.
Byl změřen XRPD difraktogram, který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové.
Příklad 8
Příprava krystalové modifikace 6 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny bromovodíkové g (3,264 mmol) ruxolitinibu bylo za stálého míchání suspendováno v 5 ml etylacetátu teploty 50 °C.
K roztoku ruxolitinibu a etylacetátu bylo za stálého míchání po kapkách přidáno 0,41 ml kyseliny bromovodíkové (3,590 mmol, 48% vodný roztok), vytvořil se čirý roztok.
Roztok byl po dobu 1 hodiny míchán při teplotě 50 °C, zatímco se objevilo srážení.
Vytvořená suspenze byla zchlazena zpět na pokojovou teplotu a při této teplotě míchána přes noc.
Vytvořená sraženina byla shromážděna a vysušena za laboratorních podmínek.
Produkt: 1,13 g (2,913 mmol) ne zcela bílé krystalické pevné látky
Výtěžek: 89 %
HPLC: 99,4 %
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 26), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové.
Příklad 9
Příprava krystalové modifikace 1 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoI-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové g (6,528 mmol) volné báze ruxolitinibu bylo rozpuštěno v 10 ml etanolu zahřátím na 50 °C, za stálého míchání.
K roztoku etanolu a ruxolitinibu o teplotě 50 °C bylo za stálého míchání přidáno 0,6 ml kyseliny chlorovodíkové (6,528 mmol, 35% vodný roztok).
Roztok byl za této teploty míchán po 1 hodinu a pak umístěn na led pro zchlazení, zatímco se objevilo srážení. Získaná pevná látka byla v lednici ponechána přes noc, pak zfiltrována a vysušena za laboratorních podmínek.
Produkt: 2,13 g (6,213 mmol), zažloutlá krystalická pevná látka
Výtěžek: 95 %
HPLC: 98,3 %
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 31), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 1 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.
Příklad 10
Příprava krystalové modifikace 2 soli (3R)-3-cykIopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové
400 mg (1,167 mmol) soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové bylo suspendováno v 0,8 ml etanolu pokojové teploty.
Suspenze byla udržována v uzavřené nádobě za pokojové teploty za stálého míchání po 6 týdnů.
Získaná pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušena vakuovým sáním za laboratorních podmínek.
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 36), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.
Příklad 11
Příprava krystalové modifikace 3 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové
400 mg (1,167 mmol) soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové bylo suspendováno v 0,8 ml etylacetátu pokojové teploty.
Suspenze byla udržována v uzavřené nádobě za pokojové teploty za stálého míchání po 6 týdnů.
Získaná pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušena vakuovým sáním za laboratorních podmínek.
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 41), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 3 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.
Příklad 12
Příprava krystalové modifikace 4 soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu a kyseliny chlorovodíkové g (3,264 mmol) ruxolitinibu bylo za stálého míchání suspendováno v 5 ml etylacetátu o teplotě 50 °C.
K roztoku ruxolitinibu v etylacetátu o teplotě 50 °C bylo za stálého míchání po kapkách přidáno 0,31 ml kyseliny chlorovodíkové (3,590 mmol, 35% vodný roztok).
Roztok byl dále míchán při 50 °C po dobu 1 hodiny, neobjevilo se žádné srážení.
Roztok byl zchlazen zpět na pokojovou teplotu, zatímco se objevilo srážení a pak byl za této teploty míchán přes noc.
Získaná pevná látka byla shromážděna filtrací a vysušena vakuovým sáním za laboratorních podmínek.
Produkt: 0,99 g (2,877 mmol) bílá pevná krystalická látka
Výtěžek: 88 %
HPLC: 98,7 %
Byl změřen XRPD difraktogram (Obr. 46), který ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl určen jako krystalová modifikace 4 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.
Claims (66)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl obsahující (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]propannitril vzorce I a nejméně jednu kyselinovou složku-^HXfcr vyznačující se tím, že kyselá adiční sůl je v krystalické formě.N—NΗ—X (I)
- 2. Krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselinovou složkou<HX>je halogenvodíková kyselina.
- 3. Krystalická sůl podle nároku 2, vyznačující se tím, že halogenvodíkovou kyselinou je kyselina bromovodíková nebo chlorovodíková.
- 4. Krystalová modifikace 1 soli podle nároku 2 nebo 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina bromovodíková, vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické piky na asi 8,1; 14,9; 16,2; 21,9 a 24,6 ± 0,2° 2-theta měřeno CuKa zářením.
- 5. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 4. vyznačující se tím, že volná báze ruxolitinibu je rozpuštěna v polárním protickém rozpouštědle a pak je přidána bromovodíková kyselina.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že polární protické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu,2-butanolu nebo jejich směsí.
- 7. Způsob podle nároku 6, přičemž polárním protickým rozpouštědlem je etanol, výhodně při teplotě 50 °C.
- 8. Způsob podle nároků 5 až 7, zahrnující kroky:a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním protickém rozpouštědle, výhodně je polární protické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1--propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsí, výhodněji je polárním protickým rozpouštědlem etanol a ještě výhodněji je polárním protickým rozpouštědlem etanol o teplotě 50 °C;b) přidání 48% vodného roztoku bromovodíkové kyseliny po kapkách, zatímco se objevuje srážení;c) míchání suspenze z kroku b) při 50 °C po dobu 1 hodinu;d) zchlazení suspenze z kroku c) na teplotu 0 až 5 °C;e) udržování suspenze z kroku d) na teplotě 0 až 5 °C po asi 16 hodin;f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v krystalové modifikaci 1.
- 9. Způsob podle nároku 8, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 10. Krystalová modifikace 2 soli podle nároku 2 nebo 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina bromovodíková, vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 3,8; 15,3; 20,0; 22,0; 23,6 a 25,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.
- 11. Způsob přípravy krystalové modifikace 2 podle nároku 10, vyznačující se tím, že sůl ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové je suspendována v etylacetátu a suspenze je míchána po asi 24 hodiny, výhodně je suspendována v etylacetátu pokojové teploty.
- 12. Způsob podle nároku 11, zahrnující kroky:a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v etylacetátu pokojové teploty;b) míchání suspenze z kroku a) při pokojové teplotě po 24 hodin;c) izolování krystalové modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové;
- 13. Způsob podle nároku 12, výhodně zahrnující krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 14. Krystalová modifikace 3 krystalické soli, jak je nárokována v nárocích 2 a 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina bromovodíková a vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 4,2; 11,2; 16,6; 21,5; 25,6 and 28,5 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.
- 15. Způsob přípravy krystalové modifikace 3 podle nároku 14, vyznačující se tím, že sůl ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové je suspendována v acetonitrilu, výhodně v acetonitrilu pokojové teploty.
- 16. Způsob podle nároku 15, zahrnující kroky:a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v acetonitrilu o pokojové teplotě;b) míchání suspenze z kroku a) po asi 24 hodin při pokojové teplotě;c) izolování krystalové modifikace 3 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové;
- 17. Způsob podle nároku 16, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 18. Krystalová modifikace 4 krystalické soli jak je nárokována v nárocích 2 a 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina bromovodíková a vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 8,2; 15,2; 19,0; 22,0 a 24,6 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.
- 19. Způsob přípravy krystalové modifikace 4 podle nároku 18, vyznačující se tím, že sůl ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové je suspendována v polárním protickém rozpouštědle, výhodně pokojové teploty.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že polární protické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsí, výhodně je to etanol a ještě výhodněji je to etanol pokojové teploty.
- 21. Způsob podle nároku 20, zahrnující kroky:a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v polárním protickém rozpouštědle, výhodně je polární protické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsí, výhodněji je polárním protickým rozpouštědlem etanol a ještě výhodněji je to etanol pokojové teploty;b) míchání suspenze z kroku a) po 6 týdnů při pokojové teplotě;c) izolování krystalové modifikace 4 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové;
- 22. Způsob podle nároku 21, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 23. Krystalová modifikace 5 krystalické soli podle nároku 2 a 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina bromovodíková, vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 4,3; 14,8; 18,9; 20,3; 22,5 a 25,6 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.
- 24. Způsob přípravy krystalové modifikace 5 podle nároku 23, vyznačující se tím, že sůl ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové je suspendována v etylacetátu a suspenze je míchána po asi 6 týdnů.
- 25. Způsob podle nároku 24, který dále zahrnuje kroky:a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové v etylacetátu za pokojové teploty;b) míchání suspense z kroku a) po asi 6 týdnů při pokojové teplotě,c) izolování krystalové modifikace 5 soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové.
- 26. Způsob podle nároku 25, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 27. Krystalová modifikace 6 krystalické soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodíkové podle nároků 2 a 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina bromovodíková, vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 4,1; 8,2; 14,1; 20,1 a 25,3 ± 0,2 2--theta, měřeno CuKa zářením.
- 28. Způsob přípravy krystalové modifikace 6 podle nároku 27, přičemž volná báze ruxolitinibu je suspendována v polárním aprotickém rozpouštědle a pak je přidána kyseliny bromovodíková, výhodně má polární aprotické rozpouštědlo teplotu 50 C.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z: aceton, acetonitril, etylacetát, butylacetát, tetrahydrofiiran nebo jejich směsi, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem etylacetát, výhodněji je polárním aprotickým rozpouštědlem etylacetát o teplotě 50 C.
- 30. Způsob podle nároků 28 a 29, zahrnující kroky:a) suspendování volné báze ruxolitinibu v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně polárním aprotickém rozpouštědle o teplotě 50 °C, výhodněji je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z: aceton, acetonitril, etylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směsi, ještě výhodněji je polárním aprotickým rozpouštědlem etylacetát, a ještě výhodněji je polárním aprotickým rozpouštědlem etylacetát o teplotě 50 C,b) přidání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodikové po kapkách, zatímco se objevuje srážení;c) míchání roztoku z kroku b) při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny zatímco se objevuje srážení;d) zchlazení suspenze z kroku c) na pokojovou teplotu;e) udržování suspenze z kroku d) na pokojové teplotě po asi 16 hodin,f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny bromovodikové v krystalové modifikaci 6.
- 31. Způsob podle nároku 30, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 32. Krystalová modifikace 1 krystalické soli podle nároků 2 a 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina chlorovodíková, vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 8.1; 13,2; 18.9; 22.4 a 24,6 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.
- 33. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 32, vyznačující se tím, že volná báze ruxolitinibu je rozpuštěna v polárním protickém rozpouštědle a pak je přidána kyselina chlorovodíková, výhodně má polární protické rozpouštědlo teplotu 50 C.
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že polární protické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu a jejich směsí, výhodněji je polárním aprotickým rozpouštědlem etanol, ještě výhodněji je to etanol při teplotě 50 °C.
- 35. Způsob podle nároku 33 a 34, zahrnující kroky:a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním protickém rozpouštědle, výhodné je polární protické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu 1--propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu a jejich směsí, výhodněji je polárním aprotickým rozpouštědlem etanol, ještě výhodněji je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem etanol při teplotě 50 °C;b) přidání vodného roztoku 48% kyseliny chlorovodíkové po kapkách,c) míchání suspenze z kroku b) při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny,d) zchlazení suspenze z kroku c) na teplotu 0 až 5 °C zatímco se objevuje srážení,e) udržování suspenze z kroku c) na teplotě 0 až 5 °C po asi 16 hodin,f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v krystalové modifikaci 1.
- 36. Způsob podle nároku 35, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 37. Krystalová modifikace 2 krystalické soli podle nároku 2 a 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina chlorovodíková, vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difřakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 8,2; 13,7; 15,1; 19,8; 22,4 a 24,8 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.
- 38. Způsob přípravy krystalové modifikace 2 podle nároku 37, vyznačující se tím, že sůl ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové je suspendována v polárním protickém rozpouštědle.
- 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že polární protické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsí, výhodně je vhodným polárním protickým rozpouštědlem etanol.
- 40. Způsob podle nároků 38 a 39, zahrnující kroky:a) suspendování soli ruxolitinibu a chlorovodíkové kyseliny v polárním protickém rozpouštědle, výhodně je polární protické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z metanolu, etanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsí, výhodněji je vhodným polárním protickým rozpouštědlem etanol a ještě výhodněji je vhodným polárním protickým rozpouštědlem etanol pokojové teploty;b) míchání suspenze z kroku a) po asi 6 týdnů při pokojové teplotě;c) izolování krystalové modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.
- 41. Způsob podle nároku 40, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 42. Krystalová modifikace 3 krystalické soli podle nároků 2 a 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina chlorovodíková, vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 3,8; 9,0; 13,5; 18,5; 22,7 a 25,6 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.
- 43. Způsob přípravy krystalové modifikace 3 podle nároku 42, vyznačující se tím, že sůl ruxolitinibu a chlorovodíkové kyseliny je suspendována v polárním aprotickém rozpouštědle.
- 44. Způsob podle nároku 43, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z: aceton, acetonitril, etylacetát, butylacetát, tetrahydrofůran nebo jejich směsi, výhodně je polárním aprotickým rozpouštědlem etylacetát.
- 45. Způsob podle nároků 43 a 44 zahrnující kroky:a) suspendování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z: aceton, acetonitril, etylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směsi, výhodně je vhodným polárním aprotickým rozpouštědlem etylacetát a ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát pokojové tepoty;b) míchání suspenze z kroku a) po asi 6 týdnů při pokojové teplotě;c) izolování krystalové modifikace 2 soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové.
- 46. Způsob podle nároku 45, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku c) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 47. Krystalová modifikace 4 krystalické soli podle nároků 2 a 3, přičemž halogenvodíkovou kyselinou je kyselina chlorovodíková, vyznačující se tím, že difraktogram rentgenové difrakční spektroskopie na práškových vzorcích obsahuje charakteristické píky na asi 4,1; 7,3; 14,7; 18,7; 20,1 a 22,6 ± 0,2° 2-theta měřeno CuKa zářením.
- 48. Způsob přípravy krystalové modifikace 4 podle nároku 47, vyznačující se tím, že volná báze ruxolitinibu je rozpuštěna v polárním aprotickém rozpouštědle a pak je přidána kyselina chlorovodíková.
- 49. Způsob podle nároku 48, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsí, výhodně je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát.
- 50. Způsob podle nároků 48 a 49, zahrnující kroky:a) rozpuštění volné báze ruxolitinibu v polárním aprotickém rozpouštědle, výhodně je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, etylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsí, výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem etylacetát;b) přidání 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách;c) míchání roztoku z kroku b) po dobu 1 hodiny při 50 °C;d) zchlazení roztoku z kroku c) na pokojovou teplotu, zatímco se objevuje srážení;e) udržování suspenze z kroku d) na pokojové teplotě po asi 16 hodin;f) izolování soli ruxolitinibu a kyseliny chlorovodíkové v krystalové modifikaci 4.
- 51. Způsob podle nároku 50, volitelně zahrnující krok sušení produktu z kroku f) za laboratorních podmínek, dokud není dosaženo konstantní hmotnosti produktu.
- 52. Způsob přípravy volné báze ruxolitinibu nebo jeho soli, vyznačující se tím, že se rekrystalizuje kterákoli z krystalických forem, jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 4, 10, 14, 18, 23, 27, 32, 37, 42 a 47.
- 53. Způsob přípravy krystalické soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, 10, 14, 18, 23, 27, 32, 37, 42 a 47, zahrnující kombinaci (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3--d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu s nejméně jednou kyselinovou složkou (HX), výhodně je kyselinovou složkou^HXjHialogenvodíková kyselina.
- 54. Způsob přípravy podle nároků 53, vyznačující se tím, že halogenvodíkovou kyselinou je kyselina bromovodíková nebo kyselina chlorovodíková.
- 55. Farmaceutická kompozice zahrnující sůl (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]propannitrilu vzorce I a nejméně jednu kyselinovou složkou-(HX)·; vyznačující se tím, že kyselá adiční sůl je v krystalické formě.Η—X (I)
- 56. Farmaceutická kompozice podle nároku 55, vyznačující se tím, že kyselinová složkáfyHX)-je výhodně halogenvodíková kyselina.
- 57. Farmaceutická kompozice podle nároku 56, vyznačující se tím, že halogenvodíková kyselina je kyselina bromovodíková nebo chlorovodíková.
- 58. Farmaceutická kompozice podle nároku 55 až 57, dále zahrnující jeden nebo vice farmaceuticky přijatelných nosičů nebo excipientů.
- 59. Farmaceutická kompozice podle nároků 55 až 58jri, která je ve farmaceutické formě vhodné pro orální podání.
- 60. Farmaceutická kompozice podle nároků 55 až 59, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice je ve formě tablety.
- 61. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, 10,14, 18, 23, 27, 32, 37,42 a 47 pro použití pro léčení choroby u pacienta, přičemž choroba je spojena s aktivitou JAK.
- 62. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, 10, 14, 18, 23, 27, 32, 37,42 a 47 pro použití pro léčení rakoviny.
- 63. Krystalická sůl podle nároku 62, vyznačující se tím, že rakovina je hematologická rakovina.
- 64. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, 10,14,18, 23, 27, 32, 37,42 a 47 pro použití pro léčení chronické myelogenní leukémie-{CML)-u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky efektivního množství této krystalické soli pacientovi.
- 65. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, 10, 14, 18, 23, 27, 32, 37,42 a 47 pro použití pro léčení akutní lymfoblastické leukémie-^ALL>-u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky efektivního množství této krystalické soli pacientovi.
- 66. Krystalická sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, 10, 14, 18, 23, 27, 32, 37,42 a 47 pro použití pro léčení chronické myelomonocytické leukémie-(CMML^-u pacienta, zahrnující podávání terapeuticky efektivního množství této krystalické soli pacientovi.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-496A CZ2015496A3 (cs) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava |
| PCT/CZ2016/000077 WO2017008772A1 (en) | 2015-07-14 | 2016-07-14 | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof |
| EP16748052.4A EP3322709B1 (en) | 2015-07-14 | 2016-07-14 | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-496A CZ2015496A3 (cs) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015496A3 true CZ2015496A3 (cs) | 2017-01-25 |
Family
ID=56611179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-496A CZ2015496A3 (cs) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3322709B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2015496A3 (cs) |
| WO (1) | WO2017008772A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2937823T3 (es) | 2017-06-07 | 2023-03-31 | Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd | Forma sólida del derivado de azetidina y método de preparación del mismo y uso del mismo |
| AU2023293093A1 (en) * | 2022-06-14 | 2025-01-02 | Incyte Corporation | Solid forms of a jak inhibitor and process of preparing the same |
| AU2023318885A1 (en) | 2022-08-03 | 2025-02-13 | Medichem, S.A. | Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate |
| EP4491175A1 (en) | 2023-07-10 | 2025-01-15 | Genepharm S.A. | A solid oral composition of ruxolitinib |
| EP4540253A1 (en) | 2023-09-04 | 2025-04-23 | Granules India Limited | Improved process for the preparation of ruxolitinib and novel crystalline form thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2343299T1 (sl) | 2005-12-13 | 2016-06-30 | Incyte Holdings Corporation | S heteroarilom substituirani pirolo (2,3-b)piridini in pirolo (2,3-b) pirimidini kot zaviralci janus kinaze |
| PT3070090T (pt) | 2007-06-13 | 2019-03-20 | Incyte Holdings Corp | Utilização de sais do inibidor da janus cinase (r)-3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo |
| JOP20190231A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| EP3183253B1 (en) * | 2014-08-21 | 2018-06-27 | ratiopharm GmbH | Salt of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)-lh-pyrazol-l-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile with benzenesulfonic acid |
| CZ2014773A3 (cs) * | 2014-11-10 | 2016-05-18 | Zentiva, K.S. | Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu |
-
2015
- 2015-07-14 CZ CZ2015-496A patent/CZ2015496A3/cs unknown
-
2016
- 2016-07-14 EP EP16748052.4A patent/EP3322709B1/en active Active
- 2016-07-14 WO PCT/CZ2016/000077 patent/WO2017008772A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3322709B1 (en) | 2020-11-25 |
| EP3322709A1 (en) | 2018-05-23 |
| WO2017008772A1 (en) | 2017-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ201629A3 (cs) | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy | |
| AU2017284702B2 (en) | Pyrrolopyrimidine crystal for preparing JAK inhibitor | |
| AU2017282903B2 (en) | Crystals of aniline pyrimidine compound serving as EGFR inhibitor | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| CZ2015496A3 (cs) | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava | |
| US20140031352A1 (en) | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
| WO2020164603A1 (zh) | 固体形式的fgfr抑制剂化合物及其制备方法 | |
| WO2016074650A1 (en) | Salts of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile | |
| EP3321267A1 (en) | Crystalline forms of 2-[1-ethylsulfonyl-3-[7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile salts and preparation thereof | |
| JP2024543921A (ja) | ＡＸＬキナーゼ阻害剤のモノ－ｐ－トルエンスルホン酸塩およびその結晶形 | |
| WO2020077944A1 (zh) | 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2018113801A1 (en) | Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation | |
| WO2017032349A1 (en) | Salts of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| US11261182B2 (en) | Crystal of pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof | |
| WO2015085973A1 (en) | Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt | |
| WO2016188506A1 (en) | Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof | |
| US10532981B2 (en) | Crystalline modifications of methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate salts and methods of preparation thereof | |
| CZ2013842A3 (cs) | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou | |
| RU2793759C2 (ru) | Кристаллическая форма пиридо[3,4-d]пиримидинового производного | |
| CN112334473B (zh) | 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物的晶型及制备方法 | |
| CN110903291A (zh) | 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物的盐、盐的晶型及制备方法 |